Thymoglobuline 25 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
Uzglabāt temperatūrā 2-8°C. Nesasaldēt.
Immunoglobulinum antithymocytorum ex cuniculi ad usum humanum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
248.24 €
96-0045-01
96-0045
Genzyme Polyclonals S.A.S., France; Genzyme Ireland Ltd., Ireland
13-MAR-08
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
25 mg
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
Ir apstiprināta
Genzyme Europe B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Thymoglobuline 25 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
immunoglobulinum anti-thymocyticum ex cuniculi ad usum humanum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Thymoglobuline un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Thymoglobuline lietošanas
3. Kā lietot Thymoglobuline
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Thymoglobuline
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Thymoglobuline un kādam nolūkam to lieto
Thymoglobuline piegādā liofilizēta pulvera veidā koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai (25 mg – iepakojumā 1 flakons). Thymoglobuline ir truša imūnglobulīns pret cilvēka timocītiem, pagatavots no trušu asinīm, kuriem injicētas cilvēka aizkrūts dziedzera šūnas. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par imūnsupresantiem (zāles, kas novērš atgrūšanas reakciju). Šīs zāles palīdz aizkavēt pārstādīto orgānu atgrūšanu. Tās var lietot, lai ārstētu arī citas nevēlamas imūnās reakcijas.
To lieto:
imūnsupresijai transplantācijā: transplantāta atgrūšanas profilaksei un ārstēšanai. Šīs zāles pieder pie imūnsupresantu grupas (zāles, kas novērš atgrūšanas reakciju). Pēc orgāna pārstādīšanas pacienta ķermeņa dabiskā aizsardzības sistēma cenšas atbrīvoties no tā (atgrūst). Thymoglobuline izmaina ķermeņa aizsardzības mehānismu un palīdz tam pieņemt pārstādīto orgānu;
akūtas „transplantāts pret saimnieku” slimības ārstēšana (slimība, kad imūnās šūnas pārstādītajās kaulu smadzenēs atpazīst pacienta šūnas kā „svešas” un sāk imunoloģisku „uzbrukumu”), gadījumos, kad citas zāles – kortikosteroīdi – nepalīdz;
lai izvairītos no akūtas un hroniskas „transplantāts pret saimnieku” slimības pēc asinsrades sistēmas cilmes šūnu (tādas šūnas, kas var veidot asins šūnas) pārstādīšanas;
hematoloģijā: aplastiskās anēmijas ārstēšanai. Aplastiskā anēmija ir reta asins slimība, kuras gadījumā organisms neveido pietiekoši daudz asins šūnu. Tas var likt Jums justies nogurušam un izskatīties bālam. Jūs varat ātri saaukstēties, Jums bieži ir zilumi vai asiņo deguns.
2. Kas Jums jāzina pirms Thymoglobuline lietošanas
Nelietojiet Thymoglobuline šādos gadījumos
Ja Jums ir aktīva akūta vai hroniska infekcija, kas neļauj izmantot jebkādu papildus imūnsupresiju (jo Thymoglobuline samazina organisma spēju cīnīties ar infekciju).
Ja Jums ir zināma alerģija pret truša proteīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Thymoglobuline vienmēr jālieto stingrā mediķu uzraudzībā slimnīcas apstākļos.
Pastāstiet ārstam, ja Jums kādreiz bijušas alerģiskas reakcijas pret dzīvniekiem vai medikamentiem. Ārsts Jūs rūpīgi novēros un pārtrauks ārstēšanu, ja pret Thymoglobuline parādīsies alerģijas pazīmes.
Thymoglobuline lietošanas laikā ārsts regulāri veiks asins analīzes un citas pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu veselības stāvokli. Šo zāļu iedarbības dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu asinīm un citiem orgāniem.
Dažas smagas blakusparādības var būt saistītas ar ievadīšanas ātrumu. Infūzijas laikā pacienti rūpīgi jānovēro.
Blakusparādību gadījumā var samazināt infūzijas ātrumu vai pārtraukt infūziju uz laiku, kamēr simptomi ir izzuduši.
Ja sākas ģeneralizēta alerģiska reakcija, ievadīšana nekavējoties jāatceļ pavisam. Ja iestājas šoks (pēkšņs vājums un asinsspiediena samazināšanās), jāveic simptomātiska šoka terapija.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāda asins slimība, piemēram, trombocitopēnija (samazināts trombocītu daudzums asinīs) vai leikopēnija (samazināts balto asins šūnu daudzums asinīs). Jūsu zāļu deva ir atkarīga no leikocītu un trombocītu daudzuma asinīs, tāpēc šūnu skaitu noteiks gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā un pēc tās.
Thymoglobuline bieži lieto kombinācijā kopā ar citām imūnsupresīvām zālēm. Pēc šādas kombinētas ārstēšanas pielietošanas ir bijuši ziņojumi par infekcijām, infekciju reaktivāciju un sepsi (smaga infekcija, kad infekcijas ierosinātājs iekļūst asinīs un izplatās pa visu organismu), kā arī par febrilu neitropēniju (drudzis saistīts ar noteiktu balto asins šūnu skaita samazināšanos zem normas robežas).
Aplastiskās anēmijas imūnsupresīva ārstēšana paaugstina infekciju (īpaši sēnīšu infekciju) risku, kas jau tā ir paaugstināts šīs slimības gadījumā.
Imūnsupresīvo zāļu, arī Thymoglobuline, lietošana var paaugstināt vēža attīstības risku, tai skaitā limfomu un limfoproliferatīvo traucējumu (saistīts ar patoloģisku leikocītu skaita palielināšanās) risku.
Imunizācijas ar dzīvām (novājinātām, mazāk spēcīgām) novājinātām vakcīnām drošība pēc Thymoglobuline terapijas nav pētīta; tādēļ pēc ārstēšanas ar Thymoglobuline imunizācija ar dzīvām novājinātām vakcīnām nav ieteicama (skatīt arī „Citas zāles un Thymoglobuline”).
Thymoglobuline ražošanas procesā tiek izmainīti cilvēka asiņu komponenti (ar formaldehīdu apstrādāti eritrocīti) un tīmusa (aizkrūts dziedzera) šūnas. Gatavojot zāles no cilvēka asinīm vai asins plazmas, tiek veikti noteikti pasākumi, kas novērš iespējamu infekciju nodošanu pacientiem. Šie pasākumi ietver donoru atlasi, pārliecinoties, ka infekciju nēsātāji tiek izslēgti no donoru programmas, kā arī pārbaudot katru ziedoto asiņu un apvienotās plazmas devu uz vīrusu/infekciju pazīmēm. Arī ražotāji asiņu un plazmas apstrādes procesā ir iekļāvuši soļus, kas vīrusus inaktivē vai aizvāc. Tomēr par spīti šiem pasākumiem infekcijas pārnešanas iespējamība, nozīmējot no cilvēka asiņu komponentiem gatavotās medicīniskos preparātus, nevar tikt pilnībā izslēgta. Risks attiecas arī uz nezināmiem vai jauniem vīrusiem un citiem infekciju veidiem.
Pielietotos pasākumus uzskata par efektīviem tādu apvalkotu vīrusu kā cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV), vīrusu hepatīta B, vīrusu hepatīta C un bezapvalka vīrusa HAV gadījumā.
Pielietotie pasākumi var būt ar ierobežotu efektivitāti pret tādiem bezapvalka vīrusiem kā B19 parvovīruss.
Citas zāles un Thymoglobuline
Lietojot imūnsupresantus (ciklosporīnu, takrolimu vai mikofenolāta mofetilu) pastāv risks, ka notiks pārmērīga imunitātes nomākšana, kas savukārt var izraisīt limfoproliferāciju (patoloģisku balto asins šūnu skaita palielināšanos). Tāpēc Jūsu ārstējošam ārstam jāzina, ka lietojat šādas zāles.
Tā kā vakcinācija (ja tā ir dzīva, novājināta vakcīna) Thymoglobuline terapijas laikā vai drīz pēc tās var izraisīt blakusparādības vai neiedarboties, tāpēc ka Jūsu imūnsistēma ir novājināta, nevakcinējieties, pirms tam nekonsultējoties ar ārstu.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Thymoglobuline kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Maz ticams, ka ēšana un dzeršana ietekmē Thymoglobuline efektivitāti.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība
Sakarā ar informācijas trūkumu par ietekmi uz grūtniecību Thymoglobuline šajā laikā lietot nedrīkst, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošanas ar krūti periods
Nebarojiet bērnu ar krūti Thymoglobuline terapijas laikā, tāpēc ka Thymoglobuline var nonākt pienā un kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus, jo Thymoglobuline var izraisīt nespēku, nogurumu un reiboni.
3. Kā lietot Thymoglobuline
Šīs zāles Jums ievadīs ārsts vai medmāsa slimnīcā. Thymoglobuline ievada vismaz 4 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā – tieši asins straumē caur katetru. Pirmo devu var ievadīt vēl ilgākā laika posmā.
Deva var atšķirties atkarībā no Jūsu svara, ārstējamās slimības un tā, vai un kādas zāles Jūs vēl saņemat.
Imūnsupresija transplantācijā
Lai izvairītos no atgrūšanas: orgānu transplantācijā:
no1 līdz 1,5 mg uz katru svara kilogramu dienā 2 līdz 9 dienas ilgi nieru, aizkuņģa dziedzera vai aknu transplantācijas gadījumā, atbilstoši kopējai devai 2–13,5 mg/kg;
no 1 līdz 1,5 mg uz katru svara kilogramu dienā 2 līdz 5 dienas ilgi sirds transplantācijas gadījumā, atbilstoši kopējai devai 2–7,5 mg/kg.
Atgrūšanas reakciju ārstēšana orgānu transplantācijā:
1,5 mg uz katru svara kilogramu dienā 3 līdz 14 dienas, atbilstoši kopējai devai 4,5–21 mg/kg.
Akūtas „transplantāts pret saimnieku” slimības ārstēšana (GvHD)
Deva jāpiemeklē individuāli. Parastā deva ir 2-5 mg un katru svara kilogramu dienā 5 dienas ilgi.
Akūtas un hroniskas „transplantāts pret saimnieku” slimības (GvHD) profilakse
Pārstādot audus (kaulu smadzenes vai perifēro asiņu cilmes šūnas) no ģimenes locekļa, kam uz šūnu virsmas ir atšķirīgi olbaltumi (nav HLA identisks donors) vai no neradniecīga donora, kam uz šūnu virsmas ir tādi paši olbaltumi (HLA identisks donors), pieaugušiem pacientiem iesaka kā sagatavošanas terapiju nozīmēt Thymoglobuline 2,5 mg uz katru svara kilogramu dienā, sākot 4 dienas pirms transplantācijas un beidzot 2 vai 1 dienu pēc transplantācijas, sasniedzot kumulatīvo devu 7,5‑10 mg/kg.
Aplastiskā anēmija
No 2,5 līdz 3,5 mg uz katru svara kilogramu dienā, 5 dienas ilgi, atbilstoši kopējai devai 12,5-17,5 mg/kg.
Pirmās devas ievadīšanas laikā ārsts vai māsa regulāri kontrolēs Jūsu stāvokli, tāpēc ka pirmajā reizē ir vislielākais blakusparādību risks. Viņi izmērīs pulsu, asins spiedienu un pārbaudīs elpošanu un, vai nav izsitumu. Laiku pa laikam ārsts Jums veiks asins analīzi, lai kontrolētu asins šūnu skaitu. Ja balto asins šūnu skaits ir zems, ārsts var papildus nozīmēt zāles infekciju profilaksei un ārstēšanai; ja trombocītu skaits ir zems, ārsts var nozīmēt trombocītu masas pārliešanu.
Ārsts var mainīt Thymoglobuline devu, ja konstatē jebkādas blakusparādības.
Citas zāles, ko ārsts var Jums parakstīt
Vienlaicīgi vai arī pirms Thymoglobuline ievadīšanas ārsts Jums var parakstīt papildu zāles.
Šīs zāles lieto blakusparādību profilaksei un ārstēšanai, un tās var būt:
pretdrudža līdzekļi (piemēram, paracetamols) drudža mazināšanai;
kortikosteroīdi (piem., hidrokortizons) orgānu atgrūšanas novēršanai un blakusparādību profilaksei;
antihistamīna līdzekļi (piem., cetirizīns) alerģisko reakciju profilaksei;
heparīns, lai samazinātu asins recekļu veidošanās risku.
Ja esat lietojis Thymoglobuline vairāk nekā noteikts
Tā kā ārstēšanas laikā ārsts vai medmāsa Jūs bieži novēros, maz ticams, ka saņemsiet Thymoglobuline vairāk kā nepieciešams. Ja tomēr tas notiks, Jums var rasties trombocitopēnija (samazināts trombocītu skaits) vai leikopēnija (samazināts balto asins šūnu skaits). Tas nozīmē, ka Jums var būt drudzis, drebuļi, sāpes kaklā, čūlas mutē un asiņošana vai zilumi biežāk nekā parasti.
Ko vajadzētu darīt Jūsu ārstam, ja esat izlaidis kārtējās Thymoglobuline devas infūziju?
Nākamā deva netiks dubultota, un ārsts to parakstīs parastajā laikā.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādības, piemēram, drudzis, izsitumi un galvassāpes un citas, kas ietekmē pulsu, asinsspiedienu un elpošanu, kā arī alerģiskas reakcijas visbiežāk novēro ievadot pirmo vai otro devu, nevis vēlāk.
Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja Jums ir:
virs ādas virsmas pacelti, niezoši izsitumi (nātrene);
apgrūtināta elpošana;
sejas, mēles vai rīkles tūska.
Tas var būt dzīvībai bīstamas alerģijas izpausmes.
Dažkārt Thymoglobuline infūzijas var izraisīt šādas papildu blakusparādības. Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam, ja Jums ir jebkura no sekojošām pazīmēm:
apgrūtināta elpošana, sēkšana vai klepošana;
jūtaties vai esat vārgs;
Jums ir reibonis vai samaņas zudums;
sāpes locītavās;
galvassāpes;
ir asiņošana vai zilumi parādās vieglāk nekā parasti;
ir paātrināta vai neritmiska sirdsdarbība;
tādi infekcijas simptomi kā drudzis, drebuļi, sāpes kaklā, čūlas mutē.
Ārstēšanas ar Thymoglobuline laikā un pēc tam dažiem pacientiem tiek novērota noteiktu aknu darbības laboratorisko rādītāju (laboratoriskās analīzes, kurās tiek noteikti aknu darbības rādītāji) īslaicīga paaugstināšanās. Pārsvarā simptomi netiek novēroti, un aknu darbības laboratoriskie rādītāji atgriežas normālā līmenī bez ārstēšanas.
Zemāk uzskaitītās blakusparādības tika konstatētas novērošanas pētījuma laikā. Tas nenozīmē, ka visas blakusparādības izraisīja Thymoglobuline.
Ļoti biežas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) blakusparādības bija:
samazināts leikocītu skaits; samazināts trombocītu skaits;
drudzis;
infekcijas;
mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija).
Biežas (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) blakusparādības bija:
caureja, rīšanas grūtības, slikta dūša, vemšana;
drebuļi;
seruma slimība – slimība, ko izraisa antivielas pret Thymoglobuline, attīstās 5–15 dienu laikā un izpaužas ar izsitumiem, niezi, nātreni (niezoši, ādas pacēlumi), sāpēm locītavās, nieru darbības traucējumiem un limfmezglu pietūkumu. Seruma slimība parasti ir vieglā formā un pāriet bez ārstēšanas vai pēc īsa steroīdu kursa;
sāpes muskuļos;
ļaundabīgie audzēji;
dažu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās asinīs;
elpas trūkums;
nieze, izsitumi;
zems asinsspiediens.
Retākas (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):
aknu bojājums (aknu mazspēja).
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (paaugstināts laboratoriskais rādītājs).
Šīs blakusparādības var būt vieglas un pāriet pašas no sevis. Blakusparādības var mazināt Thymoglobuline devas samazināšana vai infūzijas laika pagarināšana.
Dažkārt nevēlamās blakusparādības parādās dažus mēnešus vēlāk. Pacientiem, kuriem Thymoglobuline ievadīts kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, nevēlamās blakusparādības var parādīties novēloti un ir saistītas ar paaugstinātu infekciju un dažu audzēju risku.
Lietojot Thymoglobuline kombinācijā ar vairākiem imūnsupresīviem līdzekļiem, ir ziņots par infekcijām, infekciju reaktivāciju, febrilu neitropēniju un sepsi. Retos gadījumos ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā, bet neaprobežojoties ar limfoproliferatīviem traucējumiem un citām limfomām, kā arī par norobežotiem audzējiem. Dažos gadījumos šie notikumi var būt saistīti ar letālu iznākumu. Nevēlamās blakusparādības vienmēr bija saistītas ar vairāku imūnsupresīvo līdzekļu kombinācijas lietošanu.
Ja Jūs saņemat Thymoglobuline kopā ar citām zālēm, kas nomāc imūnsistēmu, Jūs varat būt uzņēmīgs pret asins vai citām infekcijām.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Thymoglobuline
Jūsu zāles ārsts vai māsa uzglabās slimnīcā, bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Neatvērti Thymoglobuline flakoni jāuzglabā ledusskapī (2°C –8°C), un tos nedrīkst sasaldēt.
Pirms zāļu šķīduma pagatavošanas ārsts vai medmāsa pārliecināsies, ka derīguma termiņš nav beidzies. Thymoglobuline nedrīkst lietot, ja daļiņas, kas ir flakonā, neizzūd, to virpinot.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Thymoglobuline satur
Aktīvā viela ir truša imūnglobulīns pret cilvēka timocītiem. Viens flakons satur 25 mg truša imūnglobulīna pret cilvēka timocītiem.
Palīgvielas ir glicīns, mannīts, nātrija hlorīds (sāls).
Thymoglobuline ārējais izskats un iepakojums
Thymoglobuline ir krēmbalts pulveris, kas tiek piegādāts stikla flakonos. Pirms lietošanas to izšķīdina 5 mililitros (ml) sterila ūdens. Viens mililitrs (ml) satur 5 mg truša imūnglobulīna pret cilvēka timocītiem. Atšķaidītais šķīdums ir dzidrs vai viegli opalescējošs. Tad šķīdums tiek samaisīts ar nātrija hlorīda vai glikozes šķīdumu, lai to varētu lēni ievadīt tieši asins straumē caur plastmasas caurulīti (katetru), kas ievadīts vēnā. Katrā iepakojumā ir viens flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Genzyme Europe B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Nīderlande
Ražotājs
Genzyme Polyclonals S.A.S
23 boulevard Chambaud de la Bruyère
69007 Lyon, Francija
vai
Genzyme Ireland Ltd
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford
Irija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
sanofi-aventis Latvia SIA
Kr. Valdemāra iela 33-8
Rīga, LV-1010, Latvija
Tel.: +371 67 332451
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 05/2019
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Katrs Thymoglobuline flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Atkarībā no dienas devas var būt jāatšķaida vairāki Thymoglobuline pulvera flakoni. Nosakiet nepieciešamo flakonu skaitu un noapaļojiet skaitu līdz tuvākajam flakonu skaitam.
Atšķaidot ar 5 ml sterila ūdens injekcijām, iegūst šķīdumu, kas satur 5 mg proteīna vienā ml. Šķīdums ir dzidrs vai viegli opalescējošs. Šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tas nav mainījis krāsu un vai tajā nav neizšķīdušu daļiņu. Nelietojiet flakonus, kuros ir daļiņas, vai šķīdums mainījis krāsu.
Lai novērstu šķīduma inficēšanu ar mikrobiem, to ieteicams lietot uzreiz pēc atšķaidīšanas. Ja zāles neizlieto uzreiz, atbildība par uzglabāšanas laiku un apstākļiem jāuzņemas lietotājam un uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 līdz 8 °C temperatūrā, ja vien šķīdināšana un atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Thymoglobuline infūzijas šķīduma pagatavošana (aseptiskos apstākļos)
No Thymoglobuline flakona ievelciet nepieciešamo šķīduma tilpumu. Pievienojiet dienas devu infūziju šķīdumam (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% glikozes šķīdumam) tā, lai kopējais infūzijas šķīduma tilpums būtu 50 līdz 500 ml (parasti 50 ml/flakons).
Zāles jāievada tajā pašā dienā. Ieteicams lietot 0,2 µm katetra filtru.
Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
SASKAŅOTS ZVA 13-06-2019
96-0045/IA/025_08May2019 PAGE \* MERGEFORMAT 1
ZĀĻU APRAKSTS
ZĀĻU NOSAUKUMS
Thymoglobuline 25 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons satur 25 mg truša imunoglobulīna pret cilvēka timocītiem (Immunoglobulinum anti‑thymocyticum ex cuniculi ad usum humanum).
Pēc atšķaidīšanas ar 5 ml injekciju ūdens 1 ml šķīduma satur 5 mg truša-ATG (koncentrāta).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
Thymoglobuline ir krēmbalts liofilizēts pulveris.
KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Imūnsupresija transplantācijā: transplantāta atgrūšanas profilakse un ārstēšana.
Akūtas un hroniskas slimības „transplantāts pret saimnieku” profilakse pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas.
Steroīdu rezistentas akūtas „transplantāts pret saimnieku” slimības ārstēšana.
Hematoloģija: aplastiskas anēmijas ārstēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Devas atkarīgas no indikācijām, ievadīšanas veida un iespējamām kombinācijām ar citiem imūnsupresīvajiem aģentiem. Kā dozēšanas paraugu var izmantot sekojošās rekomendācijas. Ārstēšanu var pārtraukt bez pakāpeniskas devas samazināšanas.
Imūnsupresija transplantācijā
Akūtas transplantāta atgrūšanas reakcijas profilakse:
1 līdz 1,5 mg/kg/dienā 2 līdz 9 dienas ilgi pēc nieru, aizkuņģa dziedzera vai aknu transplantācijas, atbilstoši kumulatīvai devai 2-13,5 mg/kg.
1 līdz 1,5 mg/kg/dienā 2 līdz 5 dienas ilgi pēc sirds transplantācijas, atbilstoši kumulatīvai devai 2‑7,5 mg/kg.
Akūtas transplantāta atgrūšanas reakciju ārstēšana:
1,5 mg/kg/dienā 3 līdz 14 dienas, atbilstoši kumulatīvajai devai 4,5‑21 mg/kg.
Akūtas vai hroniskas slimības „transplantāts pret saimnieku” gadījumā
Transplantējot audus (kaulu smadzenes vai perifēro asiņu cilmes šūnas) no nesaderīga radniecīga vai saderīga neradniecīga donora, pieaugušiem pacientiem rekomendē kā iepriekšēju terapiju parakstīt Thymoglobuline 2,5 mg/kg/dienā, sākot 4 dienas pirms transplantācijas un turpinot terapiju līdz sasniegta kumulatīvā deva 7,5–10 mg/kg dienu vai divas pirms transplantācijas.
Steroīdu rezistentas akūtas „transplantāts pret saimnieku” slimības ārstēšana:
Deva jāpiemeklē individuāli. Parasti tā ir no 2 līdz 5 mg/kg/dienā 5 dienām.
Aplastiskā anēmija
2,5-3,5 mg/kg/dienā 5 dienas ilgi, atbilstoši kumulatīvajai devai 12,5‑17,5 mg/kg.
Šo zāļu izmantošana aplastiskās anēmijas ārstēšanā nav pierādīta kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Devas koriģēšana
Trombocitopēnija un/vai leikopēnija (tai skaitā limfopēnija un neitropēnija) jādiagnosticē un jākoriģē, pielāgojot devu. Ja trombocitopēnija un/vai leikopēnija nav saistīta ar pamatslimību vai iemeslu, kādēļ parakstīta Thymoglobuline terapija, iesaka sekojošu devas samazināšanas shēmu:
Devas samazināšana jāapsver, ja trombocītu skaits ir 50000–75000 šūnas/mm3 vai leikocītu skaits ir 2000‑3000 šūnas/mm3.
Thymoglobuline terapijas pārtraukšana jāapsver, ja iestājas izteikta pastāvīga trombocitopēnija (< 50000 šūnas/mm3) vai attīstās leikopēnija (< 2000 šūnas/mm3).
Pediatriskā populācija
Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. Pieejamā informācija norāda, ka bērniem nav nepieciešama citādāka deva nekā pieaugušiem pacientiem.
Lietošanas veids
Truša imūnglobulīns pret cilvēka timocītiem parasti tiek parakstīts kombinācijā ar vairākiem citiem imūnsupresīvajiem aģentiem.
Pirms truša imūnglobulīna pret cilvēka timocītiem infūzijas obligāti jāievada glikokortikoīdi un antihistamīni intravenozi.
Atšķaidītais šķīdums ir dzidrs vai viegli opalescējošs.
Lēni ievadiet lielā vēnā. Noregulējiet infūzijas ātrumu tā, lai kopējais infūzijas ilgums būtu vismaz 4 stundas.
Par izšķīdināšanu un atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Aktīvas akūtas un hroniskas infekcijas, kuru gadījumā kontrindicēta jebkāda papildu imūnsupresija.
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (trušu proteīniem) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Thymoglobuline jālieto stingrā medicīniskā uzraudzībā stacionāra apstākļos. Pacienti rūpīgi jākontrolē infūzijas laikā un pēc tās beigām, kamēr pacienta stāvoklis nav stabilizējies. Stingri ievērojot ieteiktās devas un infūzijas laiku, var samazināt ar infūziju saistītas reakcijas sastopamību un smagumu. Turklāt infūzijas ātruma samazināšana var samazināt daudzu šo nevēlamo blakusparādību sastopamību. Premedikācija ar pretdrudža līdzekļiem, kortikosteroīdiem un/vai antihistamīna līdzekļiem var samazināt šo nevēlamo blakusparādību sastopamību un smagumu.
Brīdinājumi
Aknu slimības
Thymoglobuline īpaši piesardzīgi jāievada pacientiem ar aknu slimībām, jo var pastiprināties esošie koagulācijas traucējumi. Ieteicams rūpīgi kontrolēt trombocītu skaitu un koagulācijas rādītājus.
Imūnās reakcijas
Retos gadījumos ziņots par nopietnām imūnām reakcijām saistībā ar Thymoglobuline lietošanu – anafilaksi vai smagi noritošu citokīnu atbrīvošanas sindromu (CRS). Ļoti reti ziņots par fatāliem anafilakses gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja sākas anafilaktiska reakcija, infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša neatliekamā terapija. Turpmāka Thymoglobuline terapija pacientam ar anafilaktisku reakciju pret Thymoglobuline anamnēzē var tikt atsākta tikai pēc nopietnas iespējamo terapijas risku un ieguvumu izvērtēšanas.
Smagas, akūtas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR) atbilst CRS (citokīnu atbrīvošanas sindromam), ko saista ar citokīnu atbrīvošanu no aktivētiem monocītiem un limfocītiem. Retos gadījumos šīs reakcijas saistītas ar nopietnām kardiopulmonālām reakcijām un/vai nāvi (skatīt „Piesardzība lietošanā” un 4.8. apakšpunktu).
Infekcijas
Parasti Thymoglobuline lieto kopā ar citiem imūnsupresīviem aģentiem. Lietojot Thymoglobuline kombinācijā ar multipliem imūnsupresīviem aģentiem, ziņots par infekcijām (bakteriālām, sēņu, vīrusu un protozoju izraisītām), infekciju reaktivāciju (īpaši citomegalovīrusu (CMV)) un sepsi. Retos gadījumos bijušas fatālas infekcijas.
Piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Adekvāta Thymoglobuline dozēšana atšķiras no citu anti-timocītu globulīna (ATG) zāļu dozēšanas, tāpēc ka atkarībā no ATG avota atšķiras proteīnu sastāvs un koncentrācija. Tāpēc ārstam jāpārliecinās, ka parakstītā deva atbilst parakstītajām ATG zālēm.
ISR (ar infūziju saistīta reakcija) biežumu un smagumu var samazināt, stingri ievērojot rekomendētajai devai atbilstošu infūzijas laiku. Turklāt daudzas ISR var mazināt, samazinot infūzijas ātrumu. Nevēlamo reakciju biežumu un smagumu var samazināt premedikācija ar pretdrudža līdzekļiem, kortikosteroīdiem un/vai antihistamīna līdzekļiem.
Strauja ievadīšana saistīta ar gadījumiem, par kuriem ziņots saistībā ar CRS. Retos gadījumos smagi noritošs CRS var būt fatāls.
Hematoloģiskie efekti
Trombocitopēnija un/vai leikopēnija (tai skaitā limfopēnija un neitropēnija) jādiagnosticē un jākoriģē, pielāgojot devu. Ja trombocitopēnija un/vai leikopēnija nav saistīta ar pamatslimību vai iemeslu, kādēļ parakstīta Thymoglobuline terapija, iesaka devas samazināšanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Thymoglobuline terapijas laikā un pēc tās jākontrolē leikocītu un trombocītu skaits.
Infekcijas
Lietojot Thymoglobuline kombinācijā ar vairākiem imūnsupresīviem aģentiem, ir ziņots par infekcijām, infekciju reaktivāciju un sepsi. Tiek rekomendēta rūpīga pacienta novērošana un piemērota infekciju profilakse.
Ļaundabīgie audzēji
Imūnsupresīvo līdzekļu, tai skaitā Thymoglobuline, lietošana var paaugstināt ļaundabīgo audzēju, tai skaitā limfomu vai limfoproliferatīvo traucējumu (kurus pastarpināti var izraisīt vīruss) biežumu. Dažos gadījumos šie notikumi bija saistīti ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Infekciozo aģentu transmisijas risks
Thymoglobuline ražošanas procesā tiek izmantoti cilvēka asiņu komponenti (ar formaldehīdu apstrādāti eritrocīti) un tīmusa šūnas. Standarta pasākumi to infekciju profilaksei, ko var izraisīt no cilvēka asiņu komponentiem gatavotu medicīnisko preparātu lietošana, ietver donoru atlasi, individuālo ziedoto asiņu un apvienotas plazmas pārbaudi uz specifiskiem infekciju marķieriem un efektīvu vīrusu dezaktivācijas/eliminācijas metožu izmantošanu ražošanas procesā. Tomēr par spīti šiem pasākumiem infekciozo aģentu transmisijas iespējamība, parakstot no cilvēka asiņu komponentiem gatavotu medicīnisko preparātu, nevar tikt pilnībā izslēgta. Risks attiecas arī uz nezināmiem vai jauniem vīrusiem un citiem patogēniem.
Pielietotos pasākumus uzskata par efektīviem tādu apvalka vīrusu kā HIV, HBV, HCV un bezapvalka vīrusa HAV gadījumā.
Pielietotie pasākumi var būt ar ierobežotu efektivitāti pret tādiem bezapvalka vīrusiem kā B19 parvovīruss.
Īpaši apsvērumi par Thymoglobuline infūziju
Kā katras infūzijas gadījumā, iespējamas reakcijas infūzijas vietā un tās var izpausties kā sāpes, pietūkums un eritēma.
Ieteicamais Thymoglobuline ievadīšanas veids ir intravenoza infūzija centrālā vēnā; tomēr to var ievadīt arī perifērā vēnā. Ja Thymoglobuline paraksta ievadīšanai perifērā vēnā, vienlaikus ievadīts heparīns un hidrokortizons 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā kopējā infūzijas šķīdumā var mazināt virspusējā tromboflebīta un dziļo vēnu trombozes iespējamību. Novērots, ka Thymoglobuline, heparīna un hidrokortizona kombinācija glikozes infūzijas šķīdumā var nogulsnēties un tāpēc nav ieteicama (skatīt 6.2. apakšpunktu).
Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvām novājinātām vakcīnām drošums pēc Thymoglobuline terapijas nav pētīts; tādēļ pēc Thymoglobuline terapijas imunizācija ar dzīvām novājinātām vakcīnām nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kombinācijas, kas jāņem vērā: ciklosporīns, takrolims, mikofenolāta mofetils: pārmērīgas imūnsupresijas risks kopā ar limfoproliferācijas risku.
Imunizācijas ar dzīvām novājinātām vakcīnām drošums pēc Thymoglobuline terapijas nav pētīts; tādēļ pacientiem neilgi pēc Thymoglobuline terapijas imunizācija ar dzīvām novājinātām vakcīnām nav ieteicama.
Truša imūnglobulīns pret cilvēka timocītiem var inducēt tādu antivielu veidošanos, kas reaģē ar citiem truša imūnglobulīniem.
Thymoglobuline nav mijiedarbības ne ar vienu laboratorijas testu, kurā tiek izmantoti imūnglobulīni. Tomēr Thymoglobuline var mijiedarboties ar imūntestiem, kuros izmantotas truša antivielas, un var būt krusteniskas vai paneļreakcijas antivielu citotoksicitātes testos.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību un barošanu ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu), pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, Thymoglobuline lietot nedrīkst.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai truša imūnglobulīns pret cilvēka timocītiem izdalās mātes pienā. Tā kā citi imūnglobulīni izdalās mātes pienā, barošana ar krūti Thymoglobuline terapijas laikā jāpārtrauc.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ņemot vērā iespējamos nevēlamos efektus, kas var rasties Thymoglobuline infūzijas laikā, īpaši CRS, Thymoglobuline kursa laikā vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus neiesaka.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk sniegta informācija par klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotajām blakusparādībām.
Nevēlamo blakusparādību biežums definēts, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Nākamajā tabulā ir iekļautas arī Francijas daudzcentru, pēcreģistrācijas uzraudzības pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības.
No 1997. gada jūnija līdz 1998. gada martam 18 transplantācijas centri Francijā piedalījās daudzcentru pēcreģistrācijas uzraudzības pētījumā 00PTF0.
Šajā prospektīvajā, vienas grupas, novērojuma pētījumā kopā piedalījās 240 pacienti. Visi pacienti saņēma Thymoglobuline nieres transplanta akūtas atgrūšanas profilaksei.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības, par kurām tiek uzskatīts, ka tās ir saistītas ar Thymoglobuline lietošanu
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: limfopēnija, neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija
Bieži: febrila neitropēnija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži: caureja, disfāgija, slikta dūša, vemšana
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži: drudzis
Bieži: drebuļi
Retāk: ar infūziju saistītas reakcijas (ISR)*
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Bieži: paaugstināts transamināžu līmenis*
Retāk: aknu šūnu bojājums, hepatotoksicitāte, aknu mazspēja*
Nav zināmi: hiperbilirubinēmija
Imūnās sistēmas traucējumi
Retāk: seruma slimība, citokīnu atbrīvošanās sindroms (CAS)*, anafilaktiska reakcija
Infekcijas un infestācijas
Ļoti bieži: infekcija (tai skaitā tās reaktivācija)
Bieži: sepse
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži: muskuļu sāpes
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Bieži: ļaundabīgi audzēji, limfomas (tai skaitā vīrusu mediētas), ļaundabīgi jaunveidojumi (norobežoti audzēji)
Retāk: limfoproliferatīvi traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži: aizdusa
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži: nieze, izsitumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži: hipotensija
* Skatīt zemāk.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas un imūnsistēmas bojājumi
Pēc Thymoglobuline ievadīšanas ir iespējamas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR), un tās var rasties jau pēc pirmās vai otrās devas. ISR klīniskās izpausmes ietver dažas no šādām pazīmēm un simptomiem – drudzis, drebuļi, aizdusa, slikta dūša/vemšana, caureja, hipotensija vai hipertensija, savārgums, izsitumi, nātrene un/vai galvassāpes. Pēc Thymoglobuline ievadīšanas novērotās ISR parasti ir vieglas un pārejošas, un tās ir iespējams novērst, samazinot infūzijas ātrumu un/vai ar zālēm. Ļoti retos nopietnos gadījumos ir ziņots par letālām anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šīs letālās reakcijas radās pacientiem, kuriem to laikā nebija ievadīts adrenalīns.
Ir ziņots par ISR saistītām ar CRS (citokīnu atbrīvošanas sindromu) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par smagu un dzīvībai bīstamu CRS ziņots reti. Pēcreģistrācijas perioda ziņojumi par smagu CRS bija saistīti ar kardiorespiratoru disfunkciju (tai skaitā hipotensiju, akūto respiratorā distresa sindromu (ARDS), plaušu tūsku, miokarda infarktu, tahikardiju, un/vai nāvi).
Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par tādām reakcijām kā drudzis, izsitumi, nātrene, artralģija un/vai mialģija, kas norāda uz iespējamu seruma slimību. Seruma slimība parādās 5 līdz 15 dienas pēc Thymoglobuline terapijas sākuma. Parasti simptomi ir pašlimitējoši vai izzūd pēc kortikosteroīdu terapijas.
Ziņots arī par tādām lokālām nevēlamām reakcijām kā sāpes infūzijas vietā un perifērs tromboflebīts.
Nevēlami notikumi saistībā ar imūnsupresiju
Lietojot Thymoglobuline kombinācijā ar vairākiem imūnsupresīviem līdzekļiem, ziņots par infekcijām, infekciju reaktivāciju, febrilu neitropēniju un sepsi. Retos gadījumos šim infekcijām ir bijis letāls iznākums (skatīt.4.4. apakšpunktu). Retos gadījumos ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot, bet neaprobežojoties ar limfoproliferatīviem traucējumiem (LPD) un citām limfomām (kuras pastarpināti var izraisīt vīruss), kā arī par norobežotiem audzējiem. Dažos gadījumos šie notikumi var būt saistīti ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nevēlamās blakusparādības vienmēr bija saistītas ar vairāku imūnsupresīvo līdzekļu kombinācijas lietošanu.
Par drošumu attiecībā uz transmisīvajiem aģentiem skatīt 4.4. apakšpunktu.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Thymoglobuline lietošanas laikā ziņots arī par pārejošu transamināžu līmeņa paaugstināšanos bez jebkādām klīniskām pazīmēm vai simptomiem.
Pacientiem ar hematoloģiskām slimībām un/vai cilmes šūnu transplantātiem kā jaucējfaktoriem ziņots par aknu mazspējas gadījumiem pēc alerģiska hepatīta un hepatīta reaktivācijas.
Pediatriskā populācija
Pašlaik pieejamie dati ir ierobežoti. Pieejamā informācija norāda, ka Thymoglobuline drošuma profils bērniem nav būtiski atšķirīgs no tā, kas novērots pieaugušajiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Netīša pārdozēšana var izraisīt leikopēniju (limfopēniju un neitropēniju) un trombocitopēniju. Šie efekti ir atgriezeniski pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Antagonista nav.
FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvs imūnsupresīvs līdzeklis, ATĶ kods: L04AA04.
Darbības mehānisms
Truša imūnglobulīns pret cilvēka timocītiem ir selektīvs imūnsupresīvs aģents (iedarbojas uz T limfocītiem).
Truša imūnglobulīna pret cilvēka timocītiem galvenais imūnsupresijas indukcijas mehānisms, iespējams, ir limfocītu nomākums.
Thymoglobuline atpazīst vairumu transplantāta atgrūšanas reakcijā T limfocītu aktivācijas kaskādē iesaistītās molekulas, tādas kā CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR un I klases HLA.
T limfocīti tiek eliminēti no cirkulācijas ar monocītu un fagocītu sistēmas starpniecību, izmantojot komplementa atkarīgo šūnu lizēšanas un Fc atkarīgo opsonizācijas mehānismu.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Imūnsupresīvo aktivitāti līdztekus T limfocītu skaita samazināšanai nosaka arī citi limfocītu funkcijas ietekmējoši efekti.
In vitro, koncentrācijā aptuveni 0,1 mg/ml, Thymoglobuline aktivē T limfocītus un stimulē to proliferāciju (tādā pat veidā kā CD4+ un CD8+ subpopulāciju) ar IL-2 un IFN-γ sintēzes un CD25 ekspresijas starpniecību. Mitogēnā aktivitāte galvenokārt saistīta ar CD2 ceļu. Augstākā koncentrācijā truša imunoglobulīns pret cilvēka timocītiem inhibē citu mitogēnu stimulētās limfocītu proliferatīvās atbildes reakcijas, bloķējot INF-γ un CD25 sintēzi post-transkripcijas posmā, bet nesamazinot IL-2 sekrēciju.
In vitro Thymoglobuline neaktivē B limfocītus.
Nelielo B limfocītu limfomas risku pacientiem, kuri ārstēti ar Thymoglobuline, var izskaidrot ar šādiem mehānismiem:
netiek aktivēti B limfocīti, kā rezultātā nenotiek plazmocītu diferenciācija;
piemīt antiproliferatīvā aktivitāte pret B limfocītiem un vairākām limfoblastoīdām šūnu līnijām.
Pacientiem pēc orgānu transplantācijas jau nākošajā dienā pēc Thymoglobuline terapijas kursa uzsākšanas novēro izteiktu limfopēniju (definētu kā limfocītu skaita samazināšanos par 50% no sākotnējā līmeņa). Limfopēnija pastāv terapijas kursa laikā un vēl pēc tam. 3 mēnešu laikā vidēji 40% pacientu atgūst vairāk kā 50% no sākotnējā limfocītu skaita.
Limfocītu subpopulāciju (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 un CD25) kontrolēšana ir apstiprinājusi Thymoglobuline T limfocītu specifiski plašo spektru. Pirmo 2 ārstēšanas nedēļu laikā absolūtais subpopulāciju šūnu skaits, izņemot B limfocītus un monocītus, uzrāda ievērojamu samazināšanos (vairāk kā 85% CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 un CD57). Terapijas sākumā monocīti samazinās mazākā mērā. B limfocīti gandrīz netiek ietekmēti. Līdz otrā mēneša beigām lielākā daļa subpopulāciju atguvušas vairāk kā 50% no sākotnējā šūnu daudzuma. CD4 šūnu nomākums ir ilgstošs un persistē līdz 6 mēnešiem, kā rezultātā notiek CD4/CD8 attiecības inversija.
Pediatriskā populācija
Ir publicēti vairāki ziņojumi par Thymoglobuline lietošanu bērniem. Šajos ziņojumos ir plaša klīniskā pieredze par šo zāļu lietošanu pediatriskiem pacientiem, un tie liecina, ka pediatrisko pacientu drošuma un efektivitātes profils nav būtiski atšķirīgs to tā, kas novērots pieaugušajiem.
Tomēr nav skaidras vienprātības attiecībā uz devām pediatriskiem pacientiem. Tāpat kā pieaugušajiem, devas bērniem ir atkarīgas no indikācijas, lietošanas shēmas un kombinācijas ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tas jāņem vērā ārstiem pirms lēmuma pieņemšanas par atbilstošo devu pediatriskiem pacientiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc pirmās Thymoglobuline infūzijas devas 1,25 mg/kg (nieru transplantāta recipientiem), truša IgG līmenis serumā ir starp 10 un 40 µg/ml. Līmenis serumā pakāpeniski samazinās līdz nākošajai infūzijai, aprēķinātais eliminācijas pusperiods ir 2-3 dienas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Terapijas laikā truša IgG līmenis asins serumā progresīvi pieaug un sasniedz 20 līdz 170 µg/ml 11 dienu ārstēšanas kursa beigās. Pēc truša imunoglobulīna pret cilvēka timocītiem terapijas pārtraukšanas tā līmenis asins serumā pakāpeniski samazinās. Tomēr pēc 2 mēnešiem 80% pacientu truša IgG asins serumā vēl ir nosakāms.
Aptuveni 40% pacientu novērojama ievērojama sensibilizācija pret truša IgG. Lielākā daļā gadījumu sensibilizācija attīstās pirmo 15 dienu laikā pēc ārstēšanas sākuma. Sensibilizētajiem pacientiem truša IgG līmenis asins serumā samazinās straujāk.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Ar Thymoglobuline nav veikti ne mutagenitātes, ne genotoksicitātes pētījumi.
FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Glicīns
Nātrija hlorīds
Mannīts
6.2. Nesaderība
Pamatojoties uz vienu zāļu saderības pētījumu, tika novērots, ka Thymoglobuline, heparīna un hidrokortizona kombinācija glikozes infūzijas šķīdumā var nogulsnēties un tāpēc nav ieteicama. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Lai novērstu šķīduma inficēšanu ar mikrobiem, ieteicams lietot uzreiz pēc atšķaidīšanas.
Ja zāles neizlieto uzreiz, atbildība par uzglabāšanas laiku un apstākļiem jāuzņemas lietotājam un uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks kā 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja vien šķīdināšana un atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4, Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.
Zāļu īpašības nemaina temperatūras paaugstināšanās līdz 25°C transportēšanas laikā līdz 3 dienām ilgi.
Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pulveris flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (hlorobutilkaučuks) – kastītē viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Šķīdinot ar 5 ml sterila ūdens injekcijām, iegūst šķīdumu, kas satur 5 mg proteīna vienā ml. Šķīdums ir dzidrs vai viegli opalescējošs. Šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai tas nav mainījis krāsu un vai tajā nav neizšķīdušu daļiņu. Ja palikušas kādas vielas daļiņas, turpiniet flakonu viegli grozīt, kamēr daļiņas vairs nav redzamas. Ja daļiņas neizšķīst, izmetiet flakonu. Izšķīdinātās zāles iesaka izlietot uzreiz. Katrs flakons domāts tikai vienreizējai lietošanai. Atkarībā no dienas devas, var būt jāatšķaida vairāki Thymoglobuline pulvera flakoni. Nosakiet nepieciešamo flakonu skaitu un noapaļojiet skaitu līdz tuvākajam flakonu skaitam. Lai izslēgtu nejaušu neizšķīdušo vielas daļiņu ievadīšanu, Thymoglobuline ieteicams ievadīt caur 0,2 μm sistēmas filtru. Dienas devu izšķīdina infūziju šķīdumā (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām vai 5% glikozes šķīdumā) tā, lai kopējais infūzijas šķīduma tilpums būtu 50 līdz 500 ml (parasti 50 ml/flakons).
Zāles jāievada tajā pašā dienā.
Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Genzyme Europe B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
96-0045
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 1996. gada 21. marts.
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 13. marts.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
05/2019
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Latvijas Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.
SASKAŅOTS ZVA 13-06-2019
PAGE 1
96-0045/IA/025_08May2019
