Thalidomide Celgene

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Thalidomide Celgene 50 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra kapsula satur 50 mg talidomīda (Thalidomidum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula. Baltas, necaurspīdīgas kapsulas ar marķējumu “Thalidomide Celgene 50 mg”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Thalidomide Celgene kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ir indicēts kā pirmās izvēles terapijas līdzeklis pacientiem ar neārstētu multiplo mielomu, kuru vecums ir ≥ 65 gadiem vai kuriem nav piemērota lielu devu ķīmijterapija.

Thalidomide Celgene tiek parakstīts un izsniegts saskaņā ar Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ir jāuzsāk un jākontrolē tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir zināšanas imūnmodulējošu vai ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā un kuri pilnībā izprot ar talidomīda terapiju saistītos riskus un kontroles prasības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā talidomīda deva ir 200 mg dienā, lietojot iekšķīgi.

Maksimāli pieļaujamais lietošanas laiks ir 12 cikli, kas katrs ilgst 6 nedēļas (42 dienas).

1. tabula. Talidomīda sākuma devas kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Vecums ANS*

Trombocītu Talidomīdsa,b Melfalānsc,d,e Prednizonsf

(gadi)

(/µl)

skaits (/µl)

≤ 75 ≥ 1500

UN ≥ 100 000

200 mg dienā 0,25 mg/kg

2 mg/kg

dienā

dienā

≤ 75 < 1500, bet VAI < 100 000, bet

200 mg dienā 0,125 mg/kg 2 mg/kg

≥ 1000

≥ 50 000

dienā

dienā

> 75 ≥ 1500

UN ≥ 100 000

100 mg dienā 0,20 mg/kg

2 mg/kg

dienā

dienā

> 75 < 1500, bet VAI < 100 000, bet

100 mg dienā 0,10 mg/kg

2 mg/kg

≥ 1000

≥ 50 000

dienā

dienā

*ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

a Talidomīda deva, ko lieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas no 1. līdz 42. katra 42 dienu cikla dienai.

b Ir zināms, ka ar talidomīdu saistītās nomierinošās iedarbības dēļ lietošana pirms gulētiešanas parasti uzlabo panesību.

c Melfalāna deva, ko lieto vienu reizi dienā no 1. līdz 4. katra 42 dienu cikla dienai.

d Melfalāna deva: samazināt par 50 % vidēji smagas (kreatinīna klīrenss: ≥ 30, bet < 50 ml/min) vai smagas (CrCl: < 30 ml/min) nieru

mazspējas gadījumā.

e Melfalāna maksimālā dienas deva: 24 mg (≤ 75 gadus veciem pacientiem) vai 20 mg (> 75 gadus veciem pacientiem).

2

f Prednizona deva, ko lieto vienu reizi dienā no 1. līdz 4. katra 42 dienu cikla dienai.

Pacienti jānovēro, vai neparādās trombemboliski notikumie, perifēriskā neiropātija, smagas ādas reakcijas, bradikardija, sinkope, miegainība, neitropēnija un trombocitopēnija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Atkarībā no NCI CTC (Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji) pakāpes var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana.

Pacients var lietot devu, ja kopš tās izlaišanas ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas. Ja deva ir izlaista un kopš parastā devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, pacients nedrīkst lietot devu, bet viņam ir jālieto nākamā deva nākamajā dienā parastajā laikā.

Trombembolijas notikumi Vismaz pirmos piecus ārstēšanas mēnešus ir jāveic trombembolijas profilakse, īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Jāiesaka tādas profilaktiskas antitrombotiskas zāles kā mazmolekulārais heparīns vai varfarīns. Lēmums par profilaktiskiem antitrombotiskiem pasākumiem jāpieņem pēc rūpīgas pacienta individuālo riska faktoru izvērtēšanas (skatī 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Ja pacientam ir trombembolijas notikumi, ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk standarta antikoagulantu terapija. Tiklīdz antikoagulantu terapijas rezultātā pacienta stāvoklis ir stabilizējies un visas trombembolijas notikuma komplikācijas novērstas, var atsākt ārstēšanu ar talidomīdu sākotnējā devā atkarībā no ieguvuma-riska izvērtējuma. Pacientam jāturpina antikoagulantu terapija talidomīda ārstēšanās kursa laikā.

Neitropēnija Atbilstoši onkoloģijas vadlīnijām pastāvīgi jākontrolē leikocītu skaits un formula, īpaši pacientiem, kuriem ir lielāka nosliece uz neitropēnijas rašanos. Atkarībā no NCI CTC pakāpes var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana.

Trombocitopēnija Atbilstoši onkoloģijas vadlīnijām nepārtraukti jākontrolē trombocītu skaits. Atkarībā no NCI CTC pakāpes var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana.

Perifēriskā neiropātija Devas pielāgošana perifēriskās neiropātijas gadījumā ir aprakstīta 2. tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas pielāgošana talidomīda izraisītas neiropātijas gadījumā multiplās

mielomas pirmās izvēles terapijā

Neiropātijas smagums

Devas izmaiņas un shēma

1. pakāpe (parestēzija, nespēks un/vai refleksu Turpiniet novērot pacientu un veiciet klīnisko

zudums) bez funkciju zuduma

izmeklēšanu. Ja simptomi pasliktinās, apsveriet

devas samazināšanu. Tomēr jāņem vērā, ka devas

samazināšanai ne vienmēr seko simptomu

uzlabošanās

2. pakāpe (ietekmē funkcijas, bet ne ikdienas

Samaziniet devu vai pārtrauciet ārstēšanu un

aktivitātes)

turpiniet novērot pacientu, izmeklējot klīniski un

neiroloģiski. Pārtrauciet ārstēšanu, ja uzlabošanās

nav notikusi vai ja neiropātija turpina progresēt.

Ja neiropātija samazinās līdz 1. pakāpei vai

sasniedz lielāku uzlabošanos, ārstēšanu var atsākt,

ja ieguvuma un riska attiecība ir labvēlīga

3. pakāpe (ietekmē ikdienas aktivitātes)

Pārtrauciet ārstēšanu

4. pakāpes (neiropātija, kas izraisa invaliditāti) Pārtrauciet ārstēšanu

Alerģiskas reakcijas un smagas ādas reakcijas Talidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai atteikšanās no zālēm jāapsver, ja uz ādas parādās 2.–3. pakāpes izsitumi. Talidomīda lietošana jāpārtrauc, ja pacientam ir attīstījusies angioedēma,

3

4. pakāpes izsitumi, eksfoliatīvi vai bullozi izsitumi vai ir aizdomas par Stīvensa–Džonsona sindromu (SDS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN) vai zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), un zāļu lietošanu nedrīkst atsākt, ja tā pārtraukta šo reakciju dēļ.
Gados vecāki pacienti Īpašu ieteikumu par devas pielāgošanu gados vecākiem pacientiem, kuru vecums ≤ 75 gadiem, nav. Pacientiem, kuru vecums > 75 gadiem, talidomīda ieteicamā sākuma deva ir 100 mg dienā. Melfalāna sākuma deva tiek samazināta gados vecākiem pacientiem, kas ir > 75 gadus veci, ņemot vērā kaulu smadzeņu rezervi un nieru darbību sākuma stāvoklī. Melfalāna ieteicamā sākuma deva ir no 0,1 līdz 0,2 mg/kg dienā atbilstoši kaulu smadzeņu rezervei, un devu samazina vēl par 50 % vidēji smagas (kreatinīna klīrenss: ≥ 30, bet < 50 ml/minūtē) un smagas (CrCl: < 30 ml/minūtē) nieru mazspējas gadījumā. Melfalāna maksimālā dienas deva ir 20 mg pacientiem, kuru vecums > 75 gadiem (skatīt 1. tabulu).
Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Thalidomide Celgene nav formāli pētīts ar pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Šīm pacientu grupām nav īpašu devu pielāgošanas ieteikumu. Pacienti ar smagiem orgānu bojājumiem ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas nevēlamas reakcijas.
Pediatriskā populācija Thalidomide Celgene nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā multiplās mielomas indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids Thalidomide Celgene jālieto kā viena deva pirms gulētiešanas, lai samazinātu miegainības ietekmi. Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Ieteicams uzspiest tikai uz kapsulas viena gala, lai to izņemtu no blistera, tādējādi samazinot kapsulas deformēšanas vai salaušanas risku.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret talidomīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Grūtnieces (skatīt 4.6. apakšpunktu).  Sievietes ar reproduktīvo potenciālu ja vien netiek izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas
programmas nosacījumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).  Vīriešu dzimuma pacienti, kuri nespēj izpildīt vai ievērot nepieciešamos kontracepcijas
pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Teratogēnā ietekme Talidomīds ir spēcīgs cilvēka teratogēns, kas izraisa ļoti biežus smagus un dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Talidomīdu nekad nedrīkst lietot grūtnieces vai sievietes, kurām var iestāties grūtniecība, ja vien nav izpildīti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi. Visiem pacientiem – gan sievietēm, gan vīriešiem – ir jāievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi.
Kritēriji sievietēm bez reproduktīvā potenciāla Uzskata, ka sieviešu dzimuma pacientei vai vīrieša dzimuma pacienta partnerei ir reproduktīvais potenciāls, ja vien viņa neatbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:  vecums  50 gadi un dabīga amenoreja  1 gadu (amenoreja pēc audzēja ārstēšanas vai bērna
barošanas ar krūti laikā neizslēdz reproduktīvo potenciālu);  ginekologa apstiprināta priekšlaicīga olnīcu mazspēja;  iepriekš veikta abpusēja salpingoovarektomija vai histerektomija;  XY genotips, Tērnera sindroms, dzemdes aģenēze.
4

Norādījumi Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu talidomīds ir kontrindicēts, ja vien netiek ievēroti visi turpmāk minētie nosacījumi:  viņa izprot teratogēno risku vēl nedzimušajam bērnam;  viņa izprot efektīvas kontracepcijas lietošanas nepieciešamību bez pārtraukuma vismaz 4 nedēļas
pirms ārstēšanas uzsākšanas, visu ārstēšanas laiku un vismaz 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;  pat ja sievietei ar reproduktīvo potenciālu ir amenoreja, viņai jāievēro visi ieteikumi par efektīvu
kontracepciju;  viņai jābūt spējīgai ievērot efektīvas kontracepcijas pasākumus;  viņa ir informēta un izprot iespējamās grūtniecības sekas un nepieciešamību nekavējoties
konsultēties ar ārstu grūtniecības riska gadījumā;  viņa izprot nepieciešamību sākt ārstēšanu tūlīt pēc talidomīda izsniegšanas, kas notiks pēc
negatīva grūtniecības testa;  viņa izprot nepieciešamību un piekrīt veikt grūtniecības noteikšanas testus ik pēc 4 nedēļām,
izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija;  viņa apliecina, ka izprot ar talidomīda lietošanu saistīto bīstamību un nepieciešamo piesardzību.
Tā kā talidomīds konstatēts sēklas šķidrumā, piesardzības nolūkos visiem vīriešu dzimuma pacientiem, kas lieto talidomīdu, jāatbilst šādiem nosacījumiem:  viņam ir jāizprot teratogēnais risks, iesaistoties seksuālās attiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar
reproduktīvo potenciālu;  viņam ir jāizprot prezervatīva lietošanas nepieciešamība, iesaistoties seksuālās attiecībās ar
grūtnieci vai sievieti, ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus (pat ja vīrietim ir veikta vazektomija), ārstēšanas laikā, devas lietošanas pārtraukuma laikā un vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas;  viņam ir jāizprot, ka, ja talidomīda lietošanas laikā vai 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas viņa partnerei iestājas grūtniecība, viņam nekavējoties ir jāinformē ārstējošais ārsts un ka viņa partnerei ir ieteicams apmeklēt ārstu, kas ir specializējies vai kuram ir pieredze teratoloģijā, lai novērtētu stāvokli un saņemtu konsultāciju.
Ārstam, kas paraksta zāles, jāpārliecinās, ka:  pacients(-e) ievēro grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus, ieskaitot
apliecinājumu, ka viņam(-ai) ir atbilstošs izpratnes līmenis;  pacients(-e) atzīst iepriekš minētos nosacījumus.
Kontracepcija Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto viena efektīva kontracepcijas metode vismaz 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, ārstēšanas laikā un vismaz 4 nedēļas pēc ārstēšanas ar talidomīdu, un pat devas lietošanas pārtraukšanas gadījumā, ja vien paciente neievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām, kas tiek apstiprināta katru mēnesi. Ja nav noteikta efektīva kontracepcija, paciente jānosūta pie attiecīgi apmācīta veselības aprūpes speciālista konsultācijai par kontracepcijas līdzekļiem, lai uzsāktu kontracepcijas līdzekļa lietošanu.
Turpmāk minēto var uzskatīt par efektīvu kontracepcijas metožu piemēriem:  implants;  levonorgestrelu izdaloša intrauterīnā sistēma (IUS);  medroksiprogesterona acetāta depo injekcijas;  olvadu sterilizācija;  dzimumattiecības tikai ar partneri, kam veikta vazektomija; vazektomijai ir jābūt apstiprinātai ar
divām negatīvām spermas analīzēm;  ovulāciju inhibējošas tabletes, kas satur tikai progesteronu (t.i., dezogestrels).
Paaugstināta venozās trombembolijas riska dēļ pacientēm ar multiplo mielomu (MM) nav ieteicamas kombinētās perorālās kontracepcijas tabletes (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja paciente šobrīd lieto kombinēto perorālo kontracepciju, tā jānomaina ar vienu no augstāk minētajām efektīvajām metodēm. Venozās trombembolijas risks saglabājas 4-6 nedēļas pēc kombinētās perorālās kontracepcijas
5

lietošanas pārtraukšanas.
Grūtniecības tests Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jāveic medicīniski kontrolēti grūtniecības testi ar minimālo jutību 25 mSV/ml, kā norādīts zemāk. Šī prasība attiecas uz visām sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, kuras ievēro absolūtu un ilgstošu atturēšanos no dzimumattiecībām.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas Konsultācijas laikā, kad tiek parakstīts talidomīds vai 3 dienas pirms tās, ja paciente ir lietojusi efektīvus kontracepcijas līdzekļus vismaz pēdējās 4 nedēļas, ir jāveic medicīniski kontrolēts grūtniecības tests. Testam jāapliecina, ka uzsākot ārstēšanu ar talidomīdu, pacientei nav iestājusies grūtniecība.
Novērošana un ārstēšanas beigas Medicīniski kontrolēts grūtniecības tests jāatkārto ik pēc 4 nedēļām, ieskaitot 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām, izņemot gadījumus, kad ir apstiprināta olvadu sterilizācija. Šis grūtniecības tests jāveic vizītē, kad tiek parakstītas zāles, vai 3 dienas pirms tās.
Vīrieši Tā kā talidomīds konstatēts spermas šķidrumā, piesardzības nolūkos visiem vīriešu dzimuma pacientiem jāizmanto prezervatīvi visā ārstēšanās laikā, devas lietošanas pārtraukuma laikā un vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, ja viņu partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus. Vīriešu dzimuma pacienti nedrīkst būt sēklas vai spermas donori ārstēšanas laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas.
Zāļu parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu talidomīdu drīkst parakstīt maksimāli 4 ārstēšanas nedēļām, un turpmākai ārstēšanai nepieciešama jauna recepte. Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Talidomīda izsniegšanai jānotiek ne vēlāk kā 7 dienu laikā pēc parakstīšanas.
Visiem citiem pacientiem talidomīdu drīkst parakstīt maksimāli līdz 12 ārstēšanas nedēļām, un turpmākai ārstēšanai nepieciešama jauna recepte.
Papildu piesardzība Pacienti jāinformē, ka nekādā gadījumā nedrīkst šīs zāles nodot citai personai un ka visas neizlietotās kapsulas pēc ārstēšanas beigām jāatdod atpakaļ farmaceitam.
Pacienti nedrīkst būt asins donori ārstēšanās laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas.
Izglītojošie materiāli Lai palīdzētu pacientiem izvairīties no talidomīda iedarbības uz augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās veselības aprūpes speciālistus ar izglītojošiem materiāliem, lai atkārtoti uzsvērtu brīdinājumus par talidomīda teratogenitāti, lai sniegtu ieteikumus par kontracepciju pirms ārstēšanas uzsākšanas un norādījumus par grūtniecības testu nepieciešamību. Ārstam, kurš paraksta zāles, ir jāinformē vīriešu un sieviešu dzimuma pacienti par paredzamo teratogēno risku un stingriem grūtniecības nepieļaušanas pasākumiem, kā norādīts grūtniecības nepieļaušanas programmā, kā arī pacientiem jāizsniedz attiecīga pacientu izglītojošā brošūra, pacienta kartīte un/vai līdzvērtīgs instruments atbilstoši valstī ieviestajai pacientu kartīšu sistēmai. Sadarbībā ar katras valsts kompetento iestādi ir ieviesta valsts kontrolēta izplatīšanas sistēma. Kontrolētā izplatīšanas sistēma ietver pacientu kartīšu un/vai līdzvērtīgu zāļu parakstīšanas un/vai izsniegšanas kontroles instrumentu izmantošanu, kā arī vispusīgu datu par indikācijām savākšanu, lai valsts teritorijas robežās stingri kontrolētu nereglamentētu lietošanu (off-label use). Ideālā gadījumā grūtniecības testam, receptes un zāļu izsniegšanai jānotiek vienā un tajā pašā dienā. Sievietēm reproduktīvā vecumā talidomīds ir jāizsniedz 7 dienu laikā pēc parakstīšanas un pēc medicīniski
6

kontrolētas negatīva grūtniecības testa rezultāta saņemšanas.
Amenoreja Talidomīda lietošana varētu būt saistīta ar menstruāciju traucējumiem, ieskaitot amenoreju. Talidomīda terapijas laikā līdz brīdim, kamēr medicīniski tiek apstiprināts, ka pacientei nav grūtniecība, amenoreja jāuzskata kā grūtniecības iestāšanās sekas. Skaidrs mehānisms, kā talidomīds var ierosināt amenoreju, nav noskaidrots. Notikumi, par kuriem tika ziņots, radās jaunām (pirmsmenopauzes vecuma) sievietēm (vecuma mediāna 36 gadi), kas saņēma talidomīdu citu slimību, nevis multiplās mielomas ārstēšanai, sākās 6 mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas un izzuda pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas. Dokumentētajos gadījumu ziņojumos, kad tika novērtēti hormoni, amenoreja tika saistīta ar pazeminātu estradiola un paaugstinātu FSH/LH līmeni. Lietošanas laikā antiolnīcu antivielas netika konstatētas, un prolaktīna līmenis bija normas robežās.
Kardiovaskulāri traucējumi Miokarda infarkts Par miokarda infarktu (MI) ir ziņots pacientiem, kuri saņēma talidomīdu, īpaši tiem, kuriem ir zināmi riska faktori. Pacienti ar zināmiem MI riska faktoriem, ieskaitot iepriekšēju trombozi, rūpīgi jānovēro un jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).
Venozas un arteriālas trombembolijas notikumi Pacientiem, kuri ārstēti ar talidomīdu, ir paaugstināts venozas trombembolijas (tādas kā dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) un arteriālas trombembolijas (tādas kā miokarda infarkts un cerebrovaskulārs notikums) risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visaugstākais risks ir pirmo 5 terapijas mēnešu laikā. Ieteikumi par trombembolijas profilaksi un dozēšanu/antikoagulācijas terapiju ir sniegti 4.2. apakšpunktā.
Trombembolijas notikumi anamnēzē vai vienlaicīga eritropoētisko līdzekļu vai citu līdzekļu, tādu kā hormonu aizstājterapijas lietošana arī var paaugstināt trombembolijas risku šiem pacientiem. Tāpēc šie līdzekļi ir jālieto piesardzīgi multiplās mielomas pacientiem, kuri saņem talidomīdu kopā ar prednizonu un melfalānu. Īpaši eritropoētisko līdzekļu lietošana ir jāpārtrauc, ja hemoglobīna koncentrācija ir virs 12 g/dl. Jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus novēršamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).
Pacientiem un ārstiem jāiesaka pievērst uzmanību trombembolijas pazīmēm un simptomiem. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem attīstās tādi simptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, rokas vai kājas pietūkums.
Perifēriskā neiropātija Perifēriskā neiropātija ir ļoti bieža un potenciāli smaga talidomīda ārstēšanas nevēlama blakusparādība, kas var radīt neatgriezenisku bojājumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). 3. fāzes pētījumā laika līdz pirmajam neiropātijas notikumam mediāna bija 42,3 nedēļas.
Ja pacientam rodas perifēriskā neiropātija, ievērojiet 4.2. apakšpunktā sniegtos devu un shēmas pielāgošanas norādījumus.
Ieteicama rūpīga pacientu novērošana, lai atklātu perifēriskās neiropātijas simptomus. Simptomi ietver parestēziju, dizestēziju, nepatīkamas sajūtas, koordinācijas traucējumus vai nespēku.
Pacientiem pirms ārstēšanas ar talidomīdu uzsākšanas ieteicams veikt klīnisko un neiroloģisko izmeklēšanu un regulāru novērošanu ārstēšanas laikā. Pacientiem, kas saņem talidomīdu, ir piesardzīgi jālieto zāles, kuru saistība ar neiropātiju ir zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Talidomīds var arī pastiprināt jau esošu neiropātiju, tādēļ to nedrīkst lietot pacienti, kam ir perifēriskās neiropātijas klīniskas pazīmes vai simptomi, ja vien klīniskais ieguvums neatsver risku.
7

Sinkope, bradikardija un atrioventrikulāra blokāde Pacienti jānovēro, vai nerodas sinkope, bradikardija un atrioventrikulāra blokāde; var būt nepieciešama devas samazināšana vai ārstēšanas pārtraukšana.
Plaušu hipertensija Ar talidomīdu ārstētiem pacientiem ir ziņots par plaušu hipertensijas gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Pirms talidomīda terapijas uzsākšanas un tās laikā jāpārbauda, vai pacientiem nav kardiopulmonālas slimības pazīmes un simptomi.
Hematoloģiski traucējumi Neitropēnija 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas sastopamība bija biežāk ziņota kā nevēlama reakcija tiem multiplās mielomas pacientiem, kas saņēma MPT (melfalānu, prednizonu, talidomīdu) nekā tiem, kas saņēma MP (melfalānu, prednizonu): attiecīgi 42,7 %, salīdzinot ar 29,5 % (IFM 99-06 pētījums). Lietojot talidomīdu, pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām, kā febrila neitropēnija un pancitopēnija. Pacienti jānovēro, un var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Trombocitopēnija Multiplās mielomas pacientiem, kas saņem MPT, ziņots par trombocitopēniju, ieskaitot 3. vai 4. pakāpes nevēlamas reakcijas. Pacienti jānovēro, un var būt nepieciešama devas atlikšana, samazināšana vai pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem un ārstiem ir ieteicams būt vērīgiem, lai pamanītu asiņošanas pazīmes un simptomus, ieskaitot petehiju, asiņošanu no deguna un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, īpaši gadījumā, kad vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kam ir tendence izraisīt asiņošanu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ziņots par aknu darbības traucējumiem, galvenokārt par normai neatbilstošiem aknu testu rezultātiem. Hepatocelulāro un holestātisko patoloģiju specifisks modelis netika noteikts; dažos gadījumos tās novēroja kopā. Lielākā daļa blakusparādību radās terapijas pirmo 2 mēnešu laikā un izzuda spontāni bez ārstēšanas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem jākontrolē aknu darbība, īpaši iepriekš esošu aknu darbības traucējumu gadījumā vai ja viņi vienlaicīgi lieto zāles, kas var veicināt aknu darbības traucējumu rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Alerģiskas reakcijas un smagas ādas reakcijas Saistībā ar talidomīda terapijas izmantošanu ir ziņots par alerģisku reakciju/angioedēmas gadījumiem un nopietnām ādas reakcijām, ieskaitot Stīvensa–Džonsona sindromu (SDS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN) un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS). Ārstiem, kas paraksta zāles, pacienti jāinformē par šo reakciju pazīmēm un simptomiem un jānorāda, ka nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem attīstās šie simptomi. Talidomīda lietošanas pārtraukšana uz laiku vai atteikšanās no zālēm jāapsver, ja uz ādas parādās 2.–3. pakāpes izsitumi. Talidomīda lietošana jāpārtrauc, ja pacientam ir attīstījusies angioedēma, 4. pakāpes izsitumi, eksfoliatīvi vai bullozi izsitumi vai ir aizdomas par SDS, TEN vai DRESS, un zāļu lietošanu nedrīkst atsākt, ja tā pārtraukta šo reakciju dēļ. (Skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu.)
Miegainība Talidomīds ļoti bieži izraisa miegainību. Pacientiem jāiesaka izvairīties no situācijām, kurās miegainība var radīt problēmas, un sazināties ar ārstu pirms citu miegainību izraisošu zāļu lietošanas. Pacienti ir jānovēro, un var būt nepieciešama devas samazināšana.
Pacienti jāinformē par bīstamu darbību veikšanai nepieciešamo garīgo un/vai fizisko spēju iespējamiem traucējumiem (skatīt 4.7. apakšpunktu).
Audzēja sabrukšanas sindroms Pacienti, kuriem pirms ārstēšanas ir augsta audzēja slodze, ir pakļauti audzēja sabrukšanas sindroma riskam. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi.
8

Infekcijas Pacienti jānovēro, vai nerodas smagas infekcijas, ieskaitot sepsi un septisko šoku.
Pacientiem, kas saņem talidomīdu, ir ziņots par vīrusu reaktivācijas gadījumiem, ieskaitot smagus herpes zoster un B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācijas gadījumus.
Daži herpes zoster vīrusa reaktivācijas gadījumi izraisīja diseminētu herpes zoster infekciju, kuras dēļ ārstēšana ar talidomīdu bija uz laiku jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša pretvīrusu ārstēšana.
Daži HBV reaktivācijas gadījumi progresēja līdz akūtai aknu mazspējai, un bija nepieciešama talidomīda lietošanas pārtraukšana. B hepatīta vīrusa statuss ir jānosaka pirms ārstēšanas ar talidomīdu uzsākšanas. Pacientiem, kuru HBV infekcijas tests ir bijis pozitīvs, ieteicama B hepatīta ārstēšanā pieredzējuša ārsta konsultācija.
Visu terapijas laiku pacienti, kas iepriekš ir bijuši inficēti, ir rūpīgi jānovēro, vai neparādās vīrusu reaktivācijas pazīmes un simptomi, ieskaitot aktīvu HBV infekciju.
Akūta mieloleikoze (AML) un mielodisplastiskie sindromi (MDS) Vienā klīniskajā pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu MM, kuri saņem melfalāna, prednizona un talidomīda (MPT) kombināciju, novēroja statistiski nozīmīgu AML un MDS biežuma palielināšanos. Risks laika gaitā paaugstinājās un pēc diviem gadiem tas bija apmēram 2 %, bet pēc trim gadiem – 4 %. Otra primāra ļaundabīga veidojuma (SPM - second primary malignancies) sastopamības palielināšanās tika novērota arī pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu MM, kuri saņēma lenalidomīdu. Invazīva SPM pacientu vidū MDS/AML gadījumus novēroja pacientiem, kuri saņēma lenalidomīdu kombinācijā ar melfalānu vai uzreiz pēc lielas devas melfalāna un autologo cilmes šūnu transplantācijas.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu jāņem vērā sasniegtais ieguvums no talidomīda lietošanas un AML un MDS risks. Ārstiem rūpīgi jāizvērtē pacienti pirms ārstēšanas un tās laikā, izmantojot standarta vēža skrīningu, un jāuzsāk ārstēšana atbilstoši indikācijai.
Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem Pētījumi ar veselām pētāmām personām un multiplās mielomas pacientiem liecina, ka nieru un aknu darbība būtiski neietekmē talidomīdu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr šī ietekme pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem oficiāli nav pētīta; tāpēc pacienti ar smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas jebkādi nevēlamie notikumi.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Talidomīds ir vājš citohroma P450 izoenzīmu substrāts, tāpēc klīniski nozīmīga mijiedarbība ar zālēm, kas ir šīs enzīmu sistēmas inhibitori un/vai inducētāji, ir maz ticama. Talidomīda neenzimātiskā hidrolīze, kas ir galvenais klīrensa mehānisms, liecina, ka citu zāļu mijiedarbības iespējamība ar talidomīdu ir maza.
Citu zāļu sedatīvās iedarbības pastiprināšanās Talidomīdam ir sedatīvas īpašības, tāpēc tas var pastiprināt sedāciju, ko izraisa anksiolītiskie, hipnotiskie, antipsihotiskie līdzekļi, H1 antihistamīni, opiātu atvasinājumi, barbiturāti un alkohols. Lietojotot talidomīdu kombinācijā ar zālēm, kas izraisa miegainību, jāievēro piesardzība.
Bradikardiska iedarbība Tā kā talidomīds spēj izraisīt bradikardiju, jāievēro piesardzība, lietojot zāles ar tādu pašu farmakodinamisko iedarbību, piemēram, aktīvās vielas par kurām ir zināms, ka tās izraisa torsade de pointes, bēta blokatori vai antiholinesterāzes līdzekļi.
Zāles, par kurām zināms, ka tās izraisa perifērisko neiropātiju Zāles, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar perifērisko neiropātiju (piemēram, vinkristīns un
9

bortezomibs), pacientiem, kas saņem talidomīdu, jālieto piesardzīgi.
Hormonālā kontracepcija Talidomīdam nav mijiedarbības ar hormonālās kontracepcijas līdzekļiem. Noretindrona un etinilestradiola farmakokinētiskais profils tika pētīts10 veselām sievietēm pēc vienas devas, kas satur 1,0 mg noretindrona acetāta un 0,75 mg etinilestradiola. Rezultāti līdzsvara stāvokļa līmenī bija līdzīgi, kā lietojot vai nelietojot vienlaicīgi talidomīdu 200 mg/dienā. Tomēr kombinētā hormonālā kontracepcija nav ieteicama venozās trombemboliskas slimības paaugstināta riska dēļ.
Varfarīns Vairāku 200 mg talidomīda devu lietošana vienu reizi dienā 4 dienas neietekmēja Starptautisko standartizēto rādītāju (INR) veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr, sakarā ar paaugstināto trombožu risku vēža pacientiem un iespējami paātrinātu varfarīna metabolismu, lietojot kopā ar kortikosteroīdiem, talidomīda un prednizona kombinētās terapijas laikā, kā arī pirmo nedēļu laikā pēc šīs ārstēšanas pabeigšanas ieteicams kontrolēt INR vērtības.
Digoksīns Talidomīdam nav mijiedarbības ar digoksīnu. 18 veseliem brīvprātīgiem vīriešiem, kas lietoja vairākas 200 mg talidomīda devas, nebija acīmredzamas ietekmes uz vienas digoksīna devas farmakokinētiku. Turklāt digoksīna 0,5 mg vienreizējas devas lietošana acīmredzami neietekmēja talidomīda farmakokinētiku. Nav zināms, vai šī ietekme atšķirsies multiplās mielomas pacientiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm ar reproduktīvo potenciālu jālieto viena efektīva kontracepcijas metode vismaz 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, ārstēšanas laikā, ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku, un vismaz līdz 4 nedēļām pēc ārstēšanas ar talidomīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja sievietei, kas tiek ārstēta ar talidomīdu, iestājas grūtniecība, nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana, un paciente jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas specializējies vai ir ar pieredzi teratoloģijā.
Tā kā talidomīds konstatēts spermas šķidrumā, piesardzības nolūkos visiem vīriešu dzimuma pacientiem jāizmanto prezervatīvi visā ārstēšanas laikā, devas lietošanas pārtraukuma laikā un vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas, stājoties dzimumattiecībās ar grūtnieci vai sievieti ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvu kontracepciju. Tas ir spēkā pat tad, ja vīrietim ir bijusi vazektomija. Ja talidomīdu lietojoša vīriešu dzimuma pacienta partnerei iestājas grūtniecība, tad sieviešu dzimuma partnere jānosūta pārbaudei un konsultācijai pie ārsta, kas specializējies vai kuram ir pieredze teratoloģijā.
Grūtniecība Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja vien netiek ievēroti visi grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Talidomīds ir spēcīgs cilvēka teratogēns, kas izraisa ļoti biežus (apmēram 30 %) smagus un dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus, piemēram, augšējo un/vai apakšējo ekstremitāšu ektromēlija (amēlija, fokomēlija, hemimēlija), mikrotija ar ārējās auss ejas patoloģijām (aklu vai iztrūkstošu), vidusauss un iekšējās auss bojājumi (retāki), acu bojājumi (anoftalmija, mikroftalmija), iedzimta sirdskaite, nieru patoloģijas. Ir aprakstītas arī citas, retākas patoloģijas.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai talidomīds izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka talidomīds izdalās mātes pienā. Tāpēc talidomīda ārstēšanas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Pētījumos ar trušiem nav atklāta ietekme uz auglības rādītājiem ne tēviņiem, ne mātītēm, lai gan tēviņiem tika novērota sēklinieku deģenerācija.
10

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lietojot ieteicamo devu, Thalidomide Celgene maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Talidomīds var izraisīt nogurumu (ļoti bieži), reiboni (ļoti bieži), miegainību (ļoti bieži) un neskaidru redzi (bieži) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas nogurums, reibonis, miegainība vai neskaidra redze, pacientam jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus, neapkalpot mehānismus un neveikt bīstamas darbības ārstēšanas ar talidomīdu laikā.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Sagaidāms, ka lielākajai daļai pacientu, kas lieto talidomīdu, var būt nevēlamas blakusparādības. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar talidomīda lietošanu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ir neitropēnija, leikopēnija, aizcietējums, miegainība, parestēzija, perifēriskā neiropātija, anēmija, limfopēnija, trombocitopēnija, reibonis, dizestēzija, trīce un perifēriskā tūska.

Papildus augstāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām talidomīda lietošana kombinācijā ar deksametazonu citos klīniskajos pētījumos izraisīja ļoti biežu nevēlamu blakusparādību nogurumu; biežas nevēlamas blakusparādības - pārejošu išēmisku notikumu, sinkopi, reiboni, hipotensiju, garastāvokļa izmaiņas, trauksmi, neskaidru redzi, sliktu dūšu un gremošanas traucējumus; un retākas nevēlamas blakusparādības - cerebrovaskulāru notikumu, divertikula perforāciju, peritonītu, ortostatisku hipotensiju un bronhītu.

Klīniski visnozīmīgākās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar talidomīda lietošanu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu vai deksametazonu, ietver dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju, perifērisko neiropātiju, smagas ādas reakcijas, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, sinkopi, bradikardiju un reiboni (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā apkopotas tikai tās nevēlamās blakusparādības, kuras tika novērotas galvenajā pētījumā un zāļu pēcreģistrācijas periodā un kurām bija iespējams pamatoti noteikt cēlonisku saistību ar zāļu lietošanu ārstēšanā. Biežuma rādītāji pamatojas uz novērojumiem, kas iegūti galvenajā salīdzinošajā klīniskajā pētījumā, pētot talidomīda iedarbību kombinācijā ar melfalānu un prednizonu pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu.

Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas nopietnības samazināšanās secībā.

3. tabula. Galvenajā klīniskajā pētījumā un zāļu pēcreģistrācijas periodā ziņotās nevēlamās blakusparādības (NBP), lietojot talidomīdu kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Bieži Nav zināmi

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži Retāk Nav zināmi
Ļoti bieži

Pneimonija Smagas infekcijas (piemēram, letāla sepse, ieskaitot septisks šoku)†, Vīrusu infekcijas, ieskaitot herpes zoster un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanos† Akūta mieloleikoze*,^ Mielodisplastiskais sindroms*,^
Audzēja sabrukšanas sindroms†
Neitropēnija, leikopēnija, anēmija, limfopēnija, trombocitopēnija

11

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Bieži

Febrila neitropēnija†, pancitopēnija†

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Alerģiska reakcijas (paaugstināta jutība, angioedēma, nātrene)†

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipotireoze†

Psihiskie traucējumi

Bieži

Apjukums, depresija

Ļoti bieži Nervu sistēmas traucējumi Bieži
Nav zināmi

Perifēriska neiropātija*, trīce, reibonis, parestēzija, dizestēzija, miegainība Krampji†, līdzsvara sajūtas traucējumi
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)*,†, Parkinsona slimības simptomu paasināšanās†

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi vai kurlums†

Bieži

Sirds mazspēja, bradikardija

Sirds funkcijas traucējumi Retāk

Miokarda infarkts†, priekškambaru fibrilācija†, atrioventrikulāra blokāde†

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Dziļo vēnu tromboze*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži Nav zināmi

Plaušu embolija*, intersticiāla plaušu slimība, bronhopneimopātija, aizdusa Plaušu hipertensija†

Ļoti bieži

Aizcietējums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Retāk
Nav zināmi

Vemšana, mutes sausums
Zarnu nosprostošanās† Kuņģa-zarnu trakta perforācija†, pankreatīts†, kuņģa-zarnu trakta asiņošana†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Aknu darbības traucējumi†

Bieži

Toksiska ādas lobīšanās, izsitumi, sausa āda

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms*,†, toksiska epidermas nekrolīze*,†, zāļu izraisīta reakcija
ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem* †, leikocitoklastiskais vaskulīts†

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru mazspēja†

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi

Seksuālā disfunkcija†, menstruālā cikla traucējumi, ieskaitot amenoreju†

Vispārēji traucējumi un Ļoti bieži reakcijas ievadīšanas vietā Bieži

Perifēra tūska Pireksija, astēnija, savārgums

* Atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu skatīt 4.8. apakšpunktā. †Saskaņā ar pēcreģistrācijas periodā konstatētajiem datiem. ^Akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumi tika ziņoti vienā klīniskajā pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu MM, kuri saņēma melfalāna, prednizona un talidomīda (MPT) kombināciju.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ar hematoloģiskiem traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības ir norādītas pretstatā salīdzinājuma zāļu grupai, jo tām ir būtiska ietekme uz šiem traucējumiem (4. tabula).

12

4. tabula. Hematoloģisko traucējumu salīdzinājums melfalāna, prednizona (MP) un melfalāna,

prednizona, talidomīda (MPT) kombinācijām IFM 99-06 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu)

n (% pacientu)

MP (n=193)

MPT (n=124)

3. un 4. pakāpe*

Neitropēnija

57 (29,5)

53 (42,7)

Leikopēnija

32 (16,6)

32 (25,8)

Anēmija

28 (14,5)

17 (13,7)

Limfopēnija

14 (7,3)

15 (12,1)

Trombocitopēnija

19 (9,8)

14 (11,3)

* PVO kritēriji.

Papildu nevēlamās blakusparādības no talidomīda pēcreģistrācijas pieredzes, kas nav novērotas galvenajā pētījumā, ietver febrilo neitropēniju un pancitopēniju.

Teratogenitāte Augļa nāves vai smagu iedzimtu defektu risks, galvenokārt fokomēlijas risks, ir ārkārtīgi augsts. Talidomīdu nedrīkst lietot nevienā grūtniecības laika posmā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Venozas un arteriālas trombembolijas notikumi Pacientiem, kuri ārstēti ar talidomīdu, ir ziņots par venozas trombembolijas (tādas kā dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) un arteriālas trombembolijas (tādas kā miokarda infarkts un cerebrovaskulārs notikums) paaugstinātu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Perifēriskā neiropātija Perifēriskā neiropātija ir ļoti bieža un potenciāli smaga ārstēšanas ar talidomīdu nevēlama blakusparādība, kas var izraisīt neatgriezeniskus bojājumus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Perifēriskā neiropātija parasti rodas pēc ilgstošas lietošanas vairāku mēnešu laikā. Tomēr ir arī ziņojumi pēc relatīvi īslaicīgas lietošanas. Neiropātijas notikumu, kuru dēļ tika pārtraukta terapija, samazināta deva vai pārtraukta devas lietošana, sastopamība palielinās līdz ar devas uzkrāšanos un terapijas ilgumu. Simptomi var rasties kādu laiku pēc ārstēšana ar talidomīdu pabeigšanas un var izzust lēni vai neizzust nemaz.

Mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS) Ziņots par PRES/RPLS gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampju lēkmes un psihiskā stāvokļa izmaiņas saistībā ar hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnoze jāapstiprina ar smadzeņu attēlu diagnostiku. Lielākajā daļā ziņoto gadījumu bija vispāratzīti PRES/RPLS riska faktori, ieskaitot hipertensiju, nieru darbības traucējumus un lielu devu kortikosteroīdu un/vai ķīmijterapijas vienlaicīgu lietošanu.

Akūta mieloleikoze (AML) un mielodisplastiskie sindromi (MDS) Vienā klīniskajā pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kas saņem melfalāna, prednizona un talidomīda kombināciju, ziņots par AML un MDS (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagas ādas reakcijas Saistībā ar talidomīda terapijas izmantošanu ir ziņots par nopietnām ādas reakcijām, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu, TEN un DRESS. Ja ir aizdomas par Stīvensa-Džonsona sindromu, TEN vai DRESS, talidomīda lietošanu nedrīkst atsākt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti Ziņotais nevēlamo blakusparādību profils > 75 gadus veciem pacientiem, kurus ārstēja ar talidomīdu 100 mg vienu reizi dienā, bija līdzīgs nevēlamo blakusparādību profilam, kāds tika novērots ≤ 75 gadus veciem pacientiem, kurus ārstēja ar talidomīdu 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 3. tabulu). Tomēr pacientiem, kas ir > 75 gadus veci, nopietnu nevēlamu blakusparādību risks potenciāli ir augstāks.

13

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Literatūrā ir ziņots par astoņpadsmit pārdozēšanas gadījumiem attiecībā uz devām līdz pat 14,4 gramiem. No tiem trīspadsmit gadījumos pacienti lietoja tikai talidomīdu devu diapazonā no 350 mg līdz 4000 mg. Šiem pacientiem vai nu neradās nekādi simptomi, vai viņiem radās miegainība, aizkaitināmība, slikta dūša un/vai galvassāpes. Vienam 2 gadus vecam bērnam, kurš saņēma 700 mg devu, radās miegainība un aizkaitināmība, ko papildināja patoloģiska plantāra atbildes reakcija. Nav ziņots par nāves gadījumiem, un visi pacienti, kas pārdozēja, atveseļojās bez sekām. Talidomīda pārdozēšanai nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē organisma stāvokļa galvenie rādītāji un jānodrošina piemērota atbalstoša aprūpe, lai uzturētu asinsspiedienu un elpošanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresīvs līdzeklis, citi imūnsupresīvie līdzekļi, ATĶ kods: L04AX02.
Talidomīdam ir hirāls centrs, un klīniski tas parasti tiek lietots kā (+)-(R)- un (-)-(S)-talidomīda racemāts. Talidomīda iedarbības spektrs nav pilnībā raksturots.
Darbības mehānisms Talidomīdam ir imūnmodulējoša, pretiekaisuma un iespējama pretaudzēju iedarbība. In vitro pētījumu un klīnisko pētījumu dati liecina, ka talidomīda imūnmodulējošā, pretiekaisuma un pretaudzēju iedarbība var būt saistīta ar pārlieku lielu audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-) sekrēcijas nomākšanu, leikocītu migrācijā iesaistīto atsevišķo šūnu virsmas adhēzijas molekulu zemāku modulēšanu un antiangioģenēzes aktivitāti. Talidomīds ir arī nebarbiturātu centrālas darbības aktīvs hipnotisks sedatīvs līdzeklis. Tam nav antibakteriālas iedarbības.
Klīniskā efektivitāte un drošums IFM 99-06 3. fāzes randomizēta, atklāta, paralēlo grupu, daudzcentru pētījuma rezultāti liecina par dzīvildzes uzlabošanos, ja talidomīdu lieto kombinācijā ar melfalānu un prednizonu 12 sešu nedēļu ciklos pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiplo mielomu. Šajā pētījumā pacientu vecums bija robežās no 65-75 gadiem, un 41 % (183/447) pacientu bija 70 vai vairāk gadus veci. Talidomīda devas mediāna bija 217 mg, un > 40 % pacientu saņēma 9 ciklus. Melfalāns un prednizons tika dozēti attiecīgi 0,25 mg/kg/dienā un 2 mg/kg/dienā 1. līdz 4. dienā katrā sešu nedēļu ciklā.
Turklāt saskaņā ar protokolā noteikto analīzi, IFM 99-06 pētījuma dati tika atjaunināti, ņemot vērā papildu 15 mēnešu novērošanas datus. Kopējās dzīvildzes (OS – overall survival) mediāna bija 51,6 ± 4,5 un 33,2 ± 3,2 mēneši attiecīgi MPT un MP grupās (97,5 % TI no 0,42 līdz 0,84). Šī 18 mēnešu atšķirība bija statiski nozīmīga ar nāves riska attiecības samazināšanos MPT grupā par 0,59, 97,5 % ticamības intervālu no 0,42 līdz 0,84 un p-vērtību < 0,001 (skatīt 1. attēlu).
14

1. attēls. Kopējā dzīvildze saskaņā ar ārstēšanu

1

0.8

Īpatsvars

0.6

0.4

Dzīvildze

Ārstēšana O/N +

mediāna± se (mēnesis)

0.2

MP

128/196

33,2 ± 3,2

MP-T

62/125

51,6 ± 4,5

0

0

12

24

36

48

60

72

84

Laiks kopš randomizācijas (mēnesis)

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par talidomīdam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Talidomīda absorbcija pēc iekšķīgas lietošanas ir lēna. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1-5 stundas pēc lietošanas. Lietošana kopā ar ēdienu palēnināja uzsūkšanos, bet neietekmēja kopējo uzsūkšanās apjomu.
Izkliede Plazmas olbaltumvielu saistīšanās pie (+)-(R) un (-)-(S) enantiomēriem tika noteikta attiecīgi 55 % un 65 %. Vīriešu dzimuma pacientiem talidomīds ir atrodams spermā tādā līmenī, kas līdzīgs koncentrācijai plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vecums, dzimums, nieru darbība un asins bioķīmiskie parametri būtiski neietekmē talidomīda izkliedi.
Biotransformācija Talidomīds tiek metabolizēts gandrīz tikai neenzimātiskas hidrolīzes ceļā. Plazmā neizmainīts talidomīds ir 80 % no asinsrites sastāvdaļām. Neizmainīta talidomīda urīnā bija nedaudz < 3 % devas). Bez talidomīda plazmā un ļoti daudz urīnā ir arī hidrolītiski produkti N-(o-karboksibenzoil)-glutarimīds un ftaloilizoglutamīns, kas veidojas neenzimātiskos procesos. Oksidatīvais metabolisms būtiski neveicina vispārējo talidomīda metabolismu. Aknās notiek minimāls citohroma P450 katalizēts talidomīda metabolisms. In vitro pētījumos iegūtie dati liecina, ka prednizons var pastiprināt enzīmu indukciju, kas var samazināt vienlaicīgi lietotu zāļu sistēmisko iedarbību. Šo datu nozīme in vivo nav zināma.
Eliminācija Talidomīda vidējais eliminācijas pusperiods plazmā pēc vienas iekšķīgas devas no 50 mg līdz 400 mg lietošanas bija no 5,5 līdz 7,3 stundām. Pēc vienas iekšķīgas 400 mg radioaktīvi iezīmētas talidomīda devas lietošanas kopējā vidējā izvade 8. dienā bija 93,6 % no ievadītās devas. Lielākā daļa radioaktīvās devas tika izvadīta 48 stundu laikā pēc devas ievadīšanas. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu (> 90 %), bet ar fēcēm izvadītais daudzums bija neliels.

15

Starp ķermeņa masu un aprēķināto talidomīda klīrensu ir lineāra attiecība; multiplās mielomas pacientiem ar ķermeņa masu 47-133 kg talidomīda klīrenss bija 6-12 l/h, palielinoties par 0,621 l/h uz katriem 10 kg ķermeņa masas.
Linearitāte/nelinearitāte Kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) ir proporcionāla devai, lietojot vienu devu. Farmakokinētikas atkarība no laika nav novērota.
Aknu un nieru darbības traucējumi Aknu citohroma P450 sistēma talidomīda metabolismu ietekmē minimāli, un neizmainīto talidomīdu nieres neizdala. Nieru darbības (CrCl) un aknu darbības (asins bioķīmiskie rādītāji) liecina, ka nieru un aknu darbība talidomīda farmakokinētiku ietekmē minimāli. Līdz ar to nav paredzama aknu un nieru darbības traucējumu ietekme uz talidomīda metabolismu. Dati par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā liecina, ka nieru darbība neietekmē talidomīda farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Suņu tēviņiem vienu gadu ievadot devu, kas 1,9 reizes pārsniedz cilvēka devu, tika novērota atgriezeniska žults ceļu nosprostošanās.
Pētījumos ar pelēm un žurkām tika novērots samazināts trombocītu skaits. Tas, škiet, ir saistīts ar talidomīda devu, kas 2,4 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto devu. Šī samazināšanās neizraisīja klīniskas pazīmes.
Vienu gadu ilgā pētījumā ar suņu mātītēm tika novērota piena dziedzeru palielināšanas un/vai krāsas izmaiņas uz zilganu un paildzināts estrus, saņemot devu, kas 1,8 vai vairāk nekā 3,6 reizes pārsniedza cilvēkam paredzēto devu. Nozīme attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.
Talidomīda iedarbība uz vairogdziedzera funkciju tika vērtēta gan žurkām, gan suņiem. Suņiem netika novērota nekāda iedarbība, bet žurkām novēroja neapšaubāmu no devas atkarīgu kopējā un brīvā T4 samazināšanos, kas bija vairāk izteikta mātītēm.
Talidomīda standarta genotoksicitātes testu sērijās netika atklāta ne mutagēna, ne genotoksiska iedarbība. Apmēram 15, 13 un 39 reizes lielākas iedarbības nekā noteiktā klīniskā AUC ieteicamajā sākuma devā gadījumā attiecīgi pelēm, žurku tēviņiem un mātītēm, pierādījumi par kancerogenitāti netika atklāti.
Pētījumos ar dzīvniekiem atklātas sugu atšķirības uzņēmībā pret talidomīda teratogēno iedarbību. Talidomīda teratogenitāte cilvēkam ir pierādīta.
Pētījumos ar trušiem nav konstatēta ietekme uz auglības rādītājiem ne tēviņiem, ne mātītēm, lai gan tēviņiem tika novērota sēklinieku deģenerācija.
Ar trušiem veiktajā peri- un postnatālajā toksicitātes pētījumā talidomīda ievadīšana devās līdz 500 mg/kg/dienā izraisīja abortus, palielinātu nedzīvi dzimušo skaitu un samazinātu mazuļu dzīvotspēju laktācijas laikā. Mazuļiem, kuru mātes tika ārstētas ar talidomīdu, bija palielināts abortu skaits, samazināts ķermeņa masas pieaugums, mācīšanās un atmiņas izmaiņas, samazināta auglība un samazināts grūsnības indekss.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Preželatinizēta ciete Magnija stearāts
16

Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 5 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE/alumīnija blisteri, kas satur 14 kapsulas. Iepakojuma lielumi: 28 kapsulas (divos blisteros) kabatas futlārī. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt vai sasmalcināt. Ja talidomīda pulveris nokļūst uz ādas, āda nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja talidomīds nokļūst uz gļotādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Visas neizmantotās kapsulas pēc ārstēšanas beigām ir jāatdod atpakaļ farmaceitam.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/443/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2008. gada 16. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 08. februāris
17

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi
1. Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar valsts kompetentajām institūcijām par kontrolētu izplatīšanas sistēmu un ir jāievieš šāda programma valstī, lai nodrošinātu, ka:
 pirms nonākšanas tirgū visi ārsti un farmaceiti, kuri paredz parakstīt vai izsniegt Thalidomide Celgene, saņem veselības aprūpes speciālistiem domātu informāciju, kā aprakstīts tālāk;
 pirms zāļu parakstīšanas visi veselības aprūpes speciālisti, kuri paredz parakstīt (un saskaņā ar valsts kompetentajām iestādēm izsniegt) Thalidomide Celgene, tiek nodrošināti ar izglītojošu komplektu veselības aprūpes speciālistam, kas satur: o izglītojošo veselības aprūpes speciālista bukletu; o izglītojošās pacienta brošūras; o pacienta kartītes; o zāļu aprakstu, lietošanas instrukciju un marķējuma tekstu.
2. RAĪ ir jāievieš grūtniecības nepieļaušanas programma (GNP) katrā dalībvalstī. GNP informācija ir jāsaskaņo ar valsts kompetentajām institūcijām katrā dalībvalstī pirms zāļu nonākšanas tirgū.
20

3. RAĪ jāvienojas par veselības aprūpes speciālistiem domātās vēstules galīgo tekstu un izglītojošā veselības aprūpes speciālista komplekta saturu ar valsts kompetentajām institūcijām katrā dalībvalstī pirms zāļu nonākšanas tirgū un jānodrošina, lai materiāli saturētu tālāk aprakstītos pamatelementus.
4. RAĪ ir jāvienojas par pacientu kartīšu sistēmas ieviešanu katrā dalībvalstī.
5. Pirms valsts kompetentās iestādes sniegtā apstiprinājuma un zāļu nonākšanas tirgū RAĪ ir jānodrošina, lai izglītojošie materiāli tiek iesniegti nacionālajām pacientu organizācijām, kas tos izskata, vai, ja šādas organizācijas neeksistē vai tās nevar iesaistīt, tad attiecīgajai pacientu grupai. Vēlams, lai iesaistītajiem pacientiem nebūtu iepriekšējas terapeitiskas pieredzes ar talidomīdu. Saprotamības testa rezultāti ir jāiesniedz kompetentai valsts institūcijai, un galīgie materiāli ir jāapstiprina valsts līmenī.
6. RAĪ ir arī jāvienojas ar katru dalībvalsti pirms zāļu nonākšanas tirgū par:  vispiemērotāko stratēģiju nereglamentētas (off-label) lietošanas pārraudzībai valsts teritorijā.  sīkāku datu apkopošanu, lai izprastu mērķa populācijas demogrāfiskos rādītājus, indikācijas un
sieviešu ar reproduktīvo potenciālu skaitu, lai valsts teritorijas robežās varētu stingri kontrolēt nereglamentētu lietošanu.
7. RAĪ jāpaziņo EMA un attiecīgajiem valsts pacientu un cietušo pārstāvjiem par ierosināto tirgū ieviešanas laiku katrā dalībvalstī.

Iekļaujamie pamatelementi

Vēstule veselības aprūpes speciālistam Vēstulei veselības aprūpes speciālistam jāsastāv no divām daļām:  pamatteksts, kas apstiprināts Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejā (CHMP);  specifiskas valsts prasības, kas saskaņotas ar valsts kompetentajām institūcijām attiecībā uz:
o zāļu izplatīšanu, o visu atbilstošo pasākumu izpildes nodrošināšanu pirms talidomīda izsniegšanas
pacientiem.

Izglītojošo materiālu komplekts veselības aprūpes speciālistam

Izglītojošo materiālu komplektā veselības aprūpes speciālistam ir jāiekļauj šādi elementi:



veselības aprūpes speciālista buklets:

o talidomīda vēsture, pamatinformācija par Thalidomide Celgene un tā reģistrētu

indikāciju;

o devas;

 maksimālais parakstītais ārstēšanas laiks:

o 4 ārstēšanas nedēļas sievietēm ar reproduktīvo potenciālu;

o 12 ārstēšanas nedēļas vīriešiem un sievietēm bez reproduktīvā potenciāla;

 teratogenitāte un nepieciešamība novērst iedarbību uz augli,

 veselības aprūpes speciālistu, kuri paredz parakstīt vai izsniegt Thalidomide Celgene, pienākumi,

ieskaitot:

o visaptverošas konsultācijas un norādījumu pacientiem nepieciešamība;

o pārliecināšanos, ka pacienti ir spējīgi ievērot drošas talidomīda lietošanas prasības;

o nepieciešamību izsniegt pacientiem atbilstošus izglītojošos materiālus;

o ziņošanu par jebkuru grūtniecību vai nevēlamiem notikumiem firmai Celgene un

vietējai veselības aprūpes institūcijai (ja piemērojams dalībvalstī), izmantojot veidlapas

“Izglītojošo materiālu komplektā veselības aprūpes speciālistam”;

 drošības ieteikumi attiecībā uz visiem pacientiem:

o sirds išēmiskās slimības (ieskaitot miokarda infarktua) apraksts un ārstēšana;

o nevajadzīgo zāļu likvidēšana;

o nekļūt par asins donoru ārstēšanās laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku)

un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas;

21

 grūtniecības nepieļaušanas plāna īstenošanas algoritms o tas palīdzēs kategorizēt pacientus un noteikt nepieciešamos grūtniecības nepieļaušanas un testēšanas pasākumus;
 grūtniecības nepieļaušanas programmas informācija o sievietes ar reproduktīvo potenciālu definēšana un ārsta rīcība neskaidrību gadījumā; o informācija par to, kas ir efektīva kontracepcija; o drošības ieteikumi sievietēm ar reproduktīvo potenciālu:  nepieciešamība izsargāties no iedarbības uz augli;  grūtniecības nepieļaušanas prasība, adekvātu kontracepcijas metožu definīcija un nepieciešamība;  lai gadījumā, ja viņai nepieciešams mainīt vai pārtraukt izmantot pašreizējo kontracepcijas metodi, viņa informētu:  ārstu, kas viņai parakstījis kontracepciju, ka viņa lieto talidomīdu;  ārstu, kas viņai parakstījis talidomīdu, ka viņa ir pārtraukusi izmantot vai nomainījusi savu kontracepcijas metodi;  grūtniecības testa prasības:  ieteikumi par piemērotiem testiem;  biežums (pirms uzsākšanas, vienu reizi mēnesī ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas pabeigšanas);  nepieciešamība nekavējoties pārtraukt talidomīda lietošanu aizdomu gadījumā par grūtniecības iestāšanos;  nepieciešamība nekavējoties informēt ārstējošo ārstu aizdomu gadījumā par grūtniecības iestāšanos; o drošības ieteikumi vīriešiem:  nepieciešamība izsargāties no ietekmes uz augli;  talidomīds atrodas spermā, un ir nepieciešams izmantot prezervatīvus, ja partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu, kura neizmanto efektīvu kontracepcijas līdzekli;  ka tad, ja partnerei iestājas grūtniecība, viņam par to nekavējoties ir jāziņo savam ārstējošam ārstam un dzimumattiecību laikā vienmēr jāizmanto prezervatīvs;  ka viņš nedrīkst būt spermas donors ārstēšanas laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas;
 prasības par grūtniecības ziņošanu: o norādījumi par talidomīda lietošanas tūlītēju pārtraukšanu aizdomu par grūtniecības iestāšanos gadījumā, ja ir sieviešu dzimuma paciente; o nepieciešamība nosūtīt pacienti pie ārsta, kas specializējies vai kuram ir pieredze teratoloģijā, konsultācijai un izvērtēšanai; o grūtniecības ziņošanas veidlapas, kas iekļauta “Izglītojošo materiālu komplektā veselības aprūpes speciālistam”, aizpildīšana; o vietējā kontaktinformācija ziņošanai par visām aizdomām par grūtniecības iestāšanos;
 grūtniecības sākotnējās un iznākuma ziņošanas veidlapas;  pēcreģistrācijas un atbilstības novērtējums (ja piemērojams dalībvalstī);  nevēlamo blakusparādību ziņošanas veidlapas;   ārstēšanas uzsākšanas veidlapas un/vai līdzvērtīgs instruments  ir jābūt trim ārstēšanas uzsākšanas veidlapu veidiem un/vai līdzvērtīgam instrumentam:
o sievietēm ar reproduktīvo potenciālu; o sievietēm bez reproduktīvā potenciāla; o vīriešu dzimuma pacientiem.
22

 visās ārstēšanās uzsākšanas veidlapās un/vai līdzvērtīgos instrumentos jābūt iekļautiem šādiem elementiem: o brīdinājum par teratogenitāti; o atbilstošas konsultācijas pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas; o konsultācijas datums; o pacienta apliecinājums par izpratni attiecībā uz talidomīda risku un GNP pasākumiem; o pacienta informācija, paraksts un datums; o parakstītāja vārds, uzvārds, paraksts un datums; o šī dokumenta mērķis, tas ir, kā norādīts GNP: “Ārstēšanas uzsākšanas veidlapas mērķis ir pasargāt pacientus un jebkurus iespējamos embrijus, nodrošinot, ka pacienti ir par visu informēti un apzinās ar talidomīda lietošanu saistītos teratogenitātes un citu nevēlamo blakusparādību riskus. Tas nav līgums un nevienu neatbrīvo no atbildības attiecībā uz zāļu drošu lietošanu un izsargāšanos no iedarbības uz augli.”;
 ārstēšanas uzsākšanas veidlapās un/vai līdzvērtīgos instrumentos sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jābūt iekļautam arī: o apliecinājumam, ka pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts ir apspriedis:  nepieciešamību izsargāties no iedarbības uz augli;  gadījumā, ja pacientei ir iestājusies grūtniecība vai arī viņa plāno to, viņa nedrīkst lietot talidomīdu;  nepieciešamību pēc efektīvas kontracepcijas izmantošanas bez pārtraukuma vismaz 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, visā ārstēšanas laikā un vismaz 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām;  gadījumā, ja pacientei ir nepieciešams nomainīt vai pārtraukt savas kontracepcijas metodes izmantošanu, viņa informētu:  ārstu, kas viņai parakstīja kontracepciju, ka viņa lieto talidomīdu;  ārstu, kas viņai parakstīja talidomīdu, ka viņa ir pārtraukusi vai nomainījusi savu kontracepcijas metodi;  nepieciešamību veikt grūtniecības testus, tas ir, pirms ārstēšanas, katru vismaz 4 nedēļu ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas;  nepieciešamību nekavējoties pārtraukt talidomīda lietošanu aizdomu gadījumā par grūtniecības iestāšanos;  nepieciešamību aizdomu gadījumā par grūtniecības iestāšanos nekavējoties sazinātos ar ārstu;  ka viņa nedrīkst dalīties ārstēšanā ne ar vienu citu personu;  ka viņa nedrīkst būt asins donors ārstēšanas laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas;  ka viņa pēc ārstēšanas beigām atdos kapsulas farmaceitam;
 ārstēšanas uzsākšanas veidlapās un/vai līdzvērtīgos instrumentos sievietēm bez reproduktīvā potenciāla ir jābūt iekļautam arī: o apliecinājumam, ka pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts ir apspriedis:  ka viņa nedrīkst dalīties ārstēšanā ne ar vienu citu personu;  ka viņa nedrīkst būt asins donors ārstēšanas laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas;  ka viņa pēc ārstēšanas beigām atdos kapsulas farmaceitam;
 ārstēšanas uzsākšanas veidlapās un/vai līdzvērtīgā instrumentā vīriešu dzimuma pacientiem ir jābūt iekļautam arī: o apliecinājumam, ka pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts ir apspriedis:  nepieciešamību izsargāties no iedarbības uz augli;  ka talidomīds atrodas spermā un ir nepieciešams izmantot prezervatīvus, ja partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvus kontracepcijas līdzekļus;  ka gadījumā, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, viņam ir nekavējoties jāinformē savs ārstējošais ārsts un vienmēr jālieto prezervatīvs;
23

 ka viņš nedrīkst būt asiņu vai spermas donors ārstēšanas laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas;
 ka viņš nedrīkst dalīties ārstēšanā ne ar vienu citu personu;  ka viņš pēc ārstēšanas beigām atdos kapsulas farmaceitam;
 pacientu kartītes un/vai līdzvērtīgi instrumenti: o apstiprinājums, ka ir notikusi atbilstoša apspriešana; o dokumentēts reproduktīvā potenciāla statuss; o atzīme rūtiņā (vai līdzīgi), ar ko ārsts apstiprina, ka pacients lieto efektīvu kontracepcijas līdzekli (ja sieviete ir ar reproduktīvo potenciālu); o sākotnējā negatīvā grūtniecības testa apstiprinājums pirms terapijas uzsākšanas (ja sieviete ir ar reproduktīvo potenciālu); o grūtniecības pārbaudes datumi un rezultāti;
 izglītojošas pacienta brošūras: o jānodrošina 3 veidu izglītojošās pacienta brošūras:  brošūra pacientēm ar reproduktīvo potenciālu;  brošūra pacientēm bez reproduktīvā potenciāla;  brošūra vīriešu dzimuma pacientiem;
 visām izglītojošām pacienta brošūrām jāsatur šāda informācija: o ka talidomīds ir teratogēns; o ka talidomīds var izraisīt sirds išēmisku slimību (ieskaitotmiokarda infarktu); o pacienta kartītes apraksts un tās lietošana attiecīgajā dalībvalstī; o norādījumi par rīkošanos ar Thalidomide Celgene pacientiem, aprūpētājiem un ģimenes locekļiem; o nacionālie vai citi piemērojamie pasākumi Thalidomide Celgene parakstīšanai, lai to izsniegtu; o ka talidomīdu nedrīkst dot nevienai citai personai; o ka pacients nedrīkst būt asins donors; o ka ārsts jāinformē par jebkuru nevēlamu blakusparādību; o ka visas neizlietotās kapsulas pēc ārstēšanas beigām ir jāatdod farmaceitam;
 attiecīgajā izglītojošā pacienta brošūrā jābūt iekļautai arī šādai informācijai: o sievietēm ar reproduktīvo potenciālu:  nepieciešamība izsargāties no iedarbības uz augli;  efektīvas kontracepcijas metodes nepieciešamība;  ka gadījumā, ja viņai nepieciešams mainīt vai pārtraukt pašreizējo kontracepcijas metodi, viņai ir jāinformē:  ārsts, kas viņai parakstīja kontracepciju, ka viņa lieto talidomīdu;  ārsts, kas viņai parakstīja talidomīdu, ka viņa ir pārtraukusi vai nomainījusi savu kontracepcijas metodi;  grūtniecības testa nepieciešamība, tas ir, pirms ārstēšanas, katru vismaz 4 nedēļu ārstēšanas laikā un vismaz 4 nedēļas pēc ārstēšanas;  nepieciešamība nekavējoties pārtraukt talidomīda lietošanu, ja ir aizdomas par grūtniecību;  nepieciešamība nekavējoties sazināties ar ārstu, ja ir aizdomas par grūtniecību;
o vīriešu dzimuma pacientiem:  nepieciešamība izsargāties iedarbības uz augli;  ka talidomīds nokļūst spermā, un tāpēc ir nepieciešams lietot prezervatīvus, ja seksuālā partnere ir grūtniece vai sieviete ar reproduktīvo potenciālu, kura nelieto efektīvu kontracepcijas līdzekli;  ka, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība, viņam ir nekavējoties jāpaziņo savam ārstējošam ārstam un vienmēr jālieto prezervatīvs;
24

 ka viņš nedrīkst būt spermas donors ārstēšanas laikā (ieskaitot devas lietošanas pārtraukuma laiku) un vismaz 7 dienas pēc talidomīda lietošanas pārtraukšanas.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KABATAS FUTLĀRIS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Thalidomide Celgene 50 mg cietās kapsulas Thalidomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 50 mg talidomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Lietot tikai saskaņā ar ārsta norādījumiem. BRĪDINĀJUMS: talidomīds izraisa iedzimtus defektus un embrija nāvi. Pacientiem jāņem vērā Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programma. Saglabājiet iepakojumu neskartu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāatdod atpakaļ farmaceitam.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/443/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Thalidomide Celgene 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Thalidomide Celgene 50 mg Thalidomidum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Celgene Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Thalidomide Celgene 50 mg cietās kapsulas Thalidomidum
BRĪDINĀJUMS Talidomīds izraisa iedzimtus defektus un embrija nāvi. Nelietojiet talidomīdu, ja esat grūtniece vai Jums var iestāties grūtniecība. Jums jāievēro ārsta ieteikumi par kontracepciju.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Thalidomide Celgene un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Thalidomide Celgene lietošanas 3. Kā lietot Thalidomide Celgene 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Thalidomide Celgene 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Thalidomide Celgene un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Thalidomide Celgene Thalidomide Celgene satur aktīvo vielu, ko sauc par talidomīdu. Tas pieder zāļu grupai, kas ietekmē imūnās sistēmas darbības veidu.
Kādam nolūkam lieto Thalidomide Celgene Thalidomide Celgene lieto kopā ar divām citām zālēm, kuras sauc par melfalānu un prednizonu, lai ārstētu pieaugušos ar vēža veidu, ko sauc par multiplo mielomu. To lieto cilvēkiem, kuriem multiplā mieloma diagnosticēta nesen un kuriem tās ārstēšanai nav bijušas parakstītas citas zāles, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki vai vecumā līdz 65 gadiem, kurus nevar ārstēt ar ķīmijterapiju tik lielās devās, kas organismam var būt ļoti grūti panesamas.
Kas ir multiplā mieloma Multiplā mieloma ir vēža veids, kas skar noteiktu leikocītu veidu, ko sauc par plazmas šūnām. Šīs šūnas uzkrājas kaulu smadzenēs un dalās nekontrolējami. Tas var bojāt kaulus un nieres. Parasti multiplo mielomu nevar izārstēt. Taču pazīmes un simptomus var ievērojami mazināt, vai tie uz kādu laiku izzūd. To sauc par remisiju.
Kā Thalidomide Celgene darbojas Thalidomide Celgene darbojas, palīdzot organisma imūnajai sistēmai un tieši uzbrūkot vēzim. Tam ir vairāki darbības veidi:  aptur vēža šūnu veidošanos;  aptur asinsvadu ieaugšanu vēzī;  stimulē imūnās sistēmas daļu uzbrukt vēža šūnām.
2. Kas Jums jāzina pirms Thalidomide Celgene lietošanas
Ārsts Jums dos konkrētus norādījumus, īpaši par talidomīda iedarbību uz vēl nedzimušiem bērniem (izklāstīta Thalidomide Celgene grūtniecības nepieļaušanas programmā).
32

Ārsts Jums izsniegs izglītojošo pacienta brošūru. Izlasiet to uzmanīgi un ievērojiet atbilstošos norādījumus.
Ja Jūs pilnībā neizprotat šos norādījumus, palūdziet, lai ārsts Jums tos vēlreiz izskaidro, pirms sākat lietot talidomīdu. Skatīt arī sīkāku informāciju šajā punktā pēc “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un “Grūtniecība un barošana ar krūti”.
Nelietojiet Thalidomide Celgene šādos gadījumos:  ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, jo
Thalidomide Celgene izraisa iedzimtus defektus un embrija nāvi;  ja Jums var iestāties grūtniecība, ja vien Jūs spējat ievērot vai ievērojat nepieciešamos
kontracepcijas pasākumus, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (skatīt 2. punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un “Grūtniecība un barošana ar krūti”);  ja Jums var iestāties grūtniecība, katrā zāļu parakstīšanas reizē ārsts atzīmēs, ka ir veikti visi nepieciešamie pasākumi, un Jūs saņemsiet tam apstiprinājumu;  ja Jums ir alerģija pret talidomīdu vai kādu citu 6. punktā “Iepakojuma saturs un cita informācija” minēto šo zāļu sastāvdaļu.
Nelietojiet Thalidomide Celgene, ja kāds no iepriekšminētajiem punktiem attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, aprunājieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Thalidomide Celgene lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Thalidomide Celgene lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu šādās situācijās.
Sievietēm, kuras lieto Thalidomide Celgene Pirms ārstēšanas uzsākšanas Jums jājautā ārstam, vai Jums var iestāties grūtniecība, pat, ja domājat, ka tas ir maz ticams. Grūtniecība var būt iestājusies pat tad, ja pēc vēža terapijas nav sākusies menstruālā asiņošana. Ja Jums var iestāties grūtniecība:  ārsts Jums nodrošinās grūtniecības testu veikšanu:
o pirms ārstēšanas, o ik pēc 4 nedēļām ārstēšanas laikā, o 4 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas;  Jums jālieto viena efektīva kontracepcijas metode: o vismaz 4 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, o ārstēšanas laikā, o vismaz 4 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ārsts Jums pateiks, kuru kontracepcijas metodi lietot.
Ja Jums var iestāties grūtniecība, ārsts katrā zāļu parakstīšanas reizē atzīmēs, ka ir veikti nepieciešamie pasākumi, kas aprakstīti iepriekš.
Vīriešiem, kuri lieto Thalidomide Celgene Talidomīds nokļūst spermā. Tāpēc nestājieties dzimumattiecībās bez aizsarglīdzekļu lietošanas, pat ja Jums ir bijusi vazektomija.  Jāizsargājas no grūtniecības iestāšanās un jebkādas iedarbības grūtniecības laikā. Vienmēr
izmantojiet prezervatīvu: o ārstēšanas laikā, o vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
 Jūs nedrīkstat būt spermas donors: o ārstēšanas laikā, o vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
33

Visiem pacientiem Konsultējieties ar ārstu pirms Thalidomide Celgene lietošanas, ja:  Jūs neizprotat ārsta ieteikumus par kontracepciju vai arī nejūtaties spējīgs tos izpildīt;  Jums ir bijusi sirdslēkme, kādreiz iepriekš ir bijis asins trombs vai ja Jūs smēķējat, Jums ir
augsts asinsspiediens vai augsts holesterīna līmenis. Ārstēšanās laikā ar Thalidomide Celgene ir paaugstināts asins recekļu veidošanās risks vēnās un artērijās (skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”);  Jums ir bijusi vai ir neiropātija, t.i., nervu bojājumi, kas izraisa tirpšanu, koordinācijas traucējumus vai sāpes plaukstās vai pēdās (skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”);  Jums ir bijusi vai ir palēnināta sirdsdarbība (tas var būt bradikardijas simptoms);  Jums ir augsts asinsspiediens plaušu artērijās (skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”);  Jums ir samazināts balto asins šūnu skaits (neitropēnija), ko pavada drudzis un infekcija;  Jums ir samazināts trombocītu skaits. Jums būs lielāka nosliece uz asiņošanu un zilumu veidošanos;  Jums ir bijis vai ir aknu bojājums (aknu darbības traucējumi), ieskaitot patoloģiskas izmaiņas aknu analīžu rezultātos;  Jums ir vai agrāk ir bijušas smagas ādas reakcijas, ko sauc par Stīvensa–Džonsona sindromu, toksiska epidermas nekrolīze vai DRESS sindroms (kas ir pazīstams arī kā DRESS jeb paaugstinātas jutības pret zālēm sindroms). (Simptomu aprakstu skatīt 4. punktā “Iespējamās blakusparādības”);  Thalidomide Celgene lietošanas laikā Jums ir bijusi alerģiska reakcija, piemēram, izsitumi, nieze, pietūkums, reibonis vai apgrūtināta elpošana;  Jums ir bijusi miegainība;  Jums ir bijis drudzis, drebuļi un spēcīga trīce, iespējams, ar komplikācijām – zemu asinsspiedienu un apjukumu (tie var būt smagas infekcijas simptomi);  Jums ir vai ir bijusi vīrusu infekcija, īpaši vējbakas, B hepatīts vai HIV infekcija. Ja šaubāties, konsultējieties ar ārstu. Ārstēšana ar Thalidomide Celgene var izraisīt vīrusu reaktivēšanos pacientiem, kas ir to nēsātāji, kā rezultātā infekcija atkārtosies. Ārstam jāpārbauda, vai Jums kādreiz nav bijusi B hepatīta infekcija;  Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi (skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”).
Ārsts var pārbaudīt, vai Jums nav liels kopējais audzēja daudzums visā organismā, ieskaitot kaulu smadzenes. Tas var izraisīt stāvokli, kad audzēji sabrūk un izraisa neparastu ķīmisko vielu koncentrāciju organismā, kas var izraisīt nieru mazspēju (šo stāvokli sauc par audzēja sabrukšanas sindromu) (skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”).
Ārstam ir jāpārbauda, vai ārstēšanas ar Thalidomide Celgene laikā Jums neattīstās hematoloģiskas ļaundabīgas slimības (sauc par akūtu mieloleikozi un mielodisplastisko sindromu) (skatīt arī 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”).
Jūs nedrīkstat būt asins donors ārstēšanas laikā ar Thalidomide Celgene un vismaz 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Ja neesat pārliecināts, vai kāds no iepriekš minētajiem punktiem attiecas uz Jums, pirms Thalidomide Celgene lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Bērni un pusaudži Thalidomide Celgene nav ieteicams lietot bērniem un par 18 gadiem jaunākiem pacientiem.
Citas zāles un Thalidomide Celgene Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ietver arī bezrecepšu zāles, ieskaitot augu izcelsmes zāles.
Noteikti pastāstiet savam ārstam, ja lietojat zāles:  kas izraisa miegainību, jo talidomīds var pastiprināt to iedarbību. Tās ietver nomierinošus
līdzekļus (piemēram, anksiolītiskus, miega, antipsihotiskus līdzekļus, H1 antihistamīnus, opiātu
34

atvasinājumus un barbiturātus);  kas palēnina sirdsdarbību (ierosina bradikardiju, piemēram, antiholīnesterāzes un bēta
blokatorus);  ko lieto sirds slimību un komplikāciju ārstēšanai ( piemēram, digoksīns) vai asiņu šķidrināšanai
( piemēram, varfarīns);  kas ir saistītas ar neiropātiju, piemēram, citas zāles vēža ārstēšanai;  ko lieto kontracepcijai.
Thalidomide Celgene kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu Nelietojiet alkoholu Thalidomide Celgene lietošanas laikā. Tas jāievēro tāpēc, ka alkohols var padarīt Jūs miegainu, un Thalidomide Celgene var padarīt Jūs vēl miegaināku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība Talidomīds izraisa smagus iedzimtus defektus vai vēl nedzimuša bērna nāvi.  Pat tikai viena kapsula, ko lieto grūtniece, bērnam var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus.  Šie defekti var ietvert saīsinātas rokas vai kājas, plaukstu un pēdu kroplību, acu vai ausu
defektus un iekšējo orgānu bojājumus. Ja Jums iestājusies grūtniecība, Jūs nedrīkstat lietot Thalidomide Celgene. Turklāt Thalidomide Celgene lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība.
Ja esat sieviete, kurai var iestāties grūtniecība, Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 2. punktu “Kas Jums jāzina pirms Thalidomide Celgene lietošanas”).
Jums jāpārtrauc ārstēšana un nekavējoties jāinformē ārsts, ja:  Jums nav vai domājat, ka nav mēnešreižu, vai ja ir neparasta menstruālā asiņošana, vai ir
aizdomas par grūtniecību;  Jums ir heteroseksuāls dzimumakts bez efektīvas kontracepcijas metodes lietošanas. Ja Jums talidomīda ārstēšanas laikā iestājas grūtniecība, Jums nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jāinformē savs ārsts.
Vīriešiem, kuri lieto Thalidomide Celgene un kuriem ir partnere, kurai var iestāties grūtniecība, – lūdzu skatīt 2 punktu “Kas Jums jāzina pirms Thalidomide Celgene lietošanas”. Ja laikā, kamēr Jūs lietojat talidomīdu, Jūsu partnerei iestājas grūtniecība, Jums nekavējoties jāinformē savs ārsts.
Barošana ar krūti Thalidomide Celgene lietošanas laikā nebarojiet bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai talidomīds izdalās cilvēka krūts pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums ir tādas blakusparādības kā reibonis, nogurums, miegainība vai neskaidra redze.
3. Kā lietot Thalidomide Celgene
Vienmēr lietojiet Thalidomide Celgene tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot Ieteicamā deva ir 200 mg (4 x 50 mg kapsulas) dienā pieaugušajiem, kuru vecums nepārsniedz 75 gadus, un 100 mg (2 x 50 mg kapsulas) dienā pieaugušajiem, kuru vecums pārsniedz 75 gadus. Tomēr ārsts izvēlēsies devu tieši Jums, vēros Jūsu progresu un var pielāgot devu. Ārsts Jums pateiks,
35

cik daudz Thalidomide Celgene lietot un cik ilgi to vajadzēs lietot (skatīt 2. punktu “Kas Jums jāzina pirms Thalidomide Celgene lietošanas”).
Thalidomide Celgene lieto katru dienu ārstēšanas ciklos; katrs cikls ilgst 6 nedēļas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, kas tiek lietoti no 1. līdz 4. dienai katrā 6 nedēļu ciklā.
Šo zāļu lietošana  Kapsulas nedrīkst lauzt, atvērt vai sakošļāt. Ja pulveris no salauztas Thalidomide Celgene
kapsulas nokļūst uz ādas, ādu nekavējoties rūpīgi nomazgājiet ar ziepēm un ūdeni.  Lietojiet šīs zāles iekšķīgi.  Norijiet kapsulu veselu, uzdzerot pilnu glāzi ūdens.  Nesasmalciniet un nesakošļājiet.  Lietojiet kapsulas vienā devā pirms gulētiešanas. Tas Jūs padarīs mazāk miegainu citā laikā.
Lai kapsulu izņemtu no blistera, uzspiediet tikai uz kapsulas viena gala, lai to izspiestu cauri folijai. Nespiediet kapsulas centrā, jo tā to var salauzt.
Ja esat lietojis Thalidomide Celgene vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Thalidomide Celgene vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu. Ja iespējams, paņemiet līdzi zāļu iepakojumu un šo instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Thalidomide Celgene Ja esat aizmirsis lietot Thalidomide Celgene parastajā laikā un  ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas: lietojiet kapsulas nekavējoties;  ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas: nelietojiet kapsulas. Lietojiet nākamās kapsulas nākamajā
dienā parastajā laikā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Šīm zālēm var būt šādas blakusparādības.
Pārtrauciet lietot Thalidomide Celgene un nekavējoties apmeklējiet ārstu, ja novērojot šādas nopietnas blakusparādības – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība: ārkārtīgi spēcīgas un nopietnas ādas reakcijas. Ādas reakcija var izpausties kā izsitumi ar čūlām vai bez tām. Var rasties ādas kairinājums, jēlumi vai pietūkums mutē, rīklē, acīs, degunā un ap dzimumorgāniem, tūska, drudzis un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi var būt reto un nopietno ādas reakciju Stīvensa–Džonsona sindroma, toksiskas epidermas nekrolīzes vai DRESS sindroma pazīmes. Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja novērojat kādu no šādām nopietnām blakusparādībām:  nejutīgums, tirpšana, koordinācijas traucējumi vai sāpes plaukstās un pēdās
Tas var rasties nerva bojājuma (saukts par “perifērisko neiropātiju”) dēļ, kas ir ļoti bieža
36

blakusparādība. Tā var kļūt ļoti smaga, sāpīga un invaliditāti izraisoša. Ja rodas šādi simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu, kas var samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu. Šī blakusparādība parasti rodas pēc šo zāļu lietošanas vairākus mēnešus, bet var rasties arī ātrāk. Tas var notikt arī kādu laiku pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Tas var neizzust vai arī izzust lēnām;  pēkšņas sāpes krūtīs vai apgrūtināta elpošana Tas var būt no asins recekļiem artērijās, kas ved uz plaušām (saukta par “plaušu emboliju”), kas ir bieža blakusparādība. Tas var notikt ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas;  sāpes vai tūska kājās, īpaši apakšstilbā vai ikros Tas var būt no asins recekļiem kāju vēnās (dziļo vēnu tromboze), kas ir bieža blakusparādība. Tas var notikt ārstēšanas laikā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas;  sāpes krūtīs, kas izstaro uz rokām, kaklu, žokli, muguru vai vēderu, svīšanas un elpas trūkuma sajūta, slikta dūša vai vemšana Tie var būt sirdslēkmes/miokarda infarkta simptomi (kas var būt asins recekļu dēļ sirds artērijās);  grūtības redzēt vai runāt, kas ir pārejošas Tie var būt insulta simptomi (kas var būt recekļa dēļ smadzeņu artērijā);  drudzis, drebuļi, sāpes kaklā, klepus, čūlas mutē vai kādi citi infekcijas simptomi;  asiņošana vai asinsizplūdumi, kuru cēlonis nav trauma.
Citas blakusparādības ir šādas.
Svarīgi atzīmēt, ka mazam skaitam pacientu ar multiplo mielomu var attīstīties papildu vēža veidi, īpaši hematoloģiskas ļaundabīgas slimības, un ir iespējams, ka šo risku var paaugstināt ārstēšana ar Thalidomide Celgene; tāpēc ārstam, parakstot Jums Thalidomide Celgene, rūpīgi jānovērtē ieguvums un risks.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Aizcietējums.  Reibonis.  Miegainība, nogurums.  Trīce (tremors).  Samazināts vai patoloģisks jutīgums (dizestēzija).  Roku un kāju pietūkums.  Mazs asins šūnu skaits. Tas var nozīmēt, ka Jums ir lielāka infekciju attīstības iespēja.
Thalidomide Celgene terapijas laikā ārsts kontrolēs asins šūnu skaitu.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem)  Gremošanas traucējumi, slikta dūša, vemšana, sausa mute.  Izsitumi, ādas sausums.  Balto asins šūnu skaita samazināšanās (neitropēnija), ko pavada drudzis un infekcija.  Vienlaicīga eritrocītu, leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās (pancitopēnija).  Nespēks, samaņas vai līdzsvara zudums, enerģijas vai spēka trūkums, zems asinsspiediens.  Drudzis, slikta pašsajūta.  Krampji.  Galvas griešanās sajūta, radot grūtības piecelties un normāli kustēties.  Neskaidra redze.  Krūškurvja infekcija (pneimonija), plaušu slimība.  Lēna sirdsdarbība, sirds mazspēja.  Depresija, apjukums, garastāvokļa izmaiņas, trauksme.  Pavājināta dzirde vai kurlums.  Nieru slimība (nieru mazspēja).
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)
 Bronhu iekaisums un pietūkums plaušās (bronhīts).  Vēdera sienu izklājošo šūnu iekaisums.  Caurums resnās zarnas daļā, kas var izraisīt infekciju.
37

 Zarnu nosprostošanās.  Asinsspiediena pazemināšanās pieceļoties, kas var izraisīt samaņas zudumu.  Sirdsdarbības ritma traucējumi (sirds blokāde vai priekškambaru fibrilācija), nespēks vai samaņas
zudums;
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)  Pazemināta vairogdziedzera aktivitāte (hipotireoze).  Seksuālā disfunkcija, piemēram, impotence.  Smaga asins infekcija (sepse), ko pavada drudzis, drebuļi un smaga trīce un ko var paasināt
zems asinsspiediens un apjukums (septiskais šoks).  Audzēja sabrukšanas sindroms – metaboliskas komplikācijas, kas var rasties vēža ārstēšanas
laikā un dažkārt pat bez ārstēšanas. Šīs komplikācijas izraisa mirstošo vēža šūnu sadalīšanās produkti, un tās var ietvert: izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā; augstu kālija, fosfora un urīnskābes līmeni un zemu kalcija līmeni, izraisot nieru darbības traucējumus, sirdsdarbības ātruma izmaiņas, krampjus un dažkārt nāvi.  Alerģiskas reakcijas, piemēram, lokāli vai ģeneralizēti niezoši izsitumi un angioedēma (alerģisku reakciju veidi, kas var izpausties kā nātrene, izsitumi, acu, mutes vai sejas pietūkums, apgrūtināta elpošana vai nieze).  Aknu bojājumi (aknu darbības traucējumi), ieskaitot normai neatbilstošus aknu testu rezultātus.  Kuņģa vai zarnu asiņošana (kuņģa-zarnu trakta asiņošana).  Parkinsona slimības simptomu (piemēram, trīce, depresija vai apjukums) paasināšanās.  Sāpes vēdera augšdaļā un/vai mugurā, kas var būt stipras un saglabāties vairākas dienas un kas var būt kopā ar sliktu dūšu, vemšanu, drudzi un ātru sirdsdarbību – šie simptomi var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma (pankreatīta) dēļ.  Asinsspiediena paaugstināšanās asinsvados, kas apgādā plaušas, kas var izraisīt elpas trūkumu, nogurumu, reiboni, sāpes krūtīs, straujāku sirdsdarbību vai kāju vai potīšu pietūkumu (plaušu hipertensija),  Vīrusu infekcijas, ieskaitot herpes zoster (zināma arī kā „jostas roze” - vīrusu slimība, kas uz ādas izraisa sāpīgus čūlainus izsitumus) un B hepatīta infekcijas atkārtošanos (kas var izraisīt ādas un acu dzelti, tumši brūnas krāsas urīnu, sāpes vēdera labajā pusē, drudzi un sliktu dūšu vai vemšanu),  Galvas smadzeņu stāvoklis ar simptomiem, kas ietver redzes izmaiņas, galvassāpes, krampjus un apjukumu ar augstu asinsspiedienu vai bez tā (mugurējās atgriezeniskas encefalopātijas sindroms — PRES).  Ādu ietekmējošs stāvoklis, ko izraisa sīko asinsvadu iekaisums, kopā ar locītavu sāpēm un drudzi (leikocitoklastiskais vaskulīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Thalidomide Celgene
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kabatas futlāra un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt bojājumus vai atvēršanas pazīmes.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc ārstēšanās beigām visas neizlietotās kapsulas ir jāatdod farmaceitam vai ārstam. Šie pasākumi
38

pasargās no nepareizas lietošanas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Thalidomide Celgene satur  Aktīvā viela ir talidomīds. Katra kapsula satur 50 mg talidomīda.  Citas palīgvielas:
o kapsulas saturs: preželatinizēta ciete un magnija stearāts; o kapsulas apvalks satur želatīnu un titāna dioksīdu (E171); o apdrukas tinte sastāv no šellakas, melnā dzelzs oksīda (E172) un propilēnglikola. Thalidomide Celgene ārējais izskats un iepakojums Thalidomide Celgene ir baltas cietās kapsulas ar marķējumu “Thalidomide Celgene 50 mg”. Kapsulas ir iepakotas kabatas futlārī, kas satur 28 kapsulas (2 blisteri ar 14 kapsulām katrā). Reģistrācijas apliecības īpašnieks Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande Ražotājs Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N 3526 KV Utrecht Nīderlande Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
39

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
40

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par talidomīda PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: No spontāniem avotiem un klīniskajiem pētījumiem kumulatīvi meklējot DRESS gadījumus saistībā ar talidomīda lietošanu, ieguva 8 gadījumus, no kuriem 4 gadījumus novērtēja kā varbūtēju vai iespējamu zāļu izraisītu reakciju ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS) atbilstoši Regiscar kritērijiem. Visi 4 gadījumi bija saistīti ar citiem iespējamiem veicinošajiem faktoriem, kas neļauj noteikt skaidru, tiešu cēloņsakarību starp talidomīdu un DRESS, taču nevarēja izslēgt arī saistību ar talidomīdu. Neraugoties uz DRESS gadījumu nelielo skaitu un ņemot vērā, ka šī blakusparādība ir zināms risks, kas norādīts strukturālu analogu lenalidomīda un pomalidomīda ES zāļu aprakstā, kā arī ņemot vērā, ka citas smagas ar ādu saistītas blakusparādības (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) jau ir norādītas talidomīda ES zāļu aprakstā (SDS un TEN), PRAC secināja, ka nevar izslēgt cēloņsakarību starp talidomīdu un DRESS. Tāpēc, ņemot vērā šā riska nopietnību, PRAC atzīst, ka risks jāatspoguļo talidomīda zāļu informācijā. Tiek atbalstīta arī papildināšana ar ieteikumiem talidomīda lietošanu pārtraukt uz laiku vai izbeigt pavisam saistībā ar smagu ādas reakciju risku kopumā saskaņā ar jau apstiprināto papildinājumu attiecībā uz strukturālajiem analogiem lenalidomīdu un pomalidomīdu. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par talidomīdu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu talidomīdu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
41