Tecentriq

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecentriq 1200 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs 20 ml koncentrāta flakons satur 1200 mg atezolizumaba (atezolizumab)*. Pēc atšķaidīšanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) vienā ml šķīduma ir aptuveni 4,4 mg atezolizumaba. *Atezolizumabs ir Fc-modificēta, humanizēta IgG1 anti-programmētās bojāejas liganda 1 (PD-L1) monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz dzeltenīgs šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Tecentriq monoterapijā indicēts lokāli progresējošas vai metastātiskas urotēlija karcinomas (UK) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem: • pēc iepriekš veiktas platīnu saturošas ķīmijterapijas vai • gadījumos, kad nav piemērota cisplatīna lietošana un audzējā ir PD-L1 ekspresija ≥ 5% (skatīt
5.1. apakšpunktu). Tecentriq kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu indicēts pirmās izvēles terapijai pieaugušiem pacientiem ar metastātisku neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Pacientiem ar EGFR mutantu vai ALK pozitīvu NSŠPV Tecentriq kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu ir indicēts tikai tad, ja piemērotā mērķterapija nav bijusi veiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tecentriq monoterapijā indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai pieaugušiem pacientiem pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas. Pacientiem ar EGFR mutantu vai ALK pozitīvu NSŠPV pirms Tecentriq lietošanas ir jābūt lietojušiem mērķterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Tecentriq lietošana jāsāk un jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze vēža ārstēšanā.

PD-L1 testēšana pacientiem ar UK

Pacientiem ar iepriekš neārstētu UK ārstēšana jāizvēlas, pamatojoties uz audzēja PD-L1 ekspresiju, ko nosaka izmantojot validētu testu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Tecentriq monoterapija

Ieteicamā Tecentriq deva ir 1200 mg, ievadot intravenozi reizi trijās nedēļās.

Tecentriq kombinētā terapijā

Lūdzam skatīt arī pilnīgu zāļu informāciju par kombinācijā lietotajām zālēm (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1L neplakanšūnu NSŠPV

Tecentriq kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu

Indukcijas posmā ieteicamā Tecentriq deva ir 1200 mg, ko ievada intravenozas infūzijas veidā, kam seko bevacizumabs, paklitaksels un tad – karboplatīns, ik pēc trīs nedēļām četrus vai sešus ciklus.

Indukcijas posmam seko balstterapijas posms bez ķīmijterapijas, kura laikā ik pēc trīs nedēļām intravenozas infūzijas veidā ievada 1200 mg Tecentriq un tad bevacizumabu.

Ārstēšanas ilgums Pacientus ieteicams ārstēt ar Tecentriq līdz klīniskā ieguvuma izzušanai (skatīt 5.1. apakšpunktu) vai līdz nekontrolējamai toksicitātei.

Aizkavētas vai izlaistas devas Ja Tecentriq plānotā deva nav ievadīta, tā jāievada pēc iespējas ātrāk. Zāļu ievadīšanas grafiks jākoriģē, lai saglabātu 3 nedēļu starplaiku starp devām.

Devas pielāgošana ārstēšanas laikā Tecentriq devas samazināšana nav ieteicama.

Devas ievadīšanas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

1. tabula. Tecentriq devas pielāgošanas ieteikumi

Ar imūnsistēmu saistīta nevēlamā blakusparādība Pneimonīts

Smaguma pakāpe 2. pakāpe

Terapijas pielāgošana
Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad traucējums mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā

3. vai 4. pakāpe

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

3

Ar imūnsistēmu saistīta nevēlamā blakusparādība Hepatīts

Smaguma pakāpe
2. pakāpe: (ALAT vai ASAT >3 līdz 5 x normas augšējā robeža [NAR]

vai

bilirubīns asinīs >1,5 līdz 3 x NAR)

Terapijas pielāgošana
Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad traucējums mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā

3. vai 4. pakāpe: (ALAT vai ASAT >5 x NAR

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

vai

bilirubīns asinīs >3 x NAR)

Kolīts

2. vai 3. pakāpes caureja (palielinājums par ≥4 vēdera izejām dienā, salīdzinot ar sākumstāvokli)
vai
simptomātisks kolīts

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad traucējums mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā

4. pakāpes caureja vai kolīts (dzīvību

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

apdraudošs; indicēta tūlītēja iejaukšanās)

Hipotireoze vai hipertireoze

Simptomātiska

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Hipotireoze: ārstēšanu drīkst atsākt, kad simptomi ir novērsti ar vairogdziedzera aizstājterapiju un TSH līmenis pazeminās

Hipertireoze: ārstēšanu drīkst atsākt, kad simptomi ir novērsti ar vairogdziedzera darbību nomācošām zālēm un vairogdziedzera darbība uzlabojas

Virsnieru mazspēja

Simptomātiska

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu

Ārstēšanu drīkst atsākt, kad simptomi mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā, un pacienta stāvoklis, lietojot aizstājterapiju, ir stabils

4

Ar imūnsistēmu saistīta nevēlamā blakusparādība Hipofizīts

Smaguma pakāpe 2. vai 3. pakāpe

Terapijas pielāgošana
Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad simptomi mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā, un pacienta stāvoklis, lietojot aizstājterapiju, ir stabils

1. tipa cukura diabēts
Ar infūziju saistītas reakcijas
Izsitumi
Miastēnisks sindroms/myasthenia gravis, Gijēna-Barē (Guillain-Barré) sindroms un meningoencefalīts Pankreatīts

4. pakāpe

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

3. vai 4. pakāpes hiperglikēmija (glikozes līmenis tukšā dūšā > 250 mg/dl vai 13,9 mmol/l)

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad sasniegta vielmaiņas kompensācija ar insulīna aizstājterapiju

1. vai 2. pakāpe

Samazināt infūzijas ātrumu vai pārtraukt ievadīšanu. Ārstēšanu var atsākt, kad traucējums izzudis

3. vai 4. pakāpe

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

3. pakāpe

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu

Ārstēšanu drīkst atsākt, kad izsitumi izzuduši un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā

4. pakāpe

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

Visas pakāpes

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

3. vai 4. pakāpes amilāzes vai lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā (> 2 x NAR) vai 2. vai 3. pakāpes pankreatīts

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad amilāzes un lipāzes līmenis serumā pazeminājies līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā vai pankreatīta simptomi izzuduši, un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā

4. pakāpe vai jebkuras pakāpes atkārtots Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu pankreatīts

5

Ar imūnsistēmu saistīta nevēlamā blakusparādība Miokardīts

Smaguma pakāpe 2. pakāpe

Terapijas pielāgošana
Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad simptomi mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā.

3. un 4. pakāpe

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

Nefrīts

2. pakāpe: (kreatinīna līmenis >1,5 līdz 3,0 x no sākuma stāvokļa vai >1,5 līdz 3,0 x NAR)

Uz laiku pārtraukt Tecentriq lietošanu
Ārstēšanu drīkst atsākt, kad simptomi mazinās līdz 0. vai 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā.

3. vai 4. pakāpe: (kreatinīna līmenis >3,0 x no sākuma stāvokļa vai >3,0 x NAR)

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu

Citas ar imūnsistēmu saistītas nevēlamas blakusparādības

2. vai 3. pakāpe

Ārstēšana jāpārtrauc, līdz stāvoklis 12 nedēļu laikā uzlabojas līdz 0.-1. pakāpei, un kortikosteroīdu deva ir samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā.

4. pakāpe vai 3. pakāpe atkārtoti

Pilnīgi pārtraukt Tecentriq lietošanu (izņemot endokrinopātijas, kas tiek kontrolētas ar hormonu aizstājterapiju)

Piezīme: toksicitātes pakāpes norādītas saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta vienotajiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem, 4.0 versija (NCI-CTCAE v.4.).

Ar Tecentriq ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta brīdinājuma karte un jāinformē par risku, kas saistīts ar Tecentriq lietošanu (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija Tecentriq drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem ≥ 65 gadu vecumā Tecentriq devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Āzijas izcelsmes pacienti Tā kā Āzijas izcelsmes pacientiem pētījumā IMpower150 tika novērota pastiprināta hematoloģiska toksicitāte, paklitaksela ieteicamā sākumdeva ir 175 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām.

Nieru darbības traucējumi Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir pārāk maz, lai izdarītu secinājumus par šo pacientu grupu.

6

Aknu darbības traucējumi Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Tecentriq nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funkcionālo spēju indekss ≥ 2 Pacienti ar ECOG funkcionālo spēju indeksu ≥ 2 tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem par NSŠPV un 2. līnijas UK (skatīt 4.4. un 5.1. apakšunktu).
Lietošanas veids
Tecentriq paredzēts intravenozai lietošanai. Infūziju nedrīkst ievadīt straujā intravenozā injekcijā vai bolusa veidā.
Tecentriq pirmā deva jāievada 60 minūtēs. Ja pirmajai infūzijai ir laba panesamība, visas turpmākās infūzijas drīkst ievadīt 30 minūtēs.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret atezolizumabu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram jābūt skaidri reģistrētam (norādītam) pacienta kartē.
Lielākā daļa ar imunitāti saistīto nevēlamo blakusparādību, kas radās atezolizumaba terapijas laikā, bija atgriezeniskas, pārtraucot atezolizumaba lietošanu un sākot lietot kortikosteroīdus un/vai izmantot atbalstošu aprūpi. Novērotas ar imunitāti saistītas nevēlamās blakusparādības, kas skar vairāk nekā vienu organisma sistēmu. Ar imunitāti saistītas atezolizumaba nevēlamās blakusparādaības var rasties arī pēc pēdējās atezolizumaba devas lietošanas.
Ja ir aizdomas par blakusparādībām, kas saistītas ar imūnsistēmu, jāveic atbilstoša izvērtēšana, lai apstiprinātu attiecīgo etioloģiju vai pārliecinātos, ka nav citu cēloņu. Atkarībā no nevēlamās blakusparādības smaguma uz laiku jāpārtrauc atezolizumaba lietošana un jālieto kortikosteroīdi. Stāvoklim uzlabojoties līdz ≤ 1. pakāpei, kortikosteroīdu lietošana pakāpeniski jāsamazina ≥ 1 mēneša laikā. Pamatojoties uz ierobežotajiem datiem no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti, kuriem ar imunitāti saistītās nevēlamās blakusparādības nebija iespējams kontrolēt ar sistēmisku kortikosteroīdu lietošanu, var apsvērt citu sistēmisko imūnsupresantu lietošanu.
Atezolizumaba lietošana jāpārtrauc pavisam, ja kāda ar imunitāti saistīta 3. pakāpes nevēlamā blakusparādība rodas atkārtoti vai ja rodas jebkādas ar imunitāti saistītas 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības, izņemot endokrinopātijas, kas tiek kontrolētas ar hormonu aizstājterapiju (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ar imunitāti saistīts pneimonīts
Klīniskajos pētījumos lietojot atezolizumabu, novēroti pneimonīta gadījumi, tai skaitā letāli (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi.
Ārstēšana ar atezolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja rodas 2. pakāpes pneimonīts, un jāsāk lietot 1-2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja simptomi mazinās līdz ≤ 1. pakāpei, kortikosteroīdu lietošana pakāpeniski jāsamazina ≥ 1 mēneša laikā. Ārstēšanu ar atezolizumabu drīkst atsākt, ja traucējums mazinās līdz ≤ 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg
7

prednizona vai ekvivalenta dienā. Ārstēšana ar atezolizumabu jāpārtrauc pilnīgi, ja ir 3. vai 4. pakāpes pneimonīts.
Ar imunitāti saistīts hepatīts
Klīniskajos pētījumos lietojot atezolizumabu, novēroti hepatīta gadījumi, reizēm arī ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga vai nerodas hepatīta pazīmes un simptomi.
Pirms ārstēšanas sākšanas, periodiski ārstēšanas laikā ar atezolizumabu un atbilstoši indikācijām pēc klīniska novērtējuma jāpārbauda aspartāta aminotransferāzes (ASAT), alanīna aminotransferāzes (ALAT) un bilirubīna līmenis.
Ārstēšana ar atezolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja 2. pakāpes traucējumi (ALAT vai ASAT >3 līdz 5 x NAR vai bilirubīns asinīs >1,5 līdz 3 x NAR) saglabājas vairāk nekā 5-7 dienas, un jāsāk lietot 1-2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpei, kortikosteroīdu lietošana pakāpeniski jāsamazina ≥ 1 mēneša laikā.
Ārstēšanu ar atezolizumabu var atsākt, ja traucējums mazinās līdz ≤ 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ārstēšana ar atezolizumabu jāpārtrauc pilnīgi, ja ir 3. vai 4. pakāpes traucējumi (ALAT vai ASAT >5,0 x NAR vai bilirubīns asinīs >3 x NAR).
Ar imunitāti saistīts kolīts
Klīniskajos pētījumos lietojot atezolizumabu, novēroti caurejas vai kolīta gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga vai nerodas kolīta pazīmes un simptomi.
Ārstēšana ar atezolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja rodas 2. vai 3. pakāpes caureja (palielināšanās par ≥ 4 vēdera izejām dienā, salīdzinot ar sākumstāvokli) vai kolīts (simptomātisks). Ja ir 2. pakāpes caureja vai kolīts, ja simptomi saglabājas > 5 dienas vai atsākas, jāsāk lietot 1-2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja ir 3. pakāpes caureja vai kolīts, jāsāk ārstēšana ar intravenoziem kortikosteroīdiem (1-2 mg/kg dienā metilprednizolona vai ekvivalenta). Kad simptomi mazinājušies, jāsāk ārstēšana ar 1 – 2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja simptomi mazinās līdz ≤ 1. pakāpei, kortikosteroīdu lietošana pakāpeniski jāsamazina ≥ 1 mēneša laikā. Ārstēšanu ar atezolizumabu drīkst atsākt, ja traucējums mazinās līdz ≤ 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ārstēšana ar atezolizumabu jāpārtrauc pilnīgi, ja ir 4. pakāpes traucējumi (dzīvību apdraudoši; indicēta neatliekama iejaukšanās), caureja vai kolīts.
Ar imunitāti saistītas endokrinopātijas
Klīniskajos pētījumos lietojot atezolizumabu, novērota hipotireoze, hipertireoze, virsnieru mazspēja, hipofizīts un 1. tipa cukura diabēts, tai skaitā diabētiskā ketoacidoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti jāuzrauga vai nerodas endokrinopātiju klīniskas pazīmes un simptomi. Vairogdziedzera funkcija jāpārbauda pirms ārstēšanas ar atezolizumabu un periodiski tās laikā. Pacientiem ar sākotnēji pastāvošām vairogdziedzera funkcionālo testu rezultātu novirzēm jāveic pienācīga ārstēšana.
Asimptomātiski pacienti, kuriem ir vairogdziedzera funkcionālo testu rezultātu novirzes, var saņemt atezolizumabu. Simptomātiskas hipotireozes gadījumā atezolizumabu lietošana uz laiku jāpārtrauc un atbilstoši nepieciešamībai jāveic vairogdziedzera hormonu aizstājterapija. Izolētu hipotireozi var ārstēt ar aizstājterapiju un bez kortikosteroīdiem. Simptomātiskas hipertireozes gadījumā atezolizumabu lietošana uz laiku jāpārtrauc un atbilstoši nepieciešamībai jāsāk lietot vairogdziedzera darbību nomācošas zāles. Ārstēšanu ar atezolizumabu var atsākt, kad simptomi ir novērsti un vairogdziedzera darbība uzlabojas.
8

Simptomātiskas virsnieru mazspējas gadījumā atezolizumabu lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāsāk ārstēšana ar intravenoziem kortikosteroīdiem (1-2 mg/kg metilprednizolona vai ekvivalenta dienā). Kad simptomi mazinās, jāturpina ārstēšana ar 1 līdz 2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja simptomi mazinās līdz ≤ 1. pakāpei, kortikosteroīdu deva pakāpeniski jāsamazina ≥ 1 mēneša laikā. Ārstēšanu drīkst atsākt, ja traucējums mazinās līdz ≤ 1. pakāpei 12 nedēļu laikā un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā, un pacienta stāvoklis, lietojot aizstājterapiju (ja nepieciešama), ir stabils.
2. vai 3. pakāpes hipofizīta gadījumā uz laiku jāpārtrauc atezolizumaba terapija, jāsāk ārstēšana ar intravenozi ievadītiem kortikosteroīdiem (1 līdz 2 mg metilprednizolona vai ekvivalenta/kg dienā) un pēc vajadzības jāsāk hormonu aizstājterapija. Tiklīdz simptomi mazinās, ārstēšana jāturpina ar 1 līdz 2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Simptomiem mazinoties līdz ≤ 1. pakāpei, kortikosteroīdu lietošana pakāpeniski jāsamazina ≥ 1 mēneša laikā. Ja 12 nedēļu laikā stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes traucējumiem, kortikosteroīdu deva ir samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā un pacienta stāvoklis, saņemot aizstājterapiju (ja tāda nepieciešama), ir stabils, var atsākt šo zāļu lietošanu. 4. pakāpes hipofizīta gadījumā atezolizumaba lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu jāsāk insulīnterapija. Ja ir ≥ 3. pakāpes hiperglikēmija (glikozes līmenis tukšā dūšā >250 mg/dl vai 13,9 mmol/l), atezolizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Ārstēšanu ar atezolizumabu drīkst atsākt, kad, lietojot insulīna aizstājterapiju, sasniegta vielmaiņas kontrole.
Ar imunitāti saistīts meningoencefalīts
Klīniskajos pētījumos lietojot atezolizumabu, novērots meningoencefalīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga vai nerodas klīniskas meningīta vai encefalīta pazīmes un simptomi.
Ārstēšana ar atezolizumabu pilnīgi jāpārtrauc, ja rodas jebkuras pakāpes meningīts vai encefalīts. Jāsāk ārstēšana ar intravenoziem kortikosteroīdiem (1-2 mg/kg metilprednizolona vai ekvivalenta dienā). Kad simptomi mazinājušies, jāturpina ar 1-2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā.
Ar imunitāti saistītas neiropātijas
Pacientiem, kuri saņēmuši atezolizumabu, novērots miastēnisks sindroms/myasthenia gravis vai Gijēna-Barē sindroms, kas var apdraudēt dzīvību. Pacienti jāuzrauga vai nerodas motoras vai sensoras neiropātijas simptomi.
Ārstēšana ar atezolizumabu pilnīgi jāpārtrauc, ja rodas jebkuras pakāpes miastēnisks sindroms/ myasthenia gravis vai Gijēna-Barē sindroms. Jāapsver ārstēšanas sākšana ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem (1-2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta devā dienā).
Ar imunitāti saistīts pankreatīts
Klīniskajos pētījumos lietojot atezolizumabu, novērots pankreatīts, tai skaitā amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti stingri jāuzrauga, vai nerodas pazīmes un simptomi, kas liecina par akūtu pankreatītu.
Ārstēšana ar atezolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja rodas ≥ 3. pakāpes amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā (> 2 x NAR) vai 2. vai 3. pakāpes pankreatīts, un jāsāk lietot intravenozi kortikosteroīdi (1līdz 2 mg/kg metilprednizolona vai ekvivalenta dienā). Kad simptomi mazinās, jāturpina ar 1 līdz 2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ārstēšanu ar atezolizumabu drīkst atsākt, ja amilāzes un lipāzes līmenis serumā pazeminās līdz ≤ 1. pakāpei 12 nedēļu laikā vai pankreatīta simptomi izzūd, un kortikosteroīdu deva samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ārstēšana ar atezolizumabu jāpārtrauc pilnīgi, ja ir 4. pakāpes traucējumi vai jebkuras pakāpes atkārtots pankreatīts.
9

Ar imunitāti saistīts miokardīts
Klīniskajos pētījumos ar atezolizumabu novērots miokardīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga, vai nerodas miokardīta pazīmes un simptomi.
Ārstēšana ar atezolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja rodas 2. pakāpes miokardīts, un jāuzsāk ārstēšana ar sistēmiski lietojamiem kortikosteroīdiem, lietojot 1 – 2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja 12 nedēļu laikā stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes traucējumam, un kortikosteroīdu deva ir samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā, drīkst atsākt atezolizumaba lietošanu. Ārstēšana ar atezolizumabu jāpārtrauc pilnīgi, ja rodas 3. vai 4. pakāpes miokardīts.
Ar imunitāti saistīts nefrīts
Klīniskajos pētījumos ar atezolizumabu novērots nefrīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jāuzrauga, lai konstatētu, vai nemainās nieru darbības rādītāji.
Ārstēšana ar atezolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja rodas 2. pakāpes nefrīts, un jāuzsāk ārstēšana ar sistēmiski lietojamiem kortikosteroīdiem, lietojot 1–2 mg/kg prednizona vai ekvivalenta dienā. Ja 12 nedēļu laikā stāvoklis uzlabojas līdz ≤ 1. pakāpes traucējumam un kortikosteroīdu deva ir samazināta līdz ≤ 10 mg prednizona vai ekvivalenta dienā, drīkst atsākt atezolizumaba lietošanu. Ārstēšana ar atezolizumabu jāpārtrauc pilnīgi, ja rodas 3. vai 4. pakāpes nefrīts.
Ar infūziju saistītas reakcijas
Klīniskajos pētījumos ar atezolizumabu novērotas ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar 1. vai 2. pakāpes ar infūziju saistītu reakciju infūzijas ātrums jāsamazina vai ārstēšana jāpārtrauc. Pacientiem ar 3. vai 4. pakāpes ar infūziju saistītu reakciju atezolizumaba lietošana pilnīgi jāpārtrauc. Pacienti ar 1. vai 2. pakāpes ar infūziju saistītu reakciju var turpināt saņemt atezolizumabu stingrā uzraudzībā; var apsvērt premedikāciju ar pretdrudža un prethistamīna līdzekļiem.
Slimībai specifiski piesardzības pasākumi
Atezolizumaba lietošana kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu metastātiska neplakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā
Pirms terapijas uzsākšanas ārstiem rūpīgi jāapsver kopējie riski, kādi piemīt četru zāļu, atezolizumaba, bevacizumaba, paklitaksela un karboplatīna lietošanai kombinācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
No klīniskajiem pētījumiem izslēgti pacienti
No klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar šādām slimībām: autoimūna slimība anamnēzē, pneimonīts anamnēzē, aktīvas metastāzes galvas smadzenēs vai HIV, B hepatīta vai C hepatīta infekcija. No klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuri bija saņēmuši dzīvu, novājinātu mikroorganismu vakcīnas 28 dienu laikā pirms iesaistīšanas pētījumā, sistēmiskus imūnitāti stimulējošus līdzekļus 4 nedēļu laikā vai sistēmiskus imūnsupresantus 2 nedēļu laikā pirms iekļaušanas pētījumā.
Pacienti, kuriem sākotnējais funkcionālo spēju statuss bija ≥ 2, neiekļāva pētījumā (izņemot pētījuma GO29293 [IMvigor210] 1. paraugkopu, kurā iesaistīja pacientus ar urotēlija karcinomu, kas nebija piemērota ārstēšanai ar cisplatīnu, un kurā bija pieļaujams sākotnējais funkcionālo spēju statuss ≥ 2) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Atezolizumaba lietošana kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu
Pacienti ar NSŠPV, kuriem radioloģiskos izmeklējumos tika konstatēta nepārprotama audzēja infiltrācija krūškurvja lielajos asinsvados vai nepārprotama plaušu bojājumu kavitācija, tika izslēgti no
10

pivotālā klīniskā pētījuma IMpower150 pēc tam, kad tika novēroti vairāki letālas plaušu asiņošanas gadījumi, kas ir zināms bevacizumaba terapijas riska faktors.
Datu trūkuma dēļ atezolizumabs piesardzīgi jālieto šajā pacientu populācijā, un to drīkst darīt tikai pēc pacienta ieguvuma un riska rūpīgas izvērtēšanas.
Atezolizumaba lietošana kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu EGFR+ pacientiem ar NSŠPV, kuru slimība ir progresējusi, lietojot erlotinibu un bevacizumabu
Pētījumā IMpower150 nav iegūti dati par atezolizumaba efektivitāti kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu EGFR+ pacientiem, kuriem slimība ir iepriekš progresējusi, lietojot erlotinibu un bevacizumabu.
Atezolizumaba lietošana urotēlija karcinomas gadījumā iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem cisplatīna terapiju uzskata par nepiemērotu
Sākotnējie un prognostiskie slimības raksturlielumi pētījuma IMvigor210 1. paraugkopas populācijā kopumā bija līdzīgi kā pacientiem klīnikā, kuriem ārstēšanu ar cisplatīnu varētu uzskatīt par nepiemērotu, bet kuriem varētu būt piemērota kombinētā ķīmijterapija uz karboplatīna bāzes. Nav pietiekamu datu par pacientu apakšgrupu, kuriem nepiemērota varētu būt jebkāda ķīmijterapija, tāpēc šādiem pacientiem atezolizumabs jālieto piesardzīgi un tikai pēc tam, kad individuāli novērtēts riska un ieguvuma potenciālais līdzsvars.
Pacienta brīdinājuma karte
Visiem ārstiem, kuri varētu izrakstīt Tecentriq, jāizlasa Informācija ārstam un Rīcības norādījumus. Ārstam ar pacientu jāpārrunā ar Tecentriq terapiju saistītais risks. Pacientam tiks izsniegta Pacienta brīdinājuma karte un tiks norādīts, ka tā visu laiku jānēsā līdzi.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar atezolizumabu nav veikti. Atezolizumabs no asinsrites tiek izvadīts kataboliski, tāpēc metaboliska zāļu mijiedarbība nav paredzama.
Iespējamās mijiedarbības dēļ ar atezolizumaba farmakodinamisko darbību un efektivitāti jāizvairās no sistēmisku kortikosteroīdu vai imūnsupresantu lietošanas pirms atezolizumaba lietošanas sākšanas. Tomēr sistēmiskus kortikosteroīdus vai citus imūnsupresantus ar imunitāti saistītu blakusparādību ārstēšanai var lietot pēc atezolizumaba lietošanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar atezolizumabu un vēl 5 mēnešus pēc tam jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi.
Grūtniecība
Datu par atezolizumaba lietošanu grūtniecēm nav. Ar atezolizumabu nav veikti pētījumi par attīstību un reprodukciju. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka PD-L1/PD-1 inhibīcija peļu grūsnības modeļos var izraisīt ar imūnreakciju saistītu augļa atgrūšanu, kā sekas ir augļa bojāeja (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šie rezultāti liecina par iespējamu risku, ņemot vērā darbības mehānismu, ka atezolizumaba lietošana grūtniecības laikā varētu radīt kaitējumu auglim, arī palielināt abortu vai nedzīvi dzimušo biežumu.
Zināms, ka cilvēka imūnglobulīni G1 (IgG1) šķērso placentas barjeru, un atezolizumabs ir IgG1, tāpēc atezolizumabs var no mātes nonākt pie augļa.
11

Atezolizumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien atezolizumaba lietošana nav nepieciešama sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai atezolizumabs izdalās mātes pienā. Atezolizumabs ir monoklonāla antiviela, un paredzams, ka tas nonāks pirmpienā un vēlāk pienā mazākā daudzumā. Risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt. Jāpieņem lēmums vai nu pārtraukt bērna barošanu ar krūti, vai pārtraukt terapiju ar Tecentriq, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Nav pieejami klīniskie dati par atezolizumaba iespējamo ietekmi uz fertilitāti. Ar atezolizumabu nav veikti pētījumi par toksisku ietekmi uz reprodukciju un attīstību, taču, ņemot vērā 26 nedēļu atkārtotu devu toksicitātes pētījuma rezultātus, atezolizumabs ietekmēja menstruālo ciklu, ja aprēķinātais AUC aptuveni 6 reizes pārsniedza AUC pacientiem, kuri saņēma ieteikto devu, un iedarbība bija atgriezeniska (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nebija nekādas ietekmes uz vīriešu reproduktīvajiem orgāniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tecentriq nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri jūt nespēku, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, līdz simptomi neizzūd (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Atezolizumaba lietošanas drošums monoterapijā pamatojas uz apkopotiem datiem par 3075 pacientiem ar dažādu tipu audzējiem. Biežākās nevēlamās blakusparādības (> 10 %) bija nespēks (35,5 %), samazināta ēstgriba (26,0 %), slikta dūša (23,7 %), klepus (20,7 %), aizdusa (20,7 %), paaugstināta ķermeņa temperatūra (19,9 %), caureja (19,8 %), izsitumi (19,2 %), muguras sāpes (15,3 %), vemšana (15,3 %), astēnija (14,8 %), artralģija (13,9 %), nieze (12,5 %) un urīnceļu infekcija (11,7 %).
Atezolizumaba lietošanas drošums kombinācijā ar paklitakselu un karboplatīnu, kopā ar bevacizumabu vai bez tā, vērtēts 793 pacientiem ar metastātisku NSŠPV. Biežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20 %) bija perifēriska neiropātija (42,6 %), slikta dūša (35,6 %), anēmija (32,7 %), neitropēnija (32,4 %), izsitumi (29,8 %), nespēks (29,6 %), aizcietējums (27,2 %), samazināta ēstgriba (26,2 %), caureja (26,0 %), trombocitopēnija (24,0 %) un artralģija (23,8 %).
Sīkāka informācija par nopietnām nevēlamām blakusparādībām norādīta 4.4. apakšpunktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības (NBP) norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai (SOC; system organ class) un biežuma kategorijai 2. tabulā atezolizumaba monoterapijas vai kombinētās terapijas gadījumā. Nevēlamās blakusparādības, saistītas ar atezolizumaba vai ķīmijterapiju lietošanu monoterapijā var rasties, lietojot šīs zāles kombinācijā, kaut arī klīniskajos pētījumos par kombinēto terapiju par tādām blakusparādībām netika ziņots. Izmantotas šādas biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
12

2. tabula. Ar atezolizumabu klīniskajos pētījumos ārstētiem pacientiem radušos nevēlamo blakusparādību kopsavilkums

Atezolizumabs monoterapijā

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

urīnceļu infekcijasa

Atezolizumabs kombinētajā terapijā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Bieži

trombocitopēnijab

anēmija, trombocitopēnijab, neitropēnijac

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

hipotireozed

Retāk

hipertireozee, cukura diabētsf, virsnieru mazspējag

hipotireozed

Reti

hipofizīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

pavājināta ēstgriba

pavājināta ēstgriba, hipomagnēmija

Bieži

hipokaliēmija, hiponatriēmija hipokaliēmija, hiponatriēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Retāk

Gijēna-Barē sindromsi, meningoencefalītsj

perifēriskā neiropātijah

Reti

miastēniskais sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Reti

miokardītsk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

klepus, aizdusa

aizdusa

Bieži

pneimonītsl, hipoksija, deguna aizlikums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša, vemšana, caurejam

Bieži

vēdera sāpes, kolītsn, disfāgija

Retāk

pankreatītso

slikta dūša, caurejam, aizcietējums stomatīts

13

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināts ASAT līmenis,

paaugstināts ALAT līmenis, hepatītsp

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumiq, nieze

izsitumiq, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

artralģija, muguras sāpes

artralģija

Bieži

skeleta un muskuļu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti

nefrītsr

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

pireksija, nogurums, astēnija
ar infūziju saistīta reakcijas, gripai līdzīga slimība, drebuļi

pireksija, nogurums

a Ietver ziņojumus par urīnceļu infekciju, cistītu, pielonefrītu, Escherichia izraisītu urīnceļu infekciju, baktēriju izraisītu urīnceļu infekciju, nieres infekciju, akūtu pielonefrītu, sēnīšu izraisītu urīnceļu infekciju, pseidomonu izraisītu urīnceļu infekciju. b Ietver ziņojumus par trombocitopēniju un samazinātu trombocītu skaitu. c Ietver ziņojumus par neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos, febrilu neitropēniju, neitropēnisku sepsi. d Ietver ziņojumus par hipotireozi, paaugstinātu tiroīdstimulējošā hormona līmeni asinīs, tireoidītu, autoimūnu tireoidītu, pazeminātu vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmeni asinīs, autoimūnu hipotireozi, eitiroīdo saslimšanas sindromu, miksedēmu, vairogdziedzera funkcionālo testu rezultātu novirzēm, akūtu tireoidītu, pazeminātu tiroksīna līmeni, kāksli. e Ietver ziņojumus par hipertireozi, endokrīnu oftalmopātiju un eksoftalmu. f Ietver ziņojumus par cukura diabētu, 1. tipa cukura diabētu, diabētisko ketoacidozi un ketoacidozi. g Ietver ziņojumus par virsnieru mazspēju un primāru virsnieru mazspēju. h Ietver ziņojumus par perifērisku neiropātiju, perifērisku sensoro neiropātiju, polineiropātiju, herpes zoster, perifērisku motoro neiropātiju, neiralģisku amiotrofiju, perifērisku sensorimotoro neiropātiju, toksisku neiropātiju. i Ietver ziņojumus par Gijēna-Barē sindromu un demielinizējošu polineiropātiju. j Ietver ziņojumus par encefalītu, meningītu, fotofobiju. k Ziņots pētījumos, kas nebija iekļauti apkopotajā datnē. Biežums aprēķināts, ņemot vērā lietošanu visā klīniskās izstrādes programmā. l Ietver ziņojumus par pneimonītu, infiltrātiem plaušās, bronhiolītu, intersticiālu plaušu slimību, starošanas izraisītu pneimonītu. m Ietver ziņojumus par caureju, biežu vēdera izeju un kuņģa un zarnu trakta hipermotilitāti. n Ietver ziņojumus par kolītu, autoimūnu kolītu, išēmisku kolītu, mikroskopisku kolītu, čūlaino kolītu. o Ietver ziņojumus par pankreatītu, akūtu pankreatītu, paaugstinātu lipāzes līmeni un paaugstinātu amilāzes līmeni. p Ietver ziņojumus par ascītu, autoimūnu hepatītu, hepatocelulāru bojājumu, hepatītu, akūtu hepatītu, hepatotoksicitāti, aknu darbības traucējumiem, zāļu izraisītu aknu bojājumu, aknu mazspēju, aknu steatozi, aknu bojājumu, barības vada varikozām vēnām ar asiņošanu, barības vada varikozām vēnām. q Ietver ziņojumus par akni, ekzēmu, eritēmu, plakstiņu eritēmu, erythema multiforme, ģeneralizētu eritēmu, eksfoliatīviem izsitumiem, izsitumiem uz plakstiņiem, folikulītu, furunkulu, dermatītu, aknes veida dermatītu, alerģisku dermatītu, bullozu dermatītu, eksfoliatīvu dermatītu, zāļu lietošanas izraisītiem izsitumiem, palmāriplantāras eritrodizestēzijas sindromu, eritematoziem izsitumiem, ģeneralizētiem izsitumiem, makuloziem izsitumiem, makulopapuloziem izsitumiem, papuloziem izsitumiem, papuloskvamoziem izsitumiem, niezošiem izsitumiem, pustuloziem izsitumiem, vezikulāriem izsitumiem, seborejisku dermatītu, ādas lobīšanos, ādas toksicitāti, ādas čūlu, toksisku epidermas nekrolīzi, toksiskiem ādas izsitumiem, ekzēmu ar infekciju. r Ietver ziņojumu par Henoch-Schonlein Purpura nefrītu. s Ietver ar infūziju saistītu reakciju un citokīnu atbrīvošanās sindromu.

14

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Tālāk sniegtie dati atspoguļo informāciju par nozīmīgām nevēlamām blakusparādībām, klīniskajos pētījumos atezolizumabu lietojot monoterapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sīkāka informācija par nozīmīgām nevēlamām blakusparādībām, atezolizumabu lietojot kombinācijā, norādīta tad, ja, salīdzinot ar atezolizumaba monoterapiju, novērotas klīniski būtiskas atšķirības. Norādījumi par šo nevēlamo blakusparādību ārstēšanu aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Ar imunitāti saistīts pneimonīts Pneimonīts radās 2,8 % (86/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. No 86 pacientiem vienam bija letāls iznākums. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 3,4 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 20,5 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,4 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 21,2+ mēnešiem; + apzīmē cenzētu vērtību). Pneimonīta dēļ atezolizumaba lietošanu pārtrauca 12 (0,4 %) pacienti. Pneimonīts, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās 1,5 % (45/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā.
Ar imunitāti saistīts hepatīts Hepatīts radās 2,0 % (62/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Diviem no 62 pacientiem bija notikums ar letālu iznākumu. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 1,5 mēneši (robežās no 6 dienām līdz 18,8 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 2,1 mēneši (robežās no 2 dienām līdz 22,0+ mēnešiem; + apzīmē cenzētu vērtību). Hepatīta dēļ atezolizumaba lietošana bija jāpārtrauc 6 (< 0,2 %) pacientiem. Hepatīts, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās 0,4 % (12/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā.
Ar imunitāti saistīts kolīts Kolīts radās 1,1 % (34/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 4,7 mēneši (robežās no 15 dienām līdz 17,2 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 1,2 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 17,8+ mēnešiem; + apzīmē cenzētu vērtību). Kolīta dēļ atezolizumaba lietošanu pārtrauca 8 (0,3 %) pacienti. Kolīts, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās 0,6 % (19/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā.
Ar imunitāti saistītas endokrinopātijas
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Hipotireoze radās 4,8 % (149/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 4,9 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 31,3 mēnešiem). Hipertireoze radās 0,9 % (28/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 2,1 mēneši (robežās no 21 dienas līdz 15,7 mēnešiem).
Virsnieru mazspēja
Virsnieru mazspēja radās 0,4 % (12/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 5,5 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 19 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 16,8 mēneši (robežās no 1 dienas līdz 16,8 mēnešiem). Virsnieru mazspēja, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās 0,3 % (10/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā.
Hipofizīts
Hipofizīts radās < 0,1 % (1/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laiks līdz rašanās brīdim šim pacientam bija 13,7 mēneši, un pacientam bija jālieto kortikosteroīdi.
Hipofizīts radās 0,8 % (3/393) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 7,7 mēneši (robežās no 5,0 līdz 8,8 mēnešiem). Diviem pacientiem bija jālieto kortikosteroīdi.
15

Cukura diabēts
0,3 % (10/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā, radās cukura diabēts. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 3,6 mēneši (robežās no 3 dienām līdz 9,9 mēnešiem). Cukura diabēta dēļ atezolizumaba lietošanu pārtrauca 0,1 % (3/3075) pacientu.
Ar imunitāti saistīts meningoencefalīts Meningoencefalīts radās 0,4 % (12/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 15 dienas (robežās no 1 dienas līdz 12,5 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 26 dienas (robežās no 6 dienām līdz 14,5+ mēnešiem; + apzīmē cenzētu vērtību).
Meningoencefalīts, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās 0,1 % (4/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu, un visi četri pacienti pārtrauca atezolizumaba lietošanu.
Ar imunitāti saistītas neiropātijas Gijēna-Barē sindroms un demielinizējoša neiropātija, radās 0,2 % (5/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz šī traucējuma rašanās brīdim bija 7 mēneši (robežās no 18 dienām līdz 8,1 mēnesim). Traucējuma ilguma mediāna bija 8,0 mēneši (no 18 dienām līdz 8,3+ mēnešiem; + apzīmē cenzētu vērtību). Gijēna-Barē sindroma dēļ atezolizumaba lietošana bija jāpārtrauc 1 pacientam (< 0,1 %). Gijēna-Barē sindroms, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās < 0,1 % (2/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā.
Miastēnijas sindroms Myasthenia gravis radās < 0,1 % (1/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laiks līdz rašanās brīdim bija 41,2 mēneši.
Ar imunitāti saistīts pankreatīts Pankreatīts, tai skaitā paaugstināts amilāzes līmenis un paaugstināts lipāzes līmenis, radās 0,5 % (16/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā. Laika mediāna līdz rašanās brīdim bija 5,5 mēneši (robežās no 9 dienām līdz 16,9 mēnešiem). Ilguma mediāna bija 28 dienas (robežās no 3 dienām līdz 12,0+ mēnešiem; + apzīmē cenzētu vērtību). Pankreatīta dēļ atezolizumaba lietošana bija jāpārtrauc 1 pacientam (< 0,1 %). Pankreatīts, kad bija jālieto kortikosteroīdi, radās 0,1 % (3/3075) pacientu, kuri saņēma atezolizumabu monoterapijā.
Ar imunitāti saistīts miokardīts Miokardīts visos atezolizumaba klīniskajos pētījumos par dažādiem audzēju veidiem un terapijas kombinācijām radās < 0,1 % pacientu (2/8000). Laiks līdz rašanās brīdim bija 18 un 33 dienas. Abiem pacientiem bija nepieciešami kortikosteroīdi un bija jāpārtrauc atezolizumaba lietošana.
Ar imunitāti saistīts nefrīts Nefrīts radās < 0,1% pacientu (1/3075), kuri saņēma atezolizumabu. Laiks līdz rašanās brīdim bija 13,1 mēnesis. Pacientam bija nepieciešami kortikosteroīdi, un atezolizumaba lietošana viņam tika pārtraukta.
Atezolizumaba lietošana kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu NSŠPV pirmās izvēles terapijas pētījumā (IMpower150), lietojot četru zāļu shēmu - atezolizumabu, bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu, nevēlamās blakusparādības kopumā novēroja biežāk nekā lietojot atzeolizumabu, paklitakselu un karboplatīnu, tai skaitā 3. un 4. pakāpes blakusparādības (63,6% salīdzinot ar 57,5%), 5. pakāpes blakusparādības (6,1% salīdzinot ar 2,5%), ar atezolizumabu saistītas blakusparādības (52,4% salīdzinot ar 48,0%), kā arī blakusparādības, kas rezultējās ar pētījuma terapijas pārtraukšanu (33,8% salīdzinot ar 13,3%). Par sliktu dūšu, caureju, stomatītu, nogurumu, pireksiju, gļotādu iekaisumu, pavājinātu ēstgribu, ķermeņa masas samazināšanos, hipertensiju un proteinūriju biežāk (≥5% atšķirība) ziņots pacientiem, kuri saņēma atezolizumabu kombinācijā ar bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu. Citas klīniski nozīmīgas nevēlamas blakusparādības, kuras biežāk novēroja atezolizumaba, bevacizumaba, paklitaksela un karboplatīna grupā, bija epistakse, hemoptīze, cerebrovaskulāri traucējumi, ieskaitot letālus gadījumus.
16

Imunogenitāte Pētījumu IMvigor211 un OAK apkopotajā analīzē 31,7 % pacientu vienā vai vairākos laika brīžos pēc devas lietošanas analīzēs atklāja terapijas laikā radušās antivielas pret atezolizumabu (ADA).
Pētījumā IMpower150 terapijas laikā radušās ADA, vienā vai vairākos laika brīžos analīzēs, atklāja 36,4 % pacientu, kuri tika ārstēti ar atezolizumabu, bevacizumabu, paklitakselu un karboplatīnu. Kopumā pozitīvai ADA atradei, līdz 4. nedēļai, šķietami nebija nekādas klīniski nozīmīgas ietekmes uz farmakokinētiku, efektivitāti un drošumu.
Dati, lai izdarītu secinājumus par neitralizējošo antivielu iespējamo ietekmi, nav pieejami.
Gados vecāki pacienti Pacientiem vecumā no 65 gadiem un gados jaunākiem pacientiem, kuri saņēma atezolizumaba monoterapiju, kopējais tā drošums neatšķīrās. Pētījumā IMpower150 pacientiem, kuri atezolizumabu saņēma kombinācijā ar bevacizumabu, karboplatīnu un paklitakselu, vecums no 65 gadiem tika saistīts ar lielāku nevēlamo blakusparādību risku. Dati par pacientiem ≥75 gadu vecumā ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo pacientu grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Informācijas par atezolizumaba pārdozēšanu nav.
Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga vai nerodas nevēlamu blakusparādību pazīmes vai simptomi, un jāsāk atbilstoša simptomātiska terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas. ATĶ kods: L01XC
Darbības mehānisms
Uz audzēja šūnām un/vai uz audzēju infiltrējošām imūnās sistēmas šūnām var būt ekspresēts programmētās bojāejas ligands 1 (PD-L1), kas var veicināt imūnās sistēmas pretaudzēja atbildes reakcijas inhibīciju audzēja mikrovidē. PD-L1 saistīšanās pie PD-1 un B7.1 receptoriem, kas atrodas uz T šūnām un antigēnprezentējošām šūnām, nomāc citotoksisko T šūnu aktivitāti, T šūnu proliferāciju un citokīnu veidošanos.
Atezolizumabs ir Fc-modificēta, humanizēta imūnglobulīna G1 (IgG1) monoklonāla antiviela, kas tieši saistās pie PD-L1 un nodrošina dubultu PD-1 un B7.1 receptoru blokādi, atbrīvojot PD-L1/PD-1 mediētu imūnās sistēmas atbildes reakcijas inhibīciju, tai skaitā imūnās sistēmas pretaudzēja atbildes reakcijas reaktivāciju, neinducējot no antivielām atkarīgo šūnu citotoksicitāti. Atezolizumabs saglabā PD-L2/PD-1 mijiedarbību, ļaujot saglabāties PD-L2/PD-1 mediētajiem inhibējošajiem signāliem.
17

Klīniskā efektivitāte un drošums
Ārstēšanas ilgums
Ārstēšana ar atezolizumabu līdz klīniskā ieguvuma zudumam bija atļauta atbilstoši šādiem kritērijiem: • simptomu un pazīmju trūkums (arī laboratorisko analīžu rezultātu pasliktināšanās [piemēram,
pirmreizēja hiperkalcēmija vai tās pasliktināšanās]), kas liecina par nepārprotamu slimības progresēšanu; • ECOG funkcionālo spēju stāvoklis nepasliktinās; • audzēja progresēšanas kritiski nozīmīgās anatomiskās vietās (piemēram, leptomeningeāla slimība), ko nevar uzreiz novērst un stabilizēt ar protokolā pieļautu ārstniecisku iejaukšanos pirms atkārtotas devas ievadīšanas, trūkums; • pētnieka izvērtēti klīniskā ieguvuma rādītāji.
Pacienti ar vietēji progresējušu vai metastātisku UK, kuriem cisplatīna terapija nebija piemērota, tika ārstēti ar atezolizumabu līdz slimības progresēšanai.
Urotēlija karcinoma
IMvigor211 (GO29294): randomizēts pētījums par lokāli progresējošu vai metastātisku UK iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem
Tika veikts atklāts, starptautisks, randomizēts daudzcentru III fāzes pētījums (IMvigor211), lai vērtētu atezolizumaba efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar ķīmijterapiju (vinflunīns, docetaksels vai paklitaksels pēc pētnieka izvēles) pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku UK, kas progresējusi platīnu ietverošas shēmas lietošanas laikā vai pēc tās. Šajā pētījumā netika iekļauti pacienti, kuriem bija autoimūna slimība anamnēzē; aktīvas vai no kortikosteroīdiem atkarīgas metastāzes galvas smadzenēs; novājinātas dzīvas vakcīnas ievadīšana 28 dienu laikā pirms iesaistīšanas pētījumā; sistēmisku imūnstimulējošu līdzekļu lietošana 4 nedēļu laikā vai sistēmisku imūnsistēmu nomācošu līdzekļu lietošana 2 nedēļu laikā pirms iesaistīšanas pētījumā. Audzēju novērtēja ik pēc 9 nedēļām pirmo 54 nedēļu laikā un ik pēc 12 nedēļām pēc tam. Audzēja paraugiem prospektīvi vērtēja PD-L1 ekspresiju uz audzēju infiltrējošām imūnās sistēmas šūnām (IC), un šos rezultātus izmantoja, lai definētu PD-L1 ekspresijas apakšgrupas turpmāk aprakstītajām analīzēm.
Kopumā pētījumā iesaistīja 931 pacientu. Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu vai nu atezolizumabu, vai ķīmijterapiju. Randomizācija tika stratificēta pēc ķīmijterapijas (vinflunīns vs. taksāns), PD-L1 ekspresijas statusa uz IC (< 5% vs. ≥ 5%), prognostisko riska faktoru skaita (0 vs. 1-3) un metastāzēm aknās (jā vs. nē). Prognostiskie riska faktori ietvēra < 3 mēnešu laiku kopš iepriekšējās ķīmijterapijas, ECOG funkcionālo spēju statusa vērtību > 0 un hemoglobīna koncentrāciju < 10 g/dl.
Atezolizumabu ievadīja 1200 mg fiksētā devā intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Atezolizumaba devas samazināšana nebija atļauta. Pacienti tika ārstēti līdz klīniskā ieguvuma zudumam, ko novērtēja pētnieks, vai nepieņemamai toksicitātei. Vinflunīnu ievadīja devā 320 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļas cikla 1. dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim. Paklitakselu ievadīja devā 175 mg/m2 3 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļas cikla 1. dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim. Docetakselu ievadīja devā 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā katra 3 nedēļas cikla 1. dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim. Visiem ārstētajiem pacientiem ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 mēneši atezolizumaba grupā, 2,1 mēnesis vinflunīna un paklitaksela grupā un 1,6 mēneši docetaksela grupā.
Demogrāfiskie un sākotnējie slimības rādītāji primārās analīzes populācijā bija labi sabalansēti starp ārstēšanas grupām. Vecuma mediāna bija 67 gadi (diapazons: no 31 līdz 88), un 77,1% pacientu bija vīrieši. Lielākā daļa pacientu bija ar baltu ādas krāsu (72,1%), 53,9% pacientu ķīmijterapijas grupā saņēma vinflunīnu, 71,4% pacientu bija vismaz viens sliktas prognozes riska faktors, un 28,8% pētījuma sākumā bija metastāzes aknās. Sākotnējais ECOG funkcionālo spēju statuss bija 0 (45,6%)
18

vai 1 (54,4%). 71,1% pacientu primārā audzēja vieta bija urīnpūslis, un 25,4% pacientu bija augšējās urīnceļu daļas urotēlija karcinoma. 24,2% pacientu iepriekš bija saņēmuši tikai platīnu saturošu adjuvantu vai neoadjuvantu terapiju un slimība bija progresējusi 12 mēnešu laikā. IMvigor211 primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS; overall survival). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji, ko vērtē pētnieks atbilstoši Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, ir objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR; objective response rate), dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS: progression-free survival) un atbildes reakcijas ilgums (DOR; duration of response). OS salīdzinājums starp ārstēšanas grupu un kontroles grupu IC2/3, IC1/2/3 un ITT (ārstēt paredzēto pacientu jeb visu dalībnieku) populācijā, izmantojot hierarhisku fiksētas secības procedūru,bija balstīts uz stratificētu log-rank testu divpusējā 5% līmenī pēc šādas shēmas: 1. solis - IC2/3 populācija; 2. solis - IC1/2/3 populācija; 3. solis - visu dalībnieku populācija. OS rezultātu statistisko nozīmīgumu 2. un 3. solī formāli varēja pārbaudīt tikai tad, ja iepriekšējā solī iegūtais rezultāts bija statistiski nozīmīgs. Dzīvildzes novērošanas mediāna ir 17 mēneši. Pētījuma IMvigor211 primārajā analīzē primārais mērķa kritērijs (OS) netika izpildīts. Pacientiem ar iepriekš ārstētu lokāli progresējošu vai metastātisku urotēlija karcinomu atezolizumabs salīdzinājumā ar ķīmijterapiju neuzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu dzīvildzes ziņā. Saskaņā ar iepriekš noteikto hierarhisko pārbaužu secību vispirms tika pārbaudīta IC2/3 populācija, un OS HR bija 0,87 (95% TI: 0,63, 1,21; OS mediāna 11,1 vs. 10,6 mēneši, attiecīgi atezolizumabam un ķīmijterapijai). Stratificētā log-rank p vērtība bija 0,41, tāpēc šajā populācijā iegūtos rezultātus uzskatīja par statistiski nenozīmīgiem. Šī iemesla dēļ nebija iespējams veikt formālus statistiskā nozīmīguma testus par OS IC1/2/3 vai visu dalībnieku populācijā, un šo analīžu rezultāti uzskatāmi par pētnieciskiem. Svarīgākie visu dalībnieku populācijā iegūtie rezultāti ir apkopoti 4. tabulā. Kaplan-Meier OS līkne visu dalībnieku populācijā ir prezentēta 1. attēlā.
19

3. tabula. Efektivitātes kopsavilkums visiem dalībniekiem pētījumā IMvigor211

Efektivitātes mērķa kritērijs

Atezolizumabs

Ķīmijterapija

(n = 467)

(n = 464)

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs

OS*

Nāves gadījumu skaits (%)

324 (69,4%)

350 (75,4%)

Laika mediāna līdz notikumiem

8,6

8,0

(mēneši)

95% TI Stratificētāǂ riska attiecība (95% TI)

7,8, 9,6

7,2, 8,6

0,85 (0,73, 0,99)

12 mēnešu OS (%)**

39,2%

32,4%

Sekundārie un pētnieciskie mērķa kritēriji

PFS pētnieka vērtējumā (RECIST v1.1)

Notikumu skaits (%)

407 (87,2%)

410 (88,4%)

PFS ilguma mediāna (mēneši)

2,1

4,0

95% TI

2,1, 2,2

3,4, 4,2

Stratificētā riska attiecība (95% TI)

1,10 (0,95, 1,26)

ORR pētnieka vērtējumā (RECIST v1.1)

n=462

n=461

Pacientu skaits ar apstiprinātu atbildes reakciju (%)

62 (13,4%)

62 (13,4%)

95% TI

10,45, 16,87

10,47, 16,91

Pilnīgas atbildes reakcijas gadījumu skaits (%)

16 (3,5%)

16 (3,5%)

Daļējas atbildes reakcijas gadījumu skaits (%)

46 (10,0%)

46 (10,0%)

Stabilas slimības gadījumu skaits (%)

92 (19,9%)

162 (35,1%)

DOR pētnieka vērtējumā (RECIST v1.1)

n=62

n=62

Mediāna mēnešos***

21,7

7,4

95% TI

13,0, 21,7

6,1, 10,3

TI = ticamības intervāls; DOR (duration of response) = atbildes reakcijas ilgums; ORR (objective response rate)

= objektīvās atbildes reakcijas rādītājs; OS (overall survival) = kopējā dzīvildze; PFS (progression-free survival)

= dzīvildze bez slimības progresēšanas; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

* Pamatojoties uz stratificēto log-rank testu tika veikta OS analīzes un rezultāts ir sniegts tikai aprakstošā nolūkā

(p = 0,0378); saskaņā ar iepriekš noteiktu analīzes hierarhiju OS analīzes p vērtību visu dalībnieku populācijā

nevar uzskatīt par statistiski nozīmīgu.

ǂ Stratifikācija pēc ķīmijterapijas (vinflunīns vs. taksāns), statusa uz IC (< 5% vs. ≥ 5%), prognostisko riska faktoru skaita (0 vs. 1-3) un metastāzēm aknās (jā vs. nē). ** Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinu. *** Atbildes reakcija turpinājās 63% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, atezolizumaba grupā, un 21% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, ķīmijterapijas grupā.

20

1. attēls. Kaplan-Meier kopējās dzīvildzes līkne (IMvigor211)
IMvigor210 (GO29293): vienas grupas pētījums, kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar urotēlija karcinomu, kuriem nebija piemērota cisplatīna terapija, un iepriekš ar ķīmijterapiju ārstēti pacienti ar urotēlija karcinomu Pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku UK (dēvē arī par urotēlija urīnpūšļa vēzi) veica II fāzes, daudzcentru, starptautisku, divu paraugkopu, vienas grupas klīnisku pētījumu IMvigor210. Pētījumā kopā piedalījās 438 pacienti, un tajā bija divas pacientu paraugkopas. Pirmajā paraugkopā bija iepriekš neārstēti pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku UK, kuriem nebija piemērota cisplatīnu saturoša ķīmijterapija vai slimība bija progresējusi ne agrāk kā 12 mēnešus pēc ārstēšanas ar platīnu saturošu neoadjuvantu vai adjuvantu ķīmijterapijas shēmu. Otrajā paraugkopā bija pacienti, kuri bija saņēmuši vismaz vienu platīnu saturošu ķīmijterapijas shēmu lokāli progresējošas vai metastātiskas UK ārstēšanai vai kuriem slimība bija progresējusi 12 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar platīnu saturošu neoadjuvantu vai adjuvantu ķīmijterapijas shēmu. 1. paraugkopā 119 pacienti tika ārstēti ar atezolizumabu 1200 mg devā intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām līdz slimības progresēšanai. Vecuma mediāna bija 73 gadi. Vairums pacientu bija vīrieši (81%) un pārsvarā baltās rases pārstāvji (91%). 1. paraugkopā bija iekļauti 45 pacienti (38%), kuru ECOG funkcionālo spēju statuss bija 0, 50 pacienti (42%), kuru ECOG funkcionālo spēju statuss bija 1, un 24 pacienti (20%), kuru ECOG funkcionālo spēju statuss bija 2, kā arī 35 pacienti (29%) bez Bajorin riska faktoriem (ECOG funkcionālo spēju statuss ≥ 2 un viscerālas metastāzes), 66 pacienti (56%) ar vienu Bajorin riska faktoru un 18 pacienti (15%) ar diviem Bajorin riska faktoriem, 84 pacienti (71%) ar nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums [GFĀ] < 60 ml/min) un 25 pacienti (21%) ar metastāzēm aknās. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs 1. paraugkopā bija apstiprināts objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (ORR; objective response rate) atbilstoši neatkarīgam pārskatam (IRF; independent review facility), izmantojot RECIST v1.1. Primāro analīzi veica, kad visi pacienti bija novēroti vismaz 24 nedēļas. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 15,0 nedēļas un dzīvildzes novērošanas ilguma mediāna visiem dalībniekiem bija 8,5 mēneši. Tika pierādīts klīniski nozīmīgs IRF vērtēts ORR atbilstoši RECISTv1.1, taču, salīdzinot ar iepriekš noteikto vēsturisko 10% atbildes reakciju biežumu kontrolgrupā, primārā mērķa kritērija statistisks
21

nozīmīgums netika sasniegts. Apstiprinātais ORR atbilstoši IRF-RECIST v1.1 bija 21,9% (95% TI: 9,3, 40,0) pacientiem ar PD-L1 ekspresiju ≥ 5%, 18,8% (95% TI: 10,9, 29,0) pacientiem ar PD-L1 ekspresiju ≥ 1% un 19,3% (95% TI: 12,7, 27,6) visiem dalībniekiem. Nevienā PD-L1 ekspresijas apakšgrupā, kā arī visiem dalībniekiem netika sasniegta atbildes reakcijas ilguma (DOR) mediāna. OS dati nebija pilnvērtīgi ar aptuveni 40% pacientu ar notikumu attiecību. OS mediāna visās pacientu apakšgrupās (PD-L1 ekspresija ≥ 5% un ≥ 1%) un visiem dalībniekiem bija 10,6 mēneši.
Pirmajai paraugkopai tika veikta papildināta analīze ar dzīvildzes novērošanas ilguma mediānu 17,2 mēneši, kas apkopota 4. tabulā. DOR mediāna netika sasniegta nevienā PD-L1 ekspresijas apakšgrupā, kā arī visiem dalībniekiem.
4. tabula. Papildināts efektivitātes kopsavilkums (IMvigor210 pētījuma 1. paraugkopa)

Efektivitātes mērķa kritērijs

PD-L1 > 5% ekspresija
IC

PD-L1 > 1% ekspresija
IC

Visi dalībnieki

ORR (IRF vērtēts; RECIST v1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

Atbildes reakcija (pacientu skaits (%))

9 (28,1%)

19 (23,8%)

27 (22,7%)

95% TI

13,8, 46,8

15,0, 34,6

15,5, 31,3

Pilnīgas atbildes reakcijas gadījumu skaits (%) 95% TI

4 (12,5%) (3,5, 29,0)

8 (10,0%) (4,4, 18,8)

11 (9,2%) (4,7, 15,9)

Daļējas atbildes reakcijas gadījumu skaits (%) 95% TI

5 (15,6%) (5,3, 32,8)

11 (13,8%) (7,1, 23,3)

16 (13,4%) (7,9, 20,9)

DOR (IRF vērtēts; RECIST v1.1)

n=9

n = 19

n = 27

Pacientu, kuriem bijis notikums (%)

3 (33,3%)

5 (26,3%)

8 (29,6%)

Mediāna (mēneši) (95% TI)

NN (11,1, NN)

NN (NN)

NN (14,1, NN)

PFS (IRF vērtēts; RECIST v1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientu, kuriem bijis notikums (%)

24 (75,0%)

59 (73,8%)

88 (73,9%)

Mediāna (mēneši) (95% TI)

4,1 (2,3, 11,8) 2,9 (2,1, 5,4)

2,7 (2,1, 4,2)

OS

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientu, kuriem bijis notikums (%)

18 (56,3%)

42 (52,5%)

59 (49,6%)

Mediāna (mēneši) (95% TI)

12,3 (6,0, NN) 14,1 (9,2, NN) 15,9 (10,4, NN)

1 gada OS rādītājs (%)

52,4%

54,8%

57,2%

TI = ticamības intervāls; DOR (duration of response) = objektīvās atbildes reakcijas ilgums; IC = audzēju infiltrējošās imūnās sistēmas šūnas; IRF = neatkarīgs pārskats; NN = nav nosakāms; ORR = objektīvās atbildes reakcijas rādītājs; OS (overall survival) = kopējā dzīvildze; PFS (progression-free survival) = dzīvildze bez progresēšanas; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

2. paraugkopā kombinētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija apstiprināti ORR IRF vērtējumā saskaņā ar RECIST v1.1 un ORR pētnieka vērtējumā atbilstoši modificētajiem RECIST (mRECIST) kritērijiem. 310 pacienti saņēma atezolizumabu 1200 mg devā intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām līdz klīniska ieguvuma zaudēšanai. Otrās paraugkopas primāro analīzi veica, kad visi pacienti bija novēroti vismaz 24 nedēļas. Pētījumā tika sasniegti tā papildu primārie mērķa kritēriji 2. paraugkopā, apliecinot statistiski nozīmīgu IRF vērtēts ORR atbilstoši RECISTv1.1 un pētnieka vērtētam mRECIST, salīdzinot ar iepriekš noteikto vēsturisko 10% atbildes reakciju biežumu kontrolgrupā.

Otrajai paraugkopai tika veikta arī analīze ar dzīvildzes novērošanas ilguma mediānu 21,1 mēnesis. Apstiprinātais ORR saskaņā ar IRF-RECIST v1.1 bija 28,0% (95% TI: 19,5, 37,9) pacientiem, kuriem PD-L1 ekspresija bija ≥ 5%, 19,3% (95% TI: 14,2, 25,4) pacientiem, kuriem PD-L1 ekspresija bija ≥ 1%, un 15,8% (95% TI: 11,9, 20,4) visiem dalībniekiem. Apstiprinātais ORR saskaņā ar mRECIST kritērijiem pētnieka vērtējumā bija 29,0% (95% TI: 20,4, 38,9) pacientiem, kuriem PD-L1 ekspresija

22

bija ≥ 5%, 23,7% (95% TI: 18,1, 30,1) pacientiem, kuriem PD-L1 ekspresija bija ≥ 1%, un 19,7% (95% TI: 15,4, 24,6) visiem dalībniekiem. Pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs saskaņā ar IRF-RECIST v1.1 visā dalībnieku populācijā bija 6,1% (95% TI: 3,7, 9,4). Otrajai paraugkopai DOR mediāna netika sasniegta PD-L1 ekspresijas apakšgrupā vai visiem dalībniekiem, taču tika sasniegta pacientiem ar PD-L1 ekspresiju < 1% (13,3 mēneši; 95% TI 4,2, NN). OS biežums pēc 12 mēnešiem visiem dalībniekiem bija 37%.
IMvigor130 (WO30070): III fāzes, daudzcentru, randomizēts, ar placebo kontrolēts pētījums par atezolizumaba monoterapiju un lietošanu kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju pacientiem ar neārstētu lokāli progresējošu vai metastātisku urotēlija karcinomu
Pamatojoties uz neatkarīgās Datu monitorēšanas komitejas (nDMK) ieteikumu pēc dzīvildzes datu agrīnas pārskatīšanas, atezolizumaba monoterapijas grupā tika pārtraukta tādu pacientu iekļaušana, kuriem audzējā bija zema PD-L1 ekspresija (imūnhistoķīmiskajos testos mazāk nekā 5% imūnkompetento šūnu bija PD-L1-pozitīvas), jo šajā apakšgrupā novēroja mazāku kopējo dzīvildzi. nDMK neieteica mainīt terapiju pacientiem, kuri jau bija randomizēti un saņēma ārstēšanu monoterapijas grupā. Nekādas citas izmaiņas netika ieteiktas.
Nesīkšūnu plaušu vēzis
Nesīkšūnu plaušu vēža pirmās izvēles terapija
IMpower150 (GO29436): randomizēts III fāzes klīniskais pētījums par ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar metastātisku neplakanšūnu NSŠPV, kombinācijā ar paklitakselu un karboplatīnu, kopā ar bevacizumabu vai bez tā
III fāzes, nemaskēts, daudzcentru, starptautisks, randomizēts pētījums IMpower150 tika veikts, lai ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar metastātisku neplakanšūnu NSŠPV novērtētu atezolizumaba efektivitāti un drošumu kombinācijā ar paklitakselu un karboplatīnu, kopā ar bevacizumabu vai bez tā.
Pacienti netika iekļauti pētījumā, ja viņiem anamnēzē bija autoimūna slimība, dzīva, novājināta vakcīna ievadīta 28 dienu laikā pirms randomizācijas, sistēmiski imūnstimulējoši līdzekļi ievadīti 4 nedēļu laikā pirms vai sistēmiski imūnsupresīvi līdzekļi ievadīti 2 nedēļu laikā pirms randomizācijas, aktīvas vai neārstētas metastāzes CNS, radioloģiski konstatēta nepārprotama audzēja infiltrācija krūškurvja lielajos asinsvados vai nepārprotama plaušu bojājumu kavitācija. Audzējs tika izmeklēts ik pēc 6 nedēļām pirmajās 48 nedēļās pēc 1. cikla 1. dienas un turpmāk – ik pēc 9 nedēļām. Audzēja audu paraugos tika noteikta PD-L1 ekspresija uz audzēju šūnu (AŠ) un audzēju infiltrējušo imūnsistēmas šūnu (IŠ) virsmas, un šī izmeklējuma rezultāti tika izmantoti, lai definētu PD-L1 ekspresijas apakšgrupas turpmāk aprakstītajai analīzei.
Pētījumā tika iekļauti pavisam 1202 pacienti, kuri tika randomizēti grupās (1:1:1), lai saņemtu vienu no 5. tabulā raksturotajām terapijas shēmām. Randomizācija tika stratificēta pēc dzimuma, aknu metastāžu esamības un audzēja PD-L1 ekspresijas uz AŠ un IŠ virsmas.
23

5. tabula. Intravenozi ievadītās terapijas shēmas (IMpower150)

Terapijas

Indukcijas posms

Balstterapijas posms

shēma (No četriem līdz sešiem 21 dienu ilgiem cikliem)

(21 dienu ilgi cikli)

A

Atezolizumabsa (1200 mg) + paklitaksels

Atezolizumabsa (1200 mg)

(200 mg/m2)b,c + karboplatīnsc (AUC 6)

B

Atezolizumabsa (1200 mg) + bevacizumabsd

Atezolizumabsa (1200 mg)

(15 mg/kg) + paklitaksels (200 mg/m2)b,c +

+ bevacizumabsd

karboplatīnsc (AUC 6)

(15 mg/kg)

C

Bevacizumabsd (15 mg/kg) + paklitaksels

Bevacizumabsd (15 mg/kg)

(200 mg/m2)b,c + karboplatīnsc (AUC 6)
a Atezolizumabs tika ievadīts līdz brīdim, kad atbilstoši pētnieka novērtējumam zuda klīniskais ieguvums. b Paklitaksela sākumdeva aziātu rases/etniskās grupas pacientiem bija 175 mg/m2, jo pacientiem no Āzijas valstīm ir augstāks

kopējais hematoloģisko toksisko izpausmju līmenis nekā pacientiem no citām valstīm. c Paklitaksels un karboplatīns tika ievadīti, līdz radās pirmais no šādiem iespējamiem notikumiem – 4 vai 6 terapijas ciklu

pabeigšana, slimības progresēšana vai nepieņemamas toksicitātes rašanās. d. Bevacizumabs tika ievadīts līdz brīdim, kad slimība progresēja vai radās nepieņemama toksicitāte.

Pacientu demogrāfiskais raksturojums un sākotnējās slimības īpašības pētījuma populācijā bija labi līdzsvarotas starp terapijas grupām. Vecuma mediāna bija 63 gadi (diapazons no 31 līdz 90), un 60 % pacientu bija vīrieši. Vairums pacientu bija baltās rases pārstāvji (82 %). Aptuveni 10 % pacientu bija zināma EGFR mutācija, 4 % pacientu bija zināmas ALK aberācijas, 14 % pacientu pētījuma sākumā bija metastāzes aknās, un vairums pacientu pētījuma laikā bija vai iepriekš bija bijuši smēķētāji (80 %). ECOG funkcionālo spēju statuss pētījuma sākumā bija 0 (43 %) vai 1 (57 %). 51 % pacientu audzējā PD-L1 ekspresija bija ≥ 1 % AŠ vai ≥ 1 % IŠ, un 49 % pacientu audzējā PD-L1 ekspresija bija < 1 % AŠ un < 1 % IŠ.

PFS galīgās analīzes laikā pacientu novērošanas ilguma mediāna bija 15,3 mēneši. ITT populācijā, kurā tika iekļauti arī pacienti ar EGFR mutācijām vai ALK aberācijām, kuriem iepriekš būtu jābūt ārstētiem ar tirozīnkināzes inhibitoriem, B terapijas grupā tika novērota klīniski nozīmīgi lielāka PFS nekā C terapijas grupā (RA bija 0,61, 95 %TI: 0,52; 0,72; PFS mediāna attiecīgi 8,3 un 6,8 mēneši).

OS starpposma analīzes laikā pacientu novērošanas ilguma mediāna bija 19,7 mēneši. Galvenie šīs analīzes, kā arī aktualizētas PFS analīzes rezultāti ITT populācijā ir apkopoti 6. un 7. tabulā. Kaplan-Meier OS līkne ITT populācijai redzama 2. attēlā. 3. attēlā apkopoti rezultāti par OS ITT un PD-L1 apakšgrupās. Aktualizēti PFS rezultāti redzami arī 4. un 5. attēlā.

24

6. tabula. Aktualizēts apkopojums par efektivitāti ITT populācijā (IMpower150)

Efektivitātes mērķa kritērijs

A grupa

B grupa

C grupa

(Atezolizumabs (Atezolizumabs (Bevacizumabs

+ paklitaksels + + bevacizumabs + paklitaksels +

karboplatīns) + paklitaksels + karboplatīns)

Sekundārie mērķa kritēriji#

karboplatīns)

PFS atbilstoši pētnieka novērtējumam (RECIST

n = 402

n = 400

n = 400

v1.1)*

Notikumu skaits (%)

330 (82,1 %)

291 (72,8 %)

355 (88,8 %)

PFS ilguma mediāna (mēneši)

6,7

8,4

6,8

95 % TI Stratificēta risku attiecība‡^ (95 % TI) p vērtība1,2

(5,7; 6,9)

(8,0; 9,9)

0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69)

0,2194

< 0,0001

(6,0; 7,0) ---

PFS biežums 12 mēnešos (%)

24

38

20

Starpposma OS analīze*

n = 402

n = 400

n = 400

Nāves gadījumu skaits (%)

206 (51,2 %)

192 (48,0 %)

230 (57,5 %)

Laika mediāna līdz notikumam (mēneši)

19,5

19,8

14,9

95 % TI Stratificēta risku attiecība‡^ (95 % TI) p vērtība1,2

(16,3; 21,3)

(17,4; 24,2)

0,85 (0,71; 1,03) 0,76 (0,63; 0,93)

0,0983

0,006

(13,4; 17,1) ---

6 mēnešu OS sastopamība (%)

84

85

81

12 mēnešu OS sastopamība (%) Kopējā labākā atbildes reakcija3 atbilstoši

66 n = 401

68 n = 397

61 n = 393

pētnieka novērtējumam* (RECIST 1.1)

Pacientu skaits (%)

163 (40,6 %)

224 (56,4 %)

158 (40,2 %)

95 % TI

(35,8; 45,6)

(51,4; 61,4)

(35,3; 45,2)

Pilnīgas atbildes reakcijas gadījumu skaits (%)

8 (2,0 %)

11 (2,8 %)

3 (0,8 %)

Daļējas atbildes reakcijas gadījumu skaits (%)

155 (38,7 %)

213 (53,7 %)

155 (39,4 %)

DOR atbilstoši pētnieka novērtējumam*

n = 163

n = 224

n = 158

(RECIST v1.1)

Mediāna mēnešos

8,3

11,5

6,0

95 % TI

(7,1; 11,8)

(8,9; 15,7)

(5,5; 6,9)

# Primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija PFS un OS un tie tika analizēti ITT pirmatnējā tipa (wild-type –

WT) populācijā, t.i. neiekļaujot pacientus ar EGPR mutācijām vai ALK aberācijām. 1 Pamatojoties uz stratificētu log-rank testu. 2 Informācijas nolūkā; ITT populācijā salīdzinājumi starp B grupu un C grupu, kā arī starp A grupu un C grupu

formāli netika noteikti atbilstoši iepriekš definētai analīzes hierarhijai. 3 Kopējā labākā atbildes reakcija pilnīgai atbildes reakcijai un daļējai atbildes reakcijai. ‡ Stratificēts pēc dzimuma, metastāžu esamības aknās un PD-L1 ekspresijas audzējā uz AŠ un IŠ virsmas.

^ Visos risku attiecības aprēķinos salīdzinājuma grupa ir C grupa.

* Aktualizēta PFS analīze un starpposma OS analīze klīniskā robežpunktā – 2018. gada 22. janvārī.

PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; RECIST = Atbildes reakcijas novērtējuma kritēriji norobežotos

audzējos, 1.1. redakcija (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); TI = ticamības intervāls;

DOR = atbildes reakcijas ilgums; OS = kopējā dzīvildze.

25

7. tabula. Aktualizēts apkopojums par efektivitāti A grupā salīdzinot ar B grupu ITT populācijā (IMpower150)

Efektivitātes mērķa kritērijs

A grupa

B grupa

(Atezolizumabs +

(Atezolizumabs +

paklitaksels + bevacizumabs + paklitaksels

karboplatīns)

+ karboplatīns)

PFS atbilstoši pētnieka novērtējumam

n = 402

n = 400

(RECIST v1.1)*

Notikumu skaits (%)

330 (82,1 %)

291 (72,8 %)

PFS ilguma mediāna (mēneši)

6,7

8,4

95% TI Stratificētā risku attiecība‡^ (95% TI) p vērtība1,2

(5,7; 6,9)

(8,0; 9,9) 0,67 (0,57; 0,79)
< 0,0001

Starpposma OS analīze*

n = 402

n = 400

Nāves gadījumu skaits (%)

206 (51,2 %)

192 (48,0 %)

Laika mediāna līdz notikumam (mēneši)

19,5

19,8

95% TI

(16,3; 21,3)

(17,4; 24,2)

Stratificētā risku attiecība‡^ (95% TI)

0,90 (0,74; 1,10)

p vērtība1,2

0,3000

1 Pamatojoties uz stratificētu log-rank testu.

2 Informācijas nolūkā; ITT populācijā salīdzinājumi starp A grupu un B grupu nebija iekļauti iepriekš definētā

analīzes hierarhijā. ‡ Stratificēts pēc dzimuma, metastāžu esamības aknās un PD-L1 ekspresijas uz AŠ un IŠ virsmas.

* Aktualizēta PFS analīze un starpposma OS analīze klīniskā robežpunktā – 2018. gada 22. janvārī.

^ Visos risku attiecības aprēķinos salīdzinājuma grupa ir A grupa.

2. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan-Meier līkne ITT populācijā (IMpower150)

26

3. attēls. Kopējās dzīvildzes Forest Plot vērtībamplitūdu diagramma atbilstoši PD-L1 ekspresijai ITT populācijā, B un C grupas salīdzinājums (IMpower150)
4. attēls. PFS Kaplan-Meier līkne ITT populācijā (IMpower150)
5. attēls. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas Forest Plot vērtībamplitūdu diagramma atbilstoši PD-L1 ekspresijai ITT populācijā, B un C grupas salīdzinājums (IMpower150)
27

B grupā salīdzinājumā ar C grupu iepriekš definētā apakšgrupu analīze no starpposma OS analīzes liecināja par OS uzlabošanos pacientiem ar EGFR mutācijām vai ALK aberācijām (risku attiecība [RA] 0,54, 95 % TI: 0,29; 1,03; OS mediāna attiecīgi nav sasniegta un 17,5 mēneši) un ar metastāzēm aknās (RA: 0,52; 95 % TI: 0,33; 0,82; OS mediāna attiecīgi 13,3 un 9,4 mēneši). PFS uzlabošanās tika pierādīta arī pacientiem ar EGFR mutācijām vai ALK aberācijām (RA: 0,55; 95 % TI: 0,35; 0,87; PFS mediāna attiecīgi 10,0 un 6,1 mēneši) un ar metastāzēm aknās (RA: 0,41; 95 % TI: 0,26; 0,62; PFS mediāna attiecīgi 8,2 un 5,4 mēneši). Pacientu apakšgrupās vecumā līdz 65 gadiem un no 65 gadu vecuma OS rezultāti bija līdzīgi. Dati par pacientiem no 75 gadu vecuma ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt secinājumus par šo pacientu grupu. Visās apakšgrupu analīzēs formāla statistiska analīze nebija plānota.
Nesīkšūnu plaušu vēža otrās izvēles terapija
OAK (GO28915): randomizēts III fāzes pētījums par lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem
III fāzes, nemaskētu, daudzcentru, starptautisku, randomizētu klīnisku pētījumu OAK veica pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri bija progresējuši platīnu saturošas shēmas lietošanas laikā vai pēc tās, atezolizumaba efektivitātes un drošuma novērtēšanai salīdzinājumā ar docetakselu. Pētījumā netika iekļauti pacienti, kuriem anamnēzē bija autoimūna slimība, aktīvas vai no kortikosteroīdiem atkarīgas metastāzes galvas smadzenēs, 28 dienu laikā pirms iekļaušanas lietotas dzīvu, novājinātu mikroorganismu vakcīnas, iepriekšējo 4 nedēļu laikā lietoti sistēmiski imūnstimulējoši līdzekļi vai iepriekšējo 2 nedēļu laikā lietoti sistēmiski imūnsupresanti. Audzēja pārbaudes veica ik pēc 6 nedēļām pirmajās 36 nedēļās un ik pēc 9 nedēļām pēc tam. Audzēja paraugos prospektīvi pārbaudīja PD-L1 ekspresiju uz audzēja šūnām (TC) un audzēju infiltrējošās imūnās sistēmas šūnas (IC).
Kopā bija iekļauti 1225 pacienti, un atbilstoši analīzes plānam, pirmie 850 randomizētie pacienti tika iekļauti primārās efektivitātes analīzē. Randomizācija bija stratificēta atbilstoši PD-L1 ekspresijas statusam IC, atbilstoši iepriekš veikto ķīmijterapijas shēmu skaitam un atbilstoši histoloģijai. Pacienti tika randomizēti (1:1) saņemt vai nu atezolizumabu, vai docetakselu.
Atezolizumabu ievadīja fiksētā 1200 mg devā intravenozā infūzijā reizi 3 nedēļās. Devu nedrīkstēja samazināt. Pacientus ārstēja līdz klīniskā ieguvuma zudumam atbilstoši pētnieka vērtējumam. Docetakselu ievadīja 75 mg/m2 devā intravenozā infūzijā katra 3 nedēļu cikla 1. dienā līdz slimības progresēšanai. Visiem ārstētajiem pacientiem ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,1 mēnesis docetaksela grupā un 3,4 mēneši atezolizumaba grupā.
Demogrāfiskie un sākotnējie slimības rādītāji primārās analīzes populācijā bija ļoti samērīgi starp ārstēšanas grupām. Vecuma mediāna bija 64 gadi (robežas: no 33 līdz 85) un 61% pacientu bija vīrieši. Vairums pacientu bija baltādainie (70%). Aptuveni trim ceturtdaļām pacientu bija neplakanšūnu histoloģiskā aina (74%), 10% bija zināma EGFR mutācija, 0,2% bija zināma ALK pārkārtošana, 10% sākotnēji bija metastāzes CNS un vairums pacientu bija smēķētāji (pašreiz vai agrāk) (82%). Sākotnējais ECOG funkcionālo spēju stāvoklis bija 0 (37%) vai 1 (63%). 75% pacientu bija iepriekš saņēmuši tikai vienu terapijas shēmu ar platīnu.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija OS. Galvenie šī pētījuma rezultāti ar dzīvildzes novērošanas mediānu līdz 21 mēnesim apkopoti 8. tabulā. OS Kaplan-Meier līknes ITT populācijā parādītas 6. attēlā. 7. attēlā apkopoti OS rezultāti ITT un PD-L1 apakšgrupās, apliecinot OS ieguvumu, lietojot atezolizumabu, visas apakšgrupās, arī pacientiem ar PD-L1 ekspresiju < 1% TC un IC.
28

8. tabula. Efektivitātes kopsavilkums primārās analīzes populācijā (visi dalībnieki)* (OAK)

Efektivitātes mērķa kritērijs

Atezolizumabs (n = 425)

Docetaksels (n = 425)

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs

OS

Nāves gadījumu skaits (%)

271 (64%)

298 (70%)

Laika mediāna līdz notikumam (mēneši)

13,8

9,6

95% TI

(11,8, 15,7)

(8,6, 11,2)

Stratificēta riska attiecība (95% TI)

0,73 (0,62, 0,87)

P vērtība**

0,0003

12 mēnešu OS (%)*** 18 mēnešu OS (%)***

218 (55%) 157 (40%)

151 (41%) 98 (27%)

Sekundārie mērķa kritēriji

PFS atbilstoši pētnieka vērtējumam (RECIST v1.1)

Notikumu skaits (%)

380 (89%)

375 (88%)

PFS ilguma mediāna (mēneši)

2,8

4,0

95% TI

(2,6, 3,0)

(3,3, 4,2)

Stratificēta riska attiecība (95% TI)

0,95 (0,82, 1,10)

ORR atbilstoši pētnieka vērtējumam (RECIST v1.1)

Pacientu, kuriem bijis notikums, skaits (%)

58 (14%)

57 (13%)

95% TI

(10,5, 17,3)

(10,3, 17,0)

DOR atbilstoši pētnieka vērtējumam (RECIST v1.1)

n=58

n=57

Mediāna mēnešos

16,3

6,2

95% TI

(10,0, NN)

(4,9, 7,6)

TI = ticamības intervāls; DOR = atbildes reakcijas ilgums; NN = nav nosakāms; ORR = objektīvās atbildes

reakcijas rādītājs; OS = kopējā dzīvildze; PFS = dzīvildze bez progresēšanas; RECIST = Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours v1.1.

*Primārās analīzes populāciju, ko veido pirmie 850 randomizētie pacienti

ǂStratificēti atbilstoši PD-L1 ekspresijai audzēju infiltrējošās imūnās sistēmas šūnās, iepriekšējo ķīmijterapijas shēmu skaitam un histoloģijai
** Pamatojas uz stratificētu log-rank testu
*** Pamatojas uz Kaplan-Meier aprēķinu

29

6. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplan-Meier līkne primārās analīzes populācijā (visiem dalībniekiem) (OAK)
7. attēls. Kopējās dzīvildzes Forest Plot vērtībamplitūdu diagramma atbilstoši PD-L1 ekspresijai primārās analīzes populācijā (OAK) a
aStratificēta RA ITT un TC vai IC ≥ 1%. Nestratificēta RA citās pētnieciskās apakšgrupās.
Lietojot atezolizumabu, novēroja OS uzlabošanos, salīdzinot ar docetaksela lietošanu, pacientiem gan ar neplakanšūnu NSŠPV (riska attiecība [HR] 0,73, 95% TI: 0,60, 0,89; OS mediāna 15,6, salīdzinot ar 11,2 mēnešiem, lietojot attiecīgi atezolizumabu un docetakselu), gan ar plakanšūnu NSŠPV (HR 0,73, 95% TI: 0,54, 0,98; OS mediāna 8,9, salīdzinot ar 7,7 mēnešiem, lietojot attiecīgi atezolizumabu un docetakselu). Novērotā OS palielināšanās bija nemainīga visās pacientu apakšgrupās, arī
30

pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs sākotnēji (HR 0,54, 95% TI: 0,31, 0,94; OS mediāna 20,1, salīdzinot ar 11,9 mēnešiem, lietojot attiecīgi atezolizumabu un docetakselu) un nekad nesmēķējušiem pacientiem (HR 0,71, 95% TI: 0,47, 1,08; OS mediāna 16,3, salīdzinot ar 12,6 mēnešiem, lietojot attiecīgi atezolizumabu un docetakselu). Taču pacientiem ar EGFR mutāciju nekonstatēja OS uzlabošanos, lietojot atezolizumabu, salīdzinājumā ar docetaksela lietošanu (HR 1,24, 95% TI: 0,71, 2,18; OS mediāna 10,5, salīdzinot ar 16,2 mēnešiem, lietojot attiecīgi atezolizumabu un docetakselu).
Lietojot atezolizumabu, novēroja ilgāku laiku līdz pacientu ziņoto sāpju pastiprināšanās brīdim krūšu kurvī atbilstoši EORTC QLQ-LC13, salīdzinot ar docetakselu (HR 0,71, 95% TI: 0,49, 1,05; mediāna nevienā grupā netika sasniegta). Laiks līdz citu plaušu vēža simptomu (t. i., klepus, aizdusas un roku/pleca sāpju) pastiprināšanās brīdim atbilstoši EORTC QLQ-LC13 atezolizumaba un docetaksela lietotājiem bija līdzīgs. Sakarā ar pētījuma atklāto dizainu šie rezultāti jāinterpretē piesardzīgi.
POPLAR (GO28753): randomizēts II fazes pētījums par lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem
II fāzes, daudzcentru, starptautisks, randomizēts, atklāts, kontrolēts pētījums POPLAR tika veikts pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kas platīnu saturošas shēmas lietošanas laikā vai pēc tam bija progresējuši neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas. Primārāis efektivitātes iznākums bija kopējā dzīvildze. Kopā 287 pacientus randomizēja 1:1 vai nu atezolizumaba (1200 mg intravenozā infūzijā reizi 3 nedēļās līdz klīniska ieguvuma zudumam), vai docetaksela (75 mg/m2 intravenozā infūzijā katra 3 nedēļu cikla 1. dienā līdz slimības progresēšanai) saņemšanai. Randomizācija bija stratificēta atbilstoši PD-L1 ekspresijas statusam IC, atbilstoši iepriekš veikto ķīmijterapijas shēmu skaitam un atbilstoši histoloģijai. Papildināta analīze ar kopumā novērotiem 200 nāves gadījumiem un 22 mēnešu dzīvildzes novērošanas mediānu parādīja 12,6 mēnešu OS mediānu ar atezolizumabu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 9,7 mēnešiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem (HR 0,69, 95% TI: 0,52, 0,92). ORR bija 15,3%, salīdzinot ar 14,7%, un DOR mediāna bija 18,6 mēneši, salīdzinot ar 7,2 mēnešiem, lietojot attiecīgi atezolizumabu un docetakselu.
Efektivitāte gados vecākiem pacientiem
Pacientiem vecumā no 65 gadiem un gados jaunākiem pacientiem, kuri saņēma atezolizumaba monoterapiju, kopējā efektivitāte neatšķīrās. Pētījumā IMpower150 pacientiem, kuri atezolizumabu saņēma kombinācijā ar karboplatīnu un paklitakselu, vecums no 65 gadiem tika saistīts ar vājāku atezolizumaba ietekmi. Dati par pacientiem no 75 gadu vecuma ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo pacientu grupu.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par atezolizumabu visās pediatriskajās populācijas apakšgrupās ļaundabīgu jaunveidojumu (izņemot centrālās nervu sistēmas audzēju, asinsrades un limfoīdo audu audzēju indikācijai) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Atezolizumaba kopējā iedarbība palielinājās proporcionāli devu robežās no 1 mg/kg līdz 20 mg/kg, arī lietojot fiksētu 1200 mg devu reizi 3 nedēļās. Populācijas analīze, kas ietvēra 472 pacientus, raksturoja atezolizumaba farmakokinētiku 1 – 20 mg/kg devu robežās ar lineāru divu nodalījumu sadalījuma modeli ar pirmās izvēles elimināciju. Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc atkārtotu devu lietošanas 6 – 9 nedēļas (2 – 3 cikliem). Sistēmiskās uzkrāšanās zemlīknes laukums, maksimālā koncentrācija un minimālā koncentrācija bija attiecīgi 1,91, 1,46 un 2,75 reizes lielāka.
31

Uzsūkšanās
Atezolizumabu ievada intravenozā infūzijā. Pētījumi ar citiem ievadīšanas veidiem nav veikti.
Izkliede
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka tipiskam pacientam izkliedes centrālā nodalījuma tilpums ir 3,28 l un tilpums līdzsvara stāvoklī 6,91 l.
Biotransformācija
Atezolizumaba metabolisms nav tieši pētīts. Antivielas tiek izvadītas galvenokārt katabolismā.
Eliminācija
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka atezolizumaba klīrenss ir 0,200 l dienā un tipiskais terminālais eliminācijas pusperiods ir 27 dienas.
Īpašas pacientu grupas
Ņemot vērā populācijas FK, kopējās iedarbības un atbildes reakcijas analīzes, vecums (21-89 gadi), reģions, etniskā piederība, nieru darbības traucējumi, viegli aknu darbības traucējumi, PD-L1 ekspresijas līmenis un ECOG funkcionālo spēju statuss neietekmē atezolizumaba farmakokinētiku. Statistiski nozīmīga, bet ne klīniski būtiska ietekme uz atezolizumaba farmakokinētiku ir ķermeņa masai, dzimumam, pozitīvam ADA statusam, albumīnu līmenim un audzēja slodzei. Devas pielāgošana nav ieteicama.
Gados vecāki cilvēki
Ar atezolizumabu nav veikti īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem. Vecuma ietekmi uz atezolizumaba farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē. Netika atklāts, ka vecums būtu nozīmīgs mainīgais rādītājs, kas ietekmē atezolizumaba farmakokinētiku, ņemot vērā pacienta vecumu robežās no 21 līdz 89 gadiem (n=472), mediānai esot 62 gadi. Pacientiem < 65 g.v. (n=274), pacientiem 65−75 g.v. (n=152) un pacientiem >75 g.v. (n=46) nav novērota klīniski nozīmīga atezolizumaba farmakokinētikas atšķirība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pētījumi atezolizumaba farmakokinētikas noskaidrošanai bērniem vai pusaudžiem nav veikti.
Nieru darbības traucējumi
Ar atezolizumabu nav veikti īpaši pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Populācijas farmakokinētikas analīzē nav atklātas klīniski nozīmīgas atezolizumaba klīrensa atšķirības pacientiem ar viegliem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] 60 – 89 ml/min/1,73 m2; n=208) vai vidēji smagiem (aGFĀ 30 – 59 ml/min/1,73 m2; n=116) nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbība (aGFĀ pārsniedz vai līdzinās 90 ml/min/1,73 m2; n=140). Tikai dažiem pacientiem bija smagi nieru darbības traucējumi (aGFĀ 15 – 29 ml/min/1,73 m2; n=8) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz atezolizumaba farmakokinētiku nav zināma.
Aknu darbības traucējumi
Ar atezolizumabu nav veikti īpaši pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Populācijas farmakokinētikas analīzē nebija klīniski nozīmīgu atezolizumaba klīrensa atšķirību pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (bilirubīns ≤ NAR un ASAT > NAR vai bilirubīns > 1,0 – 1,5 × NAR un jebkāds ASAT, n= 71) un pacientiem ar normālu aknu darbību (bilirubīns un ASAT ≤
32

NAR, n = 401). Dati par pacientiem ar vai nu vidēji smagiem, vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Aknu darbības traucējumi tika definēti ar Nacionālā Vēža institūta (NCI) aknu darbības traucējumu kritērijiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Vidēji smagu vai smagu aknu darbības traucējumu (bilirubīns > 1,5 – 3 × NAR un jebkāds ASAT līmenis vai bilirubīns ≥ 3 × NAR un jebkāds ASAT līmenis) ietekme uz atezolizumaba farmakokinētiku nav zināma.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kancerogenitāte
Kancerogenitātes pētījumi, lai noskaidrotu atezolizumaba iespējamo kancerogenitāti, nav veikti.
Mutagenitāte
Mutagenitātes pētījumi, lai noskaidrotu atezolizumaba iespējamo mutagenitāti, nav veikti. Tomēr nav paredzams, ka monoklonālas antivielas varētu mainīt DNS vai hromosomas.
Fertilitāte
Ar atezolizumabu nav veikti fertilitātes pētījumi, taču Macaca sugas pērtiķu tēviņu un mātīšu vairošanās orgānu novērtējums bija iekļauts hroniskās toksicitātes pētījumā. Atezolizumaba lietošana reizi nedēļā pērtiķu mātītēm, kad prognozējamā AUC vērtība aptuveni 6 reizes pārsniedza AUC pacientiem, kuri saņem ieteicamo devu, izraisīja neregulāru menstruālo ciklu un jaunizveidotā dzeltenā ķermeņa trūkumu olnīcās; šie efekti bija atgriezeniski. Ietekmes uz tēviņu reproduktīviem orgāniem nebija.
Teratogenitāte
Ar atezolizumabu nav veikti reproduktivitātes un teratogenitātes pētījumi dzīvniekiem. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka PD-L1/PD-1 ceļa inhibīcija var palielināt ar imunitāti saistītas augļa atgrūšanas risku, izraisot augļa bojāeju. Paredzams, ka atezolizumaba lietošana varētu radīt kaitējumu auglim, tai skaitā embrija vai augļa bojāeju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
L-histidīns Ledus etiķskābe Saharoze Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
3 gadi.
33

Atšķaidīts šķīdums
No šķīduma pagatavošanas brīža ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta ne vairāk kā 24 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā vai 24 stundas ≤ 30°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja to nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā vai 8 stundas istabas temperatūrā (≤ 25°C).
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I tipa stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas satur 20 ml šķīduma.
Iepakojumā viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Tecentriq nesatur pretmikrobu konservantus, tāpēc veselības aprūpes speciālistam šķīdums jāgatavo aseptiskos apstākļos.
Nekratīt.
Norādījumi par atšķaidīšanu
No flakona jāatvelk 20 ml Tecentriq koncentrāta un jāatšķaida 250 ml PVH, polietilēna (PE) vai poliolefīna infūzijas maisā ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Pēc atšķaidīšanas vienā mililitrā šķīduma jābūt aptuveni 4,4 mg Tecentriq (1200 mg/270 ml). Maiss lēnām jāapgriež, lai samaisītu šķīdumu un nepieļautu putošanos. Kad infūzijas šķīdums pagatavots, tas nekavējoties jāievada (skatīt 6.3. apakšpunktu).
Parenterāli lietojamās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, vai mainījusies krāsa, šķīdumu nedrīkst lietot.
Nav novērota nesaderība starp Tecentriq un intravenozo šķīdumu maisiem, kuru virsmas, kas saskaras ar zālēm, ir no polivinilhlorīda (PVH), polietilēna (PE) vai poliolefīna (PO). Turklāt nav novērota nesaderība ar sistēmas filtra membrānām, kuru sastāvā ir poliētersulfons vai polisulfons, un infūziju komplektiem un citiem infūziju piederumiem, kuru sastāvā ir PVH, PE, polibutadiēns vai poliēteruretāns. Sistēmas filtra membrānas var lietot pēc izvēles.
Nedrīkst ievadīt vienā infūzijas sistēmā kopā ar citām zālēm.
Iznīcināšana
Pēc iespējas jāsamazina Tecentriq nonākšana apkārtējā vidē. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
34

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1220/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2017. gada 21. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē Error! Hyperlink reference not valid..
35

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
36

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
F. Hoffmann-La Roche AG Grenzacherstrasse 124 4070 Basel ŠVEICE
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Whylen VĀCIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms Tecentriq tirdzniecības uzsākšanas katrā dalībvalstī, Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar nacionālo kompetento iestādi par izglītojošās programmas formātu un saturu, ieskaitot komunikācijas veidu, izplatīšanas veidi, un jebkādi citi ar programmu saisīti jautājumi.
37

Izglītojošās programmas mērķis ir lai informētu un sniegtu papildu informāciju par ar atezolizumaba lietošanu saisītu, nozīmīgu, identificētu risku pazīmēm un simptomiem, ieskaitot ar imunitāti saistīts pneimonīts, hepatīts, kolīts, hipotireoze, hipertireoze, virsnieru mazspēja, hipofizīts, 1. tipa cukura diabēts, neiropātijas, meningoencefalīts, pankreatīts, un ar infūziju saistītas reakcijas, un to ārstēšana.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, ka katrā dalībvalstī kur izplata Tecentriq, visiem veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem/aprūpētājiem, kuri varētu nozīmēt un lietot Tecentriq, ir pieejami/tiek piegādāti šādi izglītojošie materiāli: • izglītojošs materiāls ārstam; • pacienta brīdinājuma karte.
Izglītojošiem materiāliem ārstam jāsatur: • zāļu apraksts; • informācija veselības aprūpes speciālistiem.
• Informācijai veselības aprūpes speciālistiem jāsatur šāda galvenā informācija: - Attiecīga informācija (piemēram, nopietnība, smaguma pakāpe, biežums, laiks līdz parādīšanās, atgriezeniskums, pēc ieskatiem) par ar Tecentriq lietošanu saistītajiem drošuma riskiem: - ar imunitāti saistīts hepatīts; - ar imunitāti saistīts pneimonīts; - ar imunitāti saistīts kolīts; - ar imunitāti saistīts pankreatīts; - ar imunitāti saistītas endokrinopātijas (1. tipa cukura diabēts, hipotireoze, hipertireoze, virsnieru mazspēja un hipofizīts); - ar imunitāti saistītas neiropātijas (Gijēna-Barē sindroms, miastēnisks sindroms / myasthenia gravis); - ar imunitāti saistīts meningoencefalīts; - ar imunitāti saistīts miokardīts; - ar imunitāti saistīts nefrīts; - ar infūziju saistītas reakcijas. - Ar imunitāti saistītu blakusparādību pazīmju un simptomu apraksts. - Sīkāka informācija par drošumu risku mazināšanu, izmantojot attiecīgas kontrolēšanas un ārstēšanas metodes. - Atgadīnājums izsniegt Pacienta brīdinājuma karti visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Tecentriq, un atgadināt to parādīt visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri ir iesaistīti viņu ārstēšanā. - Atgādinājums izglītot pacientus/aprūpētājus par ar imunitāti saistītām blakusparādībām un nepieciešamību nekavējoties informēt ārstu par tām.
Pacienta brīdinājum kartei jāsatur sekojošā galvenā informācija: • Īsa ievadinformācija par atezolizumabu (indikācija un kartes pielietojums) • Informācija, ka atezolizumabs var izraisīt nopietnas blakusparādības pirms un pēc ārstēšanas,
kas nekavējoties ir jāārstē. • Sekojošo drošuma riska galveno pazīmju un simptomu apraksts, un atgādinājums nekavējoties
informēt ārstu, ja ievēro šādus simptomus, vai tie nepāriet vai pasliktinās: - ar imunitāti saistīts hepatīts; - ar imunitāti saistīts pneimonīts; - ar imunitāti saistīts kolīts; - ar imunitāti saistīts pankreatīts; - ar imunitāti saistītas endokrinopātijas (1. tipa cukura diabēts, hipotireoze, hipertireoze,
virsnieru mazspēja un un hipofizīts );
38

- ar imunitāti saistītas neiropātijas (Gijēna-Barē sindroms, miastēnisks sindroms / myasthenia gravis);
- ar imunitāti saistīts meningoencefalīts; - ar imunitāti saistīts miokardīts; - ar imunitāti saistīts nefrīts; - ar infūziju saistītas reakcijas. • Brīdinājums pacientiem nekavējoties konsultēties ar ārstu, ja ievēro jebkādu no uzskaitītām pazīmēm vai simptomiem, un uzsvērt to, ka nedrīkst veikt pašarstēšanu. • Atgādinājums pacienta brīdinājum karti visu laiku nēsāt līdzi un to parādīt visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri ir iesaistīti viņu ārstēšanā. • Kartei arī jāatgādina par nepieciešamību ievadīt ārsta kontaktinformāciju un tai jāsatur brīdinājuma ziņa veselības aprūpes speciālistiem, kuri ir iesaistīti pacienta ārstēšanā, ieskaitot neatliekamos gadījumos, ka pacients lieto Tecentriq.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai tālāk izvērtētu atezolizumaba efektivitāti pacientu ar lokāli progrešejošu vai metastātisku urīnpūšļa vēzi ārstēšanā, RAĪ jāisniedz petījuma IMvigor210 gala OS rezultātus.
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai tālāk izvērtētu atezolizumaba efektivitāti, salīdzinot ar atezolizumabu plus karboplatīns/gemcitabīns un placebo plus karboplatīns/gemcitabīns, pacientu ar lokāli progrešejošu vai metastātisku urīnpūšļa vēzi, kuriem var vai nevar veikt platīnu saturošu ķīmijterapiju, ārstēšanā, RAĪ jāisniedz petījuma IMvigor130 gala ziņojumu (CSR).

Izpildes termiņš Pētījuma rezultātu iesniegšana: 2019. gada 30. jūnijs Pētījuma rezultātu iesniegšana: 2021. gada 31. jūlijs

39

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tecentriq 1200 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai atezolizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 20 ml koncentrāta flakons satur 1200 mg atezolizumaba Pēc atšķaidīšanas 1 ml šķīduma satur aptuveni 4,4 mg atezolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: L-histidīns, ledus etiķskābe, saharoze, polisorbāts 20, ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1200 mg/20 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nekratiet flakonu
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
42

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1220/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
43

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tecentriq 1200 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai atezolizumab Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1200 mg/20 ml 6. CITA
44

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tecentriq 1200 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai atezolizumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Tecentriq un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums ievada Tecentriq 3. Kā lietot Tecentriq 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Tecentriq 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tecentriq un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Tecentriq
Tecentriq ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu atezolizumabu. Tas pieder pie tā dēvēto „monoklonālo antivielu” zāļu grupas. Monoklonālā antiviela ir tāds olbaltumvielu veids, kas izstrādāts, lai atpazītu un piestiprinātos pie specifiska mērķa organismā.
Kādam nolūkam Tecentriq lieto
Tecentriq lieto pieaugušo ārstēšanai, kuri slimo ar: • vēzi, kas bojā urīnpūsli un urīnceļus un ko dēvē par urotēlija karcinomu. To lieto, ja šis vēža
paveids: - ir izplatījies citās ķermeņa daļās, - atkārtojas pēc iepriekšējas ārstēšanas, - vai tad, ja nevarat saņemt pretvēža zāles (ķīmijterapijas preparātu cisplatīnu) un ārsts ir
izmeklējis Jūsu vēzi un atklājis, ka Jūsu organismā ir augsts specifiskas olbaltumvielas, ko dēvē par programmētās bojāejas ligandu 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1), līmenis.
• vēzi, kas bojā plaušas un ko dēvē par nesīkšūnu plaušu vēzi. To lieto, ja šis vēža paveids ir progresējis. Tas nozīmē, ka plaušu vēzis: - ir izplatījies citās ķermeņa daļās, - atkārtojas pēc iepriekšējas ārstēšanas.
Ja iepriekš neesat saņēmis pretvēža zāles progresējuša plaušu vēža ārstēšanai, Tecentriq tiks ievadīts kombinācijā ar bevacizumabu un pretvēža zālēm (ķīmijterapijas preparātiem paklitakselu un karboplatīnu). Ir svarīgi, lai Jūs izlasītu arī šo zāļu lietošanas instrukcijas.
46

Kā Tecentriq darbojas
Tecentriq darbojas, piestiprinoties specifiskai olbaltumvielai Jūsu organismā, ko dēvē par programmētās bojāejas ligandu 1 (PD-L1). Šī olbaltumviela nomāc organisma imūnās (aizsardzības) sistēmas darbību, tādējādi neļaujot imūnsistēmas šūnām uzbrukt vēža šūnām. Piestiprinoties pie olbaltumvielas, Tecentriq palīdz imūnai sistēmai cīnīties ar vēzi.
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums ievada Tecentriq
Jums nedrīkst ievadīt Tecentriq šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret atezolizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja neesat pārliecināts, pirms Tecentriq lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Tecentriq lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja: • Jums ir autoimūna slimība (stāvoklis, kad organisms uzbrūk paša šūnām); • Jums teikts, ka Jums vēzis izplatījies galvas smadzenēs; • Jums iepriekš ir bijis plaušu iekaisums (ko sauc par pneimonītu); • Jums ir vai iepriekš ir bijusi hroniska aknu vīrusinfekcija, tai skaitā B hepatīts (HBV) vai C
hepatīts (HCV); • Jums ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija vai iegūts imūndeficīta sindroms (AIDS); • Jums bijušas smagas blakusparādības citas antivielu terapijas, kas palīdz imūnsistēmai cīnīties
ar vēzi, lietošanas gadījumā; • Jūs esat lietojis zāles imūnsistēmas stimulēšanai; • Jūs esat lietojis zāles imūnsistēmas nomākšanai; • Jums ievadītas dzīvu, novājinātu mikroorganismu vakcīnas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), pirms Tecentriq lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Tecentriq var izraisīt dažas blakusparādības, par ko Jums nekavējoties jāizstāsta ārstam. Tās var parādīties nedēļas vai mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas. Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja ievērojat kādu turpmāk minēto simptomu: • plaušu iekaisums (pneimonīts): iespējamie simptomi ir iepriekš nebijis klepus vai tā
pastiprināšanās, elpas trūkums un sāpes krūškurvī; • aknu iekaisums (hepatīts): iespējamie simptomi ir ādas vai acu dzelte, slikta dūša, vemšana,
asiņošana vai zilumu veidošanās, tumšs urīns un sāpes vēderā; • zarnu iekaisums (kolīts): iespējamie simptomi ir caureja (ūdeņaini, šķidri vai mīksti
izkārnījumi), asinis izkārnījumos un sāpes vēderā; • vairogdziedzera, virsnieru dziedzeru vai hipofīzes iekaisums (hipotireoze, hipertireoze, virsnieru
mazspēja vai hipofizīts): iespējamie simptomi ir nogurums, ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, garastāvokļa pārmaiņa, matu izkrišana, aizcietējums, reibonis, galvassāpes, pastiprinātas slāpes, pastiprināta urinēšana un redzes pārmaiņas; • 1. tipa diabēts, tai skaitā asiņu paskābināšanās diabēta dēļ (diabētiskā ketoacidoze): iespējamie simptomi ir lielāks izsalkums vai slāpes nekā parasti, vajadzība biežāk urinēt, ķermeņa masas samazināšanās un nogurums; • galvas smadzeņu iekaisums (encefalīts) vai muguras un galvas smadzeņu apvalku iekaisums (meningīts): iespējamie simptomi ir sprandas stīvums, galvassāpes, drudzis, drebuļi, vemšana, acu jutīgums pret gaismu, apjukums un miegainība; • nervu iekaisums vai darbības traucējumi (neiropātija): iespējamie simptomi ir muskuļu vājums un nejutīgums, plaukstu un pēdu tirpšana;
47

• aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts): iespējamie simptomi ir sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana;
• sirds muskuļa iekaisums (miokardīts): iespējamie simptomi ir elpas trūkums, samazināta izturība slodzes laikā, nogurums, sāpes krūškurvī, pietūkušas potītes vai kājas, neregulāra sirdsdarbība, un samaņas zudums;
• nieru iekaisums (nefrīts): simptomi ir urīna daudzuma un krāsas izmaiņas, sāpes iegurnī un ķermeņa pietūkums, un tā rezultātā var rasties nieru mazspēja;
• smagas ar infūziju saistītas reakcijas (traucējumi, kas rodas infūzijas laikā vai vienas dienas laikā pēc infūzijas) var būt drudzis, drebuļi, elpas trūkums un pietvīkums.
Ja ievērojat kādu no iepriekš minētajiem simptomiem, nekavējoties izstāstiet to ārstam.
Nemēģiniet sevi ārstēt ar citām zālēm. Ārsts var: • iedot Jums citas zāles komplikāciju novēršanai un simptomu mazināšanai; • atlikt nākamās Tecentriq devas ievadīšanu; • pārtraukt ārstēšanu ar Tecentriq.
Analīzes un pārbaudes
Pirms ārstēšanas ārsts pārbaudīs Jūsu vispārējo veselības stāvokli. Arī ārstēšanas laikā Jums veiks asins analīzes.
Bērni un pusaudži
Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Tas ir tādēļ, ka Tecentriq iedarbība šajā vecuma grupā nav zināma.
Citas zāles un Tecentriq
Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kas iegādātas bez receptes, piemēram, ārstniecības augu līdzekļiem.
Grūtniecība un kontracepcija
• Pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību.
• Jums nelietos Tecentriq, ja esat grūtniece, ja vien ārsts to neuzskatīs par nepieciešamu. Tas ir tādēļ, ka Tecentriq iedarbība grūtniecēm nav zināma – iespējams, ka tas varētu kaitēt vēl nedzimušajam bērnam.
• Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums jālieto efektīvs pretapaugļošanās līdzeklis: - kamēr tiekat ārstēta ar Tecentriq un - 5 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas.
• Ja Jums ārstēšanas laikā ar Tecentriq iestājas grūtniecība, pasakiet to ārstam.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Tecentriq izdalās mātes pienā. Konsultējieties ar ārstu, vai Jums jāpārtrauc barošana ar krūti vai ārstēšana ar Tecentriq.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Tecentriq nedaudz ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Taču, ja jūtaties noguris, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus, kamēr nejūtaties labāk.
48

3. Kā lietot Tecentriq
Tecentriq Jums ievadīs ārsts, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā, slimnīcā vai klīnikā.
Cik daudz Tecentriq ievada
Ieteicamā deva ir 1200 miligramu (mg) reizi trijās nedēļās.
Kā Tecentriq ievada
Tecentriq ievada “ar sistēmu” vēnā (intravenoza infūzija).
Pirmo infūziju ievada 60 minūtēs. • Ārsts pirmās infūzijas laikā Jūs rūpīgi uzraudzīs. • Ja pirmās infūzijas laikā Jums nebūs infūzijas izraisītas reakcijas, nākamās infūzijas tiks
ievadītas 30 minūtēs.
Cik ilga ir ārstēšana
Ārsts turpinās Jums ievadīt Tecentriq, kamēr Jums zāles vairs nesniegs labumu. Taču zāļu lietošanu var pārtraukt, ja blakusparādības kļūst pārāk traucējošas.
Ja Jums nav ievadīta Tecentriq deva
Ja neesat ieradies uz zāļu ievadīšanu, nekavējoties vienojieties par citu laiku. Lai ārstēšana būtu pilnīgi efektīva, ļoti svarīgi ir turpināt saņemt infūzijas.
Ja pārtraucat lietot Tecentriq
Nepārtrauciet ārstēšanu ar Tecentriq, ja vien neesat to apspriedis ar ārstu. Tas jādara tādēļ, ka ārstēšanas pārtraukšana var apturēt zāļu iedarbību. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja ievērojat kādas no turpmāk minētajām blakusparādībām vai ja tās pastiprinās. Blakusparādības var rasties nedēļas vai mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas. Nemēģiniet sevi ārstēt ar citām zālēm. Par turpmāk minētajām blakusparādībām ziņots, lietojot tikai Tecentriqklīniskajos pētījumos.
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: • drudzis, • slikta dūša, • vemšana, • stipra noguruma sajūta ar enerģijas izsīkumu (nespēks), • enerģijas trūkums, • ādas nieze, • caureja, • locītavu sāpes, • izsitumi, • ēstgribas zudums, • elpas trūkums, • urīnceļu infekcija,
49

• muguras sāpes, • klepus.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem: • plaušu iekaisums (pneimonīts), • zems skābekļa līmenis, kas var izraisīt elpas trūkumu, kā sekas plaušu iekaisumam (hipoksija), • vēdera sāpes, • aknu iekaisums, • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (apstiprināts analīzēs), kas var var būt aknu iekaisuma
pazīme, • apgrūtināta rīšana, • zems kālija līmenis (hipokaliēmija) vai nātrija līmenis asinīs (hiponatriēmija) asinsanalīzēs, • pazemināts asinsspiediens (hipotensija), • pavājināta vairogdziedzera darbība (hipotireoze), • alerģiska reakcija (ar infūziju saistīta reakcija vai paaugstināta jutība), • gripai līdzīga slimība, • sāpes muskuļos un kaulos, • drebuļi, • zarnu iekaisums, • mazs trombocītu skaits, kas var palielināt zilumu vai asiņošanas rašanās biežumu, • deguna aizlikums (deguna gļotādas tūska).
Retāk: var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem: • aizkuņģa dziedzera iekaisums, • nejutīgums vai paralīze, kas var būt Gijēna-Barē sindroma pazīmes, • muguras smadzenes vai galvas smadzenes aptverošās membrānas iekaisums, • zems virsnieru hormonu līmenis, • pastiprināta vairogdziedzera darbība (hipertireoze), • 1. tipa cukura diabēts.
Reti: var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem: • sirds muskuļa iekaisums, • myasthenia gravis – slimība, kas var izraisīt muskuļu vājumu, • hipofīzes, dziedzera kas atrodas galvas smadzeņu pamatnes daļā, iekaisums, • nieru iekaisums.
Par šīm blakusparādībām ir ziņots klīniskajos pētījumos, kuros Tecentriq lietoja kombinācijā ar pretvēža zālēm:
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: • mazs sarkano asins šūnu skaits, kas var izraisīt nogurumu un aizdusu, • mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā – kas var palielināt infekcijas risku, • mazs trombocītu skaits, kas var palielināt noslieci uz zilumu rašanos vai asiņošanu
(trombocitopēnija), • aizcietējums, • zems magnija līmenis, kas var izraisīt vājumu un krampju rašanos kājās, • nejutība un sāpes rokās un kājās, • nerva bojājums, kas var izpausties ar nejutību, sāpēm un/vai kustību funkcijas zudumu
(perifēriska neiropātija), • nepietiekami aktīvs vairogdziedzeris (hipotireoze), • ēstgribas zudums, • elpas trūkums, • caureja, • slikta dūša,
50

• ādas nieze • izsitumi, • locītavu sāpes, • stipra noguruma sajūta ar enerģijas izsīkumu (nespēks), • drudzis.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem: • zems kālija līmenis (hipokaliēmija) vai nātrija līmenis asinīs (hiponatriēmija) asins analīzēs, • mutes dobuma vai lūpu iekaisums.
Ja ievērojat kādas iepriekš minētās blakusparādības vai tās pastiprinās, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.* Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tecentriq
Tecentriq uzglabās veselības aprūpes speciālisti slimnīcā vai klīnikā. Uzglabāšanas nosacījumi ir šādi: • Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc
“Derīgs līdz” un “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. • Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. • Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst glabāt ilgāk par 24 stundām 2 °C – 8 °C temperatūrā vai 8 stundas
istabas temperatūrā. • Nelietot šīs zāles, ja tās ir duļķainas, mainījušas krāsu vai satur daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tecentriq satur • Aktīvā viela ir atezolizumabs. Katrs ml satur 60 mg atezolizumaba.
Katrs flakons satur 1200 mg atezolizumaba (20 mililitros). • Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, ledus etiķskābe, saharoze, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
Tecentriq ārējais izskats un iepakojums
Tecentriq ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Tas ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz dzeltenīgs šķidrums.
Tecentriq ir pieejams iepakojumā ar 1 stikla flakonu.
51

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. O. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (see Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

52

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Κύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

53

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem. Norādījumi par atšķaidīšanu No flakona jāatvelk 20 ml Tecentriq koncentrāta un jāatšķaida 250 ml PVH, polietilēna (PE) vai poliolefīna infūzijas maisā ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Pēc atšķaidīšanas vienā mililitrā šķīduma jābūt aptuveni 4,4 mg Tecentriq (1200 mg/270 ml). Maiss lēnām jāapgriež, lai samaisītu šķīdumu un nepieļautu putošanos. Kad infūzijas šķīdums pagatavots, tas nekavējoties jāievada. Parenterāli lietojamās zāles pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vaitās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, vai mainījusies krāsa, šķīdumu nedrīkst lietot. Nav novērota nesaderība starp Tecentriq un intravenozo šķīdumu maisiem, kuru virsmas, kas saskaras ar zālēm, ir no polivinilhlorīda (PVH), polietilēna (PE) vai poliolefīna (PO). Turklāt nav novērota nesaderība ar sistēmas filtra membrānām, kuru sastāvā ir poliētersulfons vai polisulfons, un infūziju komplektiem un citiem infūziju piederumiem, kuru sastāvā ir PVH, PE, polibutadiēns vai poliēteruretāns. Sistēmas filtra membrānas var lietot pēc izvēles. Atšķaidīts šķīdums No šķīduma pagatavošanas brīža ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta ne vairāk kā 24 stundas 2 °C – 8 °C temperatūrā vai 24 stundas ≤ 30 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja to nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā vai 8 stundas istabas temperatūrā (≤ 25 °C). Lietošanas veids Tecentriq paredzēts intravenozai lietošanai. Tecentriq infūzijas šķīdumu nedrīkst ievadīt straujā intravenozā injekcijā vai bolusa veidā. Tecentriq pirmā deva jāievada 60 minūtēs. Ja pirmajai infūzijai ir laba panesamība, visas turpmākās infūzijas var ievadīt 30 minūtēs. Nedrīkst ievadīt vienā infūzijas sistēmā kopā ar citām zālēm. Likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
54