Teysuno

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 15 mg tegafūra (tegafur), 4,35 mg gimeracila (gimeracil) un 11,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā) (oteracil). Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 70,2 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula) Kapsulai ir necaurspīdīgs, balts korpuss un necaurspīdīgs, brūns vāciņš, kam ir uzdruka „TC448” pelēkā krāsā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Teysuno ir indicēts progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai pieaugušajiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lie tošanas veids Teysuno drīkst izrakstīt tikai kvalificēts ārsts, kuram ir pieredze vēža pacientu ārstēšanā ar pretaudzēju līdzekļiem. Devas Ieteicamā Teysuno standarta deva, lietojot to kopā ar cisplatīnu, ir 25 mg/m2 (izsakot pēc tegafūra satura) divas reizes dienā, no rīta un vakarā, 21 dienu pēc kārtas un pēc tam ievērojot 7 dienu pārtraukuma periodu (1 ārstēšanas cikls). Šo ārstēšanas ciklu atkārto ik pēc 4 nedēļām. Standarta un samazinātās Teysuno un cisplatīna devas, kā arī Teysuno devu aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL), lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, ir norādītas attiecīgi 1. un 2. tabulā. Ja pacienta ķermeņa svars palielinās vai samazinās par ≥10 % salīdzinājumā ar iepriekšējos aprēķinos izmantoto svaru un ir skaidrs, ka šīs izmaiņas nav saistītas ar šķidruma retenci, ir jāpārrēķina pacienta ĶVL un attiecīgi jāpielāgo Teysuno deva. Lietojot zāles šādā shēmā, ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2, ko ievada intravenozas infūzijas veidā, vienu reizi 4 nedēļās. Cisplatīna lietošana ir jāpārtrauc pēc 6 cikliem, nepārtraucot lietot Teysuno. Ja cisplatīna lietošanu pārtrauc ātrāk nekā pirms 6 cikliem, Teysuno var atsākt lietot vienu pašu tad, kad tiek izpildīti ārstēšanas atsākšanas kritēriji.
2

Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir rūpīgi jānovēro, un regulāri jāveic laboratoriskie izmeklējumi, tai skaitā hematoloģiskās, aknu darbības, nieru darbības un seruma elektrolītu pārbaudes. Ārstēšana ir jāpārtrauc, ja slimība progresē vai rodas nepanesama toksicitāte.

Par pirmsterapijas hiperhidratāciju skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).

Pacientiem ir jāizsniedz receptes, lai aptiekās varētu iegādāties līdzekļus pret vemšanu un pret caureju.

Teysuno devas

1. tabula. Standarta deva un devas samazināšana, kas piemērojama Teysuno un/vai cisplatīnam.

Zāļu

Standarta deva

1. devas

nos auk ums

(mg/m2)

s amazināš ana

(mg/m2)

Teysuno

25a

→

20a

→

un/vai

cisplatīns

75

→

60

→

a izsakot pēc tegafūra satura

2. devas s amazināš ana
(mg/m2) 15a
45

Teysuno devas aprēķini

2. tabula. Standarta un samazinātās devas aprēķini, kas veikti, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (m2)

Teysuno deva

Katra de va mg Kopē jā die nas

(katra de va)a de va mga

Standarta devaa: 25 mg/m2

ĶVL  2,30 m2

60

120

ĶVL = 2,10 – 2,29 m2

55

110

ĶVL = 1,90 – 2,09 m2

50

100

ĶVL = 1,70 – 1,89 m2

45

90

ĶVL = 1,50 – 1,69 m2

40

80

ĶVL = 1,30 – 1,49 m2

35

70

ĶVL ≤ 1,29 m2

30

60

Pirmā de vas samazināš anaa: līdz 20 mg/m2

ĶVL ≤ 2,13 m2

45

90

ĶVL = 1,88 – 2,12 m2

40

80

ĶVL = 1,63 – 1,87 m2

35

70

ĶVL = 1,30 – 1,62 m2

30

60

ĶVL ≤ 1,29 m2

20

40

Otrā de vas samazināš anaa: līdz 15 mg/m2

ĶVL ≤ 2,17 m2

35

70

ĶVL = 1,67 – 2,16 m2

30

60

ĶVL = 1,30 – 1,66 m2

20

40

ĶVL ≤ 1,29 m2

15

30

Rēķinot ĶVL, aiz komata atstājiet divus decimālskaitļus.

a Izsakot pēc tegafūra satura

Kapsulu skaits katrai de vai (2

devas dienā) 15 mg kapsulaa 20 mg kapsulaa

(brūna/balta)

(balta)

0

3

1

2

2

1

3

0

0

2

1

1

2

0

3

0

0

2

1

1

2

0

0

1

1

1

2

0

0

1

1

0

3

Pielāgošana ārstēšanas laikā Vispārēji Toksicitāti, kas rodas Teysuno lietošanas rezultātā, ieteicams novērst ar simptomātisku ārstēšanu un/vai ārstēšanas pārtraukšanu, vai arī devas samazinājumu. Pacientiem, kuri lieto Teysuno, jābūt informētiem par risku un jāzina, ka vidējas vai smagas toksicitātes gadījumā nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu. Devas, kuras tiek izlaistas toksicitātes dēļ, neaizstāj, un devu atkārtoti nelieto, ja pacientam pēc devas lietošanas rodas vemšana. Pēc Teysuno devas samazināšanas to nedrīkst atkal palielināt. Teysuno devas modificēšanas kritēriji Devas modifikācija toksicitātes dēļ ir jāveic saskaņā ar 1., 3., 4. un 5. tabulu. Toksicitātes gadījumā katrām zālēm ir pieļaujamas maksimāli divas secīgas devas samazināšanas, kā aprakstīts 1. tabulā. Katrā samazināšanas reizē deva tiek samazināta par apmēram 20-25 %. Sīkāku informāciju par Teysuno kapsulu skaitu, ko lieto katrā devas līmenī, skatīt 2. tabulā. Minimālos kritērijus Teysuno lietošanas atsākšanai skatīt 6. tabulā. Teysuno devas modifikāciju toksicitātes dēļ, lietojot to kopā ar cisplatīnu, var veikt divos veidos. 4 nedēļu ārstēšanas cikla laikā Katrā ciklā Teysuno jālieto tikai no 1. līdz 21. dienai, t.i., zāles nedod laikā no 22. līdz 28. cikla dienai. Ārstēšanas dienas, kurās zāles netika lietotas toksicitātes dēļ, netiek aizstātas. Ārstēšanas cikla laikā deva jāpielāgo atsevišķi katrām zālēm, kuras var saistīt ar toksicitātes rašanos, ja šo atšķirību ir iespējams noteikt. Ja uzskata, ka abas zāles izraisa toksicitāti, vai atšķirību nav iespējams noteikt, deva jāsamazina abām zālēm saskaņā ar ieteicamo devas samazināšanas shēmu. Uzsākot secīgos ārstēšanas ciklus Ja ir indicēta ārstēšanas atlikšana ar Teysuno vai cisplatīnu, tad jāatliek abu zāļu lietošana līdz brīdim, kad panākta atbilstība kritērijiem, kas nepieciešami abu zāļu lietošanas atsākšanai, izņemot gadījumus, kad vienu zāļu lietošana ir pilnībā pārtraukta.
4

Teysuno devas modifikācija vispārēju nevēlamu blakusparādību gadījumā, izņemot gadījumus, kad rodas hematoloģiskā un nieru toksicitāte

3. tabula. Teysuno devas samazināšanas shēma vispārējas, ar ārstēšanu saistītas toksicitātes gadījumā, izņemot hematoloģisko un nieru toksicitāti

Tok s icitātes pakāpe a

Teysuno devas izmaiņas 21 dienas ārstēšanas ciklā

Teysuno devas pielāgošana nākamajai

devai/nākamajam ciklam

1. pakāpe

Visos gadījumos

Turpināt ārstēšanu ar tādu pašu devu

Nav

2. pakāpe b,c

Visos gadījumos Pārtraukt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Nav

1. pakāpe

3. pakāpe vai augstākac

Pirmais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai Samazināt par 1 devas līmeni

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

līmeni

Otrais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai Samazināt par 1 devas līmeni

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

līmeni

Trešais gadījums

Pārtraukt ārstēšanu

Pārtraukt ārstēšanu

a Saskaņā ar ASV Nacionālā vēža institūta, Vēža ārstēšanas un novērtēšanas programmas vispārējo nevēlamo

blakusparādību terminoloģijas kritērijie m (CTCAE), versiju 3.0.

b 2. pakāpes sliktas dūšas un/vai vemšanas gadījumos jālieto pretvemšanas līdzekļi pirms Teysuno terapijas

atlikš an as .

c Pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pacienti var turpināt zāļu lietošanu, nesamazinot devu vai nepārtraucot

ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ (neatkarīgi no pakāpes), ja ārsts uzskata, ka nevēlamā s

blakusparādības nevar kļūt nopietnākas vai dzīvībai bīstamas (piemēram, alopēcija, izmaiņas seksuālajā

funkcijā un sausa āda).

Devas modifikācija nieru toksicitātes gadījumā

Katra cikla 1. dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jānosaka kreatinīna klīrenss.

4. tabula. Teysuno un cisplatīna devas modifikācija, pamatojoties uz kreatinīna klīrensa rādītājiem ārstēšanas cikla sākumā

Kre atinīna

Teysuno devas modifikācija

Cisplatīna de vas modifikācija

k līre ns s

ārstē šanas cikla sākumā

ārstē šanas cikla sākumā

≥50 ml/min

Deva netiek modificēta

Deva netiek modificēta

No 30 līdz

Sākt ārstēšanu, samazinot devu par Sākt ārstēšanu ar cisplatīnu, samazinot

49 ml/min

vienu līmeni

devu par 50 % salīdzinājumā ar

iepriekšējo ciklu

<30 ml/mina

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta

atbilstība terapijas atsākšanas

atbilstība terapijas atsākšanas

kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt

ārstēšanu, samazinot devu par vienu ārstēšanu, samazinot devu par 50 %

līmeni

salīdzinājumā ar iepriekšējo ciklu

a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar

Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu skatīt “Devas

modifikācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

5

Devas modifikācija hematoloģiskās toksicitātes gadījumā

5. tabula. Hematoloģiskā toksicitāte, kuru gadījumā Teysuno lietošana ir jāatliek

Vie nības SV

Ne itrofilie le ikocīti
<0,5 x 109/l

Trombocīti Hemoglobīns Teysuno devas modifikācija

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta atbilstība terapijas atsākšanas kritērijiem (skatīt 6. tabulu), un tad atsākt ārstēšanu, samazinot devu par vienu līmeni

Teysuno terapijas atsākšanas kritēriji

6. tabula. Minimālie kritēriji Teysuno terapijas atsākšanai pēc tās pārtraukšanas toksicitātes dēļ

Ne he matoloģiskie

He matoloģiskie

Sākotnējais stāvoklis vai 1. pakāpes toksicitāte Trombocītu skaits ≥100 x 109/l

Aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥30 ml/mina Neitrofilie leikocīti ≥1,5 x 109/l

Hemoglobīns ≥6,2 mmol/l Katra cikla pirmajā dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jāaprēķina kreatinīna klīrenss
a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu skatīt “Devas modifik ācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

Devas modifikācija īpašām pacientu grupām
Nieru darbības traucējumi
• Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min)
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
• Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 50 ml/min)
Ieteicamā standarta deva pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir 20 mg/m2 divas reizes dienā (izsakot pēc tegafūra satura) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktus).
• Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min)
Lai arī pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem sagaidāma apmēram tādi pati 5-FU iedarbība diennakts laikā, lietojot to devā 20 mg/m2 vienu reizi dienā, kā pacientiem ar normālu nieru darbību, lietojot 30 mg/m2 divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu), Teysuno lietošana šai pacientu grupai nav ieteicama, jo iespējama lielāka asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Dati par Teysuno lietošanu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, nav pieejami (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Pacientiem, kuri ir >70 gadus veci, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.8. apakšpunktu).

6

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Etniskā izcelsme Pacientiem, kuru etniskā izcelsme ir no Āzijas valstīm, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pediatriskā populācija Teysuno drošums un efektivitāte, lietojot to bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav noteikta. Dati nav pieejami. Šī iemesla dēļ Teysuno nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Lietošanas veids Kapsulas ir jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). 4.3. Kontrindikācijas • Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām (tegafūru, gimeracilu un oteracilu) vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. • Anamnēzē smagas un negaidītas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju. • Zināma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) nepietiekamība. • Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā. • Smags kaulu smadzeņu nomākums (smaga leikopēnija, neitropēnija vai trombocitopēnija; skatīt
5. tabulu 4.2. apakšpunktā). • Beigu stadijas nieru slimības pacienti, kuriem nepieciešama dialīze. • Vienlaicīga citu fluorpirimidīnu lietošana kopā ar Teysuno. • Ja 4 nedēļu laikā ir saņemta ārstēšana ar DPD inhibitoriem, ieskaitot sorivudīnu vai tā ķīmiskos
analogus, piemēram, brivudīnu. • Kontrindikācijas cisplatīna lietošanai; skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).
7

4.4. Īpaši brīdinājumi un pie sardzība lie tošanā
Devas ierobežojošā toksicitāte ietver caureju un dehidratāciju. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību ir atgriezeniskas, un tās var novērst ar simptomātiskas terapijas palīdzību, devas lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu.
Kaulu smadzeņu nomākums
Ir ziņojumi, ka pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, tika novērots ar terapiju saistīts kaulu smadzeņu nomākums, ieskaitot neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju, anēmiju un pancitopēniju. Pacienti ar samazinātu leikocītu skaitu ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas un citu ar neitropēniju saistīto komplikāciju risks, un jāārstē atbilstoši medicīniskajām indikācijām (piemēram, ar antibiotikām, granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru [G-CSF]). Pacientiem ar samazinātu trombocītu skaitu ir paaugstināts asiņošanas risks, tādēļ viņi rūpīgi jānovēro. Deva jāmodificē tā, kā tas ieteikts 4.2. apakšpunktā.
B hepatīta reaktivācija
Teysuno lietošana B hepatīta vīrusa nēsātājiem, HBc antigēna negatīviem un HBc antivielas pozitīviem pacientiem vai HBs antigēna negatīviem un HBs antivielas pozitīviem pacientiem var izraisīt B hepatīta reaktivēšanos.
Pirms Teysuno lietošanas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav HBV infekcija. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā HBV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta ārstēšanas speciālistiem. HBV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Teysuno, rūpīgi jānovēro terapijas laikā, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi, un turpmākai uzraudzībai ieteicams veikt aknu funkcijas testus vai noteikt vīrusu marķierus.
Caureja
Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir caureja, un jādod šķidrums un elektrolītu aizstājēji, ja iestājas dehidratācija. Profilaktiskā ārstēšana caurejas gadījumā jāveic tā, kā tas ir indicēts. Parādoties caurejai, agrīni jāuzsāk standarta pretcaurejas terapija (piemēram, ar loperamīdu) un intravenoza šķidrumu/elektrolītu ievadīšana. Deva ir jāatliek/jāpielāgo tad, kad rodas 2. vai augstākas pakāpes caureja, un gadījumos, kad, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, simptomi neizzūd.
Dehidratācija
Dehidratācija un jebkādi ar to saistītie elektrolītu traucējumi jānovērš vai jākoriģē pašā sākumā. Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir anoreksija, astēnija, slikta dūša, vemšana, caureja, stomatīts un kuņģazarnu trakta obstrukcija, vai nerodas dehidratācijas pazīmes. Dehidratācija ir strauji jānovērš ar rehidratācijas palīdzību vai citiem atbilstošiem līdzekļiem. Ja rodas 2. pakāpes (vai augstākas pakāpes) dehidratācija, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jānovērš. Ārstēšanu nedrīkst atsākt, līdz dehidratācija un to izraisošie iemesli nav novērsti vai netiek adekvāti kontrolēti. Devas modifikācija pēc vajadzības ir jāveic gadījumos, kad rodas negaidītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru toksicitāte
Lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, var rasties pārejoša glomerulārā filtrācijas ātruma samazināšanās, ko galvenokārt izraisa prerenāli faktori (piemēram, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi utt.). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir ziņots par 3. vai augstākas pakāpes nevēlamajām blakusparādībām, piemēram, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts kreatinīna klīrenss, toksiskā nefropātija un akūta nieru mazspēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai noteiktu agrīnas nieru darbības izmaiņas ārstēšanas laikā, rūpīgi jākontrolē nieru darbības rādītāji (piemēram, seruma kreatinīns, kreatinīna klīrenss). Ja konstatē glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, Teysuno un/vai cisplatīna deva ir jāpielāgo atbilstoši 4. tabulā norādītajai informācijai
8

un ir jāveic piemēroti atbalsta pasākumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Dehidratācija un caureja var paaugstināt nieru toksicitātes risku, lietojot cisplatīnu. Hiperhidratācija (forsētā diurēze) ir jāveic atbilstoši cisplatīna ZA, lai samazinātu ar cisplatīna lietošanu saistīto nieru toksicitātes risku. Gimeracils palielina 5-fluoruracila (5-FU) iedarbību, inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisma enzīmu. Gimeracils galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu); šī iemesla dēļ pacientiem ar nieru mazspēju gimeracila klīrenss caur nierēm ir samazināts, un līdz ar to ir pastiprināta 5-FU iedarbība. Var sagaidīt, ka, pastiprinoties 5-FU iedarbībai, palielināsies ar ārstēšanu saistītā toksicitāte (skatīt 5.2. apakšpunktu).
9

Smagi nieru darbības traucējumi
Teysuno terapija nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo iespējamas biežākas asins un limfātiskās sistēmas blakusparādības, un iespējama negaidīti lielāka 5-FU iedarbība nieru darbības svārstību dēļ, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Okulārā toksicitāte
Visbiežāk sastopamie, ar ārstēšanu saistītie okulārie traucējumi pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu un kuri piedalījās pētījumos Eiropā/Amerikas Savienotajās Valstīs (ES/ASV), bija lakrimālie traucējumi (8,8 %), ieskaitot pastiprinātu asaru izdalīšanos, sausas acis un iegūtu dakriostenozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lielākā daļa okulāro reakciju izzūd vai uzlabojas pēc terapijas pārtraukšanas un pareizas ārstēšanas (mākslīgo asaru iepilināšanas, antibiotiskiem acu pilieniem, stikla vai silikona caurulīšu implantācijas lakrimālajos punktos vai kanālos, un/vai briļļu izmantošanas kontaktlēcu vietā). Jācenšas nodrošināt agrīna okulāro reakciju atklāšana, tai skaitā jānodrošina agrīna oftalmologa konsultācija, ja parādās pastāvīgi vai redzi samazinoši okulāri simptomi, piemēram, asarošana vai radzenes simptomi.
Gadījumos, kad cisplatīna terapijas rezultātā rodas okulāri traucējumi, skatīt cisplatīna ZA.
Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti
Pacientiem, kuri saņem perorālu terapiju ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu, rūpīgi jākontrolē atbildes reakcija uz antikoagulantu (starptautiskais standartizētais protrombīna laika koeficients [INR] vai protrombīna laiks [PT]) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno, klīniskos pētījumos kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana bija saistīta ar palielinātu INR un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, noslieci uz asiņošanu, hematūriju un anēmiju.
DPD inducētāji
Ja vienlaicīgi ar Teysuno tiek lietoti DPD inducētāji, 5-FU iedarbība var nesasniegt efektīvu līmeni. Taču tā kā pašlaik šādi DPD inducētāji nav zināmi, nav iespējams novērtēt DPD inducētāju un Teysuno mijiedarbību.
Mikrosatelītu nestabilitāte (MSI)
Teysuno nav pētīts kuņģa vēža pacientiem ar MSI. Saistība starp 5-FU jutīgumu un MSI kuņģa vēža pacientiem nav noskaidrota, tāpat nav skaidra saistība starp Teysuno un MSI kuņģa vēža pacientiem.
Glikozes/galaktozes nepanesība/malabsorbcija
Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu, iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.
Citi iekšķīgi lietojami fluorpirimidīni
Informācijas par klīniskiem pētījumiem, kuros salīdzināts Teysuno un citi iekšķīgi lietojami 5-FU savienojumi, nav. Tāpēc Teysuno nevar izmantot kā citu iekšķīgi lietojamu 5-FU savienojumu aizstājēju.
4.5. Mijie darbība ar citām zālē m un citi mijie darbības ve idi
Mijiedarbības pētījumi ne pieaugušajiem, ne bērniem nav veikti.
10

Citas fluorpirimidīnu grupas zāles
Vienlaicīga lietošana kopā ar citām fluorpirimidīnu grupas zālēm, piemēram, kapecitabīnu, 5-FU, tegafūru vai flucitozīnu var izraisīt papildu toksicitāti, un šāda lietošana ir kontrindicēta. Starp Teysuno un citu fluorpirimidīnu lietošanu ir jābūt vismaz 7 dienu zāļu izvadīšanas periodam. Citu fluorpirimidīnu grupas zāļu aprakstā (ZA) aprakstītais zāļu izvadīšanas periods ir jāievēro, ja Teysuno jālieto pēc citām fluorpirimidīnu grupas zālēm.
Sorivudīns un brivudīns
Sorivudīns vai tā ķīmiski radniecīgie analogi, piemēram, brivudīns neatgriezeniski inhibē DPD, kā rezultātā ievērojami palielinās 5-FU iedarbība. Tas var izraisīt klīniski nozīmīgu, ar fluorpirimidīnu saistītu toksicitāti, kura potenciāli var būt letāla. Teysuno nedrīkst lietot kopā ar sorivudīnu vai brivudīnu, kā arī 4 nedēļas pēc pēdējās sorivudīna vai brivudīna devas.
CYP2A6 inhibitori
Tā kā CYP2A6 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tegafūra pārvēršanu par 5-FU, nedrīkst vienlaicīgi lietot zināmu CYP2A6 inhibitoru un Teysuno, jo tas var samazināt Teysuno iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Folināts/folīnskābe
Dati par vienlaicīgu folīnskābes un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču folināta/folīnskābes metabolīti veido trīskāršo struktūru ar timidilāta sintāzi un fluordeoksiuridīna monofosfātu (FdUMP), kas potenciāli palielina 5-FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo ir zināms, ka folīnskābe pastiprina 5-FU aktivitāti.
Nitroimidazoli, ieskaitot metronidazolu un misonidazolu
Dati par vienlaicīgu nitroimidazolu un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču nitroimidazoli var samazināt 5-FU klīrensu un tādējādi palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.
Metotreksāts
Dati par vienlaicīgu metotreksāta un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču metotreksāta poliglutamāts inhibē timidilāta sintāzi un dihidrofolāta reduktāzi, potenciāli palielinot 5FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.
Klozapīns
Dati par vienlaicīgu klozapīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču iespējamās papildinošās farmakodinamiskās ietekmes dēļ (mielotoksicitāte) ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno hematoloģisko toksicitāti un tās smagumu.
Cimetidīns
Dati par vienlaicīgu cimetidīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču vienlaicīga lietošana var samazināt klīrensu un šādā veidā palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.
11

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti
Teysuno pastiprināja kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu aktivitāti. Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana kopā ar Teysuno var paaugstināt asiņošanas risku, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fenitoīns
Fluorpirimidīni, lietojot tos vienlaicīgi ar fenitoīnu, var paaugstināt fenitoīna koncentrāciju plazmā, izraisot fenitoīna toksicitāti. Ieteicams regulāri kontrolēt fenitoīna līmeni asinīs/plazmā, ja Teysuno un fenitoīns tiek lietoti vienlaicīgi. Ja indicēts, fenitoīna deva jāpielāgo saskaņā ar fenitoīna zāļu aprakstu (ZA). Ja attīstās fenitoīna toksicitāte, jāveic atbilstoši pasākumi.
Citi
Saskaņā ar neklīniskiem datiem allopurinols var samazināt pretvēža iedarbību 5-FU fosforilācijas nomākuma dēļ. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas šā preparāta lietošanas ar Teysuno.
Ēdiens
Ja Teysuno lieto kopā ar ēdienu, samazinās oteracila un gimeracila iedarbība, šī iedarbība ietekmē oteracilu vairāk nekā gimeracilu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāles jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.6 Fe rtilitāte , grūtnie cība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ieteicams izvairīties no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā.
Šo zāļu lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc Teysuno terapijas pārtraukšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jālieto kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība
Teysuno ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Saņemti atsevišķi ziņojumi par augļa patoloģijām. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Tāpat kā citu fluorpirimidīnu lietošana, Teysuno lietošana dzīvniekiem izraisīja embrioletalitāti un augļa patoloģijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei Teysuno lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ārstēšana ir jāpārtrauc, un pacientei ir jāizskaidro potenciālais risks auglim. Jāapsver iespēja saņemt ģenētiskās konsultācijas.
Barošana ar krūti Teysuno ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai Teysuno un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par Teysuno un tā metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Teysuno bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
12

Fertilitāte Datu par Teysuno ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, nav. Neklīniski pētījumi parādīja, ka Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai iegūtu sīkāku informāciju par cisplatīna ietekmi uz fertilitāti, grūtniecību un zīdīšanu, skatīt cisplatīna ZA. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Teysuno mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo, lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, bieži rodas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums, reibonis, neskaidra redze un slikta dūša. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Teysuno un cisplatīna kombinētas lietošanas vispārējie drošuma rādītāji galvenokārt pamatojas uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti 593 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, terapijā izmantojot iepriekš minēto shēmu. Vēl bez tam ir pieejami pēcreģistrācijas pieredzes dati par vairāk nekā 866 000 pacientiem Āzijā (galvenokārt Japānā). 593 pacientiem, kuri lietoja Teysuno kopā ar cisplatīnu, visbiežāk novērotās smagās blakusparādības (3. vai augstākas pakāpes ar vismaz 10% biežumu) bija neitropēnija, anēmija un nogurums. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Turpmāk minētie virsraksti ir izmantoti, lai iedalītu blakusparādības pēc to biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Nevēlamo blakusparādību biežums, kas norādīts kā ļoti bieži, bieži un retāk, pamatojas uz biežumu 593 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Medicīniski nozīmīgu retu un ļoti retu nevēlamo blakusparādību biežums noteikts, pamatojoties uz novērojumiem zāļu pēcreģistrācijas periodā vairāk nekā 866 000 pacientu Āzijā (galvenokārt Japānā), kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno. Katra blakusparādība ir norādīta tikai tajā kategorijā, kurā tā bija sastopama visbiežāk, un katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.
13

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā to nopietnības samazināšanās secībā

Orgānu sistēmu klasifikācijaa Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un nep reciz ēt i audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Neit rop ēnija, leikop ēnija,
anēmija,
t rombocit op ēn ija

Febrīla neitropēnija, limfop ēnija

Anoreksija

Dehidratācija, hip okaliēmija, hip onat rēmija, hip okalciēmija, hip omagnēmija, hip oalbuminēmija, hip erkaliēmija
Bezmiegs

Perifērā neirop āt ija

Reibonis,
galvassāp es, disgeizija

Redzes traucējumi, lakrimāli
traucējumi,
konjunktivīts, acu
bojājumi, radzenes bojājumi b

Retāk
Neitropēniskā sepse, septisks šoks, sepse, infekcija, pneimonija, bakterēmija, elpošanas ceļu infekcija, infekcija, augšējo elpošanas ceļu infekcija, akūts pielonefrīts, urīnceļu infekcija, faringīts, nazofaringīts, rinīts, zobu infekcijas, kandidoze, mutes herpes, paronīhija, furunkuļi Audzēja asiņošana, vēža sāpes
Pancitopēnija, pagarināts protrombīna laiks, palielināts starptautiskais standartizētais koeficients, hipoprotrombinēmija, saīsināts protrombīna laiks, granulocitoze, leikocitoze, eozinofīlija, limfocitoze, samazināts monocītu skaits, palielināts monocītu skaits, trombocitēmija Paaugstināts jutīgums
Virsnieru asiņošana
Hiperglikēmija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, hipofosfatēmija, hipermagnēmija, podagra, hipoproteinēmija, hiperglobulinēmija, hiperlipidēmija, samazinātas vielu uzņemšanas iespējas caur muti Apjukuma stāvoklis, nemiers, p ersonības izmaiņas, halucinācijas, depresija, nemiers, samazināta dzimumtieksme, seksuālās funkcijas samazināšanās Cerebrovaskulārs notikums, smadzenīšu infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi, konvulsijas, išēmisks insults, samaņas zudums, hemip arēze, afāzija, ataksija, metaboliska encefalopātija, bezsamaņa, dzirdes nerva neirīts, atmiņas traucējumi, līdzsvara traucējumi, miegainība, trīce, ageizija, parosmija, dedzinoša sajūta, t irp as Alerģiska acu reakcija, acs plakstiņa noslīdējums, acs plakstiņa eritēma

Reti/ļoti reti B hepatīta reaktivācija
Diseminēta intravazālā koagulācija
Leikoencefalopātija, ožas zudums

14

Orgānu sistēmu klasifikācijaa
Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

Asinsvadu
sistēmas traucējumi

Elp ošanas sistēmas
traucējumi,
krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta darbības
traucējumi

Caureja, vemšana, slikta dūša, aizcietējums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Rep rodukt īvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

Dzirdes traucējumi, Vertigo, ausu aizlikums, nepatīkama

kurlums

sajūta ausīs

Hipotensija, dziļo vēnu tromboze, hip ert ensija
Aizdusa, deguna asiņošana, žagas, klep us
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, stomatīts, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, gāzu veidošanās, sāpes vēderā, disfāgija, nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, sausuma sajūta mutē
Hip erbilirubinēmija, paaugstināts alanīnaminotransfer āzes līmenis, p aaugst ināt s asp art āt aminot ransfe rāzes līmenis Plaukst u-p ēdu eritrodizestēzijas sindroms, izsitumi, ādas hip erp igment ācija, sausa āda, izteikta nieze, alopēcija

Sirds mazspēja, akūts miokarda infarkts, izsvīdums perikardā, ātriju fibrilācija, stenokardija, sirds fibrilācija, tahikardija, sirdsklauves Cirkšņa artērijas tromboze, hipovolēmisks šoks, locekļu arteriāla tromboze, tromboze, pietvīkums, iegurņa vēnas tromboze, tromboflebīts, flebīts, virspusējs flebīts, ortostatiska hipotensija, hematoma, hiperēmija, karstumviļņi Plaušu embolija, elpošanas ceļu hemorāģija, aizdusa fiziskas slodzes gadījumā, faringolaringeālas sāpes, rinoreja, rīkles eritēma, alerģisks rinīts, disfonija, produktīvs klepus, aizlikts deguns Kuņģa-zarnu trakta perforācija, ezofagīts, kuņģa-zarnu trakta infekcija, ileuss, kuņģa-zarnu trakta obstrukcija, ascīts, lūpu tūska, ezofageālas sp azmas, kuņģa čūla, gastroezofageāla atviļņa slimība, atviļņa gastrīts, retrop eritoneāla fibroze, kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, anāla hemorāģija, hemoroīdi, pastiprināta siekalu izdalīšanās, rīstīšanās, siekalu dziedzera darbības traucējumi, heilīts, aerofāgija, atraugāšanās, glosodīnija, sāpes mutē, zobu lūšana Aknu funkcionālo rādītāju novirzes no normas, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis
Izsitumi ar ādas lobīšanos, ādas lobīšanās, nekrolītiska migrējoša eritēma, asiņaini pūšļi, alerģisks dermatīts, ādas reakcijas, aknes formas dermatīts, eritēma, palielināta nosliece uz zilumu veidošanos, purpura, hip erhidroze, svīšana naktī, nagu atrofija, pigmentācijas traucējumi, ādas krāsas zudums, hipertrihoze

Kaulu un muskuļu sāp es
Nieru mazspēja, p aaugst ināt s kreatinīna līmenis asinīs, samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums, p aaugst ināt s urīnvielas līmenis asinīs

M uskuļu spazmas, artralģija, sāpes ekstremitātēs, muguras sāp es, sāp es kaklā, sāpes kaulos, locītavu pietūkums, nepatīkama sajūta locekļos, muskuļu sasp rindzinājums, muskuļu stīvums Toksiska nefropātija, oligūrija, hematūrija, nieru darbības traucējumi, polakiūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, pazemināts kreatinīna līmenis asinīs
Erektīla disfunkcija, krūšu jutīgums, sāpes krūšu galos

Intersticiāla plaušu slimība
Akūts pankreatīts
Akūta aknu maz sp ēja
Toksiska ep idermas nekrolīze, StīvensaDžonsona sindroms, fotosensitivitātes reakcijas, nagu bojājumi Rabdomiolīze

15

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu klasifikācijaa

Visp ārēji

Nesp ēks,

Gļotādas iekaisums, M ultiorgānu mazspēja, funkcionālā

traucējumi un astēnija

pireksija, svara

stāvokļa p asliktināšanās, sāpes, tūska,

reakcijas

samazināšanās,

sāpes krūtīs, nepatīkama sajūta krūšu

ievadīšanas

perifērā tūska,

zonā, visp ārēja tūska, sejas tūska, lokāls

vietā

drebuļi

pietūkums, lokalizēta tūska, svara

pieaugums, pāragra piesātinājuma sajūta

ēšanas laikā, aukstuma sajūta, reakcija

injekcijas vietā, savārgums

Traumas,

Kontūzija, kļūda zāļu lietošanā

saindēšanās un

ar

manip ulācijām

saistītas

komp likācijas

a Nevēlamās blakusp arādības, kas attiecināmas uz izmeklējumiem, ir p ārnestas uz klīniski atbilstošu orgānu sistēmu, kas

saistīta ar attiecīgo mērķa orgānu.

Dažādi M edDRA vēlamie termini, ko uzskatīja par klīniski līdzīgiem, ir sagrupēti vienā terminā.

b tai skaitā radzenes epitēlija defekts, radzenes erozija, radzenes bojājumi, radzenes apduļķošanās, radzenes perforācija,

keratīts, punktveida keratīts, čūlains keratīts, limbālo cilmes šūnu deficīts, samazināts redzes asums, redzes traucējumi,

neskaidra redze.

Citi klīniskie pētījumi par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu

Lai gan pētījumos par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu, kas tika veikti Japānā, lietoja devas un dozēšanas shēmu, kas atšķiras no šajā instrukcijā norādītās lietošanas shēmas, šajos pētījumos iegūtais drošuma profils bija līdzīgs, un visbiežākā toksicitātes izpausme bija hematoloģiska, kuņģa-zarnu trakta, nespēks un anoreksija.

Pēcreģistrācijas novērošanā iegūtie dati par kuņģa vēža pacientiem
Teysuno drošuma profils pēcreģistrācijas drošuma novērošanas pētījumā Japānā 4 177 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno, kopumā bija līdzīgs tam, ko novēro, lietojot šajā zāļu aprakstā norādīto shēmu (t.i., visbiežākās toksicitātes izpausmes bija leikopēnija, anoreksija un slikta dūša/vemšana).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ok ulārā toksicitāte
Ar ārstēšanu saistītās okulārās toksicitātes izpausmes ir sagrupētas šādā veidā: vienīgā 3. vai augstākas pakāpes nevēlamā blakusparādība bija samazināts redzes asums. • Redzes traucējumi ietver nevēlamas blakusparādības, piemēram, neskaidru redzi, diplopiju,
fotopsiju, samazinātu redzes asumu un aklumu. • Lakrimālie traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā pastiprināta asaru izdalīšanās,
sausās acs sindroms un iegūta dakriostenoze. • Redzes traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā acu nieze, okulārā hiperēmija, acu
kairinājums, redzes traucējumi un svešķermeņa sajūta acī.

16

Neiropātija
Par centrālo un perifēro neiropātiju ir ziņots pacientiem, kuri saņēmuši ārstēšanu ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Jēdziens perifērā neiropātija iever šādas nevēlamas blakusparādības: perifērā sensorā neiropātija, parestēzija, hipoestēzija, perifērā neiropātija, polineiropātija, neirotoksicitāte un dizestēzija.
Īpašās pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)
Lai noteiktu zāļu lietošanas drošību, tika salīdzināti 71 ≥70 gadus vecu pacientu (gados vecāku pacientu) rādītāji ar 450 <70 gadus vecu pacientu rādītājiem, kuru ārstēšanā izmantoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. FLAGS pētījuma dati liecina, ka visas 3. vai augstākas pakāpes nevēlamās blakusparādības (62 % salīdzinājumā ar 52 %), visas nopietnās nevēlamās blakusparādības (30 % salīdzinājumā ar 19 %) un to pacientu skaits, kuriem ārstēšanu ar Teysuno un cisplatīnu bija priekšlaicīgi jāpārtrauc nevēlamo blakusparādību dēļ (21 % salīdzinājumā ar 12 %), bija daudz lielāks ≥70 gadus vecu pacientu grupā. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka 5-FU iedarbība pastiprinās līdz ar vecumu, bet pastiprināšanās apjoms katram indivīdam bija atšķirīgs. Palielinoties vecumam, šīs izmaiņas bija saistītas ar izmaiņām nieru funkcijā, kas novērtēta ar kreatinīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dzimums
FLAGS pētījumā attiecībā uz drošību netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vīriešiem (N=382) un sievietēm (N=139).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)
Salīdzinot 218 pacientus ar viegliem nieru darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min) ar 297 pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas bija normāla nieru darbība (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), FLAGS pētījumā atklāja, ka Teysuno terapijai kombinācijā ar cisplatīnu nav nekādu klīniski nozīmīgu lietošanas drošības atšķirību pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību.
Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, visos ciklos un grupās visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: caureja (57,6%), slikta dūša (42,4%), vemšana (36,4%), nogurums (33,3%) un anēmija (24,2%). Šajā pētījumā 7 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar 20 mg/m2 Teysuno divas reizes dienā, bet 7 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem saņēma 20 mg/m2 Teysuno vienu reizi dienā. Pirmajā ciklā devu ierobežojoša toksicitāte netika novērota ne pacientiem ar vidējiem, ne arī ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Asins un limfātiskās sistēmas traucējumu blakusparādības visos ciklos bija attiecīgi 28,6% pacientu ar vidējiem un 44,4% pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Vienam pacientam ar smagiem nieru darbības traucējumiem deva tika samazināta līdz 13,2 mg/m2 vienu reizi dienā 12. cikla sākumā, 11. ciklā novēroto blakusparādību (2. pakāpes caureja) dēļ.
Pediatriskā populācija
Pētījumi par Teysuno lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu pediatriskiem pacientiem nav veikti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
17

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. 4.9. Pārdozēšana
Lielākā vienreizēji lietotā Teysuno deva bija 1400 mg; šim pacientam attīstījās leikopēnija (3. pakāpe). Ziņotās akūtas pārdozēšanas izpausmes ietver sliktu dūšu, vemšanu, caureju, gļotādas iekaisumu, kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, asiņošanu, kaulu smadzeņu nomākumu un elpošanas mazspēju. Pārdozēšanas terapijā jāietver parastie terapeitiskie un atbalstošie medicīniskie pasākumi, kuru mērķis ir esošo klīnisko izpausmju koriģēšana un iespējamo komplikāciju rašanās novēršana.
Antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā, nav zināms.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01BC53.
Darbības mehānisms
Teysuno ir fluorpirimidīna pretvēža zāles iekšķīgai lietošanai. Tās sastāv no trīs aktīvo vielu fiksētas devas kombinācijas – tegafūra, kas pēc absorbcijas tiek pārveidots par pretvēža vielu 5-FU; gimeracila, dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) inhibitora, kas nepieļauj organismam degradēt 5-FU, un oteracila, orotāta fosforibosiltransferāzes (OPRT) inhibitora, kas samazina 5-FU aktivitāti kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Tegafūra, gimeracila un oteracila optimālā molārā attiecība tika noteikta 1:0,4:1, lai uzturētu 5-FU iedarbību un šādā veidā saglabātu pretvēža aktivitāti, vienlaicīgi samazinot toksicitāti, kas rodas, lietojot tikai 5-FU.
Tegafūrs ir 5-FU priekšzāles ar labu perorālu biopieejamību. Pēc iekšķīgas lietošanas, tegafūrs in vivo pakāpeniski tiek pārveidots par 5-FU, ko galvenokārt nodrošina enzīma CYP2A6 aktivitāte aknās. 5FU metabolismu nodrošina aknu enzīms DPD. Šūnas iekšienē fosforilācijas rezultātā 5-FU tiek aktivizēts tā aktīvajā metabolītā 5-fluordeoksiuridīna monofosfātā (FdUMP). FdUMP un reducētais folāts piesaistās timidilāta sintāzei, izraisot trīskārša kompleksa veidošanos, kas inhibē DNS sintēzi. Vēl bez tam 5-fluoruridīna trifosfāts (FUTP) piesaistās RNS, izraisot RNS funkcijas pārtraukumus.
Gimeracils nomāc 5-FU metabolismu, atgriezeniski un selektīvi inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisko enzīmu, tādējādi tiek sasniegta lielāka 5-FU koncentrācija plazmā, lietojot mazāku tegafūra devu.
Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka pēc iekšķīgas lietošanas lielāka oteracila koncentrācija tika konstatēta kuņģa-zarnu trakta audos, bet salīdzinoši mazāka koncentrācija tika noteikta asinīs un audzēja audos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Devas paaugstināšanas pētījumā, kurā tika salīdzināta 5-FU panesība, lietojot Teysuno un tegafūru + gimeracilu (bez oteracila), 25 mg/m2 devas līmeni nebija iespējams sasniegt bez oteracila, jo tegafūrs + gimeracils radīja devu ierobežojošu toksicitāti (3. pakāpes caureja 2 pacientiem un sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās 1 pacientam). 5-FU farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas, lietojot kopā ar oteracilu vai bez tā.
Vidējā 5-FU maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) rādītāji bija apmēram 3 reizes augstāki pēc Teysuno lietošanas salīdzinājumā ar rezultātu tikai pēc tegafūra lietošanas, neskatoties uz to, ka Teysuno deva bija 16 reizes mazāka (50 mg tegafūra) salīdzinājumā ar tegafūra lietošanu vienu pašu (800 mg), un to var attiecināt uz DPD inhibīciju
18

gimeracila ietekmē. Maksimālā uracila koncentrācija plazmā tika novērota pēc 4 stundām, un tā atgriezās sākotnējā līmenī apmēram 48 stundas pēc devas lietošanas, norādot, ka gimeracila radītais DPD nomākums ir atgriezenisks.
Pētījums par Teysuno ietekmi uz sirds repolarizāciju, ko veica pacientiem ar progresējošu vēzi, atbilda negatīvas izpētes definīcijai saskaņā ar Starptautiskās Harmonizācijas konferences (ICH) vadlīnijām. Netika novērota konsekventa saikne starp absolūtajām QTcF intervāla vērtībām vai izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem un maksimālo Teysuno sastāvdaļu koncentrāciju plazmā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
I fāzes pētījumi noteica pašreizējo lietošanas shēmu, izvērtējot Teysuno un cisplatīna kopējo iedarbību turpmāk norādītajās devās: 30 mg/m2 un 60 mg/m2 (novērotā devu ierobežojošā toksicitāte bija nespēks, caureja un dehidratācija); 25 mg/m2 un 60 mg/m2; kā arī 25 mg/m2 un 75 mg/m2. Neskatoties uz to, ka, izmantojot pēdējo devu shēmu, neradās devu ierobežojošā toksicitāte, cisplatīna deva netika paaugstināta virs 75 mg/m2.
III fāzes FLAGS pētījumā netika novērota acīmredzama saistība starp 5-FU AUC (Teysuno/cisplatīna grupa) un 5-FU koncentrāciju (5-FU/cisplatīna grupa) 1. cikla laikā un kopējās dzīvildzes (OS) vai dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) efektivitātes rādītājiem.
I fāzes pētījums tikai veikts, lai novērtētu Teysuno sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētiku vēža pacientiem ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Šajā pētījumā pretaudzēja aktivitāte tika novērtēta pēc labākās kopējas audzēja atbildes reakcijas. Lielākajai daļai pacientu (70,4%) labākā atbildes reakcija bija „stabila slimība” (pamatojoties uz pētnieka novērtējumu, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Atbildes reakcijas novērtēšanas kritēriji norobežotiem audzējiem) kritērijus), bet 29,6% pacientu labākā kopējā atbildes reakcija bija „progresējoša slimība”. Pirmajā ārstēšanas ciklā netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte.
Progresējošs kuņģa vēzis
Dati, kas iegūti daudzcentru, daudznacionālā (izņemot Āziju), randomizētā, kontrolētā, atklāta marķējuma III fāzes klīniskajā pētījumā (FLAGS) atbalsta Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanā. Šajā pētījumā 521 pacients tika randomizēts, lai saņemtu ārstēšanu ar Teysuno (25 mg/m2 , lietojot to iekšķīgi katru dienu 21 dienas, kam sekoja 7 dienu pārtraukuma periods) un cisplatīnu (75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi 4 nedēļās), un 508 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu ārstēšanu ar 5-FU (1000 mg/m2 /24 stundu laikā kā nepārtrauktu intravenozu infūziju no 1. līdz 5. dienai, ko atkārtoja ik pēc 4 nedēļām) un cisplatīnu (100 mg/m2 kā intravenozu infūziju 1. dienā, ko atkārtoja reizi 4 nedēļās). Pacientu raksturojums parādīts 8. tabulā.
19

8. tabula. FLAGS pētījumā iekļauto pacientu demogrāfisko un terapijas sākotnējā stāvokļa rādītāju

raksturojums

Teysuno + cisplatīns 75 mg/m2

5-FU + cisplatīns 100 mg/m2

(N=521)

(N= 508)

Dzimums, n (%) Vīrieši

382 (73)

347 (68)

Sievietes

139 (27)

161 (32)

Vecums, gadi M ediāna (diapazons)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

160 (31)

164 (32)

Rase, n (%) Baltie

M elnādainie vai afroamerikāņi

447 (86)

438 (86)

Āzijas izcelsmes pacienti Amerikas indiāņi vai Aļaskas

5 (1,0) 4 (0,8)

7 (1,4) 4 (0,8)

p amat iedz īvot āji

4 (0,8)

6 (1,2)

Citi

61 (12)

53 (10)

Funkcionālais stāvoklis p ēc ECOG, n (%)

0

226 (43)

200 (39)

1

295 (57)

308 (61)

Primārā bojājuma atrašanās vieta, n (%) Kuņģis

438 (84)

417 (82)

Kuņģa–barības vada savienojums

82 (16)

88 (17)

Abi

1 (0,2)

3 (0,6)

M etastātiskā slimība, n (%) ≥2 metastāžu vietas

497 (95) 340 (65)

488 (96) 327 (64)

Izvērtējot kopējās dzīvildzes datus, kas bija primārais mērķa kritērijs, Teysuno lietošana kombinācijā ar cisplatīnu neuzrādīja sliktākus rezultātus kā 5-FU lietošana kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 9. tabulu). Primārās analīzes laikā kopējās dzīvildzes novērošanas mediāna pilnās analīzes kopā bija 18,3 mēneši.

9. tabula. Kopējā dzīvildze un dzīvildze bez slimības progresēšanas FLAGS pētījumā

Teysuno+ cisplatīns

5-FU + cisplatīns

Mērķa kritērijs Populācija

Mediāna [TI 95%],

N

mēneši

Mediāna [TI 95%], Riska attiecība

N

mēneši

[TI 95%]

Kopējā dzīvildze

Ārstēt paredzēto

527

pacientu skaits

Pilnas analīzes kopa

521

8,5 [7,9, 9,3] 8,6 [7,9, 9,5]

526

7,9 [7,2, 8,5]

0,94 [0,82, 1,07]

508

7,9 [7,2, 8,5]

0,92 [0,80, 1,05]

Dzīvildze bez slimības p rogresijas

Pilnas analīzes kopa

521

4,8 [4,0, 5,5]

508

5,5 [4,4, 5,8]

0,99 [0,86, 1,14]

TI = ticamības intervāls; Pilnas analīzes kopa = visi randomizētie, ārstētie pacienti, ko ietvēra analīzē (primārās analīzes p op ulācija).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Teysuno visās pediatriskās populācijas apakšgrupās kuņģa adenokarcinomas ārstēšanā (informāciju par zāļu lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Teysuno vienreizējas un atkārtotas devas farmakokinētiku (FK) kombinācijā ar cisplatīnu izvērtēja trijos pētījumos. Papildus tika veikti astoņpadsmit FK pētījumi, izmantojot atbilstošo shēmu monoterapijā. Visus pētījumus veica vēža pacientiem.

20

Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas (izteikta pēc tegafūra satura) cilvēkiem (apmēram 30 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma, kas tipiskam pacientam ir no 1,56 līdz 2,10 m2; N=14), Teysuno sastāvdaļu tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,5, 1,0, un 2,0 stundas, AUC0-inf un Cmax vidējais ± standarta novirze (SN) tegafūram bija 14595 ± 4340 ng.h/ml un 1762 ± 279 ng/ml, gimeracilam bija 1884 ± 640 ng.h/ml un 452 ± 102 ng/ml, oteracilam 556 ± 281 ng.h/ml un 112 ± 52 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas, vidējais AUC0-inf un Cmax bija 842 ± 252 ng.h/ml un 174 ± 58 ng/ml. Tegafūra, gimeracila, oteracila un 5-FU koncentrāciju bija iespējams noteikt 10 stundas pēc devas ievadīšanas. Pēc 30 mg/m2 devas lietošanas, tegafūrs, gimeracils un oteracils sasniedz līdzsvara koncentrāciju vēlākais 8. dienā.
Pēc vairākkārtējas devas lietošanas (30 mg/m2, izsakot pēc tegafūra satura, divas reizes dienā, 14 dienas; N=10), tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,8, 1,0, un 2,0 stundas, atbilstošais vidējais ± SN AUC(0-12h) un Cmax tegafūram bija 19967 ± 6027 ng.h/ml un 2970 ± 852 ng/ml, gimeracilam bija 1483 ± 527 ng.h/ml un 305 ± 116 ng/ml, un oteracilam bija 692 ± 529 ng.h/ml un 122 ± 82 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas un vidējais AUC(0-12h) un Cmax attiecīgi bija 870 ± 405 ng.h/ml un 165 ± 62 ng/ml.
Lietojot Teysuno pēc ēšanas, oteracila AUC0-inf samazinās par apmēram 71 %, bet gimeracila – par apmēram 25 % salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PPI) lietošana samazināja pārtikas ietekmi uz oteracila farmakokinētikas profilu, bet ne tik lielā mērā, lai pilnībā novērstu pārtikas ietekmi. 5-FU lietošana pēc ēšanas salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā samazināja AUC0-infpar 15%, bet pārtika nekādi neietekmēja tegafūra efektivitāti (liecinot, ka to neietekmē pārtikas uzņemšana).
5-FU vidējais AUC0-infun Cmax bija apmēram 3 reizes augstāks pēc Teysuno lietošanas (50 mg, izsakot pēc tegafūra satura), salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu (800 mg), savukārt 5-FU metabolīta α-fluor-β-alanīna (FBAL) AUC0-infun Cmax vērtības bija apmēram no 15 līdz 22 reizēm zemākas pēc Teysuno ievadīšanas, salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu.
Teysuno oteracila sastāvdaļa neietekmēja 5-FU, tegafūra, gimeracila, FBAL vai uracila farmakokinētikas profilu. Gimeracila sastāvdaļa neietekmēja tegafūra farmakokinētikas profilu.
Izkliede
Oteracila, gimeracila, 5-FU un tegafūra saistīšanās ar proteīniem bija attiecīgi 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, un 52,3 % apjomā. Saistīšanās ar proteīniem cilvēka serumā nebija atkarīga no oteracila, gimeracila un 5-FU koncentrācijas robežās no 0,1 līdz 1,0 µg/ml, un no tegafūra koncentrācijas robežās no1,2 līdz 11,8 µg/ml m.
Klīnisku datu par Teysuno radioaktīvi iezīmēto komponentu izkliedi nav. Neskatoties uz to, ka nav pieejami dati par intravenozu Teysuno lietošanu cilvēkiem, tā izkliedes tilpumu var aptuveni noteikt pēc šķietamā izkliedes tilpuma un urīna ekskrēcijas datiem, kas tegafūram, gimeracilam un oteracilam attiecīgi bija 16 l/m2, 17 l/m2, un 23 l/m2.
Biotransformācija
Galvenais tegafūra metabolisma ceļš ir 5-FU pārvēršanās aknās ar CYP2A6 palīdzību, savukārt gimeracils bija stabils cilvēka aknu homogenātā (S9 frakcija) ar adenozīna 3’-fosfāta 5'-fosfosulfāta litija sāli (PAPS; sulfotransferāzes līdzfaktors) vai nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfātu (NADPH). Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, daļa oteracila kuņģa sulas iedarbībā neenzimātiski noārdās līdz 5-azauracilam (5-AZU), un pēc tam gremošanas traktā tiek pārvērsta par cianūrskābi (CA). 5-AZU un CA neinhibē OPRT enzīma aktivitāti. Tikai neliels oteracila daudzums tiek metabolizēts aknās to zemās caurlaidības dēļ.
21

In vitro novērtējums, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka ne tegafūrs, ne gimeracils, ne arī oteracils inhibējoši ietekmi uz pārbaudīto citohroma P450 izoformu enzīmu aktivitāti (t.i., CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4).
In vitro novērtējums, izmantojot primārās cilvēka hepatocītu kultūras, liecināja, ka tegafūram (0,770 µM), gimeracilam (0,2-25 µM) un oteracilam (0,04-4 µM) ir neliela induktīva ietekme uz CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5 metabolisko aktivitāti, vai arī tās nav nemaz.
Klīniskos pētījumos, izmantojot uracila koncentrāciju plazmā, lai novērtētu DPD aktivitāti, pēc vienreizējas 800 mg tegafūra devas lietošanas nenovēroja nekādas būtiskas izmaiņas uracila koncentrācijā plazmā, savukārt pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas uracila koncentrācija plazmā ievērojami paaugstinājās (norādot, ka gimeracils inhibē DPD). Gan pēc vienreizējas devas (50 mg), gan vairākkārtējas Teysuno devas (30 mg/m2 divas reizes dienā) lietošanas cilvēkiem maksimālā uracila koncentrācija, kas atspoguļo DPD inhibēšanu, tika novērota apmēram 4 stundas pēc devas lietošanas. Līdzīgs inhibīcijas process tika novērots, lietojot vienreizējas un vairākkārtējas devas. Uracila koncentrācija plazmā atgriezās pie tā sākotnējiem rādītājiem apmēram 48 stundu laikā pēc devas lietošanas, tā norādot uz DPD inhibīcijas atgriezeniskumu, ko nodrošināja gimeracils.
Eliminācija
Cilvēkiem 5-FU šķietamais terminālās eliminācijas pusperiods (T1/2) pēc Teysuno (satur tegafūru, 5-FU priekšzāles) lietošanas bija ilgāks (apmēram 1,6 – 1,9 stundas) nekā iepriekš ziņotais pēc 5-FU intravenozas ievadīšanas (no 10 līdz 20 minūtēm). Pēc vienreizējas Teysuno devas, T1/2 rādītāji tegafūram bija robežās no 6,7 līdz 11,3 stundām, gimeracilam – no 3,1 līdz 4,1 stundai, bet oteracilam – no 1,8 līdz 9,5 stundām.
Pēc vienreizējas Teysuno devas lietošanas apmēram no 3,8 % līdz 4,2 % no ievadītā tegafūra, no 65 % līdz 72 % no ievadītā gimeracila un no 3,5 % līdz 3,9 % no ievadītā oteracila tika izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Kopā ar metabolītiem no 9,5 % līdz 9,7 % no ievadītā tegafūra urīnā izdalījās kā 5-FU un apmēram no 70 % līdz 77 % kā FBAL, kas kopumā veidoja apmēram no 83 % līdz 91 % no ievadītās Teysuno devas (kopā tegafūrs + 5-FU + FBAL). Pēc Teysuno lietošanas gimeracils nekādi neietekmēja tegafūra, FBAL un 5-FU nieru klīrensu, salīdzinot ar klīrensu pēc viena paša tegafūra lietošanas.
Linearitāte/nelinearitāte
Japānā veiktajā I fāzes pētījumā, kurā tika izmantotas 5 devu grupas, lietojot devas robežās no 25 līdz 200 mg/ķermeņa laukuma, novēroja devai proporcionālu tegafūra, gimeracila un oteracila iedarbības palielināšanos. Taču 5-FU iedarbībai bija tendence pastiprināties vairāk nekā proporcionāli, palielinoties tegafūra devai.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Teysuno sastāvdaļu un metabolītu populācijas FK analīzē tika izvērtēta dažādu faktoru ietekme, ieskaitot dzimumu, vecumu, pārtiku, etnisko izcelsmi (baltā rase salīdzinājumā ar Āzijas izcelsmes pacientiem), nieru darbību un aknu darbību 315 pacientiem. Nieru darbība, kā norādīja kreatinīna klīrenss, bija primārais faktors, kas ietekmēja gimeracila un 5-FU iedarbību. Nieru darbībai samazinoties, palielinājās 5-FU iedarbība līdzsvara koncentrācijā. Šī analīze arī parādīja, ka nosliece uz Teysuno farmakokinētikas izmaiņām, ko novēroja palielinoties vecumam, bija saistīta ar izmaiņām nieru darbībā, par ko liecināja kreatinīna klīrensa rādītāji.
Nieru darbības traucējumi
I fāzes Teysuno monoterapijas pētījumā, kurā tika pētīta sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētika pacientiem ar normālu nieru darbību un nieru darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 līdz 80 ml/min), kas saņēma tādu pašu monoterapijas devu – 30 mg/m2 divas reizes dienā (maksimālā pieļaujamā deva monoterapijas gadījumā) kā pacienti
22

ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), 5-FU vidējais AUC0-inf palielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml/min), kuri saņēma samazinātu devu – 20 mg/m2 divas reizes dienā, nebija ievērojamas 5-FU vidējā AUC0-infpalielināšanās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. 5-FU iedarbības palielināšanās pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem šajā pētījumā kopā ar simulācijas rezultātiem šīs populācijas farmakokinētikas analīzē liecina, ka Teysuno deva 25 mg/m2, ko lieto divas reizes dienā pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, var sasniegt tādu 5-FU koncentrāciju plazmā, kas ir līdzīga koncentrācijai pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma 30 mg/m2 devu divas reizes dienā kā monoterapiju, kā arī tiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi un kas saņēma 20 mg/m2 devu divas reizes dienā.
Pēc samazinātas Teysuno devas 20 mg/m2 lietošanas vienu reizi dienā pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) 5-FU vienreizējās devas AUC0-inf un atkārtotu devu AUC0-τ vērtības bija apmēram 2 reizes augstākas pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientu grupu ar normālu nieru darbību, kas saņēma 30 mg/m2 divas reizes dienā. Tādēļ sagaidāms, ka 5-FU dienas devas iedarbība abās grupās ir līdzīga, jo pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem zāļu dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno nozīmēšanu vienu reizi dienā, savukārt pacientiem ar normālu nieru darbību 5-FU dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno ievadīšanu divas reizes dienā. Tomēr jāatzīmē, ka 5-FU iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var būt mainīga un negaidīti augstāka nieru darbības svārstību dēļ.
Aknu darbības traucējumi
Nebija nekādu nozīmīgu 5-FU, tegafūra, gimeracila vai oteracila AUC atšķirību pēc vienreizējas vai vairākkārtējas Teysuno 30 mg/m2 devas lietošanas divas reizes dienā pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuriem aknu darbība bija normāla. Pēc vienreizējas devas ievadīšanas novēroja statistiski nozīmīgu 5-FU un gimeracila Cmax samazināšanos pacientu grupai, kurai bija smagi aknu darbības traucējumi salīdzinājumā ar kontroles grupu, bet šo atšķirību nenovēroja pēc vairākkārtējas devas lietošanas.
Etniskās atšķirības
I fāzes pētījumā tika veikta Teysuno monoterapijas farmakokinētikas izpēte pacientiem no Āzijas valstīm (ķīnieši/malajieši) un baltās rases pacientiem (ASV). Atbilstoši pazeminātai CYP2A6 aktivitātei, ko novēroja pacientiem no Āzijas valstīm, tegafūra AUC0-12 bija augstāks un T1/2 bija ilgāks pacientu grupai no Āzijas valstīm salīdzinājumā ar baltās rases pacientiem. Gimeracila un uracila AUC0-12 vērtības abām grupām bija līdzīgas, kas norāda, ka DPD inhibīcijas process bija līdzīgs abām grupām - pacientiem no Āzijas valstīm un baltās rases pacientiem. 5-FU iedarbībā abās grupās netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības. Oteracila AUC0-12 pacientu grupai no Āzijas valstīm bija apmēram divas reizes mazāks nekā baltās rases pacientiem, taču šīs atšķirības nebija statistiski nozīmīgas to lielā mainīguma dēļ starp indivīdiem.
Pētījumi Japānas pacientiem norādīja uz CYP2A6*4 polimorfisma ietekmi uz Teysuno farmakokinētiku. Lai gan CYP2A6 atšķirības ir saistītas ar tegafūra farmakokinētisko mainīgumu, gimeracila AUC, ko ietekmē nieru darbība, ir galvenais 5-FUfarmakokinētisko mainīgumu noteicošais faktors. III fāzes (FLAGS) pētījumos, tegafūra AUC bija ievērojami augstāks pacientiem ar CYP2A6* 4 alēli, taču 5-FU netika konstatētas ievērojamas AUC un nevēlamo reakciju rašanās atšķirības. Tāpēc atšķirības CYP2A6 polimorfismā starp Āzijas un rietumvalstu populācijām nav noteicošais faktors MTD atšķirībās šo populāciju starpā. Lai gan ir pieejami ierobežoti dati par CYP2A6*4/*4 genotipu pacientiem no Japānas, kas tika ārstēti ar Teysuno, tie norāda uz ievērojamu 5-FU līmeņa pazemināšanos šajā subpopulācijā. Šai subpopulācijai nav iespējams sniegt ieteikumus par devu. Šī CYP2A6*4/*4 alēle nav tipiska baltās rases populācijai.
23

Pediatriskā populācija
Teysuno farmakokinētikas pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un mērkaķiem tika konstatētas izmaiņas, ko parasti saista ar pretvēža zāļu lietošanu – citotoksiska ietekme uz ātri dalošos šūnu populācijām, piemēram, anēmija, imūnās un gremošanas sistēmas darbības samazināšanās, traucēta spermatoģenēze, kā arī vīrišķā un sievišķā dzimuma reproduktīvo orgānu atrofija.
Ārstēšana ar Teysuno izraisīja dažādu ietekmi uz žurku ādu (pēdas pamatnes un astes keratozi) un suņu ādu (ādas kreveles un eroziju). Turklāt pēc atkārtotas devas saņemšanas suņiem tika konstatēta ādas un acu hiperpigmentācija, kā arī radzenes necaurspīdīgums, un žurkām – katarakta. Šīs izmaiņas bija atgriezeniskas.
Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām, taču tā lietošana jebkurā laikā pēc apaugļošanās žurku un trušu embrijiem izraisīja dažādas ārējas, iekšējo orgānu un skeleta patoloģijas. Tāpēc, lietojot klīniskās devas, ir augsts toksicitātes risks, ko galvenokārt rada tegafūrs (5-FU) un mazākā mērā – oteracils.
Teysuno nebija kancerogēns ne žurkām, ne arī pelēm. In vitro pētījumos ar Eimsa testu Teysuno nebija mutagēns. Teysuno bija klastogēns in vitro pētījumos ar Ķīnas kāmju plaušu šūnām, un tas nelielā mērā bija klastogēns in vivo pētījumos ar peles kaulu smadzeņu šūnām.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvie lu saraksts
Kapsulas sastāvs Laktozes monohidrāts Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts Talks
Apdrukas tinte Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Indigo karmīns (E132) Karnauba vasks Balināts šellaks Glicerīna monooleāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
24

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Ie pakojuma ve ids un saturs Necaurspīdīgi PHTFE/PVH/Al blisteri, pa 14 kapsulām katrā. Katrs iepakojums satur 42, 84 vai 126 kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Pēc rīkošanās ar kapsulām ir jānomazgā rokas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiālie jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Nordic Group BV Siriusdreef 22 2132 WT Hoofddorp Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/11/669/001 EU/1/11/669/002 EU/1/11/669/005 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 14. marts Pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris
10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 20 mg tegafūra (tegafur), 5,8 mg gimeracila (gimeracil) un 15,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā) (oteracil).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 93,6 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula)
Kapsulai ir necaurspīdīgs, balts korpuss un necaurspīdīgs, balts vāciņš, kam ir uzdruka „TC442” pelēkā krāsā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Teysuno ir indicēts progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai pieaugušajiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2 Devas un lie tošanas veids Teysuno drīkst izrakstīt tikai kvalificēts ārsts, kuram ir pieredze vēža pacientu ārstēšanā ar pretaudzēju līdzekļiem. Devas Ieteicamā Teysuno standarta deva, lietojot to kopā ar cisplatīnu, ir 25 mg/m2 (izsakot pēc tegafūra satura) divas reizes dienā no rīta un vakarā, 21 dienu pēc kārtas un pēc tam ievērojot 7 dienu pārtraukuma periodu (1 ārstēšanas cikls). Šos ārstēšanas ciklus atkārto ik pēc 4 nedēļām.
Standarta un samazinātās Teysuno un cisplatīna devas, kā arī Teysuno devu aprēķināšana atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL) lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, ir norādītas attiecīgi 1. un 2. tabulā. Ja pacienta ķermeņa svars palielinās vai samazinās par ≥10 % salīdzinājumā ar iepriekšējos aprēķinos izmantoto svaru, un ir skaidrs, ka šīs izmaiņas nav saistītas ar šķidruma retenci, ir jāpārrēķina pacienta ĶVL un attiecīgi jāpielāgo Teysuno deva. Lietojot zāles šādāshēmā, ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m2, ko ievada intravenozas infūzijas veidā vienu reizi 4 nedēļās. Cisplatīna lietošana ir jāpārtrauc pēc 6 cikliem, nepārtraucot lietot Teysuno. Ja cisplatīna lietošanu pārtrauc ātrāk nekā pirms 6 cikliem, Teysuno var atsākt lietot vienu pašu tad, kad tiek izpildīti ārstēšanas atsākšanas kritēriji.
26

Pacienti, kuru ārstēšanā izmanto Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir rūpīgi jānovēro, un regulāri jāveic laboratoriskie izmeklējumi, tai skaitā hematoloģiskās, aknu darbības, nieru darbības, un seruma elektrolītu pārbaudes. Ārstēšana ir jāpārtrauc, ja slimība progresē vai rodas nepanesama toksicitāte.
Par pirmsterapijas hiperhidratāciju, skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).

Pacientiem ir jāizsniedz receptes, lai aptiekās varētu iegādāties līdzekļus pret vemšanu un caureju.

Teysuno devas

1. tabula. Standarta deva un devas samazināšana, kas piemērojama Teysuno un/vai cisplatīnam

Zāļu nosaukums

Standarta deva (m g /m 2 )

Teysuno

25a

→

un/vai

cis p latīn s

75

→

a Izsakot pēc tegafūra satura

1. devas samazināš an a
(m g /m 2 ) 20a
60

2. devas samazināš an a (m g /m 2 )

→

15a

→

45

Teysuno devas aprēķini
2. tabula. Standarta un samazinātās devas aprēķini, kas veikti, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (m2)

Teysuno deva Standarta devaa: 25 mg/m2

Katra deva mg (katra deva)a

Kopējā dienas deva mga

ĶVL  2,30 m2

60

120

ĶVL = 2,10 – 2,29 m2

55

110

ĶVL = 1,90 – 2,09 m2

50

100

ĶVL = 1,70 – 1,89 m2

45

90

ĶVL = 1,50 – 1,69 m2

40

80

ĶVL = 1,30 – 1,49 m2

35

70

ĶVL ≤ 1,29 m2

30

60

Pirmā devas samazināšanaa: līdz 20 mg/m2

ĶVL ≤ 2,13 m2

45

90

ĶVL = 1,88 – 2,12 m2

40

80

ĶVL = 1,63 – 1,87 m2

35

70

ĶVL = 1,30 – 1,62 m2

30

60

ĶVL ≤ 1,29 m2

20

40

Otrā devas samazināšanaa: līdz 15 mg/m2

ĶVL ≤ 2,17 m2

35

70

ĶVL = 1,67 – 2,16 m2

30

60

ĶVL = 1,30 – 1,66 m2

20

40

ĶVL ≤ 1,29 m2

15

30

Rēķinot ĶVL, aiz komata atstājiet divus decimālskaitļus. a Izsakot pēc tegafūra satura

Kapsulu skaits katrai devai (2 devas

d ien ā ) 15 mg kapsulaa 20 mg kapsulaa

(brūna/balta)

(b a lta )

0

3

1

2

2

1

3

0

0

2

1

1

2

0

3

0

0

2

1

1

2

0

0

1

1

1

2

0

0

1

1

0

27

Pielāgošana ārstēšanas laikā Vispārēji Toksicitāti, kas rodas Teysuno lietošanas rezultātā, ieteicams novērst ar simptomātisku ārstēšanu un/vai ārstēšanas pārtraukšanu, vai arī devas samazinājumu. Pacientiem, kuri lieto Teysuno, jābūt informētiem par risku un jāzina, ka vidējas vai smagas toksicitātes gadījumā nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu. Devas, kuras tiek izlaistas toksicitātes dēļ, neaizstāj, un šo devu atkārtoti nelieto, ja pacientam pēc devas lietošanas rodas vemšana. Pēc Teysuno devas samazināšanas to nedrīkst atkal palielināt. Teysuno devas modificēšanas kritēriji Devas modifikācija toksicitātes dēļ ir jāveic saskaņā ar 1., 3., 4. un 5. tabulu. Toksicitātes gadījumā katrām zālēm ir pieļaujamas maksimālas divas secīgas devas samazināšanas, kā aprakstīts1. tabulā. Katrā samazināšanas reizē deva tiek samazināta par apmēram 20-25 %. Sīkāku informāciju par Teysuno kapsulu skaitu, ko lieto katrā devas līmenī, skatīt 2. tabulā. Minimālos kritērijus Teysuno lietošanas atsākšanai skatīt 6. tabulā. Teysuno devas modifikāciju toksicitātes dēļ, lietojot to kopā ar cisplatīnu, var veikt divos veidos. 4 nedēļu ārstēšanas cikla laikā Katrā ciklā Teysuno jālieto tikai no 1. līdz 21. dienai, t.i., zāles nedod laikā no 22. līdz 28. cikla dienai. Ārstēšanas dienas, kurās zāles netika lietotas toksicitātes dēļ, netiek aizstātas. Ārstēšanas cikla laikā deva jāpielāgo atsevišķi katrām zālēm, kuras var saistīt ar toksicitātes rašanos, ja šo atšķirību ir iespējams noteikt. Ja uzskata, ka abas zāles izraisa toksicitāti, vai atšķirību nav iespējams noteikt, deva jāsamazina abām zālēm saskaņā ar ieteicamo devas samazināšanas shēmu. Uzsākot secīgos ārstēšanas ciklus Ja ir indicēta ārstēšanas atlikšana ar Teysuno vai cisplatīnu, tad jāatliek abu zāļu lietošana līdz brīdim, kad panākta atbilstība kritērijiem, kas nepieciešami abu zāļu lietošanas atsākšanai, izņemot gadījumus, kad vienu zāļu lietošana ir pilnībā pārtraukta.
28

Teysuno devas modifikācija vispārēju nevēlamu blakusparādību gadījumā, izņemot gadījumus, kad rodas hematoloģiskā un nieru toksicitāte

3. tabula. Teysuno devas samazināšanas shēma vispārējas, ar ārstēšanu saistītas toksicitātes gadījumā, izņemot hematoloģisko un nieru toksicitāti

Tok s icitātes pakāpe a

Teysuno devas izmaiņas 21 dienas ārstēšanas ciklā

Teysuno devas pielāgošana nākamajai devai/

nākamajam ciklam

1. pakāpe

Visos gadījumos

Turpināt ārstēšanu ar tādu pašu devu

Nav

2. pakāpe b,c

Visos gadījumos

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai

Nav

1. pakāpe

3. pakāpe vai augstākac

Pirmais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai Samazināt par 1 devas līmeni

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

līmeni

Otrais gadījums

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek sasniegta 0. vai Samazināt par 1 devas līmeni

1. pakāpe

salīdzinājumā ar iepriekšējo

līmeni

Trešais gadījums

Pārtraukt ārstēšanu

Pārtraukt ārstēšanu

a Saskaņā ar ASV Nacionālā vēža institūta, Vēža ārstēšanas un novērtēšanas programmas vispārējo nevēlamo

blakusparādību terminoloģijas kritērijie m (CTCAE), versiju 3.0.

b 2. pakāpes sliktas dūšas un/vai vemšanas gadījumos jālieto pretvemšanas līdzekļi pirms Teysuno terapijas

atlikš an as .

c Pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pacienti var turpināt zāļu lietošanu, nesamazinot devu vai nepārtraucot

ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ (neatkarīgi no pakāpes), ja ārsts uzskata, ka nevēlamās

blakusparādības nevar kļūt nopietnākas vai dzīvībai bīstamas (piemēram, alopēcija, izmaiņas seksuālajā

funkcijā un sausa āda).

Devas modifikācija nieru toksicitātes gadījumā

Katra cikla 1. dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jānosaka kreatinīna klīrenss.

4. tabula. Teysuno un cisplatīna devas modifikācija, pamatojoties uz kreatinīna klīrensam rādītājiem ārstēšanas cikla sākumā

Kre atinīna

Teysuno devas modifikācija

Cisplatīna de vas modifikācija

k līre ns s

ārstē šanas cikla sākumā

ārstē šanas cikla sākumā

≥50 ml/min

Deva netiek modificēta

Deva netiek modificēta

No 30 līdz

Sākt ārstēšanu, samazinot devu par Sākt ārstēšanu ar cisplatīnu, samazinot

49 ml/min

vienu līmeni

devu par 50 % salīdzinājumā ar

iepriekšējo ciklu

<30 ml/mina

Atlikt ārstēšanu līdz brīdim, līdz tiek Atlikt ārstēšanu līdz brīdim, līdz tiek

panākta atbilstība terapijas atsākšanas panākta atbilstība terapijas atsākšanas

kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt kritērijiem (≥30 ml/min), un tad atsākt

ārstēšanu, samazinot devu par vienu ārstēšanu, samazinot devu par 50 %

līmeni

salīdzinājumā ar iepriekšējo ciklu

a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar

Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu, skatīt “Devas modifikācija

īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

29

Devas modifikācija hematoloģiskās toksicitātes gadījumā

5. tabula. Hematoloģiskā toksicitāte, kuru gadījumā Teysuno lietošana ir jāatliek

Vie nības SV

Ne itrofilie le ikocīti
<0,5 x 109/l

Trombocīti Hemoglobīns Teysuno devas modifikācija

<25 x 109/l

4,0 mmol/l

Atlikt ārstēšanu, līdz tiek panākta atbilstība terapijas atsākšanas kritērijiem (skatīt 6. tabulu), un tad atsākt ārstēšanu, samazinot devu par vienu līmeni

Teysuno terapijas atsākšanas kritēriji

6. tabula. Minimālie kritēriji Teysuno terapijas atsākšanai pēc tās pārtraukšanas toksicitātes dēļ

Ne he matoloģiskie

He matoloģiskie

Sākotnējais stāvoklis vai 1. pakāpes toksicitāte Trombocītu skaits ≥100 x 109/l

Aprēķinātais kreatinīna klīrenss ≥30 ml/mina Neitrofilie leikocīti ≥1,5 x 109/l

Hemoglobīns ≥6,2 mmol/l Katra cikla pirmajā dienā, pirms tiek uzsākta ārstēšana, ir jāaprēķina kreatinīna klīrenss.
a Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min terapija nav ieteicama, ja vien ieguvumi no ārstēšanas ar Teysuno skaidri nepārsniedz riskus. Ieteikumus par pacientam piemērojamo devu, skatīt “Devas modifik ācija īpašām pacientu grupām/nieru darbības traucējumi”.

Devas modifikācija īpašām pacientu grupām
Nieru darbības traucējumi
• Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min)
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
• Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 50 ml/min)
Ieteicamā standarta deva pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir 20 mg/m2 divas reizes dienā (izsakot pēc tegafūra satura) (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktus).
• Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min)
Lai arī pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem sagaidāma apmēram tādi pati 5-FU iedarbība diennakts laikā, lietojot to devā 20 mg/m2 vienu reizi dienā, kā pacientiem ar normālu nieru darbību, lietojot 30 mg/m2 divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu), Teysuno lietošana nav ieteicama, jo iespējama lielāka asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Dati par Teysuno lietošanu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem nepieciešama dialīze, nav pieejami (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki Pacientiem, kuri ir >70 gadus veci, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 4.8. apakšpunktu).
30

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Etniskā izcelsme Pacientiem, kuru etniskā izcelsme ir no Āzijas valstīm, standarta devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pediatriskā populācija Teysuno drošums un efektivitāte, lietojot to bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, nav noteikta. Dati nav pieejami. Šī iemesla dēļ Teysuno nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Lietošanas veids Kapsulas ir jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 5.2. apakšpunktu). 4.3. Kontrindikācijas • Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām (tegafūru, gimeracilu un oteracilu) vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. • Anamnēzē smagas un negaidītas reakcijas uz fluorpirimidīna terapiju. • Zināma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) nepietiekamība. • Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā. • Smags kaulu smadzeņu nomākums (smaga leikopēnija, neitropēnija vai trombocitopēnija: skatīt
5. tabulu 4.2. apakšpunktā). • Beigu stadijas nieru slimības pacienti, kuriem nepieciešama dialīze. • Vienlaicīga citu fluorpirimidīnu lietošana kopā ar Teysuno. • Ja 4 nedēļu laikā ir saņemta ārstēšana ar DPD inhibitoriem, ieskaitot sorivudīnu vai tā ķīmiskos
analogus, piemēram, brivudīnu. • Kontrindikācijas cisplatīna lietošanai; skatīt cisplatīna zāļu aprakstu (ZA).
31

4.4. Īpaši brīdinājumi un pie sardzība lie tošanā
Devas ierobežojošā toksicitāte ietver caureju un dehidratāciju. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību ir atgriezeniskas, un tās var novērst ar simptomātiskas terapijas palīdzību, devas lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu.
Kaulu smadzeņu nomākums
Ir ziņojumi, ka pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, tika novērots ar terapiju saistīts kaulu smadzeņu nomākums, ieskaitot neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju, anēmiju un pancitopēniju. Pacienti ar samazinātu leikocītu skaitu ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas infekcijas un citu ar neitropēniju saistīto komplikāciju risks, un jāārstē atbilstoši medicīniskajām indikācijām (piemēram, ar antibiotikām, granulocītu kolonijas stimulējošo faktoru [G-CSF]). Pacientiem ar samazinātu trombocītu skaitu ir paaugstināts asiņošanas risks, tādēļ viņi rūpīgi jānovēro. Deva jāmodificē tā, kā tas ieteikts 4.2. apakšpunktā.
B hepatīta reaktivācija
Teysuno lietošana B hepatīta vīrusa nēsātājiem, HBc antigēna negatīviem un HBc antivielas pozitīviem pacientiem vai HBs antigēna negatīviem un HBs antivielas pozitīviem pacientiem var izraisīt B hepatīta reaktivēšanos.
Pirms Teysuno lietošanas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav HBV infekcija. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā HBV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta ārstēšanas speciālistiem. HBV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Teysuno, rūpīgi jānovēro terapijas laikā, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi, un turpmākai uzraudzībai ieteicams veikt aknu funkcijas testus vai noteikt vīrusu marķierus.
Caureja
Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir caureja, un jādod šķidrums un elektrolītu aizstājēji, ja iestājas dehidratācija. Profilaktiskā ārstēšana caurejas gadījumā jāveic tā, kā tas ir indicēts. Parādoties caurejai, agrīni jāuzsāk standarta pretcaurejas terapija (piemēram, ar loperamīdu) un intravenoza šķidrumu/elektrolītu ievadīšana. Deva ir jāatliek/jāpielāgo tad, kad rodas 2. vai augstākas pakāpes caureja, un gadījumos, kad, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, simptomi neizzūd.
Dehidratācija
Dehidratācija un jebkādi ar to saistītie elektrolītu traucējumi jānovērš vai jākoriģē pašā sākumā. Rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir anoreksija, astēnija, slikta dūša, vemšana, caureja, stomatīts un kuņģazarnu trakta obstrukcija, vai nerodas dehidratācijas pazīmes. Dehidratācija ir strauji jānovērš ar rehidratācijas palīdzību vai citiem atbilstošiem līdzekļiem. Ja rodas 2. pakāpes (vai augstākas pakāpes) dehidratācija, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc un dehidratācija jānovērš. Ārstēšanu nedrīkst atsākt, līdz dehidratācija un to izraisošie iemesli nav novērsti vai netiek adekvāti kontrolēti. Devas modifikācija pēc vajadzības ir jāveic gadījumos, kad rodas negaidītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru toksicitāte
Lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, var rasties pārejoša glomerulārā filtrācijas ātruma samazināšanās, ko galvenokārt izraisa prerenāli faktori (piemēram, dehidratācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi utt.). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, ir ziņots par 3. vai augstākas pakāpes nevēlamajām blakusparādībām, piemēram, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts kreatinīna klīrenss, toksiskā nefropātija un akūta nieru mazspēja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai noteiktu agrīnas nieru darbības izmaiņas ārstēšanas laikā, rūpīgi jākontrolē nieru darbības rādītāji (piemēram, seruma kreatinīns, kreatinīna klīrenss). Ja konstatē glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, Teysuno un/vai cisplatīna deva ir jāpielāgo atbilstoši 4. tabulā norādītajai informācijai un ir jāveic piemēroti atbalsta pasākumi (skatīt 4.23.2apakšpunktu).

Dehidratācija un caureja var paaugstināt nieru toksicitātes risku, lietojot cisplatīnu. Hiperhidratācija (forsētā diurēze) ir jāveic atbilstoši cisplatīna ZA, lai samazinātu ar cisplatīna lietošanu saistīto nieru toksicitātes risku.
Gimeracils palielina 5-fluoruracila (5-FU) iedarbību, inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisma enzīmu. Gimeracils galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu); šī iemesla dēļ pacientiem ar nieru mazspēju gimeracila klīrenss caur nierēm ir samazināts, un līdz ar to ir pastiprināta 5-FU iedarbība. Var sagaidīt, ka, pastiprinoties 5-FU iedarbībai, palielināsies ar ārstēšanu saistītā toksicitāte (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Smagi nieru darbības traucējumi
Teysuno terapija nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo iespējamas biežākas asins un limfātiskās sistēmas blakusparādības, un iespējama negaidīti lielāka 5-FU iedarbība nieru darbības svārstību dēļ, ja vien ieguvumi no ārstēšanas skaidri nepārsniedz riskus (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Okulārā toksicitāte
Visbiežāk sastopamie, ar ārstēšanu saistītie okulārie traucējumi pacientiem, kuri lietoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu un kuri piedalījās pētījumos Eiropā/Amerikas Savienotajās Valstīs (ES/ASV), bija lakrimālie traucējumi (8,8 %), ieskaitot pastiprinātu asaru izdalīšanos, sausas acis un iegūtu dakriostenozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Lielākā daļa okulāro reakciju izzūd vai uzlabojas pēc terapijas pārtraukšanas un pareizas ārstēšanas (mākslīgo asaru iepilināšanas, antibiotiskiem acu pilieniem, stikla vai silikona caurulīšu implantācijas lakrimālajos punktos vai kanālos, un/vai briļļu izmantošanas kontaktlēcu vietā). Jācenšas nodrošināt agrīna okulāro reakciju atklāšana, tai skaitā jānodrošina agrīna oftalmologa konsultācija, ja parādās pastāvīgi vai redzi samazinoši okulāri simptomi, piemēram, asarošana vai radzenes simptomi.
Gadījumos, kad cisplatīna terapijas rezultātā rodas okulāri traucējumi, skatīt cisplatīna ZA.
Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti
Pacientiem, kuri saņem perorālu terapiju ar kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu, rūpīgi jākontrolē atbildes reakcija uz antikoagulantu (starptautiskais standartizētais protrombīna laika koeficients [INR] vai protrombīna laiks [PT]) un attiecīgi jāpielāgo antikoagulanta deva (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri lietoja Teysuno, klīniskos pētījumos kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana bija saistīta ar palielinātu INR un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, noslieci uz asiņošanu, hematūriju un anēmiju.
DPD inducētāji
Ja vienlaicīgi ar Teysuno tiek lietoti DPD inducētāji, 5-FU iedarbība var nesasniegt efektīvu līmeni. Taču tā kā pašlaik šādi DPD inducētāji nav zināmi, nav iespējams novērtēt DPD inducētāju un Teysuno mijiedarbību.
Mikrosatelītu nestabilitāte (MSI)
Teysuno nav pētīts kuņģa vēža pacientiem ar MSI. Saistība starp 5-FU jutīgumu un MSI kuņģa vēža pacientiem nav noskaidrota, tāpat nav skaidra saistība starp Teysuno un MSI kuņģa vēža pacientiem.
Glikozes/galaktozes nepanesība/malabsorbcija
Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu, iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.
33

Citi iekšķīgi lietojami fluorpirimidīni Informācijas par klīniskiem pētījumiem, kuros salīdzināts Teysuno un citi iekšķīgi lietojami 5-FU savienojumi, nav. Tāpēc Teysuno nevar izmantot kā citu iekšķīgi lietojamu 5-FU savienojumu aizstājēju. 4.5. Mijie darbība ar citām zālē m un citi mijie darbības ve idi Mijiedarbības pētījumi ne pieaugušajiem, ne bērniem nav veikti.
34

Citas fluorpirimidīnu grupas zāles
Vienlaicīga lietošana kopā ar citām fluorpirimidīnu grupas zālēm, piemēram, kapecitabīnu, 5-FU, tegafūru vai flucitozīnu var izraisīt papildu toksicitāti, un šāda lietošana ir kontrindicēta. Starp Teysuno un citu fluorpirimidīnu lietošanu ir jābūt vismaz 7 dienu zāļu izvadīšanas periodam. Citu fluorpirimidīnu grupas zāļu aprakstā (ZA) aprakstītais zāļu izvadīšanas periods ir jāievēro, ja Teysuno jālieto pēc citām fluorpirimidīnu grupas zālēm.
Sorivudīns un brivudīns
Sorivudīns vai tā ķīmiski radniecīgie analogi, piemēram, brivudīns neatgriezeniski inhibē DPD, kā rezultātā ievērojami palielinās 5-FU iedarbība. Tas var izraisīt klīniski nozīmīgu, ar fluorpirimidīnu saistītu toksicitāti, kura potenciāli var būt letāla. Teysuno nedrīkst lietot kopā ar sorivudīnu vai brivudīnu, kā arī 4 nedēļas pēc pēdējās sorivudīna vai brivudīna devas.
CYP2A6 inhibitori
Tā kā CYP2A6 ir galvenais enzīms, kas nodrošina tegafūra pārvēršanu par 5-FU, nedrīkst vienlaicīgi lietot zināmu CYP2A6 inhibitoru un Teysuno, jo tas var samazināt Teysuno iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Folināts/folīnskābe
Dati par vienlaicīgu folīnskābes un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču folināta/folīnskābes metabolīti veido trīskāršo struktūru ar timidilāta sintāzi un fluordeoksiuridīna monofosfātu (FdUMP), kas potenciāli palielina 5-FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo ir zināms, ka folīnskābe pastiprina 5-FU aktivitāti.
Nitroimidazoli, ieskaitot metronidazolu un misonidazolu
Dati par vienlaicīgu nitroimidazolu un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču nitroimidazoli var samazināt 5-FU klīrensu un tādējādi palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.
Metotreksāts
Dati par vienlaicīgu metotreksāta un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču metotreksāta poliglutamāts inhibē timidilāta sintāzi un dihidrofolāta reduktāzi, potenciāli palielinot 5FU citotoksiskumu. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.
Klozapīns
Dati par vienlaicīgu klozapīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču iespējamās papildinošās farmakodinamiskās ietekmes dēļ (mielotoksicitāte) ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno hematoloģisko toksicitāti un tās smagumu.
Cimetidīns
Dati par vienlaicīgu cimetidīna un Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu nav pieejami. Taču vienlaicīga lietošana var samazināt klīrensu un šādā veidā palielināt 5-FU līmeni plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību, jo vienlaicīga lietošana var palielināt Teysuno toksicitāti.
35

Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulanti
Teysuno pastiprināja kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu aktivitāti. Kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantu lietošana kopā ar Teysuno var paaugstināt asiņošanas risku, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fenitoīns
Fluorpirimidīni, lietojot tos vienlaicīgi ar fenitoīnu, var paaugstināt fenitoīna koncentrāciju plazmā, izraisot fenitoīna toksicitāti. Ieteicams regulāri kontrolēt fenitoīna līmeni asinīs/plazmā, ja Teysuno un fenitoīns tiek lietoti vienlaicīgi. Ja indicēts, fenitoīna deva jāpielāgo saskaņā ar fenitoīna zāļu aprakstu (ZA). Ja attīstās fenitoīna toksicitāte, jāveic atbilstoši pasākumi.
Citi
Saskaņā ar neklīniskiem datiem allopurinols var samazināt pretvēža iedarbību 5-FU fosforilācijas nomākuma dēļ. Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas šā preparāta lietošanas ar Teysuno.
Ēdiens
Ja Teysuno lieto kopā ar ēdienu, samazinās oteracila un gimeracila iedarbība, šī iedarbība ietekmē oteracilu vairāk nekā gimeracilu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāles jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.6 Fe rtilitāte , grūtnie cība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ieteicams izvairīties no grūtniecības šo zāļu lietošanas laikā.
Šo zāļu lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc Teysuno terapijas pārtraukšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jālieto kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība
Teysuno ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Saņemti atsevišķi ziņojumi par augļa patoloģijām. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Tāpat kā citu fluorpirimidīnu lietošana, Teysuno lietošana dzīvniekiem izraisīja embrioletalitāti un augļa patoloģijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei Teysuno lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ārstēšana ir jāpārtrauc, un pacientei ir jāizskaidro potenciālais risks auglim. Jāapsver iespēja saņemt ģenētiskās konsultācijas.
Barošana ar krūti Teysuno ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai Teysuno un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par Teysuno un tā metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Teysuno bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
36

Fertilitāte Datu par Teysuno ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu, nav. Neklīniski pētījumi parādīja, ka Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai iegūtu sīkāku informāciju par cisplatīna ietekmi uz fertilitāti, grūtniecību un zīdīšanu, skatīt cisplatīna ZA. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Teysuno mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo, lietojot Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu, bieži rodas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums, reibonis, neskaidra redze un slikta dūša. 4.9. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Teysuno un cisplatīna kombinētas lietošanas vispārējie drošuma rādītāji galvenokārt pamatojas uz klīnisko pētījumu datiem, kas iegūti 593 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, terapijā izmantojot iepriekš minēto shēmu. Vēl bez tam ir pieejami pēcreģistrācijas pieredzes dati par vairāk nekā 866 000 pacientiem Āzijā (galvenokārt Japānā). 593 pacientiem, kuri lietoja Teysuno kopā ar cisplatīnu, visbiežāk novērotās smagās blakusparādības (3. vai augstākas pakāpes ar vismaz 10% biežumu) bija neitropēnija, anēmija un nogurums. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Turpmāk minētie virsraksti ir izmantoti, lai iedalītu blakusparādības pēc to biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Nevēlamo blakusparādību biežums, kas norādīts kā ļoti bieži, bieži un retāk, pamatojas uz biežumu 593 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Medicīniski nozīmīgu retu un ļoti retu nevēlamo blakusparādību biežums noteikts, pamatojoties uz novērojumiem zāļu pēcreģistrācijas periodā vairāk nekā 866 000 pacientu Āzijā (galvenokārt Japānā), kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno. Katra blakusparādība ir norādīta tikai tajā kategorijā, kurā tā bija sastopama visbiežāk, un katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.
37

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā to nopietnības samazināšanās secībā

Orgānu sistēmu klasifikācijaa Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un nep reciz ēt i audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Neit rop ēnija, leikop ēnija,
anēmija,
t rombocit op ēn ija

Febrīla neitropēnija, limfop ēnija

Anoreksija

Dehidratācija, hip okaliēmija, hip onat rēmija, hip okalciēmija, hip omagnēmija, hip oalbuminēmija, hip erkaliēmija
Bezmiegs

Perifērā neirop āt ija

Reibonis,
galvassāp es, disgeizija

Redzes traucējumi, lakrimāli traucējumi,
konjunktivīts, acu bojājumi, radzenes bojājumi b

Retāk
Neitropēniskā sepse, septisks šoks, sepse, infekcija, pneimonija, bakterēmija, elpošanas ceļu infekcija, infekcija, augšējo elpošanas ceļu infekcija, akūts pielonefrīts, urīnceļu infekcija, faringīts, nazofaringīts, rinīts, zobu infekcijas, kandidoze, mutes herpes, paronīhija, furunkuļi Audzēja asiņošana, vēža sāpes
Pancitopēnija, pagarināts protrombīna laiks, palielināts starptautiskais standartizētais koeficients, hipoprotrombinēmija, saīsināts protrombīna laiks, granulocitoze, leikocitoze, eozinofīlija, limfocitoze, samazināts monocītu skaits, palielināts monocītu skaits, trombocitēmija Paaugstināts jutīgums
Virsnieru asiņošana
Hiperglikēmija, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, hipofosfatēmija, hipermagnēmija, podagra, hipoproteinēmija, hiperglobulinēmija, hiperlipidēmija, samazinātas vielu uzņemšanas iespējas caur muti Apjukuma stāvoklis, nemiers, p ersonības izmaiņas, halucinācijas, depresija, nemiers, samazināta dzimumtieksme, seksuālās funkcijas samazināšanās Cerebrovaskulārs notikums, smadzenīšu infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi, konvulsijas, išēmisks insults, samaņas zudums, hemip arēze, afāzija, ataksija, metaboliska encefalopātija, bezsamaņa, dzirdes nerva neirīts, atmiņas traucējumi, līdzsvara traucējumi, miegainība, trīce, ageizija, parosmija, dedzinoša sajūta, t irp as Alerģiska acu reakcija, acs plakstiņa noslīdējums, acs plakstiņa eritēma

Reti/ļoti reti B hepatīta reaktivācija
Diseminēta intravazālā koagulācija
Leikoencefalopātija, ožas zudums

38

Orgānu sistēmu klasifikācijaa
Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

Asinsvadu
sistēmas traucējumi

Elp ošanas sistēmas
traucējumi,
krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta darbības
traucējumi

Caureja, vemšana, slikta dūša, aizcietējums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Rep rodukt īvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

Dzirdes traucējumi, Vertigo, ausu aizlikums, nepatīkama

kurlums

sajūta ausīs

Hipotensija, dziļo vēnu tromboze, hip ert ensija
Aizdusa, deguna asiņošana, žagas, klep us
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, stomatīts, kuņģa-zarnu trakta iekaisums, gāzu veidošanās, sāpes vēderā, disfāgija, nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, sausuma sajūta mutē
Hip erbilirubinēmija, paaugstināts alanīnaminotransfer āzes līmenis, p aaugst ināt s asp art āt aminot ransfe rāzes līmenis Plaukst u-p ēdu eritrodizestēzijas sindroms, izsitumi, ādas hip erp igment ācija, sausa āda, izteikta nieze, alopēcija

Sirds mazspēja, akūts miokarda infarkts, izsvīdums perikardā, ātriju fibrilācija, stenokardija, sirds fibrilācija, tahikardija, sirdsklauves Cirkšņa artērijas tromboze, hipovolēmisks šoks, locekļu arteriāla tromboze, tromboze, pietvīkums, iegurņa vēnas tromboze, tromboflebīts, flebīts, virspusējs flebīts, ortostatiska hipotensija, hematoma, hiperēmija, karstumviļņi Plaušu embolija, elpošanas ceļu hemorāģija, aizdusa fiziskas slodzes gadījumā, faringolaringeālas sāpes, rinoreja, rīkles eritēma, alerģisks rinīts, disfonija, produktīvs klepus, aizlikts deguns Kuņģa-zarnu trakta perforācija, ezofagīts, kuņģa-zarnu trakta infekcija, ileuss, kuņģa-zarnu trakta obstrukcija, ascīts, lūpu tūska, ezofageālas sp azmas, kuņģa čūla, gastroezofageāla atviļņa slimība, atviļņa gastrīts, retrop eritoneāla fibroze, kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, anāla hemorāģija, hemoroīdi, pastiprināta siekalu izdalīšanās, rīstīšanās, siekalu dziedzera darbības traucējumi, heilīts, aerofāgija, atraugāšanās, glosodīnija, sāpes mutē, zobu lūšana Aknu funkcionālo rādītāju novirzes no normas, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis
Izsitumi ar ādas lobīšanos, ādas lobīšanās, nekrolītiska migrējoša eritēma, asiņaini pūšļi, alerģisks dermatīts, ādas reakcijas, aknes formas dermatīts, eritēma, palielināta nosliece uz zilumu veidošanos, purpura, hip erhidroze, svīšana naktī, nagu atrofija, pigmentācijas traucējumi, ādas krāsas zudums, hipertrihoze

Kaulu un muskuļu sāp es
Nieru mazspēja, p aaugst ināt s kreatinīna līmenis asinīs, samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums, p aaugst ināt s urīnvielas līmenis asinīs

M uskuļu spazmas, artralģija, sāpes ekstremitātēs, muguras sāp es, sāp es kaklā, sāpes kaulos, locītavu pietūkums, nepatīkama sajūta locekļos, muskuļu sasp rindzinājums, muskuļu stīvums Toksiska nefropātija, oligūrija, hematūrija, nieru darbības traucējumi, polakiūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, pazemināts kreatinīna līmenis asinīs
Erektīla disfunkcija, krūšu jutīgums, sāpes krūšu galos

Intersticiāla plaušu slimība
Akūts pankreatīts
Akūta aknu maz sp ēja
Toksiska ep idermas nekrolīze, StīvensaDžonsona sindroms, fotosensitivitātes reakcijas, nagu bojājumi Rabdomiolīze

39

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti/ļoti reti

sistēmu klasifikācijaa

Visp ārēji

Nesp ēks,

Gļotādas iekaisums, M ultiorgānu mazspēja, funkcionālā

traucējumi un astēnija

pireksija, svara

stāvokļa p asliktināšanās, sāpes, tūska,

reakcijas

samazināšanās,

sāpes krūtīs, nepatīkama sajūta krūšu

ievadīšanas

perifērā tūska,

zonā, visp ārēja tūska, sejas tūska, lokāls

vietā

drebuļi

pietūkums, lokalizēta tūska, svara

pieaugums, pāragra piesātinājuma sajūta

ēšanas laikā, aukstuma sajūta, reakcija

injekcijas vietā, savārgums

Traumas,

Kontūzija, kļūda zāļu lietošanā

saindēšanās un

ar

manip ulācijām

saistītas

komp likācijas

a Nevēlamās blakusp arādības, kas attiecināmas uz izmeklējumiem, ir p ārnestas uz klīniski atbilstošu orgānu sistēmu, kas

saistīta ar attiecīgo mērķa orgānu.

Dažādi M edDRA vēlamie termini, ko uzskatīja par klīniski līdzīgiem, ir sagrupēti vienā terminā.

b tai skaitā radzenes epitēlija defekts, radzenes erozija, radzenes bojājumi, radzenes apduļķošanās, radzenes perforācija,

keratīts, punktveida keratīts, čūlains keratīts, limbālo cilmes šūnu deficīts, samazināts redzes asums, redzes traucējumi,

neskaidra redze.

Citi klīniskie pētījumi par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu

Lai gan pētījumos par Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu, kas tika veikti Japānā, lietoja devas un dozēšanas shēmu, kas atšķiras no šajā instrukcijā norādītās lietošanas shēmas, šajos pētījumos iegūtais drošuma profils bija līdzīgs, un visbiežākā toksicitātes izpausme bija hematoloģiska, kuņģa-zarnu trakta, nespēks un anoreksija.

Pēcreģistrācijas novērošanā iegūtie dati par kuņģa vēža pacientiem
Teysuno drošuma profils pēcreģistrācijas drošuma novērošanas pētījumā Japānā 4 177 pacientiem ar progresējošu kuņģa vēzi, kuri saņēma ārstēšanu ar Teysuno, kopumā bija līdzīgs tam, ko novēro, lietojot šajā zāļu aprakstā norādīto shēmu (t.i., visbiežākās toksicitātes izpausmes bija leikopēnija, anoreksija un slikta dūša/vemšana).
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ok ulārā toksicitāte
Ar ārstēšanu saistītās okulārās toksicitātes izpausmes ir sagrupētas šādā veidā: vienīgā 3. vai augstākas pakāpes nevēlamā blakusparādība bija samazināts redzes asums. • Redzes traucējumi ietver nevēlamas blakusparādības, piemēram, neskaidru redzi, diplopiju,
fotopsiju, samazinātu redzes asumu un aklumu. • Lakrimālie traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā pastiprināta asaru izdalīšanās,
sausās acs sindroms un iegūta dakriostenoze. • Redzes traucējumi ietver tādas nevēlamas blakusparādības kā acu nieze, okulārā hiperēmija, acu
kairinājums, redzes traucējumi un svešķermeņa sajūta acī.

40

Neiropātija
Par centrālo un perifēro neiropātiju ir ziņots pacientiem, kuri saņēmuši ārstēšanu ar Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. Jēdziens perifērā neiropātija iever šādas nevēlamas blakusparādības: perifērā sensorā neiropātija, parestēzija, hipoestēzija, perifērā neiropātija, polineiropātija, neirotoksicitāte un dizestēzija.
Īpašās pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (skatīt 4.2. apakšpunktu)
Lai noteiktu zāļu lietošanas drošību, tika salīdzināti 71 ≥70 gadus vecu pacientu (gados vecāku pacientu) rādītāji ar 450 <70 gadus vecu pacientu rādītājiem, kuru ārstēšanā izmantoja Teysuno kombinācijā ar cisplatīnu. FLAGS pētījuma dati liecina, ka visas 3. vai augstākas pakāpes nevēlamās blakusparādības (62 % salīdzinājumā ar 52 %), visas nopietnās nevēlamās blakusparādības (30 % salīdzinājumā ar 19 %) un to pacientu skaits, kuriem ārstēšanu ar Teysuno un cisplatīnu bija priekšlaicīgi jāpārtrauc nevēlamo blakusparādību dēļ (21 % salīdzinājumā ar 12 %), bija daudz lielāks ≥70 gadus vecu pacientu grupā. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka 5-FU iedarbība pastiprinās līdz ar vecumu, bet pastiprināšanās apjoms katram indivīdam bija atšķirīgs. Palielinoties vecumam, šīs izmaiņas bija saistītas ar izmaiņām nieru funkcijā, kas novērtēta ar kreatinīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dzimums
FLAGS pētījumā attiecībā uz drošību netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp vīriešiem (N=382) un sievietēm (N=139).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)
Salīdzinot 218 pacientus ar viegliem nieru darbības traucējumiem pirms ārstēšanas uzsākšanas (kreatinīna klīrenss no 51 līdz 80 ml/min) ar 297 pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas bija normāla nieru darbība (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), FLAGS pētījumā atklāja, ka Teysuno terapijai kombinācijā ar cisplatīnu nav nekādu klīniski nozīmīgu lietošanas drošības atšķirību pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību.
Pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, visos ciklos un grupās visbiežāk tika ziņots par šādām blakusparādībām: caureja (57,6%), slikta dūša (42,4%), vemšana (36,4%), nogurums (33,3%) un anēmija (24,2%). Šajā pētījumā 7 pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar 20 mg/m2 Teysuno divas reizes dienā, bet 7 pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem saņēma 20 mg/m2 Teysuno vienu reizi dienā. Pirmajā ciklā devu ierobežojoša toksicitāte netika novērota ne pacientiem ar vidējiem, ne arī ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Asins un limfātiskās sistēmas traucējumu blakusparādības visos ciklos bija attiecīgi 28,6% pacientu ar vidējiem un 44,4% pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Vienam pacientam ar smagiem nieru darbības traucējumiem deva tika samazināta līdz 13,2 mg/m2 vienu reizi dienā 12. cikla sākumā, 11. ciklā novēroto blakusparādību (2. pakāpes caureja) dēļ.
Pediatriskā populācija
Pētījumi par Teysuno lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu pediatriskiem pacientiem nav veikti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
41

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. 4.9. Pārdozēšana
Lielākā vienreizēji lietotā Teysuno deva bija 1400 mg; šim pacientam attīstījās leikopēnija (3. pakāpe). Ziņotās akūtas pārdozēšanas izpausmes ietver sliktu dūšu, vemšanu, caureju, gļotādas iekaisumu, kuņģa-zarnu trakta kairinājumu, asiņošanu, kaulu smadzeņu nomākumu un elpošanas mazspēju. Pārdozēšanas terapijā jāietver parastie terapeitiskie un atbalstošie medicīniskie pasākumi, kuru mērķis ir esošo klīnisko izpausmju koriģēšana un iespējamo komplikāciju rašanās novēršana.
Antidots, ko varētu lietot pārdozēšanas gadījumā, nav zināms.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, ATĶ kods: L01BC53.
Darbības mehānisms
Teysuno ir fluorpirimidīna pretvēža zāles iekšķīgai lietošanai. Tās sastāv no trīs aktīvo vielu fiksētas devas kombinācijas – tegafūra, kas pēc absorbcijas tiek pārveidots par pretvēža vielu 5-FU; gimeracila, dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) inhibitora, kas nepieļauj organismam degradēt 5-FU, un oteracila, orotāta fosforibosiltransferāzes (OPRT) inhibitora, kas samazina 5-FU aktivitāti kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Tegafūra, gimeracila un oteracila optimālā molārā attiecība tika noteikta 1:0,4:1, lai uzturētu 5-FU iedarbību un šādā veidā saglabātu pretvēža aktivitāti, vienlaicīgi samazinot toksicitāti, kas rodas, lietojot tikai 5-FU.
Tegafūrs ir 5-FU priekšzāles ar labu perorālu biopieejamību. Pēc iekšķīgas lietošanas, tegafūrs in vivo pakāpeniski tiek pārveidots par 5-FU, ko galvenokārt nodrošina enzīma CYP2A6 aktivitāte aknās. 5FU metabolismu nodrošina aknu enzīms DPD. Šūnas iekšienē fosforilācijas rezultātā 5-FU tiek aktivizēts tā aktīvajā metabolītā 5-fluordeoksiuridīna monofosfātā (FdUMP). FdUMP un reducētais folāts piesaistās timidilāta sintāzei, izraisot trīskārša kompleksa veidošanos, kas inhibē DNS sintēzi. Vēl bez tam 5-fluoruridīna trifosfāts (FUTP) piesaistās RNS, izraisot RNS funkcijas pārtraukumus.
Gimeracils nomāc 5-FU metabolismu, atgriezeniski un selektīvi inhibējot DPD, primāro 5-FU metabolisko enzīmu, tādējādi tiek sasniegta lielāka 5-FU koncentrācija plazmā, lietojot mazāku tegafūra devu.
Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka pēc iekšķīgas lietošanas lielāka oteracila koncentrācija tika konstatēta kuņģa-zarnu trakta audos, bet salīdzinoši mazāka koncentrācija tika noteikta asinīs un audzēja audos.
Farmakodinamiskā iedarbība
Devas paaugstināšanas pētījumā, kurā tika salīdzināta 5-FU panesība, lietojot Teysuno un tegafūru + gimeracilu (bez oteracila), 25 mg/m2 devas līmeni nebija iespējams sasniegt bez oteracila, jo tegafūrs + gimeracils radīja devu ierobežojošu toksicitāti (3. pakāpes caureja 2 pacientiem un sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās 1 pacientam). 5-FU farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas, lietojot kopā ar oteracilu vai bez tā.
Vidējā 5-FU maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) rādītāji bija apmēram 3 reizes augstāki pēc Teysuno lietošanas salīdzinājumā ar rezultātu tikai pēc tegafūra lietošanas, neskatoties uz to, ka Teysuno deva bija 16 reizes mazāka (50 mg tegafūra) salīdzinājumā ar tegafūra lietošanu vienu pašu (800 mg), un to var attiecināt uz DPD inhibīciju
42

gimeracila ietekmē. Maksimālā uracila koncentrācija plazmā tika novērota pēc 4 stundām, un tā atgriezās sākotnējā līmenī apmēram 48 stundas pēc devas lietošanas, norādot, ka gimeracila radītais DPD nomākums ir atgriezenisks.
Pētījums par Teysuno ietekmi uz sirds repolarizāciju, ko veica pacientiem ar progresējošu vēzi, atbilda negatīvas izpētes definīcijai saskaņā ar Starptautiskās Harmonizācijas konferences (ICH) vadlīnijām. Netika novērota konsekventa saikne starp absolūtajām QTcF intervāla vērtībām vai izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem un maksimālo Teysuno sastāvdaļu koncentrāciju plazmā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
I fāzes pētījumi noteica pašreizējo lietošanas shēmu, izvērtējot Teysuno un cisplatīna kopējo iedarbību turpmāk norādītajās devās: 30 mg/m2 un 60 mg/m2 (novērotā devu ierobežojošā toksicitāte bija nespēks, caureja un dehidratācija); 25 mg/m2 un 60 mg/m2; kā arī 25 mg/m2 un 75 mg/m2. Neskatoties uz to, ka, izmantojot pēdējo devu shēmu, neradās devu ierobežojošā toksicitāte, cisplatīna deva netika paaugstināta virs 75 mg/m2.
III fāzes FLAGS pētījumā netika novērota acīmredzama saistība starp 5-FU AUC (Teysuno/cisplatīna grupa) un 5-FU koncentrāciju (5-FU/cisplatīna grupa) 1. cikla laikā un kopējās dzīvildzes (OS) vai dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) efektivitātes rādītājiem.
I fāzes pētījums tikai veikts, lai novērtētu Teysuno sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētiku vēža pacientiem ar nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Šajā pētījumā pretaudzēja aktivitāte tika novērtēta pēc labākās kopējas audzēja atbildes reakcijas. Lielākajai daļai pacientu (70,4%) labākā atbildes reakcija bija „stabila slimība” (pamatojoties uz pētnieka novērtējumu, izmantojot RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Atbildes reakcijas novērtēšanas kritēriji norobežotiem audzējiem) kritērijus), bet 29,6% pacientu labākā kopējā atbildes reakcija bija „progresējoša slimība”. Pirmajā ārstēšanas ciklā netika novērota devu ierobežojoša toksicitāte.
Progresējošs kuņģa vēzis
Dati, kas iegūti daudzcentru, daudznacionālā (izņemot Āziju), randomizētā, kontrolētā, atklāta marķējuma III fāzes klīniskajā pētījumā (FLAGS) atbalsta Teysuno lietošanu kombinācijā ar cisplatīnu progresējoša kuņģa vēža ārstēšanā. Šajā pētījumā 521 pacients tika randomizēts, lai saņemtu ārstēšanu ar Teysuno (25 mg/m2 , lietojot to iekšķīgi katru dienu 21 dienas, kam sekoja 7 dienu pārtraukuma periods) un cisplatīnu (75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi 4 nedēļās), un 508 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu ārstēšanu ar 5-FU (1000 mg/m2 /24 stundu laikā kā nepārtrauktu intravenozu infūziju no 1. līdz 5. dienai, ko atkārtoja ik pēc 4 nedēļām) un cisplatīnu (100 mg/m2 kā intravenozu infūziju 1. dienā, ko atkārtoja reizi 4 nedēļās). Pacientu raksturojums parādīts 8. tabulā.
43

8. tabula. FLAGS pētījumā iekļauto pacientu demogrāfisko un terapijas sākotnējā stāvokļa rādītāju

raksturojums

Teysuno + cisplatīns 75 mg/m2

5-FU + cisplatīns 100 mg/m2

(N=521)

(N= 508)

Dzimums, n (%) Vīrieši

382 (73)

347 (68)

Sievietes

139 (27)

161 (32)

Vecums, gadi M ediāna (diapazons)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥65, n (%)

160 (31)

164 (32)

Rase, n (%) Baltie

M elnādainie vai afroamerikāņi

447 (86)

438 (86)

Āzijas izcelsmes pacienti Amerikas indiāņi vai Aļaskas

5 (1,0) 4 (0,8)

7 (1,4) 4 (0,8)

p amat iedz īvot āji

4 (0,8)

6 (1,2)

Citi

61 (12)

53 (10)

Funkcionālais stāvoklis p ēc ECOG, n (%)

0

226 (43)

200 (39)

1

295 (57)

308 (61)

Primārā bojājuma atrašanās vieta, n (%) Kuņģis

438 (84)

417 (82)

Kuņģa–barības vada savienojums

82 (16)

88 (17)

Abi

1 (0,2)

3 (0,6)

M etastātiskā slimība, n (%) ≥2 metastāžu vietas

497 (95) 340 (65)

488 (96) 327 (64)

Izvērtējot kopējās dzīvildzes datus, kas bija primārais mērķa kritērijs, Teysuno lietošana kombinācijā ar cisplatīnu neuzrādīja sliktākus rezultātus kā 5-FU lietošana kombinācijā ar cisplatīnu (skatīt 9. tabulu). Primārās analīzes laikā kopējās dzīvildzes novērošanas mediāna pilnās analīzes kopā bija 18,3 mēneši.

9. tabula. Kopējā dzīvildze un dzīvildze bez slimības progresēšanas FLAGS pētījumā

Teysuno+ cisplatīns

5-FU + cisplatīns

Mērķa kritērijs Populācija

Mediāna [TI 95%],

N

mēneši

Mediāna [TI 95%], Riska attiecība

N

mēneši

[TI 95%]

Kopējā dzīvildze

Ārstēt paredzēto

527

pacientu skaits

Pilnas analīzes kopa

521

8,5 [7,9, 9,3] 8,6 [7,9, 9,5]

526

7,9 [7,2, 8,5]

0,94 [0,82, 1,07]

508

7,9 [7,2, 8,5]

0,92 [0,80, 1,05]

Dzīvildze bez slimības p rogresijas

Pilnas analīzes kopa

521

4,8 [4,0, 5,5]

508

5,5 [4,4, 5,8]

0,99 [0,86, 1,14]

TI = ticamības intervāls; Pilnas analīzes kopa = visi randomizētie, ārstētie pacienti, ko ietvēra analīzē (primārās analīzes p op ulācija).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Teysuno visās pediatriskās populācijas apakšgrupās kuņģa adenokarcinomas ārstēšanā (informāciju par zāļu lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Teysuno vienreizējas un atkārtotas devas farmakokinētiku (FK) kombinācijā ar cisplatīnu izvērtēja trijos pētījumos. Papildus tika veikti astoņpadsmit FK pētījumi, izmantojot atbilstošo shēmu monoterapijā. Visus pētījumus veica vēža pacientiem.

44

Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas (izteikta pēc tegafūra satura) cilvēkiem (apmēram 30 mg/m2 uz ķermeņa virsmas laukuma, kas tipiskam pacientam ir no 1,56 līdz 2,10 m2; N=14), Teysuno sastāvdaļu tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,5, 1,0, un 2,0 stundas, AUC0-inf un Cmax vidējais ± standarta novirze (SN) tegafūram bija 14595 ± 4340 ng.h/ml un 1762 ± 279 ng/ml, gimeracilam bija 1884 ± 640 ng.h/ml un 452 ± 102 ng/ml, oteracilam 556 ± 281 ng.h/ml un 112 ± 52 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas, vidējais AUC0-inf un Cmax bija 842 ± 252 ng.h/ml un 174 ± 58 ng/ml. Tegafūra, gimeracila, oteracila un 5-FU koncentrāciju bija iespējams noteikt 10 stundas pēc devas ievadīšanas. Pēc 30 mg/m2 devas lietošanas, tegafūrs, gimeracils un oteracils sasniedz līdzsvara koncentrāciju vēlākais 8. dienā.
Pēc vairākkārtējas devas lietošanas (30 mg/m2, izsakot pēc tegafūra satura, divas reizes dienā, 14 dienas; N=10), tegafūra, gimeracila un oteracila Tmax mediāna bija attiecīgi 0,8, 1,0, un 2,0 stundas, atbilstošais vidējais ± SN AUC(0-12h) un Cmax tegafūram bija 19967 ± 6027 ng.h/ml un 2970 ± 852 ng/ml, gimeracilam bija 1483 ± 527 ng.h/ml un 305 ± 116 ng/ml, un oteracilam bija 692 ± 529 ng.h/ml un 122 ± 82 ng/ml. 5-FU Tmax mediāna bija 2,0 stundas un vidējais AUC(0-12h) un Cmax attiecīgi bija 870 ± 405 ng.h/ml un 165 ± 62 ng/ml.
Lietojot Teysuno pēc ēšanas, oteracila AUC0-inf samazinās par apmēram 71 %, bet gimeracila – par apmēram 25 % salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PPI) lietošana samazināja pārtikas ietekmi uz oteracila farmakokinētikas profilu, bet ne tik lielā mērā, lai pilnībā novērstu pārtikas ietekmi. 5-FU lietošana pēc ēšanas salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā samazināja AUC0-infpar 15%, bet pārtika nekādi neietekmēja tegafūra efektivitāti (liecinot, ka to neietekmē pārtikas uzņemšana).
5-FU vidējais AUC0-infun Cmax bija apmēram 3 reizes augstāks pēc Teysuno lietošanas (50 mg, izsakot pēc tegafūra satura), salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu (800 mg), savukārt 5-FU metabolīta α-fluor-β-alanīna (FBAL) AUC0-infun Cmax vērtības bija apmēram no 15 līdz 22 reizēm zemākas pēc Teysuno ievadīšanas, salīdzinot ar viena paša tegafūra lietošanu.
Teysuno oteracila sastāvdaļa neietekmēja 5-FU, tegafūra, gimeracila, FBAL vai uracila farmakokinētikas profilu. Gimeracila sastāvdaļa neietekmēja tegafūra farmakokinētikas profilu.
Izkliede
Oteracila, gimeracila, 5-FU un tegafūra saistīšanās ar proteīniem bija attiecīgi 8,4 %, 32,2 %, 18,4 %, un 52,3 % apjomā. Saistīšanās ar proteīniem cilvēka serumā nebija atkarīga no oteracila, gimeracila un 5-FU koncentrācijas robežās no 0,1 līdz 1,0 µg/ml, un no tegafūra koncentrācijas robežās no1,2 līdz 11,8 µg/ml m.
Klīnisku datu par Teysuno radioaktīvi iezīmēto komponentu izkliedi nav. Neskatoties uz to, ka nav pieejami dati par intravenozu Teysuno lietošanu cilvēkiem, tā izkliedes tilpumu var aptuveni noteikt pēc šķietamā izkliedes tilpuma un urīna ekskrēcijas datiem, kas tegafūram, gimeracilam un oteracilam attiecīgi bija 16 l/m2, 17 l/m2, un 23 l/m2.
Biotransformācija
Galvenais tegafūra metabolisma ceļš ir 5-FU pārvēršanās aknās ar CYP2A6 palīdzību, savukārt gimeracils bija stabils cilvēka aknu homogenātā (S9 frakcija) ar adenozīna 3’-fosfāta 5'-fosfosulfāta litija sāli (PAPS; sulfotransferāzes līdzfaktors) vai nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfātu (NADPH). Pamatojoties uz in vitro pētījumu rezultātiem, daļa oteracila kuņģa sulas iedarbībā neenzimātiski noārdās līdz 5-azauracilam (5-AZU), un pēc tam gremošanas traktā tiek pārvērsta par cianūrskābi (CA). 5-AZU un CA neinhibē OPRT enzīma aktivitāti. Tikai neliels oteracila daudzums tiek metabolizēts aknās to zemās caurlaidības dēļ.
45

In vitro novērtējums, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka ne tegafūrs, ne gimeracils, ne arī oteracils inhibējoši ietekmi uz pārbaudīto citohroma P450 izoformu enzīmu aktivitāti (t.i., CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 un CYP3A4).
In vitro novērtējums, izmantojot primārās cilvēka hepatocītu kultūras, liecināja, ka tegafūram (0,770 µM), gimeracilam (0,2-25 µM) un oteracilam (0,04-4 µM) ir neliela induktīva ietekme uz CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5 metabolisko aktivitāti, vai arī tās nav nemaz.
Klīniskos pētījumos, izmantojot uracila koncentrāciju plazmā, lai novērtētu DPD aktivitāti, pēc vienreizējas 800 mg tegafūra devas lietošanas nenovēroja nekādas būtiskas izmaiņas uracila koncentrācijā plazmā, savukārt pēc vienreizējas 50 mg Teysuno devas lietošanas uracila koncentrācija plazmā ievērojami paaugstinājās (norādot, ka gimeracils inhibē DPD). Gan pēc vienreizējas devas (50 mg), gan vairākkārtējas Teysuno devas (30 mg/m2 divas reizes dienā) lietošanas cilvēkiem maksimālā uracila koncentrācija, kas atspoguļo DPD inhibēšanu, tika novērota apmēram 4 stundas pēc devas lietošanas. Līdzīgs inhibīcijas process tika novērots, lietojot vienreizējas un vairākkārtējas devas. Uracila koncentrācija plazmā atgriezās pie tā sākotnējiem rādītājiem apmēram 48 stundu laikā pēc devas lietošanas, tā norādot uz DPD inhibīcijas atgriezeniskumu, ko nodrošināja gimeracils.
Eliminācija
Cilvēkiem 5-FU šķietamais terminālās eliminācijas pusperiods (T1/2) pēc Teysuno (satur tegafūru, 5-FU priekšzāles) lietošanas bija ilgāks (apmēram 1,6 – 1,9 stundas) nekā iepriekš ziņotais pēc 5-FU intravenozas ievadīšanas (no 10 līdz 20 minūtēm). Pēc vienreizējas Teysuno devas, T1/2 rādītāji tegafūram bija robežās no 6,7 līdz 11,3 stundām, gimeracilam – no 3,1 līdz 4,1 stundai, bet oteracilam – no 1,8 līdz 9,5 stundām.
Pēc vienreizējas Teysuno devas lietošanas apmēram no 3,8 % līdz 4,2 % no ievadītā tegafūra, no 65 % līdz 72 % no ievadītā gimeracila un no 3,5 % līdz 3,9 % no ievadītā oteracila tika izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu. Kopā ar metabolītiem no 9,5 % līdz 9,7 % no ievadītā tegafūra urīnā izdalījās kā 5-FU un apmēram no 70 % līdz 77 % kā FBAL, kas kopumā veidoja apmēram no 83 % līdz 91 % no ievadītās Teysuno devas (kopā tegafūrs + 5-FU + FBAL). Pēc Teysuno lietošanas gimeracils nekādi neietekmēja tegafūra, FBAL un 5-FU nieru klīrensu, salīdzinot ar klīrensu pēc viena paša tegafūra lietošanas.
Linearitāte/nelinearitāte
Japānā veiktajā I fāzes pētījumā, kurā tika izmantotas 5 devu grupas, lietojot devas robežās no 25 līdz 200 mg/ķermeņa laukuma, novēroja devai proporcionālu tegafūra, gimeracila un oteracila iedarbības palielināšanos. Taču 5-FU iedarbībai bija tendence pastiprināties vairāk nekā proporcionāli, palielinoties tegafūra devai.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Teysuno sastāvdaļu un metabolītu populācijas FK analīzē tika izvērtēta dažādu faktoru ietekme, ieskaitot dzimumu, vecumu, pārtiku, etnisko izcelsmi (baltā rase salīdzinājumā ar Āzijas izcelsmes pacientiem), nieru darbību un aknu darbību 315 pacientiem. Nieru darbība, kā norādīja kreatinīna klīrenss, bija primārais faktors, kas ietekmēja gimeracila un 5-FU iedarbību. Nieru darbībai samazinoties, palielinājās 5-FU iedarbība līdzsvara koncentrācijā. Šī analīze arī parādīja, ka nosliece uz Teysuno farmakokinētikas izmaiņām, ko novēroja palielinoties vecumam, bija saistīta ar izmaiņām nieru darbībā, par ko liecināja kreatinīna klīrensa rādītāji.
Nieru darbības traucējumi
I fāzes Teysuno monoterapijas pētījumā, kurā tika pētīta sastāvdaļu un metabolītu farmakokinētika pacientiem ar normālu nieru darbību un nieru darbības traucējumiem, pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 51 līdz 80 ml/min), kas saņēma tādu pašu monoterapijas devu – 30 mg/m2 divas reizes dienā (maksimālā pieļaujamā deva monoterapijas gadījumā) kā pacienti
46

ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss >80 ml/min), 5-FU vidējais AUC0-inf palielinājās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 līdz 50 ml/min), kuri saņēma samazinātu devu – 20 mg/m2 divas reizes dienā, nebija ievērojamas 5-FU vidējā AUC0-infpalielināšanās salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība bija normāla. 5-FU iedarbības palielināšanās pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem šajā pētījumā kopā ar simulācijas rezultātiem šīs populācijas farmakokinētikas analīzē liecina, ka Teysuno deva 25 mg/m2, ko lieto divas reizes dienā pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem, var sasniegt tādu 5-FU koncentrāciju plazmā, kas ir līdzīga koncentrācijai pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma 30 mg/m2 devu divas reizes dienā kā monoterapiju, kā arī tiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi un kas saņēma 20 mg/m2 devu divas reizes dienā.
Pēc samazinātas Teysuno devas 20 mg/m2 lietošanas vienu reizi dienā pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) 5-FU vienreizējās devas AUC0-inf un atkārtotu devu AUC0-τ vērtības bija apmēram 2 reizes augstākas pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientu grupu ar normālu nieru darbību, kas saņēma 30 mg/m2 divas reizes dienā. Tādēļ sagaidāms, ka 5-FU dienas devas iedarbība abās grupās ir līdzīga, jo pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem zāļu dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno nozīmēšanu vienu reizi dienā, savukārt pacientiem ar normālu nieru darbību 5-FU dienas devas iedarbība ir novērtēta, pamatojoties uz Teysuno ievadīšanu divas reizes dienā. Tomēr jāatzīmē, ka 5-FU iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var būt mainīga un negaidīti augstāka nieru darbības svārstību dēļ.
Aknu darbības traucējumi
Nebija nekādu nozīmīgu 5-FU, tegafūra, gimeracila vai oteracila AUC atšķirību pēc vienreizējas vai vairākkārtējas Teysuno 30 mg/m2 devas lietošanas divas reizes dienā pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuriem aknu darbība bija normāla. Pēc vienreizējas devas ievadīšanas novēroja statistiski nozīmīgu 5-FU un gimeracila Cmax samazināšanos pacientu grupai, kurai bija smagi aknu darbības traucējumi salīdzinājumā ar kontroles grupu, bet šo atšķirību nenovēroja pēc vairākkārtējas devas lietošanas.
Etniskās atšķirības
I fāzes pētījumā tika veikta Teysuno monoterapijas farmakokinētikas izpēte pacientiem no Āzijas valstīm (ķīnieši/malajieši) un baltās rases pacientiem (ASV). Atbilstoši pazeminātai CYP2A6 aktivitātei, ko novēroja pacientiem no Āzijas valstīm, tegafūra AUC0-12 bija augstāks un T1/2 bija ilgāks pacientu grupai no Āzijas valstīm salīdzinājumā ar baltās rases pacientiem. Gimeracila un uracila AUC0-12 vērtības abām grupām bija līdzīgas, kas norāda, ka DPD inhibīcijas process bija līdzīgs abām grupām - pacientiem no Āzijas valstīm un baltās rases pacientiem. 5-FU iedarbībā abās grupās netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības. Oteracila AUC0-12 pacientu grupai no Āzijas valstīm bija apmēram divas reizes mazāks nekā baltās rases pacientiem, taču šīs atšķirības nebija statistiski nozīmīgas to lielā mainīguma dēļ starp indivīdiem.
Pētījumi Japānas pacientiem norādīja uz CYP2A6*4 polimorfisma ietekmi uz Teysuno farmakokinētiku. Lai gan CYP2A6 atšķirības ir saistītas ar tegafūra farmakokinētisko mainīgumu, gimeracila AUC, ko ietekmē nieru darbība, ir galvenais 5-FUfarmakokinētisko mainīgumu noteicošais faktors. III fāzes (FLAGS) pētījumos, tegafūra AUC bija ievērojami augstāks pacientiem ar CYP2A6* 4 alēli, taču 5-FU netika konstatētas ievērojamas AUC un nevēlamo reakciju rašanās atšķirības. Tāpēc atšķirības CYP2A6 polimorfismā starp Āzijas un rietumvalstu populācijām nav noteicošais faktors MTD atšķirībās šo populāciju starpā. Lai gan ir pieejami ierobežoti dati par CYP2A6*4/*4 genotipu pacientiem no Japānas, kas tika ārstēti ar Teysuno, tie norāda uz ievērojamu 5-FU līmeņa pazemināšanos šajā subpopulācijā. Šai subpopulācijai nav iespējams sniegt ieteikumus par devu. Šī CYP2A6*4/*4 alēle nav tipiska baltās rases populācijai.
47

Pediatriskā populācija
Teysuno farmakokinētikas pētījumi pediatriskiem pacientiem nav veikti.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un mērkaķiem tika konstatētas izmaiņas, ko parasti saista ar pretvēža zāļu lietošanu – citotoksiska ietekme uz ātri dalošos šūnu populācijām, piemēram, anēmija, imūnās un gremošanas sistēmas darbības samazināšanās, traucēta spermatoģenēze, kā arī vīrišķā un sievišķā dzimuma reproduktīvo orgānu atrofija.
Ārstēšana ar Teysuno izraisīja dažādu ietekmi uz žurku ādu (pēdas pamatnes un astes keratozi) un suņu ādu (ādas kreveles un eroziju). Turklāt pēc atkārtotas devas saņemšanas suņiem tika konstatēta ādas un acu hiperpigmentācija, kā arī radzenes necaurspīdīgums, un žurkām – katarakta. Šīs izmaiņas bija atgriezeniskas.
Teysuno neietekmē fertilitāti vīrišķā un sievišķā dzimuma žurkām, taču tā lietošana jebkurā laikā pēc apaugļošanās žurku un trušu embrijiem izraisīja dažādas ārējas, iekšējo orgānu un skeleta patoloģijas. Tāpēc, lietojot klīniskās devas, ir augsts toksicitātes risks, ko galvenokārt rada tegafūrs (5-FU) un mazākā mērā – oteracils.
Teysuno nebija kancerogēns ne žurkām, ne arī pelēm. In vitro pētījumos ar Eimsa testu Teysuno nebija mutagēns. Teysuno bija klastogēns in vitro pētījumos ar Ķīnas kāmju plaušu šūnām, un tas nelielā mērā bija klastogēns in vivo pētījumos ar peles kaulu smadzeņu šūnām.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvie lu saraksts
Kapsulas sastāvs Laktozes monohidrāts Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts Talks
Apdrukas tinte Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Indigo karmīns (E132) Karnauba vasks Balināts šellaks Glicerīna monooleāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
48

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Ie pakojuma ve ids un saturs Necaurspīdīgi PHTFE/PVH//Al blisteri, pa 14 kapsulām katrā Katrs iepakojums satur 42 vai 84 kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Pēc rīkošanās ar kapsulām ir jānomazgā rokas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Nordic Group BV Siriusdreef 22 2132 WT Hoofddorp Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/11/669/003 EU/1/11/669/004 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 14. marts Pārreģistrācijas datums: 2015. gada 19. novembris
10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
49

II PIELIKUMS A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KAS ATBILD PAR
SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
50

A. RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI.
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Nordic Pharma Tolweg 15 3741 LM Baarn Nīderlande
QPharma AB Agneslundsvagen 27 P.O. Box 590 SE-201 25 Malmo Zviedrija
AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Hay-on-Wye, Hereford HR3 5PG Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Pe riodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšana51s gadījumā.

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
52

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
53

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg cietās kapsulas tegafur/gimeracil/oteracil
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 15 mg tegafūra, 4,35 mg gimeracila un 11,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Skatiet sīkāku informāciju lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietās kapsulas. 42 kapsulas 84 kapsulas 126 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
54

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Nordic Group BV, Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/669/001 EU/1/11/669/002 EU/1/11/669/005 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
55

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kapsulas tegafurum/gimeracilum/oteracilum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Nordic Group BV 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg cietās kapsulas tegafur/gimeracil/oteracil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg tegafūra, 5,8 mg gimeracila un 15,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi. Skatiet sīkāku informāciju lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietās kapsulas. 42 kapsulas 84 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
57

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Nordic Group BV, Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/669/003 EU/1/11/669/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
58

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kapsulas tegafurum/gimeracilum/oteracilum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Nordic Group BV 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
59

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
60

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Te ysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg cietās kapsulas Tegafur/gimeracil/oteracil
Pirms zāļu lie tošanas uzmanīgi izlasie t visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Teysuno un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Teysuno lietošanas 3. Kā lietot Teysuno 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Teysuno 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Teysuno un kādam nolūkam tās lieto Teysuno satur aktīvās vielas tegafūru, gimeracilu un oteracilu.
Teysuno pieder fluorpirimidīnu zāļu grupai, kas pazīstama kā pretaudzēja līdzekļi un kas aptur vēža šūnu augšanu.
Teysuno izraksta ārsts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar progresējošu kuņģa vēzi, un šīs zāles lieto kopā ar otru pretvēža līdzekli – cisplatīnu.
2. Kas Jums jāzina pirms Teysuno lietošanas
Nelietojiet Teysuno šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret tegafūru, gimeracilu, oteracilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu; - ja Jūs lietojat citas fluorpirimidīnu grupas pretvēža zāles, piemēram, fluoruracilu un
kapecitabīnu, vai tad, ja Jums ir bijušas smagas un negaidītas reakcijas uz fluorpirimidīniem; - ja Jums ir diagnosticēts iedzimts enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts; - ja Jums ir grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti; - ja Jums ir smagas asins slimības; - ja Jums ir nieru slimība un nepieciešama dialīze; - ja Jūs pašlaik lietojat vai pēdējo 4 nedēļu laikā esat lietojis sorivudīnu, brivudīnu vai līdzīgas
pretvīrusu zāles.
Brīdinājumi un pie sardzība lie tošanā
Pirms Teysuno lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir: - asins slimības; - nieru slimība;
61

- kuņģa un/vai zarnu darbības traucējumi, piemēram, sāpes, caureja, vemšana un dehidratācija; - acu bojājumi, piemēram, sausās acs sindroms vai pastiprināta asarošana; - vai ir bijusi aknu infekcija ar B hepatīta vīrusu, jo Jūsu ārsts var vēlēties Jūs rūpīgāk uzraudzīt.
Bē rni un pusaudži Teysuno lietošana nav ieteicama bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Te ysuno Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Jums jābūt īpaši piesardzīgam, ja lietojat kādas no šīm zālēm:
- citas fluorpirimidīnu grupas zālēs, piemēram, pretsēnīšu līdzekli flucitozīnu. Teysuno nevar izmantot kā citu iekšķīgi lietojamu fluorpirimidīnu savienojumu aizstājēju; - pretvīrusu zāles, piemēram, brivudīnu vai sorivudīnu; - enzīma CYP2A6 inhibitorus, kuri aktivizē Teysuno, piemēram, tranilcipromīnu un metoksalēnu; - folīnskābi (bieži lieto ķīmijterapijā kopā ar metotreksātu); - asinis šķidrinošas zāles: kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, piemēram, varfarīnu; - zāles epilepsijas lēkmju un trīces ārstēšanai, piemēram, fenitoīnu; - zāles podagras ārstēšanai, piemēram, allopurinolu.
Teysuno kopā ar uzturu Teysuno jālieto vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas.
Grūtnie cība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Jūs nedrīkstat lietot Teysuno, ja esat grūtniece, vai arī domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība. Teysuno lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas Jums jālieto efektīva kontracepcija. Ja šajā laikā iestājas grūtniecība, Jums par to jāinformē savs ārsts. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Teysuno lietošanas laikā. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdze kļu vadīšana un me hānismu apkalpošana Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir jāievēro piesardzība, jo Teysuno var izraisīt nogurumu, sliktu dūšu vai neskaidru redzi. Ja Jums rodas kādas šaubas, pastāstiet par to savam ārstam.
Teysuno satur laktozi (cukura veidu). Ja ārsts ir teicis, ka jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lie tot Te ysuno
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ārsts pateiks, cik liela deva Jums ir vajadzīga, kad tā ir jālieto un cik ilgi šīs zāles jālieto. Teysuno devu ārsts noteiks, pamatojoties uz Jūsu augumu un svaru. Ārsts var devu samazināt, ja Jums rodas blakusparādības, kas izpaužas pārāk smagi.
Teysuno kapsulas jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas. Teysuno jālieto katru dienu, divas reizes dienā (no rīta un vakarā).
Teysuno kapsulas parasti lieto 21 dienu, kam seko 7 dienu pārtraukuma periods (šajā laikā zāles netiek lietotas). Minētais 28 dienu periods ir viens ārstēšanas cikls. Šos ciklus atkārto.
Teysuno jālieto kopā ar citām pretvēža zālēm – cisplatīnu. Cisplatīna lietošana ir jāpārtrauc pēc 6 ārstēšanas cikliem. Pēc tam, kad pārtraukta cisplatīna lietošana, ārstēšanu ar Teysuno var turpināt.
62

Ja e sat lie tojis Teysuno vairāk ne kā noteikts Ja esat lietojis vairāk kapsulu nekā noteikts, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
Ja e sat aizmirsis lie tot Teysuno Izlaisto devu nedrīkst lietot vēlāk un nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Tā vietā turpiniet lietot zāles, kā paredzēts, un konsultējieties ar savu ārstu.
Ja pārtraucat lie tot Te ysuno Pārtraucot lietot Teysuno, nekādas blakusparādības nerodas. Ja lietojat asinis šķidrinošas zāles vai pretepilepsijas zāles, pārtraucot Teysuno lietošanu, var būt nepieciešama Jūsu zāļu devas pielāgošana.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādību simptomus pacienti paši var viegli konstatēt, taču, lai noteiktu citus simptomus, ir nepieciešams veikt asins analīzes. Ārsts ar Jums to pārrunās un paskaidros iespējamo, ar ārstēšanu saistīto risku un ieguvumu.
Ļoti bieži novērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem ) ir:
- caure ja, slikta dūša, vemšana, aizcie tējums o ja Jums ir caureja biežāk nekā 4 reizes dienā vai naktī vai arī Jums parādās mutes iekaisums kopā ar caureju, nekavējoties pārtraucie t Teysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam; o ja Jums ir caureja, nelietojiet šķiedrām bagātus, taukainus un asus ēdienus; o dzeriet daudz šķidruma starp ēdienreizēm, lai aizstādu zaudēto šķidruma daudzumu un nepieļautu dehidratācijas rašanos, asins tilpuma samazināšanos, kā arī izmaiņas asins sāļu vai ķīmiskajā sastāvā; o ja Jums ir slikta dūša un Jūs izvemjat lietoto zāļu devu, pastāstiet par to savam ārstam. Izvemtās devas vietā nelietojiet citu devu; o ja Jums ir vemšana biežāk nekā divas reizes 24 stundu laikā, nekavējoties pārtrauciet Te ysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam; o lai kļūtu vieglāk sliktas dūšas un vemšanas gadījumā: ▪ atgulieties un dziļi ieelpojiet, kad sajūtat sliktu dūšu; ▪ nevalkājiet ciešu apģērbu;
- samazināts sarkano asins šūnu skaits, kas var izraisīt anēmiju: o Jums var rasties šādi simptomi – aukstas rokas un kājas, bālums, reibonis, nogurums, elpas trūkums; o ja Jums rodas jebkādi no šiem simptomiem, mēģiniet daudz nestrādāt un pamatīgi izgulēties un atpūsties;
- samazināts balto asins šūnu skaits, kas var paaugstināt smagu lokālo (piemēram, mutes, plaušu, urīnceļu) infekcijas risku: o Jums var rasties tādi simptomi kā drudzis, drebuļi, klepus, kakla iekaisums; o ja Jums ir drudzis ar temperatūru 38,5o C vai augstāku, nekavējoties pārtrauciet Te ysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam; o lai nepieļautu inficēšanās risku, neapmeklējiet vietas, kur ir daudz cilvēku, pēc atgriešanās mājas izskalojiet kaklu un nomazgājiet rokas pirms ēšanas un pēc tualetes lietošanas;
- s amazināts trombocītu s kaits, kas var paaugstināt asiņošanas risku:
63

o ja Jums rodas ādas, mutes (pēc zobu tīrīšanas), deguna, elpceļiem, gremošanas trakta, zarnām utt. asiņošana, ne kavējoties pārtraucie t Teysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam;
o lai novērstu asiņošanas rašanos, izvairieties no smagiem darbiem vai dalības spraigās sporta nodarbībās, tādejādi izvairoties no ievainojumiem un zilumiem. Valkājiet brīvu apģērbu, lai aizsargātu ādu. Tīriet zobus un šņauciet degunu uzmanīgi;
- ēstgribas zudums (anoreksija) var izraisīt svara zudumu un dehidratāciju: o Jums var rasties dehidratācija, ja pietiekami neēdat un/vai neuzņemat pietiekamu daudzumu ūdens; o ja Jums rodas dehidratācija, tā var izpausties ar šādiem simptomiem – sausumu mutē, nespēku, sausu ādu, reiboni, krampjiem; o centieties ēst regulāri un nelielos daudzumos, izvairieties no trekniem un asiem ēdieniem; pat tad, ja nejūtaties izsalcis, turpiniet ēst, cik spējat, lai nodrošinātu vajadzīgo barības vielu uzņemšanu; o ja jūtat nogurumu, kā arī, ja Jums ir drudzis kopā ar ēstgribas zudumu, nekavējoties paziņojiet par to savam ārstam;
- nervu sistēmas traucējumi: Jums var rasties nejutīgums, tirpšana, sāpes, neparastas sajūtas, muskuļu vājums, trīce vai kustību traucējumi;
- nespēks un nogurums ir blakusparādības, ko var izraisīt citu zāļu lietošana.
Bieži novērojamas blakusparādības (var rasties 1-10 no 100 cilvēkiem) ir:
- nervu sistēmas traucējumi: galvassāpes, reibonis, bezmiegs, garšas sajūtas izmaiņas; - acis: acu problēmas, nepatīkama sajūta, ko rada palielināta vai samazināta asarošana; redzes
traucējumi, nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos acīs, acs virsējā slāņa nodilšanu (radzenes eroziju). - ausis: dzirdes traucējumi; - asinsvadi: augsts vai zems asinsspiediens, trombu veidošanās kājās un plaušās; - plaušas un deguns: elpas trūkums, klepus; - zarnas un mute: sausuma sajūta mutē, mutes, rīkles un barības vada iekaisums, žagas, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, kuņģa vai zarnu iekaisums, kuņģa, tievo zarnu un resno zarnu perforācija; - aknas: acu un ādas dzelte, izmaiņas asins analīžu rezultātos, kas norāda uz aknu darbību; - āda: matu izkrišana, nieze, izsitumi, dermatīts, ādas reakcijas, sausa āda, reakcija uz plaukstām un pēdām (sāpes, pietūkums, plaukstu un/vai pēdu apsārtums), pigmentācijas plankumi uz ādas; - nieres: samazināts urīna daudzums, izmaiņas asins analīžu rezultātos, kas norāda uz nieru darbību, nieru darbības traucējumi vai nieru mazspēja; - citas: drebuļi, svara samazināšanās, pietūkums specifiskās vietās, kā arī sāpes muskuļos un kaulos.
Retāk novērojamas blakusparādības (var rasties 1-10 no 1 000 cilvēkiem) ir:
- psihiskie traucējumi: redzes un dzirdes halucinācijas, personības izmaiņas, nespēja atrasties miera stāvoklī, apjukums, nervozitāte, depresija, seksuālā disfunkcija;
- nervu sistēmas traucējumi: balss traucējumi, nespēja runāt un saprast vārdus, atmiņas traucējumi, nestabila gaita, līdzsvara traucējumi, vājums vienā ķermeņa pusē, miegainība, nervu iekaisums, izmaiņas ožas sajūtās, smadzeņu disfunkcija, ģībonis, samaņas zudums, trieka, krampju lēkmes;
- acis : niezošas un apsārtušas acis, alerģiskas reakcijas, augšējā plakstiņa noslīdēšana; - ausis: izteikts reibonis, ausu aizlikums, nepatīkama sajūta ausīs; - sirds: neregulāra vai ātra sirdsdarbība, sāpes krūtīs, liekā šķidruma uzkrāšanās ap sirdi,
sirdslēkme, sirds mazspēja; - asinsvadi: vēnu iekaisums, karstumviļņi; - plaušas un deguns: iesnas, balss traucējumi, deguna aizlikums, rīkles apsārtums, siena drudzis; - zarnas un mute: šķidruma uzkrāšanās vēderā, kuņģa-barības vada atviļņa slimība, pastiprināta
siekalu izdalīšanās, pastiprināta vēdera uzpūšanās un atraugāšanās, lūpu iekaisums, kuņģa-
64

zarnu trakta traucējumi, sāpes mutē, patoloģiskas barības vada muskuļu kontrakcijas, kuņģa un zarnu trakta nosprostojums, kuņģa čūlas, retroperitoneālā fibroze, ātra zobu plaisāšana un lūšana, apgrūtināta rīšana, siekalu dziedzera darbības traucējumi, hemoroīdi; - āda: ādas krāsas zudums, ādas lobīšanās, pastiprināts ķermeņa apmatojums, nagu sarukšana, pastiprināta svīšana; - vispārēji: vispārējā stāvokļa pasliktināšanās, svara palielināšanās, apsārtums un pietūkums injekcijas vietā, sāpes un asiņošana vēža skartajā rajonā, vairāku orgānu darbības mazspēja; - izmaiņas asins analīžu rezultātos: paaugstināts cukura līmenis asinīs, paaugstināta tauku koncentrācija asinīs, izmaiņas asins recēšanas laikā, palielināts asins šūnu daudzums, zems vai augsts olbaltumvielu līmenis; - citas: bieža urinēšana, asinis urīnā, sāpēs pakausī, sāpes mugurā, sāpes krūtīs, muskuļu saspringums vai krampji, locītavu pietūkums, nepatīkama sajūta locekļos, muskuļu vājums, artrīta saasināšanās, iekaisums un sāpes.
Reti novērojamas blakusparādības (var rasties 1-10 no 10 000 cilvēkiem) un ļoti reti novē rojamas blakusparādības (rodas mazāk ne kā 1 no 10 000 cilvēkiem) ir:
- akūta aknu mazspēja; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - muskuļu bojājums; - ožas sajūtas zudums; - alerģija pret saules gaismu; - plaša asinsvadu nosprostošanās un asiņošana; - slimība, kas ietekmē smadzeņu balto vielu; - nopietna slimība ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē un uz dzimumorgāniem; - B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja Jums kādreiz ir bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas.
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, ne kavējoties pārtraucie t Teysuno lie tošanu un paziņojie t par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Te ysuno
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera pēc "EXP" un kastītes pēc "Der. līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
- Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
- Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Ie pakojuma saturs un cita informācija
Ko Te ysuno s atur
65

- Aktīvās vielas ir tegafūrs, gimeracils un oteracils.
Katra cietā kapsula satur 15 mg tegafūra, 4,35 mg gimeracila, un 11,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā).
- Citas sastāvdaļas ir: kapsulas saturs: laktozes monohidrāts, magnija stearāts. Kapsulas apvalks: želantīns, sarkanais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, talks. Tinte: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Indigo karmīns (E132), karnauba vasks, balināts šellaks, glicerīna monooleāts.

Te ysuno ārē jais izskats un ie pakojums
Cietajām kapsulām ir balts korpuss un necaurspīdīgs, brūns vāciņš, kam ir uzdruka „TC448” pelēkā krāsā. Katrā blisterī ir 14 kapsulas.
Katrs iepakojums satur 42 kapsulas, 84 kapsulas vai 126 kapsulas.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Nordic Group BV
Siriusdreef 22 2132 WT Hoofddorp Nīderlande

Ražotājs Nordic Pharma
Tolweg 15 3741 LM Baarn Nīderlande

QPharma AB
Agneslundsvagen 27 P.O. Box 590 SE-201 25 Malmo Zviedrija

AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Hay-on-Wye, Hereford HR3 5PG Lielbritānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

B e lgië/Belgique/Belgien Nordic Pharma
Tél/Tel: +32 (0)3 820 5224 info@nordicpharma.be

Lie tuva Nordic Pharma (France)
Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com

България NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz

Luxe mbourg/Luxemburg Nordic Pharma Tél/Tel: +32 (0)3 820 5224 info@nordicpharma.be
66

Če ská re publika NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Danmark Nordic Drugs Tlf: +45 70 20 08 40 info@nordicdrugs.dk
De uts chland Nordic Pharma Tel: +49 (0)89 889 690 680 info@nordicpharma.de
Ee s ti Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Ελλάδα Aenorasis S.A. Τηλ: +30 210 6136332 info@aenorasis.gr
Es paña Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
France Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Hrvats k a Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Ire land Nordic Pharma Ireland Tel: +353 (0)1 400 4141 info@nordicpharma.ie
Ís land Vistor hf. Sími: +354 535 7000 vistor@vistor.is
Italia

M agyarors zág NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Malta Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Ne de rland Nordic Pharma BV Tel: +31 (0)35 54 80 580 info@nordicpharma.nl
Norge Nordic Drugs Tlf: +46 40-36 66 00 info@nordicdrugs.no
Ös te rreich Nordic Pharma Tel: +49 (0)89 889 690 680 info@nordicpharma.de
Pols k a NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Portugal Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
România NORDIC Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Slove nija NORDIC Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Slove nská re publika NORDIC Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Suomi/Finland
67

Nordic Pharma Tel: +39 (0)2 753 2629 info@nordicpharma.it
Κύπρος Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Latvija Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com

Nordic Drugs Puh/Tel: +358 (0)10 231 1040 info@nordicdrugs.fi
Sve rige Nordic Drugs AB Tel: +46 (0)40 36 66 00 info@nordicdrugs.se
Unite d Kingdom Nordic Pharma Tel: +44 (0) 118 207 9160 info@nordicpharma.co.uk

Šī lie tošanas instrukcija pē dē jo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

68

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Te ysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg cietās kapsulas Tegafur/gimeracil/oteracil
Pirms zāļu lie tošanas uzmanīgi izlasie t visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Teysuno un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Teysuno lietošanas 3. Kā lietot Teysuno 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Teysuno 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Teysuno un kādam nolūkam tās lieto Teysuno satur aktīvās vielas tegafūru, gimeracilu un oteracilu.
Teysuno pieder fluorpirimidīnu zāļu grupai, kas pazīstama kā pretaudzēja līdzekļi un kas aptur vēža šūnu augšanu.
Teysuno izraksta ārsts, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar progresējošu kuņģa vēzi, un šīs zāles lieto kopā ar otru pretvēža līdzekli – cisplatīnu.
2. Kas Jums jāzina pirms Teysuno lietošanas
Nelietojiet Teysuno šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret tegafūru, gimeracilu, oteracilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu; - ja Jūs lietojat citas fluorpirimidīnu grupas pretvēža zāles, piemēram, fluoruracilu un
kapecitabīnu, vai tad, ja Jums ir bijušas smagas un negaidītas reakcijas uz fluorpirimidīniem; - ja Jums ir diagnosticēts iedzimts enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts; - ja Jums ir grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti; - ja Jums ir smagas asins slimības; - ja Jums ir nieru slimība un nepieciešama dialīze; - ja Jūs pašlaik lietojat vai pēdējo 4 nedēļu laikā esat lietojis sorivudīnu, brivudīnu vai līdzīgas
pretvīrusu zāles.
Brīdinājumi un pie sardzība lie tošanā
Pirms Teysuno lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir: - asins slimības;
69

- nieru slimība; - kuņģa un/vai zarnu darbības traucējumi, piemēram, sāpes, caureja, vemšana un dehidratācija; - acu bojājumi, piemēram, sausās acs sindroms vai pastiprināta asarošana; - vai ir bijusi aknu infekcija ar B hepatīta vīrusu, jo Jūsu ārsts var vēlēties Jūs rūpīgāk uzraudzīt.
Bē rni un pusaudži Teysuno lietošana nav ieteicama bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Te ysuno Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Jums jābūt īpaši piesardzīgam, ja lietojat kādas no šīm zālēm:
- citas fluorpirimidīnu grupas zālēs, piemēram, pretsēnīšu līdzekli flucitozīnu. Teysuno nevar izmantot kā citu iekšķīgi lietojamu fluorpirimidīnu savienojumu aizstājēju; - pretvīrusu zāles, piemēram, brivudīnu vai sorivudīnu; - enzīma CYP2A6 inhibitorus, kuri aktivizē Teysuno, piemēram, tranilcipromīnu un metoksalēnu; - folīnskābi (bieži lieto ķīmijterapijā kopā ar metotreksātu); - asinis šķidrinošas zāles: kumarīna atvasinājumu grupas antikoagulantus, piemēram, varfarīnu; - zāles epilepsijas lēkmju un trīces ārstēšanai, piemēram, fenitoīnu; - zāles podagras ārstēšanai, piemēram, allopurinolu.
Teysuno kopā ar uzturu Teysuno jālieto vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas.
Grūtnie cība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Jūs nedrīkstat lietot Teysuno, ja esat grūtniece, vai arī domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība. Teysuno lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas Jums jālieto efektīva kontracepcija. Ja šajā laikā iestājas grūtniecība, Jums par to jāinformē savs ārsts. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Teysuno lietošanas laikā. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdze kļu vadīšana un me hānismu apkalpošana Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ir jāievēro piesardzība, jo Teysuno var izraisīt nogurumu, sliktu dūšu vai neskaidru redzi. Ja Jums rodas kādas šaubas, pastāstiet par to savam ārstam.
Teysuno satur laktozi (cukura veidu). Ja ārsts ir teicis, ka jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lie tot Te ysuno
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ārsts pateiks, cik liela deva Jums ir vajadzīga, kad tā ir jālieto un cik ilgi šīs zāles jālieto. Teysuno devu ārsts noteiks, pamatojoties uz Jūsu augumu un svaru. Ārsts var devu samazināt, ja Jums rodas blakusparādības, kas izpaužas pārāk smagi.
Teysuno kapsulas jānorij kopā ar ūdeni vismaz vienu stundu pirms vai pēc ēšanas. Teysuno jālieto katru dienu, divas reizes dienā (no rīta un vakarā).
Teysuno kapsulas parasti lieto 21 dienu, kam seko 7 dienu pārtraukuma periods (šajā laikā zāles netiek lietotas). Minētais 28 dienu periods ir viens ārstēšanas cikls. Šos ciklus atkārto.
70

Teysuno jālieto kopā ar citām pretvēža zālēm – cisplatīnu. Cisplatīna lietošana ir jāpārtrauc pēc 6 ārstēšanas cikliem. Pēc tam, kad pārtraukta cisplatīna lietošana, ārstēšanu ar Teysuno var turpināt.
Ja e sat lie tojis Teysuno vairāk ne kā noteikts Ja esat lietojis vairāk kapsulu nekā noteikts, nekavējoties informējiet par to savu ārstu.
Ja e sat aizmirsis lie tot Teysuno Izlaisto devu nedrīkst lietot vēlāk un nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Tā vietā turpiniet lietot zāles, kā paredzēts, un konsultējieties ar savu ārstu.
Ja pārtraucat lie tot Te ysuno Pārtraucot lietot Teysuno, nekādas blakusparādības nerodas. Ja lietojat asinis šķidrinošas zāles vai pretepilepsijas zāles, pārtraucot Teysuno lietošanu, var būt nepieciešama Jūsu zāļu devas pielāgošana.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Dažas blakusparādību simptomus pacienti paši var viegli konstatēt, taču, lai noteiktu citus simptomus, ir nepieciešams veikt asins analīzes. Ārsts ar Jums to pārrunās un paskaidros iespējamo, ar ārstēšanu saistīto risku un ieguvumu.
Ļoti bieži novērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem ) ir:
- caure ja, slikta dūša, vemšana, aizcie tējums o ja Jums ir caureja biežāk nekā 4 reizes dienā vai naktī vai arī Jums parādās mutes iekaisums kopā ar caureju, nekavējoties pārtraucie t Teysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam; o ja Jums ir caureja, nelietojiet šķiedrām bagātus, taukainus un asus ēdienus; o dzeriet daudz šķidruma starp ēdienreizēm, lai aizstādu zaudēto šķidruma daudzumu un nepieļautu dehidratācijas rašanos, asins tilpuma samazināšanos, kā arī izmaiņas asins sāļu vai ķīmiskajā sastāvā; o ja Jums ir slikta dūša un Jūs izvemjat lietoto zāļu devu, pastāstiet par to savam ārstam. Izvemtās devas vietā nelietojiet citu devu; o ja Jums ir vemšana biežāk nekā divas reizes 24 stundu laikā, nekavējoties pārtrauciet Te ysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam; o lai kļūtu vieglāk sliktas dūšas un vemšanas gadījumā: ▪ atgulieties un dziļi ieelpojiet, kad sajūtat sliktu dūšu; ▪ nevalkājiet ciešu apģērbu;
- samazināts sarkano asins šūnu skaits, kas var izraisīt anēmiju: o Jums var rasties šādi simptomi – aukstas rokas un kājas, bālums, reibonis, nogurums, elpas trūkums; o ja Jums rodas jebkādi no šiem simptomiem, mēģiniet daudz nestrādāt un pamatīgi izgulēties un atpūsties;
- samazināts balto asins šūnu skaits, kas var paaugstināt smagu lokālo (piemēram, mutes, plaušu, urīnceļu) infekcijas risku: o Jums var rasties tādi simptomi kā drudzis, drebuļi, klepus, kakla iekaisums; o ja Jums ir drudzis ar temperatūru 38,5o C vai augstāku, nekavējoties pārtrauciet Te ysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam; o lai nepieļautu inficēšanās risku, neapmeklējiet vietas, kur ir daudz cilvēku, pēc atgriešanās mājas izskalojiet kaklu un nomazgājiet rokas pirms ēšanas un pēc tualetes lietošanas;
- s amazināts trombocītu s kaits, kas var paaugstināt asiņošanas risku:
71

o ja Jums rodas ādas, mutes (pēc zobu tīrīšanas), deguna, elpceļiem, gremošanas trakta, zarnām utt. asiņošana, ne kavējoties pārtraucie t Teysuno lietošanu un paziņojie t par to savam ārstam;
o lai novērstu asiņošanas rašanos, izvairieties no smagiem darbiem vai dalības spraigās sporta nodarbībās, tādejādi izvairoties no ievainojumiem un zilumiem. Valkājiet brīvu apģērbu, lai aizsargātu ādu. Tīriet zobus un šņauciet degunu uzmanīgi;
- ēstgribas zudums (anoreksija) var izraisīt svara zudumu un dehidratāciju: o Jums var rasties dehidratācija, ja pietiekami neēdat un/vai neuzņemat pietiekamu daudzumu ūdens; o ja Jums rodas dehidratācija, tā var izpausties ar šādiem simptomiem – sausumu mutē, nespēku, sausu ādu, reiboni, krampjiem; o centieties ēst regulāri un nelielos daudzumos, izvairieties no trekniem un asiem ēdieniem; pat tad, ja nejūtaties izsalcis, turpiniet ēst, cik spējat, lai nodrošinātu vajadzīgo barības vielu uzņemšanu; o ja jūtat nogurumu, kā arī, ja Jums ir drudzis kopā ar ēstgribas zudumu, nekavējoties paziņojiet par to savam ārstam;
- nervu sistēmas traucējumi: Jums var rasties nejutīgums, tirpšana, sāpes, neparastas sajūtas, muskuļu vājums, trīce vai kustību traucējumi;
- nespēks un nogurums ir blakusparādības, ko var izraisīt citu zāļu lietošana.
Bieži novērojamas blakusparādības (var rasties 1-10 no 100 cilvēkiem) ir:
- nervu sistēmas traucējumi: galvassāpes, reibonis, bezmiegs, garšas sajūtas izmaiņas; - acis: acu problēmas, nepatīkama sajūta, ko rada palielināta vai samazināta asarošana; redzes
traucējumi, nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos acīs, acs virsējā slāņa nodilšanu (radzenes eroziju). - ausis: dzirdes traucējumi; - asinsvadi: augsts vai zems asinsspiediens, trombu veidošanās kājās un plaušās; - plaušas un deguns: elpas trūkums, klepus; - zarnas un mute: sausuma sajūta mutē, mutes, rīkles un barības vada iekaisums, žagas, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, kuņģa vai zarnu iekaisums, kuņģa, tievo zarnu un resno zarnu perforācija; - aknas: acu un ādas dzelte, izmaiņas asins analīžu rezultātos, kas norāda uz aknu darbību; - āda: matu izkrišana, nieze, izsitumi, dermatīts, ādas reakcijas, sausa āda, reakcija uz plaukstām un pēdām (sāpes, pietūkums, plaukstu un/vai pēdu apsārtums), pigmentācijas plankumi uz ādas; - nieres: samazināts urīna daudzums, izmaiņas asins analīžu rezultātos, kas norāda uz nieru darbību, nieru darbības traucējumi vai nieru mazspēja; - citas: drebuļi, svara samazināšanās, pietūkums specifiskās vietās, kā arī sāpes muskuļos un kaulos.
Retāk novērojamas blakusparādības (var rasties 1-10 no 1 000 cilvēkiem) ir:
- psihiskie traucējumi: redzes un dzirdes halucinācijas, personības izmaiņas, nespēja atrasties miera stāvoklī, apjukums, nervozitāte, depresija, seksuālā disfunkcija;
- nervu sistēmas traucējumi: balss traucējumi, nespēja runāt un saprast vārdus, atmiņas traucējumi, nestabila gaita, līdzsvara traucējumi, vājums vienā ķermeņa pusē, miegainība, nervu iekaisums, izmaiņas ožas sajūtās, smadzeņu disfunkcija, ģībonis, samaņas zudums, trieka, krampju lēkmes;
- acis : niezošas un apsārtušas acis, alerģiskas reakcijas, augšējā plakstiņa noslīdēšana; - ausis: izteikts reibonis, ausu aizlikums, nepatīkama sajūta ausīs; - sirds: neregulāra vai ātra sirdsdarbība, sāpes krūtīs, liekā šķidruma uzkrāšanās ap sirdi,
sirdslēkme, sirds mazspēja; - asinsvadi: vēnu iekaisums, karstumviļņi; - plaušas un deguns: iesnas, balss traucējumi, deguna aizlikums, rīkles apsārtums, siena drudzis; - zarnas un mute: šķidruma uzkrāšanās vēderā, kuņģa-barības vada atviļņa slimība, pastiprināta
siekalu izdalīšanās, pastiprināta vēdera uzpūšanās un atraugāšanās, lūpu iekaisums, kuņģa-
70

zarnu trakta traucējumi, sāpes mutē, patoloģiskas barības vada muskuļu kontrakcijas, kuņģa un zarnu trakta nosprostojums, kuņģa čūlas, retroperitoneālā fibroze, ātra zobu plaisāšana un lūšana, apgrūtināta rīšana, siekalu dziedzera darbības traucējumi, hemoroīdi; - āda: ādas krāsas zudums, ādas lobīšanās, pastiprināts ķermeņa apmatojums, nagu sarukšana, pastiprināta svīšana; - vispārēji: vispārējā stāvokļa pasliktināšanās, svara palielināšanās, apsārtums un pietūkums injekcijas vietā, sāpes un asiņošana vēža skartajā rajonā, vairāku orgānu darbības mazspēja; - izmaiņas asins analīžu rezultātos: paaugstināts cukura līmenis asinīs, paaugstināta tauku koncentrācija asinīs, izmaiņas asins recēšanas laikā, palielināts asins šūnu daudzums, zems vai augsts olbaltumvielu līmenis; - citas: bieža urinēšana, asinis urīnā, sāpēs pakausī, sāpes mugurā, sāpes krūtīs, muskuļu saspringums vai krampji, locītavu pietūkums, nepatīkama sajūta locekļos, muskuļu vājums, artrīta saasināšanās, iekaisums un sāpes.
Reti novērojamas blakusparādības (var rasties 1-10 no 10 000 cilvēkiem) un ļoti reti novē rojamas blakusparādības (rodas mazāk ne kā 1 no 10 000 cilvēkiem) ir:
- akūta aknu mazspēja; - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - muskuļu bojājums; - ožas sajūtas zudums; - alerģija pret saules gaismu; - plaša asinsvadu nosprostošanās un asiņošana; - slimība, kas ietekmē smadzeņu balto vielu; - nopietna slimība ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē un uz dzimumorgāniem; - B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja Jums kādreiz ir bijis B hepatīts (aknu infekcija).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas.
Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, ne kavējoties pārtraucie t Teysuno lie tošanu un paziņojie t par to savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Te ysuno
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera pēc "EXP" un kastītes pēc "Der. līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
- Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
- Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Ie pakojuma saturs un cita informācija
Ko Te ysuno s atur
71

- Aktīvās vielas ir tegafūrs, gimeracils un oteracils. Katra cietā kapsula satur 20 mg tegafūra, 5,8 mg gimeracila, un 15,8 mg oteracila (monokālija sāls veidā).

- Citas sastāvdaļas ir:

kapsula satur: laktozes monohidrātu, magnija stearātu; kapsulas apvalks: želantīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, talks; tinte: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Indigo karmīns (E132), karnauba vasks, balināts šellaks, glicerīna monooleāts.

Te ysuno ārē jais izskats un ie pakojums

Cietajām kapsulām ir balts korpuss un balts vāciņš, kam ir uzdruka „TC442” pelēkā krāsā. Katrā blisterī ir 14 kapsulas.

Katrs iepakojums satur 42 kapsulas vai 84 kapsulas.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Nordic Group BV Siriusdreef 22 2132 WT Hoofddorp Nīderlande

Ražotājs Nordic Pharma Tolweg 15 3741 LM Baarn Nīderlande

QPharma AB Agneslundsvagen 27 P.O. Box 590 SE-201 25 Malmo
Zviedrija

AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Hay-on-Wye, Hereford HR3 5PG Lielbritānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

B e lgië/Belgique/Belgien Nordic Pharma
Tél/Tel: +32 (0)3 820 5224 info@nordicpharma.be

Lie tuva Nordic Pharma (France)
Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com

България NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz

Luxe mbourg/Luxemburg Nordic Pharma Tél/Tel: +32 (0)3 820 5224 info@nordicpharma.be

72

Če ská re publika NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz

M agyarors zág NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz

73

Danmark Nordic Drugs Tlf: +45 70 20 08 40 info@nordicdrugs.dk
De uts chland Nordic Pharma Tel: +49 (0)89 889 690 680 info@nordicpharma.de
Ee s ti Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Ελλάδα Aenorasis S.A. Τηλ: +30 210 6136332 info@aenorasis.gr
Es paña Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
France Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Hrvats k a Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Ire land Nordic Pharma Ireland Tel: +353 (0)1 400 4141 info@nordicpharma.ie
Ís land Vistor hf. Sími: +354 535 7000 vistor@vistor.is
Italia Nordic Pharma Tel: +39 (0)2 753 2629 info@nordicpharma.it
Κύπρος Nordic Pharma (France)

Malta Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Ne de rland Nordic Pharma BV Tel: +31 (0)35 54 80 580 info@nordicpharma.nl
Norge Nordic Drugs Tlf: +46 40-36 66 00 info@nordicdrugs.no
Ös te rreich Nordic Pharma Tel: +49 (0)89 889 690 680 info@nordicpharma.de
Pols k a NORDIC Pharma, s.r.o. Tel: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Portugal Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
România NORDIC Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Slove nija NORDIC Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Slove nská re publika NORDIC Pharma, s.r.o. Tel.: +420 241 080 770 info@nordicpharma.cz
Suomi/Finland Nordic Drugs Puh/Tel: +358 (0)10 231 1040 info@nordicdrugs.fi
Sve rige Nordic Drugs AB
74

Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com
Latvija Nordic Pharma (France) Tel/Τηλ/Tél/Tel.: +33 (0)1 70 37 28 00 info@nordicpharma.com

Tel: +46 (0)40 36 66 00 info@nordicdrugs.se
Unite d Kingdom Nordic Pharma Tel: +44 (0) 118 207 9160 info@nordicpharma.co.uk

Šī lie tošanas instrukcija pē dē jo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

75