Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tamoxifen-Teva 20 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 30,4 mg tamoksifēna citrāta, kas atbilst 20 mg tamoksifēna

(Tamoxifenum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkota tablete; viena puse gluda, otra puse ar dalījuma līniju, ar iegravētu ciparu ”20” virs dalījuma līnijas un burtu „T” zem tās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

• Krūts dziedzera vēža biežuma samazināšana augsta riska grupas sievietēm

• Krūts dziedzera vēzis

1. Krūts dziedzera vēža ārstēšana: tamoksifēns ir indicēts paduses limfmezglu negatīva krūts dziedzera vēža ārstēšanai sievietēm pēc totālas mastektomijas vai segmentāras mastektomijas, paduses limfmezglu disekcijas vai krūts dziedzera apstarošanas.

Tamoksifēns ir indicēts arī paduses limfmezglu pozitīva krūts dziedzera vēža ārstēšanai sievietēm pēcmenopauzes periodā pēc totālas mastektomijas vai segmentāras mastektomijas, paduses limfmezglu disekcijas un krūts dziedzera apstarošanas.

2. Progresējošas slimības ārstēšana: tamoksifēns ir efektīvs krūts dziedzera vēža ar metastāzēm ārstēšanā sievietēm un vīriešiem. Sievietēm premenopauzālā periodā tamoksifēns ir alternatīva ooforektomijai vai olnīcu apstarošanai.

• Tamoksifēns samazina vēža veidošanās risku pretējā krūts dziedzerī pacientiem, kas saņem adjuvantu krūts dziedzera vēža ārstēšanu ar tamoksifēnu.

  2. Devas un lietošanas veids

Pacientēm ar krūts dziedzera vēzi ieteicamā dienas deva ir 20 – 40 mg. Par 20 mg lielākas dienas devas jālieto dalītās devās (no rīta un vakarā).

Krūts dziedzera vēža biežuma samazināšana augsta riska grupas sievietēm

Ieteicamā tamoksifēna deva ir 20 mg dienā 5 gadus ilgi. Nav datu, kas apstiprinātu tamoksifēna citādu lietošanu nekā 5 gadus ilgi.

Lietošana bērniem

Tamoksifēna lietošana bērniem nav ieteicama, jo drošība un efektivitāte nav noteikta.

Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

• Vienlaikus terapija ar kumarīna tipa antikoagulantiem vai anamnēzē dziļo vēnu tromboze vai plaušu embolija, ja tamoksifēns tiek lietots krūts dziedzera vēža biežuma samazināšanai augsta riska grupas sievietēm.

• Tamoksifēns ir kontrindicēts grūtniecības laikā, jo tas var izraisīt augļa bojājumu, ja tiek ordinēts grūtniecēm un pastāv iespēja, ka zīdainim varētu rasties smagas blakusparādības (skatīt 4.6. apakšpunktu ”Grūtniecība un barošana ar krūti”).

  4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tamoksifēnu drīkst nozīmēt vienīgi ārsta, kuram ir pieredze pretvēža ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā, uzraudzībā.

Daļai pacienšu premenopauzālā periodā, kuras lieto tamoksifēnu krūts dziedzera vēža ārstēšanai, var tikt nomāktas menstruācijas.

Pēc terapijas uzsākšanas var rasties krūts dziedzera vēža paasinājums. Tam var pievienoties lokālas sāpes (sevišķi, ja ir metastāzes kaulos), audzēja palielināšanās un bojājumu apsārtums. Šie simptomi var būt labas terapeitiskās atbildes reakcija, un šādā gadījumā simptomi spontāni izzudīs.

Saistībā ar ilgstošu tamoksifēna terapiju ir ziņots par endometrija pārmaiņām, piemēram, hiperplāzijas, polipozes, vēža un dzemdes sarkomas (lielākoties ļaundabīgu jauktu Mullerian audzēju) biežāku rašanos. Tiek uzskatīts, ka šīs pārmaiņas ir saistītas ar tamoksifēna estrogēna īpašībām. Ja paciente, kura tiek ārstēta ar tamoksifēnu, sūdzas par patoloģisku vaginālu asiņošanu, tai skaitā, ja ir neregulāras menstruācijas, izdalījumi no maksts un tādi simptomi kā sāpes vai spiediena sajūta iegurnī, nekavējoties nepieciešama papildus izmeklēšana.

Ņemot vērā tamoksifēna radīto endometrija ļaundabīgo pārmaiņu rašanās risku, nekavējoties jānoskaidro cēloņi vaginālai asiņošanai menopauzes laikā un neregulārai asiņošanai premenopauzālā periodā.

Pacientes, kurām nav veikta histerektomija, vienreiz gadā jāpārbauda, vai nav radušās endometrija pārmaiņas. Ārstam jāizlemj, cik bieži būtu veicamas pārbaudes pacientēm ar audzēja metastāzēm. Premenopauzālā vecuma sievietēm, kuras saņem tamoksifēnu, pastāv risks, ka var iestāties grūtniecība, jo tamoksifēns izraisa ovulāciju.

Tāpat, kā ar citu papildu hormonu terapiju, ir ziņots par hiperkalcēmijas rašanos dažām krūts vēža pacientēm ar kaulu metastāzēm dažas nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar tamoksifēnu. Ja rodas hiperkalcēmija, ir jāveic atbilstoši pasākumi, un ja tā ir smaga, tamoksifēna lietošana jāpārtrauc (skatīt arī 4.8. apakšpunktu “Nevēlamās blakusparādības”).

Klīniskajos pētījumos tika ziņots par vairākiem otrajiem primāriem audzējiem, kas radušies citur, nevis endometrijā un pretējā krūts dziedzerī, pēc pacientu ar krūts dziedzera vēzi ārstēšanas ar tamoksifēnu. Cēloņsakarība netika pierādīta un šo novērojumu klīniskais nozīmīgums nav skaidrs.

Ir pierādījumi par paaugstinātu trombembolisku gadījumu, tai skaitā dziļo vēnu trombozes, insulta un plaušu embolijas biežumu, tamoksifēna terapijas laikā (skatīt arī 4.8. apakšpunktu “Nevēlamās blakusparādības”), īpaši lietošanas laikā vēža riska samazināšanai.

Lietojot tamoksifēnu vienlaicīgi ar ķīmijterapiju, tromboemboliskās iedarbības biežums var paaugstināties vēl vairāk (skatīt apakšpunktu ”Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).

Krūts vēža ārstēšanai pacientēm ar trombemboliskiem gadījumiem anamnēzē rūpīgi jāizvērtē tamoksifēna lietošanas risks un ieguvums.

Ir ziņots par redzes traucējumiem, tai skaitā radzenes pārmaiņām, kataraktu un retinopātiju pacientēm, kuras saņēmušas tamoksifēnu.

Sākot tamoksifēna terapiju, jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja tamoksifēna terapijas laikā rodas redzes pārmaiņas, oftalmoloģiska izmeklēšana ir absolūti nepieciešama, un dažos gadījumos agrīnā stadijā konstatētas pārmaiņas regresē, pārtraucot terapiju.

Tamoksifēns piesardzīgi jālieto pacientiem ar leikopēniju vai trombocitopēniju. Pacientiem, kuri saņem zāles, periodiski jākontrolē asins aina, ieskaitot trombocītu skaitu.

Periodiski jāveic aknu funkciju pārbaudes.

Tā kā retos gadījumos ziņots par lipoproteīnu koncentrācijas novirzēm pacientiem, kuri saņem tamoksifēnu, ieskaitot vairākus izteiktas hiperlipoproteinēmijas gadījumus, tamoksifēna terapijas laikā pacientiem ar jau esošu hiperlipoproteīnēmiju ieteicams periodiski kontrolēt triglicerīdu un holesterīna līmeni serumā.

Pacientēm, kuras saņem tamoksifēnu, jānorāda, ka par jebkuru neparastu dzemdes asiņošanu jāziņo ārstam, un nekavējoties jānoskaidro šādas asiņošanas cēlonis.

Īpaša piesardzība un uzraudzība nepieciešama pacientēm ar porfīriju, jo iespējama porfīrijas paasināšanās.

Literatūrā norādīts, ka personām, kas ir vāji CYP2D6 metabolizētāji, endoksifēna koncentrācija plazmā ir pazemināta. Endoksifēns ir viens no svarīgākajiem aktīviem tamoksifēna metabolītiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Zāļu, kas ir CYP2D6 inhibitori, vienlaikus lietošana ar tamoksifēnu var izraisīt tā aktīvā metabolīta endoksifēna koncentrācijas pazemināšanos. Tāpēc tamoksifēna terapijas laikā, ja vien iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP2D6 inhibitoru (piemēram, paroksetīna, fluoksetīna, hinidīna, cinakalceta vai bupropiona) ordinēšanas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles satur mannītu.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tamoksifēns/antikoagulanti: lietojot tamoksifēnu kombinācijā ar kumarīna tipa antikoagulantiem (piem., varfarīnu), var ievērojami pastiprināties antikoagulanta iedarbība. Lai saglabātu drošu antikoagulatoro iedarbību, var būt nepieciešams ievērojami samazināt antikoagulanta dienas devu. Ir ziņots par dzīvībai bīstamas mijiedarbības gadījumiem. Sākot vai pārtraucot tamoksifēna terapiju, nepieciešams rūpīgi novērot pacientus, kuri lieto kumarīna tipa antikoagulantus. Vienlaicīgi lietojot šādu kombināciju, nepieciešams rūpīgi kontrolēt pacientu protrombīna laiku. Vienlaicīga varfarīna lietošana ir kontrindicēta gadījumos, kad tamoksifēnu lieto vēža riska profilaksei.

Tamoksifēns/pretaudzēja līdzekļi: ir konstatēts, ka tamoksifēns, N-dezmetiltamoksifēns un 4- hidroksitamoksifēns ir aknu citohroma P450 jauktu funkciju oksidāzes spēcīgi inhibitori. Nav zināma tamoksifēna ietekme uz citu pretaudzēja līdzekļu, piemēram, ciklofosfamīda, un citu zāļu metabolismu un ekskrēciju, kuru aktivācijai nepieciešamas jauktas funkcijas oksidāzes.

Tamoksifēns/citotoksiski līdzekļi: lietojot tamoksifēnu krūts vēža ārstēšanai kombinācijā ar citotoksiskiem līdzekļiem, palielinās trombembolisku komplikāciju risks (skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”) .

Tamoksifēns/tegafūrs: aprakstīti 2 gadījumi, kad vienlaicīga lietošana izraisīja hronisku hepatītu un

aknu cirozi.

Tamoksifēns/bromkriptīns: ir ziņots par paaugstinātu tamoksifēna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri vienlaikus saņēma bromokriptīnu un tamoksifēnu.

Tamoksifēns/citi hormonpreparāti (sevišķi estrogensaturošie kontraceptīvi): pazemina abu preparātu specifisko iedarbību.

Tamoksifēns/aminoglutetimīds un medroksiprogesterona acetāts: pazemina tamoksifēna koncentrāciju plazmā.

Tamoksifēns/allopurinols: vienlaicīga lietošana var izraisīt aknu darbības traucējumus.

Tamoksifēns/tiazīdu grupas diurētiķi: paaugstina hiperkalcēmijas risku.

Citohroms P450 3A4

Tā kā tamoksifēnu metabolizē citohroms P450 3A4, piesardzība jāievēro vienlaicīgi lietojot ar zālēm, kas inducē šo enzīmu, piemēram, rifampicīnu, jo tamoksifēna līmenis var samazināties.

Literatūrā ziņots par farmakokinētisku mijiedarbību ar CYP2D6 inhibitoriem, kuras gadījumā endoksifēna (kas ir viena no aktīvākajām tamoksifēna formām) plazmas koncentrācija samazinās par 65-70%. Dažos pētījumos ziņots par pazeminātu tamoksifēna efektivitāti, ja tas tiek lietots vienlaikus ar dažiem SSAI (selektīvi serotonīna atpakaļsaistes inhibitori) grupas antidepresantiem, piemēram, paroksetīnu.

Balstoties uz faktu, ka nevar izslēgt tamoksifēna darbības pazemināšanos, ja vien iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas CYP2D6 inhibitoru lietošanas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), to vidū, paroksetīna, fluoksetīna, hinidīna, cinakalceta vai bupropiona.

Mijiedarbība ar diagnostiskiem izmeklējumiem Estrogēnu receptoru noteikšana

Tā kā tamoksifēna un tā metabolītu eliminācija ir pagarināta, estrogēnu receptoru noteikšanai var būt pseidonegatīvs rezultāts, ja noteikšanu veic pārāk drīz pēc tamoksifēna terapijas pārtraukšanas. Lai no tā izvairītos, ieteicams estrogēnu receptoru noteikšanu atlikt līdz 4-6 nedēļām pēc terapijas pārtraukšanas.

Vairogdziedzera funkcijas testi

Dažām sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuras saņēma tamoksifēnu, konstatēja paaugstinātu tiroksīna koncentrāciju serumā, kas nenoritēja ar klīniskas hipertireozes pazīmēm un simptomiem un ko varētu izskaidrot ar tiroksīnu saistošā globulīna palielinātu daudzumu. Tas jāņem vērā, veicot vairogdziedzera testus pacientiem, kas tiek ārstēti ar tamoksifēnu.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Tamoksifēns ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt arī 4.3. apakšpunktu “Kontrindikācijas”).

Nav veikti pietiekami un labi kontrolēti pētījumi par tamoksifēna lietošanu grūtniecības laikā. Ir neliels ziņojumu skaits par asiņošanu no maksts, spontāniem abortiem, iedzimtiem defektiem un augļa bojāeju grūtniecēm.

Sievietes jābrīdina, ka tamoksifēna lietošanas laikā nedrīkst iestāties grūtniecība, un ja viņas ir seksuāli aktīvas, jāizmanto barjeras vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes. Pacientes premenopauzālā periodā pirms ārstēšanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē, lai izslēgtu grūtniecību. Sievietes jābrīdina par iespējamo risku auglim, ja grūtniecība iestājas tamoksifēna lietošanas laikā vai 2 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas.

Pētījumos ar grauzējiem par augļa reproduktīvo orgānu attīstību, tamoksifēns izraisīja izmaiņas abiem dzimumiem, līdzīgas tām, ko izraisa estradiols, etinilestradiols vai dietilstilboestrols (DES). Lai gan šo izmaiņu klīniskā sakarība nav zināma, dažas no šīm izmaiņām, īpaši vaginālā adenoze, ir vienādas ar tām, kas novērotas jaunām sievietēm pakļautām DES iedarbībai in utero, kurām ir karcinomas attīstības risks 1 pret 1 000. Līdz šim netika novērots, ka tamoksifēna iedarbība in utero izraisītu vaginālu adenozi vai vagīnas vai dzemdes kakla adenokarcinomu jaunām sievietēm. Tomēr tikai neliels jaunu sieviešu skaits tika pakļauts tamoksifēna iedarbībai in utero.

Lietošana bērna barošanas ar krūti laikā

Nav zināms, vai tamoksifēns nokļūst mātes pienā, tādēļ tā lietošana nav ieteicama bērna barošanas ar krūti laikā.

Tā kā daudzas zāles nokļūst mātes pienā un zīdainim ir iespējamas smagas blakusparādības, nav ieteicams tamoksifēna terapijas laikā bērnu barot ar krūti. Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt tamoksifēna lietošanu ir jāpieņem, izvērtējot zāļu nepieciešamību mātei.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav pieradīts, ka tamoksifēna lietošana var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, lietojot tamoksifēnu, ziņots par nogurumu, un laikā, kamēr šie simptomi saglabājas, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Tādas blakusparādības kā reibonis un redzes traucējumi, var negatīvi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nevēlamās blakusparādības

Tamoksifēna terapijas laikā biežāk var rasties proliferatīvas endometrija pārmaiņas, piemēram, endometrija hiperplāzija, endometrija polipi un ļaundabīgi endometrija audzēji. Saskaņā ar patreizējām zināšanām, endometrija vēža risks ilgstošas tamoksifēna terapijas laikā ir 2 – 4 reizes augstāks nekā sievietēm, kuras netiek ārstētas ar tamoksifēnu.

Tamoksifēna blakusparādības parasti ir relatīvi vieglas un reti ir tik smagas, ka būtu nepieciešams pārtraukt terapiju. Ja blakusparādības ir smagas, reizēm tās ir iespējams novērst, vienkārši samazinot devu un saglabājot iespēju kontrolēt slimību. Ja blakusparādības neizdodas novērst šādā veidā, var apsvērt iespēju ārstēšanu pārtraukt.

Ilgstošas tamoksifēna terapijas laikā blakusparādību nav daudz, un tās nav smagas, kā tas ir androgēniem un estrogēniem, kurus arī izmanto krūts dziedzera vēža ārstēšanā. Blakusparādības, par kurām ir ziņots, var iedalīt vai nu zāļu antiestrogēniskās darbības izraisītās, piem., karstuma viļņi, dzemdes asiņošana un vulvas nieze, vai arī vispārējās izpausmēs, piem., gastrointestināla nepanesība, audzēja sāpes (procesa uzliesmojums), ādas izsitumi, tūska (šķidruma retence) un daļēja matu izkrišana. Var samazināt devu smagu blakusparādību gadījumā, bez efekta zuduma.

Tamoksifēna lietošana ir saistīta ar aknu enzīmu līmeņa pārmaiņām un retos gadījumos – ar smagāku aknu patoloģiju, tai skaitā taukaino hepatozi, holestāzi, hepatītu un aknu nekrozi.

Nevēlamās blakusparādības aprakstītas ievērojot šādu biežuma klasifikāciju: Ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti: audzēja simptomu paasināšanās, dzemdes fibroīdi, endometrija vēzis, dzemdes sarkoma (ļaundabīgs jaukts Mullerian audzējs) (skatīt 4.4 apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: paaugstinātas jutības reakcijas.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: šķidruma aizture.

Retāk: hiperkalcēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu ”Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Psihiskie traucējumi

Depresija.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, viegls apreibums.

Acu bojājumi

Bieži: radzenes bojājumi, retinopātija, katarakta.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: karstuma viļņi, trombembolijas gadījumi (tādi, kā dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija, skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un 4.5. apakšpunktu “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).

Elpošana sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: intersticiāls pneimonīts.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: kuņģa-zarnu trakta traucējumi.

Reti: pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: holestāze, hepatīts, taukainā hepatoze.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: alopēcija, izsitumi uz ādas.

Reti: angioneirotiskā tūska.

Ļoti reti: erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, bulozais pemfigoīds.

Nav zināmi: ādas sarkanā vilkēde.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: artralģija.

Nav zināmi: kaulu sāpes.

Reproduktīvas sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži: vulvas nieze, vaginālā asiņošana, izdalījumi no maksts. Bieži: amenoreja, neregulāras menstruācijas.

Retāk: endometrija traucējumi, endometrija polipi, endometrija hiperplāzija. Reti: endometrioze, olnīcu policistoze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: nogurums.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Nav zināmi: atkārtotas iedarbības fenomens.

Izmeklējumi

Bieži: paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā.

Reti: pazemināts trombocītu skaits, patoloģiski aknu enzīmu rādītāji.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Nav ziņots par hroniskas vai akūtas pārdozēšanas gadījumiem. Teorētiski varētu gaidīt, ka pārdozēšana varētu pastiprināt iepriekš minēto antiestrogēno nevēlamo iedarbību. Eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka izteikta pārdozēšana (100 – 200 reižu pārsniedzot ieteicamo dienas devu) var izraisīt estrogēnisku iedarbību. Pārdozēšanai nav specifiska antidota.

Ārstēšanai jābūt simptomātiskai.

Izpausmes

Par akūtu pārdozēšanu cilvēkam ziņu trūkst. Iespējamā pārdozēšana varētu izpausties kā piesarkums ar

karstuma sajūtu, slikta dūša, vemšana vai asiņošana no maksts.

Ir ziņots, ka pacientēm, kas ārstējušās ilgāk par 17 mēnešiem nepārtraukti, lietojot devas, kas 12-16 reizes pārsniedza ieteicamās sākumdevas, novērotas radzenes un macula lutea pārmaiņas, kas izraisīja neskaidru redzi.

Lietojot vislielākās devas dzīvniekiem, tika novēroti elpošanas traucējumi un krampji.

Ārstēšana

Pārdozēšanai nav zināma specifiska ārstēšana; ārstēšana ir simptomātiska.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   10. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antiestrogēns līdzeklis, ATĶ kods: L02BA01

Darbības mehānisms

Tamoksifēna citrāts ir antiestrogēns, kam dažu dzīvnieku organismā ir arī vāja estrogēna darbība, it īpaši lielās devās.

Tamoksifēnam nepiemīt androgēnu īpašības.

Precīzs zāļu darbības mehānisms nav zināms. Tamoksifēns un vismaz daži tā metabolīti konkurē ar estradiolu par saistīšanos ar citoplazmas estrogēnu receptoriem audos, kuros ir liela estrogēnu receptoru koncentrācija, piemēram, krūts, dzemdes, maksts un hipofīzes priekšējās daivas un audzēju audos.

Tamoksifēns nomāc krūts dziedzera vēža izraisīšanu žurkām, un pretaudzēju darbību nodrošina saistīšanās ar estrogēnu receptoriem.

Šūnu paraugos, kas iegūti no cilvēka krūts adenokarcinomas, tamoksifēns konkurē ar estradiolu

par saistīšanos ar estrogēnu receptoru proteīniem.

Trijos atsevišķu medikamentu papildus pētījumos sievietēm tika dota viena tamoksifēna 10 mg tablete divas vai trīs reizes dienā divus gadus ilgi. NSABP B-14 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Protocol B-14) papildus pētījumā sievietēm ar limfmezglu negatīvu krūts dziedzera vēzi tika dota viena 10 mg tamoksifēna tablete divreiz dienā vismaz 5 gadus ilgi. B-14 pētījuma rezultāti liecina, ka terapijas turpināšana piecus gadus nedod papildus labumu. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) 1995 pārskatā teikts, ka recidīvu un mirstības samazināšanās

ir lielāka tajos pētījumos, kuros tamoksifēnu lietoja apmēram 5 gadus, nekā tajos, kur tamoksifēnu terapijā lietoja īsāku laika periodu. Nebija norādījumu, ka par 20 mg lielākas dienas devas būtu efektīvākas. Pašreizējie klīnisko pētījumu dati atbalsta 5 gadus ilgu adjuvantu tamoksifēna terapiju pacientēm ar krūts dziedzera vēzi.

Tamoksifēna terapijas klīniskās efektivitātes atšķirības varētu būt saistītas ar CYP2D6 polimorfismu. Personām, kas ir vāji CYP2D6 metabolizētāji, klīniskā atbildreakcija varētu būt samazināta. Nav vēl pilnībā noskaidrots, kā šīs atrades ietekmē pacientu, kas ir vāji CYP2D6 metabolizētāji, ārstēšanu. (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

CYP2D6 genotips

Pieejamie klīniskie dati vedina domāt, ka pacientiem ar homozigotisku nefunkcionējošu CYP2D6 alēļu genotipu tamoksifēna efekts krūts vēža ārstēšanā var būt samazināts.

Pieejamie pētījumi galvenokārt veikti sievietēm pēcmenopauzes periodā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas perorālas tamoksifēna devas N-dezmetiltamoksifēna, zāļu galvenā metabolīta, maksimālā koncentrācija serumā parasti ir apmēram 20-50 % no nemainīta tamoksifēna koncentrācijas; tomēr, lietojot zāles nepārtraukti, N-dezmetiltamoksifēna stabilizēta stāvokļa koncentrācija serumā parasti 1-2 reizes pārsniedz nemainīta tamoksifēna koncentrāciju. Tamoksifēna stabilizēta stāvokļa koncentrācija serumā parasti tiek sasniegta pēc 3-4 nedēļu nepārtrauktas lietošanas, bet N-dezmetiltamoksifēna stabilizēta stāvokļa koncentrācija parasti tiek sasniegta pēc 3-8 nedēļu nepārtrauktas lietošanas. Tamoksifēna un tā galveno metabolītu sadalījums cilvēka krūts audzēja audu citosolā parasti ir līdzīgs attiecīgajām koncentrācijām serumā, kaut gan koncentrācijai citosolā var būt pat lielākas interindividuālas variācijas nekā koncentrācijām serumā.

Nav zināms, vai tamoksifēns nokļūst mātes pienā.

Tamoksifēns ātri un intensīvi metabolizējas, galvenokārt demetilācijas ceļā. N-dezmetiltamoksifēna bioloģiskā aktivitāte ir līdzīga tamoksifēnam. Tamoksifēna un tā metabolītu ekskretorais ceļš nav labi raksturots. Pēc 20 mg radioaktīvi iezīmēta tamoksifēna perorālas lietošanas sievietēm apmēram 65 % ievadītās devas tika izdalīti ar izkārnījumiem 2 nedēļu laikā, galvenokārt polāru savienojumu veidā; nemainīts tamoksifēns un nekonjugēti metabolīti veidoja mazāk nekā 30 % no izkārnījumos konstatētās radioaktīvās vielas.

Tamoksifēnu līdz N-demetiltamoksifēnam galvenokārt metabolizē CYP3A4 enzīms. N- demetiltamoksifēnu līdz vēl vienam aktīvam metabolītam – endoksifēnam – tālāk metabolizē CYP2D6 enzīms. Pacientiem, kam trūkst CYP2D6 enzīma, endoksifēna koncentrācija ir aptuveni par 75% zemāka nekā pacientiem ar normālu CYP2D6 aktivitāti. Līdzīgā mērā cirkulējošā endoksifēna koncentrāciju samazina arī spēcīgu CYP2D6 inhibitoru vienlaikus lietošana ar tamoksifēnu.

Preklīniskie dati par drošību Kancerogenitāte

Kancerogenitātes standarta pētījumos ar žurkām, lietojot devas 5, 20 un 35 mg/kg dienā (kas aptuveni atbilst vienai, trim un septiņām maksimālajām cilvēkiem ieteiktajām dienas devām, pamatojoties uz mg/m²) un dodot tās perorāli līdz 2 gadiem ilgi, tika konstatēta hepatocelulāra vēža biežuma ievērojama palielināšanās, lietojot visas devas. Šo audzēju rašanās biežums bija ievērojami lielāks žurkām, kas saņēma 20 vai 35 mg/kg dienā (69 %), salīdzinot ar tām, kas saņēma 5 mg/kg dienā (14 %).

Atsevišķā pētījumā žurkām tika dots tamoksifēns 45 mg/kg dienā (kas aptuveni 9 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteikto dienas devu, pamatojoties uz mg/m²), hepatocelulāri audzēji tika konstatēti pēc 3 – 6 mēnešiem.

Olnīcu granulozo šūnu audzēji un sēklinieku intersticiālo šūnu audzēji tika novēroti divos atsevišķos pētījumos ar pelēm. Pelēm 13 – 15 mēnešus ilgi tika dotas tamoksifēna devas, trans- un racēmiskajā formā, 5, 20 un 50 mg/kg dienā (kas aptuveni atbilst 1/2 2 un 5 maksimālajām cilvēkiem ieteiktajām dienas devām, pamatojoties uz mg/m²).

Mutagenitāte

Genotoksiska darbība netika konstatēta virknē in vivo un in vitro standarta pārbaužu pro- un eikariotu testa sistēmās ar zāļu metabolizēšanas sistēmām. Tomēr palielināts DNS noviržu skaits tika novērots, izmantojot iezīmētu 32P žurku DNS un cilvēku limfocītu kultūras. Ir arī konstatēts, ka tamoksifēns paaugstina mikrokodolu veidošanās līmeni in vitro cilvēka limfoblastoīdo šūnu līnijā (MCL-5).

Pamatojoties uz šo atradi, tamoksifēns ir genotoksisks grauzējiem un cilvēka MCL-5 šūnās.

Pavājināta fertilitāte

Tamoksifēns pavājina fertilitāti un apaugļošanos žurku mātītēm, lietojot devu 0,04 mg/kg dienā (kas aptuveni atbilst 0,01 daļai no maksimālās cilvēkiem ieteiktās dienas devas, pamatojoties uz mg/m2), dodot to 2 nedēļas pirms pārošanās līdz grūtniecības 7. dienai. Lietojot šo devu, fertilitāte un reproduktīvie rādītāji, tai skaitā kopējā augļu bojāeja, bija ievērojami samazināti. Augļu bojāeja bija palielināta arī, lietojot devu 0,16 mg/kg dienā (kas aptuveni atbilst 0,03 daļai no maksimālās cilvēkiem ieteiktās dienas devas, pamatojoties uz mg/m²), dodot to žurku mātītēm no 7. līdz 17. grūtniecības dienai. Tamoksifēns izraisīja abortu, priekšlaicīgas dzemdības un augļa bojāeju trušiem, lietojot devas, kas ir vienādas vai lielākas par 0,125 mg/kg dienā (kas aptuveni atbilst 0,01 daļai no maksimālās cilvēkiem ieteiktās dienas devas, pamatojoties uz mg/m²). Teratogēnu pārmaiņu nebija ne žurkām, ne trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   13. Palīgvielu saraksts

Mannīts, povidons, nātrija cietes glikolāts, koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts, krāsviela - Opadry Y-1-7000H baltā (hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols 400).

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

Iepakojuma veids un saturs

Zāles ir pieejamas blisterī, kas izgatavots no polivinilhlorīda plēves ar polivinilidēnhlorīda pārklājumu un alumīnija folijas.

Iepakojumā 30 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V. Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

99 – 0770

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 3. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 23. februāris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2017