Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma 80 mg/12,5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda

(Hydrochlorothiazidum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Balta vai gandrīz balta, kapsulas formas tablete ar marķējumu ,,TH 12.5’’ abās pusēs.

Tabletes izmērs 9 x 17 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma 80 mg/12,5 mg fiksēto devu kombinācija (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) ir indicēta pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma ordinē pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt tikai ar telmisartānu. Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja klīniski nepieciešams, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma 80 mg/12,5 mg var ordinēt vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pienācīgi regulēt ar 80 mg telmisartāna.

Nieru darbības traucējumi

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst ordinēt vairāk kā 40 mg/12,5 mg Telmisartan/Hydrochlorothiazide dienā. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem. Pacientiem ar traucētu aknu funkciju tiazīdi jāordinē ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noskaidrots. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma tabletes jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, un tās var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu savienojumiem vai to atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Holestāze un obstruktīvas žultsceļu slimības.

Smagi aknu bojājumi.

Smagi nieru bojājumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalcēmija.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Angiotensīna II receptoru antagonista lietošanu nav ieteicams sākt grūtniecības laikā. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību, līdzšinējā angiotensīna II receptoru antagonista terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotensīna II receptoru antagonista lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, angiotensīna II receptoru antagonista lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma nedrīkst lietot pacienti ar holestāzi, obstruktīvām žultsceļu slimībām vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns eliminējas galvenokārt ar žulti. Šiem pacientiem var būt samazināts telmisartāna aknu klīrenss.

Bez tam Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma uzmanīgi jālieto pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu slimību, jo nelielas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komas iestāšanos. Nav klīniskas pieredzes par Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošanu pacientiem ar aknu bojājumiem.

Renovaskulāra hipertensija

Pacientiem ar bilaterālu nieru artērijas stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi, kuri saņem zāles, kas ietekmē renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu, pastāv smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieres transplantācija

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav datu par telmisartāna/hidrohlortiazīda tabletešu lietošanu pacientiem ar nesen transplantētu nieri. Pieredze par telmisartāna/hidrohlortiazīda tabletešu lietošanu pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem ir neliela, tādēļ ieteicams periodiski kontrolēt kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem var rasties tiazīdu izraisīta azotēmija.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanos pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, iespējama simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās zāļu devas lietošanas. Šie stāvokļi jānovērš pirms Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma ordinēšanas.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas divkārša blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuriem asinsvadu tonuss un nieru funkcija atkarīga galvenokārt no renīna-angiontenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacienti ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artērijas stenozi) terapija ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, telmisartānu ieskaitot, var izraisīt akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāru aldosteronismu hipotensīvie līdzekļi, kuru darbības mehānisma pamatā ir renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas nomākšana, parasti ir neefektīvi. Tāpēc Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošana šādos gadījumos nav ieteicama.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi, vai obstruktīvu kardiomiopātiju, šīs zāles, tāpat kā citi vazodilatatori, jāordinē ar īpašu piesardzību.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Tiazīdu lietošana var pazemināt glikozes toleranci, turpretim diabēta pacientiem, kuri lieto insulīnu vai pretdiabētas zāles vienlaicīgi ar telmisartānu, var rasties hipoglikēmija. Tādēļ šiem pacientiem ieteicama glikozes līmeņa kontrole asinīs; var būt nepieciešama insulīna vai pretdiabēta zāļu pielāgošana. Tiazīdu terapijas laikā slēptais cukura diabēts var kļūt izteikts.

Terapija ar tiazīdu grupas diurētiķiem ir bijusi saistīta holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos, tomēr Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma tabletēs esošā 12,5 mg hidrohlortiazīda ietekme ir minimāla vai arī par to nav ziņots. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, iespējama hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā jāveic periodiska seruma elektrolītu kontrole piemērotos laika intervālos.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinājuma simptomi ir sausuma sajūta mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, nemierīgums, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu gurdenums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

- Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus ir iespējama hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar pastiprinātu diurēzi anamnēzē, pacientiem ar iespējamu nepietiekamu elektrolītu iekšķīgu lietošanu, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

- Hiperkaliēmija

Pretējs efekts: Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotensīna II (AT₁) receptoriem, var izraisīt hiperkaliēmiju. Lai gan, lietojot telmisartānu/hidrohlortiazīdu, klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, tomēr hiperkaliēmijas rašanās riska faktori ir nieru bojājumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Lietojot Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām pārtikas piedevām vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

- Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu tam, ka Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju.

Hlorīdu deficīts ir galvenokārt viegls un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

- Hiperkalcēmija

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos ar urīnu un neregulāri un nedaudz paaugstināt kalcija līmeni serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus. Ievērojama hiperkalcēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Šādos gadījumos tiazīdu lietošana jāpārtrauc pirms epitēlijķermenīšu funkcijas testu veikšanas.

- Hipomagnēmija

Ir pierādīts, ka tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā iespējama hipomagnēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā visi citi angiotensīna II receptoru antagonisti, šķiet, telmisartāns melnās rases pārstāvjiem,

pazemina asinsspiedienu mazāk efektīvi nekā baltajiem, iespējams, zemākas renīna aktivitātes dēļ, ko biežāk novēro hipertensīvajiem melnās rases pārstāvjiem.

Citi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena samazināšana pacientiem ar išēmisko kardiopātiju un išēmisko kardiovaskulāro slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (sulfonamīds) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas dažu stundu līdz pat nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas rašanās riska faktori var būt saistīti ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

Nemelanomas ādas vēzis

Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms.

Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi lietojot litiju un angiotensīnu konvertējošo enzīmu inhibitorus ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā palielināšanos un toksicitāti. Reti par šādiem gadījumiem ziņots lietojot arī kopā ar angiotensīna II receptoru antagonistiem (tostarp ar telmisartānu/hidrohlortiazīdu).

Vienlaicīga litija un Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma ordinēšana nav ieteicama. Ja kombinācijas lietošana atzīta par nepieciešamu, tās laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt litija līmeni serumā.

Zāles, kas izraisa kālija izvadīšanu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kāliju izvadošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs zāles tiek ordinētas kopā ar hidrohlortiazīda/telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šīs zāles var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija seruma līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija līmeni vai izraisīt hiperkaliēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas pārtikas piedevas, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns vai citas zāles, piemēram, heparīna nātrija sāls)

Ja šīs zāles ordinē vienlaicīgi ar telmisartāna/hidrohlortiazīda kombināciju, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotensīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija līmeni serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā

Lietojot vienlaicīgi Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma un šīs zāles, kuru darbību izmaina kālija līmenis serumā (piemēram, sirds glikozīdi, antiaritmiskie līdzekļi), ieteicams periodiski kontrolēt kālija līmeni serumā un EKG. Tas jāveic arī vienlaicīgi lietojot zāles (piemēram, dažus antiaritmiskos līdzekļus), kuras ir hipokaliēmijas izraisoši faktori, kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes.

- I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds).

- III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds).

- Daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols).

- Citi: (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu izraisītas aritmijas sākumu

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas korekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jālieto uzmanīgi laktātacidozes riska dēļ, ko varētu izraisīt iespējama hidrohlortiazīda veicināta funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē samazinās hidrohlortiazīda absorbcija.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, natriurētisko un antihipertensīvo angiotensīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotensīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu ordinēšana var izraisīt nieru darbības turpmāku pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācijas ordinēšana jāveic piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru funkcijas kontrole pirms vienlaicīgas terapijas ordinēšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC_0-24 un C_max paaugstināšanos līdz pat 2,5 reizēm. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Asinsspiedienu paaugstinošie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši skeleta muskuļu relaksanti jeb miorelaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo skeleta muskuļu relaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozurisko līdzekļu zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi ordinējot tiazīdus, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija līmeni serumā, samazinātas izvades dēļ. Ja jālieto kalciju saturošas pārtikas piedevas vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna terapiju), jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

Bēta-blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt bēta-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piemēram, atropīns, biperidēns) var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motilitāti un kuņģa iztukšošanās tempu.

Amantadīns

Tiazīdi paaugstina amantadīna izraisīto blakusefektu risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds,metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko līdzekļu izdalīšanos caur nierēm un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Balstoties uz farmakoloģiskām īpašībām, sagaidāms, ka turpmāk minētās zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo zāļu, arī telmisartāna hipotensīvo darbību: baklofēns, amifostīns.

Bez tam ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmajā grūtniecības trimestrī angiotensīna II receptoru antagonistu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotensīna II receptoru antagonistu lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par AKE inhibitoru lietošanas teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Lai gan par angiotensīna II receptoru antagonistu teratogenitātes risku nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā terapija ar angiotensīna II receptoru antagonistu jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka angiotensīna II receptoru antagonista lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotensīna II receptoru antagonistu nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar angiotensīna II receptoru antagonistu, otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksicitāti cilvēkam (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, ir ticis lietots angiotensīna II receptoru antagonists, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.

Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas angiotensīna II receptoru antagonistus, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto-placentāro perfūziju un radīt auglim un jaundzimušajam dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju. Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības norisi.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošanu barošanas ar krūti periodā, tā lietošana šajā periodā nav ieteicama un būtu jāpiemeklē alternatīva terapija ar labāku vispāratzītu drošuma profilu, īpaši, barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.

Hidrohlortiazīds izdalās mātes pienā nelielā daudzumā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošana barošanas ar krūti periodā nav ieteicama. Ja Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma tiek lietots bērna zīdīšanas periodā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti netika novērota.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošanas laikā dažkārt var rasties reibonis vai miegainība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Reti var rasties smaga angioedēma (≥1/10 000 līdz <1/1000).

Visumā ziņojumus par telmisartāna/hidrohlortiazīda tablešu blakusparādībām var salīdzināt ar telmisartāna randomizētu pētījumu ziņojumiem par blakusparādībām, kuros tika iesaistīts nejauši izvēlēts 1471 pacients, no kuriem daļa (835) saņēma telmisartānu/hidrohlortiazīdu, bet daļa (636) telmisartānu vien. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Blakusparādību apkopojums tabulā

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu /hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. Terapijas ar Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma laikā var parādīties blakusparādības, kas novērotas ordinējot katru sastāvdaļu atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos

Blakusparādību biežums ir izteikts, lietojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (>1/10); bieži (>1/100 līdz <1/10); retāk (>1/1000 līdz <1/100); reti (>1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti: bronhīts, faringīts, sinusīts.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās.¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: hiperkaliēmija.

Reti: hiperurikēmija, hiponatriēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk: trauksme.

Reti: depresija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis.

Retāk: sinkope, parestēzija.

Reti: bezmiegs, miega traucējumi.

Acu bojājumi

Reti: redzes traucējumi, neskaidra redze.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: vertigo.

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: tahikardija, aritmijas.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: hipotensija, ortostatiska hipotensija.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: aizdusa.

Reti: respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: caureja, sausuma sajūta mutē, gāzu uzkrāšanās.

Reti: sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: aknu darbības izmaiņas/aknu darbības traucējumi.²

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: angioedēma (arī fatāli gadījumi), apsārtums, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija.

Reti: artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: erektilā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: sāpes krūtīs.

Reti: gripai līdzīga slimība, sāpes.

Izmeklējumi

Retāk: paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs.

Reti: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis.

1 pamatojoties uz tirgū esošu zāļu lietošanas pieredzi

2sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā ,,Atsevišķu blakusparādību apraksts’’

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie ziņojumi par katras atsevišķas sastāvdaļas blakusparādībām ir arī potenciālās Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar šīm zālēm.

Telmisartāns

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu lietojot telmisartānu (41,4%) ir salīdzināmi ar placebo

(43,9%), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Turpmāk uzskaitīto blakusparādību biežums

apkopots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāra notikuma risku.

Infekcijas un infestācijas

Retāk: augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu.

Reti: sepse (ieskaitot fatālu iznākumu).3

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: anēmija.

Reti: eozinofīlija, trombocitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: hiperkaliēmija.

Reti: hipoglikēmija (pacientiem ar cukura diabētu).

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: bradikardija.

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: miegainība.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: klepus.

Ļoti reti: intersticiāla plaušu slimība.³

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: nepatīkama sajūta kuņģī.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: artroze, cīpslas sāpes.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: nieru bojājums (arī akūta nieru mazspēja).

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: astēnija.

Izmeklējumi

Reti: pazemināts hemoglobīna līmenis.

³sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā ,,Atsevišķu blakusparādību apraksts’’

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai paasināt ar hipovolēmiju saistītus elektrolītu līdzsvara traucējumus

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir šādas:

Infekcijas un infestācijas

Nav zināms: sialadenīts.

Labdabīgi, ļaundabīgi un nezināmas etioloģijas audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Nav zināms: nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: trombocitopēnija (dažkārt ar purpuru).

Nav zināms: aplastiska anēmija, hemolītiskā anēmija, kaulu smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze, trombocitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: nekontrolēts cukura diabēts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: hipomagnēmija.

Reti: hiperkalciēmija.

Ļoti reti: hipohlorēmiskā alkaloze.

Nav zināms: anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipovolēmija.

Psihiskie traucējumi

Nav zināms: nemiers.

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: galvassāpes.

Nav zināms: neskaidra sajūta galvā.

Acu bojājumi

Nav zināms: ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināms: nekrotizējošs vaskulīts.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša.

Nav zināms: pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināms: hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināms: sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināms: vājums.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināms: intersticiālais nefrīts, nieru darbības traucējumi, glikozūrija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināms: pireksija.

Izmeklējumi

Nav zināms: paaugstināts triglicerīdu līmenis.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespējamība, ka varētu rasties šīs blakusparādības.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Šie gadījumi var būt sagadīšanās vai saistīti ar līdz šim nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas pieredzes laikā, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav noteikta.

Nemelanomas ādas vēzis

Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā,

LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkam ir maz datu. Cik lielu daudzumu hidrohlortiazīda ir iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību, nav zināms.

Simptomi

Vispamanāmākie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ziņots arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu deficīta attīstību (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju, ko izraisa pārāk intensīva diurēze. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu saistītas hipokaliēmijas rezultātā ir iespējamas muskulatūras spazmas un/vai sirds aritmijas pastiprināšanās.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients uzmanīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika preparāts ir lietots, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un tilpuma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09CA07

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma ir kombinēts angiotensīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šādai kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Teva Pharma lietošana vienu reizi dienā ir efektīvāka un asinsspiediena pazemināšanu veic vienmērīgāk visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Darbības mehānisms

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotensīna II receptoru 1. apakštipa (AT₁) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotensīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT₁ apakštipa receptoriem, no kuras ir atkarīga zināmā angiotensīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT₁ receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar

AT₁ receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT₂ un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, ne arī

to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotensīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns.

Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotensīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Ordinējot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotensīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības

mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu

reabsorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju aptuveni vienādā daudzumā.

Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās renīna aktivitāte

plazmā, palielinās aldosterona sekrēcija, kas, savukārt, palielina kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar

urīnu un samazina kālija koncentrāciju serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas

blokāde, ko nodrošina telmisartāna vienlaicīgā lietošana, novērš šī diurētiskā līdzekļa radīto kālija

zudumu. Hidrohlortiazīda diurētiskā iedarbība sākas apmēram pēc 2 stundām, maksimumu sasniedzot

pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Esenciālās hipertensijas ārstēšana

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā. Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas konstants 24 stundas pēc devas lietošanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apliecināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas ieplakas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80%).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

80 mg/25 mg

Dubultmaskētā kontrolētā klīniskajā pētījumā (efektivitāte vērtēta n = 687 pacientiem) pacientiem, kuri nereaģēja uz 80 mg/12,5 mg kombināciju, tika pierādīta pieaugoša asinsspiedienu pazeminošā ietekme ar 80 mg/25 mg kombināciju, salīdzinot ar turpinošu ārstēšanu ar 80 mg/12,5 mg, par 2,7/1,6 mmHg (sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens) (precizētu vidējo izmaiņu atšķirība no sākotnējā stāvokļa). Turpmākās uzraudzības pētījumā ar 80 mg/25 mg kombināciju, asinsspiediens tika vēl samazināts (vispārējais samazinājumu par 11,5/9,9 mmHg (sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens)).

Apkopojot divu līdzīgu, 8 nedēļas ilgu, dubultaklu, placebo kontrolētu klīnisko pētījumu rezultātu analīzi, salīdzinot ar valsartāna/hidrohlortiazīda 160 mg/25 mg kombināciju (efektivitāte vērtēta n = 2121 pacientam), ievērojami lielāka asinsspiedienu pazeminošā iedarbība tika pierādīta telmisartāna/hidrohlortiazīda 80 mg/25 mg kombinācijai par 2,2/1,2 mm Hg (sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens (attiecīgi precizētu vidējo izmaiņu atšķirība no sākotnējā stāvokļa).

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairākās dienās atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, bez izteiktas atsitiena hipertensijas.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem ordinēja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem ordinēja angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulāru notikumu profilakse

ONTARGET pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) tika salīdzināta telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekme uz kardiovaskulāru iznākumu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadiem, kam anamnēzē bija koronāra sirds slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāru notikumu riska populāciju.

Pacienti tika randomizēti vienā no šādām trim terapijas grupām: 80 mg telmisartāna (n = 8 542), 10 mg ramiprila (n = 8 576) vai 80 mg telmisartāna un 10 mg ramiprila kombinācija (n = 8 502), un viņus novēroja vidēji 4,5 gadus.

Telmisartānam bija līdzīga iedarbība kā ramiprilam, mazinot kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta, neletāla insulta vai sastrēguma sirds mazspējas izraisītas stacionēšanas primāro salikto mērķa kritēriju. Primārā mērķa kritērija sastopamības biežums telmisartāna (16,7%) un ramprila (16,5%) grupā bija līdzīgs. Salīdzinot ar ramiprila lietotājiem, pacientiem telmisartāna terapijas grupā riska attiecība bija 1,01 (97,5% TI 0,93 ‑ 1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019 pie robežvērtības 1,13). Visu cēloņu mirstības biežums bija attiecīgi 11,6% un 11,8% pacientiem, kuri ārstēti ar telmisartānu un ramiprilu.

Telmisartāna efektivitāte bija līdzīga ramiprilam, vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta [0,99 (97,5% TI 0,90 ‑ 1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004)], kas bija primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila darbība tika salīdzināta ar placebo.

TRASCEND pētījumā tika randomizēti pacienti ar AKE-I nepanesību, bet pārējiem iekļaušanas kritērijiem tādiem pašiem kā ONTARGET pētījumā, lai saņemtu telmisartānu 80 mg (n=2954) vai placebo (n=2972) papildus standarta terapijai. Vidējais novērošanas periods bija 4 gadi un 8 mēneši. Statistiski ticamas atšķirības primārā saliktā mērķa kritērijā (kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta, neletāla insulta vai sastrēguma sirds mazspējas izraisītas stacionēšanas) netika konstatētas (15,7% telmisartāna un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95% TI 0,81 – 1,05, p = 0,22)). Tika iegūti pierādījumi par telmisartāna lietošanas ieguvumu, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā saliktā mērķa kritērija - kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta [0,87 (95% TI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Netika iegūti pierādījumi par ieguvumu attiecībā uz kardiovaskulāru mirstību (riska attiecība 1,03, 95% TI 0,85 – 1,24).

Pacientiem, kuri lietoja telmisartānu, par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, savukārt par hipotensiju daudz biežāk ziņoja telmisartāna terapijas grupā.

Telmisartāna lietošana kombinācijā ar ramiprilu neradīja papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulāru cēloņu un visu cēloņu izraisītā mirstība kombinētās terapijas grupā bija skaitliski lielāka. Bez tam kombinētās terapijas grupā tika novērots nozīmīgi lielāks hiperkaliēmijas, nieru mazspējas, hipotensijas un sinkopes biežums. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem

50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70% pret 0,49% [RR 1,43 (95% ticamības intervāls 1,00-2,06)]; fatālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0,33%) pret placebo grupas pacientiem (0,16%) [RR 2,07% (95% ticamības intervāls 1,14-3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses gadījumu biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro slimību un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām slimībām pašlaik nav zināma.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par telmisartānu/hidrohlortiazīdu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Nemelanomas ādas vēzis

Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95% TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95% TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95% TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna ordinēšana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras substances farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: pēc perorālas ordinēšanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5-

1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā biopieejamība ir attiecīgi 42% un

58%. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna biopieejamību, samazinot laukumu zem vielas koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) par apmēram 6% 40 mg zāļu devai un apmēram 19% 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna ordinēšanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles ordinēja tukšā dūšā vai kopā ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Lietojot atkārtoti, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: pēc perorālas telmisartāna/hidrohlortiazīda ordinēšanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0-3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo izdalīšanos caur nierēm, absolūtā biopieejamība ir apmēram 60%.

Izkliede

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5%), galvenokārt ar albumīnu un alfa-

1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas parāda saistību audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68% un šķietamais izkliedes tilpums ir

0,83-1,14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar ¹⁴C iezīmēta telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11%. Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija

Telmisartāns: pēc intravenozas vai perorālas ar ¹⁴C iezīmēta telmisartāna ordinēšanas lielākā daļa (>97%) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna ordinēšanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60% perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Telmisartāns: ordinējot iekšķīgi 20-160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra

proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (C_max un AUC) attiecībā pret devas

palielināšanos.

Hidrohlortiazīdam ir raksturīga lineāra farmakokinētika.

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kuri jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2-3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena reakciju vai ortostatiskās hipotensijas biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Pastāv uzskats, ka šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru darbības traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi ar pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru darbību deva īpaši nav jāpiemēro. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir samazināts. Tipiskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu vidēji 90 ml/min hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem bez funkcionējošām nierēm eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pierādīja, ka absolūtā

bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100%. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nemainās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskos drošuma pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas lietošanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav svarīga nozīme.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotensīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze izmantojot hidrohlortiazīdu humānajā terapijā nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6. apakšpunktā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Magnija stearāts (E470b)

Kālija hidroksīds

Meglumīns

Povidons

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Mikrokristāliska celuloze

Mannīts (E421)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama

6.3. Uzglabāšanas laiks

Al/Al blisteri un ABPE pudelīte

2 gadi

Al/PVDH Tristar blisteri

18 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Al/Al blisteri un ABPE pudelīte

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Al/PVDH Tristar blisteri

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri, Al/PVDH Tristar blisteri un ABPE pudelīte ar ZBPE vāciņu un ABPE desikantu ar silīcija pildījumu.

Pudelīte ar 30, 90 vai 250 tabletēm.

Blisteru iepakojums ar 14, 28, 56 vai 98 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

Reģ. Nr.: 14-0104

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 27. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018

SASKAŅOTS ZVA 17-01-2019

Version: 2018-11-05_var015_3.1

EQ PAGE 3

DK/H/2307/IA/0005/G

EQ PAGE 1