Tivicay

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 10 mg dolutegravīra (dolutegravirum).
Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 25 mg dolutegravīra (dolutegravirum).
Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra (dolutegravirum).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: Katra 10 mg tablete satur 1 mg nātrija. Katra 25 mg tablete satur 2 mg nātrija. Katra 50 mg tablete satur 4 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar aptuveni 6 mm diametru un iespiedumu “SV 572” vienā un “10” otrā pusē.
Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes Gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar aptuveni 7 mm diametru un iespiedumu “SV 572” vienā un “25” otrā pusē.
Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar aptuveni 9 mm diametru un iespiedumu “SV 572” vienā un “50” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Tivicay kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēts, lai ārstētu ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (Human Immunodeficiency Virus, HIV) inficētus pieaugušos, pusaudžus un bērnus no 6 gadu vecuma.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Tivicay drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Ar HIV-1 inficēti pacienti, kuriem nav dokumentētas rezistences vai klīniski pamatotu aizdomu par rezistenci pret integrāzes grupas līdzekļiem Ieteicamā dolutegravīra deva ir 50 mg (viena tablete) perorāli vienu reizi dienā.

Lietojot kopā ar dažām citām zālēm (piemēram, ar efavirenzu, nevirapīnu, tipranavīru/ritonavīru vai rifampicīnu), dolutegravīru šajā populācijā jālieto divas reizes dienā. Lūdzu skatīt 4.5. apakšpunktu.

Ar HIV-1 inficēti pacienti ar rezistenci pret integrāzes grupas līdzekļiem (dokumentēta rezistence vai klīniski pamatotas aizdomas par to) Ieteicamā dolutegravīra deva ir 50 mg (viena tablete) divas reizes dienā.

Modeļsistēmu pētījumi ļauj domāt, ka gadījumā, ja ir pierādīta rezistence, kas ietver Q148 + ≥2 sekundāras mutācijas G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, pacientiem ar ierobežotām ārstēšanas iespējām (mazāk nekā 2 aktīvās vielas), kuriem ir attīstījusies rezistence pret vairāku grupu zālēm, var apsvērt lielākas devas lietošanu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieņemot lēmumu par dolutegravīra lietošanu šādiem pacientiem, jābūt informācijai par integrāzes rezistenci (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pusaudži no 12 gadu vecuma
Ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) bez rezistences pret integrāzes grupas līdzekļiem ieteicamā dolutegravīra deva ir 50 mg vienu reizi dienā. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu dolutegravīra lietošanu pusaudžiem gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes inhibitoriem.

Bērni no 6 līdz 12 gadu vecumam Ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kam nav rezistences pret integrāzes grupas zālēm, bērniem (no 6 līdz 12 gadu vecumam, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg) ieteicamo dolutegravīra devu nosaka atbilstoši bērna ķermeņa masai. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu dolutegravīra lietošanu bērniem gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes inhibitoriem. Ieteikumi par devām atbilstoši ķermeņa masai norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Ieteikumi par devām bērniem

Ķermeņa masa (kg)

Deva

15 – < 20

20 mg vienu reizi dienā

(lieto divas 10 mg tabletes)

20 – < 30

25 mg vienu reizi dienā

30 – < 40

35 mg vienu reizi dienā

(lieto vienu 25 mg un vienu 10 mg tableti)

40 vai vairāk

50 mg vienu reizi dienā

Jāievēro 1. tabulā minētie īpašie 10 mg tablešu lietošanas ieteikumi. Tāpēc 50 mg devu vienu reizi dienā nedrīkst lietot piecu 10 mg tablešu veidā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Izlaistas devas
Ja pacients izlaiž Tivicay devas lietošanu, pacientam jālieto Tivicay, cik drīz vien iespējams, ja vien nākamās devas lietošanas laiks nav tuvāk par 4 stundām. Ja nākamās devas lietošanas laiks ir tuvāk par 4 stundām, pacientam izlaistā deva nav jālieto, bet vienkārši jāatsāk ievērot ierasto zāļu lietošanas shēmu.

3

Gados vecāki cilvēki Pieejamie dati par dolutegravīra lietošanu pacientiem, kuru vecums ir 65 vai vairāk gadi, ir ierobežoti. Nav pierādījumu, ka gados vecākiem pacientiem būtu vajadzīga citāda deva nekā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min, netiek veikta dialīze) deva nav jāpielāgo. Dati par personām, kam veic dialīzi, nav pieejami, bet farmakokinētikas atšķirības šajā populācijā nav paredzamas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A vai B kategorija) deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C kategorija) nav pieejami, tādēļ dolutagrevīrs šādiem pacientiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Dolutegravīra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 15 kg, līdz šim nav pierādīta. Nav pietiekamu datu, lai ieteiktu dolutagrevīra lietošanu bērniem un pusaudžiem gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes inhibitoriem. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.
Lietošanas veids
Perorāla lietošana. Tivicay var lietot neatkarīgi no uztura (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, Tivicay vēlams lietot ēdienreižu laikā, lai palielinātu ekspozīciju (it īpaši pacientiem ar Q148 mutācijām) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Lietošana vienlaikus ar dofetilīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Īpaši nozīmīga rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem
Lemjot par dolutegravīra lietošanu gadījumā, ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāņem vērā, ka dolutegravīra aktivitāte pret vīrusu celmiem ar Q148+≥2 sekundārām mutācijām no G140A/C/S, E138A/K/T, L74I ir būtiski ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav skaidrs, cik lielā mērā dolutegravīrs nodrošina papildu efektivitāti gadījumā, kad ir šāda rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Saistībā ar dolutegravīru ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, un tām bija raksturīgi izsitumi, sistēmiskas atrades un — dažkārt — orgānu disfunkcija, ieskaitot smagas aknu reakcijas. Ja rodas paaugstinātas jutības reakciju pazīmes vai simptomi (tai skaitā (bet ne tikai) smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada paaugstināts aknu enzīmu līmenis, drudzis, slikta vispārējā pašsajūta, nogurums, muskuļu vai locītavu sāpes, čulgas, bojājumi mutes dobumā, konjunktivīts, sejas tūska, eozinofīlija, angioedēma), dolutegravīra un citu aizdomas rosinošo ārstniecisko līdzekļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Jākontrolē
4

klīniskais stāvoklis, ietverot aknu aminotransferāžu un bilirubīna rādītāju kontroli. Ja ārstēšanu ar dolutegravīru vai citām aizdomas rosinošām aktīvām vielām pēc paaugstinātas jutības parādīšanās pārtrauc novēloti, rezultātā var rasties dzīvībai bīstama alerģiska reakcija.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kam kombinētās pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy; CART) uzsākšanas brīdī ir bijis izteikts imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem, kas var izraisīt nopietnus klīniskus stāvokļus vai simptomu saasinājumu. Tipiskos gadījumos šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai perēkļveida mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija. Jebkādi iekaisuma simptomi jānovērtē un, ja nepieciešams, jāsāk ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.
Dažiem pacientiem ar vienlaikus esošu B un/vai C hepatīta infekciju dolutegravīra terapijas sākumā novērotas paaugstinātas aknu bioķīmisko raksturlielumu vērtības, kas liecina par imūnsistēmas reaktivācijas sindromu. Pacientiem, kuriem vienlaikus ir B un/vai C hepatīta infekcija, ieteicams uzraudzīt aknu bioķīmiskos raksturlielumus. Pacientiem, kuriem vienlaikus ir B hepatīta infekcija, sākot lietot terapiju uz dolutegravīra bāzes, īpaša uzmanība jāpievērš efektīvas B hepatīta terapijas uzsākšanai vai saglabāšanai (saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām; skatīt 4.8. apakšpunktu).
Oportūnistiskas infekcijas
Pacienti jāinformē, ka dolutegravīrs vai jebkāda cita pretretrovīrusu terapija neizārstē HIV infekciju un ka viņiem joprojām ir iespējama oportūnistisku infekciju un citu HIV infekcijas komplikāciju rašanās. Tādēļ pacientiem jāpaliek stingrā ārstu, kuriem ir pieredze šādu ar HIV saistītu slimību ārstēšanā, uzraudzībā.
Zāļu mijiedarbība
Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāizvairās no faktoriem, kuri mazina dolutegravīra ekspozīciju. Pie tiem pieder lietošana vienlaikus ar zālēm, kuras mazina dolutegravīra ekspozīciju (piemēram, magniju/ alumīniju saturoši antacīdi, dzelzi un kalciju saturoši uztura bagātinātāji, multivitamīni un inducējoši līdzekļi, etravirīns (bez proteāzes inhibitoriem un to iedarbību pastiprinošiem līdzekļiem), tipranavīrs/ ritonavīrs, rifampicīns, asinszāli saturoši līdzekļi un noteikti pretepilepsijas līdzekļi) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dolutegravīrs palielināja metformīna koncentrāciju. Kad tiek uzsākta vai pārtraukta dolutegravīra lietošana vienlaikus ar metformīnu, jāapsver nepieciešamība pielāgot metformīna devu, lai saglabātu glikēmijas kontroli (skatīt 4.5. apakšpunktu). Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, tādēļ vienlaicīgas dolutegravīra terapijas laikā ir svarīgi uzraudzīt nieru darbību. Šī kombinācija pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (3a stadija, kreatinīna klīrenss [KrKl] 45–59 ml/min), var palielināt laktacidozes risku, tādēļ ieteicams ievērot piesardzību. Ir ļoti ieteicams apsvērt nepieciešamību samazināt metformīna devu.
Osteonekroze
Lai gan etioloģiju uzskata par multifaktoriālu (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, bifosfonātus, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, palielinātu ķermeņa masas indeksu), ir ziņots par osteonekrozes gadījumiem pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pēc ilgstošas CART lietošanas. Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai apgrūtinātas kustības, viņiem jāmeklē medicīniska palīdzība.
Lamivudīns un dolutegravīrs Divu zāļu shēma – 50 mg dolutegravīra vienu reizi dienā kopā ar 300 mg lamivudīna vienu reizi dienā vērtēta divos plašos nejaušinātos un maskētos pētījumos GEMINI-1 un GEMINI-2 (skatīt 5.1. apakšpunktu).
5

Šī shēma HIV-1 infekcijas ārstēšanai piemērota tikai tad, kad nav dokumentētas rezistences vai aizdomu par rezistenci pret integrāzes inhibitoru grupas līdzekļiem vai lamivudīnu. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu līdzekļu ietekme uz dolutegravīra farmakokinētiku Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāizvairās no visiem faktoriem, kuri mazina dolutegravīra ekspozīciju. Dolutegravīrs tiek eliminēts galvenokārt ar UGT1A1 metabolisma starpniecību. Dolutegravīrs ir arī UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp un BCRP substrāts, tādēļ zāles, kuras inducē minētos enzīmus, var pazemināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā un mazināt dolutegravīra terapeitisko iedarbību (skatīt 2. tabulu). Dolutegraviīra un citu zāļu, kuras inhibē šos enzīmus, vienlaicīga lietošana var paaugstināt dolutegravīra koncentrāciju plazmā (skatīt 2. tabulu). Noteikti antacīdi samazina dolutegravīra uzsūkšanos (skatīt 2. tabulu). Dolutegravīra ietekme uz citu līdzekļu farmakokinētiku In vivo dolutegravīrs neietekmēja CYP3A4 paraugu midazolāmu. Pamatojoties uz in vivo un/vai in vitro datiem, dolutegravīram nav paredzama ietekme uz tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir būtisko enzīmu vai transportētāju, piemēram, CYP3A4, CYP2C9 un P-gp, substrāti (sīkāku informāciju skatīt 5.2. apakšpunktā). In vitro dolutegravīrs inhibēja 2. organisko katjonu transportētāju (OCT2) nierēs un vairāku zāļu un toksīnu izvades transportētāju (MATE) 1. In vivo pacientiem novēroja kreatinīna klīrensa (sekretorā frakcija ir atkarīga no OCT2 un MATE-1 transporta) samazinājumu par 10–14%. In vivo dolutegravīrs var paaugstināt koncentrāciju plazmā zālēm, kuru izvade ir atkarīga no OCT2 vai MATE-1 (piemēram, dofetilīds, metformīns) (skatīt 2. tabulu un 4.3. apakšpunktu). In vitro dolutegravīrs inhibēja transportētājus, kas nosaka nonākšanu nierēs – organiskos anjonu transportētājus (OAT1 un OAT3). Ņemot vērā ietekmes neesamību uz OAT substrāta tenofovīra farmakokinētiku in vivo, OAT1 inhibīcija in vivo ir maz ticama. OAT3 inhibīcija in vivo nav pētīta. Dolutegravīrs var paaugstināt tādu zāļu, kuru izvade ir atkarīga no OAT3, koncentrāciju plazmā. 2. tabulā sniegts pārskats par pierādīto vai teorētiski iespējamo mijiedarbību ar noteiktiem pretretrovīrusu līdzekļiem un ne-pretretrovīrusu zālēm.
Mijiedarbības tabula 2. tabulā ir sniegta informācija par mijiedarbību starp dolutegravīru un vienlaikus lietotām zālēm (pieaugums ir apzīmēts ar “↑”, samazinājums — ar “↓”, izmaiņu neesamība — ar “↔”, laukums zem koncentrācijas un laika līknes — ar "AUC”, maksimālā novērotā koncentrācija — ar "Cmax”, koncentrācija dozēšanas intervāla beigās — ar “Cτ”).
6

2. tabula. Zāļu mijiedarbība

Zāles pa

Mijiedarbība

terapeitiskajām

Vidējās ģeometriskās

kategorijām

izmaiņas (%)

HIV-1 pretvīrusu līdzekļi

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

Etravirīns bez

Dolutegravīrs↓

proteāzes inhibitoriem AUC ↓ 71%

un to iedarbību

Cmax ↓ 52%

pastiprinošiem

Cτ ↓ 88%

līdzekļiem

Etravirīns ↔

(UGT1A1 un CYP3A

enzīmu indukcija)

Lopinavīrs/ritonavīrs + etravirīns
Darunavīrs/ritonavīrs + etravirīns
Efavirenzs

Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔
Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔
Dolutegravīrs↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75%

Nevirapīns

Efavirenzs ↔ (vēsturiskas kontroles)
(UGT1A1 un CYP3A
enzīmu indukcija) Dolutegravīrs↓ (Nav pētīts, inducēšanas dēļ paredzams līdzīgs ekspozīcijas samazinājums, kā novērots ar efavirenzu)

Rilpivirīns

Dolutegravīrs↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22%
Rilpivirīns ↔

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Etravirīns bez proteāzes inhibitoriem un to iedarbību pastiprinošiem līdzekļiem pazemināja dolutegravīra koncentrāciju plazmā. Lietojot vienlaikus ar etravirīnu bez proteāzes inhibitoriem un to iedarbību pastiprinošiem līdzekļiem, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Pret INI rezistentiem pacientiem dolutegravīru nedrīkst lietot kopā ar etravirīnu, ja vien vienlaikus netiek lietots atazanavīrs/ritonavīrs, darunavīrs/ritonavīrs vai lopinavīrs/ritonavīrs (skatīt tālāk tabulā). Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Lietojot kopā ar efavirenzu, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāapsver alternatīvas kombinācijas, kas neietver efavirenzu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot vienlaikus ar nevirapīnu, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāapsver alternatīvas kombinācijas, kas neietver nevirapīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas pielāgošana nav nepieciešama.

7

Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

Tenofovīrs

Dolutegravīrs↔

AUC ↑ 1%

Cmax ↓ 3%

Cτ ↓ 8%

Tenofovīrs ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Proteāzes inhibitori Atazanavīrs

Dolutegravīrs↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180%

Atazanavīrs/ritonavīrs

Atazanavīrs ↔ (vēsturiskas kontroles) (UGT1A1 un CYP3A enzīmu inhibīcija) Dolutegravīrs↑
AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121%

Tipranavīrs/ritonavīrs (TPV+RTV)

Atazanavīrs ↔ Ritonavīrs ↔ (UGT1A1 un CYP3A
enzīmu inhibīcija) Dolutegravīrs↓
AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (UGT1A1 un CYP3A
enzīmu indukcija)

Fosamprenavīrs/ ritonavīrs (FPV+RTV)
Nelfinavīrs Darunavīrs/ritonavīrs

Dolutegravīrs↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49%
(UGT1A1 un CYP3A
enzīmu indukcija) Dolutegravīrs↔ (nav pētīts) Dolutegravīrs ↓
AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (UGT1A1 un CYP3A
enzīmu indukcija)

Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Datu trūkuma dēļ, lietojot kombinācijā ar atazanavīru, Tivicay deva nedrīkst pārsniegt 50 mg divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Datu trūkuma dēļ, lietojot kombinācijā ar atazanavīru, Tivicay deva nedrīkst pārsniegt 50 mg divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietojot kopā ar tipranavīru/ritonavīru, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, no šādas kombinācijas lietošanas jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nav rezistences pret integrāzes grupas līdzekļiem, deva nav jāpielāgo. Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, jāapsver alternatīvas kombinācijas, kas neietver fosamprenavīru/ritonavīru.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lopinavīrs/ritonavīrs

Dolutegravīrs↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

8

Citi pretvīrusu līdzekļi

Boceprevīrs

Dolutegravīrs↔

AUC ↑ 7%

Cmax ↑ 5%

Cτ ↑ 8%

Boceprevīrs ↔

(vēsturiskas kontroles)

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Daklatasvīrs

Dolutegravīrs ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daklatasvīrs ↔

Daklatasvīrs neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas dolutegravīra koncentrācijā plazmā. Dolutegravīrs neizraisīja izmaiņas daklatasvīra koncentrācijā plazmā. Deva nav jāpielāgo.

Citi līdzekļi Antiaritmiski līdzekļi Dofetilīds

Dofetilīds ↑ (Nav pētīts; iespējams pieaugums, inhibējot OCT2 transportētāju)

Dolutegravīra un dofetilīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta iespējamas dzīvībai bīstamas toksicitātes dēļ, ko rada augsta dofetilīda koncentrācija (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pretkrampju līdzekļi Karbamazepīns

Dolutegravīrs ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%

Okskarbazepīns Fenitoīns Fenobarbitāls

Dolutegravīrs↓ (Nav pētīts; paredzams samazinājums UGT1A1 un CYP3A enzīmu inducēšanas dēļ, paredzams līdzīgs ekspozīcijas samazinājums, kā novērots ar karbamazepīnu)

Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols

Dolutegravīrs↔

Flukonazols

(Nav pētīts)

Itrakonazols

Posakonazols

Vorikonazols

Lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Pret INI rezistentiem pacientiem, kad tas ir iespējams, karbamazepīna vietā jālieto citas zāles. Lietojot vienlaikus ar šiem metabolisma induktoriem, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Pret INI rezistentiem pacientiem, kad tas ir iespējams, jālieto citas kombinācijas, kas nesatur šos metabolisma induktorus.
Devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz datiem par citiem CYP3A4 inhibitoriem, izteikts pieaugums nav paredzams.

Augu valsts līdzekļi Asinszāle

Dolutegravīrs↓ (Nav pētīts; paredzams samazinājums UGT1A1 un CYP3A enzīmu inducēšanas dēļ, paredzams līdzīgs ekspozīcijas samazinājums, kā novērots ar karbamazepīnu)

Lietojot vienlaikus ar asinszāli saturošiem līdzekļiem, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Pret INI rezistentiem pacientiem, kad tas ir iespējams, jālieto citas kombinācijas, kas nesatur asinszāli.

9

Antacīdi un uztura bagātinātāji

Magniju/ alumīniju Dolutegravīrs↓

saturoši antacīdi

AUC ↓ 74%

Cmax ↓ 72%

(Kompleksa saistīšanās ar

vairākvērtīgiem joniem)

Uztura bagātinātāji ar Dolutegravīrs ↓

kalciju

AUC ↓ 39%

Cmax ↓ 37%

C24 ↓ 39%

(Kompleksa saistīšanās ar

vairākvērtīgiem joniem)

Uztura bagātinātāji ar Dolutegravīrs ↓

dzelzi

AUC ↓ 54%

Cmax ↓ 57%

C24 ↓ 56%

(Kompleksa saistīšanās ar

vairākvērtīgiem joniem)

Multivitamīni

Dolutegravīrs↓

AUC ↓33%

Cmax ↓ 35%

C24 ↓ 32%

(Kompleksa saistīšanās ar

vairākvērtīgiem joniem)

Magniju/ alumīniju saturoši antacīdi jālieto ar pietiekamu laika atstarpi no dolutegravīra lietošanas (vismaz 2 stundas pēc vai 6 stundas pirms).
Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji un multivitamīni jālieto ar pietiekamu laika atstarpi no dolutegravīra lietošanas (vismaz 2 stundas pēc vai 6 stundas pirms).

Kortikosteroīdi Prednizons
Pretdiabēta līdzekļi Metformīns

Dolutegravīrs↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Metformīns↑ Lietojot vienlaikus ar 50 mg dolutegravīra vienu reizi dienā, metformīna AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Lietojot vienlaikus ar 50 mg dolutegravīra divas reizes dienā, metformīna AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%

Kad tiek uzsākta vai pārtraukta dolutegravīra lietošana vienlaikus ar metformīnu, jāapsver nepieciešamība pielāgot metformīna devu, lai saglabātu glikēmijas kontroli. Attiecībā uz pacientiem, kam ir vidēji smagi nieru darbības traucējumi, vienlaicīgas dolutegravīra lietošanas laikā jāapsver nepieciešamība pielāgot metformīna devu, jo pacientiem, kam ir vidēji smagi nieru darbības traucējumi, palielinātas metformīna koncentrācijas dēļ ir lielāks laktacidozes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Rifampicīns

Dolutegravīrs↓

AUC ↓ 54%

Cmax ↓ 43%

Cτ ↓ 72%

(UGT1A1 un CYP3A

enzīmu indukcija)

Lietojot kopā ar rifampicīnu, ja nav rezistences pret integrāzes grupas līdzekļiem, dolutegravīra ieteicamā deva pieaugušajiem ir 50 mg divas reizes dienā. Pediatriskajiem pacientiem atbilstoši ķermeņa masai aprēķinātā vienreiz dienā lietojamā deva jālieto divas reizes dienā. Ja ir rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem, no šādas kombinācijas lietošanas jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

10

Rifabutīns

Dolutegravīrs ↔

AUC ↓ 5%

Cmax ↑ 16%

Cτ ↓ 30%

(UGT1A1 un CYP3A

enzīmu indukcija)

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Etinilestradiols (EE) Dolutegravīrs ↔

un norelgestromins EE ↔

(NGMN)

AUC ↑ 3%

Cmax ↓ 1%

Pretsāpju līdzekļi Metadons

NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%
Dolutegravīrs ↔ Metadons ↔
AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Dolutegravīram netika konstatēta farmakodinamiska ietekme uz luteinizējošo hormonu (LH), folikulstimulējošo hormonu (FSH) un progesteronu. Lietojot vienlaikus ar dolutegravīru, perorālo kontraceptīvo līdzekļu deva nav jāpielāgo.
Neviena līdzekļa deva nav jāpielāgo.

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā Pirms dolutegravīra terapijas uzsākšanas sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāveic grūtniecības tests. Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto dolutegravīru, visu terapijas laiku ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Grūtniecība Novērojuma pētījuma sākotnējie dati liecina par paaugstinātu nervu caurulītes defekta sastopamību (0,9 %) jaundzimušajiem, kuru mātes bērna ieņemšanas laikā ir lietojušas dolutegravīru, salīdzinot ar mātēm, kuras saņēma ārstēšanu bez dolutegravīra (0,1 %). Nervu caurulītes defekta sastopamība vispārējā populācijā svārstās no 0,5 līdz 1 gadījumam uz 1000 dzīvi dzimušiem zīdaiņiem (0,05-0,1 %). Tā kā nervu caurulītes defekti rodas augļa attīstības pirmo 4 nedēļu laikā (kad nervu caurulīte noslēdzas), šāds potenciāls risks varētu skart sievietes, kuras bērna ieņemšanas brīdī un agrīnā grūtniecības stadijā ir lietojušas dolutegravīru. Ja vien nepastāv citas alternatīvas, nervu caurulītes defekta potenciālā riska dēļ dolutegravīru nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī.

Vairāk nekā 1000 dzemdību iznākumu pēc šo zāļu lietošanas grūtniecēm otrajā un trešajā trimestrī liecina, ka nav pierādījumu par paaugstinātu iedzimtu defektu risku un negatīvu ietekmi uz augli/ jaundzimušo. Tomēr, tā kā nav zināms mehānisms, ar kādu dolutegravīrs var ietekmēt cilvēkiem grūtniecību, lietošanas drošumu otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī nevar apstiprināt. Dolutegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī drīkst lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums attaisno potenciālo risku auglim.

Dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda nelabvēlīga ietekme uz attīstību, tostarp nervu caurulītes defekti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka dolutegravīrs dzīvniekiem šķērso placentāro barjeru.

Barošana ar krūti Nav zināms, vai dolutegravīrs izdalās mātes pienā cilvēkiem. Pieejamie dati par toksikoloģiju dzīvniekiem liecina par dolutegravīra izdalīšanos pienā. Žurkām laktācijas periodā, kuras 10 dienas pēc mazuļu piedzimšanas saņēma vienreizēju perorālu devu 50 mg/kg, dolutegravīrs tika konstatēts pienā, un
11

koncentrācija pienā parasti bija augstāka nekā asinīs. HIV inficētām sievietēm ieteicams nekādos apstākļos nebarot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas. Fertilitāte Datu par dolutegravīra ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina, ka dolutegravīrs ietekmētu vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pacienti jāinformē, ka ir ziņots par reiboni dolutegravīra terapijas laikā. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un dolutegravīra nevēlamo blakusparādību spektrs. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Smagākā nevēlamā blakusparādība, ko novēroja atsevišķam pacientam, bija paaugstinātas jutības reakcija, kas ietvēra izsitumus un smagu ietekmi uz aknām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija slikta dūša (13%), caureja (18%) un galvassāpes (13%). Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, kuras uzskata par vismaz iespējami saistītām ar dolutegravīru, minētas pa organisma sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtā biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1,000), ļoti reti (<1/10 000).
12

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Imūnās sistēmas

Retāk

traucējumi

Retāk

Psihiskie traucējumi

Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk

Nervu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Reti
Bieži Bieži Retāk Retāk
Bieži
Bieži

Bieži

Paaugstināta jutība (skatīt 4.4. apakšpunktu) Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)** Bezmiegs Patoloģiski sapņi Depresija Trauksme Pašnāvības domas,* pašnāvības mēģinājums* *īpaši pacientiem ar depresiju vai psihiskām slimībām anamnēzē Galvassāpes Reibonis Slikta dūša Caureja Vemšana Meteorisms Sāpes vēdera augšējā daļā Sāpes vēderā Diskomforta sajūta vēderā Hepatīts
Akūta aknu mazspēja
Izsitumi Nieze Artralģija Mialģija
Nespēks
Paaugstināts alanīna aminotransferāzes (AlAT) un/vai aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis Paaugstināts kreatīna fosfokināzes (KFK) līmenis

**Skatīt sadaļu "Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums".

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Laboratorisko bioķīmisko vērtību novirzes Pirmajā dolutegravīra terapijas nedēļā radās paaugstināta kreatinīna koncentrācija serumā, kas saglabājās stabila 48 nedēļu garumā. Pēc 48 nedēļas ilgas ārstēšanas konstatētās vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem bija 9,96 µmol/l. Kreatinīna koncentrācijas pieaugums dažādu fona shēmu gadījumā bija līdzīgs. Tā kā šīs izmaiņas neatspoguļo glomerulārās filtrācijas ātruma izmaiņas, tās neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Vienlaicīga B vai C hepatīta infekcija III fāzes pētījumos bija atļauts iesaistīties pacientiem ar vienlaicīgu B un/vai C hepatīta infekciju, ja vien sākotnējos aknu ķīmisko parametru noteikšanas testos to vērtības nebija augstākas par 5 reizes pārsniegtām normas augšējām robežvērtībām (NAR). Kopumā drošuma profils pacientiem, kuriem bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, bija līdzīgs tam, kādu novēroja pacientiem bez vienlaicīgas B vai C hepatīta infekcijas, lai gan visās ārstēšanas grupās to pacientu apakšgrupā, kam bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, biežāk tika konstatētas AsAT un AlAT vērtību novirzes. Dažām pētāmajām personām, kurām dolutegravīra terapijas uzsākšanas laikā bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, novēroja paaugstinātas

13

aknu ķīmisko raksturlielumu vērtības, kas atbilda imūnsistēmas reaktivācijas sindromam; jo īpaši to novēroja personām, kam bija atcelta terapija B hepatīta ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem kombinētās pretretrovīrusu terapijas (CART) uzsākšanas laikā ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Ir ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pamatojoties uz ierobežotiem pieejamajiem datiem par bērniem un pusaudžiem (vecumā no 6 līdz 18 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 15 kg), nebija nekādu citu nevēlamo blakusparādību veidu, kā vien pieaugušo populācijā novērotie.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pašreizējā pieredze par dolutegravīra pārdozēšanu ir ierobežota.
Ierobežota pieredze ar vienreizēju lielāku devu (līdz 250 mg veseliem indivīdiem) lietošanu neatklāja specifiskus simptomus vai pazīmes papildus tām, kas minētas kā nevēlamās blakusparādības.
Turpmākajā ārstēšanā jāvadās pēc klīniskajām indikācijām vai nacionālo toksikoloģijas centru ieteikumiem, ja tādi ir pieejami. Dolutegravīra pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jānodrošina atbalstoša ārstēšana ar atbilstīgu uzraudzību, ko piemēro pēc vajadzības. Tā kā dolutegravīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka to varētu būtiskā apjomā izvadīt dialīzes ceļā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AX12.
Darbības mehānisms Dolutegravīrs inhibē HIV integrāzi, saistoties pie integrāzes aktīvās daļas un bloķējot retrovīrusu dezoksiribonukleīnskābes (DNS) integrācijas pavediena pārneses etapu, kas ir būtiski svarīgs HIV replikācijas cikla norisei.
Farmakodinamiskā ietekme
Pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās Dolutegravīra IC50 vērtība dažādiem laboratorijas celmiem, izmantojot PBMC (peripheral blood mononuclear cells), bija 0,5 nM; izmantojot MT-4 šūnas, tā variēja no 0,7 līdz 2 nM. Līdzīgas IC50 vērtības novērotas arī ar klīniskiem izolātiem, un netika konstatētas būtiskas atšķirības starp apakštipiem; 24 HIV-1 izolātu panelī, kurā ietilpa A, B, C, D, E, F un G celmi, kā arī O grupa, vidējā IC50 vērtība bija 0,2 nM (diapazons 0,02-2,14). Vidējā IC50 vērtība 3 HIV-2 izolātiem bija 0,18 nM (diapazons 0,09-0,61).
14

Pretvīrusu darbība kombinācijā ar citiem pretvīrusu līdzekļiem In vitro nav konstatēta antagonistiska darbība starp dolutegravīru un citiem pārbaudītajiem pretretrovīrusu līdzekļiem: stavudīnu, abakavīru, efavirenzu, nevirapīnu, lopinavīru, amprenavīru, enfuvirtīdu, maraviroku un raltegravīru. Turklāt netika novērots antagonisms starp dolutegravīru un adefovīru, un ribavirīnam nebija pamanāmas ietekmes uz dolutegravīra aktivitāti.
Ietekme uz cilvēka serumu 100% cilvēka serumā vidējā olbaltumvielu kārtu nobīde bija 75 kārtas, kā rezultātā pēc olbaltumvielām koriģētā IC90 vērtība ir 0,064 µg/ml.
Rezistence
Rezistence in vitro
In vitro rezistences attīstības pētīšanai izmanto pasāžu sēriju. Izmantojot HIV-1 IIIB laboratorijas celmu pasāžā, kuras ilgums pārsniedza 112 dienas, mutācijas radās lēni, ar aizvietošanos pozīcijā S153Y un F, kā rezultātā maksimālās jutīguma kārtu izmaiņas bija 4 (diapazons no 2 līdz 4). Klīniskajos pētījumos ar dolutegravīru ārstētiem pacientiem šīs mutācijas neveidojās. Izmantojot celmu NL432, radās mutācijas E92Q (FC 3) un G193E (arī FC 3). Mutācija E92Q radās pacientiem ar iepriekš bijušu rezistenci pret raltegravīru, kurus pēc tam ārstēja ar dolutegravīru (tās noteiktas kā sekundāras dolutegravīra izraisītas mutācijas).
Turpmākos selekcijas eksperimentos, izmantojot B apakštipa klīniskos izolātus, visiem pieciem izolātiem konstatēja mutāciju R263K (pēc 20 nedēļām un vēlāk). C apakštipa (n=2) un A/G apakštipa izolātos (n=2) integrāzes aizvietošana R263K radās vienam izolātam, bet G118R – diviem izolātiem. Klīniskajā programmā R263K konstatēja diviem pacientiem, kuriem bija veikta ART, bet kuri nebija lietojuši INI, proti, ar B un C apakštipu, taču tas neietekmēja jutīgumu pret dolutegravīru in vitro. G118R mazina vietas noteiktu mutantu (FC 10) jutīgumu pret dolutegravīru, taču III fāzes programmā pacientiem, kuri lietoja dolutegravīru, to nekonstatēja.
Primārās mutācijas, kas saistītas ar raltegravīru/elvitegravīru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q un T66I), atsevišķu mutāciju veidā neietekmē jutīgumu pret dolutegravīru in vitro. Eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem minētās mutācijas papildinot ar mutācijām, kas noteiktas par sekundārām ar integrāzes inhibitoriem saistītām mutācijām (raltegravīram/elvitegravīram), jutīgums pret dolutegravīru joprojām palika nemainīgs (FC <2 salīdzinājumā ar savvaļas tipa vīrusu), izņemot Q148 mutāciju, kad ar noteiktām sekundāro mutāciju kombinācijām novēro 5-10 vai vairāk reižu augstāku FC. Q148 mutāciju (H/R/K) ietekme tika pārbaudīta arī pasāžu eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem. Pasāžu sērijā ar celmu NL432, sākot ar vietas noteiktiem mutantiem, kam bija N155H vai E92Q, tālāka rezistences selekcija netika novērota (FC vērtība nemainīgi bija ap 1). Turpretī, sākot ar mutantiem, kam bija mutācija Q148H (FC 1), novēroja dažādas sekundāras mutācijas ar sekojošu FC vērtības pieaugumu līdz pat >10.
Klīniski nozīmīga fenotipiska robežvērtība (FC pret savvaļas tipa vīrusu) nav noteikta; labāks iznākuma prognostiskais faktors bija genotipiskā rezistence.
Jutīgumu pret dolutegravīru noteica septiņsimt pieciem pret raltegravīru rezistentiem izolātiem, kas bija izdalīti no pacientiem, kuri bija ārstēti ar raltegravīru. Dolutegravīra FC aptuveni 94% no 705 klīniskajiem izolātiem bija mazāka vai vienāda ar 10.
Rezistence in vivo Iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma dolutegravīru + 2 NRTI IIb un III fāzes pētījumos, rezistences veidošanos pret integrāzes vai NRTI klases līdzekļiem nekonstatēja (n=1118, apsekošanas ilgums 48-96 nedēļas). Iepriekš neārstētiem pacientiem (n = 716), kuri līdz pētījumu GEMINI 48. nedēļai saņēma dolutegravīru kopā ar lamivudīnu, netika novērota rezistences veidošanās pret integrāzes vai NRTI klases līdzekļiem.
Iepriekš nesekmīgi ārstētiem, bet integrāzes grupas līdzekļus nesaņēmušiem pacientiem (pētījums SAILING) ar integrāzes inhibitoriem saistītu aizvietošanos novēroja 4 no 354 pacientiem (apsekošanas ilgums 48
15

nedēļas), kurus ārstēja ar dolutegravīru, ko lietoja kombinācijā ar pētnieka izvēlētu fona shēmu (FS). Divām no šīm četrām pētāmajām personām bija unikāla R263K integrāzes aizvietošana ar maksimālo FC vērtību 1,93, vienam pacientam bija polimorfiska V151V/I integrāzes aizvietošana ar maksimālo FC vērtību 0,92, un vienai pētāmajai personai bija jau iepriekš bijušas integrāzes mutācijas, un viņu atzina par vai nu iepriekš lietojušu integrāzes grupas līdzekļus, vai par inficētu ar vīrusu, kas transmisijas laikā bijis rezistents pret integrāzes grupas līdzekļiem. In vitro tika iegūta arī mutācija R263K (skatīt iepriekš).
Rezistences pret integrāzes grupas līdzekļiem klātbūtnē (pētījums VIKING-3) 32 pacientam ar protokolā definētu virusoloģisku neveiksmi (protocol defined virological failure; PDVF) līdz 24. nedēļai un ar sapārotiem genotipiem (visi ārstēti ar dolutegravīru 50 mg divas reizes dienā + optimizētiem fona līdzekļiem) radās šādas mutācijas: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) un N155H (n=1) un E157E/Q (n=1). Ārstēšanas laikā rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem parasti radās pacientiem, kuriem anamnēzē bija mutācija Q148 (sākotnēji vai vēsturiski). Vēl piecām pētāmām personām bija PDVF laika posmā starp 24. un 48. nedēļu, un 2 no šīm 5 pētāmām personām ārstēšanas laikā radās mutācijas. Novērotās mutācijas vai mutāciju kombinācijas, kas radās ārstēšanas laikā, bija L74I (n=1), N155H (n=2).
Pētījumā VIKING-4 vērtēja dolutegravīru (kopā ar optimizētu fona terapiju) pētāmām personām ar primāru genotipisku rezistenci pret INI atlases laikā (30 pētāmo personu). Novērotās mutācijas, kas radās ārstēšanas laikā, atbilda pētījumā VIKING-3 novērotajām mutācijām.
Ietekme uz elektrokardiogrammu Lietojot devas, kas aptuveni trīs reizes pārsniedza klīnisko devu, būtisku ietekmi uz QTc intervālu nekonstatēja.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Iepriekš neārstēti pacienti Dolutegravīra efektivitāte HIV inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem ir balstīta uz datu analīzi par 96 nedēļām no diviem nejaušinātiem, starptautiskiem, dubultmaskētiem, ar aktīvu līdzekli kontrolētiem pētījumiem, proti, SPRING-2 (ING113086) un SINGLE (ING114467). To apstiprina 96 nedēļu dati no atklāta, randomizēta pētījuma ar aktīvas terapijas kontrolgrupu – FLAMINGO (ING114915) un papildu dati no SINGLE atklātās fāzes līdz 144 nedēļām. Dolutegravīra un lamivudīna efektivitāti pieaugušajiem pamato dati par primāro mērķa kritēriju, kuri iegūti divu 148 nedēļas ilgu identisku nejaušinātu, dubultmaskētu, daudzcentru pētījumu GEMINI-1 (204861) un GEMINI-2 (205543) pirmajās 48 nedēļās.
Pētījumā SPRING-2 822 pieaugušie tika nejaušināti un saņēma vismaz vienu dolutegravīra devu 50 mg vienu reizi dienā vai raltegravīru (RAL) 400 mg divas reizes dienā, abas zāles lietojot kopā ar ABC/3TC vai TDF/FTC. Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 36 gadi, 14% bija sievietes, 15% nepiederēja baltajai rasei, 11% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, un 2% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas, un šie raksturlielumi abās terapijas grupās bija līdzīgi.
Pētījumā SINGLE 833 pētāmās personas tika nejaušinātas un saņēma vismaz vienu zāļu devu – vai nu dolutegravīru 50 mg vienu reizi dienā kopā ar fiksētu devu abakavīra-lamivudīna (DTG + ABC/3TC) vai fiksētu devu efavirenza-tenofovīra-emtricitabīna (EFV/TDF/FTC). Pētījuma sākumā pacientu vidējais vecums bija 35 gadi, 16% bija sievietes, 32% nepiederēja baltajai rasei, 7% bija vienlaicīga C hepatīta infekcija, un 4% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas, un šie raksturlielumi abās grupās bija līdzīgi.
SPRING-2 un SINGLE primārais mērķa kritērijs un citi 48. nedēļas rezultāti (tai skaitā svarīgāko sākotnējo kovariātu rezultāti) ir parādīti 4. tabulā.
16

4. tabula. Atbildreakcija SPRING-2 un SINGLE 48. nedēļā (Snapshot algoritms, <50 kopijas/ml)

SPRING-2

SINGLE

Dolutegravīrs RAL 400 mg Dolutegravīrs EFV/TDF/FTC

50 mg vienu

divas reizes

50 mg +

vienu reizi

reizi dienā + 2 dienā + 2 NRTI ABC/3TC

dienā

NRTI

N=411

vienu reizi

N=419

N=411

dienā

N=414

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

88%

85%

88%

81%

Atšķirība starp ārstēšanas

2,5% (95% TI: -2,2%, 7,1%)

7,4% (95% TI: 2,5%, 12,3%)

veidiem*

Nav virusoloģiskas atbildreakcijas †

5%

8%

5%

6%

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml atkarībā no sākotnējiem kovariātu raksturlielumiem

Sākotnējā vīrusu slodze

(kop./ml)

≤100 000

267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)

>100 000

94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)

Sākotnējais CD4+ daudzums (šūnas/ mm3)

<200

43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)

no 200 līdz <350

128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)

≥350

190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)

NRTI pamats

ABC/3TC

145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%)

N/P

N/P

TDF/FTC

216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%)

N/P

N/P

Dzimums

Vīrietis

308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)

Sieviete

53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)

Rase

Baltā

306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)

Afroamerikāņu/afrikāņu izcelsme/cita

55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)

Vecums (gadi)

<50

324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)

≥50

37/41 (90%)

39/46 (85%)

45/53 (85%)

36/44 (82%)

CD4 izmaiņu mediāna

salīdzinājumā ar sākotnējiem

230

230

246‡

187‡

rādītājiem

* Koriģējot pēc sākotnējiem stratifikācijas faktoriem.

† Iekļautas pētāmās personas, kas pirms 48. nedēļas mainīja FS uz citu grupu vai veica protokolā neatļautas

FS izmaiņas efektivitātes trūkuma dēļ (tikai SPRING-2), pētāmās personas, kas pārtrauca pētījumu pirms

48. nedēļas efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, kā arī pētāmās personas, kurām 48 nedēļu laika logā ir

≥50 kopijas.

‡ Koriģētā vidējā atšķirība starp ārstēšanas veidiem bija statistiski nozīmīga (p<0,001)

SPRING-2 pētījuma 48. nedēļā dolutegravīrs nebija sliktāks par raltegravīru, un SINGLE pētījumā dolutegravīrs + ABC/3TC bija pārāks par efavirenzu/TDF/FTC (p=0,003), skatīt 4. tabulā iepriekš. SINGLE pētījumā ar dolutegravīru ārstētiem pacientiem laika mediāna līdz vīrusu nomākumam bija īsāka (28 dienas, salīdzinot ar 84 dienām (p<0,0001, analīze iepriekš noteikta un koriģēta pēc multiplicitātes).

96. nedēļā rezultāti bija līdzīgi kā 48. nedēļā. SPRING-2 pētījumā dolutegravīrs joprojām nebija sliktāks par
raltegravīru (vīrusu nomākums 81% pacientu, salīdzinot ar 76% pacientu), un CD4 šūnu skaita izmaiņu mediāna attiecīgi 276 un 264 šūnas/mm3. SINGLE pētījumā dolutegravīrs + ABC/3TC joprojām bija pārāks

17

par EFV/TDF/FTC (vīrusu nomākums 80%, salīdzinot ar 72%, atšķirība starp ārstēšanas grupām 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, un vidējās koriģētās CD4 šūnu skaita izmaiņas attiecīgi 325 un 281 šūna/mm3. 144 nedēļās SINGLE atklātajā fāzē vīrusu nomākums saglabājās, dolutegravīra + ABC/3TC grupā (71%) tas bija pārāks nekā EFV/TDF/FTC grupā (63%), atšķirība starp ārstēšanas veidiem bija 8,3% (2,0, 14,6)

FLAMINGO pētījumā (ING114915) – atklātā, randomizētā pētījumā ar aktīvu kontrolgrupu – 484 HIV-1 inficēti, pretretrovīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmuši pieaugušie saņēma vai nu vienu dolutegravīra 50 mg devu vienreiz dienā (n = 242), vai vienu darunavīra/ritonavīra (DRV/r) 800 mg/100 mg devu vienreiz dienā (n = 242), kas abos gadījumos tika lietota kopā ar vai nu ABC/3TC, vai TDF/FTC. Sākotnēji pacientu vecuma mediāna bija 34 gadi, 15% bija sievietes, 28% nepiederēja baltajai rasei, 10% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, un 3% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas; šie raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Vīrusu nomākums (HIV-1 RNS <50 kopijas/ml) 48. nedēļā dolutegravīra grupā (90%) bija pārāks nekā DRV/r grupā (83%). Koriģētā daļas atšķirība un 95% TI bija 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. 96 nedēļās vīrusu nomākums dolutegravīra grupā (80%) bija pārāks nekā DRV/r grupā (68%) (koriģētā atšķirība starp ārstēšanas veidiem [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% TI: [4,7, 20,2]).

GEMINI-1 (204861) un GEMINI-2 (205543) – identiskos 148 nedēļas ilgos randomizētos, dubultmaskētos pētījumos 1433 pieauguši pacienti ar HIV-1 infekciju, kuri iepriekš nebija ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, tika randomizēti vai nu divu zāļu shēmai – 50 mg dolutegravīra kopā ar 300 mg lamivudīna vienu reizi dienā, vai triju zāļu shēmai – 50 mg dolutegravīra vienu reizi dienā kopā ar fiksētu TDF/FTC devu. Tika iekļauti pacienti, kuriem atlases laikā HIV-1 RNS koncentrācija bija 1000 līdz ≤ 500 000 kopijas/ml. Saskaņā ar apvienotajiem analīžu datiem pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 33 gadi, 15% bija sievietes, 32% nepiederēja baltajai rasei, 6% bija vienlaicīga C hepatīta infekcija un 9% atbilda 3. stadijai pēc CDC klasifikācijas. Aptuveni trešdaļai pacientu bija HIV infekcija, kas neatbilda B apakštipam, un šie raksturlielumi abās terapijas grupās bija līdzīgi. Kā parādīts 5. tabulā, 48. nedēļā virusoloģiskais nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) dolutegravīra un lamivudīna kombinācijas grupā nebija sliktāks kā dolutegravīra un TDF/FTC kombinācijas grupā. Apvienoto datu analīzes rezultāti atbilda rezultātiem atsevišķajos pētījumos, kuros tika sasniegts primārais rezultāts (to pacientu daļas atšķirība, kuriem, pamatojoties uz Snapshot algoritmu, 48. nedēļā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija < 50 kopijas/ml). Koriģētā atšķirība bija -2,6% (95% TI: -6,7; 1,5) pētījumā GEMINI-1 un -0,7% (95 % TI: -4,3; 2,9) pētījumā GEMINI-2, kad definētā līdzvērtības robežvērtība bija 10%.

5. tabula. Pētījumos GEMINI-1 un GEMINI-2 saskaņā ar apvienotajiem datiem novērotā

atbildreakcija (< 50 kopijas/ml, Snapshot)

DTG + 3TC

DTG + TDF/FTC

(N=716)

(N=717)

n/N (%)

n/N (%)

Visi pacienti
Pēc SS HIV-1 RNS ≤ 100 000 kopijas/ml > 100 000 kopijas/ml Pēc CD4+ ≤ 200 šūnas/mm3 > 200 šūnas/mm3 Pēc HIV-1 apakštipa B Ne B

655 / 716 (91)

669 / 717 (93)

koriģētā atšķ. -1,7% (95% TI -4,4; 1,1)a

526 / 576 (91) 129 / 140 (92)

531 / 564 (94) 138 / 150 (92)

50 / 63 (79) 605 / 653 (93)

51 / 55 (93) 618 / 662 (93)

424 / 467 (91) 231 / 249 (93)

452 / 488 (93) 217 / 229 (95)

Atsitiens līdz 48. nedēļaib

6 (< 1)

4 (< 1)

CD4 šūnu sākotnējā skaita izmaiņas 48. nedēļā, šūnas/mm3

224

217

18

a Koriģējot pēc sākotnējiem stratifikācijas faktoriem: HIV-1 RNS plazmā (≤ 100 000 kopijas/ml pret > 100 000 kopijām/ml) un CD4+ šūnu skaita (≤ 200 šūnas/mm3 pret > 200 šūnām/mm3). b Apstiprināts HIV-1 RNS līmenis plazmā līdz ≥ 200 kopijām/ml pēc tam, kad iepriekš bijis apstiprināts nomākums līdz < 200 kopijām/ml.
Ārstēšanas laikā radusies rezistence iepriekš neārstētiem pacientiem, kam terapija ir neveiksmīga Līdz 96. nedēļai SPRING-2 un FLAMINGO pētījumā un 144 nedēļās SINGLE pētījumā dolutegravīru lietojošās grupās nenovēroja nevienu ārstēšanas laikā radušās primāras rezistences gadījumu pret integrāzes vai NRTI grupas līdzekļiem. Salīdzinājuma terapijas grupās FLAMINGO pētījumā ar darunavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem arī nebija ārstēšanas laikā radušās rezistences gadījumu. SPRING-2 pētījumā četriem pacientiem RAL grupā ārstēšana bija neveiksmīga, rodoties nozīmīgām NRTI mutācijām, un vienam pacientam – rezistences pret raltegravīru dēļ; SINGLE pētījumā sešiem pacientiem EFV/TDF/FTC grupā ārstēšana bija neveiksmīga, rodoties ar rezistenci pret NNRTI saistītām mutācijām, un vienam pacientam radās nozīmīga NRTI mutācija. Līdz pētījumu GEMINI-1 un GEMINI-2 48. nedēļai ne DTG+3TC, ne salīdzināmo zāļu (DTG+TDF/FTC) grupā netika novērota pret integrāzes vai NRTI klases zālēm radusies rezistence. Iepriekš nesekmīgi ārstēti pacienti, kuri nav saņēmuši integrāzes grupas līdzekļus Starptautiskajā, daudzcentru, dubultmaskētajā pētījumā SAILING (ING111762) tika nejaušināti 719 ar HIV-1 inficēti pieaugušie, kuri bija iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART), un viņi saņēma vai nu dolutegravīru 50 mg vienu reizi dienā, vai raltegravīru 400 mg divas reizes dienā, kopā ar pētnieka izraudzītu bāzes shēmu, ko veidoja līdz 2 līdzekļi (tai skaitā vismaz viens pilnībā aktīvs līdzeklis). Sākotnēji pacientu vecuma mediāna bija 43 gadi, 32% bija sievietes, 50% nepiederēja baltajai rasei, 16% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija, un 46% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas. Visiem pacientiem bija rezistence pret vismaz divu ART grupu līdzekļiem, un 50% pētāmo personu pētījuma sākumā bija rezistence pret vismaz 3 ART grupu līdzekļiem. SAILING 48. nedēļas rezultāti (tai skaitā svarīgāko sākotnējo kovariātu rezultāti) ir parādīti 6. tabulā.
19

6. tabula. Atbildreakcija SAILING 48. nedēļā (Snapshot algoritms, <50 kopijas/ml)

Dolutegravīrs 50 mg RAL 400 mg divas

vienu reizi dienā + FS reizes dienā + FS

N=354§

N=361§

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

71%

64%

Koriģēta atšķirība starp ārstēšanas grupām ‡

7,4% (95% TI: 0,7%, 14,2%)

Nav virusoloģiskas atbildreakcijas

20%

28%

HIV-1 RNS <50 kopijas/ml atkarībā no sākotnējiem kovariātu raksturlielumiem

Sākotnējā vīrusu slodze (kopijas/ml)

≤50 000 kopijas/ml

186 / 249 (75%)

180 / 254 (71%)

>50 000 kopijas/ml

65 / 105 (62%)

50 / 107 (47%)

Sākotnējais CD4+ daudzums (šūnas/ mm3)

<50

33 / 62 (53%)

30 / 59 (51%)

no 50 līdz <200

77 / 111 (69%)

76 / 125 (61%)

no 200 līdz <350

64 / 82 (78%)

53 / 79 (67%)

≥350

77 / 99 (78%)

71 / 98 (72%)

Fona shēma

Genotipiskā jutīguma indeksa vērtība * <2

155 / 216 (72%)

129 / 192 (67%)

Genotipiskā jutīguma indeksa vērtība* =2

96 / 138 (70%)

101 / 169 (60%)

DRV lietošana fona shēmā

DRV netiek lietots

143 / 214 (67%)

126 / 209 (60%)

DRV tiek lietots primāru PI mutāciju gadījumā

58 / 68 (85%)

50 / 75 (67%)

DRV tiek lietots, kad nav primāru PI mutāciju

50 / 72 (69%)

54 / 77 (70%)

Dzimums

Vīrietis

172 / 247 (70%)

156 / 238 (66%)

Sieviete

79 / 107 (74%)

74 / 123 (60%)

Rase

Baltā

133 / 178 (75%)

125 / 175 (71%)

Afroamerikāņu/afrikāņu izcelsme/cita

118 / 175 (67%)

105 / 185 (57%)

Vecums (gadi)

<50

196 / 269 (73%)

172 / 277 (62%)

≥50

55 / 85 (65%)

58 / 84 (69%)

HIV apakštips

B celms

173 / 241 (72%)

159 / 246 (65%)

C celms

34 / 55 (62%)

29 / 48 (60%)

Cits†

43 / 57 (75%)

42 / 67 (63%)

Vidējais CD4+ T šūnu daudzuma pieaugums (šūnas/mm3)

162

153

‡ Koriģējot pēc sākotnējiem stratifikācijas faktoriem.

§ Vienā pētījuma centrā 4 pētāmās personas tika izslēgtas no efektivitātes analīzes datu

viengabalainības dēļ

*Genotipiskā jutīguma indeksa vērtība (Genotypic Susceptibility Score, GSS) tika definēta kā

kopējais ART skaits FS, pret ko pētījuma sākumā bija jutīgs pētāmās personas vīrusa izolāts, saskaņā

ar genotipisko rezistences testu rezultātiem.

†Citi celmi: komplekss (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), visi pārējie <10.

Pētījumā SAILING virusoloģiskais nomākums (HIV-1 RNS <50 kopijas/ml) 48. nedēļā Tivicay grupā (71%) bija statistiski nozīmīgi labāks nekā raltegravīra grupā (64%; p=0,03).
Tivicay grupā (4/354, 1%) salīdzinājumā ar raltegravīra grupu (17/361, 5%) statistiski mazākam skaitam pētāmo personu terapija bija neveiksmīga ārstēšanas laikā radušās integrāzes rezistences dēļ (p=0,003) (sīkāku informāciju skatīt iepriekš sadaļā "Rezistence in vivo".

20

Pacienti, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā terapija, kas ietvēra integrāzes inhibitoru (un rezistence pret integrāzes grupas zālēm) Daudzcentru, atklātā, vienas grupas pētījumā VIKING-3 (ING112574) ar HIV-1 inficēti pacienti, kuri bija saņēmuši ART un pieredzējuši virusoloģisku neveiksmi, un kuriem tobrīd vai agrāk bija pierādīta rezistence pret raltegravīru un/vai elvitegravīru, saņēma Tivicay 50 mg divas reizes dienā, 7 dienas kopā ar tābrīža neveiksmīgo fona shēmu, bet no 8. dienas – kopā ar optimizētu ART bāzi. Pētījumā tika iesaistīti 183 pacienti, 133 ar rezistenci pret INI atlases laikā un 50 ar tikai agrāk (bet ne atlases laikā) iegūtiem pierādījumiem par rezistenci. 98 no 183 pacientiem daļa no tābrīža neveiksmīgās shēmas bija raltegravīrs/elvitegravīrs (pārējiem tie bija daļa no neveiksmīgās iepriekšējās terapijas). Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 48 gadi, 23% bija sievietes, 29% piederēja citai, nevis baltajai rasei, un 20% bija vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija. Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna bija 140 šūnas/mm3, iepriekšējās ART ilguma mediāna bija 14 gadi, un 56% atbilda C kategorijai pēc CDC klasifikācijas. Pētāmajām personām pētījuma sākumā bija rezistence pret vairāku ART grupu līdzekļiem: 79% bija ≥2 NRTI, 75% ≥1 NNRTI, un 71% ≥2 PI būtiskas mutācijas; 62% bija ne-R5 vīruss.

Vidējās HIV RNS izmaiņas 8. dienā (primārais mērķa kritērijs) bija -1,4log10 kopijas/ml (95% TI no -1,3 līdz -1,5log10, p<0,001). Atbildreakcija bija saistīta ar sākotnējo INI mutāciju statusu, kā parādīts 7. tabulā.

7. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija (8. dienā) pēc 7 dienas ilgas funkcionālas monoterapijas

pacientiem, kuriem daļa no tābrīža neveiksmīgās shēmas ir RAL/EVG, VIKING 3

Sākotnējie raksturlielumi

DTG 50 mg divas reizes dienā

N=88*

n

Vid. (SN) HIV-1 RNS

Mediāna

kopiju skaits ml, log10

Pētījuma sākumā atvasinātā grupa

ar IN mutācijām un turpinātu RAL/EVG

Cita primāra mutācija, izņemot

48

Q148H/K/Ra

-1,59 (0,47)

-1,64

Q148+1 sekundāra mutācijab

26

-1,14 (0,61)

-1,08

Q148+≥2 sekundāras mutācijasb

14

-0,75 (0,84)

-0,45

*No 98, kas lietoja RAL/EVG kā tā brīža neveiksmīgās shēmas daļu, 88 bija sākotnēji nosakāmas

primāras INI mutācijas un plazmas HIV-1 RNS iznākums vērtēšanai 8. dienā a Ietvertas primārās IN rezistences mutācijas N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Sekundārās mutācijas no G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Pacientiem, kuriem pētījuma sākumā primāras mutācijas nebija konstatētas (N=60) (t.i., kam RAL/EVG nebija daļa no neveiksmīgās tā brīža shēmas), vīrusu slodzes samazinājums 8. dienā bija 1,63 log10.

Pēc funkcionālas monoterapijas pētāmajām personām bija iespēja atkārtoti optimizēt fona shēmu, kad tas bija iespējams. Kopējais atbildreakcijas biežums līdz 24. terapijas nedēļai – 69% (126/183) – kopumā saglabājās visas 48. nedēļas 116/183 (63%) pacientiem ar HIV-1 RNS <50 kopijas/ml (ITT-E, Snapshot algoritms). Izslēdzot pacientus, kuri pārtrauca terapiju neefektivitātes dēļ, kā arī pacientus ar nozīmīgiem protokola pārkāpumiem (nepareiza dolutegravīra devu lietošana, aizliegtu zāļu vienlaicīga lietošana) – tā sauktajā “ Virusoloģiskā iznākuma (VI) populācijā” attiecīgais atbildreakcijas biežums bija 75% (120/161, 24. nedēļa) un 69% (111/160, 48. nedēļa).

Ja sākotnēji bija mutācija Q148, atbildreakcija bija sliktāka, it īpaši tad, ja vienlaikus bija ≥2 sekundāras mutācijas, 8. tabula. Vispārējā jutīguma indeksa (VJI) vērtība optimizētajai fona shēmai (OFS) nebija saistīta ar atbildreakciju 24. nedēļā, kā arī ar atbildreakciju 48. nedēļā.

21

8. tabula. Atbildreakcija pēc sākotnējiem rezistences rādītājiem, VI populācija VIKING-3 (HIV-1

RNS <50 k/ml, Snapshot algoritms)

48. nedēļa

24. nedēļa (N = 161)

(N = 160)

Atvasinātā IN mutāciju

grupa

VJI=0

VJI=1

VJI=2

VJI>2 Kopā Kopā

Nav primāru IN mutāciju1

45/55 38/55

2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) (82%) (69%)

Cita primāra mutācija, izņemot Q148H/K/R2

51/59 50/58 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) (86%) (86%)

Q148 + 1 sekundāra mutācija3

20/31 19/31

2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%)

-

(65%) (61%)

Q148 +≥2 sekundāras mutācijas 3

1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%)

4/16 4/16

-

(25%) (25%)

1 Tikai vēsturiski vai fenotipiski pierādījumi par rezistenci pret INI. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

VJI: kombinēta genotipiskā un fenotipiskā rezistence (Monogram Biosciences Net Assessment)

CD4+ T šūnu skaita izmaiņu mediāna, salīdzinot sākotnējos rādītājus ar iegūtajiem datiem, pētījumā VIKING-3 24. nedēļā bija 61 šūna/mm3 un 48. nedēļā - 110 šūnas/mm3.

Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā pētījumā VIKING-4 (ING116529) 30 HIV-1 inficēti, ART saņēmuši pieaugušie ar pētījuma sākumā konstatējamu genotipisko rezistenci pret INI tika nejaušināti, lai saņemtu vai nu dolutegravīru 50 mg divas reizes dienā, vai placebo, kurus 7 dienas lietoja kopā ar neveiksmīgo tā brīža shēmu, pēc tam pārejot uz nemaskēto fāzi, kurā visas pētāmās personas saņēma dolutegravīru. Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 49 gadi, 20% bija sievietes, 58% nepiederēja baltajai rasei un 23% vienlaikus bija B un/vai C hepatīta infekcija. Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna bija 160 šūnu/mm3, iepriekšējas ART ilguma mediāna bija 13 gadi un 63% piederēja pie C kategorijas pēc CDC klasifikācijas. Pētāmajām personām pētījuma sākumā bija konstatējama rezistence pret vairākām ART grupām: 80% bija ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI un 67% ≥2 PI būtiskas mutācijas; 83% bija ne-R5 vīruss. Sešpadsmit no 30 pētāmajām personām (53%) pētījuma sākumā bija Q148 vīruss. Primārais mērķa kritērijs 8. dienā liecināja, ka dolutegravīrs 50 mg divas reizes dienā ir pārāks par placebo: koriģētā vidējā atšķirība starp ārstēšanas grupām, vērtējot HIV-1 RNS daudzuma plazmā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bija -1,2 log10 kopijas/ml (95% TI -1,5 - -0,8log10 kopijas/ml, p<0,001). Dati par reakciju 8. dienā šajā ar placebo kontrolētajā pētījumā pilnībā atbilda novērojumiem pētījumā VIKING-3 (kas nebija kontrolēts ar placebo), un tas attiecās arī uz sākotnējām integrāzes rezistences kategorijām. Četrdesmit astotajā nedēļā 12/30 pētāmajām personām (40%) HIV-1 RNS kopiju skaits/ml bija <50 (ITT-E, Snapshot algoritms).

Kombinētajā VIKING-3 un VIKING-4 analīzē (n=186, VO populācija) tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām HIV RNS kopiju skaits/ml 48. nedēļā bija <50, bija 123/186 (66%). Apakšgrupā bez Q148 mutācijām tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām HIV RNS kopiju skaits/ml 48. nedēļā bija <50, bija 96/126 (76%), Q148+1 sekundāras mutācijas apakšgrupā — 22/41 (54%), bet Q148+≥2 sekundāru mutāciju
apakšgrupā — 5/19 (26%).

Pediatriskā populācija 48. nedēļas ilgā, atklātā, daudzcentru I/II fāzes pētījumā (P1093/ING112578) vērtēja Tivicay farmakokinētiskos raksturlielumus, drošumu, panesamību un efektivitāti kombinētajās shēmās ar HIV-1 inficētiem, iepriekš ārstētiem, iepriekš INI nelietojušiem bērniem un pusaudžiem (no 6 līdz 18 gadu vecumam). Pētāmās personas, kuras tika ārstētas ar Tivicay, tika sadalītas vecuma grupās (70 mg, lietojot pa 35 mg divas reizes dienā, n=1; 50 mg vienu reizi dienā, n=5; 35 mg vienu reizi dienā, n=6; 25 mg vienu reizi dienā, n= 8 un 20 mg vienu reizi dienā, n=3) plus OFS.

22

9. tabula. Virusoloģiskā (Snapshot algoritms) un imunoloģiskā ārstēšanas aktivitāte pētāmajām

personām no 6 gadu vecuma P1093

TIVICAY ~1 mg/kg vienu reizi

dienā + OFS

I grupa

IIA grupa

(12 – 18 gadi)

(6 – <12 gadi)

(n=23)

(n=23)

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml pēc 24 nedēļām, n (%)

16 (70%)

14 (61%)

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml pēc 48 nedēļām, n (%)

14 (61%)

-

HIV-1 RNS <400 kopiju/ml pēc 24 nedēļām, n (%)

19 (83%)

18 (78%)

HIV-1 RNS <400 kopiju/ml pēc 48 nedēļām, n (%)

17 (74%)

-

Virusoloģiskās atbildreakcijas trūkums

6

3

CD4+ šūnu skaits

Pārmaiņas mediāna, salīdzinot ar sākumstāvokli,

84a

209b

šūnas/mm3

Procentuālās pārmaiņas mediāna, salīdzinot ar

5%a

8%b

sākumstāvokli

a 22 pētāmo personu dati iekļauti 48. nedēļas CD4+ šūnu skaita datos b 21 pētāmās personas dati iekļauti 24. nedēļas CD4+ šūnu skaita datos

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Tivicay ar HIV inficētiem pediatriskajiem pacientiem no 4 nedēļu līdz 6 gadu vecumam (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Dati par dolutegravīra un lamivudīna kombinācijas divu zāļu shēmas veidā lietošanu bērniem nav pieejami.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Dolutegravīra farmakokinētika veselām un ar HIV inficētām personām ir līdzīga. Dolutegravīra FK mainīgums ir zems līdz vidējs. I fāzes pētījumos ar veseliem indivīdiem AUC un Cmax CVb% starp indivīdiem bija robežās no ~20 līdz 40%, bet Cτ starp pētījumiem bija no 30 līdz 65%. Dolutegravīra FK mainīgums starp personām, kuras bija inficētas ar HIV, bija lielāks nekā starp veseliem indivīdiem. Mainīgums vienai personai (CVw%) ir mazāks nekā mainīgums starp personām.

1x50 mg tabletes bioekvivalence netika nepārprotami pierādīta, salīdzinot to ar 5x10 mg tabletēm. Tāpēc devu 50 mg vienu reizi dienā nedrīkst lietot piecu 10 mg tablešu veidā.

Uzsūkšanās Dolutegravīrs pēc perorālas lietošanas ātri uzsūcas: tablešu zāļu formai Tmax mediāna ir 2 līdz 3 stundas pēc zāļu devas lietošanas.

Uzturs palielināja dolutegravīra uzsūkšanās apjomu un palēnināja uzsūkšanās ātrumu. Dolutegravīra biopieejamība ir atkarīga no maltītes satura: maltīte ar zemu, vidēju vai augstu tauku saturu palielināja dolutegravīra AUC(0-∞) attiecīgi par 33%, 41% un 66%, paaugstināja Cmax attiecīgi par 46%, 52% un 67% un paildzināja Tmax no 2 stundām tukšā dūšā līdz attiecīgi 3, 4 un 5 stundām. Šis pieaugums varētu būt klīniski nozīmīgs, ja ir noteikta veida rezistence pret integrāzes grupas līdzekļiem. Tādēļ pacientiem, kuriem ir HIV infekcija ar rezistenci pret integrāzes grupas līdzekļiem, Tivicay ieteicams lietot ēdienreižu laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dolutegravīra absolūtā biopieejamība nav noteikta.

Izkliede Pamatojoties uz in vitro datiem, dolutegravīrs izteikti (>99% apmērā) saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais izkliedes tilpums ar HIV inficētiem pacientiem ir no 17 līdz 20 l. Dolutegravīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav atkarīga
23

no dolutegravīra koncentrācijas. Kopējās ar zālēm saistītās radioaktivitātes koncentrācijas attiecība asinīs un plazmā bija no 0,441 līdz 0,535, kas liecina par minimālu radioaktivitātes saistību ar asins šūnām. Nesaistītā dolutegravīra frakcija plazmā pieaug, ja ir zema albumīnu koncentrācija serumā (<35 g/l), kā novērots personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.
Dolutegravīrs ir konstatējams cerebrospinālajā šķidruma (CSŠ). 13 iepriekš neārstētām pētāmajām personām, kurām lietoja stabilu dolutegravīra un abakavīra/lamivudīna shēmu, dolutegravīra koncentrācija CSŠ bija aptuveni 18 ng/ml (līdzīgi nesaistītajai koncentrācijai plazmā un virs IC50).
Dolutegravīrs ir konstatējams sieviešu un vīriešu dzimumorgānu sistēmā. AUC cervikovaginālajā šķidrumā, dzemdes kakla audos un maksts audos bija 6-10% no atbilstošās zāļu koncentrācijas līdzsvara stāvoklī plazmā. AUC spermā bija 7%, bet taisnās zarnas audos – 17% no koncentrācijas plazmā līdzsvara fāzē.
Biotransformācija Dolutegravīrs galvenokārt tiek metabolizēts glikuronidācijas ceļā ar UGT1A1 starpniecību, un tikai nedaudz – ar CYP3A starpniecību. Dolutegravīrs ir dominējošais plazmā cirkulējošais savienojums; neizmainītas aktīvas vielas izvade caur nierēm ir neliela (< 1% no devas). Piecdesmit trīs procenti no kopējās perorālās devas tiek izvadīti neizmainītā veidā ar fēcēm. Nav zināms, vai visu šo daudzumu vai daļu no tā veido neabsorbētā aktīvā viela vai glikuronīda konjugāta izvade caur žultsceļiem, kas zarnu lūmenā var šķelties tālāk, veidojot sākotnējo savienojumu. Trīsdesmit divi procenti no kopējās perorāli uzņemtās devas izvadās ar urīnu dolutegravīra ētera glikuronīda veidā (18,9% no kopējās devas), N-dezalkilācijas metabolīta veidā (3,6% no kopējās devas) un benziloglekļa oksidācijas ceļā veidota metabolīta veidā (3,0% no kopējās devas).
Zāļu mijiedarbība In vitro konstatēts, ka dolutegravīram nepiemīt tieša ietekme vai ka tas vāji inhibē (IC50>50 µM) citohroma P450 (CYP) enzīmus 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzi (UGT)1A1 vai UGT2B7, vai Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 vai MRP4 transportētājus. In vitro dolutegravīrs neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Pamatojoties uz šiem datiem, dolutegravīram nav paredzama ietekme uz tādu zāļu farmakokinētiku, kas ir būtisko enzīmu vai transportētāju substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro dolutegravīrs nebija cilvēka OATP1B1, OATP1B3 vai OCT1 substrāts.
Eliminācija Dolutegravīra terminālais eliminācijas pusperiods ir ~14 stundas. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) HIV inficētiem pacientiem ir aptuveni 1 l/h.
Linearitāte/nelinearitāte Dolutegravīra farmakokinētikas linearitāte ir atkarīga no devas un zāļu formas. Pēc tablešu formas perorālas lietošanas dolutegravīra farmakokinētika kopumā ir nelineāra, ar mazāk nekā devai proporcionālu plazmas ekspozīcijas pieaugumu no 2 līdz 100 mg; tomēr no 25 līdz 50 mg tablešu formā lietota dolutegravīra ekspozīcijas pieaugums šķiet proporcionāls devai. Ar 50 mg divas reizes dienā ekspozīcija 24 stundu laikā bija aptuveni divas reizes lielāka, salīdzinot ar 50 mg vienu reizi dienā.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība(-s) Nejaušinātā devu noteikšanas pētījumā HIV-1 inficētām pētāmajām personām, kuras tika ārstētas ar dolutegravīra monoterapiju (ING111521), tika pierādīta strauja un no devas atkarīga pretvīrusu aktivitāte: vidējais HIV-1 RNS daudzuma samazinājums par 2,5 log10 ar 50 mg devu tika konstatēts 11.dienā. Šāda pretvīrusu atbildreakcija 50 mg grupā saglabājās 3 līdz 4 dienas pēc pēdējās devas lietošanas.
FK/FD modelēšana, izmantojot apkopotus datus no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti ar integrāzes rezistenci, ļauj domāt, ka devas palielināšana no 50 mg divas reizes dienā līdz 100 mg divas reizes dienā varētu palielināt dolutegravīra efektivitāti pacientiem ar integrāzes rezistenci un ierobežotām ārstēšanas iespējām, kad attīstījusies rezistence pret vairāku grupu zālēm. Tika prognozēts, ka pacientu, kam 24. nedēļā vērojama atbildes reakcija (HIV-1 RNS <50 kopiju/ml), īpatsvars grupā ar Q148 + ≥2 sekundārām mutācijām G140A/C/S, E138A/K/T, L74I varētu palielināties par 4–18%. Lai gan šie simulācijās iegūtie
24

rezultāti nav apstiprināti klīniskajos pētījumos, šādu lielu devu var apsvērt, ja ir Q148 + ≥2 sekundāras mutācijas G140A/C/S, E138A/K/T, L74I pacientiem ar ierobežotu kopējo ārstēšanas iespēju skaitu, kad ir attīstījusies rezistence pret vairāku grupu zālēm. Nav klīnisko datu par divas reizes dienā lietotas 100 mg devas drošumu vai efektivitāti. Vienlaicīga atazanavīra lietošana būtiski pastiprina dolutegravīra kopējo iedarbību, un to nedrīkst lietot kombinācijā ar šādu lielu devu, jo nav pierādīts drošums saistībā ar radušos dolutegravīra kopējo iedarbību.
Īpašas pacientu grupas
Bērni Dolutegravīra farmakokinētika 10 ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz <18 gadiem), kuri saņēmuši ārstēšanu ar pretretrovīrusu līdzekļiem, liecināja, ka vienu reizi dienā perorāli lietoti 50 mg Tivicay radīja līdzīgu dolutegravīra ekspozīciju kā pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā perorāli lietoja 50 mg Tivicay. Farmakokinētika tika vērtēta 11 bērniem no 6 līdz 12 gadu vecumam – tā parādīja, ka 25 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 20 kg, un 35 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 30 kg, izraisīja pieaugušajiem līdzīgu dolutegravīra kopējo iedarbību. Turklāt populācijas FK modelēšanas un simulēšanas analīzes parādīja, ka Tivicay tablešu lietošana atbilstoši ķermeņa masai (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) bērniem no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg, nodrošina pieaugušajiem novērotajai līdzvērtīgu kopējo iedarbību (50 mg), mazākās ķermeņa masas grupai (15 – <20 kg) atbilstot 20 mg dienā.
Gados vecāki cilvēki Dolutegravīra populācijas farmakokinētikas analīze, izmantojot datus par pieaugušajiem ar HIV-1 infekciju liecināja, ka vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dolutegravīra ekspozīciju.
Farmakokinētiskie dati par dolutegravīra lietošanu personām pēc 65 gadu vecuma ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Neizmainītas aktīvās vielas renālais klīrenss ir nenozīmīgs dolutegravīra eliminācijas ceļš. Ir veikts pētījums par dolutegravīra farmakokinētiku personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min) un atbilstošiem veseliem kontroles grupas indivīdiem. Pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem dolutegravīra ekspozīcija bija aptuveni par 40% zemāka. Šāda samazinājuma mehānisms nav zināms. Uzskata, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Tivicay lietošana pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav pētīta.
Aknu darbības traucējumi Dolutegravīra metabolismu un elimināciju nodrošina galvenokārt aknas. Astoņām pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) un astoņiem līdzīgiem veseliem pieaugušajiem, kas veidoja kontroles grupu, lietoja vienreizēju 50 mg dolutegravīra devu. Lai gan kopējā dolutegravīra koncentrācija plazmā bija līdzīga, pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veselām pētāmajām personām no kontroles grupas, bija vērojama 1,5 līdz 2 reizes augstāka nesaistītā dolutegravīra ekspozīcija. Uzskata, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz Tivicay farmakokinētiku nav pētīta.
Zāles metabolizējošo enzīmu polimorfismi Nav pierādījumu, ka biežāk sastopamie zāles metabolizējošo enzīmu polimorfismi klīniski nozīmīgā apmērā ietekmētu dolutegravīra farmakokinētiku. Metaanalīzē, kurā izmantoja klīniskajos pētījumos no veseliem indivīdiem iegūtos farmakogenomiskos paraugus, pētāmajām personām ar UGT1A1 (n=7) genotipiem, kuri nosaka vāju dolutegravīra metabolismu, bija par 32% mazāks dolutegravīra klīrenss un par 46% lielāks AUC nekā pētāmajām personām, kurām bija ar normālu UGT1A1 metabolismu saistīts genotips (n=41).
Dzimums Populācijas FK analīzēs, izmantojot apkopotus farmakokinētiskos datus no IIb un III fāzes pētījumiem ar pieaugušajiem, nekonstatēja klīniski nozīmīgu dzimuma ietekmi uz dolutegravīra ekspozīciju.
25

Rase Populācijas FK analīzēs, izmantojot apkopotus farmakokinētiskos datus no IIb un III fāzes pētījumiem ar pieaugušajiem, nekonstatēja klīniski nozīmīgu rases ietekmi uz dolutegravīra ekspozīciju. Dolutegravīra farmakokinētika pēc vienreizējas perorālas devas lietošanas japāņu izcelsmes pētāmajām personām pētītajos parametros šķita līdzīga kā Rietumu (ASV) izcelsmes pētāmajām personām.
Vienlaicīga B vai C hepatīta infekcija Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vienlaicīgai C hepatīta vīrusa infekcijai nebija klīniski būtiskas ietekmes uz dolutegravīra ekspozīciju. Dati par pētāmajām personām ar vienlaicīgu B hepatīta infekciju ir ierobežoti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dolutegravīrs nebija mutagēns vai klastogēns in vitro testos ar baktērijām un zīdītāju šūnu kultūrām, un in vivo grauzēju kodoliņu testā. Dolutegravīrs nebija kancerogēns ilgtermiņa pētījumos ar pelēm un žurkām.
Dolutegravīrs devā līdz 1000 mg/kg dienā, kas bija lielākā pārbaudītā deva (24 reizes pārsniedz klīnisko ekspozīciju cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC), neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti.
Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā grūsnām žurkām no 6. līdz 17. gestācijas dienai neizraisīja toksicitāti mātītei, attīstības toksicitāti vai teratogenitāti (27 reizes pārsniedz klīnisko ekspozīciju cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC).
Dolutegravīra perorāla lietošana devās līdz 1000 mg/kg dienā grūsniem trušiem no 6. līdz 18. gestācijas dienai neizraisīja attīstības toksicitāti vai teratogenitāti (atbilst 0,40 reizēm klīniskās ekspozīcijas cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC). Trušiem ar devu 1000 mg/kg (atbilst 0,40 reizēm klīniskās ekspozīcijas cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC) novēroja toksisku ietekmi uz mātīti (samazināta barības uzņemšana, samazināts fēču/urīna daudzums vai to iztrūkums, nomākts ķermeņa masas pieaugums).
Toksicitātes pētījumā jaunām žurkām dolutegravīra lietošana 75 mg/kg dienas devā izraisīja divus nāves gadījumus vecumā pirms zīdīšanas pārtraukšanas. Ārstēšanas periodā pirms zīdīšanas pārtraukšanas šajā grupā bija samazināts ķermeņa masas vidējais pieaugums, un mātītēm šis samazinājums saglabājās visu pētījuma periodu pēc zīdīšanas pārtraukšanas. Dolutegravīra kopējā iedarbība, lietojot šo devu (atbilstoši AUC), ~17-20 reižu pārsniedza cilvēkiem novēroto, ja sasniegta ieteiktā pediatriskā kopējā iedarbība. Jaunajiem dzīvniekiem netika atklāti jauni mērķa orgāni, salīdzinot ar pieaugušiem dzīvniekiem. Žurku pre/postnatālās attīstības pētījumā novēroja samazinātu augošo mazuļu ķermeņa masu laktācijas periodā, ja tika lietota mātītei toksiska deva (aptuveni 27 reizes pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteikto devu).
Ietekme, kādu rada ilgstoša lielu dolutegravīra devu lietošana ikdienā, ir novērtēta atkārtotu perorālu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām (līdz 26 nedēļām) un pērtiķiem (līdz 38 nedēļām). Primārais dolutegravīra efekts bija gastrointestināla nepanesība vai kairinājums žurkām un pērtiķiem, lietojot devas, kuras veido tādu sistēmisko ekspozīciju, kas aptuveni atbilst attiecīgi 21 un 0,82 reizēm klīniskās ekspozīcijas cilvēkiem lietojot 50 mg devu divas reizes dienā, pamatojoties uz AUC. Tā kā uzskata, ka gastrointestinālo (GI) nepanesību nosaka lokāla aktīvās vielas lietošana, mg/kg vai mg/m2 mērījumi ir atbilstošas drošuma determinantes šādas toksicitātes gadījumā. GI nepanesība pērtiķiem radās, lietojot devu, kas 15 reižu pārsniedza devu cilvēkiem, izsakot mg/kg (par pamatu ņemot cilvēku ar ķermeņa masu 50 kg), un 5 reizes pārsniedza devu cilvēkam, izsakot mg/m2, ja klīniskā deva ir 50 mg divas reizes dienā.
26

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze Povidons (K29/32) Nātrija cietes glikolāts Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) (25 mg un 50 mg tabletēm)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes 5 gadi.
Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes 4 gadi
Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes 5 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Pudelīti uzglabāt cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju. Nenorīt mitruma saistītāju.
Tivicay 25 mg un50 mg apvalkotās tabletes Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
ABPE (augsta blīvuma polietilēna) pudeles ar bērniem neatveramu skrūvējamu polipropilēna vāciņu un ar polietilēnu indukcijas karstuma aizzīmogojumu. Pudeles satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes.
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Katrā pudelītē ir mitruma saistītājs.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
27

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 20. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 21. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spānija GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polija. Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 10 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 10 mg dolutegravīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Pudelīti uzglabāt cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju. Nenorīt mitruma saistītāju.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
33

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tivicay 10 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 10 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tivicay 10 mg tabletes dolutegravirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 10 mg dolutegravīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Pudelīti uzglabāt cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju. Nenorīt mitruma saistītāju.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
35

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 25 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 25 mg dolutegravīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 90 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
37

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tivicay 25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 25 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tivicay 25 mg tabletes dolutegravirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 25 mg dolutegravīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 90 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
39

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE 50 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes dolutegravirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 90 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: {MM/GGGG} 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
41

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tivicay 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 50 mg apvalkotās tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tivicay 50 mg tabletes dolutegravirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur dolutegravīa nātrija sāli, kas atbilst 50 mg dolutegravīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkoto tablešu 90 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
43

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
44

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes
dolutegravirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Tivicay un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tivicay lietošanas 3. Kā lietot Tivicay 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tivicay 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tivicay un kādam nolūkam to lieto
Tivicay satur aktīvo vielu dolutegravīru. Dolutegravīrs pieder pie pretretrovīrusu zāļu grupas, ko dēvē par integrāzes inhibitoriem (INI).
Tivicay lieto HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma, kas sver vismaz 15 kg.
Tivicay neizārstē HIV infekciju; tas samazina vīrusu daudzumu organismā un neļauj tam palielināties. Rezultātā tas palielina arī CD4 šūnu skaitu asinīs. CD4 šūnas ir leikocītu veids, kam ir svarīga loma, palīdzot Jūsu organismam cīnīties ar infekciju.
Visi cilvēki uz ārstēšanu ar Tivicay nereaģē vienādi. Jūsu ārsts sekos līdzi ārstēšanas efektivitātei.
Tivicay vienmēr lieto kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (kombinētā terapija). Lai kontrolētu HIV infekciju un apturētu slimības paasinājumu, Jums jāturpina lietot visas Jums parakstītās zāles.
2. Kas Jums jāzina pirms Tivicay lietošanas
Nelietojiet Tivicay šādos gadījumos • Ja Jums ir alerģija pret dolutegravīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jūs lietojat citas zāles, kuru nosaukums ir dofetilīds (sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai). → Ja domājat, ka kaut kas no tā ir attiecināms uz Jums, informējiet savu ārstu.
46

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Uzmanieties no nopietniem simptomiem Dažiem cilvēkiem, kuri lieto zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citi nopietni traucējumi. Pie tiem pieder:
• infekciju un iekaisuma simptomi; • sāpes locītavās, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas. Jums jāzina par svarīgām pazīmēm un simptomiem, no kā jāuzmanās, lietojot Tivicay.
→ Izlasiet informāciju, kas sniegta šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā.
Sargājiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās seksuālu kontaktu ceļā, stājoties dzimumattiecībās ar inficējušos personu, vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, lietojot vienu injekciju adatu). Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Bērni Nelietojiet šīs zāles bērniem līdz 6 gadu vecumam, bērniem ar ķermeņa masu līdz 15 kg vai ja HIV infekcija ir rezistenta pret citām Tivicay līdzīgām zālēm. Tivicay lietošana bērniem līdz 6 gadu vecumam un tiem, kas sver mazāk nekā 15 kg, vēl nav pētīta.
Citas zāles un Tivicay Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai plānojat lietot. Nelietojiet Tivicay kopā ar šādām zālēm:
• dofetilīds, ko lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai.
Dažas zāles var ietekmēt Tivicay darbību vai palielināt blakusparādību risku. Arī Tivicay var ietekmēt dažu zāļu darbību. Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:
• metformīns cukura diabēta ārstēšanai; • zāles, ko sauc par antacīdiem, gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai. Nelietojiet
antacīdus 6 stundu laikā pirms Tivicay lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc Tivicay lietošanas (skatīt arī 3. punktu); • kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji un multivitamīni. Nelietojiet kalciju saturošus uztura bagātinātājus, dzelzi saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnus 6 stundu laikā pirms Tivicay lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc Tivicay lietošanas (skatīt arī 3. punktu); • etravirīns, efavirenzs, fosamprenavīrs/ritonavīrs, nevirapīns vai tipranavīrs/ritonavīrs HIV infekcijas ārstēšanai; • rifampicīns tuberkulozes (TB) un citu bakteriālu infekciju ārstēšanai; • fenitoīns vai fenobarbitāls, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; • okskarbazepīns un karbamazepīns epilepsijas vai bipolāru traucējumu ārstēšanai; • asinszāle (Hypericum perforatum), augu valsts līdzeklis, ko lieto depresijas ārstēšanai.
→ Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Jūsu ārsts var izlemt pielāgot devu vai ka nepieciešamas papildu pārbaudes.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja Jums iestājas grūtniecība, vai plānojat grūtniecību,
→ pārrunājiet ar ārstu ar Tivicay lietošanu saistīto risku un ieguvumu. Tivicay lietošana bērna ieņemšanas vai grūtniecības pirmo divpadsmit nedēļu laikā var paaugstināt iedzimta defekta, ko sauc par nervu caurulītes defektu, risku, piemēram, spina bifida (muguras smadzeņu defekts).
Ja Jums var iestāties grūtniecība Tivicay lietošanas laikā, Jums ir jālieto droša kontraceptīvā barjermetode (piemēram, prezervatīvs) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tostarp iekšķīgi lietojamiem (tabletēm) vai cita veida hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implantiem, injekcijām), lai izsargātos no grūtniecības.
47

Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību. Ārsts pārskatīs Jūsu ārstēšanu. Nepārtrauciet Tivicay lietošanu bez apspriešanās ar ārstu, jo tas var kaitēt Jums un Jūsu vēl nedzimušajam bērnam.
Barošana ar krūti HIV pozitīvas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo HIV infekcija ar mātes piena starpniecību var nonākt bērna organismā.
Nav zināms, vai Tivicay sastāvdaļas var nonākt mātes pienā.
Ja barojat bērnu ar krūti vai domājat to darīt, → nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Tivicay var izraisīt reiboni un citas blakusparādības, kas mazina modrību.
→ Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja vien neesat pilnīgi drošs, ka Jums nav šādu traucējumu.
3. Kā lietot Tivicay
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Parastā deva ir viena 50 mg tablete vienu reizi dienā. • Ja Jūs lietojat dažas citas zāles, deva ir viena 50 mg tablete divas reizes dienā. • Ārstējot HIV infekciju, kas ir rezistenta pret citām Tivicay līdzīgām zālēm, parastā Tivicay deva
ir viena 50 mg tablete divas reizes dienā.
Lēmumu par Jūsu gadījumā atbilstošāko Tivicay devu pieņems ārsts.
Norijiet tableti, uzdzerot nedaudz šķidruma. Tivicay var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Ja Tivicay lieto divas reizes dienā, Jūsu ārsts var ieteikt lietot to ēdienreižu laikā.
50 mg deva jālieto vienas 50 mg tabletes veidā. Nedrīkst lietot piecas 10 mg tabletes.
Lietošana bērniem un pusaudžiem Bērni un pusaudži, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, var lietot pieaugušajiem paredzēto devu, proti, vienu tableti (50 mg) vienu reizi dienā. Tivicay nedrīkst lietot bērni un pusaudži, kuriem ir HIV infekcija, kas ir rezistenta pret citām Tivicay līdzīgām zālēm.
Bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem par pareizu Tivicay devu lems ārsts, ņemot vērā bērna ķermeņa masu.
Antacīdi Antacīdi, kurus lieto gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai, var kavēt Tivicay uzsūkšanos organismā un mazināt tā efektivitāti. Nelietojiet antacīdus 6 stundu laikā pirms Tivicay lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc Tivicay lietošanas. Citas skābes līmeni pazeminošas zāles, piemēram, ranitidīnu un omeprazolu, var lietot vienlaicīgi ar Tivicay.
→Lai saņemtu papildu ieteikumus par skābes līmeni pazeminošu zāļu lietošanu kopā ar Tivicay, konsultējieties ar ārstu.
Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji vai multivitamīni Kalciju saturoši uztura bagātinātāji, dzelzi saturoši uztura bagātinātāji vai multivitamīni var kavēt Tivicay uzsūkšanos organismā un padarīt to mazāk efektīvu. Nelietojiet kalciju vai dzelzi saturošus uztura bagātinātājus vai multivitamīnus 6 stundu laikā pirms Tivicay lietošanas vai vismaz 2 stundas pēc Tivicay lietošanas.
48

→ Konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu papildu ieteikumus par kalciju saturošu uztura bagātinātāju, dzelzi saturošu uztura bagātinātāju vai multivitamīnu lietošanu kopā ar Tivicay.
Ja esat lietojis Tivicay vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz Tivicay tablešu, sazinieties ar ārstu vai farmaceitu, lai saņemtu ieteikumus. Ja iespējams, parādiet viņiem Tivicay iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Tivicay Ja esat aizmirsis vienu devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Tomēr, ja 4 stundu laikā jālieto nākamā deva, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet ārstēšanu, kā iepriekš.
→ Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Tivicay bez ārsta ieteikuma Lietojiet Tivicay tik ilgi, cik iesaka ārsts. Nepārtrauciet lietot zāles, ja vien to neiesaka darīt ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Alerģiskas reakcijas Tās cilvēkiem, kuri lieto Tivicay, rodas retāk. Pazīmes var būt šādas:
• izsitumi uz ādas; • augsta ķermeņa temperatūra (drudzis); • enerģijas trūkums (nogurums); • tūska, dažkārt sejas vai mutes tūska (angioedēma), kas apgrūtina elpošanu; • muskuļu vai locītavu sāpes. → Nekavējoties vērsieties pie ārsta. Jūsu ārsts var izlemt pārbaudīt Jūsu aknu vai nieru darbību un veikt asinsanalīzes, un viņš var likt Jums pārtraukt lietot Tivicay.
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:
• galvassāpes; • caureja; • slikta dūša (nelabums).
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:
• izsitumi; • nieze; • vemšana; • sāpes vēderā; • diskomforta sajūta vēderā; • bezmiegs; • reibonis; • patoloģiski sapņi; • depresija (dziļu skumju un bezvērtības sajūta); • trauksme; • enerģijas trūkums (nogurums); • vēdera piepūšanās (meteorisms); • paaugstināts aknu enzīmu līmenis; • paaugstināts muskuļos veidojošos enzīmu (kreatīna fosfokināzes) līmenis.
49

Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:
• aknu iekaisums (hepatīts); • pašnāvības mēģinājums;* • pašnāvnieciskas domas*; • locītavu sāpes, • muskuļu sāpes.
* īpaši pacientiem, kuriem jau iepriekš bijusi depresija vai garīgās veselības problēmas
Retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem:
• aknu mazspēja (simptomi var būt šādi: ādas un acu baltumu dzelte vai neparasti tumšs urīns).
Infekciju un iekaisuma simptomi
Cilvēkiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) ir novājināta imūnsistēma, un viņiem ir lielāka nopietnu infekciju (oportūnistisku infekciju) rašanās iespējamība. Pirms ārstēšanas sākuma šādas infekcijas var būt “apslēptas”, un novājinātā imūnsistēma tās var neatpazīt. Pēc ārstēšanas uzsākšanas imūnsistēma kļūst spēcīgāka un var vērsties pret infekcijām, izraisot infekcijas vai iekaisuma simptomus. Simptomi parasti ietver drudzi un kādu no šādiem simptomiem:
• galvassāpes; • sāpes vēderā; • apgrūtināta elpošana. Retos gadījumos imūnsistēma, kļūstot spēcīgāka, var vērsties arī pret veselajiem organisma audiem (autoimūni traucējumi). Autoimūno traucējumu simptomi var rasties daudzus mēnešus pēc tam, kad sākta zāļu lietošana HIV infekcijas ārstēšanai. Simptomi var būt šādi: • sirdsklauves (paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība) vai trīce; • hiperaktivitāte (pārmērīgs nemierīgums un kustīgums); • vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un izplatās uz augšu ķermeņa virzienā.
Ja Jums rodas jebkādas infekcijas un iekaisuma pazīmes vai ja Jūs pamanāt jebkuru no iepriekš minētajiem simptomiem:
→ nekavējoties informējiet par to ārstu. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai, nekonsultējoties ar ārstu.
Sāpes locītavās, stīvums un ar kauliem saistītas problēmas
Dažiem cilvēkiem, kas lieto kombinētu terapiju HIV ārstēšanai, rodas stāvoklis, ko dēvē par osteonekrozi. Tā gadījumā atmirst kaulaudu daļas nepietiekamas asinsapgādes dēļ. Lielāka šī stāvokļa rašanās iespējamība ir cilvēkiem:
• kuri kombinēto terapiju lietojuši ilgstoši; • kuri vienlaikus lieto kortikosteroīdu grupas pretiekaisuma līdzekļus; • kuri lieto alkoholu; • kuriem ir ļoti novājināta imūnsistēma; • kuriem ir liekais svars.
Osteonekrozes pazīmes ir šādas: • stīvums locītavās; • sāpes un smelgšana locītavās (īpaši gūžās, ceļgalos vai plecos); • apgrūtinātas kustības.
Ja konstatējat kādu no šiem simptomiem, → ziņojiet par to savam ārstam.
50

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tivicay
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “Derīgs līdz”/”EXP”.
Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Pudelīti uzglabāt cieši noslēgtu. Neizņemt mitruma saistītāju. Nenorīt mitruma saistītāju. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.
Tivicay 25 mg un 50 mg apvalkotās tabletes Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tivicay satur - Aktīvā viela ir dolutegravīrs. Katra tablete satur dolutegravīra nātrija sāli, kas atbilst 10 mg, 25 mg vai
50 mg dolutegravīra. - Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), mikrokristāliskā celuloze, povidons (K29/32), nātrija cietes
glikolāts, nātrija stearilfumarāts, daļēji hidrolizēts polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols, talks un 25 un 50 mg tabletēs – dzeltenais dzelzs oksīds (E172). - Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
Tivicay ārējais izskats un iepakojums Tivicay 10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kas marķētas ar kodu "SV 572" vienā pusē un ar "10" otrā pusē. Pudelē ir mitruma saistītājs, lai mazinātu mitrumu. Kad pudele atvērta, turiet mitruma saistītāju pudelē, neizmetiet to.
Tivicay 25 mg apvalkotās tabletes ir gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kas marķētas ar kodu "SV 572" vienā pusē un ar "25" otrā pusē.
Tivicay 50 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kas marķētas ar kodu "SV 572" vienā pusē un ar "50" otrā pusē.
Apvalkotās tabletes ir pieejamas pudelēs, kas satur 30 vai 90 tabletes. Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
51

Ražotājs Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura 3 09400 Aranda De Duero Burgos, Spānija VAI GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polija.
52

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 contact-nl@viivhealthcare.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

53

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom ViiV Healthcare UK Limited Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

54