Tecfidera

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Katra zarnās šķīstošā cietā kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta (dimethylis fumaras). Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Katra zarnās šķīstošā cietā kapsula satur 240 mg dimetilfumarāta (dimethylis fumaras). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Zarnās šķīstošās cietās kapsulas Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Zaļas un baltas zarnās šķīstošās 0 izmēra cietās kapsulas, kas satur mikrotabletes un kam ir uzdruka “BG-12 120 mg”. Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Zaļas zarnās šķīstošās 0 izmēra cietās kapsulas, kas satur mikrotabletes un kam ir uzdruka “BG-12 240 mg”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Tecfidera ir paredzēts recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (lai iegūtu svarīgu informāciju par populācijām, kurām ir pierādīta lietošanas efektivitāte, skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāsāk tāda ārsta uzraudzībā, kam ir pieredze multiplās sklerozes ārstēšanā. Devas Sākuma deva ir 120 mg divas reizes dienā. Pēc 7 dienām deva jāpalielina līdz ieteicamajai uzturošajai devai 240 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja pacients izlaiž devas lietošanu, dubulta deva nav jālieto. Izlaisto devu pacients drīkst lietot tikai tad, ja starplaiks starp devu lietošanu ir 4 stundas. Ja tā nav, tad pacientam jānogaida līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam.
2

Īslaicīga devas samazināšana līdz 120 mg divas reizes dienā var samazināt pietvīkuma un kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību rašanos. Mēneša laikā jāatsāk lietot ieteicamo uzturošo devu 240 mg divas reizes dienā.
Tecfidera jālieto kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kam var rasties pietvīkums vai kuņģa-zarnu trakta nevēlamas blakusparādības, Tecfidera lietošana kopā ar uzturu var uzlabot zāļu panesamību (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Tecfidera klīniskajos pētījumos iedarbība uz 55 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija ierobežota, un šajos pētījumos nebija iekļauts pietiekams skaits 65 gadus vecu un vecāku pacientu, lai noteiktu, vai viņu atbildes reakcija ir citāda nekā jaunākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ņemot vērā aktīvās vielas darbības mehānismu, teorētiski nav iemesla pielāgot devu gados vecākiem cilvēkiem.
Nieru un aknu darbības traucējumi Tecfidera nav pētīts pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem. Ņemot vērā klīniskās farmakoloģijas pētījumus, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar smagiem nieru vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tecfidera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 10 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. Tecfidera nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 10 gadiem recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes gadījumā.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Kapsula jānorij vesela. Kapsulu vai tās saturu nedrīkst saspiest, dalīt, šķīdināt, sūkāt vai košļāt, jo zarnās šķīstošais mikrotablešu apvalks novērš kairinošo iedarbību uz zarnām.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asins/laboratoriskās analīzes
Klīniskajos pētījumos personām, kas ārstētas ar dimetilfumarātu, ir novērotas nieru laboratorisko analīžu rezultātu pārmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo pārmaiņu klīniskā ietekme nav zināma. Nieru darbības novērtēšanu (piemēram, nosakot kreatinīna koncentrāciju, atlieku slāpekļa līmeni asinīs un veicot urīna analīzi) ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, pēc 3 un 6 ārstēšanas mēnešiem un turpmāk ik pēc 6–12 mēnešiem, un atbilstoši klīniskām indikācijām.
Ārstēšanas ar dimetilfumarātu rezultātā ir iespējams zāļu izraisīts aknu bojājums, arī aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (≥ 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)) un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (≥ 2 reizes pārsniedz NAR). Tas var sākties tūlīt, pēc dažām nedēļām vai vēlāk. Ir novērota nevēlamo blakusparādību izbeigšanās pēc terapijas pārtraukšanas. Aminotransferāžu (piemēram, alanīna aminotransferāzes (ALAT), aspartāta aminotransferāzes (ASAT)) līmeni serumā un kopējā bilirubīna līmeni ir ieteicams novērtēt pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā atbilstoši klīniskajām indikācijām.
3

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Tecfidera, var rasties smaga un ilgstoša limfopēnija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dimetilfumarāta iedarbība nav pētīta pacientiem, kam jau pirms ārstēšanas ir mazs limfocītu skaits un, ārstējot šādus pacientus, jāievēro piesardzība. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tecfidera jāveic pilna asins aina, tostarp jānosaka limfocītu skaits asinīs. Ja tiek noteikts samazināts limfocītu skaits asinīs, rūpīgi jāizvērtē iespējamie iemesli, pirms tiek uzsākta ārstēšana ar Tecfidera.
Pēc ārstēšanas uzsākšanas pilna asins aina, tostarp limfocītu skaits asinīs, jānosaka ik pēc 3 mēnešiem.
Ārstēšanas ar Tecfidera pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem ilgāk nekā 6 mēnešus limfocītu skaits ir < 0,5 x 109/l. Ir jāpārvērtē ārstēšanas riska un ieguvuma attiecība, ar pacientu pārrunājot citas pieejamās ārstēšanas iespējas. Izvērtējot citas iespējas, var arī ņemt vērā klīniskos faktorus, kā arī laboratoriskos un attēlveidošanas izmeklējumus. Ja ārstēšana tiek turpināta, lai gan limfocītu skaits ilgstoši ir < 0,5 x 109/l, ieteicams veikt īpaši rūpīgu novērošanu (skatīt arī apakšpunktu par PML). Limfocītu skaits ir regulāri jāpārbauda, līdz tiek novērota atlabšana. Pēc atlabšanas, kā arī, ja nav pieejamas alternatīvas ārstēšanas iespējas, lēmums par to, vai pēc pārtraukšanas atsākt ārstēšanu ar Tecfidera, jāpieņem atbilstoši klīniskajam vērtējumam.
Jāizvērtē ieguvums/risks pacientiem, kuriem ilgāk nekā 6 mēnešus limfocītu skaits ir ≥ 0,5 x 109/l un < 0,8 x 109/l.
Magnētiskās rezonanses izmeklējumi (MRI)
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tecfidera kā atsaucei ir jābūt pieejamam sākotnējam MRI izmeklējumam (parasti 3 mēnešus). Turpmāku MRI izmeklējumu nepieciešamība jāapsver saskaņā ar valsts līmeņa un vietējiem ieteikumiem. Pacientiem, kam noteikts palielināts PML risks, MRI izmeklējumus var norīkot pastiprinātas novērošanas ietvaros. Ja pastāv klīniskas aizdomas par PML, MRI izmeklējumi jāveic nekavējoties, lai noteiktu diagnozi.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Ārstējoties ar dimetilfumarātu un citām zālēm, kas satur fumarātus, PML radās, ja pacientam bija vidēji smaga līdz smaga ilgstoša limfopēnija. PML ir oportūnistiska infekcija, ko izraisa Džona Kaningema vīruss (John-Cunningham virus — JCV) un kas var būt letāla vai izraisīt smagu invaliditāti. PML var rasties tikai JCV infekcijas klātbūtnē. Ja tiek veiktas analīzes, lai noteiktu JCV klātbūtni, jāņem vērā, ka pacientiem, kas bija ārstēti ar dimetilfumarātu, netika pētīta limfopēnijas ietekme uz antivielu testu pret JCV precizitāti. Jāņem arī vērā, ka negatīva antivielu testa pret JCV gadījumā (ja ir normāls limfocītu skaits) nav izslēgta JCV infekcijas iespējamība vēlāk.
Tiklīdz parādās pirmā pazīme vai simptoms, kas liecina par PML, Tecfidera lietošana būtu jāaptur un ir jāveic pienācīgi diagnostiski izvērtējumi. PML simptomi var būt līdzīgi MS recidīvam. Tipiskie ar PML saistītie simptomi atšķiras, attīstās dažās dienās līdz nedēļās un ir, piemēram, progresējošs nespēks vienā ķermeņa pusē vai locekļu neveiklums, redzes traucējumi un izmaiņas spriestspējā, atmiņā un orientācijā, kas tālāk attīstās kā apjukums un personības izmaiņas.
Pirms ārstēšanas ar imunitāti nomācošām vai imūnmodulējošām zālēm
Nav veikti pētījumi, lai izvērtētu Tecfidera efektivitāti un drošumu, pārejot no citām slimību modificējošām zālēm uz Tecfidera. Nav zināma iepriekšējas imunitāti nomācošas terapijas ietekme uz PML attīstību pacientiem, kas tiek ārstēti ar dimetilfumarātu. Pacientiem pārejot no citām slimību modificējošām zālēm uz Tecfidera, jāņem vērā šo citu zāļu pusperiods un iedarbības veids, lai neradītu papildu ietekmi uz imunitāti un vienlaikus samazinātu MS recidīva risku.
Pirms Tecfidera lietošanas un regulāri ārstēšanas laikā ieteicams veikt pilnu asins ainu (skatīt iepriekš apakšpunktu “Asins/laboratoriskās analīzes”).
4

Ārstēšanu ar Tecfidera kopumā var sākt uzreiz pēc interferona un glatiramera acetāta lietošanas pārtraukšanas.
Smagi nieru un aknu darbības traucējumi
Tecfidera nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru vai smagiem aknu darbības traucējumiem, un tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smaga aktīva kuņģa-zarnu trakta slimība
Tecfidera nav pētīts pacientiem ar smagu aktīvu kuņģa-zarnu trakta slimību, un šiem pacientiem jāievēro piesardzība.
Pietvīkums
Klīniskajos pētījumos 34% ar Tecfidera ārstētiem pacientiem radās pietvīkums. Vairākumam pacientu, kam radās pietvīkums, tas bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes. Pētījumos, kuros piedalījās veseli brīvprātīgie, iegūtie dati liecina, ka ar dimetilfumarātu saistīta pietvīkuma mediators, iespējams, ir prostaglandīns. Īss ārstēšanas kurss ar 75 mg acetilsalicilskābes bez zarnās šķīstoša apvalka var palīdzēt pacientiem, kuriem pietvīkums ir nepanesams (skatīt 4.5 apakšpunktu). Divos pētījumos veseliem brīvprātīgajiem zāļu lietošanas posmā mazinājās pietvīkuma sastopamība un smaguma pakāpe.
Klīniskajos pētījumos 3 no 2560 ar dimetilfumarātu ārstētiem pacientiem radās smagas pakāpes pietvīkums, kas, iespējams, bija paaugstinātas jutības vai anafilaktiskas reakcijas. Šie notikumi neradīja draudus dzīvībai, taču prasīja hospitalizēšanu. Ārsti, kas ordinē zāles, un pacienti ir jābrīdina par šādu iespējamību smagas pakāpes pietvīkuma reakcijas gadījumā (skatīt 4.2., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Anafilaktiskas reakcijas
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par anafilakses/anafilaktoīdu reakciju gadījumiem pēc Tecfidera lietošanas. Simptomi var ietvert elpas trūkumu, hipoksiju, hipotensiju, angioedēmu, izsitumus vai nātreni. Dimetilfumarāta izraisītas anafilakses mehānisms nav zināms. Parasti šādas reakcijas attīstās pēc pirmās devas lietošanas, taču tās var attīstīties arī jebkurā ārstēšanas kursa brīdī un var būt smagas, un apdraudēt dzīvību. Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja viņiem parādās anafilakses pazīmes vai simptomi, viņiem jāpārtrauc Tecfidera lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Ārstēšanu nedrīkst atsākt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Infekcijas
III fāzes ar placebo kontrolētos pētījumos novērotais infekciju (60 %, salīdzinot ar 58 %) un smagas pakāpes infekciju (2 %, salīdzinot ar 2 %) gadījumu biežums attiecīgi ar Tecfidera un placebo ārstētiem pacientiem bija līdzīgs. Tomēr Tecfidera imūnmodulējošo īpašību dēļ (skatīt 5.1. apakšpunktu) gadījumā, ja pacientam attīstās smagas pakāpes infekcija, jāapsver ārstēšanas ar Tecfidera pārtraukšana un pirms terapijas atsākšanas ir jāpārvērtē ārstēšanas ieguvumu un risku attiecība. Pacientiem, kas lieto Tecfidera, jāsaņem norādījums, ka par infekciju simptomiem ir jāziņo ārstam. Pacienti, kam ir smagas pakāpes infekcijas, nedrīkst sākt ārstēšanos ar Tecfidera, bet vispirms jāizārstē infekcija(-s).
Pacientiem ar limfocītu skaitu < 0,8 x 109/l vai < 0,5 x 109/l netika novērots smagas pakāpes infekcijas gadījumu skaita pieaugums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja ārstēšana tiek turpināta, neskatoties uz vidēji smagu līdz smagu un ilgstošu limfopēniju, pastāv oportūnistiskas infekcijas, tostarp PML, rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunkta sadaļu par PML).
5

Ārstēšanas sākšana
Lai samazinātu pietvīkuma parādīšanos un nevēlamu blakusparādību attīstību kuņģa-zarnu traktā, ārstēšana ar Tecfidera jāsāk pakāpeniski (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tecfidera nav pētīts kombinācijā ar pretaudzēju vai imunitāti nomācošām zālēm, un tādēļ vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība. Multiplās sklerozes klīniskajos pētījumos recidīva ārstēšanai vienlaicīgi izmantojot īsu intravenozi ievadītu kortikosteorīdu kursu, infekcijas risks klīniski nozīmīgi nepalielinājās.
Tecfidera lietošanas laikā var apsvērt nedzīvu vakcīnu vienlaicīgu ievadīšanu saskaņā ar valstī noteikto vakcinācijas kalendāru. Klīniskajā pētījumā, kurā bija iesaistīts kopā 71 pacients ar recidivējošu-remitējošu multiplo sklerozi, pacientiem, kuri lietoja Tecfidera 240 mg divas reizes dienā vismaz 6 mēnešus (n = 38) vai nepegilētu interferonu vismaz 3 mēnešus (n = 33), izveidojās salīdzināma imūnās atbildes reakcija (definēta kā titra palielināšanās ≥ 2 reizes, salīdzinot titru pirms un pēc vakcinācijas) pret stingumkrampju toksoīdu (sensibilizējošs antigēns) un meningokoku C grupas polisaharīdu konjugētu vakcīnu (neoantigēns), turpretim imūnā atbildes reakcija pret dažādiem nekonjugētas 23-valentas pneimokoku polisaharīdu vakcīnas (no T šūnām neatkarīgs antigēns) serotipiem atšķīrās abās ārstēšanas grupās. Pozitīvu imūno atbildes reakciju (definēta kā antivielu titra palielināšanās ≥ 4 reizes) pret visām trijām vakcīnām sasniedza mazāk pacientu abās ārstēšanas grupās. Neliela skaitliska atšķirība atbildes reakcijā pret stingumkrampju toksoīdu un pneimokoku polisaharīdu 3. serotipu bija par labu nepegilētam interferonam.
Klīniskie dati par dzīvu, novājinātu vakcīnu efektivitāti un drošumu pacientiem, kuri lieto Tecfidera, nav pieejami. Dzīvās vakcīnas var radīt paaugstinātu klīniskās infekcijas risku, tāpēc tās nedrīkst ievadīt pacientiem, kas tiek ārstēti ar Tecfidera, ja vien atsevišķos gadījumos šis potenciālais risks neatsver indivīda nevakcinēšanas risku.
Ārstēšanas laikā ar Tecfidera jāizvairās no citu fumārskābes atvasinājumu (vietējas vai sistēmiskas) lietošanas.
Cilvēka organismā dimetilfumarātu pirms tā nokļūšanas sistēmiskā asinsritē plaši metabolizē esterāzes, pēc tam metabolisms notiek trikarboksilskābes ciklā, neiesaistoties citohroma P450 (CYP) sistēmai. In vitro CYP inhibīcijas un indukcijas pētījumos, p-glikoproteīna pētījumā vai pētījumos par dimetilfumarāta un monometilfumarāta (dimetilfumarāta primārā metabolīta) saistīšanos ar olbaltumvielām iespējamu zāļu mijiedarbības risku nekonstatēja.
Veicot klīniskas pārbaudes, pētīja, vai pacientiem ar multiplo sklerozi bieži lietotas zāles — intramuskulāras beta-1a interferona un glatiramera acetāta injekcijas — var izraisīt mijiedarbību ar dimetilfumarātu, un tās nemainīja dimetilfumarāta farmakokinētiskās īpašības.
Pētījumos, kuros piedalījās veseli brīvprātīgie, iegūtie pierādījumi liecina, ka ar Tecfidera saistīta pietvīkuma mediators, iespējams, ir prostaglandīns. Divos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 325 mg (vai ekvivalentu devu) acetilsalicilskābes bez zarnās šķīstoša apvalka 30 minūtes pirms Tecfidera attiecīgi 4 dienas vai 4 nedēļas, Tecfidera farmakokinētika nemainījās. Pirms vienlaicīgas acetilsalicilskābes un Tecfidera lietošanas pacientiem ar recidivējošu-remitējošu MS ir jāizvērtē ar acetilsalicilskābes terapiju saistītie iespējamie riski. Ilgstoša (> 4 nedēļas), nepārtraukta acetilsalicilskābes lietošana nav pētīta (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga terapija ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, diurētiskiem līdzekļiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai litiju) pacientiem, kuri lieto Tecfidera, var palielināt nevēlamas ietekmes uz nierēm (piemēram, proteinūrijas; skatīt 4.8. apakšpunktu) iespējamību (skatīt 4.4. apakšpunkta sadaļu “Asins/laboratoriskās analīzes”).
6

Mērens alkohola patēriņš neietekmēja dimetilfumarāta iedarbību un netika saistīts ar nelabvēlīgu blakusparādību biežuma pieaugumu. No stipro (vairāk nekā 30 % alkohola tilpumā) alkoholisko dzērienu patēriņa lielā daudzumā jāizvairās stundā, kad lieto Tecfidera, jo alkohols var radīt kuņģazarnu trakta nevēlamo blakusparādību biežuma pieaugumu.
In vitro CYP indukcijas pētījumos netika iegūti pierādījumi par Tecfidera un perorālo kontracepcijas līdzekļu mijiedarbību. Pētījumā in vivo Tecfidera un perorāla kontracepcijas līdzekļa (norgestimāta un etinilestradiola) vienlaicīga lietošana neuzrādīja nekādas būtiskas izmaiņas perorālā kontracepcijas līdzekļa iedarbībā. Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, kas satur citus progestogēnus, tomēr Tecfidera ietekme uz to iedarbību nav gaidāma.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par dimetilfumarāta lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tecfidera grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tecfidera grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir neapšaubāmi nepieciešams un ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai dimetilfumarāts vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai Tecfidera lietošanu. Jāņem vērā barošanas ar krūti sniegtais ieguvums bērnam un terapijas sniegtais ieguvums sievietei.
Fertilitāte
Datu par dimetilfumarāta ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav. Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati neliecina, ka dimetilfumarāts būtu saistīts ar palielinātu fertilitātes pavājināšanās risku (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tecfidera neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, taču klīniskajos pētījumos netika atrasta ar dimetilfumarātu saistāma iedarbība, kas iespējami ietekmētu šo spēju.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Biežākās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 10 %) ar dimetilfumarātu ārstētiem pacientiem bija pietvīkums un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (t.i., caureja, slikta dūša, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā). Pietvīkuma un kuņģa-zarnu trakta reakcijām ir tendence parādīties terapijas sākumā (galvenokārt pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem novērotas pietvīkuma un kuņģa-zarnu trakta reakcijas, tās var atkal periodiski parādīties visā ārstēšanas laikā ar Tecfidera. Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ar Tecfidera ārstētiem pacientiem pārtraukta šo zāļu lietošana (sastopamība > 1 %), bija pietvīkums (3 %) un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (4 %). Ar placebo kontrolētos un nekontrolētos klīniskos pētījumos Tecfidera saņēma kopumā 2468 pacienti un viņi novēroti ne ilgāk kā četrus gadus; kopējā iedarbība ir līdzvērtīga 3588 persongadiem.
7

Aptuveni 1056 pacientiem ārstēšana ar Tecfidera ir veikta ilgāk nekā divus gadus. Nekontrolētos klīniskos pētījumos iegūtā pieredze atbilst pieredzei, kas iegūta ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Tālāk esošajā tabulā ir norādītas nevēlamās blakusparādības, kuras ar Tecfidera ārstētiem pacientiem ir novērotas biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Šos datus ieguva no diviem pivotāliem III fāzes ar placebo kontrolētiem, dubultmaskētiem klīniskiem pētījumiem, kuros laika periodā līdz 24 mēnešiem ar Tecfidera kopumā tika ārstēti 1529 pacienti un kuros kopējā iedarbība bija 2371 persongads (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tālāk esošajā tabulā minētais biežums noteikts, pamatojoties uz datiem, kuri iegūti par 769 pacientiem, kas ārstēti ar 240 mg Tecfidera divas reizes dienā, un par 771 pacientu, kas ārstēts ar placebo.

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, izmantojot MedDRA ieteiktos terminus. Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību sastopamība ir izteikta atbilstoši šādām grupām: - Ļoti bieži (≥1/10) - Bieži (>1/100 līdz <1/10) - Retāk (>1/1 000 līdz <1/100) - Reti (>1/10 000 līdz <1/1 000) - Ļoti reti (<1/10 000) - Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nevēlamā blakusparādība
Gastroenterīts Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)1 Limfopēnija Leikopēnija Trombocitopēnija Paaugstināta jutība Anafilakse1 Elpas trūkums1 Hipoksija1 Hipotensija1 Angioedēma1 Dedzināšanas sajūta Pietvīkums Karstuma viļņi Caureja
Slikta dūša Sāpes vēdera augšdaļā Sāpes vēderā Vemšana
Dispepsija
Gastrīts Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis Zāļu izraisīts aknu bojājums1

Biežuma grupa
Bieži
Nav zināms
Bieži Bieži Retāk Retāk Nav zināms Nav zināms Nav zināms Nav zināms Nav zināms Bieži Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bieži
Bieži
Nav zināms

8

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Nevēlamā blakusparādība
Nieze Izsitumi Eritēma
Proteinūrija
Karstuma sajūta
Ketonvielas urīnā Albumīns urīnā Samazināts balto asins šūnu skaits

Biežuma grupa Bieži Bieži Bieži Bieži
Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

1 Tikai pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Pietvīkums

Ar placebo kontrolētos pētījumos pietvīkuma (34 %, salīdzinot ar 4 %) un karstuma viļņu (7 %, salīdzinot ar 2 %) sastopamība ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija lielāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Pietvīkumu parasti apraksta kā pietvīkumu vai karstuma viļņus, bet tas var ietvert arī citus traucējumus (piemēram, siltuma sajūtu, apsārtumu, niezi un dedzināšanas sajūtu). Pietvīkuma reakcijām ir tendence parādīties terapijas sākumā (galvenokārt pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem novērots pietvīkums, tas var atkal periodiski parādīties visā ārstēšanas laikā ar Tecfidera. Pacientiem, kam radās pietvīkums, tas lielākoties bija viegls vai vidēji smags. Kopumā 3 % ar Tecfidera ārstēto pacientu pārtrauca šo zāļu lietošanu pietvīkuma dēļ. Smagu pietvīkumu, kas var izpausties ar ģeneralizētu eritēmu, izsitumiem un/vai niezi, novēroja mazāk nekā 1 % ar Tecfidera ārstēto pacientu (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumu sastopamība (piemēram, caureja [14 %, salīdzinot ar 10 %], slikta dūša [12 %, salīdzinot ar 9 %], sāpes vēdera augšdaļā [10 %, salīdzinot ar 6 %], sāpes vēderā [9 %, salīdzinot ar 4 %], vemšana [8 %, salīdzinot ar 5 %] un dispepsija [5 %, salīdzinot ar 3 %]) ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija lielāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Kuņģa-zarnu trakta reakcijām bija tendence parādīties terapijas sākumā (galvenokārt pirmajā mēnesī), un pacientiem, kuriem novēroja kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumus, tie var atkal periodiski parādīties visā ārstēšanas laikā ar Tecfidera. Vairumam pacientu, kuriem radās kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tie bija viegli vai mēreni. Četri procenti (4 %) ar Tecfidera ārstēto pacientu tā lietošanu pārtrauca kuņģa-zarnu trakta traucējumu dēļ. Smagu kuņģa-zarnu trakta traucējumu, tostarp gastroenterīta un gastrīta, sastopamība ar Tecfidera ārstētiem pacientiem bija 1 % (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu funkcija

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti ar placebo kontrolētos pētījumos, lielākajai daļai pacientu ar paaugstinātu transamināžu līmeni tas normas augšējo robežu (NAR) pārsniedza mazāk nekā trīs reizes. Palielinātu aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās sastopamību ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo, konstatēja galvenokārt pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos ≥ 3 reizes virs NAR konstatēja attiecīgi 5 % un 2 % ar placebo ārstēto pacientu un 6 % un 2 % ar Tecfidera ārstēto pacientu. Zāļu lietošanu paaugstināta aknu transamināžu līmeņa dēļ pārtrauca < 1 % pacientu, un šis rādītājs bija līdzīgs ar Tecfidera un placebo ārstēto pacientu vidū. Transamināžu līmeņa paaugstināšanos ≥ 3 reizes virs NAR līdz ar kopējā bilirubīna līmeņa vienlaicīgu paaugstināšanos > 2 reizes virs NAR nenovēroja ar placebo kontrolētos pētījumos.

9

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par gadījumiem, kad pēc Tecfidera lietošanas paaugstinājās aknu enzīmu līmenis un attīstījās zāļu izraisīti aknu bojājumi (transamināžu līmeņa paaugstināšanās ≥ 3 reizes virs NAR līdz ar kopējā bilirubīna līmeņa vienlaicīgu paaugstināšanos > 2 reizes virs NAR), kas izzuda pēc terapijas pārtraukšanas.
Limfopēnija
Ar placebo kontrolētos pētījumos lielākajai daļai pacientu (> 98 %) limfocītu skaits pirms ārstēšanas uzsākšanas bija normāls. Uzsākot ārstēšanu ar Tecfidera, vidējais limfocītu skaits pirmā gada laikā samazinājās, pēc tam sasniedzot plato. Vidēji limfocītu skaits samazinājās par aptuveni 30 % no sākotnējā skaita. Vidējais un mediānais limfocītu skaits saglabājās normas robežās. Limfocītu skaitu < 0,5 x 109/l novēroja < 1 % ar placebo ārstēto pacientu un 6 % ar Tecfidera ārstēto pacientu. Limfocītu skaitu < 0,2 x 109/l novēroja vienam ar Tecfidera ārstētam pacientam, bet nevienam ar placebo ārstētam pacientam. Klīniskos pētījumos (gan kontrolētos, gan nekontrolētos) 9 % pacientu vismaz sešus mēnešus bija limfocītu skaits ≥ 0,5 x 109/l un < 0,8 x 109/l; limfocītu skaitu < 0,5 x 109/l vismaz sešus mēnešus pieredzēja 2 % pacientu, un lielākajai daļai šajā grupā, terapiju turpinot, limfocītu skaits palika < 0,5 x 109/l.
PML tika novērota, ja pacientam bija vidēji smaga līdz smaga ilgstoša limfopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratoriskās novirzes
Ar placebo kontrolētos pētījumos ketonvielu līmenis urīnā (1+ vai augstāks) ar Tecfidera ārstētiem pacientiem konstatēts biežāk (45 %) nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (10 %). Klīniskajos pētījumos nevēlamas klīniskās sekas nekonstatēja.
Ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem, 1,25-dihidroksivitamīna D līmenis pazeminājās (procentuālā samazinājuma mediāna pēc diviem gadiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi 25 % un 15 %), bet parathormona (PTH) līmenis ar Tecfidera ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem, paaugstinājās (procentuālā pieauguma mediāna pēc diviem gadiem, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija attiecīgi 29 % un 15 %). Abu parametru vidējās vērtības saglabājās normas diapazonā.
Pārejoša eozinofilo leikocītu vidējā skaita palielināšanās tika konstatēta pirmajos 2 terapijas mēnešos.
Pediatriskā populācija
Tecfidera drošums pediatriskiem pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri jaunāki par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīts. Nelielā 24 nedēļas ilgā atklātā nekontrolētā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar RRMS vecumā no 13 līdz 17 gadiem (120 mg divas reizes dienā 7 dienas, pēc tam 240 mg divas reizes dienā turpmākajā ārstēšanas kursā; drošuma populācija, n=22) drošuma profils izrādījās līdzīgs pieaugušiem pacientiem novērotajam.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir ziņots par Tecfidera pārdozēšanas gadījumiem. Šajos gadījumos aprakstītie simptomi atbilda Tecfidera zināmajām nevēlajām blakusparādībām. Zināmas terapeitiskas iejaukšanās, lai vecinātu
10

Tecfidera elimināciju, nav. Tāpat nav arī zināma antidota. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams uzsākt simptomātisku uzturošu terapiju atbilstoši klīniskām indikācijām.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi un imūnmodulatori, ATĶ kods: L04AX07
Darbības mehānisms
Dimetilfumarāta terapeitiskās iedarbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā nav pilnībā izprasts. Preklīniskie pētījumi liecina, ka dimetilfumarāta farmakodinamiskās atbildes reakcijas izraisa galvenokārt nukleāram faktoram (eritroīdatvasinātā-2) līdzīgā 2. (Nrf2) transkripcijas ceļa aktivizācija. Pierādīts, ka dimetilfumarāts pacientiem aktivizē no Nrf2 atkarīgos antioksidantu gēnus (piemēram, NAD(P)H dehidrogenāzi, hinonu 1 un [NQO1]).
Farmakodinamiskā iedarbība
Ietekme uz imūnsistēmu Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādītas dimetilfumarāta pretiekaisuma un imūnmodulējošas īpašības. Dimetilfumarāts un monometilfumarāts — galvenais dimetilfumarāta metabolīts — nozīmīgi mazināja imūnās sistēmas šūnu aktivizāciju un turpmāku iekaisumu veicinošu citokīnu atbrīvošanos, reaģējot uz iekaisuma stimuliem preklīniskos modeļos. Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar psoriāzi, dimetilfumarāts ietekmēja arī limfocītu fenotipus, nomācot iekaisumu veicinošos citokīnu profilus (TH1, TH17) un izraisot pretiekaisuma citokīnu profilu (TH2) produkciju. Tika pierādīta dimetilfumarāta terapeitiskā iedarbība iekaisuma un neiroiekaisuma izraisīta bojājuma modeļos. III fāzes pētījumos MS pacientiem, veicot ārstēšanu ar Tecfidera, pirmā gada laikā vidējais limfocītu skaits samazinājās vidēji par aptuveni 30 % no sākotnējā skaita, pēc tam sasniedzot plato.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Veikti divi divus gadus ilgi randomizēti dubultmaskēti ar placebo kontrolēti pētījumi [1. pētījums (DEFINE), kurā piedalījās 1234 pētāmās personas; 2. pētījums (CONFIRM), kurā piedalījās 1417 pētāmās personas] pacientiem ar recidivējošu-remitējošu multiplo sklerozi (RRMS). Šajos pētījumos nebija iekļautas personas ar progresējošām MS formām. Efektivitāti (skatīt tālāk esošo tabulu) un drošumu pierādīja attiecībā uz pētāmām personām, kurām izvērstās darbnespējas statusa skalas (Expanded Disability Status Scale, EDSS) vērtējums bija robežās no 0 līdz 5 (ieskaitot) un kurām bija bijis vismaz viens recidīvs gada laikā pirms randomizācijas vai kurām sešu nedēļu laikā pirms randomizācijas galvas smadzeņu magnētiskās rezonanses izmeklēšanā (MRI) konstatēts vismaz viens gadolīniju uzkrājošs (Gd+) bojājums. Otrajā pētījumā izmantoja vērtētājam maskētu (t.i., dati ir maskēti pētījuma ārstam/pētniekam, kurš vērtē atbildes reakciju uz pētījuma terapiju) atsauces salīdzināšanas līdzekli — glatiramera acetātu.
Pirmajā pētījumā pētāmajām personām bija šādi mediānie sākotnējie raksturlielumi: vecums — 39 gadi, slimības ilgums 7,0 gadi un sākotnējais EDSS vērtējums — 2,0. Turklāt 16 % pacientu EDSS vērtējums bija > 3,5, 28 % pacientu bija > 2 recidīvi iepriekšējā gadā un 42 % pacientu saņēma citu apstiprinātu MS terapiju. Grupā, kurā tika veikti magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumi, 36 % pacientu, kas iesaistījās pētījumā, bija Gd+ bojājumi sākumstadijā (vidējā Gd+ bojājumu vērtība 1,4).
Otrajā pētījumā bija šādi mediānie sākotnējie raksturlielumi: vecums — 37 gadi, slimības ilgums 6,0 gadi un sākotnējais EDSS vērtējums — 2,5. Turklāt 17 % pacientu EDSS vērtējums bija > 3,5, 32 % pacientu bija > 2 recidīvi iepriekšējā gadā un 30 % pacientu saņēma citu apstiprinātu MS terapiju. Grupā, kurā tika veikti magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumi, 45 % pacientu, kas iesaistījās pētījumā, bija Gd+ bojājumi sākumstadijā (vidējā Gd+ bojājumu vērtība 2,4).
11

Salīdzinot ar placebo, ar Tecfidera ārstētām pētāmām personām konstatēja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu šādu rādītāju samazinājumu: primārā mērķa kritērijs pirmajā pētījumā un pētāmo personu daļa ar recidīvu pēc diviem gadiem, kā arī primārā mērķa kritērijs otrajā pētījumā un ikgadējais recidīvu biežums pēc diviem gadiem.

Ikgadējais recidīvu biežums glatiramera acetātam un placebo otrajā pētījumā bija attiecīgi 0,286 un 0,401, kas atbilst samazinājumam par 29 % (p=0,013), kurš atbilst apstiprinātajai parakstīšanas informācijai.

DEFINE Placebo

Klīniskie mērķa kritērijia Pētāmo personu skaits Ikgadējais recidīvu biežums
Rādītāju attiecība (95 % TI)
Pētāmo personu daļa, kam radies recidīvs
Riska attiecība (95 % TI)
Pētāmo personu daļa, kam 12 nedēļu laikā apstiprināta darbnespējas progresēšana
Riska attiecība (95 % TI)
Pētāmo personu daļa, kam 24 nedēļu laikā apstiprināta darbnespējas progresēšana
Riska attiecība (95 % TI) MRI mērķa kritērijib Pētāmo personu skaits Vidējais (mediānais) jaunu vai pirmreizēji pieaugošu T2
bojājumu skaits divu gadu laikā
Bojājuma vidējā attiecība (95 % TI)
Vidējais (mediānais) Gd bojājumu skaits pēc diviem gadiem

408 0,364
0,461 0,271
0,169
165 16,5 (7,0)
1,8 (0)

TECFIDERA 240 mg divas reizes dienā

CONFIRM Placebo TECFIDERA
240 mg divas reizes dienā

Glatiramera acetāts

410 0,172***
0,47 (0,37; 0,61)
0,270***
0,51 (0,40; 0,66) 0,164**

363 0,401
0,410
0,169

359 0,224***
0,56 (0,42; 0,74)
0,291**
0,66 (0,51; 0,86) 0,128#

350 0,286*
0,71 (0,55; 0,93)
0,321**
0,71 (0,55; 0,92) 0,156#

0,62 (0,44; 0,87) 0,128#

0,125

0,79 (0,52; 1,19) 0,078#

0,93 (0,63; 1,37) 0,108#

0,77 (0,52; 1,14)
152 3,2 (1,0)***

144 19,9 (11,0)

0,62 (0,37; 1,03)
147 5,7 (2,0)***

0,87 (0,55; 1,38)
161 9,6 (3,0)***

0,15 (0,10; 0,23)

0,1

2,0

(0)***

(0,0)

0,29 (0,21; 0,41)
0,5 (0,0)***

0,46 (0,33; 0,63)
0,7 (0,0)**

12

DEFINE

CONFIRM

Placebo TECFIDERA Placebo TECFIDERA Glatiramera

240 mg

240 mg

acetāts

divas reizes

divas reizes

dienā

dienā

Krusteniskā

0,10

0,26

0,39

attiecība

(0,05; 0,22)

(0,15; 0,46) (0,24; 0,65)

(95 % TI)

Vidējais (mediānais) 5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

jaunu T1 hipointensīvu (2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

bojājumu skaits divu

gadu laikā

Bojājuma vidējā

0,28

0,43

0,59

attiecība

(0,20; 0,39)

(0,30; 0,61) (0,42; 0,82)

(95 % TI)

a Visas klīnisko mērķa kritēriju analīzes veiktas ārstēšanai paredzētām pacientu grupām; b MRI analīzei

izmantota MRI grupa

* P vērtība < 0,05; ** P vērtība < 0,01; *** P vērtība < 0,0001; # nav statistiskas ticamības

Iedarbība pacientiem ar augstu slimības aktivitāti Pacientu ar augstu slimības aktivitāti apakšgrupā tika novērota konsekventa terapijas ietekme uz recidīviem, tomēr ietekme uz ilgtspējīgu invaliditātes progresēšanu laika posmā līdz 3 mēnešiem netika skaidri noteikta. Atkarībā no pētījuma uzbūves augsta slimības aktivitāte tika noteikta pēc šādiem kritērijiem: - pacienti ar diviem vai vairākiem recidīviem viena gada laikā un vienu vai vairākiem
magnētiskajā rezonansē (MR) noteiktiem Gd pastiprinošiem bojājumiem smadzenēs (n=42 pētījumā DEFINE; n=51 pētījumā CONFIRM) vai - pacienti, kuriem nav radusies atbildes reakcija uz pilnu vai adekvātu interferona beta terapijas kursu (vismaz vienu gadu ilgā terapijā), kuriem ir bijis vismaz viens recidīvs iepriekšējā gada terapijas laikā un kraniālā magnētiskajā rezonansē (MR) noteikti vismaz 9 T2 hiperintensitātes bojājumi vai viens Gd pastiprinošs bojājums, vai pacienti ar neizmainītu vai pieaugošu recidīvu biežuma ātrumu iepriekšējā gada laikā, salīdzinot ar iepriekšējiem diviem gadiem (n=177 pētījumā DEFINE; n=141 pētījumā CONFIRM).

Pediatriskā populācija

Tecfidera tika novērtēts prospektīvā atklātā nekontrolētā pētījumā 22 pediatriskiem pacientiem ar RRMS vecumā no 13 līdz 17 gadiem (4 pacienti ≤14 gadus veci). Pētāmās personas saņēma Tecfidera 120 mg divas reizes dienā 7 dienas, pēc tam 240 mg divas reizes dienā 24 nedēļas. Jaunu vai pirmreizēji pieaugošu T2 hiperintensitātes bojājumu skaita mediāna no 2 novērtēšanas periodā 8 nedēļas pirms ārstēšanas mainījās uz 0 ārstēšanas perioda pēdējās 8 nedēļās (izmaiņu mediāna -2, n=16). Šie dati jāizskata piesardzīgi, ņemot vērā pētījuma plānojuma ierobežojumus (nebija kontroles grupas, salīdzinājums pirms un pēc zāļu devu lietošanas) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Perorāli lietots dimetilfumarāts tiek pakļauts straujai presistēmiskai hidrolīzei esterāžu ietekmē un tiek pārveidots par tā primāro metabolītu, monometilfumarātu, kas arī ir aktīvs. Pēc Tecfidera perorālas lietošanas dimetilfumarātu plazmā kvantitatīvi noteikt nav iespējams. Tādēļ visas ar dimetilfumarātu saistītās farmakokinētikas analīzes veica, ņemot vērā monometilfumarāta koncentrāciju plazmā. Farmakokinētikas datus ieguva pētāmām personām ar multiplo sklerozi un veseliem brīvprātīgajiem.

Uzsūkšanās

Monometilfumarāta Tmax ir 2–2,5 stundas. Tecfidera zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur mikrotabletes, kas ir aizsargātas ar zarnās šķīstošu apvalku, tādēļ uzsūkšanās sākas tikai pēc to izkļūšanas no kuņģa (parasti tas notiek ātrāk nekā pēc stundas). Lietojot 240 mg divas reizes dienā

13

kopā ar uzturu, pētāmām personām ar multiplo sklerozi maksimālās koncentrācijas mediāna (Cmax) bija 1,72 mg/l un kopējā zemlīknes laukuma (AUC – area under the curve) iedarbība bija 8,02 h.mg/l. Kopumā Cmax un AUC pētītajā devu diapazonā (120–360 mg) palielinājās aptuveni proporcionāli devai. Pētāmām personām ar multiplo sklerozi divas 240 mg devas lietoja ar četru stundu starplaiku trīs reizes dienā lietojamas dozēšanas shēmas ietvaros. Tas izraisīja minimālu iedarbības akumulēšanos, izraisot Cmax mediānas palielināšanos par 12 %, salīdzinot ar zāļu lietošanu divas reizes dienā (1,72 mg/l divas reizes dienā salīdzinājumā ar 1,93 mg/l, lietojot trīs reizes dienā), bez ietekmes uz drošumu.
Uzturs nerada klīniski nozīmīgu ietekmi uz dimetilfumarāta iedarbību. Taču Tecfidera jālieto kopā ar uzturu, lai uzlabotu panesamību attiecībā uz pietvīkumu vai kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Šķietamais izkliedes tilpums pēc 240 mg dimetilfumarāta perorālas lietošanas ir robežās no 60 līdz 90 l. Monometilfumarāts saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, parasti robežās no 27 % līdz 40 %.
Biotransformācija
Cilvēkiem dimetilfumarāts plaši metabolizējas, un mazāk nekā 0,1 % devas izdalās nemainīta dimetilfumarāta veidā urīnā. To sākotnēji pirms nokļūšanas sistēmiskā asinsritē metabolizē esterāzes, kas lielā daudzumā atrodamas kuņģa-zarnu traktā, asinīs un audos. Turpmāk metabolisms notiek trikarboksilskābes ciklā, neiesaistoties citohroma P450 (CYP) sistēmai. Vienreizējas 14Cdimetilfumarāta 240 mg devas pētījumā kā galveno metabolītu cilvēka plazmā konstatēja glikozi. Citi asinsritē konstatējamie metabolīti bija fumārskābe, citronskābe un monometilfumarāts. Fumārskābes metabolisms notiek trikarboksilskābes ciklā, un galvenais eliminācijas ceļš ir CO2 izelpošana.
Eliminācija
CO2 izelpošana ir galvenais dimetilfumarāta eliminācijas ceļš — šādi izdalās 60 % devas. Eliminācija caur nierēm un ar izkārnījumiem ir sekundārie eliminācijas ceļi — šādi izdalās attiecīgi 15,5 % un 0,9 % devas.
Monometilfumarāta terminālais pusperiods ir īss (aptuveni 1 stunda), un lielākajai daļai cilvēku pēc 24 stundām monometilfumarāts asinsritē nav sastopams. Pamatsavienojuma vai monometilfumarāta uzkrāšanās pēc vairāku dimetilfumarāta devu lietošanas terapeitiskās shēmas ietvaros nenotiek.
Linearitāte
Dimetilfumarāta iedarbība palielinās aptuveni no devas atkarīgā veidā, lietojot vienu un vairākas devas pētītajā 120–360 mg devu diapazonā.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Pamatojoties uz variāciju analīzes (ANOVA) rezultātiem, ķermeņa masa ir galvenā iedarbības kovariante (pēc Cmax un AUC) pētāmām personām ar RRMS, bet tā neietekmēja klīniskajos pētījumos novērtētos drošuma un efektivitātes rādītājus.
Dzimums un vecums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz dimetilfumarāta farmakokinētiku. Farmakokinētika 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nav pētīta.
Pediatriskā populācija 240 mg dimetilfumarāta, lietojot divas reizes dienā, farmakokinētikas profils tika novērtēts nelielā atklātā nekontrolētā pētījumā pacientiem ar RRMS vecumā no 13 līdz 17 gadiem (n=21). Tecfidera farmakokinētika šiem pusaudžu vecuma pacientiem bija tāda pati, kāda iepriekš novērota pieaugušiem
14

pacientiem (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12st.: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, kas atbilst kopējam dienas AUC 7,24 h.mg/l).
Nieru darbības traucējumi Tā kā nieres ir sekundārais dimetilfumarāta eliminācijas ceļš, pa kuru eliminējas mazāk nekā 16 % lietotās devas, farmakokinētikas novērtēšana cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikta.
Aknu darbības traucējumi Tā kā dimetilfumarātu un monometilfumarātu metabolizē esterāzes, neiesaistoties CYP450 sistēmai, farmakokinētikas novērtēšana cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Tālāk toksikoloģijas un reproduktīvās toksicitātes apakšpunktos aprakstītās nevēlamās blakusparādības nenovēroja klīniskajos pētījumos, bet konstatēja dzīvniekiem, kuriem iedarbības līmenis bija līdzīgs klīniskās iedarbības līmenim.
Mutaģenēze
Dimetilfumarāta un monometilfumarāta rezultāti vairākās in vitro pārbaudēs (Eimsa tests, hromosomu aberācijas zīdītāju šūnās) bija negatīvi. Dimetilfumarāta rezultāts in vivo kodoliņu testā žurkām bija negatīvs.
Kanceroģenēze
Dimetilfumarāta kanceroģenēzes pētījumus veica ne ilgāk kā divus gadus ar pelēm un žurkām. Dimetilfumarātu lietoja iekšķīgi pa 25, 75, 200 un 400 mg/kg dienā pelēm un pa 25, 50, 100 un 150 mg/kg dienā žurkām. Pelēm nieru kanāliņu karcinomu sastopamība bija palielināta, lietojot zāles pa 75 mg/kg dienā, esot līdzvērtīgai iedarbībai (AUC) kā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas. Žurkām nieru kanāliņu karcinomu sastopamība bija palielināta, lietojot zāles pa 100 mg/kg dienā, esot aptuveni 2 reizes lielākai iedarbībai nekā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas. Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.
Plakanšūnu papilomas un karcinomas sastopamība nedziedzeru kuņģī (priekškuņģī) pelēm bija palielināta, esot līdzīgai iedarbībai kā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas, un žurkām, esot mazākai iedarbībai nekā pēc cilvēkam ieteicamās devas lietošanas (pamatojoties uz AUC radītājiem). Cilvēkam nav grauzēju priekškuņģim atbilstoša orgāna.
Toksikoloģija
Neklīniskos pētījumus grauzējiem, trušiem un pērtiķiem veica, perorāli lietojot dimetilfumarāta suspensiju (dimetilfumarāts 0,8 % hidroksipropilmetilcelulozē). Ilgstošu pētījumu suņiem veica, perorāli lietojot dimetilfumarāta kapsulas.
Pēc dimetilfumarāta atkārtotas iekšķīgas lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja nieru pārmaiņas. Nieru kanāliņu epitēlija reģenerāciju, kas liecina par bojājumu, novēroja visām sugām. Nieru kanāliņu hiperplāziju novēroja žurkām, kurām zāles lietoja visu mūžu (divus gadus ilgā pētījumā). Suņiem, kuri 11 mēnešus katru dienu saņēma iekšķīgas dimetilfumarāta devas, kortikālai atrofijai aprēķinātā robeža tika novērota pie trīskārtējas ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC. Pērtiķiem, kuri 12 mēnešus katru dienu saņēma iekšķīgas dimetilfumarāta devas, atsevišķu šūnu nekroze tika novērota pie divkārtējas ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC. Intersticiāla fibroze un kortikāla atrofija tika novērota pie seškārtējas ieteicamās devas, pamatojoties uz AUC. Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.
15

Šajās pārbaudēs žurkām un suņiem novēroja sēklas vadu epitēlija deģenerāciju. Šīs atrades konstatēja, lietojot žurkām aptuveni tikpat lielu devu kā ieteicamā deva un suņiem 3 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC). Šo atražu klīniskā nozīme attiecībā uz cilvēku nav zināma.
Dati, kas tika iegūti trīs mēnešus ilgos vai ilgākos pētījumos pelēm un žurkām priekškuņģī, uzrādīja plakanšūnu epitēlija hiperplāziju un hiperkeratozi, iekaisumu un plakanšūnu papilomu un karcinomu. Cilvēkam nav peļu un žurku priekškuņģim atbilstoša orgāna.
Reproduktīvā toksicitāte
Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana žurku tēviņiem pa 75, 250 un 375 mg/kg dienā pirms pārošanās un tās laikā neietekmēja tēviņu fertilitāti līdz lielākajai pārbaudītajai devai (vismaz divas reizes lielāka deva par ieteicamo, pamatojoties uz AUC). Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana žurku mātītēm pa 25, 100 un 250 mg/kg dienā pirms pārošanās un tās laikā un šādas terapijas turpināšana līdz septītajai grūsnības dienai izraisīja 14 dienas ilgo pārošanās ciklu skaita samazināšanos un palielināja tādu dzīvnieku skaitu, kam ir pagarināts miera periods starp pārošanās cikliem, lietojot lielāko pārbaudīto devu (kas 11 reizes pārsniedz ieteikto devu, pamatojoties uz AUC). Taču šīs pārmaiņas neietekmēja fertilitāti vai dzīvi dzimušo augļu skaitu.
Pierādīts, ka dimetilfumarāts žurkām un trušiem šķērso placentāro barjeru un nokļūst augļa asinīs; koncentrācijas attiecība augļa un mātītes plazmā ir attiecīgi 0,48–0,64 un 0,1. Nekonstatēja, ka kāda no dimetilfumarāta devām žurkām vai trušiem izraisītu anomālijas. Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana pa 25, 100 un 250 mg/kg dienā grūsnām žurku mātītēm organoģenēzes laikā izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz mātīti, lietojot četras reizes lielāku devu par ieteikto devu (pamatojoties uz AUC), un mazu augļa ķermeņa masu un aizkavētu pārkaulošanos (metatarsālos kaulos un pakaļkāju falangās), lietojot 11 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC). Mazāku augļa ķermeņa masu un aizkavētu pārkaulošanos uzskatīja par sekundāru reakciju, ko izraisa toksiska ietekme uz mātīti (samazināta ķermeņa masa un barības patēriņš).
Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana pa 25, 75 un 150 mg/kg dienā grūsnām trušu mātītēm organoģenēzes laikā neietekmēja embrija-augļa attīstību un izraisīja mātītes ķermeņa masas samazināšanos, lietojot septiņas reizes lielāku devu par ieteicamo, un abortu biežums palielinājās, lietojot 16 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC).
Dimetilfumarāta iekšķīga lietošana pa 25, 100 un 250 mg/kg dienā žurkām grūsnības un laktācijas periodā izraisīja ķermeņa masas samazināšanos F1 pēcnācējiem un dzimumnobrieduma aizkavēšanos F1 tēviņiem, lietojot 11 reizes lielāku devu par ieteicamo (pamatojoties uz AUC). Ietekmi uz fertilitāti F1 pēcnācējiem nekonstatēja. Uzskatīja, ka ķermeņa masas samazināšanos pēcnācējiem izraisa toksiskā ietekme uz mātīti.
16

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs (mikrotabletes ar zarnās šķīstošu apvalku)
Mikrokristāliska celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Talks Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts Trietilcitrāts Metakrilskābes – metilmetakrilāta kopolimērs (1:1) Metakrilskābes – etilakrilāta kopolimēra (1:1) 30 % dispersija Simetikons Nātrija laurilsulfāts Polisorbāts 80
Kapsulas apvalks
Želatīns Titāna dioksīds (E171) Briljantzilais FCF (E133) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Kapsulas apdruka (melnā tinte)
Šellaks Kālija hidroksīds Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
120 mg kapsulas: 14 kapsulas PVH/PE/PVDH-PVH alumīnija blisteriepakojumos. 240 mg kapsulas: 56 vai 168 kapsulas PVH/PE/PVDH-PVH alumīnija blisteriepakojumos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
17

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/837/001 EU/1/13/837/002 EU/1/13/837/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 30. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 20. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI UN
PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 DK-3400 Hillerod Dānija

B. IZSNIEGŠ Ā Ī Š Ī

Ž

Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢ Ā Ī

Ī

• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪ

Ž ĪĀ Š

Ī ĀĻ Š

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas dimethylis fumaras
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra zarnās šķīstošā cietā kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 zarnās šķīstošās cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA
23

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/837/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tecfidera 120 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TERMISKI NOSLĒGTS BLISTERIS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas dimethylis fumaras
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Biogen Netherlands B.V.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. CITA No rīta Vakarā P. O. T. C. Pk. S. Sv. Saules simbols Mēness simbols 14 zarnās šķīstošās cietās kapsulas Iekšķīgai lietošanai Katra kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 120 mg dimethylis fumaras 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas dimethylis fumaras
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra zarnās šķīstošā cietā kapsula satur 240 mg dimetilfumarāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 zarnās šķīstošās cietās kapsulas 168 zarnās šķīstošās cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA
27

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/837/002 EU/1/13/837/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tecfidera 240 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TERMISKI NOSLĒGTS BLISTERIS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas dimethylis fumaras
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Biogen Netherlands B.V.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. CITA No rīta Vakarā P. O. T. C. Pk. S. Sv. Saules simbols Mēness simbols
29

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecfidera 240 mg dimethylis fumaras 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
30

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas
dimetilfumarāts (dimethylis fumaras)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Tecfidera un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tecfidera lietošanas 3. Kā lietot Tecfidera 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tecfidera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tecfidera un kādam nolūkam tos lieto
Kas ir Tecfidera
Tecfidera ir zāles, kas satur aktīvo vielu dimetilfumarātu.
Kādam nolūkam Tecfidera lieto
Tecfidera lieto recidivējoši-remitējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. MS ir ilgstoša slimība, kas ietekmē centrālās nervu sistēmas (CNS), tostarp smadzeņu un muguras smadzeņu, darbību. Recidivējoši-remitējošai multiplai sklerozei ir raksturīgas atkārtotas nervu sistēmas simptomu lēkmes (recidīvi). Simptomi katram pacientam var atšķirties, bet parasti tie iekļauj gaitas traucējumus, līdzsvara zudumu un redzes traucējumus (piemēram, neskaidra redze vai dubultošanās). Lēkmei pārejot, šie simptomi var pilnībā izzust, taču daži traucējumi var saglabāties.
Kā Tecfidera darbojas
Tecfidera iedarbības pamatā ir organisma aizsargsistēmas bojājumus izraisošās ietekmes pārtraukšana uz galvas un muguras smadzenēm. Tās var arī palīdzēt aizkavēt turpmāku MS gaitas pasliktināšanos.
2. Kas Jums jāzina pirms Tecfidera lietošanas
Nelietojiet Tecfidera šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret dimetilfumarātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
32

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Tecfidera var ietekmēt balto asins šūnu skaitu, nieres un aknas. Pirms Tecfidera lietošanas uzsākšanas ārsts veiks asins analīzes, lai noteiktu balto asins šūnu skaitu Jūsu asinīs un to, vai nieres un aknas darbojas pilnvērtīgi. Ārsts veiks šīs pārbaudes periodiski arī ārstēšanas laikā. Ja ārstēšanas laikā samazinās balto asins šūnu skaits, ārsts var apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu.
Pirms Tecfidera lietošanas konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir: - smaga nieru slimība; - smaga aknu slimība; - kuņģa vai zarnu slimība; - smaga infekcija (piemēram, pneimonija).
Bērni un pusaudži
Tecfidera nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Tecfidera lietošanas drošums un efektivitāte šajā vecuma grupā nav zināma.
Citas zāles un Tecfidera
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, īpaši par: - zālēm, kas satur fumārskābes esterus (fumarātus) un ko lieto psoriāzes ārstēšanai; - zālēm, kas ietekmē organisma imūnsistēmu, tostarp par citām zālēm, ko lieto
MS ārstēšanai, piemēram, fingolimodu, natalizumabu, teriflunomīdu, alemtuzumabu, okrelizumabu vai kladribīnu, vai dažām bieži izmantotām pretvēža terapijām (rituksimabu vai mitoksantronu); - zālēm, kas ietekmē nieres, tostarp par dažām antibiotikām (ko lieto infekciju ārstēšanai), urīndzenošiem (diurētiskiem) līdzekļiem, noteikta veida pretsāpju līdzekļiem (piemēram, ibuprofēnu un citiem līdzīgiem pretiekaisuma līdzekļiem, kā arī par zālēm, kas iegādātas bez ārsta receptes) un par litiju saturošām zālēm; - vienlaicīga Tecfidera un noteiktu vakcīnu (dzīvo vakcīnu) lietošana var palielināt infekciju risku, tāpēc to nav ieteicams darīt. Ārsts ieteiks, vai drīkst ievadīt cita veida vakcīnas (nedzīvās vakcīnas).
Tecfidera kopā ar alkoholu
Vienu stundu pēc Tecfidera lietošanas jāizvairās lietot vairāk nekā nelielu daudzumu (vairāk nekā 50 ml) stipro alkoholisko dzērienu (vairāk nekā 30 % alkohola tilpumā, piemēram, spirti), jo alkohols var mijiedarboties ar zālēm. Tas var radīt kuņģa iekaisumu (gastrītu), it īpaši tiem cilvēkiem, kam ir nosliece uz gastrītu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība
Nelietojiet Tecfidera, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, izņemot gadījumus, kad šo jautājumu esat pārrunājusi ar savu ārstu.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Tecfidera aktīvā viela izdalās mātes pienā. Tecfidera nedrīkst lietot, ja barojat bērnu ar krūti. Ārsts palīdzēs Jums pieņemt lēmumu, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt lietot
33

Tecfidera. Lēmuma pieņemšana iekļauj barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un terapijas ieguvumu Jums izvēršanu. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināma Tecfidera ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Nav sagaidāms, ka Tecfidera ietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Tecfidera Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam. Sākumdeva 120 mg divas reizes dienā. Lietojiet šo sākumdevu pirmās septiņas dienas, pēc tam lietojiet parasto devu. Parastā deva 240 mg divas reizes dienā. Tecfidera paredzēts iekšķīgai lietošanai Katru kapsulu norijiet veselā veidā, uzdzerot nedaudz ūdens. Nedaliet, nesaspiediet, nešķīdiniet, nesūkājiet un nekošļājiet kapsulu, jo tādējādi var palielināties dažu nevēlamu blakusparādību risks. Lietojiet Tecfidera kopā ar uzturu — tas var palīdzēt mazināt dažas no ļoti bieži sastopamām blakusparādībām (uzskaitītas 4. punktā). Ja esat lietojis Tecfidera vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz kapsulu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Jums var rasties blakusparādības, kas līdzīgas turpmāk 4. punktā norādītajām blakusparādībām. Ja esat aizmirsis lietot Tecfidera Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto vai izlaisto devu. Jūs varat lietot izlaisto devu, ja devu lietošanas starplaiks ir vismaz 4 stundas. Citādi nogaidiet līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
34

Smagas reakcijas
Vidēji mazs līdz ļoti mazs limfocītu skaits — limfocītu (balto asins šūnu veids) skaits var būt samazināts ilgstoši. Ja ilgstoši pastāv mazs balto asins šūnu skaits, var palielināties infekcijas rašanās risks, tostarp retas smadzeņu infekcijas — progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) — rašanās risks. PML simptomi var būt līdzīgi recidivējošas multiplās sklerozes simptomiem. Simptomi var ietvert nepieredzētu vājumu vienā ķermeņa pusē vai iepriekš novērota vājuma pastiprināšanos, neveiklas kustības, redzes, domāšanas vai atmiņas traucējumus, kā arī apjukumu un izmaiņas raksturā, kas ilgst vairākas dienas.  Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Smagas alerģiskas reakcijas
Smagu alerģisku reakciju biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem (nav zināms).
Ļoti bieža blakusparādība ir sejas vai ķermeņa piesarkums (pietvīkums). Tomēr, ja pietvīkumu pavada sarkani izsitumi vai nātrene un Jums rodas kāds no šiem simptomiem:
- sejas, lūpu, mutes vai mēles pietūkums (angioedēma); - sēkšana, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums (aizdusa, hipoksija); - reibonis vai samaņas zudums (hipotensija),
tad tas var liecināt par smagu alerģisku reakciju (anafilaksi).
 Pārtrauciet lietot Tecfidera un nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ļoti biežas blakusparādības
Tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: - sejas vai ķermeņa piesarkums, siltuma, karstuma, dedzināšanas sajūta, nieze (pietvīkums); - mīksti izkārnījumi (caureja); - slikta dūša (nelabums); - sāpes vēderā vai vēdergraizes.
 Iepriekš minētās blakusparādības var palīdzēt mazināt zāļu lietošana kopā ar uzturu.
Ļoti bieži Tecfidera lietošanas laikā urīna analīzes uzrāda organismā dabīgi veidotu vielu, ko sauc par ketonvielām, klātbūtni.
Konsultējieties ar ārstu par to, kā ārstēt šīs blakusparādības. Ārsts var samazināt Jūsu lietoto devu. Nesamaziniet devu, izņemot gadījumus, kad to liek darīt ārsts.
Biežas blakusparādības
Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem: - zarnu gļotādas iekaisums (gastroenterīts); - vemšana; - gremošanas traucējumi (dispepsija); - kuņģa gļotādas iekaisums (gastrīts); - kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi; - dedzinoša sajūta; - karstuma viļņi, karstuma sajūta; - niezoša āda (nieze); - izsitumi; - rozā vai sarkani ādas plankumi (eritēma).
35

Blakusparādības, kuras var izpausties ar pārmaiņām asins vai urīna analīzēs - Mazs balto asins šūnu skaits asinīs (limfopēnija, leikopēnija). Samazināts balto asins šūnu skaits var nozīmēt, ka Jūsu ķermenim ir mazinājusies spēja cīnīties ar infekcijām. Ja Jums rodas smaga infekcija (piemēram, pneimonija), nekavējoties informējiet par to savu ārstu. - Olbaltumvielas (albumīns) urīnā. - Paaugstināts aknu enzīmu (ALAT, ASAT) līmenis asinīs.
Retākas blakusparādības
Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem: - alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); - trombocītu skaita samazināšanās asinīs.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
- Aknu iekaisums un aknu enzīmu (ALAT vai ASAT kombinācijā ar bilirubīnu) līmeņa paaugstināšanās.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tecfidera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un uz kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC. Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tecfidera satur
Aktīvā viela ir dimetilfumarāts. Tecfidera 120 mg: katra kapsula satur 120 mg dimetilfumarāta. Tecfidera 240 mg: katra kapsula satur 240 mg dimetilfumarāta.
Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliska celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, talks, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts, trietilcitrāts, metakrilskābes – metilmetakrilāta kopolimērs (1:1), metakrilskābes – etilakrilāta kopolimēra (1:1) 30 % dispersija, simetikons, nātrija laurilsulfāts, polisorbāts 80, želatīns, titāna dioksīds (E171), briljantzilais FCF (E133), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), šellaks, kālija hidroksīds un melnais dzelzs oksīds (E172).
36

Tecfidera ārējais izskats un iepakojums

Tecfidera 120 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas ir zaļā un baltā krāsā ar uzdruku “BG-12 120 mg” un pieejamas iepakojumos pa 14 kapsulām.

Tecfidera 240 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas ir zaļā krāsā ar uzdruku “BG-12 240 mg” un pieejamas iepakojumos pa 56 vai 168 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande

Ražotājs

Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK - 3400 Hillerød Dānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +32 2 2191218

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88

България ТП ЕВОФАРМА Teл: +359 2 962 12 00

Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +32 2 2191218

Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: +420 255 706 200

Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel: + 36 1 899 9883

Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf: +45 77 41 57 57

Malta Pharma. MT Ltd. Tel: +356 21337008

Deutschland Biogen GmbH Tel: +49 (0) 89 99 6170

Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: +31 20 542 2000

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410

Norge Biogen Norway AS Tlf: +47 23 40 01 00

Ελλάδα Genesis Pharma SA
Tηλ: +30 210 8771500

Österreich Biogen Austria GmbH Tel: +43 1 484 46 13

37

España Biogen Spain, S.L. Tel: +34 91 310 7110

Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 351 51 00

France Biogen France SAS Tél: +33 (0)1 41 37 95 95

Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 318 8450

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46

România Johnson & Johnson Romania S.R.L. Tel: +40 21 207 18 00

Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 463 7799

Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: +386 1 511 02 90

Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 323 340 08

Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: +39 02 5849901

Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: +358 207 401 200

Κύπρος Genesis Pharma Cyprus Ltd
Tηλ: +3572 2 769946

Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 8 594 113 60

Latvija

United Kingdom

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Biogen Idec Limited

Tel: +371 678 93561

Tel: +44 (0) 1628 50 1000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

38