Tasigna

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tasigna 50 mg cietās kapsulas Tasigna 200 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tasigna 50 mg cietās kapsulas
Viena cietā kapsula satur 50 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Viena cietā kapsula satur 39,03 mg laktozes monohidrāta.
Tasigna 200 mg cietās kapsulas
Viena cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 156,11 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Tasigna 50 mg cietās kapsulas
Balts vai iedzeltens pulveris cietās 4 izmēra želatīna kapsulās ar sarkanu necaurspīdīgu vāciņu un gaiši dzeltenu korpusu ar melnu uzrakstu „NVR/ABL” uz vāciņa radiālā virzienā.
Tasigna 200 mg cietās kapsulas
Balts vai iedzeltens pulveris gaiši dzeltenās necaurspīdīgās cietās 0 izmēra želatīna kapsulās ar sarkanu uzrakstu „NVR/TKI” aksiālā virzienā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Tasigna indicēts: - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem nesen diagnosticētas Filadelfijas hromosomas
pozitīvas hroniskas mieloleikozes hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai; - pieaugušiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF) un
akcelerācijas fāzē (HML-AF) ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar imatinibu, vai šīs terapijas nepanesību. Dati par lietošanas efektivitāti pacientiem ar HML blastu krīzi (HML-BK) nav pieejami; - pediatriskiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar imatinibu, vai šīs terapijas nepanesību.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu diagnostikā un ārstēšanā.

Devas Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja pacients ir aizmirsis iedzert devu, papildu devu nedrīkst lietot – jālieto parastā parakstītā nākamā deva.

Devas pieaugušiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML Ieteicamā deva ir: - 300 mg divas reizes dienā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē; - 400 mg divas reizes dienā pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret
iepriekšēju terapiju vai šīs terapijas nepanesību.

Lai lietotu 300 mg devu divas reizes dienā, pieejamas 150 mg cietās kapsulas.

Devas pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML Pediatriskiem pacientiem dozēšana ir individuāla un balstās uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Ieteicamā nilotiniba deva ir 230 mg/m2 divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (maksimālai vienreizējai devai 400 mg) (skatīt 1. tabulu). Var apvienot dažādu stiprumu Tasigna cietās kapsulas, lai sasniegtu vēlamo devu.

Nav pieredzes ar pediatrisko pacientu, kas jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu. Nav datu par pirmreizēji diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.

1. tabula Nilotiniba 230 mg/m2 divas reizes dienā dozēšanas shēma pediatriskiem pacientiem

Ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)
Līdz 0,32 m2 0,33 – 0,54 m2 0,55 – 0,76 m2 0,77 – 0,97 m2 0,98 – 1,19 m2 1,20 – 1,41 m2 1,42 – 1,63 m2
≥1,64 m2

Deva mg (divas reizes dienā)
50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg

Pieaugušie pacienti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju (MR4.5) Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar nilotinibu 300 mg divas reizes dienā vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Nilotiniba terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

3

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā, un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Pacientiem, kuriem no terapijas brīvajā fāzē MR4.0 zūd (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), bet MMR saglabājas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē ik pēc 2 nedēļām, kamēr BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis atgriežas diapazonā starp MR4 un MR4.5. Pacienti, kuriem BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis saglabājas diapazonā starp MMR un MR4 vismaz 4 secīgos mērījumos, var atgriezties pie sākotnējās uzraudzības shēmas.
Pacientiem, kuriem zūd MMR no terapijas brīvajā fāzē, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Nilotiniba terapiju jāatsāk ar 300 mg divas reizes dienā vai ar samazinātu devu – 400 mg vienu reizi dienā, ja pirms terapijas pārtraukšanas pacientam ir bijusi devas samazināšana. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru mēnesi līdz MMR atjaunojas un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju (MR4.5), lietojot nilotinibu pēc iepriekš bijušas imatiniba terapijas Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar nilotinibu vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Nilotiniba terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā, un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).
Pacientiem, kuriem apstiprināts MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums no terapijas brīvajā fāzē (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda MR4 zudumu) vai molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Nilotiniba terapiju jāatsāk ar 300 mg vai 400 mg divas reizes dienā. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru mēnesi līdz atjaunojas iepriekšējais MMR vai MR4 līmenis un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4

Devas pielāgošana vai korekcija Hematoloģiskas toksicitātes (neitropēnijas, trombocitopēnijas) gadījumā, kas nav saistīta ar esošo leikozi, Tasigna lietošana iespējams uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina deva (skatīt 2. tabulu).

2. tabula Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

Pieaugušie pacienti ANC* <1,0 x 109/l un/vai

1. Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

ar nesen

trombocītu skaits <50 x 109/l

jāpārbauda asinsaina.

diagnosticētu HML

2. Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

hroniskā fāzē,

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 109/l un/vai

lietojot 300 mg divas

trombocīti >50 x 109/l.

reizes dienā, un

3. Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

HML hroniskā fāze

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

ar rezistenci vai

400 mg reizi dienā.

nepanesību pret

imatinibu, lietojot

400 mg divreiz dienā

Pieaugušie pacienti ANC* <0,5 x 109/l un/vai

1. Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

ar HML

trombocītu skaits <10 x 109/l

jāpārbauda asinsaina.

akcelerācijas fāzē ar

2. Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

rezistenci vai

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 109/l un/vai

nepanesību pret

trombocīti >20 x 109/l.

imatinibu, lietojot

3. Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

400 mg divreiz dienā

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

400 mg reizi dienā.

Pediatriskie pacienti ANC* <1,0 x 109/l un/vai

1. Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

ar nesen

trombocītu skaits <50 x 109/l

jāpārbauda asinsaina.

diagnosticētu HML

2. Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

hroniskā fāzē,

iepriekšējā devā, ja ANC >1,5 x 109/l un/vai

lietojot 230 mg/m2

trombocīti >75 x 109/l.

divas reizes dienā un

3. Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

HML hroniskā fāzē

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

ar rezistenti vai

230 mg/m2 vienu reizi dienā.

nepanesību pret

4. Ja notikums rodas pēc devas samazināšanas,

imatinibu, lietojot

jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

230 mg/m2 divas

reizes dienā

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofīlu skaits

Ja attīstās klīniski nozīmīga vidēji smaga vai smaga nehematoloģiska toksicitāte, zāļu lietošana ir jāpārtrauc un pacienti jānovēro un atbilstoši jāārstē. Ja iepriekšējā deva pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē bija 300 mg divas reizes dienā, vai pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē ar rezistenci vai nepanesību pret imatinibu – 400 mg divas reizes dienā, vai pediatriskiem pacientiem 230 mg/m2 divas reizes dienā, dozēšanu var atsākt ar 400 mg devu vienu reizi dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m2 vienu reizi dienā - pediatriskiem pacientiem, kad toksicitāte ir izzudusi. Ja iepriekšējā deva bija 400 mg deva vienu reizi dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m2 - pediatriskiem pacientiem, ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja tas ir klīniski pieņemams, jāapsver atkārtota devas palielināšana, sākumdevu nosakot 300 mg divas reizes dienā pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē vai 400 mg divas reizes dienā pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju vai šīs terapijas nepanesību vai 230 mg/m2 divas reizes dienā pediatriskiem pacientiem.

Paaugstināts lipāzes līmenis serumā: 3./4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumā pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. Pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāpārtrauc līdz lipāzes līmeņa paaugstināšanās pakāpe atjaunojas līdz 1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m2 divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt
5

ar 230 mg/m2 vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m2 vienu reizi dienā, ārstēšana ir jāpārtrauc. Lipāzes līmenis serumā jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paaugstināts bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs: 3./4. pakāpes bilirubīna un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. 2. pakāpes bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā un 3. pakāpes aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāpārtrauc līdz bilirubīna un aknu transamināžu līmeņu paaugstināšanās pakāpe atgriežas līdz 1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/ m2 divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar 230 mg/m2 vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m2 vienu reizi dienā un atlabšana līdz 1. pakāpei ir garāka kā 28 dienas, ārstēšana ir jāpārtrauc. Bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām.
Īpašas populācijas
Gados vecāki cilvēki Aptuveni 12% III fāzes klīnisko pētījumu dalībnieku ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē un aptuveni 30% II fāzes klīnisko pētījumu dalībnieku ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci vai nepanesību pret imatinibu bija 65 gadus veci vai vecāki. Salīdzinājumā ar 18-65 gadus veciem pieaugušajiem, pacientiem vecumā ≥65 gadu netika novērotas nozīmīgas drošības un efektivitātes atšķirības.
Nieru darbības traucējumi Klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Nilotinibs un tā metabolīti netiek izvadīti caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem samazināsies kopējais organisma klīrenss.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sirdsdarbības traucējumi Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (piemēram, nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju). Pacientiem ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā.
Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Glikozes līmenis asinīs jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas un jākontrolē ārstēšanas laikā.
Pediatriskā populācija Tasigna drošums un efektivitāte ir pierādīti pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē vecumā no 2 līdz mazāk kā 18 gadiem (skatīt 4.8, 5.1 un 5.2. apakšpunktu). Nav pieredzes ar pediatriskiem pacientiem līdz 2 gadu vecumam vai pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē. Nav datu par pirmreizēji diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.
6

Lietošanas veids
Tasigna jālieto divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku, un to nedrīkst lietot kopā ar uzturu. Cietās kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. 2 stundas pirms devas lietošanas, kā arī vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.
Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa vai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kaulu smadzeņu nomākums
Ārstēšana ar nilotinibu izraisa (3. -4. pakāpes pēc Nacionālā vēža institūta Vispārpieņemtajiem toksicitātes kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Biežāk tas rodas imatiniba rezistentiem vai to nepanesošiem HML pacientiem, it īpaši pacientiem ar akcelerācijas fāzes HML. Pirmo 2 mēnešu laikā ik pa divām nedēļām un pēc tam reizi mēnesī vai atbilstoši klīniskajām indikācijām jāpārbauda pilna asinsaina. Kaulu smadzeņu nomākums parasti bija atgriezenisks un ārstējams bez Tasigna lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās
Nosakot QT intervālu elektrokardiogrammā konstatēts, ka nilotinibs pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem pagarina sirds kambaru repolarizāciju atkarībā no koncentrācijas.
III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms. Nevienam dalībniekam nebija QTcF >480 ms. Netika novērota neviena torsade de pointes epizode.
II fāzes pētījumā imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML pacientiem hroniskajā un akcelerācijas fāzē, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 5 un 8 ms. <1% šo pacientu QTcF bija >500 ms. Klīniskajos pētījumos netika novērota neviena torsade de pointes epizode.
Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kopējā iedarbība bija līdzīga kopējai iedarbībai, kas novērota pacientiem, pēc laika izlīdzinātā vidējā, no placebo atskaitītā QTcF intervāla pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 7 ms (TI ± 4 ms). Nevienam dalībniekam nebija QTcF >450 ms. Turklāt šī pētījuma laikā klīniski nozīmīgas aritmijas netika novērotas. Konkrēti, netika novērota neviena torsade de pointes epizode (ne pārejoša, ne ilgstoša).
Nozīmīga QT intervāla pagarināšanās var rasties, ja nilotinibs tiek neatbilstoši lietots kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai zālēm ar zināmu QT intervāla pagarinājuma potenciālu un/vai pārtiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Hipokaliēmija un hipomagniēmija var pastiprināt šo efektu. QT intervāla pagarināšanās var pakļaut pacientu letāla iznākuma riskam.
7

Tasigna ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir pagarināts QT intervāls vai kuriem ir QTc intervāla pagarināšanās risks, piemēram: - ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanos; - ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen
pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju; - kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar nilotinibu un, ja klīniski indicēts, ieteicams rūpīgi izvērtēt ietekmi uz QT intervālu un veikt sākotnēju EKG. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms Tasigna lietošanas un ārstēšanas laikā jāveic periodiska pārbaude.
Pēkšņa nāve
Pacientiem ar HML hroniskā (HML-HF) vai akcelerācijas fāzē (HML-AF), kuriem bija imatiniba nepanesamība vai rezistence pret imatinibu un kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgi sirdsdarbības traucējumu riska faktori, retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi. Lietošana kopā ar citām zālēm ir saistīta ar mirstības biežuma palielināšanos paralēli diagnosticētā ļaundabīgā audzēja mirstības biežumam. Kā veicinošs faktors var būt sirds kambara repolarizācijas traucējumi. Nav ziņojumu par pēkšņas nāves gadījumiem III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē.
Šķidruma aizture un tūska
III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos novēroja smagu, ar zālēm saistītu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleiras dobumā, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā. Līdzīgi notikumi novēroti pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē. Ja ārstēšanas laikā ar nilotinibu attīstās smaga šķidruma aizture, jāizvērtē etioloģija un pacients atbilstoši jāārstē (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).
Sirds-asinsvadu notikumi
III fāzes randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML ziņots par sirds-asinsvadu notikumiem un tie novēroti arī pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Šajā klīniskajā pētījumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 60,5 mēneši, 3.-4. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu notikumi ietvēra: perifēro artēriju oklūziju (1,4% un 1,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā), sirds išēmisko slimību (2,2% un 6,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā), išēmiskus cerebrovaskulārus notikumus (1,1% un 2,2%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sirds-asinsvadu traucējumu akūtas pazīmes vai simptomi, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Saskaņā ar standarta vadlīnijām, ārstēšanas laikā ar nilotinibu jāizvērtē pacienta sirds-asinsvadu sistēmas stāvoklis, un jāmonitorē un aktīvi jākontrolē sirds-asinsvadu sistēmas riska faktori. Lai kontrolētu sirds-asinsvadu riska faktorus, jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).
B hepatīta reaktivācija
Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.
Pirms uzsākt ārstēšanu ar nilotinibu, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas
8

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pieaugušo pacientu ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, īpaša uzraudzība
Atbilstība ārstēšanas pārtraukšanai Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem, kuriem ir apstiprināta tipisko BCR-ABL kopiju - e13a2/b2a2 vai e14a2/b3a2 izpausme. Pacientiem ir jābūt tipiskām BCR-ABL kopijām, lai noteiktu kvantitatīvo BCR-ABL kopiju apjomu, izvērtētu molekulārās atbildes reakcijas apjomu un noteiktu iespējamo molekulārās atbildes reakcijas zudumu pēc terapijas ar nilotinibu pārtraukšanas.
Pacientu, kuri pārtraukuši terapiju, uzraudzība Pacientiem, kuri atbilst terapijas pārtraukšanai, bieži jākontrolē BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jānosaka pirms terapijas pārtraukšanas un tās laikā (skatīt 4.2.un 5.1. apakšpunktu).
Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums HML pacientiem, kuri saņēmuši nilotinibu kā pirmās vai otrās izvēles terapiju, vai apstiprināts MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) zudums (divi secīgi mērījumi ar vismaz 4 nedēļu intervālu uzrāda MR4.0 zudumu) HML pacientiem, kuri saņēmuši nilotinibu kā otrās izvēles terapiju, ir iemesls atsākt ārstēšanu 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Molekulārais recidīvs var rasties no terapijas brīvā fāzē, un dati par ilgtermiņa rezultātiem pagaidām nav pieejami. Tādēļ ir svarīgi bieži kontrolēt BCR-ABL kopiju daudzuma līmeni un pilnu asins ainu ar leikocitāro formulu, lai noteiktu iespējamo remisijas zudumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri trīs mēnešu laikā kopš ārstēšanas atsākšanas nesasniedz MMR, jāveic tests BCR-ABL kināzes domēna mutācijas noteikšanai.
Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Lipīdu līmenis asinīs III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 1,1% pacientu, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos; 3.-4. pakāpes paaugstināšanās netika novērota pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (lipīdu līmeni pazeminošas zāles), pirms ārstēšanas uzsākšanas, lūdzu, skatīt 4.5. apakšpunktu, jo daži HMG-CoA reduktāzes inhibitori arī tiek metabolizēti izmantojot CYP3A4 mehānismu.
Glikozes līmenis asinīs III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 6,9% un 7,2% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Ir ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un, ja klīniski indicēts, arī ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pārbaužu rezultāti attaisno terapiju, ārstiem jāievēro lokālie prakses standarti un ārstēšanas vadlīnijas.
9

Mijiedarbība ar citām zālēm
Jāizvairās no Tasigna lietošanas kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (pie tiem pieder, bet ne tikai, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, ritonavirs). Ja nepieciešama ārstēšana ar kādu no šiem līdzekļiem, ieteicams pārtraukt terapiju ar nilotinibu, ja tas ir iespējams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana nav iespējama, nepieciešama rūpīga pacienta novērošana, vai nepagarinās QT intervāls (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Nilotiniba lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīnu, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un asinszāles preparātiem), var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Tāpēc pacientiem, kuri saņem nilotinibu, jāizvēlas lietot citu alternatīvu ārstēšanas līdzekli, kam ir mazāka spēja inducēt CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Uztura ietekme
Uzturs palielina nilotiniba bioloģisko pieejamību. Tasigna nedrīkst lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu), un tas jālieto 2 stundas pēc ēšanas. Vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst. Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4. Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nedrīkst izmantot citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pēc vienas 200 mg nilotiniba devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem tā AUC palielinājās attiecīgi par 35%, 35% un 19%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu funkciju. Nilotiniba sagaidāmā līdzsvara koncentrācija Cmax koncentrācija palielinājās attiecīgi par 29%, 18% un 22%. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem alanīna aminotransamināze (ALAT) un/vai aspartāta aminotransamināze (ASAT) >2,5 (vai >5, ja saistīta ar slimību) reizes pārsniedza normas augšējo robežu un/vai kopējais bilirubīns >1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Nilotiniba metabolisms pārsvarā notiek aknās. Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo viņiem iespējama pastiprināta nilotiniba iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Seruma lipāze
Novērota lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē jāievēro piesardzība. Gadījumā, ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās izraisa simptomus vēdera dobumā, terapija ar nilotinibu jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai izslēgtu pankreatīta rašanos.
Pilnīga gastrektomija
Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju var būt samazināta nilotiniba biopieejamība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem nepieciešama biežāka novērošana.
Audzēja sabrukšanas sindroms
Ņemot vērā audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanās iespējamību, pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze
Tasigna cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
10

Pediatriskā populācija
Bērniem biežāk kā pieaugušajiem novērots neliels līdz vidēji izteikts pārejošs aminotransferāžu un kopējā bilirubīna līmeņa pieaugums analīzēs, kas norāda uz augstāku hepatotoksicitātes risku pediatriskā populācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbība (bilirubīna un aknu transamināžu līmenis) jāpārbauda ik pēc mēneša vai pēc klīniskām indikācijām. Bilirubīna un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā nepieciešams īslaicīgi pārtraukt nilotiniba lietošanu, samazināt devu un/vai pārtraukt nilotiniba lietošanu pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ilgtermiņa iedarbība bērniem un pusaudžiem pēc ilgstošas ārstēšanas ar nilotinibu nav zināma.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tasigna var lietot kombinācijā ar asinsrades augšanas faktoriem, piemēram, eritropoetīnu vai granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ja tas ir klīniski indicēts. To var lietot kopā ar hidroksiurīnvielu vai anagrelīdu, ja tas ir klīniski indicēts.
Nilotinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paredzams, ka oksidatīvā metabolismā galvenokārt piedalās CYP3A4. Nilotinibs ir arī daudzu zāļu izvades sūkņa, P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Tāpēc vielas, kas ietekmē CYP3A4 un/vai P-gp, var iespaidot sistēmiski absorbētā nilotiniba uzsūkšanos un turpmāko elimināciju.
Vielas, kas var palielināt nilotiniba koncentrāciju serumā
Nilotiniba lietošana kopā ar imatinibu (P-gp un CYP3A4 substrāts un moderators) izraisīja nelielu CYP3A4 un/vai P-gp inhibīciju. Imatiniba AUC palielinājās no 18% līdz 39% robežās, un nilotiniba AUC palielinājās no 18% līdz 40% robežās. Šīs izmaiņas nav klīniski būtiskas.
Nilotiniba iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās 3 reizes, kad tas tika lietots vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, to vidū ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu un telitromicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nilotiniba iedarbības pastiprināšanās iespējama arī lietojot to kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāapsver alternatīvu vienlaikus lietojamu zāļu izvēle, kuras neinhibētu CYP3A4 vai arī inhibīcija būtu minimāla.
Vielas, kas var samazināt nilotiniba koncentrāciju serumā
Rifampicīns, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, samazina nilotiniba Cmax par 64% un AUC par 80%. Nilotinibu nedrīkst lietot kopā ar rifampicīnu.
Vienlaicīga citu zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla un asinszāles preparātu) lietošana var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Pacientiem, kuriem ir indicēti CYP3A4 induktori, jāapsver iespēja ordinēt alternatīvus līdzekļus ar mazāku spēju inducēt enzīmus.
Nilotiniba šķīdību ietekmē pH līmenis: jo augstāks pH, jo zemāka šķīdība. Veseliem pacientiem lietojot esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas, kuņģa pH ievērojami paaugstinājās, bet nilotiniba absorbcija samazinājās tikai nedaudz (Cmax samazinājās par 27% un AUC0-∞ samazinājās par 34%). Nepieciešamības gadījumā nilotinibu drīkst lietot kopā ar esomeprazolu vai citiem protonu sūkņu inhibitoriem.
Pētījumā ar veseliem pacientiem, lietojot vienu 400 mg nilotiniba devu 10 stundas pēc un 2 stundas pirms famotidīna lietošanas, netika novērotas būtiskas izmaiņas nilotiniba farmakokinētikā. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar H2 blokatoru, to var lietot aptuveni 10 stundas pirms un 2 stundas pēc Tasigna lietošanas.
11

Šajā pašā pētījumā, antacīda (alumīnija hidroksīds/magnija hidroksīds/simetikons) lietošana 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc vienas 400 mg nilotiniba devas lietošanas arī neietekmēja nilotiniba farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar antacīdu, to drīkst lietot aptuveni 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tasigna devas lietošanas.
Vielas, kuru sistēmisko koncentrāciju var mainīt nilotinibs
In vitro nilotinibs ir relatīvi spēcīgs, konkurējošs CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un UGT1A1 inhibitors, tā Ki vērtība vismazākā ir pret CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
Vienreizējas devas zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 25 mg varfarīna, jutīga CYP2C9 substrāta, un 800 mg nilotiniba, varfarīna farmakokinētiskie raksturlielumi vai farmakodinamika, vērtējot pēc protrombīna laika (PL) un starptautiskās normalizētās attiecības (INR), nemainījās. Informācijas par līdzsvara koncentrāciju nav. Šis pētījums liecina, ka klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība starp nilotinibu un varfarīnu mazāk iespējama, lietojot varfarīnu devā līdz 25 mg. Tā kā nav informācijas par līdzsvara koncentrāciju, pēc nilotiniba terapijas sākšanas (vismaz pirmās 2 nedēļas) ieteicams kontrolēt varfarīna farmakodinamikas marķierus (INR vai PL).
HML pacientiem, 12 dienas lietojot nilotinibu 400 mg devu divas reizes dienā, iekšķīgi lietota midazolāma (CYP3A4 substrāts) sistēmiskā iedarbība (AUC un Cmax) palielinājās attiecīgi 2,6 un 2,0 reizes. Nilotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tā rezultātā, lietojot nilotinibu kopā ar citām zālēm, kuras primāri metabolizē CYP3A4 (piemēram, dažiem HMG CoA reduktāzes inhibitoriem), var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība. Lietojot nilotinibu kopā ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (tostarp, bet ne tikai, alfentanilu, ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, sirolimu un takrolimu), var būt nepieciešama atbilstoša kontrole un šo zāļu devas pielāgošana.
Antiaritmiskie līdzekļi un citas vielas, kas var pagarināt QT intervālu
Nilotinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QT intervāla pagarināšanās, to skaitā tiem pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu, prokainamīdu, hinidīnu un sotalolu, vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, piemēram, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu un moksifloksacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar pārtiku
Nilotiniba uzsūkšanās un biopieejamība palielinās, ja to lieto kopā ar uzturu, kas izraisa koncentrācijas palielināšanos serumā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar nilotinibu un līdz divām nedēļām pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode.
12

Grūtniecība
Dati par nilotiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tasigna grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu. Ja šīs zāles lieto grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Ja sieviete, kuru ārstē ar nilotinibu, plāno grūtniecību, ārstēšanas pārtraukšana jāapsver, pamatojoties uz terapijas pārtraukšanas kritērijiem, kas aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā. Dati par ietekmi uz pacientēm grūtniecības laikā, kuras cenšas sasniegt no terapijas brīvu remisiju (treatment-free remission – TFR), ir ierobežoti. Ja grūtniecība ir plānota TFR laikā, paciente jāinformē par iespējamu nepieciešamību atsākt ārstēšanu ar nilotinibu grūtniecības laikā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai nilotinibs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par nilotiniba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, sievietēm nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas ar Tasigna laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tasigna neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ieteicams pacientiem, kuri izjūt reiboni, nogurumu, redzes traucējumus vai citas nevēlamas blakusparādības ar iespējamu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai droši apkalpot mehānismus, atturēties no šīm darbībām tik ilgi, kamēr saglabājas šīs blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk aprakstītie dati raksturo nilotiniba iedarbību kopumā 737 pieaugušiem pacientiem nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē ārstēja ar ieteicamo devu 300 mg divas reizes dienā (n=279), un atklātā daudzcentru II fāzes pētījumā, kurā pieaugušos pacientus ar imatiniba rezistentu vai to nepanesošu HML hroniskā (n=321) vai akcelerācijas (n=137) fāzē ārstēja ar ieteicamo devu 400 mg divas reizes dienā. Sniegta arī drošuma informācija no diviem Tasigna terapijas pārtraukšanas pētījumiem.
Pieaugušie pacienti ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē Vidējais zāļu lietošanas laiks bija 60,5 mēneši (robežas 0,1-70,8 mēneši).
Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās blakusparādības bija izsitumi, nieze, galvassāpes, slikta dūša, nogurums, alopēcija, mialģija un sāpes vēdera augšējā daļā. Vairums šo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Aizcietējumu, sausu ādu, astēniju, muskuļu spazmas, caureju, artralģiju, sāpes vēderā, vemšanu un perifēru tūsku novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, kontrolējamas un kopumā nebija nepieciešams samazināt devu.
13

Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija (18%), neitropēnija (15%) un anēmija (8%). Bioķīmiskas nevēlamās blakusparādības var būt paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (24%), hiperbilirubinēmija (16%), paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis (12%), paaugstināts lipāzes līmenis (11%), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (10%), hiperglikēmija (4%), hiperholesterinēmija (3%) un hipertrigliceridēmija (<1%). Izsvīdums pleirā un perikardā, neatkarīgi no cēloņa, attīstījās attiecīgi 2% un <1% pacientu, kuri saņēma nilotinibu 300 mg divas reizes dienā. Par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, neatkarīgi no cēloņa, ziņoja 3% šīs grupas pacientu.
Vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pētāmo zāļu lietošanas laikā nevienam pacientam nenovēroja absolūto QTcF >500 ms. Pētāmo zāļu lietošanas laikā QTcF pieaugumu lielāku par 60 ms novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena pēkšņas nāves vai torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode. Ārstēšanas laikā netika novērots kreisā kambara izsviedes frakcijas (left ventricular ejection fraction LVEF) vidējā rādītāja samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ārstēšanas laikā nevienam pacientam nekonstatēja LVEF <45% un LVEF absolūto samazinājumu par vairāk kā 15%.
Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 10% pacientu.
Pieaugušie pacienti ar HML hroniskā vai akcelerācijas fāzē un rezistenci pret terapiju ar imatinibu vai tā nepanesību Tālāk aprakstītie dati raksturo nilotiniba iedarbību 458 pieaugušiem pacientiem atklātā daudzcentru II fāzes pētījumā imatiniba rezistentiem vai to nepanesošiem HML pacientiem hroniskajā (n=321) un akcelerācijas (n=137) fāzē, lietojot ieteicamo devu 400 mg divas reizes dienā.
Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības bija izsitumi, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, vemšana, mialģija, aizcietējums un caureja. Vairums šo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Alopēciju, muskuļu spazmas, samazinātu ēstgribu , artralģiju, sāpes vēderā, kaulu sāpes, perifēru tūsku, astēniju, sāpes vēdera augšējā daļā, sausu ādu, eritēmu un sāpes ekstremitātēs novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas (1. vai 2. pakāpes). Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 16% hroniskās fāzes un 10% akcelerācijas fāzes pacientu.
Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija (31%), neitropēnija (17%) un anēmija (14%). Pleiras un perikarda izsvīdumi, kā arī ar šķidruma aizturi saistīti sarežģījumi attīstījās <1% pacientu, kuri saņēma Tasigna. Sirds mazspēju novēroja <1% pacientu. Par gastrointestinālu un CNS asiņošanu ziņoja attiecīgi 1% un <1% pacientu.
QTcF, lielāku par 500 ms, novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), ), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Nevēlamās blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots Tasigna klīniskajos pētījumos Nehematoloģiskas blakusparādības (izņemot laboratorisko analīžu novirzes), par kurām ziņots vismaz 5% pieaugušo pacientu Tasigna klīniskajos pētījumos, kas izmantoti par pamatu apstiprinātajām indikācijām, parādītas 3. tabulā.
14

3. tabula Nehematoloģiskās blakusparādības (≥5% visu pacientu)*

Nesen diagnosticēta

Rezistence pret imatinibu vai tā

HML-HF 300 mg divas reizes dienā

nepanesība HML-HF un HML-AF

n=279

400 mg divas reizes dienā

n=458

60 mēnešu analīze

24 mēnešu analīze

Sistēmas orgānu grupa / Nevēlamā blakusparādība

Sastopa- Visas 3.-4.

mība

pakāpes

pakāpe

Sastopamība

HML- HMLVisas 3.-4. HF AF pakā pakā n=321 n=137 -pes -pe 3.-4. 3.-4.
pakāp pakāpe

e

%%

%% %

%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta

Bieži

4

0 Bieži

8 <1 <1

0

ēstgriba**

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes Ļoti bieži 16 2 Ļoti bieži 15 1

2

<1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Ļoti bieži 14 <1 Ļoti bieži 20 <1 <1 <1

Aizcietējums Bieži

10 0 Ļoti bieži 12 <1 <1

0

Caureja

Bieži

9 <1 Ļoti bieži 11 2

2

<1

Vemšana

Bieži

6

0 Ļoti bieži 10 <1 <1

0

Sāpes vēderā Ļoti bieži 10 1 Bieži

5 <1 <1

0

augšējā daļā

Sāpes vēderā Bieži

6

0 Bieži

6 <1 <1 <1

Dispepsija

Bieži

5

0 Bieži

30

0

0

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Ļoti bieži 33 <1 Ļoti bieži 28 1

2

0

Nieze

Ļoti bieži 18 <1 Ļoti bieži 24 <1 <1

0

Alopēcija

Ļoti bieži 10 0 Bieži

90

0

0

Sausa āda

Bieži

10 0 Bieži

50

0

0

Eritēma

Bieži

3

0 Bieži

5 <1 <1

0

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Ļoti bieži 10 <1 Ļoti bieži 10 <1 <1 <1

Muskuļu

Bieži

9

0 Bieži

8 <1 <1

0

spazmas

Artralģija

Bieži

8 <1 Bieži

7 <1 1

0

Sāpes kaulos Bieži

4

0 Bieži

6 <1 <1

0

Sāpes

Bieži

5 <1 Bieži

5 <1 <1 <1

ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

Ļoti bieži 12 0 Ļoti bieži 17 1

1

<1

Astēnija

Bieži

9 <1 Bieži

60

0

0

Perifēra tūska Bieži

5 <1 Bieži

60

0

0

* Šajā tabulā procenti noapaļoti līdz veseliem skaitļiem. Tomēr procentus ar vienu zīmi aiz komata izmanto, lai identificētu blakusparādības ar rašanās biežumu vismaz 5% un lai tās klasificētu atbilstoši biežuma iedalījumam. ** ieskaitot vēlamo terminu „anoreksija”

15

Blakusparādības, par ko ziņoja pieaugušiem pacientiem Tasigna klīniskajos pētījumos, kas izmantoti par pamatu apstiprinātajām indikācijām, un to sastopamība bija mazāka nekā 5% norādītas 4. tabulā. Ziņots arī par laboratorisko analīžu novirzēm, ļoti biežām blakusparādībām, kas nav norādītas 2. tabulā. Šīs blakusparādības ir ietvertas, pamatojoties uz to klīnisko nozīmi.

4. tabula Blakusparādības pieaugušiem pacientiem Tasigna klīniskajos pētījumos (<5% no visiem pacientiem)

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Folikulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija (tai skaitā faringīts, nazofaringīts,

rinīts).

Retāk:

Pneimonija, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, bronhīts, herpes vīrusu infekcija,

kandidoze (tai skaitā mutes dobuma kandidoze).

Nav zināmi:

Sepse, zemādas abscesi, anāli abscesi, furunkuli, tinea pedis, B hepatīta

reaktivācija.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Ādas papiloma.

Nav zināmi:

Mutes dobuma papiloma, paraproteīnēmija.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Leikopēnija, eozinofīlija, febrila neitropēnija, pancitopēnija, limfopēnija.

Retāk:

Trombocitēmija, leikocitoze.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Hipertireoze, hipotireoze.

Nav zināmi:

Sekundārs hiperparatireoīdisms, tireoidīts.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija (tai skaitā pazemināts fosfātu līmenis asinīs).

Bieži:

Elektrolītu līdzsvara traucējumi (tai skaitā hipomagniēmija, hiperkaliēmija,

hipokaliēmija, hiponatriēmija, hipokalciēmija, hiperkalciēmija,

hiperfosfatēmija), cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperholesterinēmija,

hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija.

Retāk:

Dehidratācija, palielināta ēstgriba, podagra, dislipidēmija.

Nav zināmi:

Hiperurikēmija, hipoglikēmija.

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Depresija, bezmiegs, trauksme.

Nav zināmi:

Dezorientācija, apjukuma stāvoklis, amnēzija, disforija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Reibonis, perifēra neiropātija, hipoestēzija, parestēzija.

Retāk:

Intrakraniāla asiņošana, išēmisks insults, pārejoša išēmiska lēkme, cerebrāls

infarkts, migrēna, apziņas zudums (tai skaitā sinkope), trīce, uzmanības

traucējumi, hiperestēzija.

Nav zināmi:

Cerebrovaskulārs notikums, smadzeņu tūska, redzes nerva iekaisums, letarģija,

jušanas traucējumi, nemierīgo kāju sindroms.

Acu bojājumi

Bieži:

Acs asiņošana, periorbitāla tūska, nieze acī, konjunktivīts, sausa acs (tai skaitā

kseroftalmija).

Retāk:

Redzes traucējumi, redzes miglošanās, konjunktīvas asiņošana, samazināts

redzes asums, acs plakstiņa tūska, fotopsija, hiperēmija (sklēras, konjunktīvas,

acs), acs kairinājums.

Nav zināmi:

Redzes nerva diska tūska, horioretinopātija, diplopija, fotofobija, acu

pietūkums, blefarīts, sāpes acī, alerģisks konjunktivīts, acs ābola virsmas

bojājumi.

16

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Vertigo.

Nav zināmi:

Dzirdes traucējumi, sāpes ausī, troksnis ausīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Stenokardija, aritmija (tai skaitā atrioventrikulāra blokāde, sirds plandīšanās,

ekstrasistoles, tahikardija, priekškambaru mirdzēšana, bradikardija),

sirdsklauves, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā.

Retāk:

Sirds mazspēja, miokarda infarkts, koronāro artēriju slimība, trokšņi sirdī,

perikarda izsvīdums, cianoze.

Nav zināmi:

Kambaru disfunkcija, perikardīts, samazināta izsviedes frakcija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipertensija, pietvīkums, perifēro artēriju stenoze.

Retāk:

Hipertoniskā krīze, perifēro artēriju oklūzija, mijklibošana, artēriju stenoze

ekstremitātēs, hematoma, arterioskleroze.

Nav zināmi:

Hemorāģisks šoks, hipotensija, tromboze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, aizdusa slodzes laikā, deguna asiņošana, klepus, disfonija.

Retāk:

Plaušu tūska, pleiras izsvīdums, intersticiāla plaušu slimība, pleirālas sāpes,

pleirīts, faringolaringeālas sāpes, rīkles kairinājums.

Nav zināmi:

Pulmonāla hipertensija, sēkšana, mutes dobuma un rīkles sāpes.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Pankreatīts, diskomforta sajūta vēderā, vēdera uzpūšanās, garšas sajūtas

izmaiņas, meteorisms.

Retāk:

Gastrointestināla asiņošana, melēna, čūlas mutē, gastroezofageāls atvilnis,

stomatīts, ezofageālas sāpes, sausuma sajūta mutē, gastrīts, paaugstināts zobu

jutīgums.

Nav zināmi:

Gastrointestinālas čūlas perforācija, retroperitoneāla asiņošana, hematemēze,

kuņģa čūla, čūlains ezofagīts, subileuss, enterokolīts, hemoroīdi, hiatāla trūce,

rektāla asiņošana, gingivīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Hiperbilirubinēmija (tai skaitā paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs).

Bieži:

Izmaiņas aknu funkcijā.

Retāk:

Hepatotoksicitāte, toksisks hepatīts, dzelte.

Nav zināmi:

Holestāze, hepatomegālija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Svīšana naktī, ekzēma, nātrene, pastiprināta svīšana, sasitumi, akne, dermatīts

(tai skaitā alerģisks, eksfoliatīvs un aknes formas).

Retāk:

Eksfoliatīvi izsitumi, zāļu izraisīti izsitumi, sāpes ādā, ekhimoze, sejas

pietūkums.

Nav zināmi:

Erythema multiforme, erythema nodosum, ādas čūlas, palmāri-plantāras

eritrodizestēzijas sindroms, petehijas, fotosensibilizācija, čūlas, cistas ādā,

taukaudu hiperplāzija, ādas atrofija, ādas krāsas izmaiņas, ādas lobīšanās, ādas

hiperpigmentācija, ādas hipertrofija, hiperkeratoze, psoriāze.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Krūšu skeleta muskuļu sāpes, sāpes skeleta muskuļos, muguras sāpes, sāpes

sānos, sāpes kaklā, muskuļu vājums.

Retāk:

Skeleta muskuļu stīvums, locītavu pietūkums.

Nav zināmi:

Artrīts.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Pollakiūrija.

Retāk:

Dizūrija, neatliekama vajadzība urinēt, niktūrija.

Nav zināmi:

Nieru mazspēja, hematūrija, urīna nesaturēšana, hromatūrija.

17

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

Sāpīgi krūšu dziedzeri, ginekomastija, erektīlā disfunkcija.

Nav zināmi:

Sacietējumi krūšu dziedzeros, menorāģija, krūtsgalu pietūkums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Sāpes krūtīs (tai skaitā sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām), sāpes,

drudzis, diskomforta sajūta krūtīs, savārgums.

Retāk:

Sejas tūska, gravitācijas izraisīta tūska, gripai līdzīgi simptomi, drebuļi,

ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma

sajūta).

Nav zināmi:

Lokāla tūska.

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

lipoproteīnu holesterīna līmenis asinīs (tai skaitā zema blīvuma un augsta

blīvuma), paaugstināts holesterīna kopējais līmenis, paaugstināts triglicerīdu

līmenis asinīs.

Bieži:

Pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs,

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma

glutamiltransferāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna fosfokināzes līmenis

asinīs, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, paaugstināts

insulīna līmenis asinīs, samazināts globulīnu daudzums.

Retāk:

Paaugstināts laktāta dehidrogenāzes līmenis asinīs, pazemināts glikozes līmenis

asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs.

Nav zināmi:

Paaugstināts troponīna līmenis asinīs, paaugstināts nekonjugētā bilirubīna

līmenis asinīs, pazemināts insulīna līmenis asinīs, pazemināts insulīna

C-peptīda līmenis, paaugstināts paratireoīdā hormona līmenis asinīs.

18

Klīniski nozīmīgas vai smagas standarta hematoloģisko vai bioķīmisko laboratorisko rādītāju novirzes pieaugušiem pacientiem parādītas 5. tabulā.

5. tabula 3.-4. pakāpes laboratorisko analīžu rezultātu novirzes*

Nesen diagnosticēta HML-HF
300 mg divas reizes dienā

Rezistence pret
imatinibu vai tā
nepanesība

HML-HF un HML-AF
400 mg divas reizes
dienā

n=279 (%)

HML-HF n=321 (%)

HML-AF n=137 (%)

Hematoloģiskie rādītāji

Mielosupresija

- Neitropēnija

12

31

42

- Trombocitopēnija

10

30

42

- Anēmija

4

11

27

Bioķīmiskie rādītāji

- Paaugstināts kreatinīns

0

1

<1

- Paaugstināta lipāze

9

18

18

- Paaugstināts ASAT

1

3

2

- Paaugstināts ALAT

4

4

4

- Hipofosfatēmija

8

17

15

- Paaugstināts bilirubīns (kopējais)

4

7

9

- Paaugstināta glikoze

7

12

6

- Paaugstināts holesterīns (kopējais)

0

**

**

- Paaugstināti triglicerīdi

0

**

**

* Šajā tabulā izmantoti procenti ar vienu zīmi aiz komata un noapaļoti līdz veselam skaitlim.

** Parametri nav apkopoti

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Pēc nilotiniba terapijas pārtraukšanas, lai sasniegtu TFR, pacienti biežāk kā pirms terpijas pārtraukšanas var izjust skeleta-muskuļu sistēmas simptomus, piemēram, miaļģiju, sāpes ekstremitātēs, artraļģiju, kaulu sāpes, muguras sāpes vai skeleta-muskuļu sāpes.

II fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē (N=190) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada gada laikā pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 24,7%, salīdzinot ar 16,3% iepriekšējā gadā nilotiniba terapijas laikā.

II fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri lieto nilotinibu un iepriekš ārstēti ar imatinibu (N=126) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada laikā pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 42,1%, salīdzinot ar 14,3% iepriekšējā gadā nilotiniba terapijas laikā.

19

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pēkšņa nāve Tasigna klīniskajos pētījumos un/vai pacientu līdzestības programmās retos (0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML hroniskās vai akcelerācijas fāzes pacientiem, kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgu sirdsdarbības traucējumu riska faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīta reaktivācija Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas pieredze
Tasigna pēcreģistrācijas periodā par sekojošām blakusparādībām ziņots spontānajos ziņojumos, publicētajos gadījumos. paplašinātas pieejamības programmās un citos klīniskajos pētījumos, izņemot globālos reģistrācijas pētījumus. Tā kā par šīm reakcijām ziņots brīvprātīgi nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr droši novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar nilotiniba ietekmi.
Biežums - reti: ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar nilotinibu.
Pediatriskā populācija
Divos pētījumos tika pētīts nilotiniba drošums pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz <18 gadu vecumam) ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē (n=69) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatriskiem pacientiem novēroto blakusparādību biežums, veids un smagums kopumā bija tāds pats kā pieaugušajiem, izņemot laboratoriskās novirzes - hiperbilirubinēmiju (3./4. pakāpe: 13,0%) un transamināžu līmeņa paaugstināšanos (ASAT 3./4. pakāpe: 1,4%, ALAT 3./4. pakāpe: 8,7%), par kuriem ziņots biežāk nekā pieaugušiem pacientiem. Ārstēšanas laikā jāuzrauga bilirubīna un aknu transamināžu līmenis (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Saņemti atsevišķi ziņojumi par nilotiniba tīšas pārdozēšanas gadījumiem, kad nezināms skaits Tasigna cieto kapsulu tika lietots kombinācijā ar alkoholu un citām zālēm. Attīstījās neitropēnija, vemšana un miegainība. Netika ziņots par izmaiņām EKG vai hepatoksicitāti. Rezultātā tika ziņots par pacienta atveseļošanos.
Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas uzraudzībā un jāsaņem nepieciešamā uzturošā ārstēšana.
20

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE08

Darbības mehānisms

Nilotinibs ir spēcīgs BCR-ABL onkoproteīna ABL tirozīna kināzes aktivitātes inhibitors gan šūnu līnijās, gan primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās. Viela ar augstu afinitāti saistās pie ATF saistīšanās vietām tādā veidā, ka ir spēcīgs dabiskā BCR-ABL tipa inhibitors un saglabā aktivitāti pret 32/33 imatiniba rezistentām mutantām BCR-ABL formām. Šīs bioķīmiskās aktivitātes sekas ir tādas, ka nilotinibs selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi šūnu līnijās un primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās HML pacientiem. HML peles modeļos nilotinibs, lietots kā vienīgais līdzeklis, pēc iekšķīgas lietošanas samazina audzēja radīto slodzi un pagarina dzīvildzi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nilotinibam ir maza ietekme uz vairumu citu pārbaudīto proteīnkināžu, to vidū Src, vai šādas ietekmes nav vispār, izņemot uz PDGF, KIT un Efrin receptoru kināzēm, ko tas inhibē tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta pēc iekšķīgas HML ārstēšanai ieteikto terapeitisko devu lietošanas (skatīt 6. tabulu).

6. tabula Nilotiniba ietekme uz kināzēm (fosforilēšanas IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

20

69

210

Klīniskā efektivitāte

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē Tika veikts atklāts, daudzcentru, nejaušināts III fāzes pētījums, lai 846 pieaugušiem pacientiem ar citoģenētiski apstiprinātu nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē noskaidrotu nilotiniba efektivitāti, salīdzinot ar imatinibu. Pacientiem kopš diagnozes uzstādīšanas bija pagājuši seši mēneši un viņi iepriekš nebija ārstēti, izņemot ārstēšanu ar hidroksiurīnvielu un/vai anagrelīdu. Pacientus randomizēja 1:1:1 grupās un ārstēja vai nu ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=282), vai ar 400 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=281) vai ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (n=283). Randomizācija notika diagnozes noteikšanas brīdī, stratificējot pēc Sokal riska kritērijiem.

Sākumstāvokļa pamatrādītājus sabalansēja starp visām trim ārstēšanas grupām. Vidējais pacientu vecums bija 47 gadi abās nilotiniba grupās un 46 gadi imatiniba grupā. Ārstēšanas grupās, kur pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, attiecīgi 12,8%, 10,0% un 12,4% pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Pētījumā piedalījās nedaudz vairāk vīriešu nekā sieviešu (attiecīgi 56,0%, 62,3% un 55,8% ārstēšanas grupā ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Vairāk nekā 60% pacientu bija baltās rases un 25% pacientu bija aziātiskās rases.

Primāras datu analīzes laika punkts bija brīdis, kad visi 846 pacienti ir pabeiguši 12 mēnešu ārstēšanu (vai pārtraukuši to ātrāk). Turpmākās analīzes atspoguļoja brīdi, kad pacienti pabeidza 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešu ārstēšanu (vai pārtrauca to ātrāk). Ārstēšanas ilguma mediāna nilotiniba grupās bija aptuveni 70 mēneši un 64 mēneši imatiniba grupā. Vidējā faktiskā devu intensitāte, lietojot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija 593 mg/dienā, lietojot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā – 772 mg/dienā un lietojot un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā – 400 mg/dienā. Pētījums turpinās.

21

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pacientiem bija nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR – major molecular response) pēc 12 mēnešu ārstēšanas. MMR definēta kā ≤0,1% BCR-ABL/ABL% (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversas transkriptāzes PCR testu pēc starptautiskās skalas (IS)), kas atbilst BCR-ABL kopiju daudzuma samazinājumam par ≥3 logaritmiem, salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (44,3%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (42,7%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001).

Pēc 3, 6, 9 un 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītāji bija attiecīgi 8,9%, 33,0%, 43,3% un 44,3%, pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5,0%, 29,5%, 38,1% un 42,7% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 0,7%, 12,0%, 18,0% un 22,3% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

MMR rādītājs pēc 12, 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešiem parādīts 7. tabulā.

7. tabula MMR rādītājs

Nilotinibs

Nilotinibs

Imatinibs

300 mg divas reizes 400 mg divas reizes 400 mg vienu reizi

dienā

dienā

dienā

n=282

n=281

n=283

(%)

(%)

(%)

MMR pēc 12 mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR pēc 24 mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR pēc 36 mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR pēc 48 mēnešiem3

Atbildes reakcija (95% TI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR pēc 60 mēnešiem4

Atbildes reakcija (95% TI)

62,8 (56,8; 68,4)

61.2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR pēc 72 mēnešiem5

Atbildes reakcija (95% TI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testa p-vērtība atbildes reakcijas rādītājam (salīdzinot ar

imatinibu 400 mg) <0,0001

2 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 36 mēnešiem kopumā 199 (35,2%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(87 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 112 grupā, kurā pacienti

saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu

(n=17), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=7) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms

36 mēnešu laika punkta (n=175).

3 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 48 mēnešiem kopumā 305 (36,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(98 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 88 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 119 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=18), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 48 mēnešu laika punkta (n=279).

4 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 60 mēnešiem kopumā 322 (38,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(99 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 93 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 130 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

22

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=9), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 60 mēnešu laika punkta (n=305). 5 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 72 mēnešiem kopumā 395 (46,7%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (130 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 110 grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 155 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=25), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 72 mēnešu laika punkta (n=362).

MMR rādītāji dažādos laika punktos (ieskaitot pacientus, kuri MMR kā atbildes reakciju sasniedza noteiktos laika punktos vai pirms tiem) parādīti kā MMR kumulatīvā sastopamība (skatīt 1. attēlu).

1. attēls MMR kumulatīvā sastopamība

MMR kumulatīvā sastopamība %

100 90 80 70 60 50 40 30

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 2 gadiem 71%; P < 0,0001

Pēc 3 gadiem 73%; P < 0,0001

Pēc 1 gada
55%; P < 0,0001 51%;
P < 0,0001

67%; P < 0,0001

70%; P < 0,0001 53%

Pēc 4 gadiem 76%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001
56%

Pēc 5 gadiem 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001
60%

Pēc 6 gadiem 79%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001
61%

44%

20
27%
10

0

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mēneši kopš randomizācijas

Visās Sokal riska grupās, MMR rādītāji visos noteiktos laika punktos saglabājās nemainīgi augstāki abās nilotiniba grupās, salīdzinot ar imatiniba grupu.
Retrospektīvā analīzē, pēc 3 mēnešu ārstēšanas 91% (234/258) pacientu, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, salīdzinot ar 67% (176/264) pacientu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pēc 72 mēnešu ārstēšanas pacientiem, kuri pēc 3 mēnešu ārstēšanas sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, novēroja lielāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuri nesasniedza molekulāru atbildes reakciju (attiecīgi 94,%, salīdzinot ar 77,1% [p=0,0005]).
Pamatojoties uz Kaplan-Meier laiku līdz pirmajam MMR, dažādos noteiktos laika punktos abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija lielāka iespējamība sasniegt MMR, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, (salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=2,17 un stratificēts log-rank p<0,0001; salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=1,88 un stratificēts log-rank p<0,0001).

23

Pacientu īpatsvars, kuri noteiktos laika punktos sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 8. tabulā un pacientu īpatsvars, kuri dažādos laika punktos (noteiktos laika punktos vai pirms tiem) sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 2. un 3. attēlā. Molekulāras atbildes reakcijas ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta atbilst attiecīgi ≥4 logaritmiskam un ≥4,5 logaritmiskam BCR-ABL transkripcijas samazinājumam, salīdzinot ar standartizēto sākuma stāvokli.

8. tabula Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% (4 logaritmisks samazinājums) un ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums)

Pēc 12 mēnešiem
Pēc 24 mēnešiem
Pēc 36 mēnešiem
Pēc 48 mēnešiem
Pēc 60 mēnešiem
Pēc 72 mēnešiem

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā
n=282 (%)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā
n=281 (%)

Imatinibs 400 mg vienu reizi dienā
n=283 (%)

≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%

11,7

4,3

8,5

4,6

3,9

0,4

24,5

12,4

22,1

7,8

10,2

2,8

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

8,1

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

24

Molekulāro atbilžu reakciju (BCR ABL ≤0,01% starptautiskajā skalā)
kumulatīvā sastopamība, %

2. attēls Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,01% (4 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā sastopamība

100 90

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

80

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

70

Pēc 4 gadiem

66%; P < 0,0001 67%; P < 0,0001

60

Pēc 3 gadiem

56%; P < 0,0001

50

Pēc 2 gadiem

50%; P < 0,0001

Pēc 1 gada

40

39%; P < 0,0001 20%; P < 0,0001

44%; P < 0,0001

50%; P < 0,0001

30
15%; P = .0004

33%;

32%

20

P < 0,0001

26%

63%; P < 0,0001

65%; P < 0,0001

42%

43%

10

18%

0

6%

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mēneši kopš randomizācijas

3. attēls Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā sastopamība

100 90

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

80

70
60
50
40
Pēc 1 gada
30
11%; P < 0,0001
20 7%; P < 0,0001
1%
10
0

Pēc 2 gadiem 25%; P < 0,0001
19%; P = 0,0006
9%

Pēc 3 gadiem 32%; P < 0,0001
28%; P = 0,0003
15%

Pēc 5 gadiem

Pēc 4 gadiem

54%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

52%; P < 0,0001

Pēc 6 gadiem 56%; P < 0,0001 55%; P < 0,0001

37%; P = 0,0002

31%

33%

23%

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mēneši kopš randomizācijas

Molekulāro atbildžu reakciju (BCR ABL ≤0,0032% starptautiskajā skalā)
kumulatīvā sastopamība, %

25

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem pirmās MMR ilguma rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza MMR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 92,5% (95% TI: 88,6-96,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 92,2% (95% TI: 88,5-95,9%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 88,0% (95% TI: 83,0-93,1%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Kā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response) definēta 0% Ph+ metastāžu kaulu smadzenēs, pamatojoties uz vismaz 20 metastāžu pārbaužu rezultātiem. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas labākais CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 12. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, skatīt 9. tabulu.

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 24. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kurās pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

9. tabula Labākais CCyR rādītājs

Pēc 12 mēnešu ārstēšanas Atbildes reakcija (95% TI) Nav atbildes reakcijas CMH testa p-vērtība atbildes reakcijai (salīdzinot ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) Pēc 24 mēnešu ārstēšanas Atbildes reakcija (95% TI) Nav atbildes reakcijas CMH testa p-vērtība atbildes reakcijai (salīdzinot ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā)

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā
n=282 (%)
80,1 (75,0; 84,6) 19,9
<0,0001

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā
n=281 (%)

Imatinibs 400 mg vienu reizi
dienā n=283
(%)

77,9 (72,6; 82,6) 22,1
0,0005

65,0 (59,2; 70,6) 35,0

86,9 (82,4; 90,6) 13,1
0,0018

84,7 (79,9; 88,7) 15,3 0,0160

77,0 (71,7; 81,8) 23,0

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza CCyR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 99,1% (95% TI: 97,9-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 98,7% (95% TI: 97,1-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 97,0% (95% TI: 94,7-99,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Ārstēšanas laikā progresija līdz akcelerācijas fāzei (AF) vai blastu krīzei (BK) ir definēta kā laiks no randomizācijas brīža līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresijai līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, vai ar HML saistītam letālam iznākumam. Kopā 17 pacientiem novēroja slimības progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei: 2 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 3 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 12 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pacientu bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītāji pēc 72 mēnešu ārstēšanas bija attiecīgi 99,3%, 98,7% un 95,2% (RA=0,1599 un stratificēta log-rank testa p=0,0059, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2457 un stratificēta log-rank testa p=0,0185, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā). Pēc 2 gadu analīzes netika ziņots par jauniem slimības progresēšanas gadījumiem līdz AF/BK gadījumiem.

26

Iekļaujot klonālo evolūciju kā progresijas kritēriju, ārstēšanas laikā līdz analīzes brīdim kopā 25 pacientiem novēroja progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (3 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 17 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aptuvenie rādītāji pacietiem bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (ieskaitot pacientus ar klonālo evolūciju) bija attiecīgi 98,7%, 97,9% un 93,2% (RA=0,1626 un stratificēta log-rank testa p=0,0009, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2848 un stratificēta log-rank testa p=0,0085, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā).

Kopumā ārstēšanas laikā un novērošanas periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas nomira 55 pacienti (21 pacients grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 11 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 23 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Divdesmit seši (26) no šiem 55 nāves gadījumiem bija saistīti ar HML (6 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 4 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 16 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 91,6%, 95,8% un 91,4% (RA=0,8934 un stratificēta log-rank testa p=0,7085, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,4632 un stratificēta log-rank testa p=0,0314, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu). Ņemot vērā vienīgi ar HML saistītos nāves gadījumus, pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 97,7%, 98,5% un 93,9% (RA=0,3694 un stratificēta log-rank testa p=0,0302, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,2433 un stratificēta log-rank testa p=0,0061, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu).

Klīniskie pētījumi imatiniba rezistentiem un to nepanesošiem HML hroniskās vai akcelerācijas fāzes pacientiem Tika veikts atklāts, nekontrolēts, daudzcentru II fāzes pētījums, lai noskaidrotu nilotiniba efektivitāti HML pieaugušiem pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību, izdalot atsevišķas ārstēšanas grupas hroniskas un akcelerācijas fāzes slimībai. Efektivitāte pamatojās uz iekļautajiem 321 HF pacientiem un 137 AF pacientiem. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 561 diena HF pacientiem un 264 diena AF pacientiem (skatīt 10. tabulu). Tasigna tika lietots nepārtraukti (divreiz dienā 2 stundas pēc ēšanas un bez ēšanas vēl vismaz vienu stundu pēc lietošanas), ja vien nebija nepietiekamas atbildes reakcijas vai slimības progresēšanas pazīmju. Deva bija 400 mg divas reizes dienā un bija atļauta devas palielināšana līdz 600 mg divas reizes dienā.

10. tabula Nilotiniba kopējās iedarbības ilgums

Vidējais terapijas ilgums dienās (25.-75. procentīles)

Hroniskā fāze n=321
561 (196-852)

Akcelerācijas fāze n=137
264 (115-595)

Rezistence pret imatinibu ietvēra nespēju sasniegt pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju (līdz 3. mēnesim), citoģenētisku atbildes reakciju (līdz 6. mēnesim) vai nozīmīgu citoģenētisku atbildes reakciju (līdz 12. mēnesim), vai slimības progresēšanu pēc iepriekšējas citoģenētiskas vai hematoloģiskas atbildes reakcijas. Imatiniba nepanesība ietvēra pacientus, kuri pārtrauca imatiniba lietošanu toksicitātes dēļ un kuriem nebija nozīmīgas citoģenētiskas atbildes reakcijas iekļaušanas brīdī pētījumā.

27

Kopumā 73% pacientiem bija rezistence pret imatinibu, bet 27% bija imatiniba nepanesība. Vairumam pacientu bija liels HML stāžs, kas ietvēra plašu iepriekšēju ārstēšanu ar citiem antineoplastiskiem līdzekļiem, to vidū imatinibu, hidroksiurīnvielas atvasinājumiem, interferonu, un dažiem bija pat neveiksmīgi veikta orgāna transplantācija (11. tabula). Vidējā lielākā iepriekšējā imatiniba deva bija 600 mg dienā. Lielākā iepriekšējā imatiniba deva 74% visu pacientu bija 600 mg dienā, turklāt 40% pacientu saņēma 800 mg imatiniba dienas devas.

11. tabula HML slimības vēstures raksturojums

Hroniskā fāze

(n=321)

Vidējais laiks kopš diagnosticēšanas

58

mēnešos (robežas)

(5-275)

Imatinibs

Rezistenti

226 (70%)

Nepanesība bez MCyR

95 (30%)

Vidējais ārstēšanas ilgums ar imatinibu

975

dienās

(519-1 488)

(25.-75. procentīles)

Iepriekš hidroksikarbamīds

83%

Iepriekš interferons

58%

Iepriekš kaulu smadzeņu transplantācija

7%

* Nav informācijas par imatiniba rezistenta/nepanesoša pacienta stāvokli.

Akcelerācijas fāze (n=137)* 71 (2-298)
109 (80%) 27 (20%)
857 (424-1 497)
91% 50% 8%

Primārais mērķa kritērijs HF pacientiem bija nozīmīga citoģenētiska atbildes reakcija (MCyR), kas definēta kā likvidēšana (CCyR, pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija) vai nozīmīga samazināšanās līdz <35% (daļēja citoģenētiska atbildes reakcija) Ph+ hematopoētisko šūnu Ph+ metafāzei. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR – complete haematological response) HF pacientiem tika vērtēta kā sekundārais mērķa kritērijs. Primārais mērķa kritērijs AF pacientiem bija vispārēja apstiprināta hematoloģiskā atbildes reakcija (HR), kas definēta vai nu kā pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija, nekādu leikēmijas pazīmju, vai kā hroniskās fāzes atkārtota iestāšanās.

Hroniskā fāze MCyR rādītājs 321 HF pacientiem bija 51%. Vairums pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, strauji sasniedza MCyR 3 mēnešu laikā (vidēji 2,8 mēnešos) pēc nilotiniba terapijas sākšanas. Vidējais laiks CCyR sasniegšanai bija nedaudz vairāk kā 3 mēneši (vidēji 3,4 mēneši). No pacientiem, kuri sasniedza MCyR, 77% (95% TI: 70%-84%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais MCyR ilgums vēl nav noskaidrots. No pacientiem, kuri sasniedza CCyR, 85% (95% TI: 78%-93%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais CCyR ilgums vēl nav noskaidrots. Pacienti ar CHR sākotnēji sasniedza MCyR ātrāk (1,9, salīdzinot ar 2,8 mēnešiem). No HF pacientiem bez sākotnējā CHR, 70% sasniedza CHR, un vidējais laiks līdz CHR bija 1 mēnesis, un vidējais CHR ilgums bija 32,8 mēneši. Kopējais 24 mēnešu dzīvildzes koeficients HML-HF pacientiem bija aptuveni 87%.

Akcelerācijas fāze Kopējā apstiprinātā HR sastopamība 137 AF pacientiem bija 50%. Vairums pacientu, kuriem bija atbildes reakcija, ar nilotiniba terapiju ātri sasniedza HR (vidēji 1,0 mēnesī), un tas bija ilgstoši (vidējais apstiprināta HR ilgums bija 24,2 mēneši). No pacientiem, kuri sasniedza HR, 53% (95% TI: 39%-67%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. MCyR raksturlielums bija 30%, vidējais laiks līdz atbildes reakcijas sasniegšanai bija 2,8 mēneši. No pacientiem, kuri sasniedza MCyR, 63% (95% TI: 45%-80%) saglabājās atbildes reakcija pēc 24 mēnešiem. Vidējais MCyR ilgums bija 32,7 mēneši. Kopējais 24 mēnešu dzīvildzes koeficients HML-HF pacientiem bija aptuveni 70%.

28

Atbildes reakcijas sastopamība divās ārstēšanas grupās parādīta 12. tabulā.

12. tabula Atbildes reakcija HML gadījumā

(Labākais atbildes reakcijas rādītājs)
Hematoloģiska atbildes reakcija (%) Vispārēja (95% TI) Pilnīga NEL HF atjaunošanās Citoģenētiska atbildes reakcija (%) Nozīmīga (95% TI) Pilnīga Daļēja

Hroniskā fāze

Nepanesī ba (n=95)

Rezistenti Kopā (n=226) (n=321)

Akcelerācijas fāze

Nepanesī ba (n=27)

Rezistenti Kopā* (n=109) (n=137)

87 (74-94) -

65 (56-72) -

701(63-76) -

48 (29-68) 37 7 4

51 (42-61) 28 10 13

50 (42-59) 30 9 11

57 (46-67) 49 (42-56) 51 (46-57) 33 (17-54) 29 (21-39) 30 (22-38)

41

35

37

22

19

20

16

14

15

11

10

10

NEL = nekādu leikēmijas pazīmju/kaulu smadzeņu atbildes reakcija 1 114 HF pacientiem bija CHR sākotnēji un tāpēc nebija iespējams veikt pilnīgu hematoloģisku atbildes reakcijas novērtējumu. * Nav informācijas par imatiniba rezistenta/nepanesoša pacienta stāvokli.

Vēl nav pieejami dati par lietošanas efektivitāti pacientiem ar HML-BK. II fāzes pētījumā tika iekļautas arī atsevišķas ārstēšanas grupas, lai pētītu Tasigna HF un AF pacientu grupā, kuri iepriekš bija intensīvi ārstēti ar dažādiem līdzekļiem, to vidū tirozīna kināzes inhibitoru papildus imatinibam. No šiem pacientiem 30/36 (83%) bija rezistence pret ārstēšanu, bet ne nepanesība. 22 HF pacientiem, kuriem tika vērtēta efektivitāte, nilotinibs izraisīja 32% MCyR raksturlielumu un 50% CHR raksturlielumu. 11 AF pacientiem, kuriem tika vērtēta efektivitāte, ārstēšana izraisīja 36% kopējo HR raksturlielumu.

Pēc neveiksmīgas ārstēšanas ar imatinibu 42% hroniskās fāzes un 54% akcelerācijas fāzes HML pacientiem, kuriem tika pārbaudītas mutāciju neveiksmes, tika atklātas 24 dažādas BCR-ABL mutācijas. Tasigna tika pierādīta efektivitāte pacientiem, kuriem bija dažādas BCR-ABL mutācijas, kas saistītas ar rezistenci pret imatinibu, izņemot T315I.

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju Atklātā, vienas grupas pētījumā 215 pieaugušus pacientus ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kurus ārstēja ar nilotinibu (pirmās izvēles zāles) ≥2 gadus un kuri sasniedza MR4.5 (noteikts ar MolecularMD MRDx BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 190 no 215 pacientiem (88,4 %) pārgāja TFR fāzē pēc stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem kritērijiem: - pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) bija vismaz MR4.0 (BCR-ABL/ABL
≤0,01 % IS), un tādi saglabājās vienu gadu; - pēdējais novērtējums ir MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS); - ne vairāk kā divi novērtējumi ir robežās starp MR4.0 un MR4.5
(0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

29

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums ar MMR 48 nedēļas pēc TFR fāzes uzsākšanas (pacienti, kuriem bija nepieciešama terapijas atsākšana, tika uzskatīti kā pacienti bez atbildes reakcijas). No 190 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 98 pacientiem (51.6% [95% TI: 44,2; 58,9]) bija MMR 48 nedēļu laikā.

Astoņdesmit astoņi pacienti (46,3%) pārtrauca TFR fāzi MMR zuduma dēļ, un 1 (0,5%), 1 (0,5%), un 3 pacienti (1,6%) attiecīgi nezināma iemesla nāves dēļ, ārsta lēmuma un subjektīva lēmuma dēļ. No šiem 88 pacientiem 86 pacienti atsāka nilotiniba terapiju un 2 pacienti pilnībā pārtrauca dalību pētījumā. Astoņdesmit pieci no šiem 86 pacientiem (98,8%) atguva MMR (viens pacients pilnībā pārtrauca dalību pētījumā subjektīva lēmuma dēļ) un 76 pacienti (88,4%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti dati.

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija attiecīgi 7,9 nedēļas (95% TI: 5,1; 8,0) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,3; 15,7). KM aprēķinātie MMR un MR4.5 rādītāji 24 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 98,8 % (95% TI: 94,2; 99,9) un 90,9 % (95% TI: 83,2; 96,0).

KM aprēķinātā mediāna dzīvildzei bez terapijas (TFS - treatment-free survival) pagaidām netika sasniegta (4. attēls); 99 no 190 pacientiem (52,1%) nebija TFS.

4. attēls Kaplan-Meier aprēķinātā dzīvildze bez terapijas pēc TFR uzsākšanas (pilna analīze)

Dzīvildze bez terapijas (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

Pat Evt Cen

190 91 99

10

Cenzēti novērojumi

0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

Risks: Notikumi

Laiks kopš TFR (nedēļas)

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Ārstēšanas pārtraukšanas pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, lietojot nilitinibu pēc iepriekš bijušas imatiniba terapijas Atklātā, vienas grupas pētījumā 163 pieauguši pacienti ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri lieto tirozīnkināzes inhibitorus (TKI) ≥3 gadus (imatinibs kā sākotnējā TKI terapija vairāk kā 4 nedēļas bez dokumentēta MR4.5 imatinibam terapijas maiņas uz nilotinibu brīdī, tad pilnīga terapijas maiņa uz nilotinibu vismaz divus gadus) un kuri, lietojot nilotinibu, sasnieguši MR4.5 (noteikts ar MolecularMD MRDx BCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 126 no 163 pacientiem (77,3%) pārgāja TFR fāzē pēc stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem kritērijiem: - pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) neuzrādījaMR4.5 zudumu
(BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) viena gada laikā.

30

Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums bez apstiprināta MR4.0 zuduma vai MMR zuduma 48 nedēļu laikā no terapijas pārtraukšanas brīža. No 126 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 73 pacienti (57,9%, [95% TI: 48.8; 66,7]) nebija MMR zuduma, nebija apstiprināts MR4.0 zudums, un nebija atsākta nilotiniba lietošana 48 nedēļu laikā.
No 53 pacientiem, kuri pārtrauca TFR fāzi apstiprināta MR4.0 zuduma vai MMR zuduma dēļ, 51 pacients atsāka lietot nilotinibu un 2 pacienti pārtrauca pētījumu. Četrdesmit astoņi no šī 51 pacienta (94,1%) atguva MR4.0 un 47 pacienti (92,2%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti dati.
Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija attiecīgi 12,0 nedēļas (95% TI: 8,3; 12,7) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,4; 16,1). KM aprēķinātie MMR un MR4.5 rādītāji 48 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 100,0% (95% TI: nav noteikts) un 94,8% (95% TI: 85.1; 99,0).
TFS mediāna netika sasniegta (5. attēls); 74 no 126 pacientiem (58,7%) nebija TFS.
5. attēls Kaplan-Meier aprēķinātā dzīvildze bez terapijas pēc TFR uzsākšanas (pilna analīze)

Dzīvildze bez terapijas (%)

100

90 80

70

60

50

40

30

20 Pat Evt Cen

126 52 74

10

Cenzēti novērojumi

0 0

12

24

36

48

60

72

84

96

Risks: Notikumi

Laiks kopš TFR (nedēļas)

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Pediatriskā populācija
Nilotiniba drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē ir pētīti divos pētījumos. Kopumā 69 pediatriskie pacienti (no 2 līdz <18 gadu vecumam) ar vai nu pirmreizēji diagnosticētu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 25) vai imatiniba nepanesamību vai imatiniba/dasatiniba rezistentu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 44) saņēma ārstēšanu ar nilotinibu devā 230 mg/m2 divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (maksimālai vienreizējai devai 400 mg).
Kopējā HML pacientu populācijā mediānā faktiskā deva bija 435,5 mg/m2/dienā (diapazons no 149 līdz 517 mg/m2/dienā), un mediānā relatīvā devas intensitāte bija 94,7% (diapazons no 32 līdz 112%). Četrdesmit pacientiem (58,0%) relatīvā devas intensitāte pārsniedza 90%. Nilotiniba terapijas ilguma mediāna bija 13,80 mēneši (diapazons no 0,7 līdz 30,9 mēnešiem).

31

HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību nozīmīga molekulārā atbildes reakcijas (NMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) rādītājs bija 40,9% (95% TI: 26,3; 56,8) pēc 12 cikliem, t.i. 18 pacientiem bija NMR. Starp pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem NMR rādītājs sasniedza 60,0% (95% TI: 38,7; 78,9) pēc 12 cikliem, 15 pacientiem sasniedzot NMR. HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību kumulatīvais NMR rādītājs bija par 47,7% pēc 12. cikla. Pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kumulatīvais NMR rādītājs bija 64,0% pēc 12. cikla.
Starp 21 HML pacientu ar rezistenci vai nepanesamību, kas sasniedza NMR jebkurā ārstēšanas brīdī, mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija 2,76 mēneši (95% TI: 0,03; 5,55). Septiņpadsmit pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija 5,55 mēneši (95% TI: 5,52; 5,75).
Starp HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4.0) līdz pētījumā noteiktajam beigu datumam, bija 11,4%, bet 4,5% pacientu sasniedza BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4.5). Starp pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza MR4.0, bija 32%, bet 28,0% sasniedza MR4.5.
Neviens no 21 HML pacienta ar rezistenci vai nepanesamību, kas saniedza NMR, netika apstiprināts NMR zudums. No 17 pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, vienam pacientam tika apstiprināts NMR zudums (pacients zaudēja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju palielināta bazofilu skaita dēļ, tomēr neprogresēja līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei (AF/BK)).
Viens HML pacients ar rezistenci vai nepanesamību progresēja līdz AF/BK pēc aptuveni 10 ārstēšanas mēnešiem.
Abos pētījumos netika ziņots par nāves gadījumiem ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Maksimālā nilotiniba koncentrācija tiek sasniegta 3 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Nilotiniba uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 30%. Nilotiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta. Salīdzinot ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai (pH no 1,2 līdz 1,3), nilotiniba kapsulu relatīvā biopieejamība ir aptuveni 50%. Veseliem brīvprātīgajiem nilotiniba Cmax un laukums zem koncentrācijas-laika līknes serumā (AUC), lietojot Tasigna kopā ar uzturu, palielinās attiecīgi par 112% un 82%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Tasigna lietošana 30 minūtes vai 2 stundas pēc ēšanas palielināja nilotiniba bioloģisko pieejamību attiecīgi par 29% un 15% (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju vai daļēju gastrektomiju nilotiniba uzsūkšanās (relatīvā biopieejamība) var būt samazināta attiecīgi par 48% un 22%.
Izkliede
Nilotiniba attiecība asinīs pret plazmu ir 0,71. Saskaņā ar in vitro eksperimentu rezultātiem, ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 98%.
Biotransformācija
Nozīmīgākie veseliem indivīdiem atklātie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un hidroksilēšanās. Nilotinibs ir galvenā viela, kas atrodas serumā. Neviens no metabolītiem nozīmīgi nepapildina nilotiniba farmakoloģisko darbību. Nilotinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4, nedaudz, iespējams, arī CYP2C8.
32

Eliminācija
Pēc vienas radioaktīvi iezīmētas nilotiniba devas lietošanas veseliem indivīdiem vairāk nekā 90% devas tiek izvadīta 7 dienās – pārsvarā ar izkārnījumiem (94% devas). Neizmainītais nilotinībs veidoja 69% devas.
Šķietamais eliminācijas pusperiods, kas aprēķināts no vairāku devu farmakokinētikas, lietojot reizi dienā, ir aptuveni 17 stundas. Nilotiniba farmakokinētikas atšķirības dažādiem pacientiem ir vidēji vai stipri izteiktas.
Linearitāte/nelinearitāte
Kopējā nilotiniba iedarbība līdzsvara koncentrācijā ir atkarīga no devas ar mazāk nekā devai proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos, kad deva pārsniedz 400 mg reizi dienā. Ikdienas kopējā nilotiniba sistēmiskā iedarbība, lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijā bija par 35% lielāka nekā lietojot 800 mg reizi dienā. Nilotiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) līdzsvara koncentrācijā, lietojot 400 mg devu divas reizes dienā, bija aptuveni par 13,4% augstāka nekā lietojot 300 mg divas reizes dienā. Nilotiniba vidējā kopējā un maksimālā koncentrācija 12 mēnešu laikā bija aptuveni par 15,7% un 14,8% augstāka, lietojot 400 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 300 mg divas reizes dienā. Devu palielinot no 400 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā, nilotiniba kopējā iedarbība nozīmīgi nepalielinājās.
Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 8 dienu laikā. Nilotiniba kopējās iedarbības palielināšanās serumā starp pirmo devu un līdzsvara koncentrāciju bija aptuveni 2 reizes, lietojot reizi dienā, un 3,8 reizes, lietojot divas reizes dienā.
Biopieejamība/bioekvivalences pētījumi
Viena 400 mg nilotiniba deva, lietojot 2 cietās kapsulas pa 200 mg un sajaucot katras cietās kapsulas saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, bija bioekvivalenta vienai 400 mg nilotiniba devai, lietojot 2 neatvērtas 200 mg cietās kapsulas.
Pediatriskā populācija
Pēc nilotiniba lietošanas pediatriskiem pacientiem devā 230 mg/m2 divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (līdz maksimālai vienreizējai devai 400 mg), tika konstatēts, ka zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijā un nilotiniba klīrenss ir līdzīgi (līdz divkāršam līmenim) kā pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar 400 mg devu divas reizes dienā. Nilotiniba farmakokinētiskās īpašības pēc vienas vai vairākām devām bija salīdzināmas starp pediatriskiem pacientiem no 2 gadiem līdz <10 gadiem un no ≥10 gadiem līdz <18 gadiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nilotinibs vērtēts drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās toksicitātes, fototoksicitātes un kancerogenitātes (žurkām un pelēm) pētījumos.
Drošuma farmakoloģiskie pētījumi
Nilotinibs neietekmēja ne CNS, ne elpošanas funkcijas. In vitro kardiālās drošuma pētījumos nilotinibam konstatēja preklīniskos QT intervāla pagarināšanās signālus, pamatojoties uz hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) strāvu blokādi un darbības potenciāla paildzināšanos izolētās trušu sirdīs. Suņiem un pērtiķiem, kas tika ārstēti līdz 39 nedēļām, kā arī speciālā telemetrijas pētījumā suņiem netika konstatēta nekāda ietekme uz EKG mērījumiem.
33

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi suņiem līdz 4 nedēļu ilgumā un Macaca sugas pērtiķiem līdz 9 mēnešu ilgumā atklāja, ka primārais nilotiniba toksicitātes mērķa orgāns ir aknas. Pārmaiņas bija palielināta alanīna aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes aktivitāte un histopatoloģiskas atrades (galvenokārt sinusoidālo šūnu jeb Kupfera šūnu hiperplāzija/hipertrofija, žultsceļu hiperplāzija un periportāla fibroze). Bioķīmiskās pārmaiņas parasti bija pilnībā atgriezeniskas pēc četru nedēļu atlabšanas perioda un histoloģiskās pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, kuras gadījumā konstatēja ietekmi uz aknām, bija mazāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam, lietojot 800 mg dienas devu. Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas līdz 26 nedēļām, konstatēja tikai nelielas pārmaiņas aknās. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja pārsvarā atgriezenisku holesterīna līmeņa paaugstināšanos.
Genotoksicitātes pētījumi
Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādas nilotiniba mutagēniskas iedarbības pazīmes.
Kancerogenitātes pētījumi
2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām galvenais ne-neoplastisku bojājumu mērķa orgāns bija dzemde (dilatācija, vaskulāra ektāzija, endotēlija šūnu hiperplāzija, iekaisums un/vai epitēlija hiperplāzija). Lietojot nilotinibu 5, 15 un 40 mg/kg/dienā, netika iegūti pierādījumi par kancerogenitāti. Iedarbība (attiecībā uz AUC) pēc augstākās devas lietošanas aptuveni 2 līdz 3 reizes pārsniedza cilvēka dienas līdzsvara koncentrācijas iedarbību (pēc AUC), lietojot nilotinibu 800 mg/dienā.
26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām (TG.rasH2) pelēm tika lietotas nilotiniba 30, 100 un 300 mg/kg/dienā devas. Ādas papillomas/karcinomas tika konstatētas lietojot 300 mg/kg devu, kas aptuveni 30 līdz 40 reizes (balstoties uz AUC) pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Līmenis (NOAEL No-Observed-Adverse-Effect-Level), pie kura netika novēroti neoplastiski ādas bojājumi, bija 100 mg/kg/dienā, kas aptuveni 10 līdz 20 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Galvenie neoplastisku bojājumu mērķa orgāni bija āda (epidermas hiperplāzija), augoši zobi (emaljas orgāna deģenerācija/atrofija augšējiem incizīviem un incizīvu smaganu/odontogēnā epitēlija iekaisums) un aizkrūts dziedzeris (samazināta limfocītu skaita paaugstināts sastopamības biežums un/vai smagums).
Reproduktīvā toksicitāte un fertilitātes pētījumi
Nilotinibs neizraisīja teratogenitāti, bet bija embrio- un fetotoksisks devās, kas bija toksiskas arī mātītei. Gan auglības pētījumos, kas ietvēra gan tēviņu, gan mātīšu ārstēšanu, gan embriotoksicitātes pētījumā, kurā tika ārstētas mātītes, tika novērots palielināts pēc-implantācijas bojāeju skaits. Embriotoksicitātes pētījumos tika konstatēta embrioletalitāte un ietekme uz augli (galvenokārt samazināta augļa masa, priekšlaicīga sejas kaulu saaugšana (saaudzis augšžoklis/vaiga kauls), viscerālas un skeleta pārmaiņas) žurkām un palielināts augļu rezorbciju biežums un skeleta pārmaiņas trušiem. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām, nilotiniba lietošana mātītēm izraisīja jaundzimušo ķermeņu masas samazināšanos, kas savukārt saistīta ar fiziskās attīstības traucējumiem pēcnācējiem, kā arī pārošanās un reprodukcijas spēju samazināšanos. Kopējā nilotiniba iedarbība mātītēm līmenī, kad netika novērotas blakusparādības (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), kopumā bija mazāka vai tāda pati kā cilvēkam, lietojot pa 800 mg dienā.
Pētījumos ar vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, lietojot lielas devas, kas aptuveni 5 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo devu, netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu skaitu/kustīgumu vai auglību.
34

Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem
Attīstības pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, jaunām žurkām nedēļu pēc dzimšanas līdz brieduma sasniegšanai (70. diena pēc dzimšanas) iekšķīgi ar zondi ievadīja nilotinibu 2, 6 un 20 mg/kg/dienā. Papildus standarta pētījuma parametriem noteica ietekmi uz attīstības stadijām, CNS, pārošanos un fertilitāti. Pamatojoties uz ķermeņa masas samazināšanos abiem dzimumiem un prepūcija separācijas aizkavēšanos vīriešu dzimuma dzīvniekiem (kas var būt saistīts ar ķermeņa masas samazināšanos), iedarbība jaunām žurkām līmenī, kad netika novērotas blakusparādības, noteikta 6 mg/kg/dienā. Jaunām žurkām, atšķirībā no vecākām žurkām, nenovēroja paaugstinātu jutību pret nilotinibu. Turklāt toksicitātes profils jaunām žurkām bija līdzīgs tam, ko novēroja vecākām žurkām.
Fototoksicitātes pētījumi
Konstatēts, ka nilotinibs absorbē gaismu UV-B un UV-A spektrā, izkliedējas ādā, un in vitro konstatēta fototoksiska iedarbība, taču in vivo nekāda ietekme nav novērota. Tāpēc risks, ka nilotinibs izraisīs fotosensitizāciju pacientiem, tiek uzskatīts par ļoti mazu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tasigna 50 mg cietās kapsulas
Kapsulas saturs Laktozes monohidrāts Krospovidons (A tips) Poloksamērs 188 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
Apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Propilēnglikols Amonija hidroksīds
Tasigna 200 mg cietās kapsulas
Kapsulas saturs Laktozes monohidrāts Krospovidons (A tips) Poloksamērs 188 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
35

Apdrukas tinte Šellaka (E 904) Bezūdens spirts Izopropilspirts Butilspirts Propilēnglikols Stiprs amonjaka šķīdums Kālija hidroksīds Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Tasigna ir pieejamas šādos iepakojumu lielumos:
Tasigna 50 mg cietās kapsulas
PVH/PVDH/Al blisteri - Iepakojumā ir 120 (3 paciņas pa 40) cietās kapsulas.
Tasigna 200 mg cietās kapsulas
PVH/PVDH/Al blisteri - Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas paciņā. - Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas (7 vienas dienas blisteri, kurš katrs satur 4 cietās
kapsulas) vai 40 cietās kapsulas (5 blisteri, kurš katrs satur 8 cietās kapsulas). - Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas. - Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas, 120 (3 iepakojumi pa
40) cietās kapsulas vai 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas. PA/Al/PVH/Al blisteri - Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas paciņā. - Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
36

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Tasigna 50 mg cietās kapsulas EU/1/07/422/015 Tasigna 200 mg cietās kapsulas EU/1/07/422/001-004 EU/1/07/422/007-008 EU/1/07/422/011-012 EU/1/07/422/014 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
37

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 150 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viena cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (Nilotinibum) (hidrohlorīda monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 117,08 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula Balts vai iedzeltens pulveris sarkanās necaurspīdīgās cietās 1 izmēra želatīna kapsulās ar melnu uzrakstu „NVR/BCR” aksiālā virzienā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Tasigna indicēts: - pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem nesen diagnosticētas Filadelfijas hromosomas
pozitīvas hroniskas mieloleikozes hroniskā fāzē (HML-HF) ārstēšanai; - pediatriskiem pacientiem Filadelfijas hromosomas pozitīvas HML hroniskā fāzē (HML-HF)
ārstēšanai ar rezistenci pret iepriekšēju terapiju, to vidū ar imatinibu, vai šīs terapijas nepanesību. 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu diagnostikā un ārstēšanā. Devas Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte. Ja pacients ir aizmirsis iedzert devu, papildu devu nedrīkst lietot – jālieto parastā parakstītā nākamā deva. Devas pieaugušiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML Ieteicamā deva ir 300 mg divas reizes dienā. Lai lietotu 400 mg devu vienu reizi dienā (skatīt zemāk „Devas pielāgošana”), pieejamas 200 mg cietās kapsulas.
38

Devas pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML Pediatriskiem pacientiem dozēšana ir individuāla un balstās uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Ieteicamā nilotiniba deva ir 230 mg/m2 divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (maksimālai vienreizējai devai 400 mg) (skatīt 1. tabulu). Var apvienot dažādu stiprumu Tasigna cietās kapsulas, lai sasniegtu vēlamo devu.

Nav pieredzes ar pediatrisko pacientu, kas jaunāki par 2 gadiem, ārstēšanu. Nav datu par pirmreizēji diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.

1. tabula Nilotiniba 230 mg/m2 divas reizes dienā dozēšanas shēma pediatriskiem pacientiem

Ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)
Līdz 0,32 m2 0,33 – 0,54 m2 0,55 – 0,76 m2 0,77 – 0,97 m2 0,98 – 1,19 m2 1,20 – 1,41 m2 1,42 – 1,63 m2
≥1,64 m2

Deva mg (divas reizes dienā)
50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg

Pieaugušie pacienti ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju (MR4.5) Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) HML hroniskā fāzē, kuriem, ārstējoties ar nilotinibu 300 mg divas reizes dienā vismaz 3 gadus, tieši pirms ārstēšanas pārtraukšanas vismaz vienu gadu ir bijusi stabila pilnīga molekulārā atbildes reakcija. Nilotiniba terapijas pārtraukšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HML pacientu ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Atbilstošiem pacientiem, kuri pārtrauc ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis un pilna asins aina ar leikocitāro formulu jākontrolē katru mēnesi pirmajā gadā, ik 6 nedēļas otrajā gadā, un turpmāk ik pēc 12 nedēļām. BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai starptautiskā skalā (International Scale – IS) un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Pacientiem, kuriem no terapijas brīvajā fāzē MR4.0 zūd (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), bet MMR saglabājas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē ik pēc 2 nedēļām, kamēr BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis atgriežas diapazonā starp MR4 un MR4.5. Pacienti, kuriem BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis saglabājas diapazonā starp MMR un MR4 vismaz 4 secīgos mērījumos, var atgriezties pie sākotnējās uzraudzības shēmas.

Pacientiem, kuriem zūd MMR no terapijas brīvajā fāzē, jāatsāk ārstēšana 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Nilotiniba terapiju jāatsāk ar 300 mg divas reizes dienā vai ar samazinātu devu – 400 mg vienu reizi dienā, ja pirms terapijas pārtraukšanas pacientam ir bijusi devas samazināšana. Pacientiem, kuri atsāk ārstēšanu ar nilotinibu, BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jākontrolē katru mēnesi līdz MMR atjaunojas un turpmāk ik pēc 12 nedēļām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

39

Devas pielāgošana vai korekcija Hematoloģiskas toksicitātes (neitropēnijas, trombocitopēnijas) gadījumā, kas nav saistīta ar esošo leikozi, Tasigna lietošana iespējams uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina deva (skatīt 2. tabulu).

2. tabula Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

Pieaugušie pacienti ANC* <1,0 x 109/l un/vai

1. Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

ar nesen

trombocītu skaits <50 x 109/l

jāpārbauda asinsaina.

diagnosticētu HML

2. Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

hroniskā fāzē,

iepriekšējā devā, ja ANC >1,0 x 109/l un/vai

lietojot 300 mg divas

trombocīti >50 x 109/l.

reizes dienā

3. Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

400 mg reizi dienā.

Pediatriskie pacienti ANC* <1,0 x 109/l un/vai

1. Ārstēšana ar nilotinibu jāpārtrauc un

ar nesen

trombocītu skaits <50 x 109/l

jāpārbauda asinsaina.

diagnosticētu HML

2. Ārstēšanu drīkst atsākt 2 nedēļu laikā

hroniskā fāzē,

iepriekšējā devā, ja ANC >1,5 x 109/l un/vai

lietojot 230 mg/m2

trombocīti >75 x 109/l.

divas reizes dienā un

3. Ja asins šūnu skaits vēl arvien ir mazs, var

HML hroniskā fāzē

būt nepieciešama devas samazināšana līdz

ar rezistenti vai

230 mg/m2 vienu reizi dienā.

nepanesību pret

4. Ja notikums rodas pēc devas samazināšanas,

imatinibu, lietojot

jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

230 mg/m2 divas

reizes dienā

*ANC (absolute neutrophil count) = absolūtais neitrofīlu skaits

Ja attīstās klīniski nozīmīga vidēji smaga vai smaga nehematoloģiska toksicitāte, zāļu lietošana ir
jāpārtrauc un pacienti jānovēro un atbilstoši jāārstē. Ja iepriekšējā deva pieaugušiem pacientiem bija 300 mg divas reizes dienā vai pediatriskiem pacientiem 230 mg/m2 divas reizes dienā, dozēšanu var atsākt ar 400 mg devu vienu reizi dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m2 vienu reizi dienā -
pediatriskiem pacientiem, kad toksicitāte ir izzudusi. Ja iepriekšējā deva bija 400 mg deva vienu reizi dienā pieaugušiem pacientiem un 230 mg/m2 - pediatriskiem pacientiem, ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja tas
ir klīniski pieņemams, jāapsver atkārtota devas palielināšana līdz 300 mg divas reizes dienā pieaugušiem pacientiem vai 230 mg/m2 divas reizes dienā pediatriskiem pacientiem.

Paaugstināts lipāzes līmenis serumā: 3./4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumā pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. Pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāpārtrauc līdz lipāzes līmeņa paaugstināšanās pakāpe atjaunojas līdz 1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m2 divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar 230 mg/m2 vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m2 vienu reizi dienā, ārstēšana ir jāpārtrauc. Lipāzes līmenis serumā jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināts bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs: 3./4. pakāpes bilirubīna un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pieaugušiem pacientiem devas jāsamazina līdz 400 mg reizi dienā vai ārstēšana jāpārtrauc. 2. pakāpes bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā un 3. pakāpes aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā pediatriskiem pacientiem ārstēšana jāpārtrauc līdz bilirubīna un aknu transamināžu līmeņu paaugstināšanās pakāpe atgriežas līdz 1. pakāpei. Pēc tam, ja iepriekšējā deva bija 230 mg/ m2 divas reizes dienā, ārstēšanu var atsākt ar 230 mg/m2 vienu reizi dienā. Ja iepriekšējā deva bija 230 mg/m2 vienu reizi dienā un atlabšana līdz 1. pakāpei ir garāka kā 28 dienas, ārstēšana ir jāpārtrauc. Bilirubīna un aknu transamināžu līmenis asinīs jāpārbauda katru mēnesi vai pēc klīniskām indikācijām.

40

Īpašas populācijas
Gados vecāki cilvēki Aptuveni 12% dalībnieku klīniskajā pētījumā bija 65 gadus veci vai vecāki. Salīdzinājumā ar 18-65 gadus veciem pieaugušajiem, pacientiem vecumā ≥65 gadu netika novērotas nozīmīgas drošības un efektivitātes atšķirības.
Nieru darbības traucējumi Klīniskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Nilotinibs un tā metabolīti netiek izvadīti caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem samazināsies kopējais organisma klīrenss.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sirdsdarbības traucējumi Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem (piemēram, nesen pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju). Pacientiem ar nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā.
Ārstēšanas ar nilotinibu laikā ziņots par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Glikozes līmenis asinīs jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas un jākontrolē ārstēšanas laikā.
Pediatriskā populācija Tasigna drošums un efektivitāte ir pierādīti pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē vecumā no 2 līdz mazāk kā 18 gadiem (skatīt 4.8, 5.1 un 5.2. apakšpunktu). Nav pieredzes ar pediatriskiem pacientiem līdz 2 gadu vecumam vai pediatriskiem pacientiem ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē. Nav datu par pirmreizēji diagnosticētiem pediatriskiem pacientiem līdz 10 gadu vecumam un dati par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kas ir rezistenti pret imatinibu vai arī to nepanes, ir ierobežoti.
Lietošanas veids
Tasigna jālieto divreiz dienā ar aptuveni 12 stundu starplaiku, un to nedrīkst lietot kopā ar uzturu. Cietās kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni. 2 stundas pirms devas lietošanas, kā arī vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst.
Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa vai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
41

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kaulu smadzeņu nomākums
Ārstēšana ar nilotinibu izraisa (3.-4. pakāpes pēc Nacionālā vēža institūta Vispārpieņemtajiem toksicitātes kritērijiem) trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju. Pirmo 2 mēnešu laikā ik pa divām nedēļām un pēc tam reizi mēnesī vai atbilstoši klīniskajām indikācijām jāpārbauda pilna asinsaina. Kaulu smadzeņu nomākums parasti bija atgriezenisks un ārstējams bez Tasigna lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanās
Nosakot QT intervālu elektrokardiogrammā konstatēts, ka nilotinibs pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem pagarina sirds kambaru repolarizāciju atkarībā no koncentrācijas.
III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms. Nevienam dalībniekam nebija QTcF >480 ms. Netika novērota neviena torsade de pointes epizode.
Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kopējā iedarbība bija līdzīga kopējai iedarbībai, kas novērota pacientiem, pēc laika izlīdzinātā vidējā, no placebo atskaitītā QTcF intervāla pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 7 ms (TI ± 4 ms). Nevienam dalībniekam nebija QTcF >450 ms. Turklāt šī pētījuma laikā klīniski nozīmīgas aritmijas netika novērotas. Konkrēti, netika novērota neviena torsade de pointes epizode (ne pārejoša, ne ilgstoša).
Nozīmīga QT intervāla pagarināšanās var rasties, ja nilotinibs tiek neatbilstoši lietots kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem un/vai zālēm ar zināmu QT intervāla pagarinājuma potenciālu un/vai pārtiku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Hipokaliēmija un hipomagniēmija var pastiprināt šo efektu. QT intervāla pagarināšanās var pakļaut pacientu letāla iznākuma riskam.
Tasigna ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir pagarināts QT intervāls vai kuriem ir QTc intervāla pagarināšanās risks, piemēram: - ar iedzimtu QT intervāla pagarināšanos; - ar nekontrolētiem vai klīniski nozīmīgiem sirdsdarbības traucējumiem, tai skaitā nesen
pārciestu miokarda infarktu, sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju; - kuri lieto antiaritmiskas zāles vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar nilotinibu un, ja klīniski indicēts, ieteicams rūpīgi izvērtēt ietekmi uz QT intervālu un veikt sākotnēju EKG. Hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju jākoriģē pirms Tasigna lietošanas un ārstēšanas laikā jāveic periodiska pārbaude.
Pēkšņa nāve
Pacientiem ar HML hroniskā (HML-HF) vai akcelerācijas fāzē (HML-AF), kuriem bija imatiniba nepanesamība vai rezistence pret imatinibu un kuriem anamnēzē bijuši sirdsdarbības traucējumi vai nozīmīgi sirdsdarbības traucējumu riska faktori, retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi. Lietošana kopā ar citām zālēm ir saistīta ar mirstības biežuma palielināšanos paralēli diagnosticētā ļaundabīgā audzēja mirstības biežumam. Kā veicinošs faktors var būt sirds kambara repolarizācijas traucējumi. Nav ziņojumu par pēkšņas nāves gadījumiem III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē.
42

Šķidruma aizture un tūska
III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML retos (no 0,1 līdz 1%) gadījumos novēroja smagu, ar zālēm saistītu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleiras dobumā, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā. Līdzīgi notikumi novēroti pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Negaidīts, straujš pacienta ķermeņa masas pieaugums ir rūpīgi jāizmeklē. Ja ārstēšanas laikā ar nilotinibu attīstās smaga šķidruma aizture, jāizvērtē etioloģija un pacients atbilstoši jāārstē (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).
Sirds-asinsvadu notikumi
III fāzes randomizētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML ziņots par sirds-asinsvadu notikumiem un tie novēroti arī pēcreģistrācijas periodā saņemtajos ziņojumos. Šajā klīniskajā pētījumā ar vidējo ārstēšanas ilgumu 60,5 mēneši, 3.-4. smaguma pakāpes sirds-asinsvadu notikumi ietvēra: perifēro artēriju oklūziju (1,4% un 1,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā), sirds išēmisko slimību (2,2% un 6,1%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā), išēmiskus cerebrovaskulārus notikumus (1,1% un 2,2%, lietojot attiecīgi 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sirds-asinsvadu traucējumu akūtas pazīmes vai simptomi, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Saskaņā ar standarta vadlīnijām, ārstēšanas laikā ar nilotinibu jāizvērtē pacienta sirds-asinsvadu sistēmas stāvoklis, un jāmonitorē un aktīvi jākontrolē sirds-asinsvadu sistēmas riska faktori. Lai kontrolētu sirds-asinsvadu riska faktorus, jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.2. apakšpunktā norādījumus par nehematoloģiskas toksicitātes kontroli).
B hepatīta reaktivācija
Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.
Pirms uzsākt ārstēšanu ar nilotinibu, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pieaugušu pacientu ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju, īpaša uzraudzība
Atbilstība ārstēšanas pārtraukšanai Ārstēšanas pārtraukšanu var apsvērt atbilstošiem pacientiem, kuriem ir apstiprināta tipisko BCR-ABL kopiju - e13a2/b2a2 vai e14a2/b3a2 izpausme. Pacientiem ir jābūt tipiskām BCR-ABL kopijām, lai noteiktu kvantitatīvo BCR-ABL kopiju apjomu, izvērtētu molekulārās atbildes reakcijas apjomu un noteiktu iespējamo molekulārās atbildes reakcijas zudumu pēc terapijas ar nilotinibu pārtraukšanas.
Pacientu, kuri pārtraukuši terapiju, uzraudzība Pacientiem, kuri atbilst terapijas pārtraukšanai, bieži jākontrolē BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis, izmantojot kvantitatīvos diagnostiskos testus, kas apstiprināti molekulārās atbildes reakcijas noteikšanai un kuru jutība ir vismaz MR4.5 (MR4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). BCR-ABL kopiju daudzuma līmenis jānosaka pirms terapijas pārtraukšanas un tās laikā (skatīt 4.2.un 5.1. apakšpunktu).
43

Nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) zudums ir iemesls atsākt ārstēšanu 4 nedēļu laikā no brīža, kad uzzināts par remisijas izzušanu. Molekulārais recidīvs var rasties no terapijas brīvā fāzē, un dati par ilgtermiņa rezultātiem pagaidām nav pieejami. Tādēļ ir svarīgi bieži kontrolēt BCR-ABL kopiju daudzuma līmeni un pilnu asins ainu ar leikocitāro formulu, lai noteiktu iespējamo remisijas zudumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuri trīs mēnešu laikā kopš ārstēšanas atsākšanas nesasniedz MMR, jāveic tests BCR-ABL kināzes domēna mutācijas noteikšanai.
Laboratoriskie izmeklējumi un uzraudzība
Lipīdu līmenis asinīs III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 1,1% pacientu, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes holesterīna kopējā līmeņa paaugstināšanos; 3.-4. pakāpes paaugstināšanās netika novērota pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu profili jānosaka pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas, jākontrolē 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas, un vismaz vienu reizi gadā ilgstošas ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot HMG-CoA reduktāzes inhibitoru (lipīdu līmeni pazeminošas zāles), pirms ārstēšanas uzsākšanas, lūdzu, skatīt 4.5. apakšpunktu, jo daži HMG-CoA reduktāzes inhibitori arī tiek metabolizēti izmantojot CYP3A4 mehānismu.
Glikozes līmenis asinīs III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML 6,9% un 7,2% pacientu, kuri saņēma attiecīgi 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, novēroja 3.-4. pakāpes glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Ir ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs pirms ārstēšanas ar Tasigna uzsākšanas un, ja klīniski indicēts, arī ārstēšanas laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pārbaužu rezultāti attaisno terapiju, ārstiem jāievēro lokālie prakses standarti un ārstēšanas vadlīnijas.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Jāizvairās no Tasigna lietošanas kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (pie tiem pieder, bet ne tikai, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns, ritonavirs). Ja nepieciešama ārstēšana ar kādu no šiem līdzekļiem, ieteicams pārtraukt terapiju ar nilotinibu, ja tas ir iespējams (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana nav iespējama, nepieciešama rūpīga pacienta novērošana, vai nepagarinās QT intervāls (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Nilotiniba lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 induktori (piemēram, fenitoīnu, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un asinszāles preparātiem), var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Tāpēc pacientiem, kuri saņem nilotinibu, jāizvēlas lietot citu alternatīvu ārstēšanas līdzekli, kam ir mazāka spēja inducēt CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Uztura ietekme
Uzturs palielina nilotiniba bioloģisko pieejamību. Tasigna nedrīkst lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu), un tas jālieto 2 stundas pēc ēšanas. Vismaz vienu stundu pēc devas lietošanas nedrīkst neko ēst. Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4. Pacienti, kuri nespēj norīt cietās kapsulas, drīkst sajaukt to saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nekavējoties ieņemt. Sajaukšanai nedrīkst izmantot vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa un nedrīkst izmantot citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni (skatīt 5.2. apakšpunktu).
44

Aknu darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumiem ir neliela ietekme uz nilotiniba farmakokinētiku. Pēc vienas 200 mg nilotiniba devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem tā AUC palielinājās attiecīgi par 35%, 35% un 19%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem ar normālu aknu funkciju. Nilotiniba sagaidāmā līdzsvara koncentrācija Cmax palielinājās attiecīgi par 29%, 18% un 22%. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem alanīna aminotransamināze (ALAT) un/vai aspartāta aminotransamināze (ASAT) >2,5 (vai >5, ja saistīta ar slimību) reizes pārsniedza normas augšējo robežu un/vai kopējais bilirubīns >1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Nilotiniba metabolisms pārsvarā notiek aknās. Ārstējot pacientus ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība, jo viņiem iespējama pastiprināta nilotiniba iedarbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Seruma lipāze
Novērota lipāzes līmeņa paaugstināšanās serumā. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē jāievēro piesardzība. Gadījumā, ja lipāzes līmeņa paaugstināšanās izraisa simptomus vēdera dobumā, terapija ar nilotinibu jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai izslēgtu pankreatīta rašanos.
Pilnīga gastrektomija
Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju var būt samazināta nilotiniba biopieejamība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem nepieciešama biežāka novērošana.
Audzēja sabrukšanas sindroms
Ņemot vērā audzēja sabrukšanas sindroma (ASS) rašanās iespējamību, pirms ārstēšanas ar nilotinibu uzsākšanas nepieciešams veikt klīniski nozīmīgas dehidratācijas korekciju un augsta urīnskābes līmeņa asinīs terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze
Tasigna cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Pediatriskā populācija
Bērniem biežāk kā pieaugušajiem novērots neliels līdz vidēji izteikts pārejošs aminotransferāžu un kopējā bilirubīna līmeņa pieaugums analīzēs, kas norāda uz augstāku hepatotoksicitātes risku pediatriskā populācijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu darbība (bilirubīna un aknu transamināžu līmenis) jāpārbauda ik pēc mēneša vai pēc klīniskām indikācijām. Bilirubīna un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā nepieciešams īslaicīgi pārtraukt nilotiniba lietošanu, samazināt devu un/vai pārtraukt nilotiniba lietošanu pilnībā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ilgtermiņa iedarbība bērniem un pusaudžiem pēc ilgstošas ārstēšanas ar nilotinibu nav zināma.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tasigna var lietot kombinācijā ar asinsrades augšanas faktoriem, piemēram, eritropoetīnu vai granulocītu koloniju stimulējošo faktoru (G-CSF), ja tas ir klīniski indicēts. To var lietot kopā ar hidroksiurīnvielu vai anagrelīdu, ja tas ir klīniski indicēts.
Nilotinibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās, paredzams, ka oksidatīvā metabolismā galvenokārt piedalās CYP3A4. Nilotinibs ir arī daudzu zāļu izvades sūkņa, P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Tāpēc vielas, kas ietekmē CYP3A4 un/vai P-gp, var iespaidot sistēmiski absorbētā nilotiniba uzsūkšanos un turpmāko elimināciju.
45

Vielas, kas var palielināt nilotiniba koncentrāciju serumā
Nilotiniba lietošana kopā ar imatinibu (P-gp un CYP3A4 substrāts un moderators) izraisīja nelielu CYP3A4 un/vai P-gp inhibīciju. Imatiniba AUC palielinājās no 18% līdz 39% robežās, un nilotiniba AUC palielinājās no 18% līdz 40% robežās. Šīs izmaiņas nav klīniski būtiskas.
Nilotiniba iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās 3 reizes, kad tas tika lietots vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, to vidū ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klaritromicīnu un telitromicīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nilotiniba iedarbības pastiprināšanās iespējama arī lietojot to kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem. Jāapsver alternatīvu vienlaikus lietojamu zāļu izvēle, kuras neinhibētu CYP3A4 vai arī inhibīcija būtu minimāla.
Vielas, kas var samazināt nilotiniba koncentrāciju serumā
Rifampicīns, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, samazina nilotiniba Cmax par 64% un AUC par 80%. Nilotinibu nedrīkst lietot kopā ar rifampicīnu.
Vienlaicīga citu zāļu, kas inducē CYP3A4 (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla un asinszāles preparātu) lietošana var klīniski nozīmīgā apjomā samazināt nilotiniba kopējo iedarbību. Pacientiem, kuriem ir indicēti CYP3A4 induktori, jāapsver iespēja ordinēt alternatīvus līdzekļus ar mazāku spēju inducēt enzīmus.
Nilotiniba šķīdību ietekmē pH līmenis: jo augstāks pH, jo zemāka šķīdība. Veseliem pacientiem lietojot esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 5 dienas, kuņģa pH ievērojami paaugstinājās, bet nilotiniba absorbcija samazinājās tikai nedaudz (Cmax samazinājās par 27% un AUC0-∞ samazinājās par 34%). Nepieciešamības gadījumā nilotinibu drīkst lietot kopā ar esomeprazolu vai citiem protonu sūkņu inhibitoriem.
Pētījumā ar veseliem pacientiem, lietojot vienu 400 mg nilotiniba devu 10 stundas pēc un 2 stundas pirms famotidīna lietošanas, netika novērotas būtiskas izmaiņas nilotiniba farmakokinētikā. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar H2 blokatoru, to var lietot aptuveni 10 stundas pirms un 2 stundas pēc Tasigna lietošanas.
Šajā pašā pētījumā, antacīda (alumīnija hidroksīds/magnija hidroksīds/simetikons) lietošana 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc vienas 400 mg nilotiniba devas lietošanas arī neietekmēja nilotiniba farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, ja Tasigna nepieciešams lietot kopā ar antacīdu, to drīkst lietot aptuveni 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Tasigna devas lietošanas.
Vielas, kuru sistēmisko koncentrāciju var mainīt nilotinibs
In vitro nilotinibs ir relatīvi spēcīgs, konkurējošs CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un UGT1A1 inhibitors, tā Ki vērtība vismazākā ir pret CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
Vienreizējas devas zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 25 mg varfarīna, jutīga CYP2C9 substrāta, un 800 mg nilotiniba, varfarīna farmakokinētiskie raksturlielumi vai farmakodinamika, vērtējot pēc protrombīna laika (PL) un starptautiskās normalizētās attiecības (INR), nemainījās. Informācijas par līdzsvara koncentrāciju nav. Šis pētījums liecina, ka klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība starp nilotinibu un varfarīnu mazāk iespējama, lietojot varfarīnu devā līdz 25 mg. Tā kā nav informācijas par līdzsvara koncentrāciju, pēc nilotiniba terapijas sākšanas (vismaz pirmās 2 nedēļas) ieteicams kontrolēt varfarīna farmakodinamikas marķierus (INR vai PL).
HML pacientiem, 12 dienas lietojot nilotinibu 400 mg devu divas reizes dienā, iekšķīgi lietota midazolāma (CYP3A4 substrāts) sistēmiskā iedarbība (AUC un Cmax) palielinājās attiecīgi 2,6 un 2,0 reizes. Nilotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tā rezultātā, lietojot nilotinibu kopā ar citām zālēm, kuras primāri metabolizē CYP3A4 (piemēram, dažiem HMG CoA reduktāzes
46

inhibitoriem), var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība. Lietojot nilotinibu kopā ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (tostarp, bet ne tikai, alfentanilu, ciklosporīnu, dihidroergotamīnu, ergotamīnu, fentanilu, sirolimu un takrolimu), var būt nepieciešama atbilstoša kontrole un šo zāļu devas pielāgošana.
Antiaritmiskie līdzekļi un citas vielas, kas var pagarināt QT intervālu
Nilotinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QT intervāla pagarināšanās, to skaitā tiem pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu, prokainamīdu, hinidīnu un sotalolu, vai citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, piemēram, hlorohīnu, halofantrīnu, klaritromicīnu, haloperidolu, metadonu un moksifloksacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar pārtiku Nilotiniba uzsūkšanās un biopieejamība palielinās, ja to lieto kopā ar uzturu, kas izraisa koncentrācijas palielināšanos serumā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un citiem pārtikas produktiem, kuri, kā zināms, inhibē CYP3A4.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar nilotinibu un līdz divām nedēļām pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Dati par nilotiniba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tasigna grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nilotinibu. Ja šīs zāles lieto grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Ja sieviete, kuru ārstē ar nilotinibu, plāno grūtniecību, ārstēšanas pārtraukšana jāapsver, pamatojoties uz terapijas pārtraukšanas kritērijiem, kas aprakstīti 4.2. un 4.4. apakšpunktā. Dati par ietekmi uz pacientēm grūtniecības laikā, kuras cenšas sasniegt no terapijas brīvu remisiju (treatment-free remission – TFR), ir ierobežoti. Ja grūtniecība ir plānota TFR laikā, paciente jāinformē par iespējamu nepieciešamību atsākt ārstēšanu ar nilotinibu grūtniecības laikā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai nilotinibs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par nilotiniba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem, sievietēm nevajadzētu barot bērnu ar krūti terapijas ar Tasigna laikā un 2 nedēļas pēc pēdējās devas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
47

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tasigna neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ieteicams pacientiem, kuri izjūt reiboni, nogurumu, redzes traucējumus vai citas nevēlamas blakusparādības ar iespējamu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai droši apkalpot mehānismus, atturēties no šīm darbībām tik ilgi, kamēr saglabājas šīs blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk aprakstītie dati raksturo nilotiniba iedarbību kopumā 279 pieaugušiem pacientiem nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē ārstēja ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā. Sniegta arī drošuma informācija no diviem Tasigna terapijas pārtraukšanas pētījumiem HML pacientiem, kuri ārstēti ar nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju.
Vidējais zāļu lietošanas laiks bija 60,5 mēneši (robežas 0,1-70,8 mēneši).
Biežāk (≥10%) novērotās nehematoloģiskās blakusparādības bija izsitumi, nieze, galvassāpes, slikta dūša, nogurums, alopēcija, mialģija un sāpes vēdera augšējā daļā. Vairums šo blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas. Aizcietējumu, sausu ādu, astēniju, muskuļu spazmas, caureju, artralģiju, sāpes vēderā, vemšanu un perifēru tūsku novēroja retāk (<10% un ≥5%), un šīs blakusparādības bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, kontrolējamas un kopumā nebija nepieciešams samazināt devu.
Neatliekami ārstējamas hematoloģiskas toksicitātes, tai skaitā mielosupresija, bija trombocitopēnija (18%), neitropēnija (15%) un anēmija (8%). Bioķīmiskas nevēlamās blakusparādības var būt paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (24%), hiperbilirubinēmija (16%), paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis (12%), paaugstināts lipāzes līmenis (11%), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (10%), hiperglikēmija (4%), hiperholesterinēmija (3%) un hipertrigliceridēmija (<1%). Izsvīdums pleirā un perikardā, neatkarīgi no cēloņa, attīstījās attiecīgi 2% un <1% pacientu, kuri saņēma nilotinibu 300 mg divas reizes dienā. Par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, neatkarīgi no cēloņa, ziņoja 3% šīs grupas pacientu.
Vidējā pēc laika izlīdzinātā QTcF intervāla pārmaiņa līdzsvara koncentrācijā bija 6 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Pētāmo zāļu lietošanas laikā nevienam pacientam nenovēroja absolūto QTcF >500 ms. Pētāmo zāļu lietošanas laikā QTcF pieaugumu lielāku par 60 ms novēroja <1% pacientu. Netika novērota neviena pēkšņas nāves vai torsade de pointes (pārejoša vai ilgstoša) epizode. Ārstēšanas laikā netika novērots kreisā kambara izsviedes frakcijas (left ventricular ejection fraction LVEF) vidējā rādītāja samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ārstēšanas laikā nevienam pacientam nekonstatēja LVEF <45% un LVEF absolūto samazinājumu par vairāk kā 15%.
Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 10% pacientu.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), ), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
48

Nevēlamās blakusparādības, par kurām visbiežāk ziņots Tasigna klīniskajos pētījumos Nehematoloģiskas blakusparādības (izņemot laboratorisko analīžu novirzes), par kurām ziņots vismaz 5% pieaugušo pacientu nejaušinātā III fāzes pētījumā, kurā pacientus ārstēja ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, parādītas 3. tabulā.

3. tabula Nehematoloģiskās blakusparādības (≥5% visu pacientu)*

Sistēmas orgānu grupa

Sastopamība Nevēlamā blakusparādība

Visas pakā- 3.-4.

pes

pakā-

pe

%

%

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Galvassāpes

16

2

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Slikta dūša

14

<1

traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā augšējā

10

1

daļā

Bieži

Aizcietējums

10

0

Bieži

Caureja

9

<1

Bieži

Sāpes vēderā

6

0

Bieži

Vemšana

6

0

Bieži

Dispepsija

5

0

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

Izsitumi

33

<1

bojājumi

Ļoti bieži

Nieze

18

<1

Ļoti bieži

Alopēcija

10

0

Bieži

Sausa āda

10

0

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Mialģija

10

<1

saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas

9

0

Bieži

Artralģija

8

<1

Bieži

Sāpes ekstremitātēs

5

<1

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Nogurums

12

0

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Astēnija

9

<1

Bieži

Perifēra tūska

5

<1

* Šajā tabulā procenti noapaļoti līdz veseliem skaitļiem. Tomēr procentus ar vienu zīmi aiz komata

izmanto, lai identificētu blakusparādības ar rašanās biežumu vismaz 5% un lai tās klasificētu atbilstoši

biežuma iedalījumam.

49

Blakusparādības, ko ziņoja pieaugušiem pacientiem Tasigna III fāzes pētījumā, un to sastopamība bija mazāka nekā 5%, parādītas 4. tabulā. Ziņots arī par laboratorisko analīžu novirzēm, ļoti biežiem gadījumiem (1/10), kas nav norādīti 3. tabulā. Šīs blakusparādības ir ietvertas, pamatojoties uz to klīnisko nozīmi un sakārtotas katrā grupā to smaguma pakāpes samazināšanās secībā, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

4. tabula Blakusparādības pieaugušiem pacientiem Tasigna III fāzes pētījumā (<5% no visiem pacientiem)

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Folikulīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija (tai skaitā faringīts, nazofaringīts,

rinīts).

Nav zināmi:

herpes vīrusu infekcija, mutes dobuma kandidoze, zemādas abscess, anāls

abscess, tinea pedis, B hepatīta reaktivācija.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Ādas papiloma.

Nav zināmi:

Mutes dobuma papiloma, paraproteīnēmija.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Leikopēnija, eozinofīlija, limfopēnija.

Retāk:

Pancitopēnija.

Nav zināmi::

Febrila neitropēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstināta jutība.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Sekundārs hiperparatireoīdisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija (tai skaitā pazemināts fosfātu līmenis asinīs).

Bieži:

Cukura diabēts, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

hiperglikēmija, samazināta ēstgriba, hipokalciēmija, hipokaliēmija.

Retāk:

Hiperkalēmija, dislipidēmija, podagra.

Nav zināmi:

Hiperurikēmija, hipoglikēmija, ēstgripas traucējumi.

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Bezmiegs, depresija, trauksme.

Nav zināmi:

Amnēzija, disforija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Reibonis, hipoestēzija, perifēra neiropātija,.

Retāk:

Išēmisks insults, cerebrāls infarkts, migrēna,intrakraniāla asiņošana, pārejoša

išēmiska lēkme, migrēna, parestēzija.

Nav zināmi:

Cerebrovaskulārs notikums, bazilārās artērijas stenoze, sinkope, trīce, letarģija,

jušanas traucējumi, nemierīgo kāju sindroms, hiperestēzija.

Acu bojājumi

Bieži:

Nieze acī, konjunktivīts, nieze acī, sausa acs (tai skaitā kseroftalmija).

Retāk:

Acs plakstiņa tūska, fotopsija, konjunktīvas asiņošana, hiperēmija (sklēras,

konjunktīvas, acs), acs kairinājums.

Nav zināmi:

Periorbitāla tūska, blefarīts, sāpes acī, horioretinopātija, alerģisks konjunktivīts,

acs ābola virsmas bojājumi, diplopija, fotofobija, redzes miglošanās.

50

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Vertigo.

Sirds funkcijas traucējumi

Ziņoti III fāzes pētījumā grupā, kas saņēma 300 mg divas reizes dienā un/vai 400 mg divas reizes

dienā

Bieži:

Stenokardija, aritmija (tai skaitā atrioventrikulāra blokāde, tahikardija,

priekškambaru mirdzēšana, kambaru ekstrasistoles, bradikardija), pagarināts QT

intervāls elektrokardiogrammā, sirdsklauves, miokarda infarkts.

Retāk:

Sirds mazspēja, cianoze.

Nav zināmi:

samazināta izsviedes frakcija, perikarda izsvīdums, perikardīts, kambaru

disfunkcija, Hisa kūlīša kreisā zara blokāde.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipertensija, pietvīkums.

Retāk:

Mijklibošana, perifēro artēriju oklūzija, arterioskleroze.

Nav zināmi:

Hematoma, perifēro artēriju stenoze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus.

Retāk:

Izsvīdums pleiras dobumā.

Nav zināmi:

Elpas trūkums slodzes laikā, pleirīts, deguna asiņošana, mutes dobuma un rīkles

sāpes.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Vēdera uzpūšanās, diskomforta sajūta vēderā, garšas sajūtas izmaiņas,

meteorisms.

Retāk:

Pankreatīts, gastrīts, paaugstināts zobu jutīgums Gastrointestināla asiņošana,

melēna, čūlas mutē, gastroezofageāls atvilnis, gastrīts,.

Nav zināmi:

Barības vada čūla, kuņģa čūla, ezofageālas sāpes, stomatīts, sausuma sajūta

mutē, enterokolīts, hemoroīdi, hiatāla trūce, rektāla asiņošana, gingivīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Hiperbilirubinēmija (tai skaitā paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs).

Bieži:

Izmaiņas aknu funkcijā.

Retāk:

Dzelte.

Nav zināmi:

Toksisks hepatīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Eritēma, pastiprināta svīšana, sasitumi, akne, dermatīts (tai skaitā alerģisks,

eksfoliatīvs un aknes formas), svīšana naktī, ekzēma.

Retāk:

Zāļu izraisīti izsitumi, sāpes ādā.

Nav zināmi:

Erythema multiforme, nātrene, čūlas, cistas ādā, taukaudu hiperplāzija, sejas

pietūkums, ādas atrofija, ādas hipertrofija, ādas lobīšanās, ādas

hiperpigmentācija, ādas krāsas izmaiņas, hiperkeratoze, psoriāze.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Sāpes kaulos, muguras sāpes, muskuļu vājums.

Retāk:

Sāpes skeleta muskuļos, sāpes sānos.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Dizūrija, pollakiūrija, hromatūrija.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

Erektīlā disfunkcija.

Nav zināmi:

ginekomastija, sacietējumi krūšu dziedzeros, menorāģija, krūtsgalu pietūkums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, sāpes krūtīs (tai skaitā sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām),

diskomforta sajūta krūtīs.

Retāk:

Sāpes, drebuļi, ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma

sajūta, aukstuma sajūta), savārgums.

Nav zināmi:

Sejas tūska, lokāla tūska.

51

Izmeklējumi Ļoti bieži:
Bieži:
Nav zināmi:

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts lipoproteīnu holesterīna līmenis asinīs (tai skaitā zema blīvuma un augsta blīvuma), paaugstināts holesterīna kopējais līmenis, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs. pazemināts hemoglobīna līmenis asinīs, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, palielināta ķermeņa masa, paaugstināts insulīna līmenis asinīs, samazināts globulīnu daudzums. paaugstināts paratireoīdā hormona līmenis asinīs, pazemināts insulīna līmenis asinīs, pazemināts insulīna C-peptīda līmenis, samazināta ķermeņa masa.

Klīniski nozīmīgas vai smagas standarta hematoloģisko vai bioķīmisko laboratorisko rādītāju novirzes pieaugušiem pacientiem parādītas 5. tabulā.

5. tabula 3.-4. pakāpes laboratorisko analīžu rezultātu novirzes*

n=279

(%)

Hematoloģiskie rādītāji

Mielosupresija

- Neitropēnija

12

- Trombocitopēnija

10

- Anēmija

4

Bioķīmiskie rādītāji

- Paaugstināts kreatinīns

0

- Paaugstināta lipāze

9

- Paaugstināts ASAT

1

- Paaugstināts ALAT

4

- Hipofosfatēmija

8

- Paaugstināts bilirubīns (kopējais)

4

- Paaugstināta glikoze

7

- Paaugstināts holesterīns (kopējais)

0

- Paaugstināti triglicerīdi

0

* Šajā tabulā izmantoti procenti ar vienu zīmi aiz komata un noapaļoti līdz veselam skaitlim.

Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju

Pēc nilotiniba terapijas pārtraukšanas, lai sasniegtu TFR, pacienti biežāk kā pirms terpijas pārtraukšanas var izjust skeleta-muskuļu sistēmas simptomus, piemēram, miaļģiju, sāpes ekstremitātēs, artraļģiju, kaulu sāpes, muguras sāpes vai skeleta-muskuļu sāpes.

II fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar nesen diagnosticētu Ph+ HML hroniskā fāzē (N=190) par skeleta-muskuļu sistēmas simptomiem viena gada gada laikā pēc Tasigna lietošanas pārtraukšanas ziņoja 24,7%, salīdzinot ar 16,3% iepriekšējā gadā nilotiniba terapijas laikā.

52

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts B hepatīta reaktivācija Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pieredze Tasigna pēcreģistrācijas periodā par sekojošām blakusparādībām ziņots spontānajos ziņojumos, publicētajos gadījumos. paplašinātas pieejamības programmās un citos klīniskajos pētījumos, izņemot globālos reģistrācijas pētījumus. Tā kā par šīm reakcijām ziņots brīvprātīgi nenoteikta lieluma populācijā, nav iespējams vienmēr droši novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar nilotiniba ietekmi. Biežums - reti: ziņots par audzēja sabrukšanas sindroma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar nilotinibu. Pediatriskā populācija Divos pētījumos tika pētīts nilotiniba drošums pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz <18 gadu vecumam) ar Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē (n=69) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatriskiem pacientiem novēroto blakusparādību biežums, veids un smagums kopumā bija tāds pats kā pieaugušajiem, izņemot laboratoriskās novirzes - hiperbilirubinēmiju (3./4. pakāpe: 13,0%) un transamināžu līmeņa paaugstināšanos (ASAT 3./4. pakāpe: 1,4%, ALAT 3./4. pakāpe: 8,7%), par kuriem ziņots biežāk nekā pieaugušiem pacientiem. Ārstēšanas laikā jāuzrauga bilirubīna un aknu transamināžu līmenis (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. 4.9. Pārdozēšana Saņemti atsevišķi ziņojumi par nilotiniba tīšas pārdozēšanas gadījumiem, kad nezināms skaits Tasigna cieto kapsulu tika lietots kombinācijā ar alkoholu un citām zālēm. Attīstījās neitropēnija, vemšana un miegainība. Netika ziņots par izmaiņām EKG vai hepatoksicitāti. Rezultātā tika ziņots par pacienta atveseļošanos. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas uzraudzībā un jāsaņem nepieciešamā uzturošā ārstēšana.
53

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE08

Darbības mehānisms

Nilotinibs ir spēcīgs BCR-ABL onkoproteīna ABL tirozīna kināzes aktivitātes inhibitors gan šūnu līnijās, gan primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās. Viela ar augstu afinitāti saistās pie ATF saistīšanās vietām tādā veidā, ka ir spēcīgs dabiskā BCR-ABL tipa inhibitors un saglabā aktivitāti pret 32/33 imatiniba rezistentām mutantām BCR-ABL formām. Šīs bioķīmiskās aktivitātes sekas ir tādas, ka nilotinibs selektīvi inhibē proliferāciju un inducē apoptozi šūnu līnijās un primāras Filadelfijas hromosomas pozitīvas leikozes šūnās HML pacientiem. HML peles modeļos nilotinibs, lietots kā vienīgais līdzeklis, pēc iekšķīgas lietošanas samazina audzēja radīto slodzi un pagarina dzīvildzi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nilotinibam ir maza ietekme uz vairumu citu pārbaudīto proteīnkināžu, to vidū Src, vai šādas ietekmes nav vispār, izņemot uz PDGF, KIT un Efrin receptoru kināzēm, ko tas inhibē tādā koncentrācijā, kāda tiek sasniegta pēc iekšķīgas HML ārstēšanai ieteikto terapeitisko devu lietošanas (skatīt 6. tabulu).

6. tabula Nilotiniba ietekme uz kināzēm (fosforilēšanas IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

20

69

210

Klīniskā efektivitāte

Klīniskie pētījumi pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hroniskā fāzē Tika veikts atklāts, daudzcentru, nejaušināts III fāzes pētījums, lai 846 pieaugušiem pacientiem ar citoģenētiski apstiprinātu nesen diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu HML hroniskā fāzē noskaidrotu nilotiniba efektivitāti, salīdzinot ar imatinibu. Pacientiem kopš diagnozes uzstādīšanas bija pagājuši seši mēneši un viņi iepriekš nebija ārstēti, izņemot ārstēšanu ar hidroksiurīnvielu un/vai anagrelīdu. Pacientus randomizēja 1:1:1 grupās un ārstēja vai nu ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=282), vai ar 400 mg nilotiniba divas reizes dienā (n=281) vai ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (n=283). Randomizācija notika diagnozes noteikšanas brīdī, stratificējot pēc Sokal riska kritērijiem.

Sākumstāvokļa pamatrādītājus sabalansēja starp visām trim ārstēšanas grupām. Vidējais pacientu vecums bija 47 gadi abās nilotiniba grupās un 46 gadi imatiniba grupā. Ārstēšanas grupās, kur pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, attiecīgi 12,8%, 10,0% un 12,4% pacientu bija vecāki par ≥65 gadiem. Pētījumā piedalījās nedaudz vairāk vīriešu nekā sieviešu (attiecīgi 56,0%, 62,3% un 55,8% ārstēšanas grupā ar 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Vairāk nekā 60% pacientu bija baltās rases un 25% pacientu bija aziātiskās rases.

Primāras datu analīzes laika punkts bija brīdis, kad visi 846 pacienti ir pabeiguši 12 mēnešu ārstēšanu (vai pārtraukuši to ātrāk). Turpmākās analīzes atspoguļoja brīdi, kad pacienti pabeidza 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešu ārstēšanu (vai pārtrauca to ātrāk). Ārstēšanas ilguma mediāna nilotiniba grupās bija aptuveni 70 mēneši un 64 mēneši imatiniba grupā. Vidējā faktiskā devu intensitāte, lietojot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija 593 mg/dienā, lietojot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā – 772 mg/dienā un lietojot un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā – 400 mg/dienā. Pētījums turpinās.

54

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pacientiem bija nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (MMR – major molecular response) pēc 12 mēnešu ārstēšanas. MMR definēta kā ≤0,1% BCR-ABL/ABL% (nosakot ar reāla laika kvantitatīvo reversas transkriptāzes PCR testu pēc starptautiskās skalas (IS)), kas atbilst BCR-ABL kopiju daudzuma samazinājumam par ≥3 logaritmiem, salīdzinot ar standartizētu sākumstāvokli. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (44,3%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001). Pēc 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītājs pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija būtiski lielāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā (42,7%, salīdzinot ar 22,3%, p<0,0001).

Pēc 3, 6, 9 un 12 mēnešu ārstēšanas MMR rādītāji bija attiecīgi 8,9%, 33,0%, 43,3% un 44,3%, pacientu grupā, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5,0%, 29,5%, 38,1% un 42,7% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 0,7%, 12,0%, 18,0% un 22,3% pacientu grupā, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

MMR rādītājs pēc 12, 24, 36, 48, 60 un 72 mēnešiem parādīts 7. tabulā.

7. tabula MMR rādītājs

Nilotinibs

Nilotinibs

Imatinibs

300 mg divas reizes 400 mg divas reizes 400 mg vienu reizi

dienā

dienā

dienā

n=282

n=281

n=283

(%)

(%)

(%)

MMR pēc 12 mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR pēc 24 mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR pēc 36 mēnešiem

Atbildes reakcija (95% TI)

58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR pēc 48 mēnešiem3

Atbildes reakcija (95% TI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR pēc 60 mēnešiem4

Atbildes reakcija (95% TI)

62,8 (56,8; 68,4)

61.2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR pēc 72 mēnešiem5

Atbildes reakcija (95% TI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testa p-vērtība atbildes reakcijas rādītājam (salīdzinot ar

imatinibu 400 mg) <0,0001

2 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 36 mēnešiem kopumā 199 (35,2%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(87 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 112 grupā, kurā pacienti

saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu

(n=17), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=7) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms

36 mēnešu laika punkta (n=175).

3 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 48 mēnešiem kopumā 305 (36,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(98 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 88 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 119 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=18), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai

sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 48 mēnešu laika punkta (n=279).

4 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā

laika punktā. Pēc 60 mēnešiem kopumā 322 (38,1%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR

(99 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 93 grupā, kurā pacienti saņēma

400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 130 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar

55

trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=9), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 60 mēnešu laika punkta (n=305). 5 tikai pacienti ar MMR noteiktā laika punktā ir iekļauti kā pacienti ar atbildes reakciju attiecīgajā laika punktā. Pēc 72 mēnešiem kopumā 395 (46,7%) no visiem pacientiem nevarēja novērtēt MMR (130 grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 110 grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 155 grupā, kurā pacienti saņēma imanitibu) sakarā ar trūkstošu/nenosakāmu PCR novērtējumu (n=25), atipisku transkripciju sākotnējā stāvoklī (n=8) vai sakarā ar terapijas pārtraukšanu pirms 72 mēnešu laika punkta (n=362).

MMR rādītāji dažādos laika punktos (ieskaitot pacientus, kuri MMR kā atbildes reakciju sasniedza noteiktos laika punktos vai pirms tiem) parādīti kā MMR kumulatīvā sastopamība (skatīt 1. attēlu).

1. attēls MMR kumulatīvā sastopamība

MMR kumulatīvā sastopamība %

100 90 80 70 60 50 40 30

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

Pēc 2 gadiem 71%; P < 0,0001

Pēc 3 gadiem 73%; P < 0,0001

Pēc 1 gada
55%; P < 0,0001 51%;
P < 0,0001

67%; P < 0,0001

70%; P < 0,0001 53%

Pēc 4 gadiem 76%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001
56%

Pēc 5 gadiem 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001
60%

Pēc 6 gadiem 79%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001
61%

44%

20
27%
10

0

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mēneši kopš randomizācijas

Visās Sokal riska grupās, MMR rādītāji visos noteiktos laika punktos saglabājās nemainīgi augstāki abās nilotiniba grupās, salīdzinot ar imatiniba grupu.
Retrospektīvā analīzē, pēc 3 mēnešu ārstēšanas 91% (234/258) pacientu, kuri saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, salīdzinot ar 67% (176/264) pacientu, kuri saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pēc 72 mēnešu ārstēšanas pacientiem, kuri pēc 3 mēnešu ārstēšanas sasniedza BCR-ABL līmeni ≤10%, novēroja lielāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuri nesasniedza molekulāru atbildes reakciju (attiecīgi 94,5%, salīdzinot ar 77,1% [p=0,0005]).
Pamatojoties uz Kaplan-Meier laiku līdz pirmajam MMR, dažādos noteiktos laika punktos abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, bija lielāka iespējamība sasniegt MMR, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, (salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=2,17 un stratificēts log-rank p<0,0001; salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā un 400 mg imatiniba vienu reizi dienā lietošanu RA=1,88 un stratificēts log-rank p<0,0001).

56

Pacientu īpatsvars, kuri noteiktos laika punktos sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 8. tabulā un pacientu īpatsvars, kuri dažādos laika punktos (noteiktos laika punktos vai pirms tiem) sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta, parādīti 2. un 3. attēlā. Molekulāras atbildes reakcijas ≤0,01% un ≤0,0032% pēc starptautiskā standarta atbilst attiecīgi ≥4 logaritmiskam un ≥4,5 logaritmiskam BCR-ABL transkripcijas samazinājumam, salīdzinot ar standartizēto sākuma stāvokli.

8. tabula Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza molekulāru atbildes reakciju ≤0,01% (4 logaritmisks samazinājums) un ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums)

Pēc 12 mēnešiem
Pēc 24 mēnešiem
Pēc 36 mēnešiem
Pēc 48 mēnešiem
Pēc 60 mēnešiem
Pēc 72 mēnešiem

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā
n=282 (%)

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā
n=281 (%)

Imatinibs 400 mg vienu reizi dienā
n=283 (%)

≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%

11,7

4,3

8,5

4,6

3,9

0,4

24,5

12,4

22,1

7,8

10,2

2,8

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

8,1

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10,2

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

44,3

31,2

45,2

28,8

27,2

18,0

57

Molekulāro atbilžu reakciju (BCR ABL ≤0,01% starptautiskajā skalā)
kumulatīvā sastopamība, %

2. attēls Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,01% (4 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā sastopamība

100 90

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

80

Pēc 5 gadiem

Pēc 6 gadiem

70

Pēc 4 gadiem

66%; P < 0,0001 67%; P < 0,0001

60

Pēc 3 gadiem

56%; P < 0,0001

50

Pēc 2 gadiem

50%; P < 0,0001

Pēc 1 gada

40

39%; P < 0,0001 20%; P < 0,0001

44%; P < 0,0001

50%; P < 0,0001

30
15%; P = .0004

33%;

32%

20

P < 0,0001

26%

63%; P < 0,0001

65%; P < 0,0001

42%

43%

10

18%

0

6%

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mēneši kopš randomizācijas

3. attēls Molekulāro atbilžu reakciju ≤0,0032% (4,5 logaritmisks samazinājums) kumulatīvā sastopamība

100 90

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā (n = 282) Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā (n = 281) Imatinib 400 mg vienu reizi dienā (n = 283)

80

70
60
50
40
Pēc 1 gada
30
11%; P < 0,0001
20 7%; P < 0,0001
1%
10
0

Pēc 2 gadiem 25%; P < 0,0001
19%; P = 0,0006
9%

Pēc 3 gadiem 32%; P < 0,0001
28%; P = 0,0003
15%

Pēc 5 gadiem

Pēc 4 gadiem

54%; P < 0,0001

40%; P < 0,0001

52%; P < 0,0001

Pēc 6 gadiem 56%; P < 0,0001 55%; P < 0,0001

37%; P = 0,0002

31%

33%

23%

0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mēneši kopš randomizācijas

Molekulāro atbildžu reakciju (BCR ABL ≤0,0032% starptautiskajā skalā)
kumulatīvā sastopamība, %

58

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem pirmās MMR ilguma rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza MMR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 92,5% (95% TI: 88,6-96,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 92,2% (95% TI: 88,5-95,9%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 88,0% (95% TI: 83,0-93,1%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Kā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (CCyR – complete cytogenetic response) definēta 0% Ph+ metastāžu kaulu smadzenēs, pamatojoties uz vismaz 20 metastāžu pārbaužu rezultātiem. Pēc 12 mēnešu ārstēšanas labākais CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 12. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kur pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kur pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā, skatīt 9. tabulu.

Pēc 24 mēnešu ārstēšanas CCyR rādītājs (ieskaitot pacientus, kuri sasniedza CCyR 24. mēnesī vai pirms tam) bija statistiski ievērojami lielāks abās nilotiniba grupās, kurās pacienti saņēma 300 mg un 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, salīdzinot ar imatiniba grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

9. tabula Labākais CCyR rādītājs

Pēc 12 mēnešu ārstēšanas Atbildes reakcija (95% TI) Nav atbildes reakcijas CMH testa p-vērtība atbildes reakcijai (salīdzinot ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā) Pēc 24 mēnešu ārstēšanas Atbildes reakcija (95% TI) Nav atbildes reakcijas CMH testa p-vērtība atbildes reakcijai (salīdzinot ar 400 mg imatiniba vienu reizi dienā)

Nilotinibs 300 mg divas reizes dienā
n=282 (%)
80,1 (75,0; 84,6) 19,9
<0,0001

Nilotinibs 400 mg divas reizes dienā
n=281 (%)

Imatinibs 400 mg vienu reizi
dienā n=283
(%)

77,9 (72,6; 82,6) 22,1
0,0005

65,0 (59,2; 70,6) 35,0

86,9 (82,4; 90,6) 13,1
0,0018

84,7 (79,9; 88,7) 15,3 0,0160

77,0 (71,7; 81,8) 23,0

Pamatojoties uz Kaplan-Meier aprēķinātajiem rādītajiem, no pacientiem, kuri sasniedza CCyR, pacientu daļa, kuri saglabāja atbildes reakciju 72 mēnešus, bija 99,1% (95% TI: 97,9-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 98,7% (95% TI: 97,1-100%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 97,0% (95% TI: 94,7-99,4%) grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā.

Ārstēšanas laikā progresija līdz akcelerācijas fāzei (AF) vai blastu krīzei (BK) ir definēta kā laiks no randomizācijas brīža līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresijai līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei, vai ar HML saistītam letālam iznākumam. Kopā 17 pacientiem novēroja slimības progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei: 2 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 3 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 12 pacientiem grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Pacientu bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei rādītāji pēc 72 mēnešu ārstēšanas bija attiecīgi 99,3%, 98,7% un 95,2% (RA=0,1599 un stratificēta log-rank testa p=0,0059, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2457 un stratificēta log-rank testa p=0,0185, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā). Pēc 2 gadu analīzes netika ziņots par jauniem slimības progresēšanas gadījumiem līdz AF/BK gadījumiem.

59

Iekļaujot klonālo evolūciju kā progresijas kritēriju, ārstēšanas laikā līdz analīzes brīdim kopā 25 pacientiem novēroja progresiju līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (3 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 5 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 17 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aptuvenie rādītāji pacietiem bez progresijas līdz akcelerācijas fāzei vai blastu krīzei (ieskaitot pacientus ar klonālo evolūciju) bija attiecīgi 98,7%, 97,9% un 93,2% (RA=0,1626 un stratificēta log-rank testa p=0,0009, salīdzinot 300 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā; RA=0,2848 un stratificēta log-rank testa p=0,0085, salīdzinot 400 mg nilotiniba divas reizes dienā ar imatinibu vienu reizi dienā).
Kopumā ārstēšanas laikā un novērošanas periodā pēc ārstēšanas pārtraukšanas nomira 55 pacienti (21 pacients grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 11 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 23 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Divdesmit seši (26) no šiem 55 nāves gadījumiem bija saistīti ar HML (6 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, 4 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un 16 pacienti grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg imatiniba vienu reizi dienā). Pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 91,6%, 95,8% un 91,4% (RA=0,8934 un stratificēta log-rank testa p=0,7085, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,4632 un stratificēta log-rank testa p=0,0314, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu). Ņemot vērā vienīgi ar HML saistītos nāves gadījumus, pēc 72 mēnešu ārstēšanas aprēķinātie dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 97,7%, 98,5% un 93,9% (RA=0,3694 un stratificēta log-rank testa p=0,0302, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 300 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu, RA=0,2433 un stratificēta log-rank testa p=0,0061, salīdzinot grupu, kurā pacienti saņēma 400 mg nilotiniba divas reizes dienā, un grupu, kurā pacienti saņēma imatinibu).
Ārstēšanas pārtraukšana pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar nilotinibu kā pirmās izvēles terapiju un kuri sasnieguši stabilu pilnīgu molekulārās atbildes reakciju Atklātā, vienas grupas pētījumā 215 pieaugušus pacientus ar Ph+ HML hroniskā fāzē, kurus ārstēja ar nilotinibu (pirmās izvēles zāles) ≥2 gadus un kuri sasniedza MR4.5 (noteikts ar MolecularMD MRDxBCR-ABL testu), iekļāva grupā, kas turpināja nilotiniba terapiju papildu 52 nedēļas (nilotiniba konsolidācijas fāze). 190 no 215 pacientiem (88,4 %) pārgāja no TFR fāzē pēc stabilas pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas sasniegšanas konsolidācijas fāzē, ko definēja atbilstoši sekojošiem kritērijiem: - pēdējie 4 kvartāla novērtējumi (veikti ik pēc 12 nedēļām) bija vismaz MR4.0 (BCR-ABL/ABL
≤0,01 % IS), un tādi saglabājās vienu gadu; - pēdējais novērtējums ir MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS); - ne vairāk kā divi novērtējumi ir robežās starp MR4.0 un MR4.5
(0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).
Primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu daudzums ar MMR 48 nedēļas pēc TFR fāzes uzsākšanas (pacienti, kuriem bija nepieciešama terapijas atsākšana, tika uzskatīti kā pacienti bez atbildes reakcijas). No 190 pacientiem, kuri pārgāja TFR fāzē, 98 pacientiem (51.6% [95% TI: 44,2; 58,9]) bija MMR 48 nedēļu laikā.
Astoņdesmit astoņi pacienti (46,3%) pārtrauca TFR fāzi MMR zuduma dēļ, un 1 (0,5%), 1 (0,5%), un 3 pacienti (1,6%) attiecīgi nezināma iemesla nāves dēļ, ārsta lēmuma un subjektīva lēmuma dēļ. No šiem 88 pacientiem 86 pacienti atsāka nilotiniba terapiju un 2 pacienti pilnībā pārtrauca dalību pētījumā. Astoņdesmit pieci no šiem 86 pacientiem (98,8%) atguva MMR (viens pacients pilnībā pārtrauca dalību pētījumā subjektīva lēmuma dēļ) un 76 pacienti (88,4%) atguva MR4.5 līdz brīdim, kad tika ievākti dati.
60

Kaplan-Meier (KM) aprēķinātā laika mediāna līdz MMR un MR4.5 atgūšanai, lietojot nilotinibu, bija attiecīgi 7,9 nedēļas (95% TI: 5,1; 8,0) un 13,1 nedēļas (95% TI: 12,3; 15,7). KM aprēķinātie MMR un MR4.5 rādītāji 24 nedēļā pēc terapijas atsākšanas bija attiecīgi 98,8 % (95% TI: 94,2; 99,9) un 90,9 % (95% TI: 83,2; 96,0).

KM aprēķinātā mediāna dzīvildzei bez terapijas (TFS - treatment-free survival) pagaidām netika sasniegta (4. attēls); 99 no 190 pacientiem (52,1%) nebija TFS.

4. attēls Kaplan-Meier aprēķinātā dzīvildze bez terapijas pēc TFR uzsākšanas (pilna analīze)

Dzīvildze bez terapijas (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

Pat Evt Cen

10

190 91 99

Cenzēti novērojumi

0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

Risks: Notikumi

Laiks kopš TFR (nedēļas)

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Pediatriskā populācija Nilotiniba drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē ir pētīti divos pētījumos. Kopumā 69 pediatriskie pacienti (no 2 līdz <18 gadu vecumam) ar vai nu pirmreizēji diagnosticētu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 25) vai imatiniba nepanesamību vai imatiniba/dasatiniba rezistentu Ph + HML hroniskā fāzē (n = 44) saņēma ārstēšanu ar nilotinibu devā 230 mg/m2 divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (maksimālai vienreizējai devai 400 mg).
Kopējā HML pacientu populācijā mediānā faktiskā deva bija 435,5 mg/m2/dienā (diapazons no 149 līdz 517 mg/m2/dienā), un mediānā relatīvā devas intensitāte bija 94,7% (diapazons no 32 līdz 112%). Četrdesmit pacientiem (58,0%) relatīvā devas intensitāte pārsniedza 90%. Nilotiniba terapijas ilguma mediāna bija 13,80 mēneši (diapazons no 0,7 līdz 30,9 mēnešiem).
HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību nozīmīga molekulārā atbildes reakcijas (NMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) rādītājs bija 40,9% (95% TI: 26,3; 56,8) pēc 12 cikliem, t.i. 18 pacientiem bija NMR. Starp pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem NMR rādītājs sasniedza 60,0% (95% TI: 38,7; 78,9) pēc 12 cikliem, 15 pacientiem sasniedzot NMR. HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību kumulatīvais NMR rādītājs bija par 47,7% pēc 12. cikla. Pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kumulatīvais NMR rādītājs bija 64,0% pēc 12. cikla.
Starp 21 HML pacientu ar rezistenci vai nepanesamību, kas sasniedza NMR jebkurā ārstēšanas brīdī, mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija 2,76 mēneši (95% TI: 0,03; 5,55). Septiņpadsmit pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, mediānais laiks līdz pirmajai NMR bija 5,55 mēneši (95% TI: 5,52; 5,75).

61

Starp HML pacientiem ar rezistenci vai nepanesamību procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4.0) līdz pētījumā noteiktajam beigu datumam, bija 11,4%, bet 4,5% pacientu sasniedza BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4.5). Starp pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza MR4.0, bija 32%, bet 28,0% sasniedza MR4.5.
Neviens no 21 HML pacienta ar rezistenci vai nepanesamību, kas saniedza NMR, netika apstiprināts NMR zudums. No 17 pirmreizēji diagnosticētiem HML pacientiem, kuri sasniedza NMR, vienam pacientam tika apstiprināts NMR zudums (pacients zaudēja pilnīgu hematoloģisku atbildes reakciju palielināta bazofilu skaita dēļ, tomēr neprogresēja līdz akcelerācijas fāzei/blastu krīzei (AF/BK)).
Viens HML pacients ar rezistenci vai nepanesamību progresēja līdz AF/BK pēc aptuveni 10 ārstēšanas mēnešiem.
Abos pētījumos netika ziņots par nāves gadījumiem ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Maksimālā nilotiniba koncentrācija tiek sasniegta 3 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Nilotiniba uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 30%. Nilotiniba absolūtā biopieejamība nav noteikta. Salīdzinot ar šķīdumu iekšķīgai lietošanai (pH no 1,2 līdz 1,3), nilotiniba kapsulu relatīvā biopieejamība ir aptuveni 50%. Veseliem brīvprātīgajiem nilotiniba Cmax un laukums zem koncentrācijas-laika līknes serumā (AUC), lietojot Tasigna kopā ar uzturu, palielinās attiecīgi par 112% un 82%, salīdzinot ar stāvokli tukšā dūšā. Tasigna lietošana 30 minūtes vai 2 stundas pēc ēšanas palielināja nilotiniba bioloģisko pieejamību attiecīgi par 29% un 15% (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem ar pilnīgu gastrektomiju vai daļēju gastrektomiju nilotiniba uzsūkšanās (relatīvā biopieejamība) var būt samazināta attiecīgi par 48% un 22%.
Izkliede
Nilotiniba attiecība asinīs pret plazmu ir 0,71. Saskaņā ar in vitro eksperimentu rezultātiem, ar plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 98%.
Biotransformācija
Nozīmīgākie veseliem indivīdiem atklātie metabolisma ceļi ir oksidēšanās un hidroksilēšanās. Nilotinibs ir galvenā viela, kas atrodas serumā. Neviens no metabolītiem nozīmīgi nepapildina nilotiniba farmakoloģisko darbību. Nilotinibu galvenokārt metabolizē CYP3A4, nedaudz, iespējams, arī CYP2C8.
Eliminācija
Pēc vienas radioaktīvi iezīmētas nilotiniba devas lietošanas veseliem indivīdiem vairāk nekā 90% devas tiek izvadīta 7 dienās – pārsvarā ar izkārnījumiem (94% devas). Neizmainītais nilotinībs veidoja 69% devas.
Šķietamais eliminācijas pusperiods, kas aprēķināts no vairāku devu farmakokinētikas, lietojot reizi dienā, ir aptuveni 17 stundas. Nilotiniba farmakokinētikas atšķirības dažādiem pacientiem ir vidēji vai stipri izteiktas.
62

Linearitāte/nelinearitāte
Kopējā nilotiniba iedarbība līdzsvara koncentrācijā ir atkarīga no devas ar mazāk nekā devai proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos, kad deva pārsniedz 400 mg reizi dienā. Ikdienas kopējā nilotiniba sistēmiskā iedarbība, lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijā bija par 35% lielāka nekā lietojot 800 mg reizi dienā. Nilotiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) līdzsvara koncentrācijā, lietojot 400 mg devu divas reizes dienā, bija aptuveni par 13,4% augstāka nekā lietojot 300 mg divas reizes dienā. Nilotiniba vidējā kopējā un maksimālā koncentrācija 12 mēnešu laikā bija aptuveni par 15,7% un 14,8% augstāka, lietojot 400 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 300 mg divas reizes dienā. Devu palielinot no 400 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā, nilotiniba kopējā iedarbība nozīmīgi nepalielinājās.
Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 8 dienu laikā. Nilotiniba kopējās iedarbības palielināšanās serumā starp pirmo devu un līdzsvara koncentrāciju bija aptuveni 2 reizes, lietojot reizi dienā, un 3,8 reizes, lietojot divas reizes dienā.
Biopieejamība/bioekvivalences pētījumi
Viena 400 mg nilotiniba deva, lietojot 2 cietās kapsulas pa 200 mg un sajaucot katras cietās kapsulas saturu ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, bija bioekvivalenta vienai 400 mg nilotiniba devai, lietojot 2 neatvērtas 200 mg cietās kapsulas.
Pediatriskā populācija
Pēc nilotiniba lietošanas pediatriskiem pacientiem devā 230 mg/m2 divas reizes dienā, noapaļojot līdz tuvākajai 50 mg devai (līdz maksimālai vienreizējai devai 400 mg), tika konstatēts, ka zāļu iedarbība līdzsvara koncentrācijā un nilotiniba klīrenss ir līdzīgi (līdz divkāršam līmenim) kā pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar 400 mg devu divas reizes dienā. Nilotiniba farmakokinētiskās īpašības pēc vienas vai vairākām devām bija salīdzināmas starp pediatriskiem pacientiem no 2 gadiem līdz <10 gadiem un no ≥10 gadiem līdz <18 gadiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nilotinibs vērtēts drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes, reproduktīvās toksicitātes, fototoksicitātes un kancerogenitātes (žurkām un pelēm) pētījumos.
Drošuma farmakoloģijas pētījumi
Nilotinibs neietekmēja ne CNS, ne elpošanas funkcijas. In vitro kardiālās drošības pētījumos nilotinibam konstatēja preklīniskos QT intervāla pagarināšanās signālus, pamatojoties uz hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) strāvu blokādi un darbības potenciāla paildzināšanos izolētās trušu sirdīs. Suņiem un pērtiķiem, kas tika ārstēti līdz 39 nedēļām, kā arī speciālā telemetrijas pētījumā suņiem netika konstatēta nekāda ietekme uz EKG mērījumiem.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi suņiem līdz 4 nedēļu ilgumā un Macaca sugas pērtiķiem līdz 9 mēnešu ilgumā atklāja, ka primārais nilotiniba toksicitātes mērķa orgāns ir aknas. Pārmaiņas bija palielināta alanīna aminotransferāzes un sārmainās fosfatāzes aktivitāte un histopatoloģiskas atrades (galvenokārt sinusoidālo šūnu jeb Kupfera šūnu hiperplāzija/hipertrofija, žultsceļu hiperplāzija un periportāla fibroze). Bioķīmiskās pārmaiņas parasti bija pilnībā atgriezeniskas pēc četru nedēļu atlabšanas perioda un histoloģiskās pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, kuras gadījumā konstatēja ietekmi uz aknām, bija mazāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam, lietojot 800 mg dienas devu. Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas līdz 26 nedēļām, konstatēja tikai nelielas pārmaiņas aknās. Žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja pārsvarā atgriezenisku holesterīna līmeņa paaugstināšanos.
63

Genotoksicitātes pētījumi
Genotoksicitātes pētījumi baktēriju in vitro sistēmās un zīdītāju in vitro un in vivo sistēmās ar vai bez metaboliskas aktivācijas neatklāja nekādas nilotiniba mutagēniskas iedarbības pazīmes.
Kancerogenitātes pētījumi
2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām galvenais ne-neoplastisku bojājumu mērķa orgāns bija dzemde (dilatācija, vaskulāra ektāzija, endotēlija šūnu hiperplāzija, iekaisums un/vai epitēlija hiperplāzija). Lietojot nilotinibu 5, 15 un 40 mg/kg/dienā, netika iegūti pierādījumi par kancerogenitāti. Iedarbība (attiecībā uz AUC) pēc augstākās devas lietošanas aptuveni 2 līdz 3 reizes pārsniedza cilvēka dienas līdzsvara koncentrācijas iedarbību (pēc AUC), lietojot nilotinibu 800 mg/dienā.
26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām (TG.rasH2) pelēm tika lietotas nilotiniba 30, 100 un 300 mg/kg/dienā devas. Ādas papillomas/karcinomas tika konstatētas lietojot 300 mg/kg devu, kas aptuveni 30 līdz 40 reizes (balstoties uz AUC) pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Līmenis (NOAEL No-Observed-Adverse-Effect-Level), pie kura netika novēroti neoplastiski ādas bojājumi, bija 100 mg/kg/dienā, kas aptuveni 10 līdz 20 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkiem, lietojot maksimālo atļauto devu 800 mg/dienā (lietojot 400 mg divas reizes dienā). Galvenie neoplastisku bojājumu mērķa orgāni bija āda (epidermas hiperplāzija), augoši zobi (emaljas orgāna deģenerācija/atrofija augšējiem incizīviem un incizīvu smaganu/odontogēnā epitēlija iekaisums) un aizkrūts dziedzeris (samazināta limfocītu skaita paaugstināts sastopamības biežums un/vai smagums).
Reproduktīvās toksicitātes un fertilitātes pētījumi
Nilotinibs neizraisīja teratogenitāti, bet bija embrio- un fetotoksisks devās, kas bija toksiskas arī mātītei. Gan auglības pētījumos, kas ietvēra gan tēviņu, gan mātīšu ārstēšanu, gan embriotoksicitātes pētījumā, kurā tika ārstētas mātītes, tika novērots palielināts pēc-implantācijas bojāeju skaits. Embriotoksicitātes pētījumos tika konstatēta embrioletalitāte un ietekme uz augli (galvenokārt samazināta augļa masa, priekšlaicīga sejas kaulu saaugšana (saaudzis augšžoklis/vaiga kauls), viscerālas un skeleta pārmaiņas) žurkām un palielināts augļu rezorbciju biežums un skeleta pārmaiņas trušiem. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām, nilotiniba lietošana mātītēm izraisīja jaundzimušo ķermeņu masas samazināšanos, kas savukārt saistīta ar fiziskās attīstības traucējumiem pēcnācējiem, kā arī pārošanās un reprodukcijas spēju samazināšanos. Kopējā nilotiniba iedarbība mātītēm līmenī, kad netika novērotas blakusparādības (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), kopumā bija mazāka vai tāda pati kā cilvēkam, lietojot pa 800 mg dienā.
Pētījumi ar jauniem dzīvniekiem
Pētījumos ar vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, lietojot lielas devas, kas aptuveni 5 reizes pārsniedza cilvēkiem ieteicamo devu, netika konstatēta ietekme uz spermatozoīdu skaitu/kustīgumu vai auglību.
Attīstības pētījumā ar jauniem dzīvniekiem, jaunām žurkām nedēļu pēc dzimšanas līdz brieduma sasniegšanai (70. diena pēc dzimšanas) iekšķīgi ar zondi ievadīja nilotinibu 2, 6 un 20 mg/kg/dienā. Papildus standarta pētījuma parametriem noteica ietekmi uz attīstības stadijām, CNS, pārošanos un fertilitāti. Pamatojoties uz ķermeņa masas samazināšanos abiem dzimumiem un prepūcija separācijas aizkavēšanos vīriešu dzimuma dzīvniekiem (kas var būt saistīts ar ķermeņa masas samazināšanos), iedarbība jaunām žurkām līmenī, kad netika novērotas blakusparādības, noteikta 6 mg/kg/dienā. Jaunām žurkām, atšķirībā no vecākām žurkām, nenovēroja paaugstinātu jutību pret nilotinibu. Turklāt toksicitātes profils jaunām žurkām bija līdzīgs tam, ko novēroja vecākām žurkām.
64

Fototoksicitātes pētījumi Konstatēts, ka nilotinibs absorbē gaismu UV-B un UV-A spektrā, izkliedējas ādā, un in vitro konstatēta fototoksiska iedarbība, taču in vivo nekāda ietekme nav novērota. Tāpēc risks, ka nilotinibs izraisīs fotosensitizāciju pacientiem, tiek uzskatīts par ļoti mazu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs Laktozes monohidrāts Krospovidons (A tips) Poloksamērs 188 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) n-butilspirts Propilēnglikols Bezūdens etilspirts Izopropilspirts Amonija hidroksīds
6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
65

6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH/Al blisteri. Tasigna ir pieejamas šādos iepakojumu lielumos: - Atsevišķās kastītēs ir 28 cietās kapsulas (7 vienas dienas blisteri, kurš katrs satur 4 cietās
kapsulas) vai 40 cietās kapsulas (5 blisteri, kurš katrs satur 8 cietās kapsulas). - Vairāku kastīšu iepakojumos ir 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas, 120 (3 iepakojumi pa
40) cietās kapsulas vai 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/422/005-006 EU/1/07/422/009-010 EU/1/07/422/013
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 19. novembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 19. novembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
66

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
67

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz: pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai izvērtētu nilotiniba efektivitāti pediatriskiem pacientiem ar (Ph+) HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai dasatinibu vai to nepanesību, un nesen diagnosticētiem pacientiem, RAĪ jāiesniedz II fāzes CAMN107A2203 pētījuma gala rezultāti.

Izpildes termiņš Gala CSR: 2021. gada aprīlis

68

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
69

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
70

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 50 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 50 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
71

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/015

120 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 50 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

72

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 50 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 50 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 40 cietās kapsulas. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
73

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/015

120 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 50 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

74

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 50 mg cietās kapsulas Nilotinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
75

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 150 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 cietās kapsulas 40 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
76

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/005 EU/1/07/422/009

28 cietās kapsulas 40 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 150 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
77

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 150 mg cietās kapsulas Nilotinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
78

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 150 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula Vairāku kastīšu iepakojums: 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojums: 120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojums: 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
79

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/006 EU/1/07/422/010 EU/1/07/422/013

112 cietās kapsulas 120 cietās kapsulas 392 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 150 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEPAKOJUMS VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 150 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 40 cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
81

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/006 EU/1/07/422/010 EU/1/07/422/013

112 cietās kapsulas 120 cietās kapsulas 392 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 150 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

82

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM (PACIŅA) KASTĪTE VIENAM IEPAKOJUMAM (KASTĪTE)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 200 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 cietās kapsulas 40 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
83

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/001 EU/1/07/422/002 EU/1/07/422/007 EU/1/07/422/011

PVH/PVDH/Al [paciņā] 28 cietās kapsulas PA/Al/PVH/Al [paciņā] 28 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 28 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 40 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

84

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
85

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 200 mg cietās kapsulas Nilotinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
86

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA KASTĪTE (PACIŅA) (AR BLUE BOX) VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA KASTĪTE (KASTĪTE) (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 200 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula Vairāku kastīšu iepakojums: 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojums: 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojums: 120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojums: 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
87

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/003 EU/1/07/422/004 EU/1/07/422/008 EU/1/07/422/012 EU/1/07/422/014

PVH/PVDH/Al [paciņā] 112 cietās kapsulas PA/Al/PVH/Al [paciņā] 112 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 112 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 120 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 392 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

88

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
89

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA INTERMEDIĀRĀ PACIŅA (BEZ BLUE BOX) VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA INTERMEDIĀRĀ KASTĪTE (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tasigna 200 mg cietās kapsulas Nilotinibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi – lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojuma, kurā ir 4 paciņas, sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 28 cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojuma, kurā ir 4 iepakojumi, sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 40 cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojuma, kurā ir 3 iepakojumi, sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi. 28 cietās kapsulas. Vairāku kastīšu iepakojuma, kurā ir 14 iepakojumi, sastāvdaļa. Nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
90

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/422/003 EU/1/07/422/004 EU/1/07/422/008 EU/1/07/422/012 EU/1/07/422/014

PVH/PVDH/Al [paciņā] 112 cietās kapsulas PA/Al/PVH/Al [paciņā] 112 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 112 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 120 cietās kapsulas PVH/PVDH/Al [kastītē] 392 cietās kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

91

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tasigna 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
92

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
93

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Tasigna 50 mg cietās kapsulas Nilotinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas 3. Kā lietot Tasigna 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tasigna 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto
Kas ir Tasigna Tasigna ir zāles, kuru aktīvo vielu sauc par nilotinibu.
Kādam nolūkam lieto Tasigna Tasigna lieto, lai ārstētu tādu leikozes veidu, ko sauc par Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (Ph-pozitīva HML). HML ir asins vēzis, kas liek organismam izstrādāt pārāk daudz bojātu balto asins šūnu.
Tasigna lieto pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML vai HML pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana, arī ar imatinibu vairs nedod rezultātus. To lieto arī pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana izraisījusi smagas blakusparādības, kā arī tiem, kuri vairs to nevarēja turpināt.
Kā Tasigna darbojas HML slimniekiem DNS (ģenētiskā materiāla) pārmaiņas ierosina signālu, kas liek organismam izstrādāt bojātas baltās asins šūnas. Tasigna bloķē šo signālu un tādējādi aptur šo šūnu veidošanos.
Uzraudzība Tasigna terapijas laikā Ārstēšanas laikā tiks veiktas regulāras pārbaudes, to vidū asins analīzes. Šajās analīzēs tiks pārbaudīts: - asins šūnu skaits (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) organismā, lai redzētu, kā
Jūs panesat Tasigna; - aizkuņģa dziedzera un aknu funkcija organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna; - elektrolītu (kālija, magnija) līmeni organismā. Šie elementi ir būtiski sirds funkcionēšanai; - cukura un lipīdu līmenis asinīs. Sirdsdarbību arī pārbaudīs ar ierīci, kas reģistrē sirds elektrisko aktivitāti (metode, ko sauc par “EKG”).
94

Ārsts regulāri izvērtēs jūsu ārstēšanu un izlems, vai Jums nepieciešams turpināt lietot Tasigna. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot šīs zāles, ārsts joprojām turpinās uzraudzīt Jūsu HML un, ja Jūsu veselības stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, var likt atsākt lietot Tasigna.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Tasigna iedarbību vai par to, kāpēc Jums vai Jūsu bērnam parakstītas šīs zāles, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas
Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā instrukcijā.
Nelietojiet Tasigna šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret nilotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, pastāstiet to savam ārstam, pirms Tasigna lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Tasigna lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums iepriekš ir bijuši sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, miokarda infarkts,
sāpes krūtīs (stenokardija), asins apgādes traucējumi galvas smadzenēs (insults) vai asins apgādes traucējumi kājās (mijklibošana), vai Jums ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības riska faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), diabēts vai problēmas ar lipīdu līmeni asinīs (lipīdu vielmaiņas traucējumi); - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”; - ja Jūs tiekat ārstēts ar zālēm, kas ietekmē sirdsdarbību (antiaritmiskiem līdzekļiem) vai aknas (skatīt Citas zāles un Tasigna); - ja Jūs ciešat no kālija vai magnija trūkuma organismā; - ja Jums ir aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi; - ja Jums ir šādi simptomi, piemēram, ātra zilumu veidošanās, nogurums vai elpas trūkums vai Jums ir bijušas atkārtotas infekcijas; - ja Jums ir bijusi ķirurģiska operācija, kuras laikā tika pilnīgi izgriezts kunģis (totālā gastrektomija) - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu, pastāstiet to ārstam.
Ārstēšanas laikā ar Tasigna - ja Jums ārstēšanas laikā ar šīm zālēm attīstās ģībonis (samaņas zudums) vai neregulāra
sirdsdarbība, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam jo tie var būt smagu sirdsdarbības traucējumu simptomi. QT intervāla pagarināšanās vai neregulāra sirdsdarbība var izraisīt pēkšņu nāvi. Retos gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna. - Ja Jums pēkšņi ir sirdsklauves, izteikts muskuļu vājums vai paralīze, krampji vai pēkšņas izmaiņas Jūsu domāšanā vai modrības līmenī, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam jo tie var būt ātras audzēju šūnas sabrukšanas, jeb tā saucamā audzēja sabrukšanas sindroma simptomi. Retos gadījumos tika ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem, ārstētiem ar Tasigna.
95

- ja Jums rodas sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs, nejutīgums vai vājums, grūtības staigāt vai runas traucējumi, sāpes, ādas krāsas maiņa vai vēsuma sajūta ekstremitātēs, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par sirds-asinsvadu sistēmas traucējumiem. Pacientiem, kuri lietoja Tasigna, ziņots par smagiem sirds-asinsvadu sistēmas traucējumiem, tajā skaitā par asinsrites traucējumiem kājā (perifēro artēriju oklūzija), sirds išēmisko slimību un asins apgādes traucējumiem galvas smadzenēs (išēmiska cerebrovaskulāra slimība). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna un ārstēšanas laikā Jūsu ārstam Jums jākontrolē tauku (lipīdu) un cukura līmenis asinīs.
- ja Jums rodas pēdu vai plaukstu pietūkums, vispārēja tūska vai strauja ķermeņa masas palielināšanās, pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par smagu šķidruma aizturi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna, retos gadījumos ziņots par smagu šķidruma aizturi.
Ja Jūs esat vecāks bērnam, kuru ārstē ar Tasigna, pastāstiet ārstam, ja jebkas no augstāk minētā attiecas uz Jūsu bērnu.
Bērni un pusaudži Tasigna ir zāles bērniem un pusaudžiem ar HML. Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem jaunākiem par 2 gadiem. Nav pieredzes par Tasigna lietošanu pirmreizēji diagnosticētiem bērniem līdz 10 gadu vecumam un ir ierobežota pieredze par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kuriem iepriekšējā HML ārstēšana vairs nedod rezultātu. Ilgtermiņa ietekme, ārstējot bērnus ar Tasigna ilgāku laika periodu, nav zināma.
Citas zāles un Tasigna Tasigna var mijiedarboties ar dažām citām zālēm.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši tas attiecas uz šādām zālēm: - antiaritmiskie līdzekļi – lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai; - hlorohīns, halofantrīns, klaritromicīns, haloperidols, metadons, moksifloksacīns – zāles, kurām
var būt nevēlama iedarbība uz sirds elektrisko aktivitāti; - ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns – lieto infekciju
ārstēšanai; - ritonavirs – zāles no„ antiproteāžu” grupas, ko lieto HIV ārstēšanai; - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns – lieto epilepsijas ārstēšanai; - rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai; - asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto depresijas un citu traucējumu ārstēšanai
(latīniskais nosaukums ir Hypericum perforatum); - midazolāms – lieto trauksmes mazināšanai pirms ķirurģiskas operācijas; - alfentanils un fentanils – lieto sāpju ārstēšanai un kā nomierinošu līdzekli pirms ķirurģiskām
operācijām vai citām medicīniskām procedūrām; - ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, kas nomāc organisma „pašaizsardzības” spējas un
spējas cīnīties ar infekcijām, un ko bieži izmanto, lai novērstu transplantēto orgānu, piemēram, aknas, sirds un nieres, atgrūšanu; - dihidroergotamīns un ergotamīns – lieto demences ārstēšanai; - lovastatīns, simvastatīns – lieto augsta tauku līmeņa asinīs ārstēšanai; - varfarīns – lieto asinsreces traucējumu (piemēram, asins recekļu vai trombožu) ārstēšanai; - astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns).
Ārstēšanas laikā ar Tasigna no šo zāļu lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat kādu no tām, Jūsu ārsts var parakstīt Jums citas zāles.
96

Turklāt, ja Jūs lietojat kādus antacīdus, ko lieto grēmu ārstēšanai, pirms Tasigna lietošanas pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles un Tasigna jālieto atsevišķi: - H2 blokatori, kas samazina skābes veidošanos kuņģī. H2 blokatori jālieto aptuveni 10 stundas
pirms un aptuveni 2 stundas pēc Tasigna lietošanas; - antacīdi, kas satur, piemēram, alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu un simetikonu, un kuri
neitralizē augstu skābes līmeni kuņģī. Šie antacīdi jālieto aptuveni 2 stundas pirms vai aptuveni 2 stunas pēc Tasigna lietošanas.
Jums arī jāpastāsta savam ārstam, ja jau lietojat Tasigna un Jums ir parakstītas jaunas zāles, kuras iepriekš Tasigna terapijas laikā neesat lietojis.
Tasigna kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet Tasigna kopā ar uzturu. Ēdiens var palielināt Tasigna uzsūkšanos, kas, savukārt, var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim. Nedzeriet greipfrūtu sulu un neēdiet greipfrūtus. Tas var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim.
Grūtniecība un barošana ar krūti - Tasigna nav ieteicams grūtniecības laikā, ja vien nav absolūti nepieciešams. Ja esat grūtniece
vai Jums par to ir aizdomas, pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs, vai Jūs varat lietot šīs zāles grūtniecības laikā. - Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, ārstēšanas laikā un līdz divām nedēļam pēc ārstēšanas beigām ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodi. - Ārstēšanas laikā ar Tasigna un divas nedēļas pēc pēdējās devas nav ieteicams barot bērnu ar krūti. Izstāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc šo zāļu lietošanas rodas blakusparādības (piemēram, reibonis vai redzes traucējumi), kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, Jums ir jāatturas no šādām darbībām, līdz ietekme ir izzudusi.
Tasigna satur laktozi Šīs zāles satur laktozi (ko sauc arī par piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Tasigna
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Tasigna lietot
Lietošana pieaugušajiem - Pacientiem ar nesen diagnosticētu HML: ieteicamā deva ir 600 mg dienā. Devu iegūst,
lietojot divas 150 mg cietās kapsulas divas reizes dienā. - Pacientiem, kuriem HML iepriekšējā ārstēšana vairs nedod rezultātu: ieteicamā deva ir
800 mg dienā. To panāk, lietojot divas 200 mg cietās kapsulas divas reizes dienā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem - Deva, kas jālieto Jūsu bērnam, būs atkarīga no bērna ķermeņa masas un garuma. Ārsts
aprēķinās pareizo devu un pateiks Jums, kuras un cik Tasigna kapsulas jādod Jūsu bērnam. Kopējā Jūsu bērnam lietojamā dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.
Jūsu ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.
97

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki) 65 gadus veci cilvēki un vecāki pacienti Tasigna drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie.
Kad lietot Tasigna Lietojiet cietās kapsulas: - divas reizes dienā (aptuveni ik pēc 12 stundām); - vismaz 2 stundas pēc ēšanas; - tad pagaidiet 1 stundu, pirms atkal ēdat. Ja Jums ir jautājumi par to, kad lietot šīs zāles, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lietojiet Tasigna katru dienu vienā un tai pašā laikā, lai vieglāk atcerētos par cieto kapsulu lietošanu.
Kā lietot Tasigna - Norijiet cietās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni. - Nelietojiet cietās kapsulas kopā ar uzturu. - Neatveriet cietās kapsulas, izņemot gadījumu, kad Jūs nevarat tās norīt. Tādā gadījumā Jūs
varat tās atvērt un katras cietās kapsulas saturu sajaukt ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, un nekavējoties ieņemt. Nelietojiet vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa katrai cietajai kapsulai un neizmantojiet sajaukšanai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni.
Cik ilgi jālieto Tasigna Turpiniet Tasigna lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums norādījis. Šī ir ilgstoša ārstēšana. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai redzētu, vai ārstēšanai ir gaidītā iedarbība. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna, balstoties uz specifiskiem kritērijiem. Ja Jums ir jautājumi par Tasigna lietošanas ilgumu, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts vai kāds cits nejauši iedzēris Jūsu cietās kapsulas, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet viņiem cieto kapsulu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju. Var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Ja esat aizmirsis lietot Tasigna Ja esat aizmirsis devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto cieto kapsulu.
Ja pārtraucat lietot Tasigna Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to neliek darīt. Tasigna lietošanas pārtraukšana bez Jūsu ārsta ieteikumiem pakļauj Jūs riskam, ka Jūsu slimība pasliktināsies, un tam varētu būt dzīvībai bīstamas sekas. Ja Jums ir nodoms pārtraukt Tasigna lietošanu, obligāti apspriediet to ar Jūsu ārstu, medmāsu, un/vai farmaceitu.
Ja ārsts Jums iesaka pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna Arsts regulāri izvērtēs Jūsu ārstēšanu, izmantojot specifiskus diagnostiskos testus, un izlems, vai Jums turpināt lietot šīs zāles. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot Tasigna, ārsts turpinās rūpīgi uzraudzīt Jūsu HML pirms Tasigna lietošanas pārtraukšanas, tās laikā un arī pēc tam. Ja Jūsu veselības stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, ārsts var likt atsākt lietot Tasigna.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
98

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris dienu vai dažu nedēļu ārstēšanas.
Dažas blakusparādības var būt smagas. Šīs blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem), bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem), retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem) vai par tām ziņots ar biežumu - nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - strauja ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu, pēdu vai sejas pietūkums (šķidruma aiztures
pazīmes); - sāpes vai diskomforts krūtīs, paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens, neregulāra
sirdsdarbība (ātra vai lēna), sirdsklauves (paātrinātas sirdsdarbības sajūta), ģībšana, lūpu, mēles vai ādas iekrāsošanās zilganā krāsā (sirdsdarbības traucējumu pazīmes); - apgrūtināta elpošana vai sāpīga elpošana, klepus, sēkšana ar drudzi vai bez tā, pēdu vai kāju pietūkums (plaušu darbības traucējumu pazīmes); - drudzis, ātra zilumu veidošanās vai neizskaidrojama asiņošana, smagas vai biežas infekcijas, neizskaidrojams nespēks (asins sastāva pārmaiņu pazīmes); - locekļu vai sejas muskuļu vājums vai paralīze, apgrūtināta runa, stipras galvassāpes, neesošu lietu redzēšana, jušana vai dzirdēšana, redzes traucējumi, apziņas zudums, apjukums, dezorientācija, trīce, tirpšanas sajūta, sāpes vai nejutīgums pirkstos un pēdās (nervu sistēmas traucējumu pazīmes); - slāpes, sausa āda, nervozitāte, tumšs urīns, samazināta urīna izdalīšanās, apgrūtināta un sāpīga urinācija, pārspīlēta sajūta pēc vajadzības urinēt, asinis urīnā, izmainīta urīna krāsa (nieru darbības vai urīnceļu traucējumu pazīmes); - redzes traucējumi, tajā skaitā redzes miglošanās, redzes dubultošanās vai gaismas zibšņu uztveršana, samazināts redzes asums vai redzes zudums, acs asiņošana, pastiprināta acu jutība pret gaismu, sāpes acī, apsārtums, nieze vai iekaisums, acs sausums, acu plakstiņu pietūkums vai nieze (acu bojājuma pazīmes); - pietūkums un sāpes vienā ķermeņa daļā (vēnas aizsprostošanās pazīme); - sāpes vēderā, slikta dūša, asiņu atvemšana, tumši vai asiņaini izkārnījumi, aizcietējums, grēmas, kuņģa skābes atvilnis, vēdera uzpūšanās (kuņģa un zarnu trakta traucējumu pazīmes); - spēcīgas sāpes vēdera augšējā (vidus vai kreisajā) daļā (pankreatīta pazīmes); - dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšs urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes); - sāpīgi sarkani bumbuļi, ādas sāpes, ādas apsārtums, ādas lobīšanās vai čūlošanās (ādas bojājumu pazīmes); - sāpes locītavās un muskuļos (skeleta-muskuļu sāpes); - stipras slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, pastiprināta ēstgriba ar ķermeņa masas samazināšanos, nogurums (paaugstināta glikozes līmeņa asinīs pazīmes); - paātrināta sirdsdarbība, izvalbītas acis, ķermeņa masas samazināšanās, kakla priekšējās daļas pietūkums (pastiprinātas vairogdziedzera darbības pazīmes); - palielināta ķermeņa masa, nogurums, matu izkrišana, muskuļu vājums, aukstuma sajūta (pavājinātas vairogdziedzera darbības pazīmes); - spēcīgas galvassāpes, ko bieži pavada slikta dūša, vemšana un paaugstināta jutība pret gaismu (migrēnas pazīmes); - reibonis vai griešanās sajūta (vertigo pazīmes); - slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem asins analīžu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni asinīs).
99

- sāpes, diskomforta sajūta, vājums vai krampji kāju muskuļos, kuri var rasties nepietiekamas apasiņošanas dēļ, čūlas uz kājām vai rokām, kuras lēnām dzīst vai vispār nedzīst, un pamanāmas kāju un roku krāsas (zila nokrāsa vai bālums) vai temperatūras (aukstuma sajūta) izmaiņas, jo šie simptomi var būt artēriju nosprostojuma pazīmes skartajā ekstremitātē (kājā vai rokā) un pirkstos (kāju vai roku);
- B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija). Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties izstāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem) - caureja; - galvassāpes; - nogurums, enerģijas trūkums; - sāpes muskuļos; - nieze, izsitumi; - slikta dūša; - sāpes vēderā; - aizcietējums; - matu izkrišana; - vemšana; - skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, muskuļu sāpes, sāpes ekstremitātēs, sāpes locītavās, sāpes
kaulos un muguras sāpes pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem) - augšējo elpceļu infekcijas; - diskomforta sajūta vēderā pēc ēšanas, meteorisms, vēdera pietūkums vai uzpūšanās; - sāpes kaulos, sāpes locītavās, muskuļu spazmas, muskuļu vājums; - sāpes, tai skaitā muguras, kakla sāpes un sāpes ekstremitātēs, sāpes vai diskomforta sajūta
ķermeņa sānos; - sausa āda, akne, kārpas, samazināta ādas jutība, nātrene; - ēstgribas zudums, garšas sajūtas traucējumi, ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās; - bezmiegs, depresija, trauksme; - svīšana naktī, pastiprināta svīšana; - slikta pašsajūta; - balss traucējumi; - deguna asiņošana; - bieža urinēšana; Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem) - palielināta ādas jutība; - sausa mute, rīkles iekaisums, čūlas mutē; - sāpes krūtīs; - sāpīgas un pietūkušas locītavas (podagra); - pastiprināta ēstgriba; - uzmanības traucējumi; - nespēja sasniegt vai saglabāt erekciju; - krūšu palielināšanās vīriešiem; - gripai līdzīgi simptomi; - pneimonija, bronhīts; - urīnceļu infekcija; - herpes vīrusa infekcija;
100

- mutes vai vaginālā sēnīte; - muskuļu un locītavu stīvums, locītavu pietūkums; - ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta); - paaugstināta zobu jutība. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Tālāk minētas citas blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu - nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - alerģija (paaugstināta jutība pret Tasigna); - atmiņas zudums, uzvedības izmaiņas; - cistu veidošanās ādā, ādas biezuma samazināšanās vai palielināšanās, ādas ārējā slāņa biezuma
palielināšanās, ādas krāsas izmaiņas, pēdu sēnīšu infekcija; - sarkani/sudrabkrāsas ādas sabiezējumi (psoriāzes pazīmes); - asiņošana, smaganu jutīgums vai pietūkums; - kārpas mutes dobumā; - plaukstu un pēdu ādas apsārtums un/vai pietūkums un iespējama ādas lobīšanās (tā saucamais
plaukstu-pēdu sindroms); - pastiprināta ādas jutība pret gaismu; - apgrūtināta dzirde, ausu sāpes, troksnis (zvanīšana) ausīs; - locītavu iekaisums; - urīna nesaturēšana; - enterokolīts (resnās zarnu iekaisums); - hemoroīdi, anāls abscess; - cieti veidojumi krūts dziedzeros, mēnešreižu komplikācijas, krūtsgalu pietūkums; - nemierīgo kāju sindroma simptomi (nepārvarama vēlme kustināt kādu ķermeņa daļu, parasti
kāju, ko pavada diskomforta sajūta). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Ārstēšanas laikā ar Tasigna Jums var rasties arī novirzes asins analīžu rezultātos, piemēram: - samazināts asins šūnu (balto, sarkano, trombocītu) skaits vai pazemināts hemoglobīna līmenis; - palielināts trombocītu vai balto asins šūnu, vai īpašu balto asins šūnu veida (eozinofīlie) skaits
asinīs; - augsts lipāzes vai amilāzes līmenis asinīs (raksturo aizkuņģa dziedzera funkciju); - augsts bilirubīna vai aknu enzīmu līmenis asinīs (raksturo aknu funkciju); - augsts kreatinīna vai urīnvielas līmenis asinīs (raksturo nieru funkciju); - zems vai augsts insulīna līmenis asinīs (hormons, kas regulē cukura līmeni asinīs); - zems vai augsts cukura līmenis asinīs, vai augsts lipīdu (tajā skaitā holesterīna) līmenis asinīs; - augsts paratiroīdā hormona līmenis asinīs (hormons, kas regulē kalcija un fosfora līmeni); - izmainīts proteīnu daudzums asinīs (zems globulīnu līmenis vai paraproteīnu klātbūtne); - augsts enzīmu līmenis asinīs (sārmainā fosfatāze, laktātdehidrogenāze vai kreatīnfosfokināze); - augsts kālija, kalcija, fosfora vai urīnskābes līmenis asinīs; - zems magnija, kālija, nātrija, kalcija vai fosfora līmenis asinīs. Pastāstiet ārstam, ja Jūs skar jebkas no minētā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
101

5. Kā uzglabāt Tasigna
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma
termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. - Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. - Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. - Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar pazīmēm, kas liecina, ka tas ticis
atvērts. - Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tasigna satur - Aktīvā viela ir nilotinibs. Katra cietā kapsula satur 50 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta
veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons (A tips), poloksamērs 188, koloidālais
bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Cietās kapsulas apvalks sastāv no želatīna, titāna dioksīda (E171), sarkanā dzelzs oksīda (E172), dzeltenā dzelzs oksīda (E172), un šellakas, melnā dzelzs oksīda (E172), propilēnglikola un amonija hidroksīda uzdrukas iespiešanai.
Tasigna ārējais izskats un iepakojums Tasigna ir cietu kapsulu veidā. Cietās kapsulas ir sarkanas/gaiši dzeltenas. Uz katras cietās kapsulas ir melna uzdruka („NVR/ABL”).
Tasigna ir pieejams kastītē, kas satur 120 cietās kapsulas (3 iepakojumi pa 40 cietām kapsulām).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
102

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

103

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

104

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Tasigna 150 mg cietās kapsulas Nilotinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas 3. Kā lietot Tasigna 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tasigna 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto
Kas ir Tasigna Tasigna ir zāles, kuru aktīvo vielu sauc par nilotinibu.
Kādam nolūkam lieto Tasigna Tasigna lieto, lai ārstētu tādu leikozes veidu, ko sauc par Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (Ph-pozitīva HML). HML ir asins vēzis, kas liek organismam izstrādāt pārāk daudz bojātu balto asins šūnu.
Tasigna lieto pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML. To lieto arī pediatriskiem HML pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana, arī ar imatinibu vairs nedod rezultātus vai kuriem iepriekšējā ārstēšana izraisījusi smagas blakusparādības, kā arī tiem, kuri vairs to nevarēja turpināt.
Kā Tasigna darbojas HML slimniekiem DNS (ģenētiskā materiāla) pārmaiņas ierosina signālu, kas liek organismam izstrādāt bojātas baltās asins šūnas. Tasigna bloķē šo signālu un tādējādi aptur šo šūnu veidošanos.
Uzraudzība Tasigna terapijas laikā Ārstēšanas laikā tiks veiktas regulāras pārbaudes, to vidū asins analīzes. Šajās analīzēs tiks pārbaudīts: asins šūnu skaits (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna; aizkuņģa dziedzera un aknu funkcija organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna; elektrolītu (kālija, magnija) līmeni organismā. Šie elementi ir būtiski sirds funkcionēšanai; cukura un lipīdu līmenis asinīs. Sirdsdarbību arī pārbaudīs ar ierīci, kas reģistrē sirds elektrisko aktivitāti (metode, ko sauc par “EKG”).
105

Ārsts regulāri izvērtēs jūsu ārstēšanu un izlems, vai Jums nepieciešams turpināt lietot Tasigna. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot šīs zāles, ārsts joprojām turpinās uzraudzīt Jūsu HML un, ja Jūsu veselības stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, var likt atsākt lietot Tasigna.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Tasigna iedarbību vai par to, kāpēc Jums vai Jūsu bērnam parakstītas šīs zāles, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas
Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā instrukcijā.
Nelietojiet Tasigna šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret nilotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, pastāstiet to savam ārstam, pirms Tasigna lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Tasigna lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums iepriekš ir bijuši sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, miokarda infarkts,
sāpes krūtīs (stenokardija), asins apgādes traucējumi galvas smadzenēs (insults) vai asins apgādes traucējumi kājās (mijklibošana), vai Jums ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības riska faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), diabēts vai problēmas ar lipīdu līmeni asinīs (lipīdu vielmaiņas traucējumi); - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”; - ja Jūs tiekat ārstēts ar zālēm, kas ietekmē sirdsdarbību (antiaritmiskiem līdzekļiem) vai aknas (skatīt Citas zāles un Tasigna); - ja Jūs ciešat no kālija vai magnija trūkuma organismā; - ja Jums ir aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi; - ja Jums ir šādi simptomi, piemēram, ātra zilumu veidošanās, nogurums vai elpas trūkums vai Jums ir bijušas atkārtotas infekcijas; - ja Jums ir bijusi ķirurģiska operācija, kuras laikā tika pilnīgi izgriezts kunģis (totālā gastrektomija); - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu, pastāstiet to ārstam.
Ārstēšanas laikā ar Tasigna - ja Jums ārstēšanas laikā ar šīm zālēm attīstās ģībonis (samaņas zudums) vai neregulāra
sirdsdarbība, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam jo tie var būt smagu sirdsdarbības traucējumu simptomi. QT intervāla pagarināšanās vai neregulāra sirdsdarbība var izraisīt pēkšņu nāvi. Retos gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna. - Ja Jums pēkšņi ir sirdsklauves, izteikts muskuļu vājums vai paralīze, krampji vai pēkšņas izmaiņas Jūsu domāšanā vai modrības līmenī, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam jo tie var būt ātras audzēju šūnas sabrukšanas, jeb tā saucamā audzēja sabrukšanas sindroma simptomi. Retos gadījumos tika ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem, ārstētiem ar Tasigna.
106

- ja Jums rodas sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs, nejutīgums vai vājums, grūtības staigāt vai runas traucējumi, sāpes, ādas krāsas maiņa vai vēsuma sajūta ekstremitātēs, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par sirds-asinsvadu sistēmas traucējumiem. Pacientiem, kuri lietoja Tasigna, ziņots par smagiem sirds-asinsvadu sistēmas traucējumiem, tajā skaitā par asinsrites traucējumiem kājā (perifēro artēriju oklūzija), sirds išēmisko slimību un asins apgādes traucējumiem galvas smadzenēs (išēmiska cerebrovaskulāra slimība). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna un ārstēšanas laikā Jūsu ārstam Jums jākontrolē tauku (lipīdu) un cukura līmenis asinīs.
- ja Jums rodas pēdu vai plaukstu pietūkums, vispārēja tūska vai strauja ķermeņa masas palielināšanās, pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par smagu šķidruma aizturi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna, retos gadījumos ziņots par smagu šķidruma aizturi.
Ja Jūs esat vecāks bērnam, kuru ārstē ar Tasigna, pastāstiet ārstam, ja jebkas no augstāk minētā attiecas uz Jūsu bērnu.
Bērni un pusaudži Tasigna ir zāles bērniem un pusaudžiem ar HML. Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem jaunākiem par 2 gadiem. Nav pieredzes par Tasigna lietošanu pirmreizēji diagnosticētiem bērniem līdz 10 gadu vecumam un ir ierobežota pieredze par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kuriem iepriekšējā HML ārstēšana vairs nedod rezultātu. Ilgtermiņa ietekme, ārstējot bērnus ar Tasigna ilgāku laika periodu, nav zināma.
Citas zāles un Tasigna Tasigna var mijiedarboties ar dažām citām zālēm.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši tas attiecas uz šādām zālēm: - antiaritmiskie līdzekļi – lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai; - hlorohīns, halofantrīns, klaritromicīns, haloperidols, metadons, moksifloksacīns – zāles, kurām
var būt nevēlama iedarbība uz sirds elektrisko aktivitātei; - ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns – lieto infekciju
ārstēšanai; - ritonavirs – zāles no„ antiproteāžu” grupas, ko lieto HIV ārstēšanai; - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns – lieto epilepsijas ārstēšanai; - rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai; - asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto depresijas un citu traucējumu ārstēšanai
(latīniskais nosaukums ir Hypericum perforatum); - midazolāms – lieto trauksmes mazināšanai pirms ķirurģiskas operācijas; - alfentanils un fentanils – lieto sāpju ārstēšanai un kā nomierinošu līdzekli pirms ķirurģiskām
operācijām vai citām medicīniskām procedūrām; - ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, kas nomāc organisma „pašaizsardzības” spējas un
spējas cīnīties ar infekcijām, un ko bieži izmanto, lai novērstu transplantēto orgānu, piemēram, aknas, sirds un nieres, atgrūšanu; - dihidroergotamīns un ergotamīns – lieto demences ārstēšanai; - lovastatīns, simvastatīns – lieto augsta tauku līmeņa asinīs ārstēšanai; - varfarīns – lieto asinsreces traucējumu (piemēram, asins recekļu vai trombožu) ārstēšanai; - astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns).
Ārstēšanas laikā ar Tasigna no šo zāļu lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat kādu no tām, Jūsu ārsts var parakstīt Jums citas zāles.
107

Turklāt, ja Jūs lietojat kādus antacīdus, ko lieto grēmu ārstēšanai, pirms Tasigna lietošanas pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles un Tasigna jālieto atsevišķi: - H2 blokatori, kas samazina skābes veidošanos kuņģī. H2 blokatori jālieto aptuveni 10 stundas
pirms un aptuveni 2 stundas pēc Tasigna lietošanas; - antacīdi, kas satur, piemēram, alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu un simetikonu, un kuri
neitralizē augstu skābes līmeni kuņģī. Šie antacīdi jālieto aptuveni 2 stundas pirms vai aptuveni 2 stunas pēc Tasigna lietošanas.
Jums arī jāpastāsta savam ārstam, ja jau lietojat Tasigna un Jums ir parakstītas jaunas zāles, kuras iepriekš Tasigna terapijas laikā neesat lietojis.
Tasigna kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet Tasigna kopā ar uzturu. Ēdiens var palielināt Tasigna uzsūkšanos, kas, savukārt, var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim. Nedzeriet greipfrūtu sulu un neēdiet greipfrūtus. Tas var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim.
Grūtniecība un barošana ar krūti - Tasigna nav ieteicams grūtniecības laikā, ja vien nav absolūti nepieciešams. Ja esat grūtniece
vai Jums par to ir aizdomas, pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs, vai Jūs varat lietot šīs zāles grūtniecības laikā. - Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, ārstēšanas laikā un līdz divām nedēļam pēc ārstēšanas beigām ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodi. - Ārstēšanas laikā ar Tasigna un divas nedēļas pēc pēdējās devas nav ieteicams barot bērnu ar krūti. Izstāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc šo zāļu lietošanas rodas blakusparādības (piemēram, reibonis vai redzes traucējumi), kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, Jums ir jāatturas no šādām darbībām, līdz ietekme ir izzudusi.
Tasigna satur laktozi Šīs zāles satur laktozi (ko sauc arī par piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Tasigna
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Tasigna lietot
Lietošana pieaugušajiem - Ieteicamā deva ir 600 mg dienā. To panāk, lietojot divas 150 mg cietās kapsulas divas reizes
dienā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem - Deva, kas jālieto Jūsu bērnam, būs atkarīga no bērna ķermeņa masas un garuma. Ārsts
aprēķinās pareizo devu un pateiks Jums, kuras un cik Tasigna kapsulas jādod Jūsu bērnam. Kopējā Jūsu bērnam lietojamā dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.
Jūsu ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.
108

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki) 65 gadus veci cilvēki un vecāki pacienti Tasigna drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie.
Kad lietot Tasigna Lietojiet cietās kapsulas: - divas reizes dienā (aptuveni ik pēc 12 stundām); - vismaz 2 stundas pēc ēšanas; - tad pagaidiet 1 stundu, pirms atkal ēdat. Ja Jums ir jautājumi par to, kad lietot šīs zāles, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lietojiet Tasigna katru dienu vienā un tai pašā laikā, lai vieglāk atcerētos par cieto kapsulu lietošanu.
Kā lietot Tasigna - Norijiet cietās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni. - Nelietojiet cietās kapsulas kopā ar uzturu. - Neatveriet cietās kapsulas, izņemot gadījumu, kad Jūs nevarat tās norīt. Tādā gadījumā Jūs
varat tās atvērt un katras cietās kapsulas saturu sajaukt ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, un nekavējoties ieņemt. Nelietojiet vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa katrai cietajai kapsulai un neizmantojiet sajaukšanai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni.
Cik ilgi jālieto Tasigna Turpiniet Tasigna lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums norādījis. Šī ir ilgstoša ārstēšana. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai redzētu, vai ārstēšanai ir gaidītā iedarbība. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna, balstoties uz specifiskiem kritērijiem. Ja Jums ir jautājumi par Tasigna lietošanas ilgumu, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts vai kāds cits nejauši iedzēris Jūsu cietās kapsulas, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet viņiem cieto kapsulu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju. Var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Ja esat aizmirsis lietot Tasigna Ja esat aizmirsis devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto cieto kapsulu.
Ja pārtraucat lietot Tasigna Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to neliek darīt. Tasigna lietošanas pārtraukšana bez Jūsu ārsta ieteikumiem pakļauj Jūs riskam, ka Jūsu slimība pasliktināsies, un tam varētu būt dzīvībai bīstamas sekas. Ja Jums ir nodoms pārtraukt Tasigna lietošanu, obligāti apspriediet to ar Jūsu ārstu, medmāsu, un/vai farmaceitu.
Ja ārsts Jums iesaka pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna Arsts regulāri izvērtēs Jūsu ārstēšanu, izmantojot specifiskus diagnostiskos testus, un izlems, vai Jums turpināt lietot šīs zāles. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot Tasigna, ārsts turpinās rūpīgi uzraudzīt Jūsu HML pirms Tasigna lietošanas pārtraukšanas, tās laikā un arī pēc tam. Ja Jūsu veselības stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, ārsts var likt atsākt lietot Tasigna.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
109

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris dienu vai dažu nedēļu ārstēšanas.
Dažas blakusparādības var būt smagas. Šīs blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem), bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem), retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem) vai par tām ziņots ar biežumu - nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - strauja ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu, pēdu vai sejas pietūkums (šķidruma aiztures
pazīmes); - sāpes vai diskomforts krūtīs, paaugstināts asinsspiediens, neregulāra sirdsdarbība (ātra vai
lēna), sirdsklauves (paātrinātas sirdsdarbības sajūta), ģībšana, lūpu, mēles vai ādas iekrāsošanās zilganā krāsā (sirdsdarbības traucējumu pazīmes); - apgrūtināta vai sāpīga elpošana, klepus, sēkšana ar drudzi vai bez tā, pēdu vai kāju pietūkums (plaušu darbības traucējumu pazīmes); - drudzis, ātra zilumu veidošanās vai neizskaidrojama asiņošana, biežas infekcijas, neizskaidrojams nespēks (asins sastāva pārmaiņu pazīmes); - ekstremitāšu vai sejas vājums vai paralīze, apgrūtināta runa, stipras galvassāpes, neesošu lietu redzēšana, jušana vai dzirdēšana, apziņas zudums, apjukums, dezorientācija, trīce, tirpšanas sajūta, sāpes vai nejutīgums pirkstos un pēdās (nervu sistēmas traucējumu pazīmes); - apgrūtināta un sāpīga urinācija, izmainīta urīna krāsa (nieru darbības vai urīnceļu traucējumu pazīmes); - redzes traucējumi, tajā skaitā redzes miglošanās, gaismas zibšņu uztveršana, redzes zudums, acs asiņošana, sāpes acī, apsārtums, nieze vai iekaisums, acs sausums, acu plakstiņu pietūkums vai nieze (acu bojājuma pazīmes); - sāpes vēderā, slikta dūša, asiņu vemšana, asiņaini izkārnījumi, aizcietējums, grēmas, kuņģa skābes atvilnis, vēdera uzpūšanās (kuņģa un zarnu trakta traucējumu pazīmes); - spēcīgas sāpes vēdera augšējā (vidus vai kreisajā) daļā (pankreatīta pazīmes); - dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšs urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes); - sāpīgi sarkani bumbuļi, ādas sāpes, ādas apsārtums, ādas lobīšanās vai čūlošanās (ādas bojājumu pazīmes); - sāpes locītavās un muskuļos (skeleta-muskuļu sāpes); - stipras slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, pastiprināta ēstgriba ar ķermeņa masas samazināšanos, nogurums (paaugstināta glikozes līmeņa asinīs pazīmes); - spēcīgas galvassāpes, ko bieži pavada slikta dūša, vemšana un paaugstināta jutība pret gaismu (migrēnas pazīmes); - reibonis vai griešanās sajūta (vertigo pazīmes); - slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem asins analīžu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni asinīs); - sāpes, diskomforta sajūta, vājums vai krampji kāju muskuļos, kuri var rasties nepietiekamas apasiņošanas dēļ, čūlas uz kājām vai rokām, kuras lēnām dzīst vai vispār nedzīst, un pamanāmas kāju un roku krāsas (zila nokrāsa vai bālums) vai temperatūras (aukstuma sajūta) izmaiņas, jo šie simptomi var būt artēriju nosprostojuma pazīmes skartajā ekstremitātē (kājā vai rokā) un pirkstos (kāju un roku); - B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija). Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties izstāstiet to ārstam.
110

Dažas blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem) - galvassāpes; - nogurums; - sāpes muskuļos; - nieze, izsitumi; - slikta dūša; - matu izkrišana; - skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, muskuļu sāpes, sāpes ekstremitātēs, sāpes locītavās, sāpes
kaulos un muguras sāpes pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem) - caureja, vemšana, sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā pēc ēšanas, meteorisms, vēdera
pietūkums vai uzpūšanās, aizcietējums; - sāpes kaulos, sāpes locītavās, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, sāpes ekstremitātēs, muguras
sāpes, sāpes vai diskomforta sajūta ķermeņa sānos; - augšējo elpceļu infekcijas; - sausa āda, akne, kārpas, samazināta ādas jutība; - ēstgribas zudums, garšas sajūtas traucējumi, ķermeņa masas palielināšanās; - bezmiegs, trauksme, depresija; - svīšana naktī, pastiprināta svīšana. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem) - vispārēja slikta pašsajūta; - sāpīgas un pietūkušas locītavas (podagra); - nespēja sasniegt un saglabāt erekciju; - ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta); - paaugstināta zobu jutība. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Tālāk minētas citas blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu - nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - alerģija (paaugstināta jutība pret Tasigna); - atmiņas zudums, uzvedības izmaiņas vai nomākts garastāvoklis, enerģijas trūkums; - mutes sēnīte; - cistu veidošanās ādā, ādas biezuma samazināšanās vai palielināšanās, ādas ārējā slāņa biezuma
palielināšanās, ādas krāsas izmaiņas, nātrene, pēdu sēnīšu infekcija; - sarkani/sudrabkrāsas ādas sabiezējumi (psoriāzes pazīmes); - paaugstināta ādas jutība; - asiņošana, smaganu jutīgums vai pietūkums; - deguna asiņošana; - sausa mute, rīkles iekaisums, čūlas mutē; - bieža urinēšana; - hemoroīdi, anāls abscess; - enterokolīts (resnās zarnas iekaisums); - herpes vīrusa infekcija; - cieti veidojumi krūts dziedzeros, mēnešreižu komplikācijas, krūtsgalu pietūkums; - ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas palielināšanās; - krūšu palielināšanās vīriešiem; - nemierīgo kāju sindroma simptomi (nepārvarama vēlme kustināt kādu ķermeņa daļu, parasti
kāju, ko pavada diskomforta sajūta). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
111

Ārstēšanas laikā ar Tasigna Jums var rasties arī novirzes asins analīžu rezultātos, piemēram: - samazināts asins šūnu (balto, sarkano, trombocītu) skaits vai pazemināts hemoglobīna līmenis; - palielināts trombocītu vai balto asins šūnu, vai īpašu balto asins šūnu veida (eozinofīlie) skaits
asinīs; - augsts lipāzes vai amilāzes līmenis asinīs (raksturo aizkuņģa dziedzera funkciju); - augsts bilirubīna vai aknu enzīmu līmenis asinīs (raksturo aknu funkciju); - zems vai augsts insulīna līmenis asinīs (hormons, kas regulē cukura līmeni asinīs); - zems vai augsts cukura līmenis asinīs, vai augsts lipīdu (tajā skaitā holesterīna) līmenis asinīs; - augsts paratiroīdā hormona līmenis asinīs (hormons, kas regulē kalcija un fosfora līmeni); - izmainīts proteīnu daudzums asinīs (zems globulīnu līmenis vai paraproteīnu klātbūtne); - augsts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs; - augsts kālija, kalcija, fosfora vai urīnskābes līmenis asinīs; - zems kālija vai kalcija līmenis asinīs. Pastāstiet ārstam, ja Jūs skar jebkas no minētā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tasigna
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma
termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. - Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. - Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. - Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar pazīmēm, kas liecina, ka tas ticis
atvērts. - Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tasigna satur - Aktīvā viela ir nilotinibs. Katra cietā kapsula satur 150 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta
veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons (A tips), poloksamērs 188, koloidālais
bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Cietās kapsulas apvalks sastāv no želatīna, titāna dioksīda (E171), sarkanā un dzeltenā dzelzs oksīda (E172), un šellakas, melnā dzelzs oksīda (E172), n-butilspirta, propilēnglikola, bezūdens etilspirta, izopropilspirta un amonija hidroksīda uzdrukas iespiešanai.
Tasigna ārējais izskats un iepakojums Tasigna ir cietu kapsulu veidā. Cietās kapsulas ir sarkanas. Uz katras cietās kapsulas ir melna uzdruka („NVR/BCR”).
Tasigna ir pieejamas iepakojumos pa 28 vai 40 cietajām kapsulām un vairāku kastīšu iepakojumos pa 112 cietajām kapsulām (satur 4 iepakojumus, kurš katrs satur 28 cietās kapsulas), pa 120 cietajām kapsulām (satur 3 iepakojumus, kurš katrs satur 40 cietās kapsulas) vai pa 392 cietajām kapsulām (satur 14 iepakojumus, kurš katrs satur 28 cietās kapsulas).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
112

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

113

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

114

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Tasigna 200 mg cietās kapsulas Nilotinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas 3. Kā lietot Tasigna 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tasigna 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tasigna un kādam nolūkam tās/to lieto
Kas ir Tasigna Tasigna ir zāles, kuru aktīvo vielu sauc par nilotinibu.
Kādam nolūkam lieto Tasigna Tasigna lieto, lai ārstētu tādu leikozes veidu, ko sauc par Filadelfijas hromosomas pozitīvu hronisku mieloleikozi (Ph-pozitīva HML). HML ir asins vēzis, kas liek organismam izstrādāt pārāk daudz bojātu balto asins šūnu.
Tasigna lieto pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar nesen diagnosticētu HML vai HML pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana, arī ar imatinibu vairs nedod rezultātus. To lieto arī pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuriem iepriekšējā ārstēšana izraisījusi smagas blakusparādības, kā arī tiem, kuri vairs to nevarēja turpināt.
Kā Tasigna darbojas HML slimniekiem DNS (ģenētiskā materiāla) pārmaiņas ierosina signālu, kas liek organismam izstrādāt bojātas baltās asins šūnas. Tasigna bloķē šo signālu un tādējādi aptur šo šūnu veidošanos.
Uzraudzība Tasigna terapijas laikā Ārstēšanas laikā tiks veiktas regulāras pārbaudes, to vidū asins analīzes. Šajās analīzēs tiks pārbaudīts: - asins šūnu skaits (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) organismā, lai redzētu, kā
Jūs panesat Tasigna; - aizkuņģa dziedzera un aknu funkcija organismā, lai redzētu, kā Jūs panesat Tasigna; - elektrolītu (kālija, magnija) līmeni organismā. Šie elementi ir būtiski sirds funkcionēšanai; - cukura un lipīdu līmenis asinīs. Sirdsdarbību arī pārbaudīs ar ierīci, kas reģistrē sirds elektrisko aktivitāti (metode, ko sauc par “EKG”).
Ārsts regulāri izvērtēs jūsu ārstēšanu un izlems, vai Jums nepieciešams turpināt lietot Tasigna. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot šīs zāles, ārsts joprojām turpinās uzraudzīt Jūsu HML un, ja Jūsu veselības stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, var likt atsākt lietot Tasigna.
115

Ja Jums ir kādi jautājumi par Tasigna iedarbību vai par to, kāpēc Jums vai Jūsu bērnam parakstītas šīs zāles, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Tasigna lietošanas
Rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas, kas sniegta šajā instrukcijā.
Nelietojiet Tasigna šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret nilotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja domājat, ka Jums varētu būt alerģija, pastāstiet to savam ārstam, pirms Tasigna lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Tasigna lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums iepriekš ir bijuši sirds-asinsvadu sistēmas traucējumi, piemēram, miokarda infarkts,
sāpes krūtīs (stenokardija), asins apgādes traucējumi galvas smadzenēs (insults) vai asins apgādes traucējumi kājās (mijklibošana), vai Jums ir sirds-asinsvadu sistēmas slimības riska faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens (hipertensija), diabēts vai problēmas ar lipīdu līmeni asinīs (lipīdu vielmaiņas traucējumi); - ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, izmaiņas sirds elektriskajā aktivitātē, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”; - ja Jūs tiekat ārstēts ar zālēm, kas ietekmē sirdsdarbību (antiaritmiskiem līdzekļiem) vai aknas (skatīt Citas zāles un Tasigna); - ja Jūs ciešat no kālija vai magnija trūkuma organismā; - ja Jums ir aknu vai aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi; - ja Jums ir šādi simptomi, piemēram, ātra zilumu veidošanās, nogurums vai elpas trūkums vai Jums ir bijušas atkārtotas infekcijas; - ja Jums ir bijusi ķirurģiska operācija, kuras laikā tika pilnīgi izgriezts kunģis (totālā gastrektomija) - ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka Tasigna var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju. Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums vai Jūsu bērnu, pastāstiet to ārstam.
Ārstēšanas laikā ar Tasigna - ja Jums ārstēšanas laikā ar šīm zālēm attīstās ģībonis (samaņas zudums) vai neregulāra
sirdsdarbība, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam jo tie var būt smagu sirdsdarbības traucējumu simptomi. QT intervāla pagarināšanās vai neregulāra sirdsdarbība var izraisīt pēkšņu nāvi. Retos gadījumos ziņots par pēkšņu nāvi pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna. - Ja Jums pēkšņi ir sirdsklauves, izteikts muskuļu vājums vai paralīze, krampji vai pēkšņas izmaiņas Jūsu domāšanā vai modrības līmenī, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam jo tie var būt ātras audzēju šūnas sabrukšanas, jeb tā saucamā audzēja sabrukšanas sindroma simptomi. Retos gadījumos tika ziņots par audzēja sabrukšanas sindromu pacientiem, ārstētiem ar Tasigna.
116

- ja Jums rodas sāpes vai diskomforta sajūta krūtīs, nejutīgums vai vājums, grūtības staigāt vai runas traucējumi, sāpes, ādas krāsas maiņa vai vēsuma sajūta ekstremitātēs, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par sirds-asinsvadu sistēmas traucējumiem. Pacientiem, kuri lietoja Tasigna, ziņots par smagiem sirds-asinsvadu sistēmas traucējumiem, tajā skaitā par asinsrites traucējumiem kājā (perifēro artēriju oklūzija), sirds išēmisko slimību un asins apgādes traucējumiem galvas smadzenēs (išēmiska cerebrovaskulāra slimība). Pirms uzsākt ārstēšanu ar Tasigna un ārstēšanas laikā Jūsu ārstam Jums jākontrolē tauku (lipīdu) un cukura līmenis asinīs.
- ja Jums rodas pēdu vai plaukstu pietūkums, vispārēja tūska vai strauja ķermeņa masas palielināšanās, pastāstiet par to savam ārstam, jo šie simptomi var liecināt par smagu šķidruma aizturi. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Tasigna, retos gadījumos ziņots par smagu šķidruma aizturi.
Ja Jūs esat vecāks bērnam, kuru ārstē ar Tasigna, pastāstiet ārstam, ja jebkas no augstāk minētā attiecas uz Jūsu bērnu.
Bērni un pusaudži Tasigna ir zāles bērniem un pusaudžiem ar HML. Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu bērniem jaunākiem par 2 gadiem. Nav pieredzes par Tasigna lietošanu pirmreizēji diagnosticētiem bērniem līdz 10 gadu vecumam un ir ierobežota pieredze par bērniem līdz 6 gadu vecumam, kuriem iepriekšējā HML ārstēšana vairs nedod rezultātu. Ilgtermiņa ietekme, ārstējot bērnus ar Tasigna ilgāku laika periodu, nav zināma.
Citas zāles un Tasigna Tasigna var mijiedarboties ar dažām citām zālēm.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši tas attiecas uz šādām zālēm: - antiaritmiskie līdzekļi – lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai; - hlorohīns, halofantrīns, klaritromicīns, haloperidols, metadons, moksifloksacīns – zāles, kurām
var būt nevēlama iedarbība uz sirds elektrisko aktivitāti; - ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, klaritromicīns, telitromicīns – lieto infekciju
ārstēšanai; - ritonavirs – zāles no„ antiproteāžu” grupas, ko lieto HIV ārstēšanai; - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns – lieto epilepsijas ārstēšanai; - rifampicīns – lieto tuberkulozes ārstēšanai; - asinszāles preparāti – ārstniecības augs, ko lieto depresijas un citu traucējumu ārstēšanai
(latīniskais nosaukums ir Hypericum perforatum); - midazolāms – lieto trauksmes mazināšanai pirms ķirurģiskas operācijas; - alfentanils un fentanils – lieto sāpju ārstēšanai un kā nomierinošu līdzekli pirms ķirurģiskām
operācijām vai citām medicīniskām procedūrām; - ciklosporīns, sirolims un takrolims – zāles, kas nomāc organisma „pašaizsardzības” spējas un
spējas cīnīties ar infekcijām, un ko bieži izmanto, lai novērstu transplantēto orgānu, piemēram, aknas, sirds un nieres, atgrūšanu; - dihidroergotamīns un ergotamīns – lieto demences ārstēšanai; - lovastatīns, simvastatīns – lieto augsta tauku līmeņa asinīs ārstēšanai; - varfarīns – lieto asinsreces traucējumu (piemēram, asins recekļu vai trombožu) ārstēšanai; - astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns).
Ārstēšanas laikā ar Tasigna no šo zāļu lietošanas ir jāizvairās. Ja lietojat kādu no tām, Jūsu ārsts var parakstīt Jums citas zāles.
117

Turklāt, ja Jūs lietojat kādus antacīdus, ko lieto grēmu ārstēšanai, pirms Tasigna lietošanas pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles un Tasigna jālieto atsevišķi: - H2 blokatori, kas samazina skābes veidošanos kuņģī. H2 blokatori jālieto aptuveni 10 stundas
pirms un aptuveni 2 stundas pēc Tasigna lietošanas; - antacīdi, kas satur, piemēram, alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu un simetikonu, un kuri
neitralizē augstu skābes līmeni kuņģī. Šie antacīdi jālieto aptuveni 2 stundas pirms vai aptuveni 2 stunas pēc Tasigna lietošanas.
Jums arī jāpastāsta savam ārstam, ja jau lietojat Tasigna un Jums ir parakstītas jaunas zāles, kuras iepriekš Tasigna terapijas laikā neesat lietojis.
Tasigna kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet Tasigna kopā ar uzturu. Ēdiens var palielināt Tasigna uzsūkšanos, kas, savukārt, var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim. Nedzeriet greipfrūtu sulu un neēdiet greipfrūtus. Tas var palielināt Tasigna daudzumu asinīs, pat līdz kaitīgam līmenim.
Grūtniecība un barošana ar krūti - Tasigna nav ieteicams grūtniecības laikā, ja vien nav absolūti nepieciešams. Ja esat grūtniece
vai Jums par to ir aizdomas, pastāstiet to savam ārstam, kurš ar Jums apspriedīs, vai Jūs varat lietot šīs zāles grūtniecības laikā. - Sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, ārstēšanas laikā un līdz divām nedēļam pēc ārstēšanas beigām ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodi. - Ārstēšanas laikā ar Tasigna un divas nedēļas pēc pēdējās devas nav ieteicams barot bērnu ar krūti. Izstāstiet savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja pēc šo zāļu lietošanas rodas blakusparādības (piemēram, reibonis vai redzes traucējumi), kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, Jums ir jāatturas no šādām darbībām, līdz ietekme ir izzudusi.
Tasigna satur laktozi Šīs zāles satur laktozi (ko sauc arī par piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Tasigna
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Tasigna lietot
Lietošana pieaugušajiem - Ieteicamā deva ir 800 mg dienā. To panāk, lietojot divas 200 mg cietās kapsulas divas reizes
dienā.
Lietošana bērniem un pusaudžiem - Deva, kas jālieto Jūsu bērnam, būs atkarīga no bērna ķermeņa masas un garuma. Ārsts
aprēķinās pareizo devu un pateiks Jums, kuras un cik Tasigna kapsulas jādod Jūsu bērnam. Kopējā Jūsu bērnam lietojamā dienas deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.
Jūsu ārsts Jums var izrakstīt mazāku devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu.
118

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki) 65 gadus veci cilvēki un vecāki pacienti Tasigna drīkst lietot tādā pašā devā kā citi pieaugušie.
Kad lietot Tasigna Lietojiet cietās kapsulas: - divas reizes dienā (aptuveni ik pēc 12 stundām); - vismaz 2 stundas pēc ēšanas; - tad pagaidiet 1 stundu, pirms atkal ēdat. Ja Jums ir jautājumi par to, kad lietot šīs zāles, aprunājieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Lietojiet Tasigna katru dienu vienā un tai pašā laikā, lai vieglāk atcerētos par cieto kapsulu lietošanu.
Kā lietot Tasigna - Norijiet cietās kapsulas veselas, uzdzerot ūdeni. - Nelietojiet cietās kapsulas kopā ar uzturu. - Neatveriet cietās kapsulas, izņemot gadījumu, kad Jūs nevarat tās norīt. Tādā gadījumā Jūs
varat tās atvērt un katras cietās kapsulas saturu sajaukt ar vienu tējkaroti ābolu biezeņa, un nekavējoties ieņemt. Nelietojiet vairāk kā vienu tējkaroti ābolu biezeņa katrai cietajai kapsulai un neizmantojiet sajaukšanai citus pārtikas produktus, izņemot ābolu biezeni.
Cik ilgi jālieto Tasigna Turpiniet Tasigna lietošanu katru dienu tik ilgi, cik ārsts Jums norādījis. Šī ir ilgstoša ārstēšana. Ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai redzētu, vai ārstēšanai ir gaidītā iedarbība. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna, balstoties uz specifiskiem kritērijiem. Ja Jums ir jautājumi par Tasigna lietošanas ilgumu, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Tasigna vairāk nekā noteikts vai kāds cits nejauši iedzēris Jūsu cietās kapsulas, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai slimnīcu un lūdziet padomu. Parādiet viņiem cieto kapsulu iepakojumu un šo lietošanas instrukciju. Var būt nepieciešama medicīniska ārstēšana.
Ja esat aizmirsis lietot Tasigna Ja esat aizmirsis devu, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto cieto kapsulu.
Ja pārtraucat lietot Tasigna Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums to neliek darīt. Tasigna lietošanas pārtraukšana bez Jūsu ārsta ieteikumiem pakļauj Jūs riskam, ka Jūsu slimība pasliktināsies, un tam varētu būt dzīvībai bīstamas sekas. Ja Jums ir nodoms pārtraukt Tasigna lietošanu, obligāti apspriediet to ar Jūsu ārstu, medmāsu, un/vai farmaceitu.
Ja ārsts Jums iesaka pārtraukt ārstēšanu ar Tasigna Arsts regulāri izvērtēs Jūsu ārstēšanu, izmantojot specifiskus diagnostiskos testus, un izlems, vai Jums turpināt lietot šīs zāles. Ja Jums ir teikts pārtraukt lietot Tasigna, ārsts turpinās rūpīgi uzraudzīt Jūsu HML pirms Tasigna lietošanas pārtraukšanas, tās laikā un arī pēc tam. Ja Jūsu veselības stāvoklis norādīs uz tādu nepieciešamību, ārsts var likt atsākt lietot Tasigna.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Vairums blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris dienu vai dažu nedēļu ārstēšanas.
119

Dažas blakusparādības var būt smagas. Šīs blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem), bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem), retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem) vai par tām ziņots ar biežumu - nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - strauja ķermeņa masas palielināšanās, roku, potīšu, pēdu vai sejas pietūkums (šķidruma aiztures
pazīmes); - sāpes vai diskomforts krūtīs, paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens, neregulāra
sirdsdarbība (ātra vai lēna), sirdsklauves (paātrinātas sirdsdarbības sajūta), ģībšana, lūpu, mēles vai ādas iekrāsošanās zilganā krāsā (sirdsdarbības traucējumu pazīmes); - apgrūtināta vai sāpīga elpošana, klepus, sēkšana ar drudzi vai bez tā, pēdu vai kāju pietūkums (plaušu darbības traucējumu pazīmes); - drudzis, ātra zilumu veidošanās vai neizskaidrojama asiņošana, smagas vai biežas infekcijas, neizskaidrojams nespēks (asins sastāva pārmaiņu pazīmes); - locekļu vai sejas muskuļu vājums vai paralīze, apgrūtināta runa, stipras galvassāpes, neesošu lietu redzēšana, jušana vai dzirdēšana, redzes traucējumi, apziņas zudums, apjukums, dezorientācija, trīce, tirpšanas sajūta, sāpes vai nejutīgums pirkstos un pēdās (nervu sistēmas traucējumu pazīmes); - slāpes, sausa āda, nervozitāte, tumšs urīns, samazināta urīna izdalīšanās, apgrūtināta un sāpīga urinācija, pārspīlēta sajūta pēc vajadzības urinēt, asinis urīnā, izmainīta urīna krāsa (nieru darbības vai urīnceļu traucējumu pazīmes); - redzes traucējumi, tajā skaitā redzes miglošanās, redzes dubultošanās vai gaismas zibšņu uztveršana, samazināts redzes asums vai redzes zudums, acs asiņošana, pastiprināta acu jutība pret gaismu, sāpes acī, apsārtums, nieze vai iekaisums, acs sausums, acu plakstiņu pietūkums vai nieze (acu bojājuma pazīmes); - pietūkums un sāpes vienā ķermeņa daļā (vēnas aizsprostošanās pazīme); - sāpes vēderā, slikta dūša, asiņu atvemšana, tumši vai asiņaini izkārnījumi, aizcietējums, grēmas, kuņģa skābes atvilnis, vēdera uzpūšanās (kuņģa un zarnu trakta traucējumu pazīmes); - spēcīgas sāpes vēdera augšējā (vidus vai kreisajā) daļā (pankreatīta pazīmes); - dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums, tumšs urīns (aknu darbības traucējumu pazīmes); - sāpīgi sarkani bumbuļi, ādas sāpes, ādas apsārtums, ādas lobīšanās vai čūlošanās (ādas bojājumu pazīmes); - sāpes locītavās un muskuļos (skeleta-muskuļu sāpes); - stipras slāpes, pastiprināta urīna izdalīšanās, pastiprināta ēstgriba ar ķermeņa masas samazināšanos, nogurums (paaugstināta glikozes līmeņa asinīs pazīmes); - paātrināta sirdsdarbība, izvalbītas acis, ķermeņa masas samazināšanās, kakla priekšējās daļas pietūkums (pastiprinātas vairogdziedzera darbības pazīmes); - palielināta ķermeņa masa, nogurums, matu izkrišana, muskuļu vājums, aukstuma sajūta (pavājinātas vairogdziedzera darbības pazīmes); - spēcīgas galvassāpes, ko bieži pavada slikta dūša, vemšana un paaugstināta jutība pret gaismu (migrēnas pazīmes); - reibonis vai griešanās sajūta (vertigo pazīmes); - slikta dūša, elpas trūkums, neregulāra sirdsdarbība, duļķains urīns, nogurums un/vai diskomforta sajūta locītavās, kas saistīta ar izmainītiem asins analīžu rezultātiem (piemēram, paaugstinātu kālija, urīnskābes un fosfātu līmeni un pazeminātu kalcija līmeni asinīs). - sāpes, diskomforta sajūta, vājums vai krampji kāju muskuļos, kuri var rasties nepietiekamas apasiņošanas dēļ, čūlas uz kājām vai rokām, kuras lēnām dzīst vai vispār nedzīst, un pamanāmas kāju un roku krāsas (zila nokrāsa vai bālums) vai temperatūras (aukstuma sajūta) izmaiņas, jo šie simptomi var būt artēriju nosprostojuma pazīmes skartajā ekstremitātē (kājā vai rokā) un pirkstos (kāju un roku); - B hepatīta infekcijas atkārtošanāš (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija). Ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties izstāstiet to ārstam.
120

Dažas blakusparādības rodas ļoti bieži (var attīstīties vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem) - caureja; - galvassāpes; - nogurums, enerģijas trūkums; - sāpes muskuļos; - nieze, izsitumi; - slikta dūša; - sāpes vēderā; - aizcietējums; - matu izkrišana; - vemšana; - skeleta-muskuļu sistēmas sāpes, muskuļu sāpes, sāpes ekstremitātēs, sāpes locītavās, sāpes
kaulos un muguras sāpes pēc terapijas ar Tasigna pārtraukšanas. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas bieži (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10 cilvēkiem) - augšējo elpceļu infekcijas; - diskomforta sajūta vēderā pēc ēšanas, meteorisms, vēdera pietūkums vai uzpūšanās; - sāpes kaulos, sāpes locītavās, muskuļu spazmas, muskuļu vājums; - sāpes, tai skaitā muguras, kakla sāpes un sāpes ekstremitātēs, sāpes vai diskomforta sajūta
ķermeņa sānos; - sausa āda, akne, kārpas, samazināta ādas jutība, nātrene; - ēstgribas zudums, garšas sajūtas traucējumi, ķermeņa masas samazināšanās vai palielināšanās; - bezmiegs, depresija, trauksme; - svīšana naktī, pastiprināta svīšana; - slikta pašsajūta; - balss traucējumi; - deguna asiņošana; - bieža urinēšana; Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Dažas blakusparādības rodas retāk (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100 cilvēkiem) - palielināta ādas jutība; - sausa mute, rīkles iekaisums, čūlas mutē; - sāpes krūtīs; - sāpīgas un pietūkušas locītavas (podagra); - pastiprināta ēstgriba; - uzmanības traucējumi; - nespēja sasniegt vai saglabāt erekciju; - krūšu palielināšanās vīriešiem; - gripai līdzīgi simptomi; - pneimonija, bronhīts; - urīnceļu infekcija; - herpes vīrusa infekcija; - mutes vai vaginālā sēnīte; - muskuļu un locītavu stīvums, locītavu pietūkums; - ķermeņa temperatūras sajūtas izmaiņas (tai skaitā karstuma sajūta, aukstuma sajūta); - paaugstināta zobu jutība. Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
121

Tālāk minētas citas blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu - nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - alerģija (paaugstināta jutība pret Tasigna); - atmiņas zudums, uzvedības izmaiņas; - cistu veidošanās ādā, ādas biezuma samazināšanās vai palielināšanās, ādas ārējā slāņa biezuma
palielināšanās, ādas krāsas izmaiņas, pēdu sēnīšu infekcija; - sarkani/sudrabkrāsas ādas sabiezējumi (psoriāzes pazīmes); - asiņošana, smaganu jutīgums vai pietūkums; - kārpas mutes dobumā; - plaukstu un pēdu ādas apsārtums un/vai pietūkums un iespējama ādas lobīšanās (tā saucamais
plaukstu-pēdu sindroms); - pastiprināta ādas jutība pret gaismu; - apgrūtināta dzirde, ausu sāpes, troksnis (zvanīšana) ausīs; - locītavu iekaisums; - urīna nesaturēšana; - enterokolīts (resno zarnu iekaisums); - hemoroīdi, anāls abscess; - cieti veidojumi krūts dziedzeros, mēnešreižu komplikācijas, krūtsgalu pietūkums; - nemierīgo kāju sindroma simptomi (nepārvarama vēlme kustināt kādu ķermeņa daļu, parasti
kāju, ko pavada diskomforta sajūta). Ja kāda no šīm blakusparādībām Jums izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Ārstēšanas laikā ar Tasigna Jums var rasties arī novirzes asins analīžu rezultātos, piemēram: - samazināts asins šūnu (balto, sarkano, trombocītu) skaits vai pazemināts hemoglobīna līmenis; - palielināts trombocītu vai balto asins šunu, vai īpašu balto asins šūnu veida (eozinofīlie) skaits
asinīs; - augsts lipāzes vai amilāzes līmenis asinīs (raksturo aizkuņģa dziedzera funkciju); - augsts bilirubīna vai aknu enzīmu līmenis asinīs (raksturo aknu funkciju); - augsts kreatinīna vai urīnvielas līmenis asinīs (raksturo nieru funkciju); - zems vai augsts insulīna līmenis asinīs (hormons, kas regulē cukura līmeni asinīs); - zems vai augsts cukura līmenis asinīs, vai augsts lipīdu (tajā skaitā holesterīna) līmenis asinīs; - augsts paratiroīdā hormona līmenis asinīs (hormons, kas regulē kalcija un fosfora līmeni); - izmainīts proteīnu daudzums asinīs (zems globulīnu līmenis vai paraproteīnu klātbūtne); - augsts enzīmu līmenis asinīs (sārmainā fosfatāze, laktātdehidrogenāze vai kreatīnfosfokināze); - augsts kālija, kalcija, fosfora vai urīnskābes līmenis asinīs; - zems magnija, kālija, nātrija, kalcija vai fosfora līmenis asinīs. Pastāstiet ārstam, ja Jūs skar jebkas no minētā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tasigna
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera. Derīguma
termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. - Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. - Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. - Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar pazīmēm, kas liecina, ka tas ticis
atvērts. - Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
122

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tasigna satur - Aktīvā viela ir nilotinibs. Katra cietā kapsula satur 200 mg nilotiniba (hidrohlorīda monohidrāta
veidā). - Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, krospovidons (A tips), poloksamērs 188, koloidālais
bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Cietās kapsulas apvalks sastāv no želatīna, titāna dioksīda (E171), dzeltenā dzelzs oksīda (E172), un šellakas (E904), bezūdens spirta, izopropilspirta, butilspirta, propilēnglikola, stiprā amonjaka šķīduma, kālija hidroksīda un sarkanā dzelzs oksīda (E172) uzdrukas iespiešanai.

Tasigna ārējais izskats un iepakojums Tasigna ir cietu kapsulu veidā. Cietās kapsulas ir gaiši dzeltenas. Uz katras cietās kapsulas ir sarkana uzdruka („NVR/TKI”).

Tasigna ir pieejams paciņā, kas satur 28 cietās kapsulas, un iepakojumā, kas satur 28 vai 40 cietās kapsulas.

Tasigna ir pieejams arī vairāku kastīšu iepakojumos: 112 (4 paciņas pa 28) cietās kapsulas. 112 (4 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas. 120 (3 iepakojumi pa 40) cietās kapsulas. 392 (14 iepakojumi pa 28) cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

123

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872
Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

124