Tiotropium Mylan

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Tiotropium Mylan 18 mikrogrami inhalācijas pulveris, cietās kapsulas

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 21,7 mikrogramus bezūdens tiotropija bromīda, kas atbilst 18 mikrogramiem tiotropija (Tiotropium).

Saņemtā deva (deva, kas izdalās caur NeumoHaler ierīces iemutni) ir 12 mikrogrami tiotropija.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 5,5 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, cietā kapsula.

Baltas vai gandrīz baltas kapsulas, kas uz vāciņa marķētas ar “T18” ar melnu tinti un kas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Tiotropijs ir indicēts kā bronhodilatators uzturošajā terapijā, lai atvieglotu simptomus hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) slimniekiem.

Devas un lietošanas veids

Devas

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai inhalācijām.

Ieteicamā tiotropija bromīda deva ir vienas kapsulas satura inhalācija vienreiz dienā, vienā un tajā pašā dienas laikā, lietojot NeumoHaler ierīci.

Ieteicamās devas nevajadzētu pārsniegt.

Tiotropija bromīda kapsulas ir paredzētas tikai inhalācijām, nevis iekšķīgai lietošanai.

Tiotropija bromīda kapsulas nedrīkst norīt.

Tiotropija bromīds jāinhalē tikai ar NeumoHaler ierīci.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacientiem tiotropija bromīds jālieto rekomendētās devās.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem tiotropija bromīdu var lietot ieteiktajā devā. Par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min) skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem tiotropija bromīdu var lietot ieteicamajā devā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HOPS

Atbilstoši 4.1. apakšpunktā minētajai indikācijai, lietošana pediatriskā populācijā (līdz 18 gadu vecumam) nav piemērojama.

Cistiskā fibroze

Nav dati par Tiotropium Mylan drošumu un efektivitāti bērniem un pusaudžiem. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lai nodrošinātu pareizu zāļu lietošanu, ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam jāiemāca pacientam, kā lietojams inhalators.

Instrukcijas par sagatavošanu lietošanai un lietošanu

Atcerieties, ka rūpīgi jāseko ārsta norādījumiem par Tiotropium Mylan lietošanu. NeumoHaler ir speciāli paredzēts Tiotropium Mylan lietošanai. To nedrīkst lietot nekādu citu zāļu ievadīšanai. Jūs varat lietot savu NeumoHaler līdz esat izlietojis zāles, kas atrodas šajā kastītē (maksimāli līdz 3 mēnešiem).

NeumoHaler

1 Izsmidzinātāja vāciņš

2 Iemutnis

3 Pamats

4 Caurduršanas poga

5 Centrālā kamera

Noņemier izsmidzinātāja vāciņu. Pārbaudiet, vai inhalācijas kanālā nav svešs objekts.

Atveriet iemutni, velkot to uz augšu, nospiežot abus ievilkumus.

Izņemiet Tiotropium Mylan kapsulu no blistera (tikai tieši pirms lietošanas, skatīt norādījumus par blistera lietošanu šīs instrukcijas beigās) un ievietojiet to NeumoHaler centrālajā kamerā, kā parādīts attēlā. Nav svarīgi, kādā veidā kapsula tiek ievietota kamerā. Nekad nelieciet kapsulu tieši iemutnī.

Cieši noslēdziet iemutni, līdz dzirdams klikšķis.

Turiet NeumoHaler ierīci ar iemutni augšup un tikai vienu reizi pilnībā nospiediet caurduršanas pogu un atbrīvojiet. Šādā veidā kapsula tiek caurumota, un, kad Jūs ieelposiet, tiks ievadītas zāles.

Izelpojiet pilnīgi. Svarīgi: lūdzu izvairieties jebkad elpot iemutnī.

Pielieciet NeumoHaler pie mutes un cieši apņemiet ar lūpām iemutni. Turiet galvu taisni un ieelpojiet lēni un dziļi, bet tādā ritmā, lai dzirdētu vai sajustu kapsulu vibrējam. Ieelpojiet līdz plaušas ir pilnas; tad aizturiet elpu, cik ilgi iespējams, un tajā pašā laikā izņemiet NeumoHaler no mutes.

Atkārtojiet 6. un 7. punkta darbību vēlreiz, tas palīdzēs pilnīgi iztukšot kapsulu.

Atkal atveriet iemutni. Izkratiet izlietoto kapsulu un izmetiet. Aizveriet iemutni un uzlieciet atpakaļ izsmidzinātāja vāciņu. Pārliecinieties, ka izsmidzinātāja vāciņš ir kārtīgi aizvērts. NeumoHaler uzglabāšanai Jūs varat iespiest caurduršanas pogu.

NeumoHaler tīrīšana

Tīriet NeumoHaler vienu reizi mēnesī.

Atveriet izsmidzinātāja vāciņu un iemutni. Pēc tam atveriet pamatni, ar īkšķi nospiežot trīsstūri, kas iegravēts zem caurduršanas pogas, kā parādīts attēlā.

Lai atbrīvotos no pulvera, visu inhalatoru skalojiet ar siltu ūdeni. Rūpīgi nosusiniet NeumoHaler, izlejot lieko ūdeni uz papīra dvieļa un pēc tam zāvējot gaisā, nesaliekot atpakaļ šos komponentus. Gaisā žāvē 24 stundas, tāpēc tīriet to uzreiz pēc tam, kad esat to lietojis, un tas būs gatavs nākamajai devai. Iemutni no ārpuses nepieciešamības gadījumā var tīrīt ar mitru, bet ne slapju audumu.

Norādījumi par blistera lietošanu

Atdaliet vienu blisteri no blistera strēmeles, plēšot pa perforācijas vietu.

Ņemiet atdalīto blisteri un noņemiet aizsargājošo aizmuguri, lai atsegtu kapsulu.

Nespiediet kapsulu caur foliju.

Kapsulas vienmēr jāuzglabā blisterī un jāizņem tikai tieši pirms lietošanas. Izņemiet kapsulu no blistera ar sausām rokām.

Nenorijiet kapsulu.

Tiotropium Mylan kapsulā ir tikai neliels pulvera daudzums, tāpēc kapsula ir tikai daļēji piepildīta.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai atropīnu un tā atvasinājumiem, piemēram, ipratropiju vai oksitropiju.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tiotropija bromīdu, kā uzturošā terapijā vienreiz dienā lietojamu bronhodilatatoru, nedrīkst ordinēt bronhospazmas akūtu lēkmju kupēšanai, t.i., to nedrīkst ordinēt, ja nepieciešama neatliekamā palīdzība.

Tūlīt pēc tiotropija bromīda inhalācijas pulvera lietošanas, var parādīties paaugstinātas jutības reakcijas.

Sakarā ar tā antiholīnerģisko aktivitāti, tiotropija bromīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar slēgtā kakta glaukomu, prostatas hiperplāziju vai urīnpūšļa kakliņa obstrukciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Inhalējamās zāles var izraisīt inhalāciju-inducētu bronhospazmu.

Tiotropijs uzmanīgi jālieto slimniekiem ar nesenu miokarda infarktu (< 6 mēneši); jebkādām nestabilām vai dzīvībai bīstamām sirds aritmijām vai sirds aritmijām, kurām bija nepieciešama iejaukšanās vai terapijas maiņa pēdējā gada laikā; hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ (NYHA III vai IV klase) pēdējā gada laikā. Šādi pacienti netika iekļauti klīniskajos pētījumos un šos stāvokļus var ietekmēt antiholīnerģisko līdzekļu darbības mehānisms.

Tā kā plazmas koncentrācija pieaug pazeminātas nieru funkcijas gadījumos, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min), tiotropija bromīds būtu lietojams tikai gadījumos, kad gaidāmais labvēlīgais efekts ir lielāks par potenciālo risku. Nav ilgstošas pieredzes pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem jāuzmanās, lai pulveris neiekļūtu acīs. Pacienti jāinformē, ka tas var izraisīt slēgtā kakta glaukomas simptomu paasināšanos, sāpes vai diskomforta sajūtu acīs, pārejošu redzes pasliktināšanos (aizmiglošanos), vizuālas krāsainas halucinācijas, kā arī acs ābolu apsārtumu, konjunktīvas pārslodzi un radzenes tūsku. Ja attīstās jebkura no šīm acu simptomu kombinācijas pazīmēm, pacientiem jāpārtrauc tiotropija bromīda lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar speciālistu.

Sausuma sajūtu mutē, ko novēro antiholīnerģiskās terapijas laikā, var ilgstošā periodā asociēties ar zobu kariesu.

Tiotropija bromīdu nedrīkst lietot biežāk kā 1 reizi dienā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Tiotropium Mylan kapsulas satur 5,5 mg bezūdens laktozes. Šis daudzums parasti nerada problēmas laktozes nepanesības pacientiem. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lai gan oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti, tiotropija bromīda inhalācijas pulveris ir ticis lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, bez klīniski pierādītas zāļu mijiedarbības. Šīs zāles ir simpatomimētiskie bronhodilatatori, metilksantīni, perorālie un inhalējamie steroīdi, ko vienlaicīgi lieto HOPS ārstēšanā.

Tiotropija bromīda vienlaicīga ordinēšana ar citām antiholīnerģiskām zālēm nav pētīta, un tāpēc to nerekomendē.

LABA un IKS lietošana neietekmēja tiotropija iedarbību.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ir ierobežoti dati par par tiotropija lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot klīniski noteiktas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu), nenovēroja tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti. Piesardzības nolūkos, ieteicams izvairīties no Tiotropium Mylan lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai tiotropija bromīds izdalās mātes pienā. Neskatoties uz pētījumiem ar grauzējiem, kas pierādījuši, ka tikai neliels daudzums tiotropija bromīda izdalās mātes pienā, Tiotropium Mylan nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā. Tiotropija bromīds ir ilgstošas darbības savienojums. Lēmums par bērna barošanas ar krūti turpināšanu/pārtraukšanu vai Tiotropium Mylan lietošanu/pārtraukšanu mātei jāpieņem, izvērtējot gaidāmo labvēlīgo barošanas ar krūti labumu bērnam un Tiotropium Mylan terapijas ieguvumu mātei.

Fertilitāte

Nav pieejami klīniskie dati par tiotropija ietekmi uz fertilitāti. Ar tiotropiju veiktā neklīniskā pētījumā nebija norādes par kādu nelabvēlīgu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par zāļu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Reiboņa, redzes traucējumu vai galvassāpju parādīšanās var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Daudzas no uzskaitītajām blakusparādībam ir saistītas ar tiotropija antiholīnerģiskajām īpašībām.

Drošuma datu apkopojums tabulas veidā

Turpmāk norādīto nevēlamo blakusparādību parādīšanās biežums balstīts uz reģistrēto zāļu blakusparādību biežumu (gadījumu saistību ar tiotropiju) 9647 pacientiem tiotropija grupā, kas apkopoti no 28 placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem, kuros pacienti ārstēti ar tiotropija bromīdu laika periodā no četrām nedēļām līdz četriem gadiem.

Blakusparādību biežums norādīts izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Orgānu sistēmu grupa /Med DRA ieteiktā terminoloģija

Biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Dehidratācija

Nav zināmi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Retāk

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Retāk

Bezmiegs

Reti

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Retāk

Glaukoma

Reti

Intraokulārā spiediena paaugstināšanās

Reti

Sirds funkcijas traucējumi

Atriāla fibrilācija

Retāk

Supraventrikulāra tahikardija

Reti

Tahikardija

Reti

Sirdsklauves

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Faringīts

Retāk

Balss aizsmakums

Retāk

Klepus

Retāk

Bronhospazmas

Reti

Deguna asiņošana

Reti

Laringīts

Reti

Sinusīts

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sausums mutē

Bieži

Gastroezofageālā refluksa slimība

Retāk

Aizcietējums

Retāk

Orofaringeālā kandidoze

Retāk

Zarnu nosprostojums, ieskaitot paralītisko ileusu

Reti

Gingivīts

Reti

Glosīts

Reti

Disfāgija

Reti

Stomatīts

Reti

Slikta dūša

Reti

Zobu kariess

Nav zināmi

Ādas un zemādas audu bojājumi,

imūnās sistēmas traucējumi

Izsitumi

Retāk

Nātrene

Reti

Nieze

Reti

Paaugstinātas jutības (ieskaitot pēkšņas) reakcijas

Reti

Angioedēma

Reti

Anafilaktiska reakcija

Nav zināmi

Ādas infekcijas, ādas čūlas

Nav zināmi

Sausa āda

Nav zināmi

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Locītavu pietūkums

Nav zināmi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Apgrūtināta urinēšana

Retāk

Urīna aizture

Retāk

Urīnceļu infekcija

Reti

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Kontrolētos klīniskajos pētījumos bieži novērotas blakusparādības bija antiholīnerģiskas blakusparādības, piemēram, sausums mutē, kas tika novērota aptuveni 4% pacientu.

28 klīniskajos pētījumos, šīs blakusparādības dēļ, pētījumus pārtrauca 18 no 9647 tiotropija pacientiem (0,2%).

Glaukoma, aizcietējums un zarnu obstrukcija, ieskaitot paralītisku ileusu, kā arī urīna aiztures gadījumi bija nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar antiholīnerģiskiem efektiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Antiholīnerģiskie efekti var pastiprināties līdz ar vecuma iestāšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Augstas tiotropija bromīda devas var izraisīt antiholīnerģiskas pazīmes un simptomus.

Tomēr, ja veseli brīvprātīgie inhalēja vienreizēju devu līdz 340 mikrogramiem tiotropija, neparādījās antiholīnerģiska rakstura sistēmiskas blakusparādības. Papildus tam, pēc atkārtotām 7 dienu inhalācijām veseliem brīvprātīgajiem, ievadot pa 170 mikrogramiem līdzekļa, izņemot sausuma sajūtu mutē, neparādījās nekādi nevēlami blakus efekti. Pētot daudzkārtīgu devu ievadīšanu HOPS pacientiem ar maksimālo dienas devu 43 mikrogrami tiotropija bromīda četru nedēļu garumā, nozīmīgas blakusparādības netika novērotas.

Netīšas tiotropija bromīda kapsulas norīšanas gadījumā akūta saindēšanās ir maz ticama, jo zāles sistēmiski absorbējas maz.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi inhalējamie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, antiholīnerģiskie līdzekļi, ATC kods: R03B B04.

Darbības mehānisms

Tiotropija bromīds ir ilgstošas darbības, specifiskas antimuskarīna zāles, ko klīniskajā medicīnā bieži sauc par antiholīnerģisku līdzekli. Saistoties pie bronhu gludās muskulatūras muskarīna receptoriem, tiotropija bromīds inhibē acetilholīna, kas atbrīvojas no parasimpātisko nervu galiem, holīnerģiskos (bronho-konstriktīvos) efektus. Tam ir līdzīga afinitāte pret muskarīna receptoru subtipiem no M₁ līdz M₅. Elpceļos tiotropija bromīds izraisa konkurējošu un atgriezenisku gludo muskuļu M₃-receptoru inhibīciju, izraisot relaksāciju. Efekts bija devas atkarīgs un ilga vairāk par 24 h. Iespējams, ka ilgstošā iedarbība ir saistīta ar tā ļoti lēno disociāciju no M₃ receptoriem; tiotropijam ir ievērojami ilgāks disociācijas pusperiods, salīdzinot ar ipratropiju. Ordinējot inhalācijas veidā, N-ceturtējais antiholīnerģiskais tiotropijs ir lokāli (bronho-) selektīvs, tas ir ar pieņemamu terapeitiskās darbības diapazonu, pirms tas izraisa sistēmisku antiholīnerģisku iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Bronhodilatācija ir galvenokārt lokāli-specifisks (elpceļu), bet nevis sistēmisks efekts.

Kā liecina funkcionāli (kinētiski kontrolēti) in vitro pētījumi, disociācija no M₂-receptoriem ir ātrāka nekā no M₃-receptoriem, konstatēts, ka M₃-receptoru selektivitāte pārspēj M₂-receptoru selektivitāti. Konstatēts, ka augstā afinitāte un lēnā disociācija pacientiem ar HOPS korelējas ar nozīmīgo un ilgstošo bronhodilatāciju.

Sirds elektrofizioloģija

Elektrofizioloģija: specializētā QT intervāla pētījumā, kurā tika iekļauti 53 veseli brīvprātīgie, lietojot tiotropiju 18 mikrogrami un 54 mikrogrami (trīsreizēja terapeitiskā deva) 12 dienu garumā, nenovēroja EKG QT intervāla nozīmīgu pagarināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīnisko pētījumu programmā tika iekļauti četri viena gada un divi sešu mēnešu ilgi randomizēti, dubultakli pētījumi ar 2663 pacientiem (1308 saņēma tiotropija bromīdu). Viengadīgajā programmā tika iekļauti divi placebo kontrolēti un divi ar ipratropiju kontrolēti izmēģinājumi. Divi sešu mēnešu pētījumi bija kontrolēti ar salmeterolu un placebo. Šajos pētījumos kontrolēja plaušu funkciju, elpas trūkuma mazināšanos, uzliesmojumus un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Plaušu funkcija

Tiotropija bromīds, ordinējot vienu reizi dienā, ievērojami uzlaboja plaušu funkciju (palielinājās forsētās izelpas pirmās sekundes tilpums, FEV_1, un forsētā vitālā kapacitāte, FVC) 30 minūšu laikā pēc pirmās devas, un efekts saglabājās 24 stundas. Farmakodinamiski stabils stāvoklis tika sasniegts vienas nedēļas laikā ar maksimālo bronhodilatāciju trešajā dienā. Kā redzams no pacienta ikdienas protokola, tiotropija bromīds būtiski uzlaboja rīta un vakara maksimālo izelpas normu. Tiotropija bromīda bronhus paplašinošais efekts saglabājās visu viena gada lietošanas periodu bez tolerances parādīšanās.

Randomizēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika iekļauti 105 HOPS pacienti liecina, ka, izmantojot 24 stundu dozēšanas intervālu, bronhodilatācija saglabājas, salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no tā vai zāles ordinēja no rīta vai vakarā.

Klīniskie pētījumi (līdz 12 mēnešiem)

Elpas trūkums, slodzes tolerance

Tiotropija bromīds būtiski uzlaboja stāvokli pacientiem ar elpas trūkumu (kā novērtēts pēc Transition dispnojas indeksa). Šī uzlabošanās saglabājās visā ārstēšanas periodā.

HOPS slimnieku aizdusas uzlabošanās efekts uz slodzes toleranci tika pētīts divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 433 vidēji smagiem līdz smagiem HOPS slimniekiem. Šajos pētījumos 6 nedēļu tiotropija terapija ievērojami uzlaboja simptomu limitētu vingrinājumu izturību veloergometrijas laikā, pie 75% no maksimālās darba kapacitātes, par 19,7% (A pētījumā) un 28,3% (B pētījumā), salīdzinot ar placebo.

Ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

9 mēnešu klīniskajā pētījumā ar 492 pacientiem, tiotropijs būtiski uzlaboja ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, kam par pamatu ņemts St. Georg‘s Respiratory Questionnaire (SGRQ) aptaujas kopējais punktu skaits. Procentuāli, pacienti kam novēroja nozīmīgu uzlabošanos pēc SCRQ skalas (t.i. > 4 punkti) bija par 10,9 % vairāk tiotropija grupā (59,1% tiotropija grupā, salīdzinot ar 48,2% kontroles grupā (p=0,029)). Vidējā atšķirība starp grupām bija 4,19 punkti (p=0,001; ticamības intervāls: 1,69- 6,68). Kaut arī SCRQ apakšpunkti „aktivitātes” un „iespaids uz ikdienas dzīvi” nozīmīgi neuzlabojās, kopējais punktu skaits pieauga pateicoties ievērojamiem SGRQ apakšpunkta „slimības simptomi” rezultātiem.

HOPS uzliesmojumi

Randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar 1829 vidēji smagiem līdz smagiem HOPS slimniekiem, tiotropija bromīds statistiski būtiski samazināja to HOPS slimnieku proporciju, kam radās HOPS uzliesmojumi (no 32,2% uz 27,8%) un statistiski būtiski samazināja uzliesmojumu biežumu par 19% (no 1,05 uz 0,85 gadījumi uz pacienta gadu). Pie tam, 7% no tiotropija bromīda grupas pacientiem un 9,5% no placebo grupas pacientiem tika hospitalizēti sakarā ar HOPS uzliesmojumu (p=0,056). HOPS hospitalizāciju skaits samazinājās par 30% (no 0,25 uz 0,18 gadījumi uz pacienta gadu).

Vienu gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, divkārtslēptā, paralēlu grupu pētījumā tika salīdzināta ārstēšanas ietekme ar 18 mikrogramiem tiotropija reizi dienā un 50 mikrogramiem salmeterola HFA pMDI divreiz dienā uz vidēji smagu un smagu uzliesmojumu sastopamību 7376 pacientiem ar HOPS un uzliesmojumu iepriekšējā gadā.

1. tabula. Uzliesmojuma mērķa kritēriju kopsavilkums

Mērķa kritērijs

Tiotropijs 18 mikrogrami

N = 3707

Salmeterols
50 mikrogrami (HFA pMDI)

N = 3669

Raksturlielums
(95% TI)

p raksturlielums

Laiks [dienas] līdz pirmajam uzliesmojumam^†

187

145

0,83

(0,77 - 0,90)

<0,001

Laiks līdz pirmajam smagajam (hospitalizācija) uzliesmojumam^§

-

-

0,72

(0,61 - 0,85)

<0,001

Pacienti ar ≥1 uzliesmojumu, n (%)*

1277 (34,4)

1414 (38,5)

0,90
(0,85 - 0,95)

<0,001

Pacienti ar ≥1 smagu (hospitalizācija) uzliesmojumu, n (%)*

262 (7,1)

336 (9,2)

0,77

(0,66 - 0,89)

<0,001

† Laiks [dienas] attiecas uz 1. pacientu kvartīli. Laika analīze līdz notikumam tika veikta, izmantojot Koksa proporcionālā kaitējuma regresijas modeli ar (apkopotu) centru un ārstēšanu kā papildu mainīgo raksturlielumu; raksturlielums attiecas uz apdraudējuma attiecību.

§ Laika analīze līdz notikumam tika veikta, izmantojot Cox proporcionālā kaitējuma regresijas modeli ar (apkopotu) centru un ārstēšanu kā papildu mainīgo raksturlielumu; raksturlielums attiecas uz apdraudējuma attiecību. Laiku [dienas] 1. pacientu kvartīlei nevar aprēķināt, jo pacientu daļa, kuriem ir smags paasinājums, ir pārāk maza.

* Pacientu skaitu, kuriem bija notikums, analizēja, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu, stratificētu pēc apkopotā centra; raksturlielums attiecas uz riska koeficientu.

Salīdzinot ar salmeterolu, tiotropijs palielināja laiku līdz pirmajam uzliesmojumam (187 dienas vs. 145 dienas) ar 17% riska samazinājumu (riska attiecība 0,83; 95% ticamības intervāls [TI] 0,77 – 0,90; P<0,001). Tiotropijs var arī palielināt laiku līdz pirmajam smagajam (hospitalizācija) uzliesmojumam (riska attiecība 0,72; 95% TI 0,61 – 0,85; P<0,001).

Ilgstoši klīniskie pētījumi (ilgāk kā 1 gads, līdz pat 4 gadiem)

4 gadu, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā ar 5993 pacientiem (3006 saņēma placebo un 2987 saņēma tiotropiju), tiotropijs nodrošināja konstantu FEV₁ uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, 4 gadu garumā. Proporcionāli lielākā pacientu daļa, kas pabeidza pētījumu ≥ 45 mēnešu garumā, bija tiotropija grupā, salīdzinot ar placebo grupu (63,8% pret 55,4%, p<0,001). FEV₁ samazināšanās ātrums gada laikā salīdzinot ar placebo, bija vienāds tiotropija un placebo grupā. Ārstēšanas laikā nāves risks samazinājās par 16%. Nāves gadījumu sastopamības biežums bija 4,79 uz 100 pacientu gadiem placebo grupā salīdzinot ar 4,10 uz 100 pacientu gadiem tiotropija grupā (riska rādītājs (tiotropijs/placebo) = 0,84; 95% TI = 0,73; 0,97). Ārstēšana ar tiotropiju samazināja elpošanas nepietiekamības risku par 19% (2,09 pret 1,68 gadījumi uz 100 pacientu gadiem, relatīvais risks (tiotropijs/placebo) = 0,81; 95% TI = 0,65; 0,999).

Aktīvi kontrolēts tiotropija pētījums

Ilgstošā, plaši randomizētā, dubultaklā, aktīvi kontrolētā pētījumā ar novērojuma laiku līdz pat 3 gadiem, tika salīdzināta tiotropija bromīda inhalācijas pulvera un tiotropija bromīda šķīduma inhalācijām efektivitāte un drošums (5694 pacienti lietoja tiotropija bromīda inhalācijas pulveri; 5711 pacienti lietoja tiotropija bromīda šķīdumu inhalācijām). Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam HOPS uzliesmojumam, laiks līdz visu iemeslu nāvei un apakšpētījumā (906 pacienti) min FEV₁ (pirms devas).

Laiks līdz pirmajam HOPS uzliesmojumam pētījumā bija vienāds tiotropija bromīda inhalācijas pulverim un tiotropija bromīda šķīdumam inhalācijām (riska attiecība (tiotropija bromīda inhalācijas pulveris/tiotropija bromīda šķīdumas inhalācijām) 1,02 ar 95% TI no 0,97 līdz 1,08). Vidējais dienu skaits līdz pirmajam HOPS uzliesmojumam bija 719 dienas tiotropija bromīda inhalācijas pulverim un 756 dienas tiotropija bromīda šķīdumam inhalācijām.

Tiotropija bromīda inhalācijas pulveris uzrādīja bronhodilatējošo efektu 120 nedēļu garumā, un tas bija līdzīgs tiotropija bromīda šķīdumam inhalācijām. Vidējā min FEV₁ atšķirība lietojot tiotropija bromīda inhalācijas pulveri vai tiotropija bromīda šķīdumu inhalācijām bija 0,010 l (95% TI -0,018 līdz 0,038 l).

Pēc-reģistrācijas pētījumā, visu iemeslu mirstība (ar sekojošu dzīvotspējas uzskaiti) salīdzinot tiotropija bromīda šķīdumu inhalācijām un tiotropija bromīda inhalācijas pulveri bija vienāda, riska attiecība (tiotropija bromīda inhalācijas pulveris/tiotropija bromīda šķīdums inhalācijām) 1,04 ar 95% TI no 0,91 līdz 1,19).

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt HOPS un cistiskās fibrozes pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur tiotropija bromīdu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

a) Vispārējs apraksts

Tiotropija bromīds ir ceturtējais amonija atvasinājums, kas slikti šķīst ūdenī. Tiotropija bromīdu lieto kā sausu pulveri inhalācijās. Zāles ievadot inhalācijas veidā, parasti lielākā daļa no devas nogulsnējas kuņģa un zarnu traktā un mazākā apjomā - mērķa orgānā plaušās. Daudzi no farmakokinētiskajiem datiem, kas aprakstīti zemāk, tika iegūti ar augstākām devām, nekā rekomendē terapijai.

b) Aktīvās vielas vispārējs raksturojums pēc zāļu ievadīšanas

Uzsūkšanās: pēc sausā pulvera inhalācijas veseliem brīvprātīgajiem absolūtā bioloģiskā pieejamība 19,5% liecina, ka frakcija, kas sasniedz plaušas, ir ar augstu bioloģisko pieejamību. Tiotropija perorāli lietojamam šķīdumam absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 2-3%. Maksimālo tiotropija plazmas koncentrāciju novēroja 5-7 minūtes pēc inhalācijas.

Līdzsvara koncentrācijā tiotropija maksimālā plazmas koncentrācija HOPS pacientiem bija 12,9 pg/ml un tas, sašķeļoties daļās, ātri samazinājās. Stabila stāvokļa minimālā plazmas koncentrācija bija 1,71 pg/ml. Tiotropija sistēmiskā iedarbība bija līdzīga gan inhalējot caur inhalācijas pulvera inhalatoru, gan lietojot inhalatoru šķīdumam inhalācijām.

Izkliede: tiotropija saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 72%, un uzrādītais sadales tilpums ir 32 l/kg. Lokālā koncentrācija plaušās nav zināma, bet ievadīšanas veids ļauj domāt par būtiski augstākām koncentrācijām plaušās. Pētījumi ar žurkām liecina, ka tiotropijs būtiskā apjomā nešķērso hematoencefalisko barjeru.

Biotransformācija: biotransformācijas apjoms ir neliels. Tas redzams no neizmainītas vielas ekskrēcijas urīnā 74% pēc intravenozas devas ievadīšanas jauniem veseliem brīvprātīgajiem. Tiotropija bromīda ēsteris, tiek neenzimātiski sašķelts līdz spirtam N-metilskopīnam un ditiēnglikolskābei, kuri nesaistās ar muskarīna receptoriem. In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka hepatocītiem ierosina domāt, ka daļa no atlikušajām zālēm (< 20% no devas pēc intravenozas ievadīšanas) tiek metabolizēta ar no citohroma P450 (CYP) atkarīgo oksidāciju un sekojošu konjugāciju ar glutationu līdz dažādiem II fāzes metabolītiem.

In vitro eksperimenti ar aknu mikrosomām atklāja, ka šo enzimātisko metabolisma ceļu var inhibēt ar CYP 2D6 (un 3A4) inhibitoriem, hinidīnu, ketokonazolu un gestodēnu. Tādā veidā CYP 2D6 un 3A4 tiek iesaistīti metabolisma ceļā, kas atbildīgs par devas mazākās daļas elimināciju. Tiotropija bromīds pat supra-terapeitiskās koncentrācijās cilvēka aknu mikrosomās neinhibē citohromu CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A.

Eliminācija: tiotropija efektīvais eliminācijas pusperiods HOPS pacientiem ir no 27-45 h. Kopējais klīrenss pēc intravenozas ievadīšanas jauniem veseliem brīvprātīgajiem ir 880 ml/min. Intravenozi ievadīts tiotropijs galvenokārt tiek izdalīts neizmainītā veidā urīnā (74%). Pēc sausa pulvera inhalācijas HOPS pacientiem līdz stabila stāvokļa sasniegšanai, urīnā izdalās 7% (1,3 µg) no neizmainītās devas 24h laikā, atlikusī daļa, kas atrodas, bet neabsorbējas zarnās, tiek eliminēta ar fekālijām. Tiotropija nieru klīrenss pārsniedz kreatinīna klīrensu, kas norāda uz sekrēciju urīnā. Pēc pastāvīgas inhalācijas vienu reizi dienā pacientiem ar HOPS farmakokinētiski stabils stāvoklis tiek sasniegts 7. dienā bez akumulācijas pēc tam.

Linearitāte/nelinearitāte: neatkarīgi no zāļu formas, tiotropijam ir lineāra farmakokinētika.

c) Raksturojums dažādu pacientu grupām

Vecāka gadagājuma pacienti: tāpat kā visām citām zālēm, kas pārsvarā izdalās caur nierēm, vecāka gadagājuma pacientiem bija samazināts tiotropija nieru klīrenss (365 ml/min pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību < 65 gadiem, līdz 271 ml/min pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību ≥ 65 gadiem). Tas neiespaidoja AUC _0-6st vai C_max,ss palielināšanos.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: pēc tiotropija inhalācijas vienu reizi dienā HOPS pacientiem ar līdzsvara koncentrāciju, nelieli nieru darbības traucējumi (Cl_CR 58-80 ml/min) nedaudz palielina AUC_0-6st (par 1,8-30%) un ir vienādi C_max,ss, salīdzinot ar normālas nieru darbības pacientiem (CL_CR > 80 ml/min).

Pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību un ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl_CR < 50 ml/min) tiotropija bromīda intravenoza ievadīšana izraisa dubultotu plazmas koncentrāciju (82% AUC _0-4st palielināšanos) un par 52% paaugstinātu C_max, ko apstiprināja plazmas koncentrācija pēc pulvera inhalācijas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: domājams, ka aknu mazspēja būtiski neietekmē tiotropija farmakokinētiku. Tiotropijs galvenokārt tiek eliminēts caur nierēm (74% jauniem veseliem brīvprātīgajiem) un ar vienkāršu ne-enzimātisku ēstera šķelšanu līdz farmakoloģiski neaktīviem produktiem.

Japānā veiktā HOPS pētījumā: savstarpējā pētījuma salīdzinājumā augstākā stabilā tiotropija plazmas koncentrācija 10 minūtes pēc ievades Japānas populācijā bija par 20% līdz 70% augstāka salīdzinot ar baltās rases HOPS pacientiem pēc tiotropija inhalācijas. Tomēr šajā gadījumā Japānas populācijā nenovēroja biežākus mirstības vai kardiālā riska signālus, salīdzinot ar baltās rases pacientu populāciju. Nav pietiekošu farmakokinētikas datu par citām etniskām kopām vai rasēm.

Pediatrijas pacienti: skatīt 4.2. apakšpunktu.

d) Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Nav tiešas farmakokinētikas un farmakodinamikas saistības.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Daudzi efekti, kas tika novēroti standarta farmakoloģiskajos, atkārtotu devu toksicitātes un reproduktīvās toksicitātes pētījumos, ir izskaidrojami ar tiotropija bromīda antiholīnerģiskajām īpašībām. Dzīvniekiem tipiski tika novērota pazemināta barības uzņemšana, samazināts ķermeņa svars, sausa mute un deguns, samazināta siekalu un asaru dziedzeru sekrēcija, midriāze, paātrināta sirdsdarbība. Citas nozīmīgas ar zālēm saistītas izmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumā bija: viegls augšējo elpceļu kairinājums žurkām un pelēm, kas izpaudās kā rinīts un deguna dobuma un balsenes epitēlija izmaiņas, žurku tēviņiem prostatīts, olbaltumvielu nogulsnes un litiāze urīnpūslī.

Kaitīga iedarbība attiecībā uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību tika pierādīta vienīgi pie mātītēm toksiskām devām. Tiotropija bromīds nebija teratogēnisks žurkām un trušiem. Vispārējos reprodukcijas un fertilitātes pētījumos žurkām, lietojot dažādas devas, ne vecākiem ne viņu pēcnācējiem netika gūtas norādes par nevēlamiem efektiem uz fertilitāti vai apaugļošanos.

Respiratorās (kairinājums) un uroģenitālas (prostatīts) izmaiņas un reproduktīva toksicitāte tika novērota lokāli vai sistēmiski iedarbojoties ar devu, kas 5 reizes pārsniedz terapeitisko. Genotoksicitātes un kancerogēno potenciālu pētījumi neatklāja īpašu kaitīgumu cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Laktoze (kas satur piena proteīnu)

Kapsulas apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Melnā tinte

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Izmetiet NeumoHaler pēc tam, kad izlietotas zāles, kas atrodas šajā kastītē (maksimāli līdz 3 mēnešiem).

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija-PVH noplēšams blisteris.

NeumoHaler ir vienas devas inhalācijas ierīce ar zaļu korpusu un vāciņu un ar baltu spiedpogu, kas izgatavota no plastmasas materiāliem (ABS) un nerūsējošā tērauda.

Iepakojuma veidi:

Kartona kastīte, kurā ir 30 kapsulas

Kartona kastīte, kurā ir 60 kapsulas

Kartona kastīte, kurā ir 90 kapsulas

NeumoHaler ierīce ir iepakota/atrodama katrā kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 08-11-2018

PAGE 1

PAGE 1