Targretin

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Targretin 75 mg mīkstās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra kapsula satur 75 mg beksarotīna (bexarotene) Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: sorbīts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA Mīkstā kapsula. Bālgana kapsula, kura satur šķidru suspensiju un uz kapsulas ir uzraksts “Targretin”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Targretin ir paredzēts ādas T šūnu limfomas (CTCL) progresējošā stadijā ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem vismaz viena veida sistēmiska terapija bijusi neefektīva.

4.2. Devas un lietošanas veids

Beksarotīna terapiju drīkst sākt un turpināt tikai ārsti ar pieredzi CTCL slimnieku ārstēšanā.

Devas
Ieteicamā sākuma deva ir 300 mg/m2/dienā. Sākotnējās devas aprēķins atbilstoši ķermeņa virsmai ir šāds:

1. tabula

Ieteicamā sākotnējā deva

Sākotnējās devas līmenis (300 mg/m2/dienā)

Ķermeņa virsmas laukums (m2)

Kopējā dienas deva (mg/dienā)

0,88 – 1,12

300

1,13 – 1,37

375

1,38 – 1,62

450

1,63 – 1,87

525

1,88 – 2,12

600

2,13 – 2,37

675

2,38 – 2,62

750

Targretin 75 mg kapsulu skaits
4 5 6 7 8 9 10

Devas modificēšanas vadlīnijas 300 mg/m2/dienā devas līmeni var pielāgot līdz 200 mg/m2/dienā, pēc tam līdz 100 mg/m2/dienā
vai uz laiku atlikt, ja tas vajadzīgs toksicitātes dēļ. Kad toksicitāte ir kontrolējama, devas atkal
var uzmanīgi palielināt. Pastāvot atbilstošam klīniskajam monitoringam, atsevišķi pacienti var izmantot devas virs 300 mg/m2/dienā. Devas, kas ir lielākas par 650 mg/m2/dienā, CTCL

2

pacientiem nav novērtētas. Klīniskajos pētījumos beksarotīnu CTCL pacientiem nozīmēja līdz pat 118 nedēļām. Ārstēšana ir jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacients no tās gūst labumu.
Pediatriskā populācija Beksarotīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem (līdz 18 gadu vecumam), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki pacienti No kopējā CTCL pacientu skaita klīniskajos pētījumos 61% bija 60 gadu veci vai vecāki, bet 30% – 70 gadu veci vai vecāki. 70 gadu veciem vai vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem nav novērotas vispārējas atšķirības, tomēr nav izslēdzama dažu vecāku cilvēku lielāka jutība pret beksarotīnu. Gados vecākiem cilvēkiem ir jālieto standarta deva.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem, kuriem ir nieru mazspēja, formāli pētījumi nav veikti. Klīniskie farmakokinētiskie dati norāda, ka beksarotīna un tā metabolītu izvadīšana ar urīnu ir nenozīmīgs beksarotīna izvadīšanas ceļš. Visiem novērtētajiem pacientiem beksarotīna aptuvenais nieru klīrenss bija mazāk par 1 ml/minūtē. Ņemot vērā ierobežotos datus, beksarotīna terapijas laikā rūpīgi jānovēro pacienti, kuriem ir nieru mazspēja.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Targretin kapsulas jālieto kā viena perorāla dienas deva maltītes laikā. Kapsula nav jākošļā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Grūtniecība un barošana ar krūti. Sievietes, kurām ir iespējama grūtniecība un kuras neizmanto efektīvu kontracepciju. Pankreatīts anamnēzē. Nekontrolēta hiperholesterinēmija. Nekontrolēta hipertrigliceridēmija. A hipervitaminoze. Nekontrolēta vairogdziedzera slimība. Aknu mazspēja. Akūta sistēmiska infekcija.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi Pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret retinoīdiem Targretin kapsulas jālieto piesardzīgi. Savstarpējas reaģētspējas klīniski gadījumi nav novēroti. Pacienti, kas saņem beksarotīnu, nedrīkst dot asinis pārliešanai. Targretin sastāvdaļa butilētais hidroksianizols var izraisīt gļotādu kairinājumu, tādēļ kapsulas ir jānorij veselas un nesakošļātas.
Lipīdi Kā ietekme, kas saistīta ar beksarotīna lietošanu, klīniskajos pētījumos ir konstatēta hiperlipidēmija. Lipīdu (triglicerīdu un holesterīna) līmenis asinīs tukšā dūšā ir jānosakac pirms beksarotīna terapijas uzsākšanas un ik pēc nedēļas, līdz ir noteikta lipīdu atbildes reakcija uz beksarotīnu (tas parasti notiek divu līdz četru nedēļu laikā), un pēc tam ne retāk kā reizi mēnesī. Triglicerīdu līmenim tukšā dūšā ir jābūt normas robežās, vai arī tas pirms beksarotīna terapijas jānormalizē ar piemērotu iejaukšanos. Ar visiem līdzekļiem jācenšas noturēt triglicerīdu līmeni zem 4,52 mmol/l, lai samazinātu klīnisko sarežģījumu risku. Ja triglicerīdu līmenis tuksā dūšā ir
3

paaugstināts vai paaugstinās ārstēšanas laikā, ir ieteicama pretlipidēmijas terapija, un vajadzības gadījumā devu samazināšana (no 300 mg/m2 beksarotīna dienā līdz 200 mg/m2 dienā un nepieciešamības gadījumā līdz 100 mg/m2 dienā) vai ārstēšanas pārtraukšana. Klīnisko pētījumu dati rāda, ka atorvastatīna paralēla nozīmēšana neietekmē beksarotīna koncentrāciju. Savukārt gemfibrozila paralēla nozīmēšana radīja nozīmīgu beksarotīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, un tādēļ gemfibrozila nozīmēšana līdztekus beksarotīnam nav ieteicama (skatīt 4.5 apakšpunktu). Holesterīna paaugstināšanās serumā jāārstē saskaņā ar pašreizējo medicīnas praksi.
Pankreatīts Klīniskajos pētījumos ir ziņots par akūtu pankreatītu, kas saistīts ar triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos serumā tukšā dūšā. CTCL pacientus, kam ir riska faktori attiecībā uz pankreatītu (piem., iepriekšēji pankreatīta gadījumi, nekontrolēta hiperlipidēmija, pārmērīga alkohola lietošana, nekontrolēts cukura diabēts, žults ceļu slimība un medikamentoza ārstēšana, par kuru ir zināms, ka tā palielina triglicerīdu līmeni vai ir saistīta ar toksicitāti aizkuņģa dziedzerim), nedrīkst ārstēt ar beksarotīnu, ja vien iespējamais labums nav lielāks par risku.
Aknu funkcijas testa (LFT) novirzes no normas Ir ziņots par LFT paaugstināšanos, kas ir saistīts ar beksarotīna lietošanu. Pašlaik notiekošie klīniskie pētījumi liecina, ka 80% pacientu LFT palielinājums izbeidzas viena mēneša laikā pēc devas samazināšanas vai terapijas izbeigšanas. Ir jāiegūst LFT pirms ārstēšanas uzsākšanas un LFT rūpīgi jākontrolē pirmā mēneša laikā katru nedēļu un pēc tam reizi mēnesī. Ja testa rezultāti vairāk nekā trīsreiz pārsniedz SGOT/ASAT, SGPT/ALAT vai bilirubīna normas augšējo robežu, ir jāapsver beksarotīna terapijas atlikšana vai izbeigšana.
Vairogdziedzera funkcijas testa pārmaiņas Pacientiem, kas saņem beksarotīnu, ir novērotas pārmaiņas vairogdziedzera funkcijas testā, visbiežāk ir ievērota vairogdziedzera hormona (kopējā tiroksīna [kopējā T4]) un vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeņu atgriezeniska samazināšanās. Izejas līmeņa vairogdziedzera funkcijas testi jāveic pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam ārstēšanas laikā jākontrolē vismaz reizi mēnesī un atkarībā no hipotireozes simptomu parādīšanās. Pacientiem, kuriem ir simptomātiska hipotireoze un kuri saņēma beksarotīna terapiju, pēc ārstēšanas ar vairogdziedzera hormonu aizvietotājterapiju simptomi ir izzuduši.
Leikopēnija Klīniskajos pētījumos ir ziņots par leikopēniju, kas saistīta ar beksarotīna terapiju. Vairumā gadījumu tā izzuda pēc devas samazināšanas vai ārstēšanas pārtraukšanas. Ir jānosaka leikocītu skaits un leikocitārā formula pirms ārstēšanas uzsākšanas, pirmā mēneša laikā katru nedēļu un pēc tam reizi mēnesī.
Anēmija Klīniskajos pētījumos ir ziņots par anēmiju, kas saistīta ar beksarotīna terapiju. Hemoglobīna analīze ir jāizdara pirms ārstēšanas uzsākšanas, pirmā mēneša laikā katru nedēļu un pēc tam reizi mēnesī. Hemoglobīna samazināšanās gadījumā ir jārīkojas saskaņā ar pašreizējo medicīnas praksi.
Psihiskie traucējumi Ar sistēmiskiem retinoīdiem ārstētiem pacientiem, tai skaitā beksarotīnu, ziņots par depresiju, depresijas pastiprināšanos, trauksmi un garastāvokļa pārmaiņām. Īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuriem anamnēzē ir depresija. Jāvēro, vai pacientiem nerodas depresijas pazīmes, un, ja nepieciešams, viņiem jānodrošina atbilstoša ārstēšana. Lai konstatētu psihiskās veselības pasliktināšanos, var būt noderīga ģimenes locekļu vai draugu sniegtā informācija.
Lēcu apduļķošanās
4

Dažiem pacientiem pēc beksarotīna terapijas ir novērota iepriekš nekonstatēta lēcu apduļķošanās vai iepriekš bijuša lēcu apduļķojuma pārmaiņas, kas nav saistītas ar ārstēšanas ilgumu vai iedarbības līmeni. Ņemot vērā kataraktas lielo izplatību un dabīgo saslimstību vecākiem pacientiem, kas pārstāvēti klīniskajos pētījumos, nav skaidri redzamas saistības starp lēcu apduļķojuma veidošanās biežumu un beksarotīna nozīmēšanu. Tomēr nav izslēgts, ka ilga ārstēšana ar beksarotīnu negatīvi ietekmē lēcu apduļķojuma veidošanos cilvēkiem. Pacienti, ko ārstē ar beksarotīnu un kuriem ir redzes traucējumus, ir jāizmeklē oftalmologam.
A vitamīna papildināšana Sakarā ar beksarotīna saistību ar A vitamīnu ir jāiesaka pacientiem ierobežot A vitamīna papildinājumus līdz 15 000 SV/dienā, lai izvairītos no iespējamām papildu toksiskām ietekmēm.
Pacienti, kuriem ir cukura diabēts Ir jābūt piesardzīgiem, nozīmējot beksarotīnu pacientiem, kas lieto insulīnu, insulīna sekrēciju veicinošas zāles (piem., sulfonilurīnvielas atvasinājumus) vai insulīna sensibilizatorus (piem., tiazolidīndionus). Pamatojoties uz zināmo darbības mehānismu, ir iespējams, ka beksarotīns var veicināt šo zāļu darbību, izraisot hipoglikēmiju. Par hipoglikēmijas gadījumiem, kas saistīti ar beksarotīna lietošanu monoterapijā, ziņu nav.
Gaismas jutība Dažu retinoīdu lietošana ir saistīta ar gaismas jutību. Pacientiem ir jāiesaka līdz minimumam samazināt saules gaismas iedarbību un neizmantot solārijus beksarotīna terapijas laikā, jo in vitro dati liecina, ka beksarotīnam potenciāli varētu būt fotosensibilizējoša ietekme.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi Beksarotīns potenciāli var ierosināt metaboliskus fermentus un ar to teorētiski samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Tādēļ, ja ir paredzēts ar beksarotīnu ārstēt sievieti, kurai varētu iestāties grūtniecība, ir nepieciešams arī drošs nehormonāls kontracepcijas līdzeklis, jo beksarotīns pieder terapijas līdzekļu klasei, kurai ir augsts cilvēka iedzimto kroplību veidošanās risks.
Pediatriskā populācija Targretin lietošana netiek ieteikta bērniem (līdz 18 gadu vecumam).
Tā kā Targretin sastāvā ir nedaudz sorbīta, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu vielu ietekme uz beksarotīnu Nav veikti formāli pētījumi, lai novērtētu zāļu mijiedarbību ar beksarotīnu. Pamatojoties uz beksarotīna oksidēšanas mehānismu ar citohromu P450 3A4 (CYP3A4), tā nozīmēšana kopā ar citām CYP3A4 vielām, tādām kā ketokonazols, itrakonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns un eritromicīns, teorētiski var palielināt beksarotīna koncentrāciju plazmā. Turklāt nozīmēšana kopā ar CYP3A4 inducētājiem, tādiem kā rifampicīns, fenitoīns, deksametazons vai fenobarbitāls, teorētiski var samazināt beksarotīna koncentrāciju plazmā.
Jāievēro piesardzība gadījumā, ja CYP3A4 vielas kombinē ar tādiem šauras terapeitiskās iedarbības līdzekļiem kā imūnsupresīvie aģenti (ciklosporīns, takrolīms, sirolīms), kā arī ar CYP3A4 metabolizētajiem citotoksiskajiem līdzekļiem, piemēram, ciklofosfamīdu, etoposīdu, finasterīdu, ifosfamīdu, tamoksifēnu, vinka alkaloīdiem.
Beksarotīna koncentrācijas analīze plazmā CTCL pacientu grupai rāda, ka paralēla gemfibrozila nozīmēšana rada nozīmīgu beksarotīna koncentrācijas palielinājumu plazmā. Šīs mijiedarbības
5

mehānisms nav skaidrs. Līdzīgu nosacījumu gadījumā paralēla atorvastatīna vai levotiroksīna nozīmēšana beksarotīna koncentrāciju neietekmē. Nav ieteicams gemfibrozilu nozīmēt paralēli beksarotīnam.
Beksarotīna ietekme uz citām vielām Ir norādes, ka beksarotīns var inducēt CYP3A4. Tādēļ atkārtota beksarotīna nozīmēšana var izraisīt tā metabolisma autoindukciju un jo īpaši tādiem devu līmeņiem, kas ir lielāki par 300 mg/m2 dienā, var palielināt metabolisma ātrumu un samazināt citu P450 3A4 metabolizēto vielu, piemēram, tamoksifēna, koncentrāciju plazmā. Piemēram, beksarotīns var samazināt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktu).
Beksarotīns var potenciāli pastiprināt insulīna, insulīna sekrēciju pastiprinošu zāļlīdzekļu (piemēram, sulfonilurīnvielas) vai insulīna sensibilizatoru (piemēram, tiazolidinedionu) darbību, izraisot hipoglikēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratorijas testu mijiedarbība: olnīcu vēža pacientēm beksarotīna terapija var akcentēt CA125 testa izmaiņas.
Mijiedarbība ar pārtiku Visos klīniskajos pētījumos pacientiem norādīja lietot Targretin kapsulas ēdienreizes laikā vai tūlīt pēc tās. Vienā klīniskajā pētījumā beksarotīna AUC un Cmaks. lielumi bija krietni augstāki pēc taukus saturoša ēdiena, salīdzinot ar attiecīgajiem lielumiem pēc glikozes šķīduma saņemšanas. Tā kā klīnisko pētījumu drošuma un efektivitātes dati pamatojas uz zāļu lietošanu ar ēdienu, ir ieteicams Targretin kapsulas lietot ēšanas laikā.
Pamatojoties uz beksarotīna oksidācijas mehānismu ar citohromu P450 3A4, greipfrūtu sula teorētiski var palielināt beksarotīna koncentrāciju plazmā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par beksarotīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti. Pamatojoties uz beksarotīna iedarbības salīdzinājumu dzīvniekiem un cilvēkam, cilvēka teratogenitātes drošības robeža nav parādīta (skatīt 5.3 apakšpunktu). Beksarotīns grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Ja šīs zāles netīši ir lietotas grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente ir jāinformē par potenciālo kaitējumu auglim.
Kontracepcijas pasākumi vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvajā vecumā beksarotīna lietošanas laikā ir jāizmanto atbilstoši kontracepcijas līdzekļi. Vienu nedēļu pirms beksarotīna terapijas jāsaņem negatīvs jutīga grūtniecības testa (piem., seruma beta-cilvēka horiongonadotropīna, beta-CHG) rezultāts. No negatīvā grūtniecības testa līdz terapijas sākšanai, terapijas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc terapijas izbeigšanas ir jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ir nepieciešama kontracepcija, ieteicams vienlaikus lietot divus drošus kontracepcijas veidus. Beksarotīns potenciāli var stimulēt metaboliskos fermentus un tādējādi teorētiski samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5 apakšpunktu). Tāpēc gadījumā, ja ārstēšana ar beksarotīnu ir paredzēta sievietei, kam var iestāties grūtniecība, ieteicams izmantot arī drošu nehormonālu kontracepcijas metodi. Pacientiem vīriešiem ar seksuālajām partnerēm, kuras ir vai var būt grūtniecības stāvoklī vai kurām varētu iestāties grūtniecība, visu beksarotīna terapijas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc pēdējās devas seksuālo attiecību laikā jālieto prezervatīvi.
Barošana ar krūti
6

Nav zināms, vai beksarotīns izdalās cilvēka pienā. Sievietes, kas baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot beksarotīnu.

Fertilitāte Dati par beksarotīna iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ir dokumentēti dati par iedarbību suņu tēviņiem (skatīt 5.3 apakšpunktu). Nevar izslēgt ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots par pacientiem, kam, lietojot Targretin, novēroti reiboņi un redzes traucējumi. Pacientiem, kuriem terapijas laikā ir reibonis vai redzes traucējumi, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Beksarotīna drošība ir pārbaudīta klīniskajos pētījumos 193 CTCL pacientiem, kas saņēma beksarotīnu līdz 118 nedēļām, un 420 pacientiem, kuriem nebija konstatēts CTCL vēzis, citos pētījumos.
109 CTCL pacientiem, lietojot ieteikto sākotnējo devu – 300 mg/m2 dienā, visbiežāk konstatētās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar Targretin bija: hiperlipidēmija (galvenokārt paaugstināts triglicerīdu līmenis — 74%), hipotireoze (29%), hiperholesterinēmija (28%), galvassāpes (27%), leikopēnija (20%), nieze (20%), astēnija (19%), izsitumi (16%), eksfoliatīvais dermatīts (15%) un sāpes (12%).

Tabulā sakārtots nevēlamo blakusparādību saraksts

Tabulā norādītās ar zālēm saistītas nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos CTCL pacientiem (N=109), kuru ārstēšanā izmantoja ieteikto sākotnējo devu 300 mg/m2 dienā.
Nevēlamo blakusparādību biežums klasificēts šādi: ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100, <1/10),
retāk (>1/1000, <1/100), reti (>1/10 000, <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. Tabula Nevēlamās blakusparādības, kas pacientiem konstatētas klīniskajos

pētījumos

Orgānu sistēmas klase

(MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

terminoloģija*)

Asins diskrāzija

Purpura

Koagulācijas traucējumi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija

Limfomai līdzīga reakcija
Limfadenopātija Hipohromā anēmija1,2,3

Palielināts koagulācijas laiks2,3
Anēmija1 Trombocitopēnija3

Trombocitēmija Eozinofīlija1 Leikocitoze2

Limfocitoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures

Hipotireoze Hiperlipidēmija,

Vairogdziedzera funkcijas traucējumi
Svara pieaugums

Hipertireoze Podagra Bilirubinēmija1,3

7

Orgānu sistēmas klase (MedDRA terminoloģija*) traucējumii
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži Hiperholesterinēmija
Eksfoliatīvais dermatīts Nieze Izsitumi Sāpes
8

Bieži

Retāk

Paaugstināts ALAT līmenis serumā
Paaugstināts ASAT līmenis serumā Paaugstināts
laktatdehidrogenāzes līmenis serumā
Paaugstināts kreatinīna līmenis
Hipoproteinēmija
Reibonis Hipostēzija Bezmiegs
Sausums acīs Redzes traucējumi
Kurlums

Paaugstināts urīnvielas slāpeklis asinīs1
Samazināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis serumā
Ataksija Neiropātija Reibonis Hiperestēzija Depresija1,2,3 Uzbudinājums Katarakta1,2,3 Ambliopija3 Redzeslauka patoloģiskās izmaiņas Radzenes bojājumi Redzes traucējumi 1,2,3
Blefarīts Konjunktivīts3
Dzirdes traucējumi

Periferā tūska
Vemšana Caureja1,3 Slikta dūša3 Anoreksija1 Izmainīti aknu funkcijas
testi Lūpu iekaisums2 Sausums mutē2,3
Aizcietējums Meteorisms Ādas čūlas Alopēcija1 Ādas hipertrofija Ādas mezgliņi
Pinnes Svīšana Sausa āda2,3 Ādas bojājumi Sāpes kaulos Artralģija Mialģija
Alerģiska reakcija

Tahikardija Asiņošana Hipertensija
Tūska3 Vazodilatācija1,2,3 Varikozas vēnas
Pankreatīts1,3 Aknu mazspēja Gastrointestināli traucējumi1
Serozi izdalījumi1 Herpes simplex Strutojoši izsitumi Ādas krāsas izmaiņas3 Matu bojājumi1 Nagu bojājumi1,3
Miastēnija1
Albuminūrija1,3 Nieru funkcijas traucējumi
Jaunveidojumi

Orgānu sistēmas klase

(MedDRA

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

terminoloģija*) reakcijas ievadīšanas vietā

Galvassāpes Astēnija

Infekcija Drebuļi1

Drudzis1,2,3 Celulīts

Sāpes vēderā Mainīts hormonu līmenis1

Parazitāras infekcijas Gļotādas izmaiņas3 Sāpes mugurā1,2,3

Izmainīti laboratorijas testi

1: nevēlamas blakusparādības, kuru konstatēšanas biežums pieauga, ievadot beksarotīna devu >300 mg/m2/dienā.

2: nevēlamas blakusparādības, kuru konstatēšanas biežums pieauga, ievadot 300 mg beksarotīna/m2/dienā pacientiem, kas neslimoja ar CTCL vēzi.

3: nevēlamas blakusparādības, kuru konstatēšanas biežums pieauga, ievadot >300 mg beksarotīna/m2/dienā pacientiem, kas neslimoja ar CTCL vēzi (salīdzinot ar 300 mg/m2/dienā

pacientiem, kas slimoja ar CTCL vēzi).

Papildu nevēlamās blakusparādības, ko novēroja, ja preparāta lietošanā netika ievērotas
ieteicamās devas un indikācijas (t.i., CTCL pacientiem, kam nozīmēta sākotnējā deva >300 mg/m2 dienā, vai pacientiem, kam nav konstatēts CTCL vēzis):

Jaunas novērotās nevēlamās blakusparādības Ekhimoze, punktveida asinsizplūdumi, izmainītas baltās asins šūnas, samazināts tromboplastīna līmenis asinīs, izmainīti eritrocīti, dehidratācija, palielināts gonadotropa luteinizējoša hormona līmenis asinīs, svara zudums, palielināts sārmainas fosfatāzes līmenis, palielināts kreatīn fosfokināzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, hiperkalcēmija, migrēna, perifērais neirīts, parestēzija, hipertonija, apjukums, nemiers, emocionāla labilitāte, miegainība, samazināts libido, nervozitāte, nistagms, lakrimācijas traucējumi, trokšņi ausīs, garšas parmaiņas, sāpes krūtīs, aritmija, perifēro asinsvadu traucējumi, vispārēja tūska, asins spļaušana, aizdusa, pastiprināts klepus, sinusīts, faringīts, disfāgija, čūlas mutē, mutes monilioze, stomatīts, caureja, slāpes, vēdera izejas traucējumi, atraugas, strutojoši izsitumi, makulopapulozi izsitumi, krampji kājās, hematūrija, ARVI sindroms, sāpes iegurnī un ķermeņa smaka.

Atsevišķi novērojumi: kaulu smadzeņu depresija, samazināts protrombīns, samazināts gonadotropais luteinizējošais hormons, paaugstināta amilāze, hiponatrēmija, hipokalēmija, hiperurikēmija, hipoholesterinēmija, hipolipidēmija, hipomagniēmija, gaitas traucējumi, samulsums, apziņas traucējumi, periorālā parestēzija, domāšanas traucējumi, sāpes acīs, hipovolēmija, subdurālas hematomas, sastrēguma sirds mazspēja, sirdsklauves, asiņošana, asinsvadu patoloģija, asinsvadu traucējumi, bālums, pneimonija, elpošanas traucējumi, plaušu funkcijas traucējumi, pleiras bojājumi, holecistīts, aknu bojājumi, dzelte, holestatiskā dzelte, melena, vemšana, laringospazmas, tenesms, rinīts, paaugstināta ēstgriba, gingivīts, herpes zoster, psoriāze, furunkuloze, kontaktdermatīts, seboreja, lihenoīds dermatīts, artrīts, locītavu traucējumi, urīna aizture, pavājināta urinēšana, poliūrija, niktūrija, impotence, urinācijas traucējumi, krūšu palielināšanās, karcinoma, fotosensibilizācijas reakcija, sejas tūska, slikta pašsajūta, vīrusu infekcijas, palielināts vēders.
Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību tika bieži novērotas, ja devas pārsniedza 300 mg/m2 dienā. Parasti tās izzuda bez sekām pēc devu samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas. Tomēr no 810 pacientiem, ieskaitot tos, kuriem nebija ļaundabīgu jaunveidojumu un kuru ārstēšanā tika izmantots beksarotīns, bija trīs nopietnas negatīvas reakcijas ar letālu iznākumu (akūts pankreatīts, subdurāla hematoma un aknu mazspēja). No tiem aknu mazspēja, ko vēlāk konstatēja kā nesaistītu ar beksarotīnu, bija vienīgais gadījums, kas novērots CTCL pacientam.

Hipotireoze parasti rodas 4–8 nedēļas pēc terapijas sākšanas. Tā var būt bez simptomiem, pozitīvi reaģē uz ārstēšanu ar tiroksīnu un izzūd pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

9

Beksarotīna nevēlamo blakusparādību profils atšķiras no citiem perorālajiem neretinoīdu X receptoriem (RXR) — selektīvām retinoīdu zālēm. Galvenokārt beksarotīna RXR saistīšanās aktivitātes dēļ ir maz ticams, ka tas radīs gļotādas un ādas, nagu un matu bojājumi, locītavu sāpes un muskuļu sāpes, par kurām bieži ir ziņots attiecībā uz retīnskābes receptorus (RAR) saistošajiem aģentiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par Targretin pārdozēšanas gadījumiem. Jebkurā pārdozēšanas gadījumā ar atbalstošas terapijas palīdzību pacientam jāārstē radušās pazīmes un simptomi.
Klīniskajos pētījumos ir nozīmētas beksarotīna devas līdz 1000 mg/m2 dienā bez akūtas toksiskās iedarbības. Žurkas un suņi attiecīgi panesa atsevišķas devas 500 mg/kg (9000 mg/m2) un 720 mg/kg (14 400 mg/m2) bez ievērojamas toksicitātes.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citas pretaudzēju vielas, ATĶ kods: L01XX25
Darbības mehānisms
Beksarotīns ir sintētisks savienojums, kas uzrāda bioloģisko iedarbību, selektīvi saistoties ar trim RXR: ,  un , un tos aktivējot. Pēc aktivācijas receptori funkcionē kā transkripcijas faktori, kas regulē tādus procesus kā šūnu diferenciācija un vairošanās, apoptoze un insulīna sensibilizācija. RXR spēja veidot heterodimērus ar dažādiem receptoru partneriem, kas ir svarīga spēja šūnas funkcijām un fizioloģijai, norāda, ka beksarotīna bioloģiskās aktivitātes ir daudzveidīgākas nekā tiem savienojumiem, kas aktivizē RAR.
In vitro beksarotīns kavē asinsrades un skvamozo šūnu izcelsmes audzēja šūnu augšanu. In vivo beksarotīns izraisa audzēja regresiju dažiem dzīvnieku modeļiem un citiem kavē audzēja rašanos. Tomēr precīzs beksarotīna darbības mehānisms ādas T-šūnu limfomas (CTCL) ārstēšanā nav zināms.
Klīniskās izpētes rezultāti
Beksarotīna kapsulas tika novērtētas klīniskajos pētījumos 193 CTCL pacientiem, no kuriem 93 bija iepriekšējai sistēmiskai terapijai nepakļāvīga slimība progresējušā stadijā. No 61 pacienta, kas ārstēts ar sākotnējo devu – 300 mg/m2 dienā, vispārējās atbildes reakcijas daļa saskaņā ar ārsta vispārējo novērtējumu bija 51% (31/61) un klīniski pabeigtas atbildes reakcijas daļa 3%. Atbildes reakciju noteica arī pēc piecu klīnisko pazīmju (virsmas laukuma, apsārtuma, plankuma pacelšanās, zvīņošanās un hipopigmentācijas/hiperpigmentācijas) kopējā vērtējuma, ietverot arī visas CTCL izpausmes ārpus ādas. Vispārējās atbildes reakcijas daļa saskaņā ar šo kopējo vērtējumu bija 31% (19/61) un klīniski pabeigtas atbildes reakcijas daļa 7% (4/61).
10

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Absorbcija/devas proporcionalitāte: farmakokinētika bija lineāra līdz devai – 650 mg/m2. Terminālais pusizvadīšanas periods parasti bija no vienas līdz trim stundām. Pēc atkārtotas devas nozīmēšanas vienreiz dienā devu līmeņos  230 mg/m2 Cmax un AUC dažiem pacientiem bija mazāks par attiecīgajiem vienas devas lielumiem. Ilgstošas uzkrāšanās pierādījumi nav novēroti. Ieteicamā sākotnējās devas līmeņa (300 mg/m2) izmantošanas gadījumā beksarotīna vienas devas un atkārtotas dienas devas farmakokinētiskie parametri bija līdzīgi.
Izkliede
Piesaiste olbaltumvielām/sadalījums: beksarotīns lielā mērā (>99%) saistās ar plazmas olbaltumvielām. Beksarotīna absorbcija orgānos un audos nav novērtēta.
Biotransformācija
Metabolisms: beksarotīna metabolīti plazmā iekļauj 6- hidroksibeksarotīnu un 7hidroksibeksarotīnu un 6- oksobeksarotīnu un 7-oksobeksarotīnu. In vitro pētījumi liek domāt, ka metabolisma ceļš ir glikuronēšana, un citohroms P450 3A4 ir galvenais citohroma P450 izozīms, kas izraisa oksidēšanās metabolītu veidošanos. Pamatojoties uz metabolītu in vitro saistību un retinoīdu receptoru aktivēšanas profilu un uz atsevišķo metabolītu relatīvajiem daudzumiem plazmā, metabolītiem ir maza ietekme uz beksarotīna aktivēto retinoīdu receptoru farmakoloģisko profilu.
Eliminācija
Izdalīšanās: beksarotīns un tā metabolīti nozīmīgos daudzumos ar urīnu neizdalās. Novērtētais beksarotīna nieru klīrenss ir mazāks par 1 ml/minūtē. Izdalīšanās caur nierēm nav nozīmīgs beksarotīna izdalīšanās ceļš.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās Vecums: ņemot vērā grupas datu, kas iegūti par 232 ≥ 65 gadus veciem pacientiem un 343 < 65 gadus veciem pacientiem, farmakokinētikas analīzes rezultātus, vecums beksarotīna farmakokinētiku statistiski nozīmīgi neietekmē.
Ķermeņa svars un dzimums: ņemot vērā grupas datu, kas iegūti par 614 pacientiem ar svaru no 26 līdz 145 kg, farmakokinētikas analīzes rezultātus – jo lielāks ķermeņa svars, jo lielāks beksarotīna šķietamais klīrenss. Dzimums beksarotīna farmakokinētiku statistiski nozīmīgi neietekmē.
Rase: ņemot vērā grupas datu, kas iegūti par 540 baltās rases un 44 melnās rases pacientiem, farmakokinētikas analīzes rezultātus, beksarotīna farmakokinētika melnajai un baltajai rasei ir līdzīga. Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu iespējamās beksarotīna farmakokinētikas atšķirības citām rasēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Beksarotīns nav genotoksisks. Kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Auglības pētījumi nav veikti; tomēr seksuāli nenobriedušiem vīriešu dzimuma suņiem ir novērota atgriezeniska aspermatoģenēze (28 dienu pētījumā) un sēklinieku deģenerācija (91 dienas pētījumā). Beksarotīnu dodot seksuāli nobriedušiem suņiem sešus mēnešus, ietekme uz sēkliniekiem nav novērota. Ietekmi uz auglību nevar izslēgt. Beksarotīns, tāpat kā vairums retinoīdu, testos ar dzīvnieku sugām bija teratogēns un embriotoksisks pie sistēmiskas iedarbības, kas ir klīniski
11

sasniedzama cilvēkiem. Neatgriezeniskas kataraktas, kas iekļauj lēcas aizmugures pusi, bija sastopamas žurkām un suņiem, kas saņēma beksarotīna sistēmisku iedarbību, kura ir klīniski sasniedzama cilvēkiem. Šo rezultātu etioloģija nav zināma. Nav izslēgta negatīva ietekme uz kataraktas veidošanos cilvēkam pēc ilglaicīgas ārstēšanas ar beksarotīnu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs: makrogols polisorbāts povidons butilēts hidroksianizols Kapsulas apvalks: želatīns īpašs sorbīta glicerīna maisījums (glicerīns, sorbīts, sorbīta anhidrīdi (1,4-sorbitāns), mannīts un ūdens) titāna dioksīds (E171) drukas krāsa (SDA 35A spirts (etanola un etilacetāta), propilēnglikols (E1520), melnais dzelzs oksīds (E172), polivinilacetātftalāts, attīrīts ūdens, izopropilspirts, makrogols 400, amonija hidroksīds 28%). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu noslēgu, satur 100 kapsulu. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
12

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija e-pasts: medinfo_de@eisai.net 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/01/178/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2001. gada 29. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 24. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
13

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
14

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Lielbritānija Or Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
15

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
17

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA TEKSTS UZ KARTONA KASTĪTES UN PUDELĪTES MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Targretin 75 mg mīkstās kapsulas. Bexarotene
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Viena kapsula satur 75 mg beksarotīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvā ir sorbīts. Plašāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 mīksto kapsulu.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai Jānorij vesela Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē.
18

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/178/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Targretin 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
19

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
TARGRETIN 75 mg mīkstās kapsulas Bexarotene
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Targretin un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Targretin lietošanas 3. Kā lietot Targretin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Targretin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Targretin un kādam nolūkam tās lieto
Targretin aktīvā viela – beksarotīns – pieder zāļu grupai, ko pazīst kā retionoīdus, kuri ir saistīti ar A vitamīnu.
Targretin kapsulas lieto pacienti ar ādas T-šūnu limfomu (CTCL) progresējušā stadijā, ja slimība nav pakļāvusies citiem terapijas veidiem. CTCL ir stāvoklis, kad dažas ķermeņa limfātiskās sistēmas šūnas, ko sauc par T-limfocītiem, kļūst par vēža šūnām un ietekmē ādu.
2. Kas Jums jāzina pirms Targretin lietošanas
Nelietojiet Targretin šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret beksarotīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, vai ja Jums var iestāties grūtniecība un Jūs
nelietojat efektīvu kontracepcijas līdzekli; - ja Jums ir bijis pankreatīts, ja Jums ir nekontrolējams lipīdu (asins tauku) paaugstinājums
(augsts asins holesterīna vai augsts asins triglicerīdu līmenis), stāvoklis, ko sauc par A hipervitaminozi, neārstēta vairogdziedzera slimība, aknu mazspēja vai pašlaik esoša sistēmiska infekcija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Targretin lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir zināma paaugstināta jutība pret retinoīdiem (saistībā ar A vitamīnu), aknu
slimība, augsts lipīdu līmenis asinīs vai Jūs lietojat zāles, kas var paaugstināt lipīdu līmeni asinīs, ja Jums ir nekontrolējams cukura diabēts, ir bijušas žultspūšļa vai žultsceļu slimības vai ja Jūs lietojat daudz alkohola;
21

- ja Jums kādreiz ir bijuši jebkādi psihiskās veselības traucējumi, tai skaitā depresija, nosliece uz agresiju vai garastāvokļa pārmaiņas. Tas ir tāpēc, ka Targretin lietošana var ietekmēt Jūsu garastāvokli.
Nepieciešams kontrolēt lipīdu līmeni asinīs (tukšā dūšā) pirms terapijas uzsākšanas, pēc nedēļas, un vēlāk katru mēnesi, kamēr lietojat zāles.
Lai novērtētu Jūsu aknu un vairogdziedzera funkciju un pastāvīgi kontrolētu eritrocītu un leikocītu skaitu, pirms terapijas uzsākšanas tiks veiktas asins analīzes, un tās tiks atkārtoti veiktas terapijas laikā.
Zāļu lietošanas laikā nepieciešama periodiska acu ārsta apskate redzes traucējumu gadījumā.
Cik vien iespējams, samaziniet saules gaismas iedarbību un izvairieties no solārija.
Ārstēšanas laikā nelietojiet papildus vairāk par 15 000 starptautiskajām vienībām A vitamīna saturošu preparātu dienā.
Psihiskās veselības traucējumi Dažas izmaiņas Jūsu garastāvoklī un uzvedībā Jūs varat nepamanīt, tāpēc ir ļoti svarīgi, lai Jūs pastāstītu saviem draugiem un ģimenes locekļiem, ka šīs zāles var ietekmēt Jūsu garastāvokli un uzvedību. Viņi var pamanīt tādas izmaiņas un palīdzēt identificēt problēmas, kuras Jums nepieciešams pārrunāt ar ārstu. .
Bērni un pusaudži Targretin kapsulas nedrīkst lietot bērni un pusaudži.
Citas zāles un Targretin Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tādām kā  ketokonazols un itrakonazols (lieto pret sēnīšu infekcijām),  eritromicīns, klaritromicīns un rifampicīns (lieto pret bakteriālām infekcijām),  fenitoīns un fenobarbitāls (lieto pret lēkmēm),  gemfibrozils (lieto, lai pazeminātu asinīs taukus, tādus kā triglicerīdi un holesterīns),  A vitamīna papildinātāji, proteāzes inhibitori (lieto pret vīrusu infekcijām),  tamoksifēns (lieto pret dažām vēža formām),  demetazons (lieto kā pretiekaisumu līdzekli),  insulīns, insulīna sekrēciju pastiprinoši zāļlīdzekļi vai insulīna sensibilizatori (lieto pret
cukura diabētu).
Tas ir svarīgi, jo, vienlaikus lietojot vairāk par vienām zālēm, var pastiprināties vai pavājināties zāļu iedarbība.
Targretin kopā ar uzturu un dzērienu Targretin ir jālieto ar uzturu (skatiet 3. punktu). Ja Jūs regulāri patērējat greipfrūtus vai greipfrūtu sulu, lūdzu, konsultējieties ar ārstu, jo šie produkti var mainīt Jūsu organisma reakciju uz Targretin terapiju.
Grūtniecība un barošana ar krūti Targretin var kaitēt auglim. NELIETOJIET Targretin, ja Jūs esat grūtniece vai zīdāt bērnu. Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
22

Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums jāizdara grūtniecības tests vienas nedēļas laikā pirms terapijas uzsākšanas, lai apstiprinātu, ka grūtniecība nav iestājusies. Jums nepārtraukti jālieto efektīvs kontracepcijas līdzeklis, sākot ar vienu mēnesi pirms terapijas uzsākšanas un beidzot ar vienu mēnesi pēc Targretin lietošanas beigām. Ir ieteicams vienlaicīgi izmantot divus drošus kontracepcijas veidus. Ja Jūs lietojat hormonālu kontracepcijas līdzekli (piemēram, pretapaugļošanās tabletes), Jums jākonsultējas ar ārstu.
Ja Jūs esat vīrietis un Jūsu partnere ir grūtniece vai viņai var iestāties grūtniecība, dzimumakta laikā Jums jāizmanto prezervatīvs visā beksarotīna lietošanas laikā un vismaz vienu mēnesi pēc pēdējās devas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav datu par to, vai Targretin ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja ārstēšanas laikā Jums ir reiboņi vai redzes traucējumi, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Targretin satur sorbītu un butilēto hidroksianizolu Targretin sastāvā ir neliels daudzums sorbīta (cukura paveida). Ja Jums ir dažu cukura paveidu nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Targretin sastāvdaļa butilētais hidroksianizols var izraisīt gļotādu kairinājumu, tāpēc kapsulas ir jānorij veselas un nesakošļātas.
3. Kā lietot Targretin
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts izrakstīs Jums piemērotu devu. Ieteicamā deva parasti ir 4–10 kapsulas vienreiz dienā. Ieņemiet izrakstīto kapsulu skaitu katru dienu vienā un tajā pašā laikā kopā ar ēdienu. Kapsulas, ja vēlaties, varat ieņemt tieši pirms ēdienreizes, ēšanas laikā vai uzreiz pēc tās. Kapsulas ir jānorij veselas un nav jākošļā.
Cik ilgi ir jālieto Targretin Kaut arī dažiem pacientiem ir novērota uzlabošanās dažās pirmajās nedēļās, vairumam pacientu ir jāārstējas dažus mēnešus vai ilgāk, lai panāktu uzlabojumu.
Ja esat lietojis Targretin vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk Targretin, nekā noteikts, Jums jākonsultējas ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Targretin Ja esat aizmirsis iedzert vienu devu, iedzeriet dienas devu tās pašas dienas nākamajā ēdienreizē, pēc tam iedzeriet parasto devu nākamajā dienā, tāpat kā vienmēr. Nelietojiet dubultu devu vienā dienā, lai aizvietotu iepriekšējās dienas aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Targretin To, cik ilgi Jums jālieto Targretin un kad ārstēšanās kursu vēlams beigt, nosaka ārsts. Nepārtrauciet Targretin lietošanu, kamēr ārsts Jums to neiesaka.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
23

Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam, ja jūtat stāvokļa pasliktināšanos Targretin lietošanas laikā. Dažkārt deva ir jāpielāgo vai jāpārtrauc ārstēšana. Ārsts Jums ieteiks, ko darīt.
CTCL pacientiem, kas ir ārstēti ar ieteikto sākotnējo kapsulu devu, ir novērotas šādas blakusparādības.
Ļoti bieži (var parādīties vairāk nekā vienam no 10 ārstētiem pacientiem): samazināts leikocītu skaits, samazināts vairogdziedzera hormona līmenis, tauku (triglicerīdu un holesterīna) paaugstināšanās asinīs, ādas reakcijas (nieze, apsārtums, kairinājums, lobīšanās), galvassāpes, nogurums, sāpes.
Bieži (var parādīties ne vairāk kā vienam no 10 ārstētiem pacientiem): samazināts eritrocītu skaits, palielināti limfmezgli, limfomas pasliktinājums, vairogdziedzera traucējumi, aknu fermentu paaugstināšanās, kavēta nieru funkcija, zems proteīnu saturs asinīs, svara palielinājums, bezmiegs, reibonis, samazināta ādas jutība, sausums acīs, kurlums, nepatīkama sajūta acīs, tai skaitā kairinājums un smagums, roku un kāju tūska, slikta dūša, caureja, sausa mute, sausas lūpas, ēstgribas zudums, aizcietējumi, pārmērīga gāzu izdalīšana, novirzes aknu funkcijas testos, vemšana, sausa āda, ādas izmaiņas, matu izkrišana, ādas čūlas, pinnes, ādas sabiezēšana, ādas mezgliņi, pastiprināta svīšana, locītavu sāpes, kaulu sāpes, muskuļu sāpes, drebuļi, sāpes vēderā, alerģiska reakcija, infekcija.
Retāk (var parādīties ne vairāk kā vienam no 100 ārstētiem pacientiem): asinsrites traucējumi, eozinofīlija, leikocitoze, limfocitoze, purpura, palielināts vai samazināts trombocītu skaits, pastiprināta vairogdziedzera darbība, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, traucēta nieru funkcija, podagra, augsta blīvuma lipoproteīdu (ABL) holesterīna samazināšanās, uzbudinājums, līdzsvara traucējumi, depresija, paaugstināta ādas jutība pie pieskārieniem, parestēzijas, reibonis, redzes traucējumi, neskaidra redze, plakstiņu iekaisums, katarakta, acs ābola iekaisums, radzenes bojājumi, dzirdes traucējumi, redzeslauka traucējumi, uztūkums, asiņošana, paaugstināts asinsspiediens, paātrināta sirdsdarbība, redzama vēnu paplašināšanās, asinsvadu paplašināšanās, kuņģa un zarnu trakta traucējumi, aknu mazspēja, aizkuņģa dziedzera iekaisums, matu izmaiņas, herpes simplex, nagu izmaiņas, strutaini izsitumi, serozi izdalījumi, ādas krāsas izmaiņas, muskuļu vājums, olbaltumvielas urīnā, aknu funkcijas traucējumi, sāpes mugurā, ādas infekcija, drudzis, parazītu invāzija, izmainīti laboratorijas testi, gļotādas izmaiņas, audzēju veidošanās.
Retas fatālas blakusparādības ir aizkuņģa dziedzera akūts iekaisums, asinsizplūdums smadzenēs un aknu mazspēja.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par
24

blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Targretin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelītē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Targretin satur
Katra Targretin kapsula satur 75 mg aktīvās vielas beksarotīna.
Kapsulas satur arī citas sastāvdaļas: makrogolu, polisorbātu, povidonu un butilētu hidroksianizolu.
Kapsulas apvalks sastāv no želatīna, speciāla sorbīta un glicerīna maisījuma (glicerīns, sorbīts, sorbīta anhidrīdi (1,4-sorbitāns), mannīts un ūdens), titāna dioksīda (E171) un drukas krāsas ((SDA 35A spirts (etilspirts un etilacetāts), propilēnglikola (E1520), melnā dzelzs oksīda (E172), polivinilacetātftalāta, attīrīta ūdens, izopropilspirta, makrogola 400, amonija hidroksīda 28%).
Targretin ārējais izskats un iepakojums
Targretin ir pieejams mīksto kapsulu veidā iekšķīgai lietošanai baltā plastmasas pudelītē, kurā ir 100 kapsulu. Katra Targretin kapsula satur 75 mg aktīvās vielas beksarotīna.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija e-pasts: medinfo_de@eisai.net
Ražotājs Eisai Manufacturing Limited Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Lielbritānija
Or
25

Eisai GmbH Lyoner Straße 36 60528 Frankfurt am Main Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Vokietija)

България Eisai GmbH Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50 (Германия)

Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0)800 158 58 (Belgique/Belgien)

Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel: + 420 242 485 839

Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel: +36 1 200 46 50

Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: + 356 2277 8000

Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland Eisai B.V. Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Saksamaa)

Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Ελλάδα Arriani Pharmaceutical S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000

Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska Ewopharma AG Sp. z o.o. Tel: +48 (22) 620 11 71

France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal Eisai Farmacêtica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Njemačka)

România Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germania)

26

Ireland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)
Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð)
Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401
Κύπρος Arriani Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 (Ελλάδα)
Latvija Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Vācija)

Slovenija Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Nemčija)
Slovenská republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika)
Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi)
Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
United Kingdom Eisai Europe Ltd. Tel: +44 (0)208 600 1400

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

27