Tepadina

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
TEPADINA 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar pulveri satur 15 mg tiotepas (thiotepa). Pēc izšķīdināšanas ar 1,5 ml ūdens injekcijām viens ml šķīduma satur 10 mg tiotepas (10 mg/ml).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts kristālisks pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
TEPADINA ir indicētas lietošanai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem: • ar visa ķermeņa apstarošanu (total body irradiation; TBI) vai bez tās kā sagatavojoša terapija
pirms allogēnas vai autologas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (haematopoietic progenitor cell transplantation; HPCT) hematoloģisku slimību gadījumā pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem; • kad ķīmijterapija ar lielām devām un HPCT atbalstu ir piemērota norobežotu audzēju ārstēšanai pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
TEPADINA lietošana ir jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze sagatavojošas terapijas veikšanā pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas.
Devas
TEPADINA lieto dažādās devās, kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, pacientiem ar hematoloģiskām slimībām vai norobežotiem audzējiem pirms HPCT.
TEPADINA deva pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem ir norādīta atbilstoši HPCT veidam (autologa vai allogēna) un slimībai.
Pieaugušie
AUTOLOGA HPCT
Hematoloģiskas slimības Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
2

LIMFOMA Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CENTRĀLĀ NERVU SISTĒMAS (CNS) LIMFOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu divas līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. KRŪTS VĒZIS Ieteicamā deva ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu trīs līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. OLNĪCU VĒZIS Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. DZIMUMŠŪNU AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LIMFOMA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
3

MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 185 mg/m2 (5 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā vienu līdz divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Pediatriskā populācija
AUTOLOGA HPCT
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 150 mg/m2 dienā (6 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir robežās no 200 mg/m2 dienā (8 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. REZISTENTA CITOPĒNIJA Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. ĢENĒTISKAS SLIMĪBAS Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
4

SIRPJŠŪNU ANĒMIJA Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Tā kā tiotepa un tās metabolīti maz izdalās ar urīnu, devas pielāgošana pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju nav nepieciešama. Tomēr ir ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Īslaicīgu aknu darbības raksturlielumu pārmaiņu gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Tiotepa lietošana gados vecākiem cilvēkiem nav īpaši pētīta. Tomēr klīniskos pētījumos daļa pacientu pēc 65 gadu vecuma saņēma tādu pašu kumulatīvo devu kā citi pacienti. Uzskatīja, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietošanas veids
TEPADINA ir jāievada kvalificētam veselības aprūpes speciālistam 2–4 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā caur centrālo venozo katetru. TEPADINA jāšķīdina ar 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Kopējais šķīduma daudzums pirms lietošanas jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg). Bērniem, ja deva ir mazāka par 250 mg, jālieto atbilstošs 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām daudzums, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās. Norādījumus par šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Tādēļ, sagatavojot šķīdumu infūzijām, ir ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni (skatīt 6.6. apakšpunktu).
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu. Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar dzeltenā drudža vakcīnu un dzīvām vīrusu un baktēriju vakcīnām (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšana ar tiotepa ieteicamajā devā un pēc ieteiktās shēmas izraisa izteiktu kaulu smadzeņu nomākumu visiem pacientiem. Var rasties smaga granulocitopēnija, trombocitopēnija, anēmija vai jebkāda šo reakciju kombinācija. Ārstēšanas laikā un līdz stāvokļa normalizēšanās brīdim bieži ir jāveic asins analīzes, tostarp jānosaka leikocitārā formula un trombocītu skaits. Atbilstoši medicīniskajām indikācijām ir jāveic trombocītu un eritrocītu atbalsta terapija, kā arī jālieto augšanas faktori, piemēram, granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF). Ārstēšanas laikā ar tiotepu un vismaz 30 dienas pēc transplantācijas ir ieteicams katru dienu noteikt leikocītu un trombocītu skaitu.
5

Infekciju profilaksei un ārstēšanai neitropēnijas periodā ir ieteicama profilaktiska vai empīriska pretinfekcijas līdzekļu (pret baktērijām, sēnītēm, vīrusiem) lietošana.
Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Ārstējot šādus pacientus, pēc transplantācijas ir ieteicams regulāri kontrolēt transamināžu, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna līmeni serumā, lai agrīni konstatētu hepatotoksicitāti.
Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, trīs vai vairāk ķīmijterapijas ciklus vai kam iepriekš veikta cilmes šūnu transplantācija, var būt paaugstināts aknu vēnu okluzijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir sirds slimības, un pacientiem, kas saņem tiotepu, regulāri ir jākontrolē sirdsdarbība.
Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir nieru slimības, un terapijas laikā ar tiotepu ir jāapsver regulāra nieru darbības uzraudzība.
Tiotepa var izraisīt toksisku ietekmi uz plaušām, kas var papildināt citu citotoksisko līdzekļu (busulfāna, fludarabīna un ciklofosfamīda) iedarbību (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iepriekš veikta galvas smadzeņu apstarošana vai kraniospināla apstarošana var veicināt smagas toksicitātes reakcijas (piemēram, encefalopātiju).
Pacientam ir jāsniedz paskaidrojumi par paaugstinātu sekundāra ļaundabīga audzēja risku, lietojot tiotepu, kas ir zināms kancerogēns cilvēkiem.
Lietošana vienlaicīgi ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnas), fenitoīnu un fosfenitoīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi tiotepu un CYP2B6 vai CYP3A4 inhibitorus, ir jāveic rūpīga pacientu klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu vai sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Specifiska mijiedarbība ar tiotepu Dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.
Tiotepu iespējams metabolizē CYP2B6 un CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar CYP2B6 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu un tiklopidīnu) vai CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem makrolīdiem kā eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns un proteāzes inhibitori) var palielināt tiotepa koncentrāciju plazmā un, iespējams, samazināt aktīvā metabolīta TEPA koncentrāciju. Lietošana vienlaicīgi ar citohroma P450 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu) var pastiprināt tiotepa metabolismu, palielinot aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic rūpīga pacienta klīniska uzraudzība.
6

Tiotepa ir vājš CYP2B6 inhibitors, un tādējādi tas var palielināt CYP2B6 metabolizēto vielu, piemēram, ifosfamīda, tamoksifēna, bupropiona, efavirenzas un ciklofosfamīda, koncentrāciju plazmā. CYP2B6 katalizē ciklofosfamīda metabolisko pārveidošanos par tā aktīvo formu 4hidroksiciklofosfamīdu (4-hydroxycyclophosphamide; 4-OHCP), tādēļ lietošana vienlaicīgi ar tiotepu var samazināt aktīvā 4-OHCP koncentrāciju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic klīniska uzraudzība.
Kombinācijas, kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas vakcinācijas izraisītas slimības risks.
Kopumā dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju ir jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.
Kombinācijas, kuru vienlaicīgi lietošana nav ieteicama Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzelteno drudzi): sistēmiskas, iespējams, letālas slimības risks. Šis risks ir paaugstināts cilvēkiem, kuriem jau ir nomākta imunitāte pamatslimības dēļ.
Ja iespējams, ir jāizmanto inaktivētu vīrusu vakcīna (poliomielīts).
Fenitoīns: krampju paasinājuma risks, ko izraisa fenitoīna uzsūkšanās samazināšanās gremošanas traktā citotoksiskā līdzekļa dēļ vai toksicitātes pastiprināšanās risks un citotoksiskā līdzekļa efektivitātes zudums, ko izraisa palielināts fenitoīna metabolisms aknās.
Kombinācijas, kuras vienlaicīgi jālieto piesardzīgi Ciklosporīns, takrolīms: pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.
Alkilējoši ķīmijterapijas līdzekļi, tostarp tiotepa, nomāc pseidoholīnesterāzes darbību plazmā par 35– 70 %. Sukcinilholīna iedarbība var paildzināties par 5–15 minūtēm.
Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA ir jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas.
Lietojot tiotepu vienlaicīgi ar citiem mielosupresīviem vai mielotoksiskiem līdzekļiem (t.i., ciklofosfamīdu, melfalānu, busulfānu, fludarabīnu, treosulfānu), var palielināties hematoloģisko blakusparādību risks, jo pārklājas šo zāļu toksiskā iedarbība.
Visiem citotoksiskiem līdzekļiem raksturīgā mijiedarbība Tā kā ļaundabīgas slimības gadījumā ir paaugstināts trombotisku traucējumu risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Lielā koagulācijas stāvokļa mainība cilvēkam ļaundabīgas slimības gadījumā un iespējamā mijiedarbība starp iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem nosaka nepieciešamību palielināt INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrolēšanas biežumu, ja pacientu ir paredzēts ārstēt ar perorāliem antikoagulantiem.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ir jālieto efektīva kontracepcijas metode un pirms ārstēšanas sākšanas ir jāveic grūtniecības tests.
Grūtniecība Datu par tiotepa lietošanu grūtniecības laikā nav. Preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka tiotepa, tāpat kā vairums alkilējošo līdzekļu, izraisa embrija vai augļa bojāeju un teratogēnu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ tiotepa ir kontrindicēta grūtniecības laikā.
7

Barošana ar krūti Nav zināms, vai tiotepa izdalās mātes pienā. Farmakoloģisko īpašību dēļ un ņemot vērā preparāta iespējamo toksisko ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, bērna barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar tiotepu ir kontrindicēta.
Fertilitāte Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TEPADINA var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo spēju var ietekmēt konkrētas nelabvēlīgas reakcijas uz thiotepa lietošanu, piemēram, reibonis, galvassāpes un neskaidra redze.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tiotepa drošums ir vērtēts, pārskatot ziņojumus par nevēlamām blakusparādībām, kas pieejami publicētajos klīnisko pētījumu datos. Šajos pētījumos tiotepu sagatavojošai terapijai pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas saņēma kopumā 6588 pieaugušie pacienti un 902 pediatriskie pacienti.
Nopietnu toksisku ietekmi, kas skāra asinis, aknas un elpošanas sistēmu, uzskatīja par paredzamām sagatavojošās terapijas un transplantācijas procesa sekām. Tā ietvēra infekcijas un transplantāta reakciju pret saimnieku (graft-versus host disease; GvHD), kas, lai gan ne tiešs, tomēr bija galvenais saslimstības un mirstības cēlonis, īpaši allogēnas HPCT gadījumā. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dažāda veida sagatavojošu terapiju, tostarp tiotepu, ir infekcijas, citopēnija, akūta GvHD un hroniska GvHD, kuņģazarnu trakta traucējumi, hemorāģisks cistīts, gļotādas iekaisums.
Leikoencefalopātija Pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuriem iepriekš vairākkārt veikta ķīmijterapija, tostarp ārstēšana ar methotrexate un staru terapija, pēc ārstēšanas ar thiotepa ir novēroti leikoencefalopātijas gadījumi. Dažos gadījumos iznākums bija letāls.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Pieaugušie
Nevēlamās blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pieaugušiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
8

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Palielināta uzņēmība pret infekcijām Sepse
Leikopēnija Trombocitopēnija Febrila neitropēnija Anēmija Pancitopēnija Granulocitopēnija Akūta transplantāta reakcija pret saimnieku Hroniska transplantāta reakcija pret saimnieku
Anoreksija Samazināta ēstgriba Hiperglikēmija Apjukums Psihiskā stāvokļa pārmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis Galvassāpes Neskaidra redze Encefalopātija Krampji Parestēzijas

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Konjunktivīts Dzirdes traucējumi Ototoksicitāte Troksnis ausīs Aritmija
Limfātiskā tūska Hipertensija

Toksiskā šoka sindroms
Ar ārstēšanu saistīta sekundāra ļaundabīga slimība

Paaugstināta jutība

Hipopituitārisms

Trauksme
Intrakraniāla aneirisma Ekstrapiramidāli traucējumi Kognitīvi traucējumi Galvas smadzeņu asiņošana Katarakta

Delīrijs Nervozitāte Halucinācijas Uzbudinājums

Tahikardija Sirds mazspēja Asiņošana Embolija

Kardiomiopātija Miokardīts

Nav zināmi
Leikoencefalopātija

9

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Idiopātiskās pneimonijas sindroms Deguna asiņošana
Slikta dūša Stomatīts Ezofagīts Vemšana Caureja Dispepsija Sāpes vēderā Enterīts Kolīts Aknu vēnu oklūzija Hepatomegālija Dzelte Izsitumi Nieze Alopēcija

Plaušu tūska Klepus Pneimonīts
Aizcietējums Kuņģa-zarnu trakta perforācija Ileuss
Eritēma

Hipoksija
Kuņģa-zarnu trakta čūla
Pigmentācijas traucējumi Eritrodermiskā psoriāze

Skeleta-muskuļu Sāpes mugurā

un saistaudu

Mialģija

sistēmas bojājumi Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Hemorāģisks cistīts
Azoospermija Amenoreja Asiņošana no maksts
Paaugstināta ķermeņa temperatūra Astēnija Drebuļi Ģeneralizēta tūska Injekcijas vietas iekaisums Sāpes injekcijas vietā Gļotādas iekaisums

Dizūrija Oligūrija Nieru mazspēja Cistīts Hematūrija Menopauzes simptomi Neauglība sievietēm Neauglība vīriešiem Vairāku orgānu mazspēja Sāpes

Smagas toksiskas ādas reakcijas, tostarp StīvensaDžonsona sindroma gadījumi un toksiskā epidermas nekrolīze

10

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts amilāzes līmenis asinīs

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Paaugstināts gamma glutamiltransferāz es līmenis Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

Pediatriskā populācija

Nevēlamas blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pediatriskiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi

Palielināta uzņēmība pret infekcijām Sepse
Trombocitopēnija Febrila neitropēnija Anēmija Pancitopēnija Granulocitopēnija Akūta transplantāta reakcija pret saimnieku Hroniska transplantāta reakcija pret saimnieku Hipopituitārisms Hipogonādisms Hipotireoze

Trombocitopēniskā purpura
Ar ārstēšanu saistīta sekundāra ļaundabīga slimība

11

Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Anoreksija Hiperglikēmija Psihiskā stāvokļa pārmaiņas
Galvassāpes Encefalopātija Krampji Galvas smadzeņu asiņošana Atmiņas traucējumi Parēze Dzirdes traucējumi Sirdsdarbības apstāšanās
Asiņošana Pneimonīts
Slikta dūša Stomatīts Vemšana Caureja Sāpes vēderā Aknu vēnu oklūzija Izsitumi Eritēma Ādas lobīšanās Pigmentācijas traucējumi

Vispārējā veselības stāvokļa izraisīti psihiski traucējumi Ataksija
Kardiovaskulāra mazspēja Sirds mazspēja Hipertensija Idiopātiskās pneimonijas sindroms Plaušu asiņošana Plaušu tūska Deguna asiņošana Hipoksija Elpošanas apstāšanās Enterīts Zarnu nosprostojums
Aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Augšanas aizture
Urīnpūšļa darbības traucējumi
Paaugstināta ķermeņa temperatūra Gļotādu iekaisums Sāpes Vairāku orgānu mazspēja

Nieru mazspēja Hemorāģisks cistīts

12

Leikoencefalopātija
Pulmonālā arteriālā hipertensija
Smagas toksiskas ādas reakcijas, tostarp StīvensaDžonsona sindroma gadījumi un toksiskā epidermas nekrolīze

Izmeklējumi

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Elektrolītu līdzsvara traucējumi asinīs Palielināta protrombīna laika attiecība

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pieredzes par tiotepa pārdozēšanu nav. Nozīmīgākās blakusparādības pārdozēšanas gadījumā ir mieloablācija un pancitopēnija. Tiotepai nav zināma antidota.

Ir stingri jākontrolē hematoloģiskais stāvoklis un atbilstoši medicīniskām indikācijām jāveic nopietni atbalsta pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AC01.
Darbības mehānisms Tiotepa ir polifunkcionāla citotoksiska viela, kas ķīmiski un farmakoloģiski ir saistīta ar slāpekļa iprītu. Uzskata, ka tiotepa radiomimētisko darbību nosaka etilēnimīna radikāļu atbrīvošanās, kas, tāpat kā staru terapijas gadījumā, pārrauj DNS saites, piemēram, alkilējot guanīnu N-7 pozīcijā, sašķeļot saiti starp purīna bāzi un cukuru un atbrīvojot alkilētu guanīnu.

13

Klīniskā efektivitāte un drošums Sagatavojošai terapijai ir jānodrošina citoredukcija un ideālā gadījumā – slimības iznīcināšana. Tiotepa devu ierobežojoša toksicitāte ir kaulu smadzeņu ablācija, kas ļauj ievērojami palielināt devu, veicot infūziju autologas HPCT gadījumā. Allogēnas HPCT gadījumā sagatavojošai terapijai ir jābūt pietiekami imunitāti nomācošai un mieloablatīvai, lai nomāktu transplantāta atgrūšanu. Izteikti mieloablatīvo īpašību dēļ tiotepa pastiprina recipienta imunitātes nomākumu un mieloablāciju, tādējādi veicinot transplantāta pieņemšanu; tas kompensē ar GvHD saistītās GvL ietekmes zudumu. Kā alkilējošs līdzeklis tiotepa rada visizteiktāko audzēja šūnu augšanas nomākumu in vitro ar vismazāko zāļu koncentrācijas palielināšanos. Tā kā preparātam nepiemīt ekstramedulāra toksicitāte, arī tad, ja deva pārsniedz mielotoksiskās devas, tiotepa ir lietota vairākus gadu desmitus kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pirms autologas un allogēnas HPCT. Ir apkopoti publicēto klīnisko pētījumu rezultāti, kas pamato tiotepa efektivitāti.
Autologa HPCT Hematoloģiskas slimības Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): tiek ziņots par 43 % dzīvildzi pēc pieciem gadiem, kas apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija un tai sekojoša autologa HPCT ir efektīva terapeitiskā stratēģija, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām. Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir 60 % vai mazāki, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažiem novērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem pēc pieciem gadiem ir novērots par 60 % mazāki recidīvu rādītāji. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 29 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 22 līdz 63 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 2,5 % līdz 29 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 21 % pēc viena gada, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām. Norobežoti audzēji Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša ārstēšana ar tai sekojošu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar norobežotiem audzējiem. Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 60 %, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažos gadījumos pēc pieciem un sešiem gadiem ir ziņots par recidīvu rādītājiem attiecīgi 35 % un 45 %. Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 30 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 11,7 līdz 87 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 7,4 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.
Allogēna HPCT Hematoloģiskas slimības Transplantāta pieņemšana: transplantāts tika pieņemts visos aprakstītajos gadījumos (92 %–100 %), un uzskatīja, ka tas notiek paredzētajā laikā. Tādēļ var secināt, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mioablatīva. Transplantāta reakcija pret saimnieku (GvHD; graft versus host disease): visiem vērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem bija zema akūtas III–IV pakāpes GvHD sastopamība (no 4 % līdz 24 %). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu un līdz pieciem gadiem ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām.
14

Recidīvs: visiem sagatavojošas terapijas veidiem, kas satur tiotepu, recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 40 % (ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni). Dažos gadījumos pēc pieciem un desmit gadiem ir novērots par 40 % mazāki recidīvu rādītāji. Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 31 % līdz 81 % ar novērošanas ilgumu no 7,3 līdz 120 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): ir ziņots par zemām vērtībām, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību allogēnai HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.
Pediatriskā populācija
Autologa HPCT Norobežoti audzēji Transplantāta pieņemšana: tā ir sasniegta ar visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot pacientus 36– 57 mēnešus, aprakstītajos pētījumos DFS bija robežās no 46 % līdz 70 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem tika ārstēti augsta riska norobežoti audzēji, DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu autologu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar norobežotiem audzējiem. Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošas terapijas shēmām recidīvu rādītāji pēc 12–57 mēnešiem bija robežās no 33 % līdz 57 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem ir recidivējoši norobežoti audzēji vai audzēji ar sliktu prognozi, šie rādītāji apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas efektivitāti. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 17 % līdz 84 % ar novērošanas ilgumu no 12,3 līdz 99,6 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 26,7 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 18 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pediatriskiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.
Allogēna HPCT Hematoloģiskas slimības Transplantāta pieņemšana: tā notika ar visām novērtētajām tiotepu saturošām sagatavojošām shēmām, un veiksmīgs rezultāts tika sasniegts 96–100 % gadījumu. Hematoloģiskā atlabšana notiek paredzētajā laikā. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot ilgāk nekā gadu, ir ziņots par 40 %–75 % dzīvildzi bez slimības progresēšanas DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar hematoloģiskām slimībām. Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām recidīvu rādītāji bija robežās no 15 % līdz 44 %. Šie dati apstiprina tiotepu saturošu sagatavojošu shēmu efektivitāti visu hematoloģisko slimību gadījumā. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 50 % līdz 100 % ar novērošanas ilgumu no 9,4 līdz 121 mēnesim. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2,5 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 30 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot allogēnu HPCT pediatriskiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.
15

5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Tiotepa nepārliecinoši uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta: skābes nestabilitāte neļauj lietot tiotepu iekšķīgi.
Izkliede Tiotepa ir ļoti lipofīls savienojums. Pēc intravenozas ievadīšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā atbilst divu nodalījumu modelim ar strauju izkliedes fāzi. Tiotepa izkliedes tilpums ir liels, un tiek ziņots, ka tas ir robežās no 40,8 l/m2 līdz 75 l/m2, kas liecina par izkliedi visā organismā esošajā ūdenī. Tiotepa šķietamais izkliedes tilpums nav atkarīgs no lietotās devas. Plazmā ar olbaltumiem nesaistītā frakcija ir 70–90 %; ir ziņots par nenozīmīgu tiotepa saistīšanos ar gamma globulīnu un minimālu saistīšanās ar albumīnu (10–30 %). Pēc intravenozas ievadīšanas zāļu koncentrācija cerebrospinālā šķidrumā (CSŠ) ir gandrīz tāda pati kā plazmā; vidējā tiotepa AUC attiecība CSŠ un plazmā ir 0,93. Pirmā konstatētā tiotepa aktīvā metabolīta TEPA koncentrācija CSŠ un plazmā pārsniedz pamatsavienojuma koncentrāciju.
Biotransformācija Tiotepa tiek pakļauta straujam un plašam metabolismam aknās, un metabolītus var konstatēt urīnā vienas stundas laikā pēc infūzijas. Metabolīti ir aktīvi alkilējoši līdzekļi, taču to nozīme tiotepa pretaudzēju darbības nodrošināšanā vēl nav noskaidrota. Tiotepa tiek pakļauta oksidatīvai desulfurizācijai par galveno aktīvo metabolītu TEPA (trietilēnfosforamīdu), ko veic citohroma P450 CYP2B un CYP3A izoenzīma grupas. Kopējais izdalītais tiotepa daudzums un konstatētie metabolīti veido 54–100 % no kopējās alkilējošās aktivitātes, kas liecina par citu alkilējošu metabolītu klātbūtni. GSH konjugātu pārveidošanas laikā par N-acetilsiteīna konjugātiem veidojas GSH, cisteinilglicīna un cisteīna konjugāti. Šie metabolīti urīnā nav nosakāmi un, ja tie veidojas, iespējams, tie izdalās ar žulti vai starpmetabolītu veidā, kas ātri pārveidojas par tiotepa merkapturātu.
Eliminācija Kopējais tiotepa klīrenss bija robežās no 11,4 līdz 23,2 l/h/m2. Eliminācijas pusperiods bija robežās no 1,5 līdz 4,1 stundām. Visi konstatētie metabolīti, TEPA, monohlortepa un tiotepa merkapturāts, izdalās ar urīnu. Tiotepa un TEPA ir izdalījušies ar urīnu gandrīz pilnībā attiecīgi pēc sešām un astoņām stundām. Vidējais tiotepa un tās metabolītu daudzums urīnā ir 0,5 % nemainītām zālēm un monohlortepai un 11 % TEPA un tiotepa merkapturātam.
Linearitāte/nelinearitāte Skaidru pierādījumu par metaboliskā klīrensa mehānismu piesātinājumu, lietojot lielas tiotepa devas, nav.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Lielu tiotepa devu farmakokinētika 2– 12 gadus veciem bērniem neatšķiras no tās, kas aprakstīta bērniem, kas saņem 75 mg/m2 , vai pieaugušajiem, kas saņem līdzīgas devas.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz tiotepa elimināciju nav izvērtēta.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz tiotepa metabolismu un elimināciju nav izvērtēta.
16

5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Standarta akūtas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumi nav veikti. Ir pierādīts, ka tiotepa ir genotoksiska in vitro un in vivo un kancerogēna pelēm un žurkām. Ir pierādīts, ka tiotepa peļu tēviņiem ietekmē auglību un spermatoģenēzi, bet peļu mātītēm izraisa olnīcu darbības traucējumus. Tiotepa bija teratogēna pelēm un žurkām, kā arī izraisīja trušu augļu bojāeju. Šo ietekmi novēroja, lietojot mazākas devas nekā cilvēkiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Nav.
6.2 Nesaderība
TEPADINA ir nestabilas skābā vidē. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās) .
6.3 Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 18 mēneši.
Pēc izšķīdināšanas Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc izšķīdināšanas ir pierādīta – 8 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā.
Pēc atšķaidīšanas Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc atšķaidīšanas ir pierādīta – 24 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā un 4 stundas, uzglabājot 25°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt iepriekš norādītos apstākļus, ja atšķaidīšana tiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērts flakons Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C–8°C). Nesasaldēt.
Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas Sagatavotu un atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
I tipa caurspīdīga stikla flakons ar brombutila aizbāzni, kas satur 15 mg tiotepa. Iepakojumā ir viens flakons.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
TEPADINA sagatavošana
17

Ir jāievēro pareizas pretvēža līdzekļu lietošanas un iznīcināšanas procedūras. Veicot visas pārnešanas procedūras, ir stingri jāievēro aseptikas noteikumi; ieteicams darboties drošības zonā ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu. Tāpat kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, sagatavojot un lietojot TEPADINA šķīdumus, ir jāievēro piesardzība, lai izvairītos no nejaušas saskares ar ādu vai gļotādām. Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Sagatavojot šķīdumu infūzijām, ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties un kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni.
Šķīdināšana TEPADINA jāizšķīdina ar 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Izmantojot šļirci, kurai pievienota adata, aseptiski ievelciet 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Injicējiet šļirces saturu flakonā caur gumijas aizbāzni. Atvienojiet šļirci un adatu un samaisiet saturu, vairākas reizes pagrozot flakonu. Drīkst lietot vienīgi bezkrāsainus šķīdumus, kas nesatur sīkas daļiņas. Atšķaidītie šķīdumi dažkārt var būt opalescējoši; šādus šķīdumus drīkst lietot. Turpmāka atšķaidīšana infūzijas maisā Pagatavotais šķīdums ir hipotonisks, un pirms lietošanas tas vēl jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg) vai ar attiecīgu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma daudzumu, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās.
Ievadīšana TEPADINA infūziju šķīdums pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīkas daļiņas. Šķīdums, kurā ir nogulsnes, ir jāiznīcina. Pirms un pēc katras infūzijas ilgkatetra sistēma ir jāizskalo ar aptuveni 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Šķīdumu infūzijām pacientiem jāievada, izmantojot infūziju sistēmu, kas aprīkota ar 0,2 µm sistēmā iestrādātu filtru. Filtrēšana nemaina šķīduma iedarbību.
Iznīcināšana TEPADINA ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/10/622/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. marts.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē
http://www.ema.europa.eu/.
18

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
TEPADINA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar pulveri satur 100 mg tiotepas (thiotepa). Pēc izšķīdināšanas ar 10 ml ūdens injekcijām viens ml šķīduma satur 10 mg tiotepas (10 mg/ml).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Balts kristālisks pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
TEPADINA ir indicētas lietošanai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem: • ar visa ķermeņa apstarošanu (total body irradiation; TBI) vai bez tās kā sagatavojoša terapija
pirms allogēnas vai autologas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (haematopoietic progenitor cell transplantation; HPCT) hematoloģisku slimību gadījumā pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem; • kad ķīmijterapija ar lielām devām un HPCT atbalstu ir piemērota norobežotu audzēju ārstēšanai pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
TEPADINA lietošana ir jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze sagatavojošas terapijas veikšanā pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas.
Devas
TEPADINA lieto dažādās devās, kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, pacientiem ar hematoloģiskām slimībām vai norobežotiem audzējiem pirms HPCT.
TEPADINA deva pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem ir norādīta atbilstoši HPCT veidam (autologa vai allogēna) un slimībai.
Pieaugušiem
AUTOLOGA HPCT:
Hematoloģiskas slimības Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
19

LIMFOMA Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CENTRĀLĀ NERVU SISTĒMAS (CNS) LIMFOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu divas līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. KRŪTS VĒZIS Ieteicamā deva ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu trīs līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. OLNĪCU VĒZIS Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. DZIMUMŠŪNU AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LIMFOMA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
20

MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 185 mg/m2 (5 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā vienu līdz divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Pediatriskā populācija
AUTOLOGA HPCT
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 150 mg/m2 dienā (6 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir robežās no 200 mg/m2 dienā (8 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. REZISTENTA CITOPĒNIJA Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. ĢENĒTISKAS SLIMĪBAS Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
21

SIRPJŠŪNU ANĒMIJA Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Tā kā tiotepa un tās metabolīti maz izdalās ar urīnu, devas pielāgošana pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju nav nepieciešama. Tomēr ir ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Īslaicīgu aknu darbības raksturlielumu pārmaiņu gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Tiotepa lietošana gados vecākiem cilvēkiem nav īpaši pētīta. Tomēr klīniskos pētījumos daļa pacientu pēc 65 gadu vecuma saņēma tādu pašu kumulatīvo devu kā citi pacienti. Uzskatīja, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietošanas veids TEPADINA ir jāievada kvalificētam veselības aprūpes speciālistam 2–4 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā caur centrālo venozo katetru. TEPADINA jāšķīdina ar 10 ml sterila ūdens injekcijām. Kopējais šķīduma daudzums pirms lietošanas jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg). Bērniem, ja deva ir mazāka par 250 mg, jālieto atbilstošs 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā injekcijām daudzums, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās. Norādījumus par šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Tādēļ, sagatavojot šķīdumu infūzijām, ir ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni (skatīt 6.6. apakšpunktu).
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu. Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar dzeltenā drudža vakcīnu un dzīvām vīrusu un baktēriju vakcīnām (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšana ar tiotepa ieteicamajā devā un pēc ieteiktās shēmas izraisa izteiktu kaulu smadzeņu nomākumu visiem pacientiem. Var rasties smaga granulocitopēnija, trombocitopēnija, anēmija vai jebkāda šo reakciju kombinācija. Ārstēšanas laikā un līdz stāvokļa normalizēšanās brīdim bieži ir jāveic asins analīzes, tostarp jānosaka leikocitārā formula un trombocītu skaits. Atbilstoši medicīniskajām indikācijām ir jāveic trombocītu un eritrocītu atbalsta terapija, kā arī jālieto augšanas faktori, piemēram, granulocītu koloniju stimulējošais faktors (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF). Ārstēšanas laikā ar tiotepu un vismaz 30 dienas pēc transplantācijas ir ieteicams katru dienu noteikt leikocītu un trombocītu skaitu.
22

Infekciju profilaksei un ārstēšanai neitropēnijas periodā ir ieteicama profilaktiska vai empīriska pretinfekcijas līdzekļu (pret baktērijām, sēnītēm, vīrusiem) lietošana.
Tiotepa pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tā kā tiotepa tiek metabolizēta galvenokārt aknās, lietojot tiotepa pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība. Ārstējot šādus pacientus, pēc transplantācijas ir ieteicams regulāri kontrolēt transamināžu, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna līmeni serumā, lai agrīni konstatētu hepatotoksicitāti.
Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, trīs vai vairāk ķīmijterapijas ciklus vai kam iepriekš veikta cilmes šūnu transplantācija, var būt paaugstināts aknu vēnu okluzijas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir sirds slimības, un pacientiem, kas saņem tiotepu, regulāri ir jākontrolē sirdsdarbība.
Piesardzība ir jāievēro pacientiem, kam anamnēzē ir nieru slimības, un terapijas laikā ar tiotepu ir jāapsver regulāra nieru darbības uzraudzība.
Tiotepa var izraisīt toksisku ietekmi uz plaušām, kas var papildināt citu citotoksisko līdzekļu (busulfāna, fludarabīna un ciklofosfamīda) iedarbību (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iepriekš veikta galvas smadzeņu apstarošana vai kraniospināla apstarošana var veicināt smagas toksicitātes reakcijas (piemēram, encefalopātiju).
Pacientam ir jāsniedz paskaidrojumi par paaugstinātu sekundāra ļaundabīga audzēja risku, lietojot tiotepu, kas ir zināms kancerogēns cilvēkiem.
Lietošana vienlaicīgi ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnas), fenitoīnu un fosfenitoīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi tiotepu un CYP2B6 vai CYP3A4 inhibitorus, ir jāveic rūpīga pacientu klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu vai sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Specifiska mijiedarbība ar tiotepu Dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.
Tiotepu iespējams metabolizē CYP2B6 un CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar CYP2B6 inhibitoriem (piemēram, klopidogrelu un tiklopidīnu) vai CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem makrolīdiem kā eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns un proteāzes inhibitori) var palielināt tiotepa koncentrāciju plazmā un, iespējams, samazināt aktīvā metabolīta TEPA koncentrāciju. Lietošana vienlaicīgi ar citohroma P450 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu) var pastiprināt tiotepa metabolismu, palielinot aktīvā metabolīta koncentrāciju plazmā. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic rūpīga pacienta klīniska uzraudzība.
23

Tiotepa ir vājš CYP2B6 inhibitors un tādējādi tas var palielināt CYP2B6 metabolizēto vielu, piemēram, ifosfamīda, tamoksifēna, bupropiona, efavirenzas un ciklofosfamīda, koncentrāciju plazmā. CYP2B6 katalizē ciklofosfamīda metabolisko pārveidošanos par tā aktīvo formu 4hidroksiciklofosfamīdu (4-hydroxycyclophosphamide; 4-OHCP), tādēļ lietošana vienlaicīgi ar tiotepu var samazināt aktīvā 4-OHCP koncentrāciju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi tiotepu un šīs zāles, ir jāveic klīniska uzraudzība.
Kombinācijas, kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas vakcinācijas izraisītas slimības risks.
Kopumā dzīvu vīrusu un baktēriju vakcīnas nedrīkst lietot pacientam, kas saņem imūnsupresīvu ķīmijterapijas līdzekli, un starp terapijas pārtraukšanu un vakcināciju ir jābūt vismaz trīs mēnešus ilgam starplaikam.
Kombinācijas, kuru vienlaicīga lietošana nav ieteicama Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzelteno drudzi): sistēmiskas, iespējams, letālas slimības risks. Šis risks ir paaugstināts cilvēkiem, kuriem jau ir nomākta imunitāte pamatslimības dēļ.
Ja iespējams, ir jāizmanto inaktivētu vīrusu vakcīna (poliomielīts).
Fenitoīns: krampju paasinājuma risks, ko izraisa fenitoīna uzsūkšanās samazināšanās gremošanas traktā citotoksiskā līdzekļa dēļ vai toksicitātes pastiprināšanās risks un citotoksiskā līdzekļa efektivitātes zudums, ko izraisa palielināts fenitoīna metabolisms aknās.
Kombinācijas, kuras vienlaicīgi jālieto piesardzīgi Ciklosporīns, takrolīms: pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.
Alkilējoši ķīmijterapijas līdzekļi, tostarp tiotepa, nomāc pseidoholīnesterāzes darbību plazmā par 35– 70 %. Sukcinilholīna iedarbība var paildzināties par 5–15 minūtēm.
Tiotepu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ciklofosfamīdu, ja abas zāles tiek izmantotas vienam un tam pašam sagatavojošās terapijas kursam. TEPADINA ir jāievada pēc ciklofosfamīda infūzijas pabeigšanas.
Lietojot tiotepu vienlaicīgi ar citiem mielosupresīviem vai mielotoksiskiem līdzekļiem (t. i., ciklofosfamīdu, melfalānu, busulfānu, fludarabīnu, treosulfānu), var palielināties hematoloģisko blakusparādību risks, jo pārklājas šo zāļu toksiskā iedarbība.
Visiem citotoksiskiem līdzekļiem raksturīgā mijiedarbība Tā kā ļaundabīgas slimības gadījumā ir paaugstināts trombotisku traucējumu risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Lielā koagulācijas stāvokļa mainība cilvēkam ļaundabīgas slimības gadījumā un iespējamā mijiedarbība starp iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem nosaka nepieciešamību palielināt INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrolēšanas biežumu, ja pacientu ir paredzēts ārstēt ar perorāliem antikoagulantiem.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ir jālieto efektīva kontracepcijas metode un pirms ārstēšanas sākšanas ir jāveic grūtniecības tests.
Grūtniecība Datu par tiotepa lietošanu grūtniecības laikā nav. Preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka tiotepa, tāpat kā vairums alkilējošo līdzekļu, izraisa embrija vai augļa bojāeju un teratogēnu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ tiotepa ir kontrindicēta grūtniecības laikā.
24

Barošana ar krūti Nav zināms, vai tiotepa izdalās mātes pienā. Farmakoloģisko īpašību dēļ un ņemot vērā preparāta iespējamo toksisko ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, bērna barošana ar krūti ārstēšanas laikā ar tiotepu ir kontrindicēta.

Fertilitāte Tāpat kā lielākā daļa alkilējošo līdzekļu, tiotepa var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas kriokonservācijas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnu terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

TEPADINA var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo spēju var ietekmēt konkrētas nelabvēlīgas reakcijas uz thiotepa lietošanu, piemēram, reibonis, galvassāpes un neskaidra redze.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tiotepa drošums ir vērtēts, pārskatot ziņojumus par nevēlamām blakusparādībām, kas pieejami publicētajos klīnisko pētījumu datos. Šajos pētījumos tiotepu sagatavojošai terapijai pirms asinsrades cilmes šūnu transplantācijas saņēma kopumā 6588 pieaugušie pacienti un 902 pediatriskie pacienti.

Nopietnu toksisku ietekmi, kas skāra asinis, aknas un elpošanas sistēmu, uzskatīja par paredzamām sagatavojošās terapijas un transplantācijas procesa sekām. Tā ietvēra infekcijas un transplantāta reakciju pret saimnieku (graft-versus host disease; GvHD), kas, lai gan ne tiešs, tomēr bija galvenais saslimstības un mirstības cēlonis, īpaši allogēnas HPCT gadījumā. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot dažāda veida sagatavojošu terapiju, tostarp tiotepu, ir infekcijas, citopēnija, akūta GvHD un hroniska GvHD, kuņģazarnu trakta traucējumi, hemorāģisks cistīts, gļotādas iekaisums.

Leikoencefalopātija Pieaugušiem un pediatrijas pacientiem, kuriem iepriekš vairākkārt veikta ķīmijterapija, tostarp ārstēšana ar methotrexate un staru terapija, pēc ārstēšanas ar thiotepa ir novēroti leikoencefalopātijas gadījumi. Dažos gadījumos iznākums bija letāls.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Pieaugušie

Nevēlamās blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pieaugušiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

Palielināta uzņēmība pret infekcijām Sepse

Toksiskā šoka sindroms

25

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Leikopēnija Trombocitopēnija Febrila neitropēnija Anēmija Pancitopēnija Granulocitopēnija Akūta transplantāta reakcija pret saimnieku Hroniska transplantāta reakcija pret saimnieku
Anoreksija Samazināta ēstgriba Hiperglikēmija Apjukums Psihiskā stāvokļa pārmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis Galvassāpes Neskaidra redze Encefalopātija Krampji Parestēzijas

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Konjunktivīts Dzirdes traucējumi Ototoksicitāte Troksnis ausīs Aritmija
Limfātiskā tūska Hipertensija
Idiopātiskās pneimonijas sindroms Deguna asiņošana

Ar ārstēšanu saistīta sekundāra ļaundabīga slimība

Paaugstināta jutība

Hipopituitārisms

Trauksme
Intrakraniāla aneirisma Ekstrapiramidāli traucējumi Kognitīvi traucējumi Galvas smadzeņu asiņošana Katarakta

Delīrijs Nervozitāte Halucinācijas Uzbudinājums

Tahikardija Sirds mazspēja Asiņošana Embolija
Plaušu tūska Klepus Pneimonīts

Kardiomiopātija Miokardīts
Hipoksija

Leikoencefalopātija

26

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Slikta dūša Stomatīts Ezofagīts Vemšana Caureja Dispepsija Sāpes vēderā Enterīts Kolīts Aknu vēnu oklūzija Hepatomegālija Dzelte Izsitumi Nieze Alopēcija

Aizcietējums Kuņģa-zarnu trakta perforācija Ileuss

Kuņģa-zarnu trakta čūla

Eritēma

Pigmentācijas traucējumi Eritrodermiskā psoriāze

Skeleta-muskuļu Sāpes mugurā

un saistaudu

Mialģija

sistēmas bojājumi Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Hemorāģisks cistīts
Azoospermija Amenoreja Asiņošana no maksts
Paaugstināta ķermeņa temperatūra Astēnija Drebuļi Ģeneralizēta tūska Injekcijas vietas iekaisums Sāpes injekcijas vietā Gļotādas iekaisums

Dizūrija Oligūrija Nieru mazspēja Cistīts Hematūrija Menopauzes simptomi Neauglība sievietēm Neauglība vīriešiem Vairāku orgānu mazspēja Sāpes

Smagas toksiskas ādas reakcijas, tostarp StīvensaDžonsona sindroma gadījumi un toksiskā epidermas nekrolīze

27

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts amilāzes līmenis asinīs

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Paaugstināts gamma glutamiltransferāz es līmenis Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

Pediatriskā populācija

Nevēlamas blakusparādības, kuras uzskatīja par vismaz iespējami saistītām ar tiotepu saturošu sagatavojošu terapiju un par kurām saistībā ar pediatriskiem pacientiem ziņots biežāk nekā atsevišķos gadījumos, ir norādītas turpmāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

Palielināta uzņēmība pret infekcijām Sepse
Trombocitopēnija Febrila neitropēnija Anēmija Pancitopēnija Granulocitopēnija Akūta transplantāta reakcija pret saimnieku Hroniska transplantāta reakcija pret saimnieku

Trombocitopēniskā purpura
Ar ārstēšanu saistīta sekundāra ļaundabīga slimība

28

Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Hipopituitārisms Hipogonādisms Hipotireoze Anoreksija Hiperglikēmija Psihiskā stāvokļa pārmaiņas
Galvassāpes Encefalopātija Krampji Galvas smadzeņu asiņošana Atmiņas traucējumi Parēze Dzirdes traucējumi Sirdsdarbības apstāšanās
Asiņošana Pneimonīts
Slikta dūša Stomatīts Vemšana Caureja Sāpes vēderā Aknu vēnu oklūzija Izsitumi Eritēma Ādas lobīšanās Pigmentācijas traucējumi

Vispārējā veselības stāvokļa izraisīti psihiski traucējumi Ataksija
Kardiovaskulāra mazspēja Sirds mazspēja Hipertensija Idiopātiskās pneimonijas sindroms Plaušu asiņošana Plaušu tūska Deguna asiņošana Hipoksija Elpošanas apstāšanās Enterīts Zarnu nosprostojums
Aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Augšanas aizture
Urīnpūšļa darbības traucējumi

Nieru mazspēja Hemorāģisks cistīts

Leikoencefalopātija
Pulmonālā arteriālā hipertensija
Smagas toksiskas ādas reakcijas, tostarp StīvensaDžonsona sindroma gadījumi un toksiskā epidermas nekrolīze

29

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Paaugstināta ķermeņa temperatūra Gļotādu iekaisums Sāpes Vairāku orgānu mazspēja Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs Elektrolītu līdzsvara traucējumi asinīs Palielināta protrombīna laika attiecība

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pieredzes par tiotepa pārdozēšanu nav. Nozīmīgākās blakusparādības pārdozēšanas gadījumā ir mieloablācija un pancitopēnija. Tiotepai nav zināma antidota.

Ir stingri jākontrolē hematoloģiskais stāvoklis un atbilstoši medicīniskām indikācijām jāveic nopietni atbalsta pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AC01.
Darbības mehānisms Tiotepa ir polifunkcionāla citotoksiska viela, kas ķīmiski un farmakoloģiski ir saistīta ar slāpekļa iprītu. Uzskata, ka tiotepa radiomimētisko darbību nosaka etilēnimīna radikāļu atbrīvošanās, kas, tāpat kā staru terapijas gadījumā, pārrauj DNS saites, piemēram, alkilējot guanīnu N-7 pozīcijā, sašķeļot saiti starp purīna bāzi un cukuru un atbrīvojot alkilētu guanīnu.

30

Klīniskā efektivitāte un drošums Sagatavojošai terapijai ir jānodrošina citoredukcija un ideālā gadījumā – slimības iznīcināšana. Tiotepa devu ierobežojoša toksicitāte ir kaulu smadzeņu ablācija, kas ļauj ievērojami palielināt devu, veicot infūziju autologas HPCT gadījumā. Allogēnas HPCT gadījumā sagatavojošai terapijai ir jābūt pietiekami imunitāti nomācošai un mieloablatīvai, lai nomāktu transplantāta atgrūšanu. Izteikti mieloablatīvo īpašību dēļ tiotepa pastiprina recipienta imunitātes nomākumu un mieloablāciju, tādējādi veicinot transplantāta pieņemšanu; tas kompensē ar GvHD saistītās GvL ietekmes zudumu. Kā alkilējošs līdzeklis tiotepa rada visizteiktāko audzēja šūnu augšanas nomākumu in vitro ar vismazāko zāļu koncentrācijas palielināšanos. Tā kā preparātam nepiemīt ekstramedulāra toksicitāte, arī tad, ja deva pārsniedz mielotoksiskās devas, tiotepa ir lietota vairākus gadu desmitus kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pirms autologas un allogēnas HPCT. Ir apkopoti publicēto klīnisko pētījumu rezultāti, kas pamato tiotepa efektivitāti.
Autologa HPCT Hematoloģiskas slimības Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): tiek ziņots par 43 % dzīvildzi pēc pieciem gadiem, kas apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija un tai sekojoša autologa HPCT ir efektīva terapeitiskā stratēģija, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām. Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir 60 % vai mazāki, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažiem novērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem pēc pieciem gadiem ir novērots par 60 % mazāki recidīvu rādītāji. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 29 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 22 līdz 63 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 2,5 % līdz 29 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 21 % pēc viena gada, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām. Norobežoti audzēji Transplantāta pieņemšana: ir pierādīts, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mieloablatīva. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša ārstēšana ar tai sekojošu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar norobežotiem audzējiem. Recidīvs: visiem tiotepu saturošiem sagatavojošas terapijas veidiem recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 60 %, ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni. Dažos gadījumos pēc pieciem un sešiem gadiem ir ziņots par recidīvu rādītājiem attiecīgi 35 % un 45 %. Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 30 % līdz 87 % ar novērošanas ilgumu no 11,7 līdz 87 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 7,4 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.
Allogēna HPCT Hematoloģiskas slimības Transplantāta pieņemšana: transplantāts tika pieņemts visos aprakstītajos gadījumos (92 %–100 %), un uzskatīja, ka tas notiek paredzētajā laikā. Tādēļ var secināt, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ir mioablatīva. Transplantāta reakcija pret saimnieku (GvHD; graft versus host disease): visiem vērtētajiem sagatavojošas terapijas veidiem bija zema akūtas III–IV pakāpes GvHD sastopamība (no 4 % līdz 24 %). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): procentuālie rādītāji, par kuriem ziņots pēc vairāk nekā gadu un līdz pieciem gadiem ilga novērošanas perioda, apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva izvēle, lai ārstētu pacientus ar hematoloģiskām slimībām. Recidīvs: visiem sagatavojošas terapijas veidiem, kas satur tiotepu, recidīvu rādītāji pēc vairāk nekā gada ir mazāki par 40 % (ko ārsti uzskata par efektivitātes pierādīšanas slieksni). Dažos gadījumos pēc pieciem un desmit gadiem ir novēroti par 40 % mazāki recidīvu rādītāji.
31

Kopējā dzīvildze: OS bija robežās no 31 % līdz 81 % ar novērošanas ilgumu no 7,3 līdz 120 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): ir ziņots par zemām vērtībām, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību allogēnai HPCT pieaugušiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.
Pediatriskā populācija
Autologa HPCT Norobežoti audzēji Transplantāta pieņemšana: tā ir sasniegta ar visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot pacientus 36– 57 mēnešus, aprakstītajos pētījumos DFS bija robežās no 46 % līdz 70 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem tika ārstēti augsta riska norobežoti audzēji, DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu autologu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar norobežotiem audzējiem. Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošas terapijas shēmām recidīvu rādītāji pēc 12–57 mēnešiem bija robežās no 33 % līdz 57 %. Ņemot vērā to, ka visiem pacientiem ir recidivējoši norobežoti audzēji vai audzēji ar sliktu prognozi, šie rādītāji apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas efektivitāti. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 17 % līdz 84 % ar novērošanas ilgumu no 12,3 līdz 99,6 mēnešiem. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 26,7 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 18 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot autologu HPCT pediatriskiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem.
Allogēna HPCT Hematoloģiskas slimības Transplantāta pieņemšana: tā notika ar visām novērtētajām tiotepu saturošām sagatavojošām shēmām, un veiksmīgs rezultāts tika sasniegts 96–100 % gadījumu. Hematoloģiskā atlabšana notiek paredzētajā laikā. Dzīvildze bez slimības progresēšanas (Disease Free Survival; DFS): novērojot ilgāk nekā gadu, ir ziņots par 40 %–75 % dzīvildzi bez slimības progresēšanas DFS rezultāti apstiprina, ka tiotepu saturoša sagatavojoša terapija ar tai sekojošu allogēnu HPCT ir efektīva terapeitiska stratēģija, lai ārstētu bērnus ar hematoloģiskām slimībām. Recidīvs: visām aprakstītajām tiotepu saturošajām sagatavojošām shēmām recidīvu rādītāji bija robežās no 15 % līdz 44 %. Šie dati apstiprina tiotepu saturošu sagatavojošu shēmu efektivitāti visu hematoloģisko slimību gadījumā. Kopējā dzīvildze (Overall Survival; OS): OS bija robežās no 50 % līdz 100 % ar novērošanas ilgumu no 9,4 līdz 121 mēnesim. Ar shēmu saistīta mirstība (Regimen Related Mortality; RRM) un Ar transplantātu saistīta mirstība (Transplant Related Mortality; TRM): RRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 2,5 %. TRM vērtības bija robežās no 0 % līdz 30 %, kas apstiprina tiotepu saturošas sagatavojošas terapijas drošību, veicot allogēnu HPCT pediatriskiem pacientiem ar hematoloģiskām slimībām.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Tiotepa nepārliecinoši uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta: skābes nestabilitāte neļauj lietot tiotepu iekšķīgi.
32

Izkliede Tiotepa ir ļoti lipofīls savienojums. Pēc intravenozas ievadīšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā atbilst divu nodalījumu modelim ar strauju izkliedes fāzi. Tiotepa izkliedes tilpums ir liels, un tiek ziņots, ka tas ir robežās no 40,8 l/m2 līdz 75 l/m2, kas liecina par izkliedi visā organismā esošajā ūdenī. Tiotepa šķietamais izkliedes tilpums nav atkarīgs no lietotās devas. Plazmā ar olbaltumiem nesaistītā frakcija ir 70–90 %; ir ziņots par nenozīmīgu tiotepa saistīšanos ar gamma globulīnu un minimālu saistīšanās ar albumīnu (10–30 %). Pēc intravenozas ievadīšanas zāļu koncentrācija cerebrospinālā šķidrumā (CSŠ) ir gandrīz tāda pati kā plazmā; vidējā tiotepa AUC attiecība CSŠ un plazmā ir 0,93. Pirmā konstatētā tiotepa aktīvā metabolīta TEPA koncentrācija CSŠ un plazmā pārsniedz pamatsavienojuma koncentrāciju.
Biotransformācija Tiotepa tiek pakļauta straujam un plašam metabolismam aknās, un metabolītus var konstatēt urīnā vienas stundas laikā pēc infūzijas. Metabolīti ir aktīvi alkilējoši līdzekļi, taču to nozīme tiotepa pretaudzēju darbības nodrošināšanā vēl nav noskaidrota. Tiotepa tiek pakļauta oksidatīvai desulfurizācijai par galveno aktīvo metabolītu TEPA (trietilēnfosforamīdu), ko veic citohroma P450 CYP2B un CYP3A izoenzīma grupas. Kopējais izdalītais tiotepa daudzums un konstatētie metabolīti veido 54–100 % no kopējās alkilējošās aktivitātes, kas liecina par citu alkilējošu metabolītu klātbūtni. GSH konjugātu pārveidošanas laikā par N-acetilsiteīna konjugātiem veidojas GSH, cisteinilglicīna un cisteīna konjugāti. Šie metabolīti urīnā nav nosakāmi un, ja tie veidojas, iespējams, tie izdalās ar žulti vai starpmetabolītu veidā, kas ātri pārveidojas par tiotepa merkapturātu.
Eliminācija Kopējais tiotepa klīrenss bija robežās no 11,4 līdz 23,2 l/h/m2. Eliminācijas pusperiods bija robežās no 1,5 līdz 4,1 stundām. Visi konstatētie metabolīti, TEPA, monohlortepa un tiotepa merkapturāts, izdalās ar urīnu. Tiotepa un TEPA ir izdalījušies ar urīnu gandrīz pilnībā attiecīgi pēc sešām un astoņām stundām. Vidējais tiotepa un tās metabolītu daudzums urīnā ir 0,5 % nemainītām zālēm un monohlortepai un 11 % TEPA un tiotepa merkapturātam.
Linearitāte/nelinearitāte Skaidru pierādījumu par metaboliskā klīrensa mehānismu piesātinājumu, lietojot lielas tiotepa devas, nav.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Lielu tiotepa devu farmakokinētika 2– 12 gadus veciem bērniem neatšķiras no tās, kas aprakstīta bērniem, kas saņem 75 mg/m2 , vai pieaugušajiem, kas saņem līdzīgas devas.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz tiotepa elimināciju nav izvērtēta.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz tiotepa metabolismu un elimināciju nav izvērtēta.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Standarta akūtas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumi nav veikti. Ir pierādīts, ka tiotepa ir genotoksiska in vitro un in vivo un kancerogēna pelēm un žurkām. Ir pierādīts, ka tiotepa peļu tēviņiem ietekmē auglību un spermatoģenēzi, bet peļu mātītēm izraisa olnīcu darbības traucējumus. Tiotepa bija teratogēniska pelēm un žurkām, kā arī izraisīja trušu augļu bojāeju. Šo ietekmi novēroja, lietojot mazākas devas nekā cilvēkiem.
33

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Nav.
6.2 Nesaderība
TEPADINA ir nestabilas skābā vidē. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās) .
6.3 Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 18 mēneši.
Pēc izšķīdināšanas Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc izšķīdināšanas ir pierādīta – 8 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā.
Pēc atšķaidīšanas Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pēc atšķaidīšanas ir pierādīta – 24 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā, un 4 stundas, uzglabājot 25°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt iepriekš norādītos apstākļus, ja atšķaidīšana tiek veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Neatvērts flakons Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C–8°C). Nesasaldēt.
Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas Sagatavotu un atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
I tipa caurspīdīga stikla flakons ar brombutila aizbāzni, kas satur 100 mg tiotepas. Iepakojumā ir viens flakons.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
TEPADINA sagatavošana Ir jāievēro pareizas pretvēža līdzekļu lietošanas un iznīcināšanas procedūras. Veicot visas pārnešanas procedūras, ir stingri jāievēro aseptikas noteikumi; ieteicams darboties drošības zonā ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu. Tāpat kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, sagatavojot un lietojot TEPADINA šķīdumus, ir jāievēro piesardzība, lai izvairītos no nejaušas saskares ar ādu vai gļotādām. Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Sagatavojot šķīdumu infūzijām, ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties un kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni.
Šķīdināšana TEPADINA jāizšķīdina ar 10 ml sterila ūdens injekcijām.
34

Izmantojot šļirci, kurai pievienota adata, aseptiski ievelciet 10 ml sterila ūdens injekcijām. Injicējiet šļirces saturu flakonā caur gumijas aizbāzni. Atvienojiet šļirci un adatu un samaisiet saturu, vairākas reizes pagrozot flakonu. Drīkst lietot vienīgi bezkrāsainus šķīdumus, kas nesatur sīkas daļiņas. Atšķaidītie šķīdumi dažkārt var būt opalescējoši; šādus šķīdumus drīkst lietot.
Turpmāka atšķaidīšana infūzijas maisā Pagatavotais šķīdums ir hipotonisks, un pirms lietošanas tas vēl jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg) vai ar attiecīgu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma daudzumu, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās.
Ievadīšana TEPADINA infūziju šķīdums pirms ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav sīkas daļiņas. Šķīdums, kurā ir nogulsnes, ir jāiznīcina. Pirms un pēc katras infūzijas ilgkatetra sistēma ir jāizskalo ar aptuveni 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Šķīdumu infūzijām pacientiem jāievada, izmantojot infūziju sistēmu, kas aprīkota ar 0,2 µm sistēmā iestrādātu filtru. Filtrēšana nemaina šķīduma iedarbību.
Iznīcināšana TEPADINA ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/10/622/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. marts.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē
http://www.ema.europa.eu/.
35

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
36

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese RIEMSER Pharma GmbH Bahnhofstraße 44b 17489 Greifswald Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
37

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TEPADINA 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 15 mg tiotepas. Pēc izšķīdināšanas ar 1,5 ml ūdens injekcijām viens ml šķīduma satur 10 mg tiotepas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai, pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izšķīdināšanas izlietot 8 stundu laikā, ja zāles uzglabātas ledusskapī. Pēc atšķaidīšanas izlietot 24 stundu laikā, ja zāles uzglabātas ledusskapī.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C–8°C). Nesasaldēt.
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija adienne@adienne.com
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/622/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ TEPADINA 15 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) TEPADINA 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 15 mg 6. CITA ADIENNE S.r.l. S.U.
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TEPADINA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 100 mg tiotepas. Pēc izšķīdināšanas ar 10 ml ūdens injekcijām viens ml šķīduma satur 10 mg tiotepas.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris un koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai, pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izšķīdināšanas izlietot 8 stundu laikā, ja zāles uzglabātas ledusskapī. Pēc atšķaidīšanas izlietot 24 stundu laikā, ja zāles uzglabātas ledusskapī.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C–8°C). Nesasaldēt.
43

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija adienne@adienne.com
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/622/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ TEPADINA 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS
44

1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) TEPADINA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA ADIENNE S.r.l. S.U.
45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
TEPADINA 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai thiotepa
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir TEPADINA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms TEPADINA lietošanas 3. Kā lietot TEPADINA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt TEPADINA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir TEPADINA un kādam nolūkam to lieto
TEPADINA satur aktīvo vielu tiotepu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par alkilējošiem līdzekļiem.
TEPADINA lieto, lai sagatavotu pacientus kaulu smadzeņu pārstādīšanai. Tas darbojas, iznīcinot kaulu smadzeņu šūnas. Tas ļauj transplantēt jaunas kaulu smadzeņu šūnas (asinsrades cilmes šūnas), kas savukārt ļauj organismam veidot veselīgas asins šūnas. TEPADINA var lietot pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem.
2. Kas Jums jāzina pirms TEPADINA lietošanas
Nelietojiet TEPADINA šādos gadījumos: - - ja Jums ir alerģija pret tiotepu; - - ja esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība; - - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; - - ja Jūs saņemat vakcīnu pret dzelteno drudzi, dzīva vīrusa vai bakteriju vakcīnas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Jums jāpastāsta ārstam, ja Jums ir: - - aknu vai nieru darbības traucējumi; - - sirds vai plaušu darbības traucējumi; - - krampji/lēkmes (epilepsija) vai tās ir bijušas iepriekš (ja ārstēšanā lietots fenitoīns vai
fosfenitoīns).
Tā kā TEPADINA iznīcina kaulu smadzenes, kas ir atbildīgas par asins šūnu ražošanu, ārstēšanas laikā būs reglāri jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu asinsainu.
Lai novērstu un ārstētu infekcijas, Jums būs jālieto pretinfekcijas līdzekļi.
TEPADINA var nākotnē izraisīt cita veida vēža rašanos. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šo risku.
47

Citas zāles un TEPADINA Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Jums pirms TEPADINA lietošanas ir jāpastāsta ārstam, ja esat grūtniece vai Jūs domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība. Jūs nedrīkstat lietot TEPADINA grūtniecības laikā.
Gan sievietēm, gan vīriešiem, kuri lietot TEPADINA, ārstēšanas laikā ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Nav zināms, vai šīs zāles izdalās mātes pienā. Piesardzības nolūkā sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar TEPADINA.
TEPADINA var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas saglabāšanas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnus terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Iespējams, ka dažas tiotepa blakusparādības, piemēram, reibonis, galvassāpes un neskaidra redze, var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot TEPADINA
Jūsu ārsts aprēķinās devu atbilstoši Jūsu ķermeņa virsmas laukumam vai ķermeņa masai un Jūsu slimībai.
Kā lieto TEPADINA TEPADINA ievada kvalificēts veselības aprūpes speciālists intravenozas infūzijas veidā (pilienveidā vēnā) pēc flakona satura atšķaidīšanas. Katra infūzija ilgs aptuveni 2– 4 stundas.
Lietošanas biežums Jums infūzijas tiks veiktas ik pēc 12 vai 24 stundām. Ārstēšanas ilgums var būt līdz piecām dienām. Lietošanas biežums un ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no Jūsu slimības.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, TEPADINA var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Smagākās TEPADINA terapijas vai transplantācijas procedūras blakusparādības var būt:
- samazināts asins šūnu skaits asinsritē (plānotā zāļu iedarbība, lai sagatavotu Jūs transplantācijas
infūzijai);
- infekcija; - aknu darbības traucējumi, tostarp aknu vēnas nosprostošanās; - transplantāta uzbrukums Jūsu organismam (reakcija‘transplantāts pret saimnieku’); - elpceļu komplikācijas.
Jūsu ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins analīzes un aknu enzīmus, lai noteiktu un ārstētu šos traucējumus.
TEPADINA blakusparādības var rasties ar noteiktu sastopamības biežumu, kas ir definēts šādi:
48

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - palielināta uzņēmība pret infekcijām;
- visa organisma iekaisums (sepse); - samazināts leikocītu, trombocītu un eritrocītu skaits (anēmija);
- transplantēto šūnu uzbrukums Jūsu organismam (reakcija‘transplantāts pret saimnieku’); - reibonis, galvassāpes, neskaidra redze; - nekontrolēta ķermeņa raustīšanās (krampji); - durstīšanas, tirpšanas sajūta vai nejūtīgums (parestēzija); - daļējs kustību zudums; - sirdsdarbības apstāšanās; - slikta dūša, vemšana, caureja; - mutes dobuma gļotādas iekaisums (mukozīts); - kuņģa, barības vada, zarnu kairinājums; - resnās zarnas iekaisums; - anoreksija, samazināta ēstgriba; - augsts glikozes līmenis asinīs; - izsitumi uz ādas, nieze, ādas lobīšanās; - ādas krāsas pārmaiņas (nejaukt ar dzelti – skatīt tālāk); - ādas apsārtums (eritēma); - matu izkrišana; - muguras un vēdersāpes, sāpes; - muskuļu un locītavu sāpes; - patoloģiska elektriskā aktivitāte sirdī (aritmija); - plaušu audu iekaisums; - palielinātas aknas; - izmainīta orgānu darbība; - aknu vēnas nosprostošanās (aknu vēnu oklūzija); - ādas un acu iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte); - dzirdes traucējumi; - limfvadu nosprostojums; - paaugstināts asinsspiediens; - paaugstināts aknu, nieru un gremošanas enzīmu līmenis; - patoloģisks elektrolītu līmenis asinīs; - ķermeņa masas palielināšanās; - drudzis, vispārējs vājums, drebuļi; - asiņošana (hemorāģija); - deguna asiņošana; - vispārējs pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska); - sāpes vai iekaisums injekcijas vietā; - acu infekcija (konjunktivīts); - samazināts spermatozoīdu skaits; - maksts asiņošana; - menstruāciju iztrūkums (amenoreja); - atmiņas zudums; - aizkavēta ķermeņa masas un auguma palielināšanās; - urīnpūšļa darbības traucējumi; - nepietiekama testosterona veidošanās; - nepietiekama vairogdziedzera hormona veidošanās; - nepietiekama hipofīzes darbība; - apjukums.
49

Bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - trauksme, apjukums; - patoloģiska kādas galvas smadzeņu artērijas sieniņas izvelvēšanās (intrakraniāla aneirisma); - paaugstināts kreatinīna līmenis; - alerģiskas reakcijas; - asinsvada nosprostošanās (embolija); - sirds ritma traucējumi; - sirds vājums; - sirds un asinsvadu vājums; - skābekļa trūkums; - šķidruma uzkrāšanās plaušās (plaušu tūska); - plaušu asiņošana; - elpošanas apstāšanās; - asinis urīnā (hematūrija) un vidēji smaga nieru mazspēja; - urīnpūšļa iekaisums; - nepatīkama sajūta urinējot un samazināts izdalītā urīna daudzums (dizūrija un oligūrija); - palielināts slāpekļa sastāvdaļu daudzums asinsritē (palielināts atlieku slāpekļa daudzums asinīs); - katarakta; - aknu mazspēja; - galvas smadzeņu asiņošana; - klepus; - aizcietējums un gremošanas traucējumi; - zarnu nosprostojums; - kuņģa plīsums; - muskuļu tonusa pārmaiņas; - būtisks muskuļu kustību koordinācijas trūkums; - zilumi maza trombocītu skaita dēļ; - menopauzes simptomi; - vēzis (otra primāra ļaundabīga slimība); - patoloģiska galvas smadzeņu darbība, - neauglība vīriešiem un sievietēm.
Retāk sastopamas blakusparādības (var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): - ādas iekaisums un lobīšanās (eritrodermiska psoriāze); - delīrijs, nervozitāte, halucinācijas, uzbudinājums; - kuņģa-zarnu trakta čūla; - sirds muskuļu iekaisums (miokardīts); - patoloģisks sirds stāvoklis (kardiomiopātija).
Nav zināmi: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem - paaugstināts asinsspiediens plaušu artērijās (asinsvados) (pulmonālā arteriālā hipertensija); - smagi ādas bojājumi (piemēram, nopietni audu bojājumi, čūlas u.c.), kas var rasties visā
ķermeņa virsmā un radīt draudus dzīvībai. - smadzeņu daļas (dēvētas par balto vielu) bojājumi, kuri var būt bīstami dzīvībai
(leikoencefalopātija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt TEPADINA
Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā.
50

Nelietot TEPADINA pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes, pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C–8°C). Nesasaldēt.
Pēc izšķīdināšanas zāles ir stabilas astoņas stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā.
Pēc izšķīdināšanas zāles ir stabilas 24 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā, un 4 stundas, uzglabājot 25°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko TEPADINA satur - Aktīvā viela ir tiotepa. Viens flakons satur 15 mg tiotepas. Pēc izšķīdināšanas viens ml satur 10
mg tiotepas (10 mg/ml). - TEPADINA nesatur citas sastāvdaļas.

TEPADINA ārējais izskats un iepakojums TEPADINA ir balts kristālisks pulveris, kas tiek piegādāts stikla flakonā pa 15 mg tiotepas. Katrā kastītē ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Ražotājs RIEMSER Pharma GmbH Bahnhofstraße 44b 17489 Greifswald Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tél/Tel: +31-35 5283 957 info@eurocept.nl
България S&D Pharma Logistics Ltd (Bulgaria) 36, Dragan Tzankov blvd. World Trade Center bl.B, офис 102 BG-1040 София Teл.: +359- (0) 2 971 79 00 info@sd-pharma.bg

Lietuva UAB Armila Ateities 10
LT 08303 Vilnius Tel: +370- (0) 5 2777596 info@armila.com
Luxembourg/Luxemburg Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tél/Tel: +31-35 5283 957 info@eurocept.nl

51

Česká republika Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Páteřní 1216/7 CZ-635 00 Brno Tel: +420 546 123 111 info@angelini.cz
Danmark Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com
Deutschland RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49- (0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com
Eesti RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49-(0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com
Ελλάδα aVIPHARMA International S.A. Λεωφόρος Κηφισίας 120 & Φλοίας 10 GR-151 25 Μαρούσι-Αθήνα Τηλ: +30-210 6194 170 info@avipharma.gr
España ADIENNE SPAIN S.L.U. Passeig del Canal 5, Local 4 E-08980 Sant Feliu de Llobregat – Barcelona Tel: +34 93. 685.6461 adiennespain@adienne.com
France KEOCYT 106 Avenue Marx Dormoy Immeuble Cap Sud F-92120 Montrouge Tel: +33 1 42 31 07 10 contact@keocyt.com
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Kolarova 7 10000 Zagreb Tel: +385 1 2303 446 info@medisadria.hr

Magyarország Sanatis Europe Kft. Hunor u. 43 H-2030 Érd Tel.: + 36- (0) 23 367 673 office@sanatis.hu
Malta ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com
Nederland Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tel: +31-(0)35 5283 957 info@eurocept.nl
Norge Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com
Österreich AGEA Pharma GmbH Goldeggasse 7/7 A- 1040 Wien Tel: + 43- (0) 1 336 01 41 office@ageapharma.com
Polska IMED POLAND Sp. z o.o. 314, Pulawska Str. PL-02-819 Warsaw Tel: +48 - (0) 22 663 43 03 imed@imed.com.pl
Portugal ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com
România Sanatis Europe Kft Hunor u. 43 H-2030 Érd Tel: + 36- (0) 23 367 673 office@sanatis.hu

52

Ireland ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Slovenija Medis d.o.o. Brnčičeva 1 SI-1231 – Ljubljana-Črnuče Tel: +386- (0) 1 589 69 00 info@medis.si

Ísland Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com

Slovenská republika RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49- (0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com

Italia ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Suomi/Finland Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com

Κύπρος aVIPHARMA International S.A. Λεωφόρος Κηφισίας 120 & Φλοίας 10 GR-151 25 Μαρούσι-Αθήνα Τηλ: +30-210 6194 170 info@avipharma.gr

Sverige Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com

Latvija PEAN S.I.A. Bauskas iela 16C Rīga, LV 1004 Tel.: + 371 29298595 info@pean.lv

United Kingdom ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē
http://www.ema.europa.eu/.

Tālāk sniegtā informācija ir paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
NORĀDĪJUMI PAR SAGATAVOŠANU TEPADINA 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Tiotepa Izlasiet šos norādījumus pirms TEPADINA sagatavošanas un lietošanas.

53

1. IEPAKOJUMS
TEPADINA tiek piegādātas pa 15 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. TEPADINA pirms lietošanas ir jāizšķīdina un jāatšķaida.
2. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI UN CITI NORĀDĪJUMI PAR RĪKOŠANOS
Vispārēji Ir jāievēro pareizas pretvēža līdzekļu lietošanas un iznīcināšanas procedūras. Veicot visas pārnešanas procedūras, ir stingri jāievēro aseptikas noteikumi; ieteicams darboties drošības zonā ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu. Tāpat kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, sagatavojot un lietojot TEPADINA šķīdumus, ir jāievēro piesardzība, lai izvairītos no nejaušas saskares ar ādu vai gļotādām. Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Sagatavojot šķīdumu infūzijām, ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni.
TEPADINA devas aprēķināšana TEPADINA lieto dažādās devās kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pacientiem pirms tradicionālas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HPCT) hematoloģisku slimību vai norobežotu audzēju ārstēšanai. TEPADINA deva pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ir norādīta atbilstoši HPCT veidam (autologa vai allogēna) un slimībai.
Devas pieaugušajiem
AUTOLOGA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LIMFOMA Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CENTRĀLĀS NERVU SISTĒMAS (CNS) LIMFOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
54

Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā divas līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. KRŪTS VĒZIS Ieteicamā deva ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā trīs līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. OLNĪCU VĒZIS Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. DZIMUMŠŪNU AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LIMFOMA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 185 mg/m2 (5 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā vienu līdz divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
55

Devas pediatriskiem pacientiem
AUTOLOGA HPCT
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 150 mg/m2 dienā (6 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā) līdz 3250 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir robežās no 200 mg/m2 dienā (8 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. REZISTENTA CITOPĒNIJA Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. ĢENĒTISKAS SLIMĪBAS Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. SIRPJŠŪNU ANĒMIJA Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Šķīdināšana TEPADINA ir jāizšķīdina ar 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Izmantojot šļirci, kurai pievienota adata, aseptiski ievelciet 1,5 ml sterila ūdens injekcijām. Injicējiet šļirces saturu flakonā caur gumijas aizbāzni. Atvienojiet šļirci un adatu un samaisiet saturu, vairākas reizes pagrozot flakonu. Drīkst lietot vienīgi bezkrāsainus šķīdumus, kas nesatur sīkas daļiņas. Atšķaidītie šķīdumi dažkārt var būt opalescējoši; šādus šķīdumus drīkst lietot.
56

Turpmāka atšķaidīšana infūzijas maisā Pagatavotais šķīdums ir hipotonisks, un pirms lietošanas tas vēl jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg) vai ar attiecīgu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma daudzumu, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās. Ievadīšana Pirms ievadīšanas ir jāpārbauda, vai TEPADINA šķīdums infūzijām nesatur daļiņas. Šķīdumi, kas satur sīkas daļiņas, ir jāiznīcina. Šķīdumu infūzijām pacientiem jāievada, izmantojot infūziju sistēmu, kas aprīkota ar 0,2 µm sistēmā iestrādātu filtru. Filtrēšana nemaina šķīduma iedarbību. TEPADINA ir jāievada aseptiski 2–4 stundu ilgas infūzijas veidā istabas temperatūrā (apmēram 25°C) un parastā apgaismojumā. Pirms un pēc katras infūzijas ilgkatetra sistēma ir jāizskalo ar aptuveni 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Iznīcināšana TEPADINA ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
57

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
TEPADINA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai thiotepa
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir TEPADINA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms TEPADINA lietošanas 3. Kā lietot TEPADINA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt TEPADINA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir TEPADINA un kādam nolūkam to lieto
TEPADINA satur aktīvo vielu tiotepu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par alkilējošiem līdzekļiem.
TEPADINA lieto, lai sagatavotu pacientus kaulu smadzeņu pārstādīšanai. Tas darbojas, iznīcinot kaulu smadzeņu šūnas. Tas ļauj transplantēt jaunas kaulu smadzeņu šūnas (asinsrades cilmes šūnas), kas savukārt ļauj organismam veidot veselīgas asins šūnas. TEPADINA var lietot pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem.
2. Kas Jums jāzina pirms TEPADINA lietošanas
Nelietojiet TEPADINA šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret tiotepu; - ja esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti; - ja Jūs saņemat vakcīnu pret dzelteno drudzi, dzīva vīrusa vai bakteriju vakcīnas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Jums jāpastāsta ārstam, ja Jums ir: - aknu vai nieru darbības traucējumi; - sirds vai plaušu darbības traucējumi; - krampji/lēkmes (epilepsija) vai tās ir bijušas iepriekš (ja ārstēšanā lietots fenitoīns vai
fosfenitoīns).
Tā kā TEPADINA iznīcina kaulu smadzenes, kas ir atbildīgas par asins šūnu ražošanu, ārstēšanas laikā būs reglāri jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu asinsainu.
Lai novērstu un ārstētu infekcijas, Jums būs jālieto pretinfekcijas līdzekļi.
TEPADINA var nākotnē izraisīt cita veida vēža rašanos. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šo risku.
58

Citas zāles un TEPADINA Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Jums pirms TEPADINA lietošanas ir jāpastāsta ārstam, ja esat grūtniece vai Jūs domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība. Jūs nedrīkstat lietot TEPADINA grūtniecības laikā.
Gan sievietēm, gan vīriešiem, kuri lietot TEPADINA, ārstēšanas laikā ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Nav zināms, vai šīs zāles izdalās mātes pienā. Piesardzības nolūkā sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar TEPADINA.
TEPADINA var ietekmēt vīriešu un sieviešu auglību. Vīriešiem ir jānoskaidro spermas saglabāšanas iespējas pirms terapijas uzsākšanas, un viņi nedrīkst radīt bērnus terapijas laikā un vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Iespējams, ka dažas tiotepa blakusparādības, piemēram, reibonis, galvassāpes un neskaidra redze, var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
3. Kā lieto TEPADINA
Jūsu ārsts aprēķinās devu atbilstoši Jūsu ķermeņa virsmas laukumam vai ķermeņa masai un Jūsu slimībai.
Kā lieto TEPADINA TEPADINA ievada kvalificēts veselības aprūpes speciālists intravenozas infūzijas veidā (pilienveidā vēnā) pēc flakona satura atšķaidīšanas. Katra infūzija ilgs aptuveni 2– 4 stundas.
Lietošanas biežums Jums infūzijas tiks veiktas ik pēc 12 vai 24 stundām. Ārstēšanas ilgums var būt līdz piecām dienām. Lietošanas biežums un ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no Jūsu slimības.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, TEPADINA var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Smagākās TEPADINA terapijas vai transplantācijas procedūras blakusparādības var būt:
- samazināts asins šūnu skaits asinsritē (plānotā zāļu iedarbība, lai sagatavotu Jūstransplantācijas
infūzijai);
- infekcija; - aknu darbības traucējumi, tostarp aknu vēnas nosprostošanās; - transplantāta uzbrukums Jūsu organismam (reakcija ‘transplantāts pret saimnieku’); - elpceļu komplikācijas.
Jūsu ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asins analīzes un aknu enzīmus, lai noteiktu un ārstētu šos traucējumus.
TEPADINA blakusparādības var rasties ar noteiktu sastopamības biežumu, kas ir definēts šādi:
59

Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - palielināta uzņēmība pret infekcijām; - visa organisma iekaisums (sepse); - samazināts leikocītu, trombocītu un eritrocītu skaits (anēmija); - transplantēto šūnu uzbrukums Jūsu organismam (reakcija‘transplantāts pret saimnieku’); - reibonis, galvassāpes, neskaidra redze; - nekontrolēta ķermeņa raustīšanās (krampji); - durstīšanas, tirpšanas sajūta vai nejūtīgums (parestēzija); - daļējs kustību zudums; - sirdsdarbības apstāšanās; - slikta dūša, vemšana, caureja; - mutes dobuma gļotādas iekaisums (mukozīts); - kuņģa, barības vada, zarnu kairinājums; - resnās zarnas iekaisums; - anoreksija, samazināta ēstgriba; - augsts glikozes līmenis asinīs; - izsitumi uz ādas, nieze, ādas lobīšanās; - ādas krāsas pārmaiņas (nejaukt ar dzelti – skatīt tālāk); - ādas apsārtums (eritēma); - matu izkrišana; - muguras un vēdersāpes, sāpes; - muskuļu un locītavu sāpes; - patoloģiska elektriskā aktivitāte sirdī (aritmija); - plaušu audu iekaisums; - palielinātas aknas; - izmainīta orgānu darbība; - aknu vēnas nosprostošanās (aknu vēnu oklūzija); - ādas un acu iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte); - dzirdes traucējumi; - limfvadu nosprostojums; - paaugstināts asinsspiediens; - paaugstināts aknu, nieru un gremošanas enzīmu līmenis; - patoloģisks elektrolītu līmenis asinīs; - ķermeņa masas palielināšanās; - drudzis, vispārējs vājums, drebuļi; - asiņošana (hemorāģija); - deguna asiņošana; - vispārējs pietūkums šķidruma aiztures dēļ (tūska); - sāpes vai iekaisums injekcijas vietā; - acu infekcija (konjunktivīts); - samazināts spermatozoīdu skaits; - maksts asiņošana; - menstruāciju iztrūkums (amenoreja); - atmiņas zudums; - aizkavēta ķermeņa masas un auguma palielināšanās; - urīnpūšļa darbības traucējumi; - nepietiekama testosterona veidošanās; - nepietiekama vairogdziedzera hormona veidošanās; - nepietiekama hipofīzes darbība; - apjukums.
60

Bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - trauksme, apjukums; - patoloģiska kādas galvas smadzeņu artērijas sieniņas izvelvēšanās (intrakraniāla aneirisma); - paaugstināts kreatinīna līmenis; - alerģiskas reakcijas; - asinsvada nosprostošanās (embolija); - sirds ritma traucējumi; - sirds vājums; - sirds un asinsvadu vājums; - skābekļa trūkums; - šķidruma uzkrāšanās plaušās (plaušu tūska); - plaušu asiņošana; - elpošanas apstāšanās; - asinis urīnā (hematūrija) un vidēji smaga nieru mazspēja; - urīnpūšļa iekaisums; - nepatīkama sajūta urinējot un samazināts izdalītā urīna daudzums (dizūrija un oligūrija); - palielināts slāpekļa sastāvdaļu daudzums asinsritē (palielināts atlieku slāpekļa daudzums asinīs); - katarakta; - aknu mazspēja; - galvas smadzeņu asiņošana; - klepus; - aizcietējums un gremošanas traucējumi; - zarnu nosprostojums; - kuņģa plīsums; - muskuļu tonusa pārmaiņas; - būtisks muskuļu kustību koordinācijas trūkums; - zilumi maza trombocītu skaita dēļ; - menopauzes simptomi; - vēzis (otra primāra ļaundabīga slimība); - patoloģiska galvas smadzeņu darbība, - neauglība vīriešiem un sievietēm.
Retāk sastopamas blakusparādības (var ietekmēt ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): - ādas iekaisums un lobīšanās (eritrodermiska psoriāze); - delīrijs, nervozitāte, halucinācijas, uzbudinājums; - kuņģa-zarnu trakta čūla; - sirds muskuļu iekaisums (miokardīts); - patoloģisks sirds stāvoklis (kardiomiopātija).
Nav zināmi: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem - paaugstināts asinsspiediens plaušu artērijās (asinsvados) (pulmonālā arteriālā hipertensija); - smagi ādas bojājumi (piemēram, nopietni audu bojājumi, čūlas u.c.), kas var rasties visā
ķermeņa virsmā un radīt draudus dzīvībai. - smadzeņu daļas (dēvētas par balto vielu) bojājumi, kuri var būt bīstami dzīvībai
(leikoencefalopātija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
61

5. Kā uzlgabāt TEPADINA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot TEPADINA pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes, pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C–8°C). Nesasaldēt.
Pēc izšķīdināšanas zāles ir stabilas astoņas stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā.
Pēc izšķīdināšanas zāles ir stabilas 24 stundas, uzglabājot 2°C–8°C temperatūrā, un 4 stundas, uzglabājot 25°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

6 Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko TEPADINA satur - Aktīvā viela ir tiotepa. Viens flakons satur 100 mg tiotepas. Pēc izšķīdināšanas viens ml satur
10 mg tiotepas (10 mg/ml). - TEPADINA nesatur citas sastāvdaļas.

TEPADINA ārējais izskats un iepakojums TEPADINA ir balts kristālisks pulveris, kas tiek piegādāts stikla flakonā pa 100 mg tiotepas. Katrā kastītē ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itālija Tel. +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Ražotājs RIEMSER Pharma GmbH Bahnhofstraße 44b 17489 Greifswald Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tél/Tel: +31-35 5283 957 info@eurocept.nl

Lietuva UAB Armila Ateities 10
LT 08303 Vilnius Tel: +370- (0) 5 2777596 info@armila.com

62

България S&D Pharma Logistics Ltd (Bulgaria) 36, Dragan Tzankov blvd. World Trade Center bl.B, офис 102 BG-1040 София Teл.: +359- (0) 2 971 79 00 info@sd-pharma.bg
Česká republika Angelini Pharma Česká republika s.r.o. Páteřní 1216/7 CZ-635 00 Brno Tel: +420 546 123 111 info@angelini.cz

Luxembourg/Luxemburg Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tél/Tel: +31-35 5283 957 info@eurocept.nl
Magyarország Sanatis Europe Kft. Hunor u. 43 H-2030 Érd Tel.: + 36- (0) 23 367 673 office@sanatis.hu

Danmark Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com
Deutschland RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49- (0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com
Eesti RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49-(0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com
Ελλάδα aVIPHARMA International S.A. Λεωφόρος Κηφισίας 120 & Φλοίας 10 GR-151 25 Μαρούσι-Αθήνα Τηλ: +30-210 6194 170 info@avipharma.gr
España ADIENNE SPAIN S.L.U. Passeig del Canal 5, Local 4 E-08980 Sant Feliu de Llobregat – Barcelona Tel: +34 93. 685.6461 adiennespain@adienne.com
France KEOCYT 106 Avenue Marx Dormoy Immeuble Cap Sud F-92120 Montrouge Tel: +33 1 42 31 07 10 contact@keocyt.com

Malta ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com
Nederland Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tel: +31-(0)35 5283 957 info@eurocept.nl
Norge Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com
Österreich AGEA Pharma GmbH Goldeggasse 7/7 A- 1040 Wien Tel: + 43- (0) 1 336 01 41 office@ageapharma.com
Polska IMED POLAND Sp. z o.o. 314, Pulawska Str. PL-02-819 Warsaw Tel: +48 - (0) 22 663 43 03 imed@imed.com.pl
Portugal ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com
63

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Kolarova 7 10000 Zagreb Tel: +385 1 2303 446 info@medisadria.hr

România Sanatis Europe Kft Hunor u. 43 H-2030 Érd Tel: + 36- (0) 23 367 673 office@sanatis.hu

Ireland ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Slovenija Medis d.o.o. Brnčičeva 1 SI-1231 – Ljubljana - Črnuče Tel: +386- (0) 1 589 69 00 info@medis.si

Ísland Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com

Slovenská republika RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49- (0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com

Italia ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Suomi/Finland Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com

Κύπρος aVIPHARMA International S.A. Λεωφόρος Κηφισίας 120 & Φλοίας 10 GR-151 25 Μαρούσι-Αθήνα Τηλ: +30-210 6194 170 info@avipharma.gr

Sverige Immedica Pharma AB Norrtullsgatan 15 113 29 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@immedica.com

Latvija PEAN S.I.A. Bauskas iela 16C Rīga, LV 1004 Tel.: + 37129298595 info@pean.lv

United Kingdom ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Tālāk sniegtā informācija ir paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.

64

NORĀDĪJUMI PAR SAGATAVOŠANU
TEPADINA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Tiotepa
Izlasiet šos norādījumus pirms TEPADINA sagatavošanas un lietošanas.
1. IEPAKOJUMS
TEPADINA tiek piegādātas pa 100 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. TEPADINA pirms lietošanas ir jāizšķīdina un jāatšķaida.
2. ĪPAŠI NORĀDĪJUMI ATKRITUMU LIKVIDĒŠANAI UN CITI NORĀDĪJUMI PAR RĪKOŠANOS
Vispārēji Ir jāievēro pareizas pretvēža līdzekļu lietošanas un iznīcināšanas procedūras. Veicot visas pārnešanas procedūras, ir stingri jāievēro aseptikas noteikumi; ieteicams darboties drošības zonā ar vertikālu lamināru gaisa plūsmu. Tāpat kā lietojot citus citotoksiskos līdzekļus, sagatavojot un lietojot TEPADINA šķīdumus, ir jāievēro piesardzība, lai izvairītos no nejaušas saskares ar ādu vai gļotādām. Nejaušas saskares gadījumā ar tiotepu var rasties lokālas reakcijas. Sagatavojot šķīdumu infūzijām, ieteicams uzvilkt cimdus. Ja tiotepa šķīdums nejauši saskaras ar ādu, āda nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tiotepa nejauši saskaras ar gļotādām, tās kārtīgi jānoskalo ar ūdeni.
TEPADINA devas aprēķināšana TEPADINA lieto dažādās devās kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem pacientiem pirms tradicionālas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HPCT) hematoloģisku slimību vai norobežotu audzēju ārstēšanai. TEPADINA deva pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem ir norādīta atbilstoši HPCT veidam (autologa vai allogēna) un slimībai.
Devas pieaugušajiem
AUTOLOGA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LIMFOMA Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 300 mg/m2 dienā (8,10 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CENTRĀLĀS NERVU SISTĒMAS (CNS) LIMFOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
65

MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā divas līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. KRŪTS VĒZIS Ieteicamā deva ir robežās no 120 mg/m2 dienā (3,24 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs līdz piecas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 125 mg/m2 dienā (3,38 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā trīs līdz četras dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. OLNĪCU VĒZIS Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. DZIMUMŠŪNU AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 150 mg/m2 dienā (4,05 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (6,76 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LIMFOMA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. MULTIPLĀ MIELOMA Ieteicamā deva ir 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 185 mg/m2 (5 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir robežās no 185 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 481 mg/m2 dienā (13 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā vienu līdz divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 555 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
66

TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir 370 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 370 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
Devas pediatriskiem pacientiem
AUTOLOGA HPCT
Norobežoti audzēji
Ieteicamā deva norobežotu audzēju gadījumā ir robežās no 150 mg/m2 dienā (6 mg/kg dienā) līdz 350 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu divas līdz trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. CNS AUDZĒJI Ieteicamā deva ir robežās no 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā) līdz 3250 mg/m2 dienā (14 mg/kg dienā), to ievadot vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms autologas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 1050 mg/m2 (42 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
ALLOGĒNA HPCT
Hematoloģiskas slimības
Ieteicamā deva hematoloģisku slimību gadījumā ir robežās no 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievadot vienas vai divu infūziju veidā katru dienu vienu līdz trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT atkarībā no kombinācijas ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. LEIKOZE Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. TALASĒMIJA Ieteicamā deva ir robežās no 200 mg/m2 dienā (8 mg/kg dienā) līdz 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. REZISTENTA CITOPĒNIJA Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu trīs dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 375 mg/m2 (15 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. ĢENĒTISKAS SLIMĪBAS Ieteicamā deva ir 125 mg/m2 dienā (5 mg/kg dienā), to ievada vienas infūzijas veidā katru dienu divas dienas pēc kārtas pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā. SIRPJŠŪNU ANĒMIJA Ieteicamā deva ir 250 mg/m2 dienā (10 mg/kg dienā), to ievada, dienas devu dalot uz pusēm, divu infūziju veidā pirms allogēnas HPCT, nepārsniedzot kopējo maksimālo kumulatīvo devu 250 mg/m2 (10 mg/kg) visas sagatavojošās terapijas laikā.
67

Šķīdināšana TEPADINA ir jāizšķīdina ar 10 ml sterila ūdens injekcijām. Izmantojot šļirci, kurai pievienota adata, aseptiski ievelciet 10 ml sterila ūdens injekcijām. Injicējiet šļirces saturu flakonā caur gumijas aizbāzni. Atvienojiet šļirci un adatu un samaisiet saturu, vairākas reizes pagrozot flakonu. Drīkst lietot vienīgi bezkrāsainus šķīdumus, kas nesatur sīkas daļiņas. Atšķaidītie šķīdumi dažkārt var būt opalescējoši; šādus šķīdumus drīkst lietot. Turpmāka atšķaidīšana infūzijas maisā Pagatavotais šķīdums ir hipotonisks, un pirms lietošanas tas vēl jāatšķaida ar 500 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām (1000 ml, ja deva ir lielāka par 500 mg) vai ar attiecīgu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma daudzumu, lai iegūtu galīgo TEPADINA koncentrāciju 0,5 - 1 mg/ml robežās. Ievadīšana Pirms ievadīšanas ir jāpārbauda, vai TEPADINA šķīdums infūzijām nesatur daļiņas. Šķīdumi, kas satur sīkas daļiņas, ir jāiznīcina. Šķīdumu infūzijām pacientiem jāievada, izmantojot infūziju sistēmu, kas aprīkota ar 0,2 µm sistēmā iestrādātu filtru. Filtrēšana nemaina šķīduma iedarbību. TEPADINA ir jāievada aseptiski 2–4 stundu ilgas infūzijas veidā istabas temperatūrā (apmēram 25°C) un parastā apgaismojumā. Pirms un pēc katras infūzijas ilgkatetra sistēma ir jāizskalo ar aptuveni 5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Iznīcināšana TEPADINA ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli ir jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
68