Talzenna

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas Talzenna 1 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 0,25 mg talazopariba (talazoparib). Talzenna 1 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 1 mg talazopariba (talazoparib). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula). Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas Necaurspīdīga, aptuveni 14,30 mm x 5,32 mm cietā kapsula ar ziloņkaula krāsas vāciņu (uzdrukāts uzraksts “Pfizer” melnā krāsā) un baltu korpusu (iespiests uzraksts “TLZ 0.25” melnā krāsā). Talzenna 1 mg cietās kapsulas Necaurspīdīga, aptuveni 14,30 mm x 5,32 mm cietā kapsula ar gaiši sarkanu vāciņu (uzdrukāts uzraksts “Pfizer” melnā krāsā) un baltu korpusu (iespiests uzraksts “TLZ 1” melnā krāsā).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Talzenna ir paredzēts lietošanai monoterapijā pieaugušo pacientu ārstēšanai ar dzimumšūnu līniju BRCA1/2 mutācijām, kuriem ir HER2-negatīvs, lokāli progresējošs vai metastātisks krūts vēzis. Pacientiem ir jābūt iepriekš ārstētiem ar antraciklīnu un/vai taksānu lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības (neo)adjuvantās terapijā, ja vien pacienti nav bijuši piemēroti šādām terapijām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ar hormonu receptoru (HR) pozitīvu krūts vēzi ir jābūt ārstētiem ar iepriekšēju endokrīno terapiju vai ir jābūt atzītiem par nepiemērotiem endokrīnajai terapijai. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Talzenna ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.
2

Krūts vēža ārstēšanai ar Talzenna pacienti jāizvēlas, pamatojoties uz kaitīgu vai iespējami kaitīgu dzimumšūnu līniju BRCA mutāciju, ko nosaka pieredzējušā laboratorijā, izmantojot apstiprinātu testa metodi.

Ja nepieciešams, ģenētiskās konsultācijas pacientiem ar BRCA mutācijām ir jāsniedz atbilstoši vietējiem noteikumiem.

Devas

Ieteicamā deva ir 1 mg talazopariba vienu reizi dienā. Pacienti ir jāārstē līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai.

Izlaistas devas Ja pacientam ir vemšana vai viņš izlaiž devu, papildu devu nedrīkst lietot. Nākamā izrakstītā deva jālieto parastajā laikā.

Devu pielāgošana Atbilstoši nevēlamajām blakusparādībām ir jāapsver terapijas pārtraukšana vai devas samazināšana, ņemot vērā smaguma pakāpi un klīniskās izpausmes (2. tabula). Ieteicamā devas samazināšana ir norādīta 1. tabulā.

1. tabula. Devas pielāgošana toksicitātes gadījumā

Devas līmenis

Ieteicamā sākuma deva

1 mg (viena 1 mg kapsula) vienu reizi dienā

Pirmā devas samazināšana

0,75 mg (trīs 0,25 mg kapsulas) vienu reizi dienā

Otrā devas samazināšana

0,5 mg (divas 0,25 mg kapsulas) vienu reizi dienā

Trešā devas samazināšana

0,25 mg (viena 0,25 mg kapsula) vienu reizi dienā

Pirms Talzenna terapijas uzsākšanas ir jānosaka pilna asins aina un tā ir jāpārbauda katru mēnesi un ja klīniski indicēts (skatīt 2. tabulu un 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Devu pielāgošana un pārvaldība

Pārtrauciet Talzenna lietošanu līdz šāda līmeņa

Hemoglobīns < 8 g/dl

sasniegšanai ≥ 9 g/dl

Trombocītu skaits < 50000/μl

≥ 75000/μl

Neitrofilu skaits < 1000/μl

≥ 1500/µl

3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas nevēlamās blakusparādības

 1. pakāpe

Atsāciet lietot Talzenna
Atsāciet lietot Talzenna ar nākamo zemāko devu Apsveriet iespēju atsākt Talzenna lietošanu ar nākamo zemāko devu vai pārtraukt lietošanu

Vienlaicīga ārstēšana ar P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem Spēcīgi P-gp inhibitori var palielināt talazopariba iedarbību. Kamēr notiek ārstēšana ar talazoparibu, ir jāvairās no vienlaicīgas spēcīgu P-gp inhibitoru lietošanas. Vienlaicīga lietošana jāapsver tikai pēc rūpīgas iespējamo ieguvumu un risku izvērtēšanas. Ja lietošana vienlaicīgi ar spēcīgu P-gp inhibitoru ir neizbēgama, Talzenna deva ir jāsamazina līdz 0,75 mg vienu reizi dienā. Kad tiek pārtraukta spēcīgā P-gp inhibitora lietošana, Talzenna deva ir jāpalielina (pēc attiecīgā P-gp inhibitora 3–5 eliminācijas pusperiodiem) līdz devai, kas tika izmantota pirms spēcīgā P-gp inhibitora lietošanas sākuma (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais

3

bilirubīns ir ≤ 1 × normas augšējā robeža [NAR] un aspartātaminotransferāze (ASAT) ir > NAR, vai arī kopējais bilirubīns ir > 1,0–1,5 × NAR un jebkāda daudzuma ASAT). Talzenna nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem (kopējais bilirubīna līmenis > 1,5–3,0 × NAR un jebkāda daudzuma ASAT) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns > 3,0 × NAR un jebkāda daudzuma ASAT) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Talzenna drīkst lietot tikai, ja ieguvums pārsniedz iespējamo risku, un pacients ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz aknu darbību un blakusparādībām.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (60 ml/min ≤ kreatinīna klīrenss [CrCl] < 90 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) ieteicamā Talzenna sākuma deva ir 0,75 mg vienu reizi dienā. Talzenna nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) vai pacientiem, kam ir nepieciešama hemodialīze. Talzenna nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kam ir nepieciešama hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem Talzenna drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums pārsniedz iespējamo risku, un pacients ir rūpīgi jānovēro attiecībā uz nieru darbību un blakusparādībām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Talzenna drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz < 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Talzenna ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Lai izvairītos no saskares ar kapsulu saturu, kapsulas ir jānorij veselas, un tās nedrīkst atvērt vai izšķīdināt. Tās var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Mielosupresija
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar talazoparibu, ir ziņots par mielosupresiju, kas sastāv no anēmijas, leikopēnijas/neitropēnijas un/vai trombocitopēnijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Talazopariba lietošanu nedrīkst sākt, kamēr pacientiem nav izzudusi iepriekšējās terapijas izraisītā hematoloģiskā toksicitāte (≤ 1. pakāpe).
Ir jāveic piesardzības pasākumi, lai pacientiem, kuri lieto talazoparibu, regulāri uzraudzītu hematoloģiskos parametrus, kā arī pazīmes un simptomus, kas ir saistīti ar anēmiju, leikopēniju/neitropēniju un/vai trombocitopēniju. Rodoties šādiem gadījumiem, ieteicams mainīt devu (samazināt vai pārtraukt) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja piemērojams, var izmantot atbalstošu aprūpi ar asins un/vai trombocītu pārliešanu vai bez tās, un/vai koloniju stimulējošu faktoru ievadīšanu.
Mielodisplastiskais sindroms/akūta mieloleikoze
Pacientiem, kuri ir lietojuši poli (adenozīna difosfāta-ribozes) polimerāzes (PARP) inhibitorus, tajā skaitā talazoparibu, ir ziņots par mielodisplastisko sindromu/akūtu mieloleikozi (MDS/AML).
4

Kopumā klīniskajos pētījumos par MDS/AML tika ziņots 2 gadījumos no 584 (0,3%) pacientiem ar norobežotiem audzējiem, kuri tika ārstēti ar talazoparibu. Potenciāli veicinoši faktori MDS/AML attīstībai ir iepriekšēja platīna saturoša ķīmijterapija, citi DNS bojājoši līdzekļi vai staru terapija. Sākuma stāvoklī ir jānosaka pilna asins aina, un ārstēšanas laikā tā katru mēnesi ir jāuzrauga, vai nav radušās hematoloģiskās toksicitātes pazīmes. Ja tiek apstiprināts MDS/AML, talazopariba lietošana ir jāpārtrauc.
Kontracepcija sievietēm reproduktīvā vecumā
Talazoparibs bija klastogēns in vitro cilvēka perifēro asiņu limfocītu hromosomu aberācijas testā un in vivo kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā žurkām, bet tas nebija mutagēns Eimsa testā (skatīt 5.3. apakšpunktu), un tas var izraisīt augļa bojājumu, ja šo vielu lieto grūtniece. Grūtnieces ir jāinformē par iespējamo risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā nedrīkst iestāties grūtniecība Talzenna lietošanas laikā, un viņām nedrīkst būt grūtniecība ārstēšanas sākumā. Pirms ārstēšanas visām sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāveic grūtniecības tests.
Kamēr notiek ārstēšana ar Talzenna, un vismaz 7 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas sievietēm ir jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Tā kā pacientiem ar krūts vēzi nerekomendē lietot hormonālo kontracepciju, jālieto divas nehormonālas un papildu kontracepcijas metodes (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Vīriešiem, kuru partneres ir sievietes ar reproduktīvo potenciālu vai grūtnieces, ir jāiesaka lietot efektīvu kontracepciju (pat pēc vazektomijas) visu laiku, kamēr notiek ārstēšana ar Talzenna, un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Talazoparibs ir zāļu transportētāju P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, un tas galvenokārt tiek izvadīts ar nieru klīrensu kā nemainīts savienojums.
Zāles, kas var ietekmēt talazopariba koncentrāciju plazmā
P-gp inhibitori Dati no zāļu mijiedarbības pētījuma pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem liecināja, ka vienlaicīga vairāku P-gp inhibitora devu lietošana dienā, itrakonazola 100 mg lietošana divas reizes dienā ar vienu 0,5 mg talazopariba devu, palielināja talazopariba kopējo iedarbību (AUCinf) un maksimālo koncentrāciju (Cmax) attiecīgi par aptuveni 56% un 40%, salīdzinot ar vienu 0,5 mg talazopariba devu, kas tika lietota atsevišķi. Populācijas farmakokinētikas (FK) analīzes arī parādīja, ka vienlaicīga spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana palielināja talazopariba iedarbību par 45% salīdzinājumā ar talazoparibu, kas tika lietots atsevišķi.
Ir jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem (tajā skaitā, bet ne tikai, amiodaronu, karvedilolu, klaritromicīnu, kobicistatu, darunavīru, dronedaronu, eritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatinibu, lopinavīru, propafenonu, hinidīnu, ranolazīnu, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, tipranavīru un verapamilu). Ja lietošana vienlaicīgi ar spēcīgu P-gp inhibitoru ir neizbēgama, Talzenna deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
P-gp induktori Dati no zāļu mijiedarbības pētījuma pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem norādīja, ka vienas 1 mg talazopariba devas uzņemšana vienlaicīgi ar vairākām P-gp induktora devām dienā, rifampīna 600 mg, vienlaicīgi lietoto rifampīnu uzņemot 30 minūtes pirms talazopariba lietošanas talazopariba devas ievadīšanas dienā, palielināja talazopariba Cmax vērtību par aptuveni 37%, bet AUCinf vērtība netika ietekmēta salīdzinājumā ar vienu 1 mg talazopariba devu, kas tika lietota atsevišķi. Tā iespējams ir gan P-gp indukcijas, gan rifampīna inhibīcijas neto ietekme, kas konstatēta pārbaudītos apstākļos zāļu mijiedarbības pētījumos. Lietojot kopā ar rifampīnu, nav nepieciešama talazopariba devas pielāgošana. Taču nav pētīta citu P-gp induktoru ietekme uz talazopariba iedarbību. Citi P-gp
5

induktori (tajā skaitā, bet ne tikai, karbamazepīns, fenitoīns un divšķautņu asinszāle) var samazināt talazopariba iedarbību.
BCRP inhibitori BCRP inhibitoru ietekme uz talazopariba FK nav pētīta in vivo. Talazopariba vienlaicīga lietošana ar BCRP inhibitoriem var palielināt talazopariba iedarbību. Ir jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem BCRP inhibitoriem (tajā skaitā, bet ne tikai, kurkumīna un ciklosporīna). Ja vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem BCRP inhibitoriem ir neizbēgama, pacients ir jānovēro, vai nav radušās biežākas iespējamās nevēlamās blakusparādības.
Skābes daudzumu mazinošo līdzekļu iedarbība Populācijas FK analīze liecina, ka vienlaicīga lietošana ar skābes daudzumu mazinošiem līdzekļiem, tajā skaitā ar protonu sūkņa inhibitoriem un histamīna receptoru 2 antagonistiem (H2RA) vai citiem skābes daudzumu mazinošiem līdzekļiem, nebija būtiskas ietekmes uz talazopariba uzsūkšanos.
Sistēmiskā hormonālā kontracepcija Nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi starp talazoparibu un iekšķīgi lietotiem kontracepcijas līdzekļiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes ar reproduktīvo potenciālu/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā nedrīkst iestāties grūtniecība Talzenna lietošanas laikā, un viņām nedrīkst būt grūtniecība ārstēšanas sākumā. Pirms ārstēšanas visām sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāveic grūtniecības tests (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms tiek sākta ārstēšana ar talazoparibu, visu ārstēšanas laiku un 7 mēnešus pēc talazopariba lietošanas pārtraukšanas sievietēm ar reproduktīvo potenciālu ir jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā pacientiem ar krūts vēzi nerekomendē lietot hormonālo kontracepciju, jālieto divas nehormonālas un papildinošas kontracepcijas metodes. Vīriešiem, kuru partneres ir sievietes ar reproduktīvo potenciālu vai grūtnieces, ir jāiesaka lietot efektīvu kontracepciju (pat pēc vazektomijas) visu laiku, kamēr notiek ārstēšana ar Talzenna, un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecība
Nav datu par Talzenna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina par embrija vai augļa toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja Talzenna lieto grūtnieces, zāles var izraisīt augļa bojājumu. Talzenna nav ieteicams lietot grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai talazoparibs izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem, kas tiek baroti ar krūti, un tāpēc nav ieteicams barot ar krūti, kamēr notiek ārstēšana ar Talzenna, un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas.
Fertilitāte
Dati par pacientu fertilitāti nav pieejami. Pamatojoties uz neklīniskām atradēm sēkliniekos (daļēji atgriezeniski) un olnīcās (atgriezeniski), Talzenna var mazināt fertilitāti vīriešiem ar reproduktīvo potenciālu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
6

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Talzenna var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc talazopariba lietošanas var rasties nogurums/astēnija vai reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Talzenna vispārējais drošuma profils ir balstīts uz apkopotiem datiem par 494 pacientiem, kuri saņēma talazoparibu 1 mg dienā klīniskos pētījumos par norobežotiem audzējiem, tajā skaitā 286 pacientiem no randomizēta 3. fāzes pētījuma ar dzimumšūnu līnijas BRCA mutāciju (gBRCAm), HER2 negatīvu, lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi un 83 pacientiem no nerandomizēta 2. fāzes pētījuma par pacientiem ar dzimumšūnu līnijas BRCA mutāciju, lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi.

Visbiežāk sastopamās (≥ 25%) nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma talazoparibu šajos klīniskajos pētījumos, bija nogurums (57,1%), anēmija (49,6%), slikta dūša (44,3%), neitropēnija (30,2%), trombocitopēnija (29,6%) un galvassāpes (26,5%). Visbiežāk sastopamās (≥ 10%) ≥ 3. pakāpes talazopariba nevēlamās blakusparādības bija anēmija (35,2%), neitropēnija (17,4%) un trombocitopēnija (16,8%).

Nevēlamo blakusparādību dēļ deva tika mainīta (devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana) 62,3% pacientu, kuri saņēma Talzenna. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, kas izraisīja devas izmaiņas, bija anēmija (33,0%), neitropēnija (15,8%) un trombocitopēnija (13,4%).

Nevēlamo blakusparādību dēļ ārstēšana tika pilnīgi pārtraukta 3,6% pacientu, kuri saņēma Talzenna. Iedarbības ilguma mediāna bija 5,4 mēneši (diapazons 0,03–61,1).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas ir balstītas uz apkopotu datu kopu, un šīs blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma kategorijas. Biežuma kategorijas ir noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības pamatojoties uz apkopotajiem datiem no

5 randomizētiem pētījumiem (N = 494)

Orgānu sistēmu klasifikācija Sastopamības biežums Ieteicamais termins

Visas pakāpes*
n (%)

3. pakāpe n (%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Trombocitopēnijaa Anēmijab Neitropēnijac Leikopēnijad

146 (29,6) 245 (49,6) 149 (30,2) 77 (15,6)

63 (12,8) 172 (34,8)
77 (15,6) 24 (4,9)

Bieži Limfopēnijae

30 (6,1)

13 (2,6)

Vielmaiņas un uztura traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

100 (20,2)

2 (0,4)

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Reibonis

69 (14,0)

1 (0,2)

Galvassāpes

131 (26,5)

5 (1,0)

Bieži

4. pakāpe n (%)
20 (4,0) 2 (0,4) 9 (1,8) 1 (0,2) 0 (0,0)
0 (0,0)
N/P N/P

7

Orgānu sistēmu klasifikācija Sastopamības biežums Ieteicamais termins

Visas pakāpes*
n (%)

3. pakāpe n (%)

4. pakāpe n (%)

Disgeizija

42 (8,5)

0 (0,0)

0 (0,0)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana

110 (22,3)

7 (1,4)

0 (0,0)

Caureja

112 (22,7)

3 (0,6)

0 (0,0)

Slikta dūša Sāpes vēderāf

219 (44,3)

4 (0,8)

N/P

105 (21,3)

8 (1,6)

N/P

Bieži

Stomatīts

32 (6,5)

0 (0,0)

0 (0,0)

Dispepsija

41 (8,3)

0 (0,0)

N/P

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Alopēcijag

110 (22,3)

N/P

N/P

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

vietā

Ļoti bieži Nogurumsh

282 (57,1)

17 (3,4)

1 (0,2)

Saīsinājumi: n = pacientu skaits; N/P = nav piemērojams. * Nav konstatētas 5. pakāpes zāļu nevēlamās blakusparādības. a. Ietver ieteicamos terminus trombocitopēnijai un samazinātam trombocītu skaitam. b. Ietver ieteicamos terminus anēmijai, pazeminātam hematokrīta līmenim un pazeminātam hemoglobīna

līmenim. c. Ietver ieteicamos terminus neitropēnijai un samazinātam neitrofilo leikocītu skaitam. d. Ietver ieteicamos terminus leikopēnijai un samazinātam leikocītu skaitam. e. Ietver ieteicamos terminus samazinātam limfocītu skaitam un limfopēnijai. f. Ietver ieteicamos terminus sāpēm vēderā, sāpēm vēdera augšdaļā, nepatīkamu sajūtu vēderā un sāpēm vēdera

apakšdaļā. g. Attiecībā uz talazoparibu 1. pakāpe ir 21% un 2. pakāpe ir 2%. h. Ietver ieteicamos terminus nogurumam un astēnijai.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Mielosupresija Pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1 mg talazopariba dienā, ļoti bieži tika ziņots par mielosupresiju saistītām nevēlamās blakusparādībām – anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Par 3. un 4. pakāpes ar mielosupresiju saistītiem notikumiem attiecīgi tika ziņots: par anēmiju - 34,8% un 0,4%, par neitropēniju – 15,6% un 1,8%, un par trombocitopēniju – 12,8% un 4,0% pacientu. Nav ziņots par nāves gadījumiem, ko būtu izraisījušas ar mielosupresiju saistītas nevēlamās blakusparādības. Par mielosupresiju saistītām nevēlamām blakusparādībām, kas izraisīja devas izmaiņas, tika ziņotas līdz aptuveni 30% pacientu populācijā, kas saņēma talazoparibu 1 mg/dienā, un tādām blakusparādībām, kas izraisīja pilnīgu pētījuma zāļu lietošanas izbeigšanu, tika ziņots mazāk nekā 1% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir maz pieredzes par talazopariba pārdozēšanu. Nekādas nevēlamās blakusparādības netika ziņotas vienam pacientam, kurš 1. dienā pats nejauši izlietoja trīsdesmit 1 mg talazopariba kapsulas un tika nekavējoties ārstēts ar kuņģa dekontamināciju. Pārdozēšanas simptomi nav konstatēti. Pārdozēšanas

8

gadījumā ārstēšana ar talazoparibu ir jāpārtrauc, un ārstiem ir jāapsver kuņģa dekontaminācija ar sekojošiem vispārējiem atbalsta pasākumiem un simptomātisku ārstēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX60
Darbības mehānisms
Talazoparibs ir PARP enzīmu PARP1 un PARP2 inhibitors. PARP enzīmi ir iesaistīti DNS šūnu bojājumu atbildreakcijas signalizēšanas ceļos, piemēram, DNS reparācijā, gēnu transkripcijā un šūnu nāvē. PARP inhibitori (PARPi) citotoksiski iedarbojas uz vēža šūnām ar 2 mehānismiem – ar PARP katalītiskās aktivitātes nomākšanu un ar PARP notveršanu, kur PARPi piesaistītajam PARP proteīnam nenotiek ātra disociēšanās no DNS bojājuma, tādā veidā novēršot DNS reparāciju, replicēšanu un transkripciju, tādējādi izraisot apoptozi un/vai šūnu nāvi. Vēža šūnu līnijas, kurās ir DNS reparācijas gēnu bojājumi, ārstējot tikai ar talazoparibu, tiek paaugstināti γH2AX (dubultvirknes DNS pārtraukumu marķiera) līmeņi, samazināta šūnu proliferācija un palielināta apoptoze. Talazopariba pretvēža aktivitāte tika novērota arī no pacienta iegūta ksenotransplantāta (PDX) BRCA mutanta krūts vēža modelī, kur pacients iepriekš tika ārstēts ar platīnu saturošiem līdzekļiem. Šajā PDX modelī talazoparibs samazināja audzēja augšanu, kā arī audzējos paaugstināja γH2AX līmeni un apoptozi.
Sirds elektrofizioloģija
Talazopariba ietekme uz sirds repolarizāciju tika novērtēta, izmantojot saskaņota laika elektrokardiogrammas (EKG), novērtējot saistību starp QT intervāla izmaiņām, kas koriģētas atbilstoši sirdsdarbības ātrumam (QTc) sākuma stāvoklī, un atbilstošajām talazopariba koncentrācijām plazmā 37 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem. Talazoparibam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc pagarināšanos, lietojot maksimālo klīniski ieteicamo devu 1 mg vienu reizi dienā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Randomizēts 3. fāzes pētījums EMBRACA EMBRACA bija atklāts, randomizēts, paralēls, 2 grupu daudzcentru pētījums ar Talzenna, salīdzinot ar ķīmijterapiju (kapecitabīnu, eribulīnu, gemcitabīnu, vinorelbīnu) pacientiem ar dzimumšūnu līnijas BRCA mutāciju, HER2 negatīvu, lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi, kuri bija saņēmuši ne vairāk kā 3 iepriekšējas citotoksiskas ķīmijterapijas režīmus savas metastātiskās vai lokāli progresējošas slimības ārstēšanai. Pacientiem bija jābūt saņēmušiem ārstēšanu ar antraciklīnu un/vai taksānu (ja vien to lietošana nebija kontrindicēta) metastātiskas slimības neoadjuvantā, adjuvantā terapijā. Pacientiem ar iepriekšēju platīna terapiju progresējošas slimības ārstēšanai nedrīkstēja būt pazīmju par slimības progresēšanu platīna terapijas laikā. Nebija atļauta iepriekšēja ārstēšana ar PARP inhibitoru.
EMBRACA pētījumā 408 pacientiem (95%) no randomizētā 431 pacienta, izmantojot klīniska pētījuma testu, tika centrāli apstiprināts kaitīgs vai varbūtēji kaitīgs gBRCAm; no tiem 354 (82%) gadījumi tika apstiprināti, izmantojot BRACAnalysis CDx®. BRCA mutācijas statuss (pozitīvs uzņēmības pret krūts vēzi gēns 1 [BRCA1] vai pozitīvs uzņēmības pret krūts vēzi gēns 2 [BRCA2]) bija līdzīgs abās ārstēšanas grupās.
Kopā 431 pacients tika randomizēts grupās attiecībā 2:1, lai saņemtu Talzenna 1 mg kapsulas vienu reizi dienā vai ķīmijterapiju standarta devās, līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. EMBRACA pētījumā 287 pacienti no randomizētā 431 pacienta tika iedalīti Talzenna grupā un 144 pacienti – ķīmijterapijas grupā. Randomizācija tika stratificēta pēc iepriekšējas ķīmijterapijas lietošanas metastātiskai slimībai (0 pret 1, 2 vai 3), pēc trīskārši negatīva slimības
9

statusa (trīskārši negatīvs krūts vēzis [TNBC] pret ne-TNBC) un pēc centrālās nervu sistēmas metastāžu anamnēzes (esamība pret neesamību).

Pacientu demogrāfiskie, sākuma stāvokļa un slimības raksturlielumi pētījuma ārstēšanas grupās parasti bija līdzīgi (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Demogrāfiskie, sākuma stāvokļa un slimības raksturlielumi – EMBRACA

pētījums

Talazoparibs

Ķīmijterapija

(N = 287)

(N = 144)

Vecuma mediāna (y [diapazons])

45,0 (27,0; 84,0) 50,0 (24,0; 88,0)

Vecuma kategorija (y), n (%)

< 50

182 (63,4%)

67 (46,5%)

No 50 līdz < 65

78 (27,2%)

67 (46,5%)

≥ 65

27 (9,4%)

10 (6,9%)

Dzimums, n (%)

Sieviete

283 (98,6%)

141 (97,9%)

Vīrietis

4 (1,4%)

3 (2,1%)

Rase, n (%)

Aziāts

31 (10,8%)

16 (11,1%)

Melnādainais vai afroamerikānis

12 (4,2%)

1 (0,7%)

Baltais

192 (66,9%)

108 (75,0%)

Cita

5 (1,7%)

1 (0,7%)

Nav ziņota

47 (16,4%)

18 (12,5%)

ECOG funkcionālais statuss, n (%)

0

153 (53,3%)

84 (58,3%)

1

127 (44,3%)

57 (39,6%)

2

6 (2,1%)

2 (1,4%)

Trūkst

1 (0,3%)

1 (0,7%)

Hormonu receptoru statuss, n (%)

HER2-pozitīvs

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Trīskārši-negatīvs

130 (45,3%)

60 (41,7%)

Hormonu receptoru pozitīvs (ER pozitīvs vai

157 (54,7%)

84 (58,3%)

PgR pozitīvs)

BRCA statuss pēc centrālās vai vietējās laboratorijas

287 (100,0%)

144 (100,0%)

vērtējuma, n (%)

Pozitīvs attiecībā uz BRCA1 mutāciju

133 (46,3%)

63 (43,8%)

Pozitīvs attiecībā uz BRCA2 mutāciju

154 (53,7%)

81 (56,3%)

Laiks no sākotnējās krūts vēža diagnozes līdz progresējoša krūts vēža diagnozei (gadi)

n

286

144

Mediāna

1,9

2,7

Minimālais, maksimālais

0, 22

0, 24

Kategorijas laikam no sākotnējās krūts vēža diagnozes līdz progresējoša krūts vēža diagnozei

< 12 mēneši

108 (37,6%)

42 (29,2%)

≥ 12 mēneši

178 (62,0%)

102 (70,8%)

Iepriekšēju citotoksisko režīmu skaits lokāli progresējošai vai metastātiskai slimībai

Vidēji (standartnovirze)

0,9 (1,01)

0,9 (0,89)

Mediāna

1

1

Minimālais, maksimālais

0, 4

0, 3

Pacientu skaits, kas iepriekš saņēma citotoksiskos režīmus lokāli progresējošai vai metastātiskai

slimībai, n (%)

0

111 (38,7%)

54 (37,5%)

1

107 (37,3%)

54 (37,5%)

2

57 (19,9%)

28 (19,4%)

3

11 (3,8%)

8 (5,6%)

10

4. tabula. Demogrāfiskie, sākuma stāvokļa un slimības raksturlielumi – EMBRACA

pētījums

Talazoparibs

Ķīmijterapija

(N = 287)

(N = 144)

≥4

1 (0,3%)

0 (0,0%)

Pacientu skaits, kuri saņēma tālāk norādītas iepriekšējas terapijas, n (%)

Taksāns

262 (91,3%)

130 (90,3%)

Antraciklīns

243 (84,7%)

115 (79,9%)

Platīns

46 (16,0%)

30 (20,8%)

Saīsinājumi: BRCA (breast cancer susceptibility gene) = uzņēmības pret krūts vēzi gēns; ER = estrogēna

receptors; HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) = cilvēka epidermālais augšanas faktora

receptors 2; N = pacientu skaits; n = pacientu skaits kategorijā; PgR = progesterona receptors.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (Progression Free Survival, PFS), kas tika novērtēta atbilstoši atbildes reakcijas izvērtēšanas kritēriju norobežotiem audzējiem (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versijai 1.1, kā novērtēts ar maskēto neatkarīgo centrālo pārskatu (Blinded Independent Central Review, BICR). Sekundārie mērķi bija objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (Objective Response Rate, ORR), kopējā dzīvildze (overall survival, OS), drošums un FK.

Pētījumā zālēm Talzenna tika demonstrēta statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās salīdzinājumā ar ķīmijterapiju (skatīt 5. tabulu). OS starpposma analīze tika veikta 51% apmērā no kopējā plānoto notikumu skaita. 5. tabulā ir apkopoti dati par efektivitāti EMBRACA pētījumā, pamatojoties uz primāro analīzi, ko novērtēja neatkarīga pārbaude un pētnieks. Kaplāna-Meijera līknes attiecībā uz PFS ir parādītas 1. attēlā.

5. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums – EMBRACA pētījums

Talazoparibs

Ķīmijterapija

Dzīvildze bez slimības progresēšanas,

N = 287

N = 144

saskaņā ar BICR

Notikumi, skaits (%)

186 (65%)

83 (58%)

Mediāna mēnešos (95% TI) Riska attiecībaa (95% TI) Divpusēja p vērtībab Kopējā dzīvildze (starpposma analīze)c

8,6 (7,2; 9,3)

5,6 (4,2; 6,7)

0,54 (0,41; 0,71)

p<0,0001

N = 287

N = 144

Notikumi, skaits (%)

108 (38%)

55 (38%)

Mediāna mēnešos (95% TI)

22,3 (18,1; 26,2)

19,5 (16,3; 22,4)

Riska attiecība (95% TI) Divpusēja p vērtībab

0,76 (0,55; 1,06) p = 0,1053

Objektīvā atbildes reakcija, saskaņā ar pētniekud,e

N = 219

N = 114

ORR (%, 95% TI)

62,6 (55,8; 69,0)

27,2 (19,3; 36,3)

Izredžu attiecība (95% TI) Divpusēja p vērtībaf

4,99 (2,93; 8,83) p<0,0001

11

5. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums – EMBRACA pētījums

Talazoparibs

Ķīmijterapija

Atbildes reakcijas ilgums saskaņā ar pētniekud

N = 137

N = 31

(IQR) mediāna mēnešos

5,4 (2,8, 11,2)

3,1 (2,4; 6,7)

Saīsinājumi: BICR (blinded independent central review) = maskēts neatkarīgs centrāls pārskats; TI =

ticamības intervāls; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CR (complete response) = pilnīga atbildes reakcija;

IQR (interquartile range) = starpkvartiļu intervāls; ITT (intent-to-treat) = ārstēšanai paredzētā populācija;

ORR (objective response rate) = objektīvās atbildes reakcijas rādītājs; OS (overall survival) = kopējā

dzīvildze; PR (partial response) = daļēja atbildes reakcija; RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors version 1.1) = atbildes reakcijas izvērtēšanas kritēriji norobežotajiem audzējiem, versija 1.1. a. Riska attiecība bija balstīta uz stratificētu Cox regresijas modeli ar ārstēšanu kā vienīgo kovarianti

(stratifikācijas faktori: iepriekšējo citotoksisko ķīmijterapijas režīmu skaits, trīskārši negatīvs statuss,

centrālās nervu sistēmas metastāžu vēsture) un bija relatīva pret vispārējo ķīmijterapiju ar < 1 par labu

talazoparibam. b. Stratificētais log-rank tests. c. Notika 51% no plānotā OS notikumu galējā skaita (163 no 321 nāves gadījuma). d. Veikts ITT populācijā ar izmērāmu slimības populāciju, kam bija objektīva atbildes reakcija. Pilnīgās

atbildes reakcijas koeficients talazoparibam bija 5,5%, salīdzinot ar 0% ķīmijterapijas grupai. e. Saskaņā ar RECIST 1.1, CR/PR apstiprinājums nebija nepieciešams. f. Stratificēts CMH tests.

1. attēlā ir parādīta Kaplāna-Meijera līkne EMBRACA pētījumam.

1. attēls. Kaplāna-Meijera līknes PFS – EMBRACA pētījums

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; PFS (progression-free survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas;
Tika veiktas vairākas iepriekš norādīto apakšgrupu PFS analīzes, ņemot vērā prognožu faktorus un sākuma stāvokļa raksturlielumus, lai izpētītu ārstēšanas iedarbības iekšējo konsekvenci. Saskaņā ar vispārējiem rezultātiem visās atsevišķajās pacientu apakšgrupās tika novērota slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās par labu talazopariba grupai (2. attēls).
12

2. attēls. Galveno apakšgrupu PFS analīžu blobogramma – EMBRACA pētījums
Saīsinājumi: aBC (advanced breast cancer) = progresējošs krūts vēzis; TI = ticamības intervāls; CNS = centrālā nervu sistēma; HR+ = hormonu receptoru pozitīvs; ITT (intent-to-treat) = ārstēšanai paredzētā populācija; PCT (physician’s choice treatment) = ārsta izvēlētā ārstēšana (ķīmijterapija); PFS (progressionfree survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas; TLZ = talazoparibs; TNBC (triple-negative breast cancer) = trīskārši negatīvs krūts vēzis.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus talazoparibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par krūts vēzi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Talazopariba iedarbība parasti proporcionāli palielinājās devai diapazonā no 0,025 mg līdz 2 mg pēc vairāku devu lietošanas katru dienu. Pēc atkārtotas 1 mg talazopariba devas ievadīšanas katru dienu pacientiem ģeometriskais vidējais (% variācijas koeficients [CV%]) laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) un maksimālā novērotā talazopariba koncentrācija plazmā (Cmax) līdzsvara stāvoklī attiecīgi bija diapazonā no 126 (107) ng•h/ml līdz 208 (37) ng•h/ml un no 11 (90) ng/ml līdz 19 (27) ng/ml. Pēc atkārtotas devas lietošanas katru dienu talazopariba koncentrācija plazmā sasniedza līdzsvara koncentrāciju 2 līdz 3 nedēļu laikā. Talazopariba uzkrāšanās koeficienta mediāna pēc atkārtotas perorālas 1 mg devas lietošanas katru dienu bija diapazonā no 2,3 līdz 5,2. Talazoparibs ir P-gp un BCRP transportētāju substrāts.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas talazopariba lietošanas laika mediāna līdz Cmax (Tmax) parasti bija no 1 līdz 2 stundām pēc devas lietošanas. Absolūtās biopieejamības pētījums cilvēkiem nav veikts. Taču, pamatojoties uz datiem par izdalīšanos urīnā, absolūtā biopieejamība ir vismaz 41%, ar vismaz 69% absorbēto frakciju (skatīt sadaļu “Eliminācija”). Nav gaidāma būtiska skābes daudzumu mazinošo līdzekļu ietekme uz talazopariba iedarbību, jo talazopariba šķīdība ir pietiekama visos pH līmeņos no 1 līdz 6,8. Divdesmit astoņi procenti (28%) no pacientiem pivotālajā pētījumā lietoja skābes daudzumu samazinošos līdzekļus, galvenokārt protonu sūkņa inhibitorus.
Pārtikas ietekme Pārtikas uzņemšana samazināja talazopariba uzsūkšanās ātrumu, bet ne tās apjomu. Pēc vienreizējas iekšķīgas talazopariba devas lietošanas kopā ar pārtiku, kurai ir augsts tauku saturs un liels kaloriju daudzums (aptuveni 827 kalorijas, 57% tauku), vidējā talazopariba Cmax vērtība samazinājās par aptuveni 46%, Tmax mediānā vērtība aizkavējās par 1 līdz 4 stundām, bet AUCinf vērtība netika ietekmēta. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, Talzenna var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
13

Izkliede
Populācijas vidējais šķietamais talazopariba izkliedes tilpums (Vss/F) bija 420 litri. In vitro talazoparibs ir aptuveni 74% piesaistījies plazmas proteīniem bez koncentrācijas atkarības diapazonā no 0,01 µM līdz 1 µM.
Biotransformācija
Talazoparibs cilvēka organismā minimāli metabolizējas aknās. Pēc atsevišķas 1 mg [14C] iekšķīgi lietotas talazopariba devas cilvēkiem plazmā netika konstatēti nozīmīgi cirkulējošie metabolīti, un talazoparibs bija vienīgais identificētais cirkulējošais zāļu izcelsmes produkts. Urīnā un izkārnījumos netika konstatēti metabolīti, kas atsevišķi veidotu vairāk nekā 10% no ievadītās devas.
In vitro talazoparibs nebija citohroma (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai CYP3A4/5 inhibitors un nebija CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 induktors klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
In vitro talazoparibs neinhibēja nevienu no galvenajiem zarnu, aknu vai nieru membrānas transportētājiem (P-gp, BCRP, organisko anjonu transportējošo polipeptīdu [OATP]1B1, OATP1B3, organisko katjonu transportētāju [OCT]1, OCT2, organisko anjonu transportētāju [OAT]1, OAT3, žultsskābju sāļu izvadīšanas sūkni [BSEP], vairāku zāļu un toksīnu ekstrūziju [MATE]1 un MATE2K) klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
In vitro talazoparibs neinhibēja nevienu no galvenajām uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) izoformām (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 un 2B15) klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
Eliminācija
Galvenais talazopariba eliminācijas ceļš ir nemainītu zāļu izvadīšana caur nierēm (pasīvā filtrācija un aktīvā sekrēcija). Visticamāk, P-gp ir iesaistīts talazopariba aktīvajā nieru sekrēcijā. Talazopariba vidējais (± standartnovirze) terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas bija 90 (±58) stundas, un populācijas vidējais (mainīgums starp indivīdiem) šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) bija 6,5 (31%) l/h vēža pacientiem. 6 pacientes lietoja vienreizēju perorālu [14C]talazopariba devu, un urīnā un izkārnījumos attiecīgi tika konstatēts vidēji 69% (±8,6%) un 20% (±5,5%) no kopējās uzņemtās radioaktīvās devas. Nemainīta talazopariba izdalīšanās urīnā bija galvenais eliminācijas ceļš, kas veidoja 55% no ievadītās devas, bet izkārnījumos konstatētais nemainītais talazoparibs veidoja 14%.
Vecums, dzimums un ķermeņa svars
Tika veikta populācijas FK analīze, izmantojot datus no 490 vēža pacientiem, lai novērtētu vecuma (no 18 līdz 88 gadiem), dzimuma (53 vīrieši un 437 sievietes) un ķermeņa masas (no 35,7 kg līdz 162 kg) ietekmi uz talazopariba FK. Rezultāti liecina, ka vecumam, dzimumam un ķermeņa masai nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz talazopariba FK.
Rase
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, kas ietvēra 490 pacientus un kurā 41 pacients bija aziāts un 449 pacientiem bija cita rase (361 baltās rases pārstāvji, 16 melnās rases, 9 citi un 63 neziņoti gadījumi), talazopariba CL/F bija augstāks aziātiem, salīdzinot ar citu rasu pārstāvjiem, kas izraisīja 19,2% zemāku iedarbību (AUC) aziātu rases pārstāvjiem.
Pediatriskā populācija
Pacientiem < 18 gadu vecumā talazopariba farmakokinētika nav pētīta.
14

Nieru darbības traucējumi
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, kas ietvēra 490 pacientus un kurā 132 pacientiem bija viegli nieru darbības traucējumi (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 33 pacientiem bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min) un 1 pacientam bija smagi nieru darbības traucējumi (CrCL < 30 ml/min), talazopariba CL/F samazinājās par 14% un 37% attiecīgi pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCL ≥ 90 ml/min). Nav pietiekamu datu, lai novērtētu smagu nieru darbības traucējumu ietekmi uz talazopariba CL/F šajā pacientu populācijā. Talazopariba FK nav pētīta pacientiem, kuriem ir nepieciešama hemodialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, kas ietvēra 490 pacientus un kurā 118 pacientiem bija viegli aknu darbības traucējumi (kopējais bilirubīns ≤ 1,0 × NAR un ASAT > NAR vai kopējais bilirubīns no > 1,0 līdz 1,5 × NAR un jebkāda daudzuma ASAT), viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja talazopariba FK. Talazopariba FK nav pētīta pacientiem ar vidēji smagiem (kopējais bilirubīns no > 1,5 līdz 3,0 × NAR un jebkāda daudzuma ASAT) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīns > 3,0 × NAR un jebkāda daudzuma ASAT) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kancerogenitāte
Kancerogenitātes pētījumi ar talazoparibu nav veikti.
Genotoksicitāte
Baktēriju reversās mutācijas (Eimsa) testā talazoparibs nebija mutagēns. Talazoparibs bija klastogēns in vitro cilvēka perifēro asiņu limfocītu hromosomu aberācijas testā un in vivo mikrokodoliņu testā žurkām iedarbībā, kas bija līdzīga, lietojot klīniski nozīmīgas devas. Šī klastogenitāte atbilst genomiskajai nestabilitātei, kuru rada talazopariba primārā farmakoloģija, kas norāda uz genotoksicitātes iespējamību cilvēkiem.
Atkārtotu devu toksicitāte
Žurkām un suņiem veiktajos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos galvenie konstatējumi subterapeitiskās iedarbības laikā ietvēra kaulu smadzeņu šūnu skaita samazināšanos, hematopoētisko šūnu skaitam samazinoties, atkarībā no devas, limfoīdo audu izsīkšanu vairākos orgānos, kā arī atrofiju un/vai deģeneratīvas izmaiņas sēkliniekos, sēklinieku piedēkļos un/vai sēklas kanāliņos. Papildu konstatējumi, lietojot lielāku devu, ietvēra no devas atkarīgu apoptozes/nekrozes palielināšanos kuņģa-zarnu (GI) traktā, aknās un olnīcās. Lielākā daļa histopatoloģisko konstatējumu parasti bija atgriezeniski, bet sēklinieku konstatējumi bija daļēji atgriezeniski 4 nedēļas pēc devas lietošanas izbeigšanas. Šie toksicitātes konstatējumi atbilst talazopariba farmakoloģijai un tā audu izkliedes modelim.
Attīstības toksikoloģija
Žurkām veiktā embrija-augļa attīstības pētījumā talazoparibs izraisīja embrija-augļa nāvi, augļa anomālijas (iegrimušus acs ābolus, mazas acis, šķeltu krūškaulu, saplūdušu kakla skriemeļu loku) un kaulu strukturālās variācijas, ja sistēmiskā AUC24 iedarbība uz māti bija aptuveni 0,09 × iedarbība cilvēkam ieteicamā devā.
15

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs
Ar silīcija dioksīdu piesātināta mikrokristāliska celuloze (sMCC) (mikrokristāliskā celuloze un silīcija dioksīds)
0,25 mg kapsulas apvalks
Hipromeloze (HPMC) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)
1 mg kapsulas apvalks
Hipromeloze (HPMC) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)
Apdrukas tinte
Šellaka (E904) Propilēnglikols (E1520) Amonija hidroksīds (E527) Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds (E525)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele un polipropilēna (PP) aizdare ar siltuma indukcijas blīvējumu. Iepakojuma lielums: kastītes ar 30 kapsulām ABPE pudelē.
Polivinilhlorīda/polivinilidēnhlorīda (PVH/PVdH) perforēts dozējamu vienību blisteris ar atlīmējamu alumīnija folijas pārklājumu. Iepakojumu lielumi: kastītes ar 30 × 1 kapsulu vai 60 × 1 kapsulu, vai 90 × 1 kapsulu dozējamu vienību blisteros.
Talzenna 1 mg cietās kapsulas
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele un polipropilēna (PP) aizdare ar siltuma indukcijas blīvējumu. Iepakojuma lielums: kastītes ar 30 kapsulām ABPE pudelē.
16

Polivinilhlorīda/polivinilidēnhlorīda (PVH/PVdH) perforēts dozējamu vienību blisteris ar atlīmējamu alumīnija folijas pārklājumu. Iepakojuma lielums: kastītes ar 30 × 1 kapsulu dozējamu vienību blisteros. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas EU/1/19/1377/001 EU/1/19/1377/002 EU/1/19/1377/003 EU/1/19/1377/004 Talzenna 1 mg cietās kapsulas EU/1/19/1377/005 EU/1/19/1377/006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
18

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Str. 12 90537 Feucht Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles, kurām ir izrakstīšanas ierobežojumi (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas talazoparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 0,25 mg talazopariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselas. Kapsulas nedrīkst atvērt, sasmalcināt vai košļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
22

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1377/001 (30 cietās kapsulas) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Talzenna 0,25 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT CILVĒKS PC: SN: NN:
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas talazoparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 0,25 mg talazopariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
24

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1377/001 (30 cietās kapsulas) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT CILVĒKS
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE BLISTERU IEPAKOJUMIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas talazoparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 0,25 mg talazopariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 × 1 kapsula 60 × 1 kapsula 90 × 1 kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselas. Kapsulas nedrīkst atvērt, sasmalcināt vai košļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/19/1377/002 EU/1/19/1377/003 EU/1/19/1377/004

(30 cietās kapsulas) (60 cietās kapsulas) (90 cietās kapsulas)

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Talzenna 0,25 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT CILVĒKS
PC: SN: NN:

27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 0,25 mg kapsulas talazoparib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELES ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 1 mg cietās kapsulas talazoparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 1 mg talazopariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselas. Kapsulas nedrīkst atvērt, sasmalcināt vai košļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
29

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1377/005 (30 cietās kapsulas) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Talzenna 1 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT CILVĒKS PC: SN: NN:
30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 1 mg cietās kapsulas talazoparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 1 mg talazopariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
31

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1377/005 (30 cietās kapsulas) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT CILVĒKS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE BLISTERU IEPAKOJUMIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 1 mg cietās kapsulas talazoparib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 1 mg talazopariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 30 × 1 kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselas. Kapsulas nedrīkst atvērt, sasmalcināt vai košļāt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/19/1377/006 (30 cietās kapsulas) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Talzenna 1 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT CILVĒKS PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Talzenna 1 mg kapsulas talazoparib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
35

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas Talzenna 1 mg cietās kapsulas talazoparib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Talzenna un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Talzenna lietošanas 3. Kā lietot Talzenna 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Talzenna 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Talzenna un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Talzenna un kā šīs zāles darbojas Talzenna satur aktīvo vielu talazoparibu. Tās ir pretvēža zāles, ko sauc par “PARP (poli-ADF ribozes polimerāzes) inhibitoru”.
Pacientiem ar izmaiņām (mutācijām) gēnos, ko sauc par BRCA, pastāv risks saslimt ar dažiem vēža veidiem. Talzenna darbojas, bloķējot PARP – tas ir enzīms, kas salabo bojāto DNS noteiktās vēža šūnās. Tā rezultātā vēža šūnas vairs nespēj atjaunoties un iet bojā.
Kādam nolūkam lieto Talzenna Talzenna lieto, lai ārstētu pieaugušajiem krūts vēža veidu, kas zināms kā HER2-negatīvs krūts vēzis, kam ir patoloģiski iedzimts BRCA gēns.
Talzenna tiek lietotas, kad vēzis ir izplatījies ārpus sākotnējā audzēja vai uz citām ķermeņa daļām.
Jūsu veselības aprūpes speciālists veiks pārbaudi, lai pārliecinātos, ka Talzenna ir Jums piemērots.
Ja Jums ir jautājumi par to, kā darbojas Talzenna vai kāpēc šīs zāles Jums ir izrakstītas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Talzenna lietošanas
Nelietojiet Talzenna šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret talazoparibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja barojat bērnu ar krūti.
37

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms lietojat Talzenna vai Jūsu ārstēšanas laikā, ja Jums rodas šajā punktā aprakstītās pazīmes vai simptomi.
Mazs asins šūnu skaits Talzenna pazemina Jūsu asins šūnu skaitu, piemēram, sarkano asins šūnu skaitu (anēmija), balto asins šūnu skaitu (neitropēnija) vai trombocītu skaitu (trombocitopēnija). Ir jāpievērš uzmanība šādām pazīmēm un simptomiem: - anēmija: elpas trūkums, izteikta noguruma sajūta, bāla āda vai ātra sirdsdarbība – tās varētu
liecināt par mazu sarkano asins šūnu skaitu; - neitropēnija: infekcija, rodas drebuļi vai trīce, vai drudzis – tie varētu liecināt par mazu balto
asins šūnu skaitu; - trombocitopēnija: zilumu rašanās vai asiņošana ilgāk nekā parasti, ja savainojaties – tie var
liecināt par mazu trombocītu skaitu.
Ārstēšanas laikā ar Talzenna Jums regulāri veiks asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu asins šūnu skaitu (baltās asins šūnas, sarkanās asins šūnas un trombocītus).
Nopietnas kaulu smadzeņu problēmas Retos gadījumos mazs asins šūnu skaits var liecināt par nopietnākām kaulu smadzeņu problēmām, piemēram, mielodisplastisko sindromu (MDS) vai akūtu mieloleikozi (AML). Jūsu ārsts var vēlēties pārbaudīt Jūsu kaulu smadzenes, lai pārbaudītu šīs problēmas.
Vīriešu un sieviešu kontracepcija Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecīb,a un vīriešiem, kuru partnerēm ir grūtniecība vai kurām varētu iestāties grūtniecība, ir jālieto efektīva kontracepcija. Lūdzu, skatiet tālāk sadaļu “Vīriešu un sieviešu kontracepcija”.
Bērni un pusaudži Talzenna nedrīkst lietot bērni vai pusaudži (līdz 18 gadu vecumam).
Citas zāles un Talzenna Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes, un augu valsts izcelsmes līdzekļiem. Tas nepieciešams tādēļ, ka Talzenna var ietekmēt dažu citu zāļu darbību. Tāpat arī dažas zāles var ietekmēt Talzenna darbību.
Lietojot Talzenna, blakusparādību rašanās risku īpaši var paaugstināt: - Amiodarons, karvedilols, dronedarons, propafenons, hinidīns, ranolazīns un verapamils - parasti
tiek izmantoti sirds problēmu ārstēšanai. - Klaritromicīns un eritromicīns – antibiotikas, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai. - Itrakonazols un ketokonazols - lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai. - Kobicistats, darunavīrs, indinavīrs, lopinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, telaprevīrs un tipranavīrs -
lieto HIV infekciju/AIDS ārstēšanai. - Ciklosporīns - izmanto orgānu transplantācijā, lai novērstu atgrūšanu. - Lapatinibs - lieto, lai ārstētu pacientus ar noteiktiem krūts vēža veidiem. - Kurkumīns (atrodams, piemēram, kurkumas saknēs) dažu zāļu sastāvā (skatīt tālāk arī sadaļu
“Talzenna kopā ar uzturu un dzērienu”).
Talzenna iedarbību var samazināt tālāk norādītās zāles. - Karbamazepīns un fenitoīns - pretepilepsijas līdzekļi, ko lieto lēkmju vai krampju ārstēšanai. - Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) - augu izcelsmes līdzeklis, ko lieto vieglas
depresijas un trauksmes ārstēšanai.
38

Talzenna kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet kurkumīnu saturošus uztura bagātinātājus, kamēr lietojat Talzenna, jo tas var pastiprināt Talzenna izraisītas blakusparādības. Kurkumīns ir atrodams kurkumas saknē, un Jūs nedrīkstiet lietot lielu daudzumu kurkumas saknes, bet garšvielu lietošana pārtikā netiek uzskatīta par problēmu.
Grūtniecība Talzenna var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Pirms Talzenna nozīmēšanas ārsts veiks grūtniecības testu.
- Jūs nedrīkstat lietot Talzenna, ja esat grūtniece. - Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, kamēr lietojat Talzenna. - Konsultējieties par kontracepciju ar ārstu, ja pastāv iespēja, ka Jums vai Jūsu partnerei var
iestāties grūtniecība.
Vīriešu un sieviešu kontracepcija Sievietēm, kurām var iestāties grūtniecība, ir jālieto efektīva kontracepcijas metode visu laiku, kamēr notiek ārstēšana ar Talzenna, un vismaz 7 mēnešus pēc pēdējās Talzenna devas. Tā kā nerekomendē lietot hormonālo kontracepciju, ja Jums ir krūts vēzis, tad Jums jālieto divas nehormonālas kontracepcijas metodes. Konsultējieties ar savu veselības aprūpes speciālistu par Jums piemērotajām kontracepcijas metodēm.
Vīriešiem, kuru partneres ir grūtnieces vai kuru partnerēm var iestāties grūtniecība, ir jālieto efektīva kontracepcijas metode, pat pēc vazektomijas, kamēr notiek ārstēšana ar Talzenna, un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas.
Barošana ar krūti Talzenna lietošanas laikā un vismaz 1 mēnesi pēc pēdējās devas nedrīkst bērnu barot ar krūti. Nav zināms, vai Talzenna izdalās mātes pienā.
Fertilitāte Talazoparibs var samazināt auglību vīriešiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Talzenna var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja jūtat reiboni, vājumu vai nogurumu (tās ir ļoti bieži sastopamas Talzenna blakusparādības), Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Talzenna
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot Ieteicamā deva ir viena 1 mg kapsula, ko iekšķīgi lieto vienu reizi dienā.
Ja Jums Talzenna lietošanas laikā rodas noteiktas blakusparādības (skatīt 4. punktu), Jūsu ārsts var samazināt devu vai arī īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu. Deva var tikt samazināta līdz 0,75 mg (lietojot kā trīs 0,25 mg kapsulas) vienu reizi dienā vai 0,5 mg (divas 0,25 mg kapsulas) vienu reizi dienā, vai 0,25 mg (vienu 0,25 mg kapsulu) vienu reizi dienā.
Kapsula ir jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Tabletes nedrīkst košļāt vai smalcināt. Talzenna var lietot kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm. Kapsulas nedrīkst atvērt. Izvairieties no saskares ar kapsulu saturu.
39

Ja esat lietojis Talzenna vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Talzenna vairāk par parasto devu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai tuvāko slimnīcu. Var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana.
Ņemiet līdzi kastīti un šo lietošanas instrukciju, lai ārsts zinātu, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Talzenna Ja esat izlaidis devu vai esat vēmis, lietojiet nākamo devu paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās vai izvemtās kapsulas.
Ja pārtraucat lietot Talzenna Nepārtrauciet lietot Talzenna, kamēr ārsts Jums to nenorāda.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no tālāk norādītajiem simptomiem, kas varētu būt nopietnas asins slimības pazīmes.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - Elpas trūkums, izteikta noguruma sajūta, bāla āda vai ātra sirdsdarbība – tās varētu liecināt par
mazu sarkano asins šūnu skaitu (anēmiju). - Infekcija, drebuļu rašanās vai trīce, vai drudzis vai siltuma sajūta – tie varētu liecināt par mazu
balto asins šūnu skaitu (neitropēniju). - Zilumu rašanās vai asiņošana ilgāk nekā parasti, ja savainojaties – tie var liecināt par mazu
trombocītu skaitu (trombocitopēniju).
Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas citas blakusparādības. Tās var ietvert tālāk norādītās.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - Mazs balto asins šūnu skaits, sarkano asins šūnu un trombocītu skaits - Samazināta ēstgriba - Reibonis - Galvassāpes - Slikta dūša - Vemšana - Caureja - Sāpes vēderā - Matu izkrišana
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) - Izmainīta garšas sajūta (disgeizija) - Gremošanas traucējumi - Mutes dobuma iekaisums
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
40

5. Kā uzglabāt Talzenna
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas ir norādīts uz kastītes un pudeles vai blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja iepakojums ir bojāts vai ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Talzenna satur - Aktīvā viela ir talazoparibs. Talzenna cietās kapsulas ir pieejamas dažādos stiprumos. - Talzenna 0,25 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 0,25 mg
talazopariba. - Talzenna 1 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur talazopariba tosilātu, kas atbilst 1 mg
talazopariba. Citas sastāvdaļas ir: - Kapsulas saturs: ar silīcija dioksīdu piesātināta mikrokristāliska celuloze (sMCC)
(mikrokristāliskā celuloze un silīcija dioksīds). - 0,25 mg kapsulas apvalks: hipromeloze (HPMC), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un titāna
dioksīds (E171). - 1 mg kapsulas apvalks: hipromeloze (HPMC), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds
(E171) un sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Apdrukas tinte: šellaka (E904), propilēnglikols (E1520), amonija hidroksīds (E527), melnais dzelzs oksīds (E172) un kālija hidroksīds (E525).
Talzenna ārējais izskats un iepakojums Talzenna 0,25 mg tiek piegādātas kā necaurspīdīgas, aptuveni 14,30 mm x 5,32 mm cietās kapsulas ar ziloņkaula krāsas vāciņu (uzdrukāts uzraksts “Pfizer” melnā krāsā) un baltu korpusu (iespiests uzraksts “TLZ 0.25” melnā krāsā).
Talzenna 1 mg tiek piegādātas kā necaurspīdīgas, aptuveni 14,30 mm x 5,32 mm cietās kapsulas ar gaiši sarkanu vāciņu (uzdrukāts uzraksts “Pfizer” melnā krāsā) un baltu korpusu (iespiests uzraksts “TLZ 1” melnā krāsā).
Talzenna 0,25 mg ir pieejamas perforētos dozējamu vienību blisteru iepakojumos ar 30 vai 60, vai 90 cietajām kapsulām un plastmasas pudelēs ar 30 cietajām kapsulām.
Talzenna 1 mg ir pieejamas perforētos dozējamu vienību blisteru iepakojumos ar 30 cietajām kapsulām un plastmasas pudelēs ar 30 cietajām kapsulām.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
41

Ražotājs Excella GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12 90537 Feucht Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta Vivian Corporation Ltd Tel. +356 21344610

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800
España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (bezmaksas) +44 (0)1304 616161

Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500
România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

42

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

43