TAGRISSO

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TAGRISSO 40 mg apvalkotās tabletes TAGRISSO 80 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS TAGRISSO 40 mg tabletes Katra tablete satur 40 mg osimertiniba (osimertinibum) (mesilāta veidā). TAGRISSO 80 mg tabletes Katra tablete satur 80 mg osimertiniba (osimertinibum) (mesilāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur 0,3 mg nātrija 40 mg tabletē un 0,6 mg nātrija 80 mg tabletē. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotās tabletes (tabletes).
TAGRISSO 40 mg tabletes Smilškrāsas, 9 mm, apaļa, abpusēji izliekta tablete, vienā pusē ar iespiedumu “AZ” un “40”, bet no otras puses gluda. TAGRISSO 80 mg tabletes Smilškrāsas, 7,25 x 14,5 mm, ovāla, abpusēji izliekta tablete, vienā pusē ar iespiedumu “AZ” un “80”, bet no otras puses gluda.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas TAGRISSO monoterapijas veidā indicēts:  kā pirmās izvēles terapija pieaugušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), ja audzējam ir noteiktas epidermālā augšanas faktora receptora (epidermal growth factor receptor, EGFR) mutācijas.
 lai ārstētu pieaugušos pacientus ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV ar EGFR pozitīvu T790M mutāciju. 4.2 Devas un lietošanas veids
2

Ārstēšana ar TAGRISSO jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapijas lietošanā.

Apsverot iespēju lietot TAGRISSO, jānosaka šādu EGFR mutāciju statuss audzēja vai plazmas paraugā, izmantojot validētu testēšanas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas Ieteicamā deva ir 80 mg osimertiniba vienu reizi dienā līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad rodas nepieņemama toksicitāte.

Ja osimertiniba deva tiek izlaista, tā jāizlieto, ja vien 12 stundu laikā nav jālieto nākamā deva.

TAGRISSO var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm, un tas jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

Devas pielāgošana Atkarībā no individuālā drošuma un panesamības var būt nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu un/vai samazināt devu. Ja nepieciešams samazināt devu, deva jāsamazina līdz 40 mg dienā, ko lieto vienu reizi dienā.

1. tabulā sniegti norādījumi par devas samazināšanu, ja rodas nevēlamas blakusparādības (toksicitāte).

1. tabula. Ieteikumi par TAGRISSO devas pielāgošanu

Mērķorgāni Nevēlamā blakusparādībaa

Devas mainīšana

Plaušas

IPS/pneimonīts

Pilnībā jāpārtrauc TAGRISSO lietošana

Sirds

QTc intervāls garāks par 500 ms TAGRISSO lietošana jāatliek, līdz QTc

vismaz divās atsevišķās EKG

intervāls ir īsāks par 481 ms vai līdz

atjaunojušās sākotnējās vērtības, ja QTc

sākumstāvoklī bija garāks par vai vienāds ar

481 ms; pēc tam zāļu lietošana jāatsāk, lietojot

mazāku devu (40 mg)

QTc intervāla pagarināšanās ar Pilnībā jāpārtrauc TAGRISSO lietošana

nopietnas aritmijas

pazīmēm/simptomiem

Citi

3. vai augstākas pakāpes nevēlama TAGRISSO lietošana jāatliek uz laiku līdz

blakusparādība

3 nedēļām

Ja pēc TAGRISSO lietošanas

TAGRISSO lietošanu var atsākt, lietojot tādu

pārtraukšanas uz laiku līdz

pašu (80 mg) vai mazāku devu (40 mg)

trim nedēļām 3. vai augstākas

pakāpes nevēlamā blakusparādība

mazinās līdz 0.–2. pakāpei

Ja pēc zāļu lietošanas

Pilnībā jāpārtrauc TAGRISSO lietošana

pārtraukšanas uz laiku līdz

trim nedēļām 3. vai augstākas

pakāpes nevēlamās

blakusparādība nemazinās līdz 0.–

2. pakāpei
a Piezīme. Klīnisko blakusparādību intensitāte klasificēta pēc Nacionālā Vēža institūta (National Cancer Institute, NCI) Vispārējiem nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 4.0 red. EKG:elektrokardiogrammas; QTc: pēc sirdsdarbības ātruma koriģēts QT intervāls

Īpašas pacientu grupas

3

Atkarībā no pacienta vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, etniskās piederības un smēķēšanas statusa deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem, nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Līdzīgi, pamatojoties uz farmakokinētikas populācijas analīzi, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis ≤ normas augšējo robežu (NAR) un aspartāta aminotransferāze (AsAT) ≥NAR, vai kopējais bilirubīna līmenis no 1,0 līdz 1,5x NAR un jebkāda AsAT vērtība) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējais bilirubīna līmenis no 1,5 līdz 3 x NAR un jebkāds AsAT līmenis) devas pielāgošana nav ieteicama. Zāļu drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pierādīta. Kamēr vēl nav pieejami papildu dati, šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Klīniski pētījumi, lai specifiski vērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz osimertiniba farmakokinētiku, nav veikti. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav ieteicama. Pieejamie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti. Zāļu drošums un efektivitāte pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā [kreatinīna klīrenss (CLcr) <15 ml/min, aprēķinot pēc Kokrofta un Golta formulas] vai pacientiem, kuriem veic dialīzi, nav pierādīti. Ārstējot pacientus ar smagiem vai terminālās stadijas nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija TAGRISSO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Šīs zāles paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tablete jānorij vesela kopā ar ūdeni un to nedrīkst sasmalcināt, dalīt vai košļāt.
Ja pacients nespēj norīt tableti, tablete vispirms jāizšķīdina 50 ml negāzēta ūdens. Tā nesadalīta jāiemet ūdenī un ūdens jāmaisa, līdz tablete izšķīdusi, un tad nekavējoties jāiedzer. Lai nepaliktu nosēdumi, jāpielej vēl viena pusglāze ūdens, un šķīdums nekavējoties jāiedzer. Nekādi citi šķidrumi nav jāpievieno.
Ja nepieciešama ievadīšana caur nazogastrālo zondi, procedūra ir tāda pati, kā aprakstīts iepriekš, tikai sākotnējai izšķīdināšanai izmantojamais tilpums ir 15 ml, un atlikumu izskalošanai izmantojamais tilpums arī ir 15 ml. Iegūtie 30 ml šķidruma jāievada caur nazogastrālo zondi saskaņā ar ražotāja norādījumiem, atbilstoši skalojot ar ūdeni. Dispersija un atlikušais daudzums jālieto 30 minūšu laikā pēc tabletes ievietošanas ūdenī.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Daudzšķautņu asinszāli nedrīkst lietot kopā ar TAGRISSO (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
EGFR mutāciju statusa novērtēšana Apsverot iespēju lietot TAGRISSO lokāli progresējoša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, ir svarīgi, lai būtu noteikts pozitīvs EGFR mutāciju statuss. Jāveic validēts tests klīniskajā laboratorijā,
4

izmantojot vai nu no audu parauga iegūtu audzēja DNS, vai no plazmas parauga iegūtu cirkulējošo audzēja DNS (caDNS).
Jāizmanto tikai droši, uzticami un jutīgi testi ar pierādītu lietderību EGFR mutāciju statusa noteikšanai audzēja DNS (no audu vai plazmas parauga).
Pozitīvs EGFR mutāciju statuss izmantojot vai nu audu, vai plazmas testu, norāda uz to, ka pacientam ir piemērota ārstēšana ar TAGRISSO. Taču, ja izmanto plazmas caDNS testu un rezultāts ir negatīvs, ieteicams veikt arī audu testu, ja tas ir iespējams, jo, izmantojot plazmas testu, var iegūt kļūdaini negatīvu rezultātu.
Intersticiālā plaušu slimība (IPS) Klīniskajos pētījumos ar TAGRISSO ārstētiem pacientiem novēroja dzīvībai bīstamu vai letālu intersticiālo plaušu slimību (IPS) vai IPS līdzīgas blakusparādības (piemēram, pneimonīts). Lielākajā daļā gadījumu stāvoklis uzlabojās vai traucējumi izzuda, pārtraucot ārstēšanu. Pacientus, kuriem anamnēzē bija IPS, zāļu izraisīta IPS, starojuma izraisīts pneimonīts, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana ar steroīdiem, vai jebkādi pierādījumi par klīniski aktīvu IPS, izslēdza no klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Par intersticiālo plaušu slimību (IPS) vai IPS līdzīgām blakusparādībām (piemēram, pneimonītu) ziņoja 3,9%, un tās bija letālas 0,4% no 1142 pacientiem, kas saņēma TAGRISSO FLAURA un AURA pētījumos. IPS sastopamība Japānas izcelsmes pacientiem bija 10,4%, Āzijas izcelsmes pacientiem – 1,8%, un tādiem pacientiem, kuri nebija Āzijas izcelsmes – 2,8% (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visi pacienti ar respiratoro simptomu (aizdusas, klepus un drudža) akūtu sākumu vai pastiprināšanos ir rūpīgi jāizmeklē, lai izslēgtu IPS. Gaidot simptomu izmeklējumu rezultātus, ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja diagnosticē IPS, TAGRISSO lietošana pilnīgi jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
QT intervāla pagarināšanās Ar TAGRISSO ārstētiem pacientiem pagarinājās QTc intervāls. QTc intervāla pagarināšanās var izraisīt paaugstinātu ventrikulāras tahiaritmijas (piemēram, torsade de pointes) vai pēkšņas nāves risku. Pētījumos FLAURA vai AURA netika ziņots par aritmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar klīniski nozīmīgiem sirds ritma un vadīšanas traucējumiem, par ko liecina elektrokardiogramma (EKG) miera stāvoklī (piemēram, QTc intervāls garāks par 470 ms) no šiem pētījumiem tika izslēgti (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kad vien iespējams, jāizvairās no osimertiniba lietošanas pacientiem ar iedzimtu gara QT intervāla sindromu. Pacientam ar sastrēguma sirds mazspēju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem vai ja pacients lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, periodiski jāapsver nepieciešamība kontrolēt elektrokardiogrammu (EKG) un elektrolītu līmeni. Pacientiem, kuru QTc intervāls vismaz divās atsevišķās EKG ir garāks par 500 ms, ārstēšana jāatliek līdz brīdim, kad QTc intervāls atkal ir kļuvis īsāks par 481 ms, vai līdz brīdim, kad atjaunojusies sākotnējā vērtība, ja QTc intervāls ir bijis lielāks par vai vienāds ar 481 msec; pēc tam jāatsāk TAGRISSO lietošana, mazākā devā, kā aprakstīts 1. tabulā. Osimertiniba lietošana pilnībā jāpārtrauc pacientiem, kuriem QTc intervāla pagarināšanās rodas kombinācijā ar jebkuru no tālāk minētajiem traucējumiem: torsade de pointes, polimorfa ventrikulāra tahikardija, nopietnas aritmijas pazīmes/simptomi.
Sirds kontraktilitātes pārmaiņas Visos klīniskajos pētījumos ar TAGRISSO ārstētajiem pacientiem, kam pētījumā sākumā un novērošanas laikā vismaz vienu reizi bija noteikta sirds kreisā kambara izsviedes frakcija (LVEF), tā samazinājās par ≥ 10 %, un 3,9 % pacientu (35 no 908) tā samazinājās līdz < 50 %. Pamatojoties uz
5

pieejamajiem klīnisko pētījumu datiem, cēloņsakarība starp ietekmi uz sirds kontraktilitātes pārmaiņām un TAGRISSO lietošanu nav konstatēta. Pacientiem ar sirds riska faktoriem un patoloģijām, kas var ietekmēt LVEF, jāapsver nepieciešamība kontrolēt sirdsdarbību, arī noteikt LVEF pirms terapijas uzsākšanas un terapijas laikā. Pacientiem, kam terapijas laikā attīstās atbilstīgas ar sirdi saistītas pazīmes un simptomi, jāapsver nepieciešamība kontrolēt sirdsdarbību un arī LVEF.
Keratīts Ziņots, ka pētījumos FLAURA un AURA 0,7 % (8 no 1142) ar TAGRISSO ārstēto pacientu ir bijis keratīts. Pacienti, kam ir tādas pazīmes un simptomi, kas liecina par keratītu, piemēram, akūts vai saasinājies acu iekaisums, acu asarošana, jutība pret gaismu, redzes miglošanās, acu sāpes un vai acu apsārtums, nekavējoties jānosūta pie oftalmoloģijas speciālista (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Vecums un ķermeņa svars Gados vecākiem pacientiem (> 65 gadiem) vai pacientiem ar mazu ķermeņa masu (<50 kg) var būt paaugstināts risks, ka attīstīsies 3. vai augstākas pakāpes blakusparādības. Šos pacientus ieteicams īpaši uzraudzīt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nātrijs Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 40 mg vai 80 mg tabletē, tas ir, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskā mijiedarbība Spēcīgi CYP3A4 inducētāji var samazināt osimertiniba iedarbību. Osimertinibs var pastiprināt krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistant protein, BCRP) substrātu un P-glikoproteīna (P-gp) substrāta iedarbību.
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt osimertiniba koncentrāciju plazmā In vitro pētījumos pierādīts, ka osimertiniba I fāzes metabolismā dominējošā nozīme ir CYP3A4 un CYP3A5. Klīniskās farmakokinētikas pētījumā lietošana kopā ar 200 mg itrakonazola divas reizes dienā (spēcīgs CYP3A4 inhibitors), klīniski nozīmīgi neietekmēja osimertiniba iedarbību pacientiem (zemlīknes laukums (AUC) palielinājās par 24 % , un Cmax pazeminājās par 20 % . Tāpēc maz ticams, ka CYP3A4 inhibitori varētu ietekmēt osimertiniba iedarbību. Citi katalizējošie enzīmi nav atklāti.
Aktīvās vielas, kas var pazemināt osimertiniba koncentrāciju plazmā Klīniskās farmakokinētikas pētījumā pacientiem, lietojot kopā ar rifampicīnu (600 mg dienā 21 dienu), osimertiniba AUC līdzsvara koncentrācijā samazinājās par 78 % mazāks. Līdzīgi ar metabolīta AZ5104 iedarbība samazinājās par 82% AUC un 78% Cmax. Ieteicams izvairīties no spēcīgu CYP3A inducētāju (piemēram, fenitoīna, rifampicīna, karbamazepīna, divšķautņu asinszāles) lietošanas vienlaicīgi ar TAGRISSO. Vidēji spēcīgi CYP3A4 inducētāji (piem., bosentāns, efavirenzs, etravirīns, modafinils) arī var samazināt osimertiniba iedarbību un tos jālieto piesardzīgi, vai, ja iespējams, no to lietošanas ir jāizvairās. Klīniskie dati, lai ieteiktu TAGRISSO devas pielāgošanu, nav pieejami. Vienlaicīga lietošana ar divšķautņu asinszāli ir kontrindicēta (skatīti 4.3. apakšpunktu).
Kuņģa skābumu samazinošu aktīvo vielu ietekme uz osimertinibu Klīniskās farmakokinētikas pētījumā lietošana kopā ar omeprazolu neizraisīja klīniski nozīmīgas osimertiniba iedarbības izmaiņas. Kuņģa pH vērtību mainošus līdzekļus var lietot vienlaicīgi ar TAGRISSO bez jebkādiem ierobežojumiem.
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var mainīt TAGRISSO Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs ir konkurējošs BCRP transporta olbaltumvielu inhibitors.
6

Klīniskās FK pētījumā, TAGRISSO lietojot kopā ar rosuvastatīnu (jutīgs BCRP substrāts) rosuvastatīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 35 % un 72 %. Pacienti, kas TAGRISSO lietošanas laikā vienlaicīgi lieto zāles, kuru izkliede ir atkarīga no BCRP un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, rūpīgi jānovēro, vai nerodas vienlaicīgi lietotu zāļu panesamības izmaiņu pazīmes pastiprinātas iedarbības rezultātā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Klīniskās FK pētījumā, TAGRISSO lietojot kopā ar simvastatīnu (jutīgs CYP3A4 substrāts), simvastatīna AUC un Cmax samazinājās attiecīgi par 9 % un par 23 % Šīs pārmaiņas bija nelielas un maz ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas. Klīniska FK mijiedarbība ar CYP3A4 substrātiem ir maz ticama. Nevar izslēgt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbības samazināšanās risku.
Klīniskā pregnāna X receptora (PXR) mijiedarbības pētījumā, TAGRISSO lietojot kopā ar feksofenadīnu (P-gp substrāts), feksofenadīna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 56% (90% TI 35, 79) un 76% (90% TI 49, 108) pēc vienreizējas devas un 27% (90% TI 11, 46) un 25% (90% TI 6, 48) līdzsvara koncentrācijā. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kuru izplatīšanās ir atkarīga no P-gp un ir ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, digoksīns, dabigatrāns, aliskirēns), ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas izmainītas panesamības pazīmes kā ar TAGRISSO vienlaicīgi lietoto zāļu pastiprinātas iedarbības rezultāts (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Reproduktīvā vecuma sievietes jāinformē, ka TAGRISSO lietošanas laikā nav pieļaujama grūtniecības iestāšanās. Pacienti arī jāinformē, ka efektīva kontracepcija jālieto vēl šādu laika posmu pēc tam, kad ārstēšana ar šīm zālēm ir pabeigta: vismaz 2 mēnešus sievietēm un 4 mēnešus vīriešiem. Nevar izslēgt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbības samazināšanās risku.
Grūtniecība Dati par osimertiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (embrioletalitāte, palēnināta augļa augšana un neonatālā nāve, skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz osimertiniba darbības mehānismu un preklīniskajiem datiem, tas var radīt kaitējumu auglim, ja to lieto grūtniecības laikā. TAGRISSO nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšanu ar osimertinibu.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai osimertinibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Informācija par osimertiniba vai tā metabolītu izdalīšanos dzīvnieku pienā nav pietiekama. Tomēr, osimertinibu un tā metabolītus noteica zīdītiem kucēniem, un bija nevēlama ietekme uz kucēnu augšanu un izdzīvošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku zīdainim. TAGRISSO terapijas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte Datu par TAGRISSO ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav. Pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti liecina, ka osimertinibs ietekmē vīriešu un sieviešu reproduktīvos orgānus un var negatīvi ietekmēt fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TAGRISSO neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
7

Pētījumi par NSŠPV slimniekiem ar pozitīvu EGFR mutāciju Tālāk aprakstītie dati attiecas TAGRISSO iedarbību 1142 pacientiem, kam bija attiecībā uz EGFR mutāciju pozitīvs nesīkšūnu plaušu vēzis. Šie pacienti 80 mg lielas TAGRISSO dienas devas saņēma divos randomizētos 3. fāzes pētījumā (FLAURA, pirmās līnijas un AURA3, tikai otrās līnijas terapijai), divos pētījumos ar vienu grupu (AURAex un AURA2 – otrās vai vēlākas līnijas terapijai) un vienā 1. fāzes pētījumā (AURA1, pirmās vai vēlākās līnijas terapijai) ( skatīt 5.1. apakšpunktu). Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. smaguma pakāpes blakusparādības. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) bija caureja (49 %) un izsitumi (47 %). 3. un 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības abos pētījumos bija attiecīgi 9,7 % un 0,9 %. Pacientiem, kurus ārstēja ar TAGRISSO 80 mg vienu reizi dienā, devu nevēlamo blakusparādību dēļ samazināja 2,1 %. Nevēlamo blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 4,3 % pacientu. No klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kam anamnēzē bija IPS, zāļu izraisīta IPS, radiācijas izraisīts pneimonīts, kas bijis jāārstē ar steroīdiem, vai jebkādi klīniski aktīvas IPS simptomi. No šiem pētījumiem tika izslēgti pacienti ar klīniski nozīmīgām sirds ritma un impulsu pārvades anomālijām, kas atklātas ar elektrokardiogrammu (EKG) miera stāvoklī (piemēram, pacienti, kam QTc intervāls ir ilgāks par 470 ms). Skrīninga laikā un vēlāk ik pēc 12 nedēļām tika vērtēta pacientu LVEF. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 2. tabulā nevēlamajām blakusparādībām piešķirtās sastopamības kategorijas vienmēr, kad tas bijis iespējams, ir pamatotas ar ziņojumiem par līdzīgu blakusparādību sastopamību atbilstoši datu kopai par 1142 pacientiem ar EGFR mutāciju pozitīvu nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri pētījumos FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 un AURA1 bija saņēmuši 80 mg lielas TAGRISSO dienas devas. Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK). Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamās blakusparādības grupētas pēc biežuma; vispirms norādot visbiežākās. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt katras nevēlamās blakusparādības attiecīgā biežuma kategorija pamatojas uz CIOMS III klasifikāciju, un ir definēta šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
8

2. tabula. Pētījumos FLAURA un AURA novērotās nevēlamās blakusparādībasa

MedDRA OSK

MedDRA termins

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Acu bojājumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Intersticiālā plaušu slimībac
Caureja Stomatīts Keratītse Izsitumif Sausa ādag

Paronīhijah

Niezei

CIOMS aprakstošais
termins/ vispārējais
biežums (jebkura CTCAE pakāpe)b Bieži (3,9 %)d

Vismaz 3. pakāpes blakusparādību biežums pēc CTCAE kritērijiem 1,5 %

Ļoti bieži (49 %) Ļoti bieži (20 %) Retāk (0,7 %) Ļoti bieži (47 %) Ļoti bieži (33 %)
Ļoti bieži (31 %) Ļoti bieži (17 %)

1,2 % 0,2 % 0,1 % 0,9 % 0,1 %
0,3 % 0,1 %

Izmeklējumi

QTc intervāla pagarināšanāsj

Retāk (0,9%)

(Atrades pamatojas uz izmeklējumu rezultātiem, kas raksturoti kā CTCAE pakāpes izmaiņas)

Samazināts trombocītu skaitsk
Samazināts leikocītu skaitsk

Ļoti bieži (54 %) Ļoti bieži (68 %)

1,6 % 1,5 %

Samazināts limfocītu skaitsk

Ļoti biezi (67 %)

7,2%

Samazināts neitrofilo leikocītu skaitsk

Ļoti bieži (35 %)

4,1 %

a FLAURA un AURA (AURA3, AURAex un AURA2 un AURA1) pētījumos iegūtie kopējie dati; Ir apkopoti tikai tie
gadījumi, kas novēroti pacientiem, kuri bija saņēmuši vismaz vienu TAGRISSO devu atbilstoši randomizācijas terapijai. b Nacionālā Vēža institūta Vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji, 4.0 redakcija. c Ietver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: intersticiāla plaušu slimība un pneimonīts. d Ziņots par piecām 5. pakāpes blakusparādībām pēc (ar letālu iznākumi) CTCAE kritērijiem (ar letālu iznākumu). e Ietver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: keratīts, punktveida keratīts, radzenes erozija, radzenes
epitēlija bojājumi, radzenes bojājumi. f Ietver gadījumus, par kuriem ziņots kopējā termina "Izsitumi" ietvaros: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, eritematozi
izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulozi izsitumi, papulozi izsitumi, pustulozi izsitumi, niezoši izsitumi, vezikulāri
izsitumi, folikulāri izsitumi, eritēma, folikulīts, akne, dermatīts, aknes tipa dermatīts, zāļu izraisīti izsitumi un ādas
erozija. g Ietver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: sausa āda, ādas plīsumi, kseroze, ekzēma, kseroderma. h Ietver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: nagu bojājumi, naga pamatnes bojājumi, naga pamatnes
iekaisums, naga pamatnes infekcija, naga krāsas izmaiņas,nagu pigmentācija, nagu bojājumi, toksiska ietekme uz nagiem,
nagu distrofija, nagu infekcija, grubuļaini nagi, onihoklāze, oniholīze, onihomadēze, onihomalācija paronīhija. i Ietver gadījumus, par kuriem ziņots kopējo terminu ietvaros: nieze, ģeneralizēta nieze, plakstiņu nieze. j Attiecas uz sastopamību pacientiem, kam QTc intervāls ir pagarinājies līdz > 500 ms. k Atspoguļo laboratorisko atražu sastopamību, nevis ziņoto nevēlamo blakusparādību sastopamību.

9

Drošumu raksturojošās parādības 2. fāzes pētījumos AURAex un AURA2 kopumā atbilda tām, kas pētījumā AURA3 tika novērotas TAGRISSO grupā. Negaidīta papildu toksicitāte nav novērota, un nevēlamo blakusparādību veids, smaguma pakāpe un sastopamība bija līdzīgas.
Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts
Intersticiālā plaušu slimība (IPS) FLAURA un AURA pētījumos IPS sastopamība bija 10,4 % Japānas izcelsmes pacientu vidū, 1,8 % citu Āzijas, bet ne Japānas, izcelsmes pacientu vidū un 2,8 % tādu pacientu vidū, kas nebija aziāti. Laika mediāna līdz IPS vai IPS līdzīgas nevēlamās blakusparādības sākumam bija 85 dienas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāla pagarināšanās No 1142 pacientiem, kas FLAURA un AURA pētījumos tika ārstēti ar 80 mg lielām TAGRISSO devām, 0,9 % pacientu (n = 10) QTc bija ilgāks par 500 ms, un 3,6 % pacientu (n = 41) QTc salīdzinājumā ar sākumstāvokli pagarinājās par vairāk nekā 60 ms. TAGRISSO farmakokinētikas/farmakodinamikas analīzē tika prognozēta no koncentrācijas atkarīga QTc intervāla pagarinājuma pastiprināšanās. FLAURA vai AURA pētījumos nav ziņots par QTc intervāla izraisītām aritmijām (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi FLAURA un AURA pētījumos par caureju tika ziņots 49 % pacientu, no kuriem 39 % bija 1. pakāpes nevēlamās blakusparādības, 8,0 % bija 2. pakāpes un 1,2 % bija 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības, netika ziņots par 4. un 5. pakāpes nevēlamajām blakusparādībām. Devas samazināšana bija nepieciešama 0,2% pacientu un zāļu devas pārtraukšana – 1,4% pacientu. Vienā gadījumā (0,1 %) bija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana. Laika mediāna līdz nevēlamās blakusparādības sākumam bija 19 un 22 dienas un laika mediāna 2. pakāpes nevēlamajām blakusparādībām bija 19 un 6 dienas attiecīgi FLAURA un AURA pētījumos.
Hematoloģiskie notikumi Pacientiem, kas ārstēti ar TAGRISSO, novērota leikocītu, limfocītu, neitrofilu un trombocītu mediānā skaita samazināšanās, kas laika gaitā stabilizējās un pēc tam palika virs normas zemākās robežas. Ir ziņots par leikopēnijas, limfopēnijas, neitropēnijas un trombocitopēnijas blakusparādībām, no kuriem lielākā daļa bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes un neizraisīja devu pārtraukumus.
Gados vecāki cilvēki Pētījumā FLAURA un AURA3 (n = 1142) 43 % pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki, un 13% bija 75 gadus veci vai vecāki. Salīdzinot ar jaunākām pētāmām personām (<65), lielākam skaitam pētāmo personu, kuru vecums bija ≥65 gadi, bija tādas nevēlamās blakusparādības, kuru rezultātā vajadzēja mainīt pētījuma zāļu lietošanu (pārtraukt zāļu lietošanu vai samazināt to devu (13,4 pret 7,6 %). Nevēlamo blakusparādību veidi bija līdzīgi neatkarīgi no vecuma. Gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, bija vairāk 3. vai augstākas pakāpes nevēlamo blakusparādību (13,4 pret 9,3 %). Efektivitātes atšķirības starp šiem indivīdiem un gados jaunākiem indivīdiem kopumā nav novērotas. Analizējot 2. fāzes pētījumus AURA, tika iegūti līdzīgi drošumu un efektivitāti raksturojoši rezultāti.
Maza ķermeņa masa Pacienti, kuri saņēma TAGRISSO 80 mg ar mazu ķermeņa masu (<50 kg) biežāk ziņoja par 3. vai augstākas pakāpes blakusparādībām (52% salīdzinājumā ar 35%) un QTc pagarināšanos(14% pret 4%) nekā pacientiem ar lielāku ķermeņa masu (≥50 kg )
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par
10

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
TAGRISSO klīniskajos pētījumos ierobežotu skaitu pacientu ārstēja ar TAGRISSO dienas devām līdz 240 mg, nenovērojot devu ierobežojošu toksicitāti. Šajos pētījumos pacientiem, kurus ārstēja ar TAGRISSO dienas devām 160 mg un 240 mg, salīdzinot ar 80 mg devu, biežāk novēroja raksturīgās EGFR TKI ierosinātās blakusparādības (galvenokārt, caureju un ādas izsitumus), un tās arī bija smagākas. Pieredze par nejaušu pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Visi gadījumi bija atsevišķi starpgadījumi, kad pacienti kļūdaini bija lietojuši papildu TAGRISSO dienas devu, taču nekādas klīniskas sekas neradās.
Specifiskās ārstēšanas TAGRISSO pārdozēšanas gadījumā nav. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, TAGRISSO terapija jāpārtrauc un jāuzsāk simptomātiskā ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE35.
Darbības mehānisms Osimertinibs ir tirozīnkināzes inhibitors (TKI). Tas neatgriezeniski inhibē epidermālā augšanas faktora receptorus (Epidermal Growth Factor Receptors, EGFR), kuriem ir jutīgumu uzlabojošas mutācijas (EGFRm) un rezistences pret TKI mutācija T790M.
Farmakodinamiskā iedarbība In vitro pētījumos pierādīts, ka osimertinibam ir augsts iedarbīgums un spēja inhibēt EGFR visās klīniski nozīmīgajās nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) šūnu līnijās ar EGFR jutīgumu uzlabojošo mutāciju un T790M mutāciju (šķietamā IK50 pret fosfo-EGFR no 6 nM līdz 54 nM). Rezultātā tiek inhibēta šūnu augšana, vienlaikus uzrādot būtiski mazāku aktivitāti pret EGFR savvaļas tipa šūnu līnijās (šķietamā IK50 pret fosfo-EGFR no 480 nM līdz 1,8 μM). In vivo osimertiniba perorāla lietošana izraisīja audzēja izmēru samazināšanos gan pelēm ar EGFRm un T790M NSŠPV ksenotransplantātu, gan transgēnām pelēm, ko izmantoja kā plaušu audzēja modeļus.
Sirds elektrofizioloģija TAGRISSO spēju pagarināt QTc intervālu vērtēja 210 pacientiem, kuri pētījumā AURA2 saņēma 80 mg osimertaniba dienā. Pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara koncentrācijā tika veikti sērijveida EKG izmeklējumi, lai vērtētu osimertinibs ietekmi uz QTc intervālu. Farmakokinētikas/farmakodinamikas analīzē tika prognozēts ar zālēm (80 mg devā) saistīta QTc intervāla pagarināšanās par 14 ms, ar augšējo robežvērtību 16 ms (90 % TI).
Klīniskā efektivitāte un drošums
Iepriekš neārstēts lokāli progresējošs vai metastātisks NSŠPV ar EGFR mutācijām – FLAURA TAGRISSO efektivitāte un drošums, ārstējot pacientus, kuriem ir lokāli progresējošs ar EGFR mutācijām, kuriem nav piemērota ķirurģiska ārstēšana vai staru terapija, vai metastātisks NSŠPV un kuri iepriekš nav saņēmuši sistēmisku terapiju progresējušas slimības ārstēšanai, pierādīts randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (FLAURA). No pacientiem iegūtajos audzēja audu paraugos lokāli vai centralizēti veiktā pārbaudē vajadzēja būt konstatētai vienai no divām
11

biežākajām EGFR mutācijām, par kurām zināmas, ka tās ir saistītas ar jutību pret EGFR TKI (Ex19del vai L858R).
Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu TAGRISSO (n=279, 80 mg perorāli vienreiz dienā), vai EGFR TKI salīdzinājuma zāles (n=277; gefitinibs 250 mg perorāli vienreiz dienā vai erlotinibs 150 mg perorāli vienreiz dienā). Randomizācija tika stratificēta pēc EGFR mutācijas veida (Ex19del vai L858R) un pacienta etniskās izcelsmes (aziāts vai nav aziāts). Pacienti saņēma pētījuma terapiju, līdz tā vairs nebija panesama vai līdz brīdim, kad pētnieks noteica, ka pacientam vairs nerodas klīnisks ieguvums. Pacientiem, kuri saņēma EGFR TKI salīdzinājuma zāles, pēc slimības progresēšanas bija ļauts pāriet uz nemaskētu TAGRISSO lietošanu, ja vien audzēja paraugos bija konstatēta T790M mutācija.
Primārais efektivitātes vērtēšanas kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival, PFS) pētnieka vērtējumā.
Sākotnējie demogrāfiskie un slimības raksturlielumi kopējā pētījuma populācijā bija šādi: vecuma mediāna 64 gadi (diapazons 26-93 gadi), 14% vismaz 75 gadus vecu pacientu, 63% sieviešu, 35% baltādaino, 62% aziātu, 64% nekad nesmēķējušu pacientu, visu pacientu (100%) funkcionālais stāvoklis pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikācijas "0" vai "1"; 36% metastātiska kaulu slimība, 35% pacientu bija ekstratorakālas metastāzes iekšējos orgānos, tostarp 21% bija metastāzes CNS (identificētas pēc CNS bojājuma vietas pētījuma sākumā, anamnēzes un/vai agrāk veiktas operācijas laikā, un/vai agrāk veiktas CNS metastāžu staru terapijas laikā).
TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem tika pierādīts klīniski būtisks un statistiski ļoti nozīmīgs PFS rādītāju uzlabojums salīdzinājumā ar EGFR TKI salīdzinājuma zālēm (mediāna attiecīgi 18,9 mēneši un 10,2 mēneši, RA = 0,46, 95% TI: 0,37, 0,57; P<0,0001). Pētījumā FLAURA iegūti efektivitāti raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieku novērtējumu ir apkopoti 3. tabulā, un PFS raksturojošā Kaplana-Meijera līkne ir parādīta 1. attēlā. Kopējās dzīvildzes starpanalīzes laikā (apkopoti 25% datu) RA vērtība bija 0,63 par labu TAGRISSO (95% TI: 0,45, 0,88; P = 0,0068), taču formāls statistiskais nozīmīgums nebija sasniegts. Pēc 12 un 18 mēnešiem TAGRISSO grupā bija lielāks dzīvo pacientu īpatsvars (attiecīgi 89% un 83%) nekā EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupā (attiecīgi 83% un 71%). Pēc slimības progresēšanas vērtējamo kritēriju analīzē tika pierādīts, ka ieguvums PFS ziņā lielā mērā saglabājās arī turpmāko līniju terapijas laikā.
3. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumā FLAURA saskaņā ar pētnieku novērtējumu

Efektivitāti raksturojošais parametrs Dzīvildze bez slimības progresēšanas

TAGRISSO (N=279)

EGFR TKI salīdzinājuma zāles (gefitinibs vai erlotinibs)
(N=277)

Gadījumu skaits (apkopoti 62% datu)

136 (49)

206 (74)

Mediāna, mēneši (95% TI)

18,9 (15,2, 21,4)

10,2 (9,6, 11,1)

RA (95% TI); P vērtība

0,46 (0,37, 0,57); P < 0,0001

12

Kopējā dzīvildze

Nāves gadījumu skaits (apkopoti 25% datu)

58 (21)

83 (30)

OS mediāna, mēneši (95% TI) RA (95% TI); P vērtība

NA

NA

0,63 (0,45, 0,88); P=0,0068 (NN) †

Objektīvas atbildes reakcijas biežums
Pacientu ar atbildes reakciju skaits (n), atbildes reakcijas biežums (95% TI)
Izredžu attiecība (95% TI); P vērtība

223 80% (75, 85)

210 76% (70, 81)

1,3 (0,9, 1,9); P=0,2421

Atbildes reakcijas ilgums (DoR)

Mediāna, mēneši (95% TI)

17,2 (13,8, 22,0)

8,5 (7,3, 9,8)

Efektivitāti raksturojošais parametrs

TAGRISSO (N=279)

Otrā PFS vērtība pēc pirmās turpmākās terapijas sākšanas (PFS2)

EGFR TKI salīdzinājuma zāles (gefitinibs vai erlotinibs)

Pacientu skaits ar otrreiz progresējušu slimību (%)

73 (26)

106 (38)

PFS2 mediāna (mēneši) (95% TI)

NA (23,7, NA)

20,0 (18,0, NA)

RA (95% TI); P vērtība

0,58 (0,44, 0,78); P=0,0004

Laiks no randomizācijas līdz pirmajai turpmākajai terapijai vai nāvei (TFST)

Pirmo turpmāko terapiju saņēmušo vai mirušo pacientu skaits (%)

115 (41)

175 (63)

TFST mediāna, mēneši (95% TI)

23,5 (22,0, NA)

13,8 (12,3, 15,7)

RA (95% TI); P vērtība

0,51 (0,40, 0,64); P<0,0001

Laiks no randomizācijas līdz otrajai turpmākajai terapijai vai nāvei (TSST)

13

Otro turpmāko terapiju saņēmušo vai mirušo pacientu skaits (%)
TSST mediāna, mēneši (95% TI)

75 (27) NA (NA, NA)

110 (40) 25,9 (20,0, NA)

RA (95% TI); P vērtība

0,60 (0,45, 0,80); P=0,0005

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls, NA = nevar aprēķināt, NN = nav statistiski nozīmīgs Visi efektivitāti raksturojošie rezultāti balstīti uz RECIST saskaņā ar pētnieku novērtējumu Balstīts uz neapstiprinātu atbildes reakciju Apsekošanas ilguma mediāna bija 15,0 mēneši pacientiem, kuri saņēma TAGRISSO, un 9,7 mēneši pacientiem, kuri saņēma EGFR TKI salīdzinājuma zāles RA < 1 liecina par labu TAGRISSO, izredžu attiecība >1 liecina par labu TAGRISSO † Pamatojoties uz starpanalīzi, kuras laikā bija apkopoti 25% datu, stastistiskā nozīmīguma sasniegšanai nepieciešamā P vērtība bija < 0,0015 1 ORR rezultāti maskētā neatkarīgā centralizētajā pārbaudē (Blinded Independent Central Review, BICR) bija atbilstoši tiem, par kādiem tika ziņots pēc pētnieku veiktā novērtējuma; ORR saskaņā ar BICR novērtējumu bija 78% (95% TI: 73, 83)
TAGRISSO grupā un 70% (95% TI: 65, 76) EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupā.

1. attēls. Dzīvildzi bez slimības progresēšanas raksturojošās Kaplana-Meijera līknes saskaņā ar pētnieku novērtējumu pētījumā FLAURA

Ieguvums PFS ziņā ar TAGRISSO salīdzinājumā ar EGFR TKI salīdzinājuma zālēm saglabājās visās iepriekš noteiktajās analizētajās apakšgrupās, tostarp dalot pacientus pēc etniskās izcelsmes, vecuma, dzimuma, smēķēšanas anamnēzē, metastāzēm CNS pētījuma sākumā un EGFR mutāciju veida (delēcija 19. eksonā vai L858R). Pētījumā FLAURA iegūtie dati par efektivitāti attiecībā uz metastāzēm CNS
14

Pētījumā FLAURA randomizēšanai bija piemēroti pacienti ar metastāzēm CNS, kuriem nebija nepieciešama steroīdu lietošana un kuriem vismaz divas nedēļas pēc noteiktās terapijas un steroīdu lietošanas beigām bija stabils neiroloģiskais stāvoklis. No 556 pacientiem galvas smadzeņu skenēšanas rezultāti bija pieejami 200 pacientiem. Veicot šo skenēšanas rezultātu BICR novērtējumu, no 556 pacientiem tika iegūta 128 pacientu (23%) apakšgrupa ar metastāzēm CNS, un šie dati ir apkopoti 4. tabulā. Pētījumā FLAUTA iegūtie CNS efektivitāti raksturojošie rezultāti, vērtējot saskaņā ar RECIST v1.1, liecināja par nominālu statistiski nozīmīgu CNS PFS uzlabojumu (RA = 0,48, 95% TI 0,26, 0,86; P=0,014).

4. tabula. Pētījumā FLAURA novērotā efektivitāte attiecībā uz CNS saskaņā ar BICR pacientiem, kuriem pētījuma sākumā veiktā galvas smadzeņu skenēšanā konstatētas metastāzes CNS

Efektivitāti raksturojošais

TAGRISSO

EGFR TKI salīdzinājuma

parametrs

N=61

zāles (gefitinibs vai

erlotinibs)

N=67

Dzīvildze bez slimības progresēšanas CNS1

Notikumu skaits (%)

18 (30)

30 (45)

Mediāna, mēneši (95% TI) RA (95% TI); P vērtība

NA (16,5, NA)

13,9 (8,3, NA)

0,48 (0,26, 0,86); P=0,014†

Dzīvie pacienti bez CNS

87 (74, 94)

71 (57, 81)

progresējušas slimības pēc 6

mēnešiem (%) (95% TI)

Dzīvie pacienti bez CNS

77 (62, 86)

56 (42, 68)

progresējušas slimības pēc 12

mēnešiem (%) (95% TI)

RA = riska attiecība; TI = ticamības intervāls, NA = nevar aprēķināt

RA < 1 liecina par labu TAGRISSO, izredžu attiecība >1 liecina par labu TAGRISSO 1 CNS PFS noteikta saskaņā ar RECIST v1.1 CNS BICR (kvantitatīvi raksturojami un neraksturojami bojājumi CNS

pētījuma sākumā saskaņā ar BICR rezultātiem) n=61 TAGRISSO grupā un n=67 EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupā;

atbildes reakcijas nav apstiprinātas † Nomināli statistiski nozīmīgs rezultāts

Pētījumā FLAURA tika veikta analīze par PFS iepriekš noteiktās pacientu apakšgrupās, dalot pacientus pēc CNS metastāžu statusa (identificētas pēc CNS bojājuma vietas pētījuma sākumā, anamnēzes un/vai agrāk veiktas operācijas laikā, un/vai agrāk veiktas CNS metastāžu staru terapijas laikā) pētījuma sākumā, un šie rezultāti parādīti 2. attēlā. Neatkarīgi no CNS bojājumu statusa pētījuma sākumā, TAGRISSO grupas pacientiem tika konstatēti labāki efektivitātes rādītāji nekā EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupas pacientiem, un TAGRISSO grupā bija mazāks skaits pacientu ar jauniem CNS bojājumiem nekā EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupā (TAGRISSO, 11/279 [3,9%], EGFR TKI salīdzinājuma zāles, 34/277 [12,3%]). Pacientu apakšgrupā bez pētījuma sākumā konstatētiem CNS bojājumiem TAGRISSO grupā bija mazāks skaits pacientu ar jauniem CNS bojājumiem nekā EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupā (attiecīgi 7/226 [3,1%] un 15/214 [7,0%]).

15

2. attēls. Pētījumā FLAURA konstatētā kopējā PFS saskaņā ar pētnieka novērtējumu atkarībā no CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā, Kaplana-Meijera izklājgrafiks (pilna analīzes kopa)
Pacienta ziņotais iznākums (Patient Reported Outcome, PRO) Pacientu ziņotā informācija par simptomiem un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti (health related quality of life, HRQoL) tika apkopota, izmantojot EORTC QLQ-C30 un no tā atvasināto plaušu vēža moduli (EORTC QLQ-LC13). LC13 sākotnēji novērtēja reizi nedēļā pirmo 6 nedēļu laikā, bet pēc tam pirms un pēc slimības progresēšanas - ik pēc 3 nedēļām. C30 pirms un pēc slimības progresēšanas novērtēja ik pēc 6 nedēļām. Pētījuma sākumā nekonstatēja atšķirības pacientu ziņotajos simptomos, funkcionālajā stāvoklī vai HRQL starp TAGRISSO un EGFR TKI salīdzinājuma zāļu (gefitinibs vai erlotinibs) grupu. Līdzestība pirmo 9 mēnešu laikā kopumā bija augsta (≥70%) un līdzīga abās grupās. Nozīmīgāko plaušu vēža simptomu analīze Dati, kas apkopoti laikā no pētījuma sākuma līdz 9. mēnesim, liecina par līdzīgu uzlabojumu TAGRISSO un EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupās, vērtējot piecus iepriekš noteiktus primāros PRO simptomus (klepus, aizdusa, sāpes krūškurvī, nogurums un ēstgribas zudums), un klepus samazināšanās sasniedza noteikto klīniskā nozīmīguma robežu. Līdz 9. mēnesim nebija konstatējamas klīniski nozīmīgas atšķirības pacientu ziņotajos simptomos starp TAGRISSO un EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupu (tās konstatē, ja atšķirība ir ≥ 10 punktiem). HRQL un fiziskā funkcionālā stāvokļa uzlabojuma analīze Abās grupās tika ziņots par līdzīgiem uzlabojumiem, vērtējot lielāko daļu funkcionālā stāvokļa domēnu un vispārējo veselības stāvokli/HRQL, kas liecina par pacientu vispārējā veselības stāvokļa uzlabošanos. Līdz 9. mēnesim starp TAGRISSO un EGFR TKI salīdzinājuma zāļu grupām nebija klīniski nozīmīgu atšķirību, vērtējot funkcionālo stāvokli vai HRQL. Jau ārstēti attiecībā uz T790M pozitīvi NSŠPV slimnieki – pētījums AURA3 TAGRISSO efektivitāte un drošums, ārstējot lokāli progresējošu vai metastātisku attiecībā uz T790M pozitīvu NSŠPV pacientiem, kam slimība ir progresējusi pēc ārstēšanas ar EGFR TKI vai tās laikā, ir pierādīta randomizētā, nemaskētā, ar aktīvo vielu kontrolētā 3. fāzes pētījumā AURA3. Visiem pacientiem bija jābūt attiecībā uz T790M pozitīvam NSŠPV, kas pirms randomizācijas ar
16

Cobas EGFR mutācijas testa palīdzību ir atklāts centrālajā laboratorijā. T790M mutācijas statuss tika vērtēts, izmantojot arī no skrīninga laikā ņemtajiem plazmas paraugiem ekstrahētu ctDNS. Primārais efektivitāti raksturojošais vērtēšanas kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saskaņā ar pētnieka novērtējumu. Citi efektivitāti raksturojošie rādītāji bija ORR, DoR un kopējā dzīvildze (OS) saskaņā ar pētnieka novērtējumu.

Pacienti attiecībā 2:1 tika randomizēti (TAGRISSO: dubulta ķīmijterapija uz platīnu saturošu zāļu bāzes), lai saņemtu TAGRISSO (n = 279) vai dubultu ķīmijterapiju uz platīnu saturošu zāļu bāzes (n = 140). Randomizācija paredzēja nošķiršanu pēc etniskās piederības (aziāti un neaziāti). TAGRISSO grupas pacienti vienreiz dienā perorāli saņēma 80 mg lielas TAGRISSO devas, līdz parādījās zāļu nepanesība vai pētnieks konstatēja, ka pacienti vairs nesaņem klīnisku ieguvumu. Ķīmijterapijai tika izmantotas 500 mg/m2 lielas pemetrekseda devas kopā ar karboplatīnu AUC5 vai 500 mg/m2 lielas pemetrekseda devas kopā ar 75 mg/m2 lielām cisplatīna devām, zāles ne vairāk kā sešu ciklu veidā ievadot 21 dienu ilga cikla 1. dienā. Pacienti, kam slimība nebija progresējusi pēc četriem uz platīnu saturošām zālēm bāzētiem ķīmijterapijas cikliem, varēja saņemt pemetrekseda balstterapiju (pa 500 mg/m2 pemetrekseda katra 21. dienu ilgā cikla 1. dienā). Ķīmijterapijas grupas pacienti, kam nebija rentgenoloģiski atklātas objektīvas slimības progresēšanas (saskaņā ar pētnieka novērtējumu, kas apstiprināts ar neatkarīgas centrālas attēlu analīzes rezultātiem), tika dota iespēja sākt ārstēšanu ar TAGRISSO.

Sākotnējie demogrāfiskie un slimību raksturojošie rādītāji pētījuma kopējā populācijā bija šādi: vecuma mediāna 62 gadi, 15 % vismaz 75 gadus vecu pacientu, 64 % sieviešu, 32 % baltādaino, 65 % aziātu, 68 % nekad nesmēķējušu pacientu, visu pacientu funkcionālais stāvoklis pēc PVO kritērijiem “0” vai “1”. 54 % pacientu bija ekstratorakālas metastāzes iekšējos orgānos, tostarp 34 % pacientu bija metastāzes CNS (identificētas pēc CNS bojājuma vietas pētījuma sākumā, anamnēzes un (vai) agrāk veiktas operācijas laikā, un (vai) agrāk bijušas CNS metastāžu staru terapijas laikā), un 23 % pacientu bija metastāzes aknās. 42 % pacientu bija metastātiska kaulu slimība.

Pētījumā AURA3 salīdzinājumā ar ķīmijterapiju TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem tika novērota statistiski nozīmīga PFS uzlabošanās. Pētījumā AURA3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieka novērtējumu ir apkopoti 5. tabulā, un PFS raksturojošā Kaplana-Meijera līkne ir parādīta 3. attēlā Kopējā dzīvildze šīs OS pirmās analīzes laikā vēl nebija precīzi noteikta.

5. tabula. Pētījumā AURA3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieka novērtējumu

Efektivitāti raksturojošais parametrs
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumu skaits (apkopoto datu % apjoms) Mediāna, mēneši (95 % TI)
RA (95 % TI); p vērtība Kopējā dzīvildze1 Nāves gadījumu skaits (apkopoto datu % apjoms) OS mediāna, mēneši (95 % TI)
RA (95 % TI); p vērtība Objektīvas atbildreakcijas sastopamība2 Atbildreakcijas gadījumu skaits, atbildreakcijas

TAGRISSO (n = 279)

Ķīmijterapija (pemetrekseds/cisplatīns
vai pemetrekseds/karboplatīns)
(n = 140)

140 (50)

110 (79)

10,1 (8,3–

4,4 (4,2–5,6)

12)

0,30 (0,23–0,41); p < 0,001

69 (24,7)

40 (28,6)

NA (20,5,

NA (20,5, NA)

NA)

0,72 (0,48–1,09); p < 0,121

197

44

17

sastopamība (95 % TI)

71 % (65–76)

31 % (24–40)

Riska attiecība (95 % TI); p vērtība Atbildreakcijas ilgums (DoR)2

5,4 (3,5–8,5); p < 0,001

Mediāna, mēneši (95 % TI)

9,7 (8,3–1,16)

4,1 (3,0–5,6)

RA – riska attiecība; TI – ticamības intervāls; NA – nav aprēķināms
Visus efektivitāti raksturojošos rezultātus pamato pētnieka novērtējums pēc RECIST. 1 Pirmā OS analīze notika aptuveni četrus mēnešus pēc pirmās PFS analīzes. OS analīzes rezultāti netika koriģēti, ņemot

vērā iespējamos maldinošos faktorus vai citu zāļu lietošanas sākšanu (96 pacienti jeb 67 % ķīmijterapijas grupā iekļauto pacientu vēlāk tika ārstēti ar osimertinibu). 2 ORR un DoR raksturojošie rezultāti saskaņā ar pētnieka novērtējumu atbilda tiem, kas tika ziņoti saskaņā ar maskētajiem centrālā novērtējuma (BICR) rezultātiem. Saskaņā ar BICR novērtējuma rezultātiem ORR bija 64,9 % (95 % TI 59,0–70,5),

lietojot osimertinibu, un 34,3 % (95 % TI 26,5–42,8), izmantojot ķīmijterapiju. DoR saskaņā ar BICR novērtējumu bija 11,2 mēneši (95 % TI 8,3–NA), lietojot osimertinibu, un 3,1 mēnesis (95% TI 2,9–4,3), izmantojot ķīmijterapiju.

3. attēls. Pētījumā AURA3 novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas raksturojošās Kaplana-Meijera līknes saskaņā ar pētnieka novērtējumu

PFS jutības analīzei tika izmantots maskēts neatkarīgs centrālais pārskats (BICR), un tas parādīja, ka, lietojot TAGRISSO, PFS mediāna ir 11,0 mēneši salīdzinājumā ar 4,2 mēnešiem, izmantojot ķīmijterapiju. Šīs analīzes rezultāti ir pierādījuši pastāvīgu terapijas efektivitāti (RA = 0,28, 95 % TI 0,20–0,38) saskaņā ar pētnieka novērtējumu.
Visās definētajās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc etniskās piederības, vecuma, dzimuma, smēķēšanas anamnēzes un EGFR mutācijas (19. eksona delēcijas un L858R), salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem tika pastāvīgi novērota klīniski nozīmīga PFS uzlabošanās par labu TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem, un šiem pacientiem RA bija < 0,50.
Pētījumā AURA3 iegūtie dati par efektivitāti pacientiem ar metastāzēm CNS
Šajā pētījumā randomizēšanai bija piemēroti pacienti ar stabilām asimptomātiskām smadzeņu metastāzēm, kuru dēļ vismaz četras nedēļas pirms pētījuma sākuma nebija jālieto steroīdi. BICR
18

novērtējums par efektivitāti (saskaņā ar RECIST v1.1) to pacientu apakšgrupā (116 pacientiem no 419 jeb 28 % pacientu), kuriem pirmās skenēšanas laikā bija atklātas metastāzes CNS, ir apkopoti 6. tabulā.

6. tabula. Pētījumā AURA3 saskaņā ar BICR novērotā efektivitāte to pacientu CNS, kuriem pirmajā skenēšanā ir atklātas metastāzes CNS

Efektivitāti raksturojošais

TAGRISSO

Ķīmijterapija

parametrs

(pemetrekseds/cisplatīns

vai

CNS objektīvās atbildreakcijas sastopamība1

pemetrekseds/karboplatīns)

CNS atbildreakcijas % sastopamība

70 % (21/30)

31 % (5/16)

(n/N)

(51–85)

(11–59 %)

(95 % TI)

Riska attiecība (95 % TI); p vērtība Atbildreakcijas ilgums CNS2

5,1 (1,4–21); P = 0,015

Mediāna, mēneši (95 % TI)

8,9 (4,3, NA)

5,7 (NA, NA)

CNS slimības kontroles sastopamība

Slimības kontroles sastopamība CNS

87 % (65/75) (77–93)

68 % (28/41) (52–82)

Riska attiecība (95 % TI); p vērtība

3 (1,2–7,9); P = 0,021

Dzīvildze bez slimības progresēšanas CNS

n = 75

n = 41

Gadījumu skaits (apkopoto

19 (25)

16 (39)

datu % apjoms)

Mediāna, mēneši (95 % TI)

11,7 (10, NA)

5,6 (4,2–9,7)

RA (95 % TI); p vērtība

0,32 (0,15–0,69); P = 0,004

1 CNS objektīvās atbildreakcijas sastopamība un atbildreakcijas ilgums noteikts saskaņā ar RECIST v1.1,

izmantojot CNS BICR par atbildreakcijas vērtēšanai piemēroto populāciju (ar BICR palīdzību kvantitatīvi

vērtējamiem CNS bojājumiem), n = 30 TAGRISSO grupā, un n = 16 ķīmijterapijas grupā. 2 Pamatojoties tikai uz tiem pacientiem, kam bija atbildreakcija. DoR definēta kā laiks no pirmās

dokumentētās pilnīgās vai daļējās atbildreakcijas datuma līdz slimības progresēšanai vai pacienta nāvei.

Slimības kontroles sastopamība (DCR) ir definēta kā to pacientu daļa, kuriem vismaz sešas nedēļas ir bijusi

pilnīga vai daļēja atbildreakcija vai slimības stabilizēšanās. 3 Dzīvildze bez slimības progresēšanas CNS noteikta saskaņā ar RECIST v1.1, izmantojot pilnu analīzi par

kopējo populāciju (ar BICR palīdzību kvantitatīvi vērtējamiem vai kvantitatīvi nevērtējamiem

CNS bojājumiem pētījuma sākumā), n = 75 TAGRISSO grupā, un n = 41 ķīmijterapijas grupā.

RA < 1 liecina par labu TAGRISSO.

AURA3 apakšgrupa PFS vērtēšanai tika definēta pēc CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā, un tās vērtēšanas rezultāti ir parādīti 4. attēlā.

19

4. attēls. AURA3 pētnieka vērtētā PFS atkarībā no CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā, Kaplana-Meijera diagramma par visu analizējamo kopu

Pētījumā AURA3 ir novērots, ka neatkarīgi no CNS metastāžu statusa pētījuma sākumā salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem TAGRISSO saņēmušajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās PFS.

No pacientiem saņemtā informācija par rezultātiem Pacientu sniegtā informācija par simptomiem un ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti (HRQL) tika apkopota elektroniski, izmantojot EORTC QLQ-C30 anketu un tās moduli par plaušu vēzi (EORTC QLQ-LC13). LC13 anketa pirmajās sešās nedēļās tika aizpildīta reizi nedēļā un vēlāk ik pēc trim nedēļām pirms un pēc progresēšanas. C30 anketa pirms un pēc progresēšanas tika vērtēta ik pēc sešām nedēļām.

Plaušu vēža galveno simptomu analīze Kā parādīts 10. tabulā, salīdzinājumā ar ķīmijterapiju TAGRISSO vājināja pacientu ziņotos plaušu vēža simptomus, un salīdzinājumā ar ķīmijterapiju visā periodā no randomizācijas līdz sešiem mēnešiem pirms piecu definēto PRO simptomu (ēstgribas zuduma, klepus, krūšu sāpju, dispnojas un nespēka) parādīšanās tika novērota statistiski nozīmīga sākotnējā stāvokļa pārmaiņu vidējā atšķirība.

7. tabula. Atkārtotu mērījumu jauktais modelis – Plaušu vēža galvenie simptomi – Ar TAGRISSO ārstēto pacientu sākotnējā stāvokļa vidējās pārmaiņas salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem

Ēstgribas zudums

Klepus

Sāpes krūtīs

Dispnoja

Nespēks

Grupas

TAGRIS Ķīmijterap TAGRIS Ķīmijterap TAGRIS Ķīmijterap TAGRIS Ķīmijterap TAGRIS Ķīmijterap

SO

ija

SO

ija

SO

ija

SO

ija

SO

ija

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

n

239

97

Kor. vid. –5,51

2,73

Aprēķin –8,24

ātā

(–12,88, – 3,60)

atšķirība

228

113

–12,22

–6,69

–5,53 (–8,89, – –2,17)

228

113

–5,15

0,22

–5,36 (–8,20,– -2,53)

228

113

–5,61

1,48

–7,09 (–9,86, – –4,33)

239

97

–5,68

4,71

–10,39 (-14,55, – –6,23)

20

p vērtība p < 0,001

p = 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

Koriģētās vidējās vērtības un aprēķinātās atšķirības ir iegūtas no atkārtotu mērījumu jauktā modeļa (MMRM) analīzes rezultātiem. Modelī tika iekļauti pacienti, ārstēšanas veids, vizītes, mijiedarbība ar ārstēšanas faktoru atkarībā no vizītes sākotnējo simptomu novērtējums pēc vizītes mijiedarbības, un tam tika piemērota nestrukturēta kovariātu matrica.

HRQL un fizisko funkciju uzlabošanās analīze Salīdzinājumā ar ķīmijterapiju saņēmušajiem pacientiem ar TAGRISSO ārstētajiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka iespējamība sasniegt klīniski nozīmīgu vispārējā veselības stāvokļa un fizisko funkciju uzlabošanos par vismaz 10 vērtējumpunktiem, vērtējot pēc EORTC-C30 anketas, un visā pētījuma periodā ar vispārējo veselības stāvokli saistītā riska attiecība (RA) bija 2,11 (95 % TI 1,24– 3.67; p = 0,007), un ar fiziskajām funkcijām saistītā RA bija 2,79 (95 % TI 1,50–5,46; p = 0,002).

Jau ārstēti attiecībā uz T790M pozitīvi NSŠPV slimnieki – pētījums AURAex un AURA2 Divos vienas grupas atklātos klīniskajos pētījumos AURAex (2. fāzes pētījuma pagarinājuma kohorta, (n=201)) un AURA2 (n=210) piedalījās pacienti ar EGFR T970M mutācijas pozitīvu plaušu vēzi, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas vismaz vienas sistēmiskas terapijas, tajā skaitā ar EGFR TKI aktīvo vielu, laikā. Pirms ārstēšanas visiem pacientiem bija jābūt noteiktam NSŠPV ar EGFR T790M mutāciju, kas konstatēta centrālā laboratorijā veiktā cobas EGFR mutāciju testā. Retrospektīvi tika vērtēts arī T790M mutācijas statuss, izmantojot no skrīninga laikā ņemtajiem plazmas paraugiem ekstrahētu ctDNS. Visi pacienti saņēma 80 mg TAGRISSO vienu reizi dienā. Galvenais efektivitātes mērķa kritērijs šajos divos pētījumos bija ORR (objective response rate) atbilstoši RECIST v1.1 kritērijiem maskētas neatkarīgās centrālās padomes (MNCP) vērtējumā. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji ietvēra atbildes reakcijas ilgumu (Duration of Response, DoR un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (Progression-Free Survival, PFS).

Kopējās pētījumu (AURAex un AURA2) populācijas sākotnējie raksturlielumi bija šādi: vecuma mediāna 63 gadi, 13 % pacientu bija ≥75 gadus veci, sievietes (68 %), baltās rases pārstāvji (36 %), Āzijas izcelsmes pacienti (60 %). Visi pacienti bija saņēmuši vienu iepriekšējās izvēles terapiju. 31 % pacientu (N=129) bija saņēmuši vienu iepriekšējās izvēles terapiju (tikai EGFR-TKI), 69 % pacientu (N=282) bija saņēmuši divas vai vairāk iepriekšējās izvēles terapijas. 72 % pacientu nekad nebija bijuši smēķētāji, 100 % pacientu funkcionālais stāvoklis pēc Pasaules Veselības organizācijas (PVO) kritērijiem bija 0 vai 1. 59 % pacientu bija ekstratorakālas metastāzes iekšējos orgānos, tostarp 39 % pacientu bija metastāzes CNS (identificētas pēc CNS bojājuma vietas pētījuma sākumā, anamnēzes un (vai) agrāk veiktas operācijas laikā, un (vai) agrāk bijušas CNS metastāžu staru terapijas laikā), un 29 % pacientu bija metastāzes aknās. 47% pacientu bija metastātiska kaulu slimība. Novērošanas ilguma mediāna attiecībā uz PFS bija 12,6 mēneši.

411 jau ārstētiem, attiecībā uz EGFR T790M mutāciju pozitīviem pacientiem saskaņā ar maskēta neatkarīgā centrālā pārskata (BICR) rezultātiem ORR bija 66 % (95 % TI 61,71). Pacientiem ar BICR apstiprinātu atbildreakciju DoR mediāna bija 12,5 mēneši (95 % TI 1,1, NA). Pētījumā AURAex ORR saskaņā ar BICR bija 62 % (95 % TI 55,68), un 70 % (95 % TI 63,77) pētījumā AURA2. PFS mediāna bija 11,0 mēnešu (95 % TI 9,6,12,4).

Visās iepriekš noteiktajās analizētajās apakšgrupās, tajā skaita pēc izvēles terapijas, etniskās izcelsmes, vecuma un reģiona, objektīvas atbildes reakcijas rādītāji saskaņā ar BICR bija lielāki par 50 %.

Populācijā, kurā bija vērtējama atbildreakcija, 85 % pacientu (223/262) bija dokumentēta atbildes reakcija pirmās skenēšanas laikā (6 nedēļas); 94 % (247/262) bija dokumentēta atbildes reakcija otrās skenēšanas laikā (12 nedēļas).

2. fāzes pētījumos (AURAex un AURA2) novērotā efektivitāte attiecībā uz metastāzēm CNS BICR novērtējums par efektivitāti saistībā ar CNS (saskaņā ar RECIST v1.1) notika 50 pacientu (no 411) apakšgrupā, kam pirmās smadzeņu skenēšanas laikā tika atklātas kvantitatīvi raksturojamas

21

metastāzes CNS. Ar CNS saistītā novērotā ORR bija 54 % (27 no 50 pacientiem), 95 % TI 39,3, 68,2, un 12 % gadījumu tika novērota pilnīga atbildes reakcija.
Pacientiem ar iepriekš neārstētu EGFR T790M mutācijas pozitīvo NSŠPV klīniskie pētījumi nav veikti.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par TAGRISSO NSŠPV ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Osimertiniba farmakokinētiskie rādītaji noteikti veselām pētāmajām personām un pacientiem ar NSŠPV. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, osimertiniba šķietamais klīrenss plazmā ir 14,3 l/h, šķietamais izkliedes tilpums ir 918 l un terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 44 stundas. Devu diapazonā no 20 līdz 240 mg AUC un Cmax palielinājās proporcionāli devai. Osimertiniba lietošana vienu reizi dienā izraisa aptuveni trīskārtēju uzkrāšanos, un līdzsvara stāvokļa iedarbība tiek sasniegta līdz zāļu lietošanas 15 dienai. Līdzsvara stāvoklī cirkulējošā koncentrācija plazmā 24 stundu dozēšanas intervālā parasti saglabājas 1,6-kārtīgā diapazonā.
Uzsūkšanās Pēc TAGRISSO iekšķīgas lietošanas osimertiniba maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta mediāni (min.-maks.) pēc tmax 6 (3–24) stundām, un dažiem pacientiem pirmo 24 stundu laikā novērotas vairākas maksimālās vērtības. TAGRISSO absolūtā biopieejamība nav noteikta. Pamatojoties uz klīniskās farmakokinētikas pētījumu pacientiem, kuri lietoja 80 mg, uzturs klīniski nozīmīgi neietekmēja osimertiniba biopieejamību. (AUC palielinājās par 6 % (90 % TI -5, 19), un Cmax pazeminājās par 7 % (90 % TI -19, 6)). Veseliem brīvprātīgajiem, kuriem ordinēja 80 mg tableti un kuriem bija palielināta kuņģa pH vērtība, jo piecas dienas bija lietots omeprazols, osimertiniba iedarbība nemainījās (AUC un Cmax bija palielinājās attiecīgi par 7 % un 2 %), un iedarbības attiecības 90 % TI bija 80–125 % robežās.
Izkliede Populācijā noteiktais osimertiniba vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss/F) ir 918 l, kas liecina par plašu izkliedi audos. In vitro, osimertiniba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 94, 7 % (5,3% brīvi). Turklāt pierādīts, ka osimertinibs kovalenti saistās pie žurkas un cilvēka plazmas olbaltumvielām, cilvēka seruma albumīniem un žurkas un cilvēka hepatocītiem.
Biotransformācija In vitro pētījumi liecina, ka osimertinibu metabolizē galvenokārt CYP3A4 un CYP3A5. CYP3A4 mediētais metabolisms ir mazāk svarīgs metabolisma ceļš. Iespējami alternatīvi metabolisma ceļi, kas nav pilnībā raksturoti. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, pēc tam preklīniskajos pētījumos izmantoto dzīvnieku sugu un cilvēku plazmā pēc osimertiniba iekšķīgas lietošanas atklāti 2 farmakoloģiski aktīvi metabolīti (AZ7550 un AZ5104); AZ7550 farmakoloģiskās īpašības bija līdzīgas kā TAGRISSO, bet AZ5104 uzrādīja spēcīgāku iedarbību pret mutāciju saturošu un savvaļas tipa EGFR. Pēc TAGRISSO lietošanas pacientiem abi metabolīti plazmā parādījās lēni; tmax mediāna (min.-maks.) bija attiecīgi 24 (4-72) un 24 (6-72) stundas. Cilvēka plazmā sākotnējais savienojums osimertinibs veidoja 0,8 %, un divi metabolīti veidoja attiecīgi 0,08% un 0,07% no kopējās radioaktivitātes, turklāt lielākā daļa radioaktivitātes bija kovalenti saistīta ar plazmas olbaltumvielām. AZ5104 un AZ7550 ģeometriskā vidējā iedarbība, pamatojoties uz AUC, katram savienojumam bija aptuveni 10% no osimertiniba iedarbības līdzsvara stāvoklī.
22

Galvenais osimertiniba metabolisma ceļš bija oksidācija un dealkilācija. Apvienotajos cilvēka urīna un fēču paraugos novēroja vismaz 12 komponentus, no kuriem pieci komponenti veidoja >1% no devas: neizmainīts osimertinibs, AZ5104 un AZ7550 veidoja attiecīgi aptuveni 1,9%, 6,6% un 2,7 % devas, bet cisteinila atvasinājums (M21) un nezināms metabolīts (M25) veidoja attiecīgi 1,5 % un 1,9 % no devas.
Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs klīniski nozīmīgās koncentrācijās ir konkurējošs CYP 3A4/5, bet ne CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 un 2E1 inhibitors. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs klīniski nozīmīgās koncentrācijās nav UGT1A1 un UGT2B7 inhibitors aknās. Iespējama UGT1A1 inhibīcija zarnās, taču tās klīniskā ietekme nav zināma.
Eliminācija Pēc vienreizējas perorālas 20 mg devas lietošanas 67,8 % no devas atklāja fēcēs (1,2 % sākotnējā savienojuma veidā), bet 14,2 % no lietotās devas atklāja urīnā (0,8 % sākotnējā savienojuma veidā) parauga paņemšanas 84 dienā. Neizmainīts osimertinibs veidoja aptuveni 2 % no eliminācijas, un 0,8 % tika izvadīti ar urīnu, bet 1,2 % — ar fēcēm.
Mijiedarbība ar transporta olbaltumvielām In vitro pētījumos pierādīts, ka osimertinibs nav OATP1B1 un OATP1B3 substrāts. In vitro osimertinibs klīniski nozīmīgās koncentrācijās neinhibē, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3,MATE1, OCT2 un MATE2K.
Osimertiniba ietekme uz P-gp un BCRP Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, osimertinibs ir P-gp inhibitors un BCRP substrāts, taču maz ticams, ka, lietojot osimertinibu klīniskās devās, varētu rasties klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība ar aktīvajām vielām. Pamatojoties uz in vitro datiem, osimertinibs ir BCRP inhibitors un P-gp inhibitors. (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Īpašas pacientu grupas Populācijas farmakokinētikas analīzēs (n=1367) neatklāja klīniski nozīmīgu sakarību starp prognozējamo iedarbību līdzsvara koncentrācijā (AUCss) un pacientu vecumu (diapazons: no 25 līdz 91 gadam), dzimumu (65% sieviešu), etnisko izcelsmi (iekļauti baltās rases pacienti, aziāti, japāņi, ķīnieši un ne-baltās rases pacienti, kuri nav aziāti), terapijas izvēli vai smēķēšanas statusu (n=34 pašreizēji smēķētāji, n=419 agrāk bijuši smēķētāji). Populācijas FK analīze liecināja, ka būtiska kovariāta bija ķermeņa masa: osimertiniba AUCss paredzamās izmaiņas < 20 % ķermeņa masa robežās no 88 līdz 43 kg (no 95% līdz 5% kvantilēm), bija attiecīgi no -20 % līdz +30 % , salīdzinot ar AUCss, ja ķermeņa masas mediāna bija 61 kg. Ņemot vērā galējas ķermeņa masas vērtības, proti, no <43 kg līdz >88 kg, AZ5104 metabolīta attiecība bija robežās no 11,8 % līdz 9,6 %, bet AZ7550 metabolīta attiecība bija robežās no 12,8 % līdz 8,1 %. Pamatojoties uz FK analīzi populācijā, albumīnu līmenis serumā tika identificēts kā būtiska kovariāta, kuras dēļ paredzamais osimertiniba AUCss gadījumā, ja albumīnu līmenis ir 29–46 g/l diapazonā, var attiecīgi izmainīties par <30 % (salīdzinājumā ar AUCss, kad albumīnu līmeņa sākotnējā mediāna ir 39 g/l). Šādas iedarbības izmaiņas ķermeņa masas vai albumīnu sākotnējā līmeņa atšķirību dēļ neuzskata par klīniski nozīmīgām.
Aknu darbības traucējumi Osimertinibs galvenokārt tiek eliminēts caur aknām., Klīniskajos pētījumos pacientiem ar dažāda veida progresējošiem solīdiem audzējiem un viegliem aknu darbības traucējumiem ( A klase pēc Child Pugh klasifikācijas, vidēji 5,3 punkti, n=7) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ( B klase pēc Child Pugh klasifikācijas, vidēji 8,2 punkti, n=5) iedarbība, lietojot vienreizēju 80 mg TAGRISSO devu nebija lielāka, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju (n=10). Osimertiniba AUC un Cmax ģeometriskā vidējā iedarbība (TI 90%) pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija 63,3% (47,3, 84,5) un 51,4% (36,6, 72,3), pacientiem ar vidēji smagiem
23

aknu darbības traucējumiem 68.4% (49,6, 94,2) un 60,7% (41,6, 88,6); metabolīta AZ5104 AUC un Cmax 66,5% (43,4, 101,9) un 66,3% (45,3, 96,9) pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un 50,9% (31,7, 81,6) un 44,0% (28,9, 67,1) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbības funkciju. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, nebija saistības starp aknu darbības marķieriem (AlAT, AsAT, bilirubīnu) un osimertiniba iedarbību. Aknu darbības traucējumu marķieris albumīnu koncentrācija serumā liecināja par ietekmi uz osimertiniba FK. Veiktajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem AsAT vai AlAT >2,5x pārsniedza normas augšējo robežu (NAR) vai, ja iemesls tam bija pamatā esošā ļaundabīgā slimība, >5,0x NAR, vai kopējais bilirubīna līmenis >1,5x pārsniedza NAR. Ņemot vērā farmakokinētikas analīzi 134 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, astoņiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 1216 pacientiem ar normālu aknu darbību, osimertiniba iedarbība bija līdzīga. Nav pieejamu datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.(skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Farmakokinētikas pētījums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikts. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi par 593 pacientu ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 60 līdz mazāk kā 90 ml/min), 254 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 30 līdz 60 ml/min), pieciem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr no 15 līdz 30 ml/min) un 502 pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CLcr ≥90 ml/min), osimertiniba iedarbība bija līdzīga. Smagi nieru darbības traucējumi var ietekmēt hepātiski eliminētu zāļu elimināciju. Klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem CLcr bija mazāks par 15 ml/min.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Galvenās atrades, kas novērotas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, bija atrofiskas, iekaisīgas un/vai deģeneratīvas izmaiņas, kas skāra radzenes epitēliju (ar radzenes saduļķošanos un caurspīdīgumu suņiem oftalmoloģiskajā pārbaudē), kuņģa un zarnu traktu (tajā skaitā mēli), ādu un dzīvnieku tēviņu un mātīšu reproduktīvo sistēmu ar sekundārām izmaiņām liesā. Šīs atrades radās, ja koncentrācija plazmā bija zemāka nekā pacientiem, kuri lietoja 80 mg terapeitisko devu. Atrades, ko novēroja pēc šo zāļu lietošanas vienu mēnesi, lielā mērā bija atgriezeniskas viena mēneša laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, izņemot dažas izmaiņas radzenē, ka bija daļēji atgriezeniskas.
Osimertinibs ir spējīgs penetrēt nebojātu asins-smadzeņu barjeru rēzus pērtiķiem (ievadot iv), žurkām un pelēm (lietojot iekšķīgi).
Neklīniskie dati liecina, ka osimertinibs un tā metabolīts (AZ5140) inhibē h-ERG kanālu, un nevar izslēgt arī QT intervālu pagarinošu iedarbību.
Kancerogenitāte un mutagenitāte Osimertiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Osimertinibs neizraisīja ģenētiskas pārmaiņas in vitro un in vivo testos.
Reproduktīvā toksicitāte Žurkām un suņiem, kuri ≥1 mēnesi bija pakļauti osimertiniba iedarbībai, novēroja deģeneratīvas izmaiņas sēkliniekos, un pēc osimertiniba iedarbības trīs mēnešus žurku tēviņiem samazinājās fertilitāte. Šīs atradnes novēroja, ja koncentrācija plazmā bija klīniski nozīmīga. Patoloģiskās atrades sēkliniekos, ko žurkām novēroja pēc šo zāļu lietošanas 1 mēnesi, bija atgriezeniskas, taču nevar viennozīmīgi apstiprināt šo bojājumu atgriezeniskumu suņiem.
24

Pamatojoties uz pētījumu datiem ar dzīvniekiem, osimertiniba terapija var pavājināt sieviešu fertilitāti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām, kuras ≥1 mēnesi bija pakļautas klīniski nozīmīgu osimertiniba koncentrācija plazmā iedarbībai , novēroja palielinātu anoestrus, dzeltenā ķermeņa deģenerācijas olnīcās un dzemdes un maksts epitēlija biezuma samazināšanās sastopamību. Atrades olnīcās, kas novērotas pēc zāļu lietošanas 1 mēnesi, bija atgriezeniskas. Sieviešu fertilitātes pētījumos ar žurkām, osimertiniba lietošana 20 mg/kg/dienā (aptuveni līdzīga ieteicamajai klīniskajai devai 80 mg) neietekmēja estrus ciklu vai dzīvnieku skaitu, kuriem iestājās grūtniecība, taču tas izraisīja agrīnu embriju nāvi. Atrades pierādīja efekta atgriezeniskumu 1 mēnesi pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Modificētā embriofetālās attīstības pētījumā ar žurkām osimertinibs izraisīja embrioletalitāti, ja to lietoja grūsnām žurkām pirms embriju ieligzdošanās. Šādu ietekmi novēroja, lietojot mātītei panesamu devu 20 mg/kg, kad iedarbība bija līdzvērtīga iedarbībai cilvēkam, lietojot ieteicamo devu 80 mg dienā (pamatojoties uz kopējo AUC). Iedarbība, lietojot 20 mg/kg vai lielāku devu organoģenēzes laikā, izraisīja samazinātu augļa svaru, taču neradīja nevēlamu ietekmi uz augļa ārējo vai viscerālo morfoloģiju. Lietojot osimertinibu grūsnām žurku mātītēm visā grūsnības laikā un pēc tam agrīnā laktācijas posmā, bija pierādāma osimertiniba un tā metabolītu ietekme uz zīdītiem mazuļiem, kā arī samazināta mazuļu dzīvotspēja un neapmierinoši mazuļu augšanas rādītāji (lietojot 20 mg/kg vai lielāku devu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks: Polivinilspirts Titāna dioksīds (E 171) Makrogols 3350 Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Melnais dzelzs oksīds (E 172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Al/Al perforēti vienas devas blisteri. Kartona kastītes pa 30x1 tabletēm (trīs blisteru plāksnītes).
25

Al/Al perforēti vienas devas blisteri. Kartona kastītes pa 28x1 tabletēm (trīs blisteru plāksnītes). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1086/001 EU/1/16/1086/002 EU/1/16/1086/003 EU/1/16/1086/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. gada 2. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 12. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
26

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
27

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-15185 Södertälje Zviedrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
28

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 30

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TAGRISSO 40 mg apvalkotās tabletes osimertinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 40 mg osimertiniba (mesilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30x1 apvalkotās tabletes 28x1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
31

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1086/001 EU/1/16/1086/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tagrisso 40 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS TAGRISSO 80 mg apvalkotās tabletes osimertinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 80 mg osimertiniba (mesilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30x1 apvalkotās tabletes 28x1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1086/002 EU/1/16/1086/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tagrisso 80 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 10 APVALKOTO TABLEŠU BLISTERS (PERFORĒTS) 7 APVALKOTO TABLEŠU BLISTERS (PERFORĒTS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS TAGRISSO 40 mg tabletes osimertinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 10 APVALKOTO TABLEŠU BLISTERS (PERFORĒTS) 7 APVALKOTO TABLEŠU BLISTERS (PERFORĒTS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS TAGRISSO 80 mg tabletes osimertinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca AB 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 37

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
TAGRISSO 40 mg apvalkotās tabletes TAGRISSO 80 mg apvalkotās tabletes
osimertinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir TAGRISSO un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms TAGRISSO lietošanas 3. Kā lietot TAGRISSO 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt TAGRISSO 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir TAGRISSO un kādam nolūkam to lieto
TAGRISSO satur aktīvo vielu osimertinibu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteīnkināzes inhibitoriem, kurus izmanto vēža ārstēšanai. TAGRISSO lieto, lai ārstētu pieaugušos, kuriem ir plaušu vēža veids, ko sauc par “nesīkšūnu plaušu vēzi”. Ja pārbaudē konstatēts, ka vēzim ir noteiktas izmaiņas (mutācijas) gēnā, ko sauc par "EGFR" (epidermālā augšanas faktora receptors), un ja tas ir izplatījies uz otru plaušu vai citiem orgāniem, iespējams, vēzis varētu reaģēt uz ārstēšanu ar TAGRISSO. TAGRISSO Jums var parakstīt šādos gadījumos:
 kā pirmās Jūsu saņemtās zāles vēža ārstēšanai vai
 noteiktos apstākļos, ja Jūs esat saņēmis pretvēža terapiju ar citām proteīnkināzes inhibitoru grupas zālēm.
Kā TAGRISSO darbojas
TAGRISSO darbojas, bloķējot EGFR, un tas var palīdzēt palēnināt vai apturēt vēža šūnu augšanu. Tas arī var palīdzēt samazināt audzēja lielumu.
 Ja TAGRISSO ir pirmais proteīnkināžu inhibitors, kuru Jūs saņemat, tas nozīmē, ka vēzim ir defekti EGFR gēnā, kurus sauc par "delēciju 19. eksonā" vai "substitūcijas mutācijām 21. eksonā".
 Ja vēzis Jums ir progresējis, kamēr saņēmāt ārstēšanu ar citu proteīnkināžu inhibitoru, tas nozīmē, ka vēzim ir ģenētisks defekts, kura nosaukums ir "T790M". Šī defekta dēļ citi proteīnkināžu inhibitori var vairs nedarboties.
38

Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā šīs zāles darbojas vai kādēļ Jums ir parakstītas šīs zāles, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms TAGRISSO lietošanas
Nelietojiet TAGRISSO šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret osimertinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) zāļu
sastāvdaļu;  ja Jūs lietojat divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum).
Ja šaubāties, pirms TAGRISSO lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms TAGRISSO lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ja Jums ir bijis plaušu iekaisums (stāvoklis, ko sauc par "intersticiālu plaušu slimību");  ja Jums jebkad ir bijuši sirdsdarbības traucējumi ārsts var vēlēties Jūs rūpīgi uzraudzīt;  ja Jums ir bijušas acu patoloģijas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecas uz Jums (vai ja neesat par to pārliecināts), pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Šo zāļu lietošanas laikā nekavējoties informējiet ārstu:  ja Jums pēkšņi rodas apgrūtināta elpošana kopā ar klepu vai drudzi. Vairāk informācijas skatīt
4. punktā, sadaļā ”Nopietnas blakusparādības”.
Bērni un pusaudži TAGRISSO lietošana nav pētīta bērniem vai pusaudžiem. Šīs zāles nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un TAGRISSO Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu izcelsmes un bezrecepšu zālēm. Tas ir tādēļ, ka TAGRISSO var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt TAGRISSO iedarbību.
Pirms TAGRISSO lietošanas informējiet ārstu, ja Jūs lietojat jebkuras no tālāk minētajām zālēm.
Šīs zāles var pavājināt TAGRISSO iedarbību:  fenitoīns, karbamazepīns vai fenobarbitāls -lieto krampju vai krampju lēkmju ārstēšanai;  rifabutīns vai rifampicīns — lieto tuberkulozes (TB) ārstēšanai;  divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) — augu izcelsmes līdzeklis, ko lieto depresijas
ārstēšanai.
TAGRISSO var ietekmēt šādu zāļu iedarbību un/vai veicināt šo zāļu blakusparādības:  rosuvastatīns - lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai,  perorālie kontracepcijas līdzekļi - lieto, lai novērstu grūtniecību,  bosentans - lieto, lai novērstu augstu asinsspiedienu plaušās,  efavirenzs un etravirīns- lieto, lai ārstētu HIV infekciju/AIDS,  modafinils - lieto, lai ārstētu miega traucējumus,  dabigatrans - lieto, lai novērstu trombu veidošanos,  digoksīns - lieto, lai ārstētu neregulāru sirds ritmu vai citus sirdsdarbības traucējumus,  aliskirēns - lieto, lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu.
39

Ja Jūs lietojat jebkuras no iepriekš minētajām zālēm, pirms TAGRISSO lietošanas informējiet ārstu. Ārsts ar Jums pārrunās atbilstošas ārstēšanas iespējas.
Grūtniecība — informācija sievietēm  Ja Jūs esat grūtniece, domājiet, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo
zāļu lietošanas konsultējaties ar ārstu. Ja Jums iestājas grūtniecība terapijas laikā, nekavējoties paziņojiet to savam ārstam. Ārsts izlems, vai Jums jāturpina ārstēšanās ar TAGRISSO.  Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība. Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Skatīt tālāk sadaļu ”Kontracepcija — informācija sievietēm un vīriešiem“.  Ja plānojat grūtniecību pēc pēdējās šo zāļu devas lietošanas, konsultējieties ar ārstu. Tas nepieciešams tāpēc, ka nedaudz zāļu var saglabāties Jūsu organismā (skatīt tālāk ieteikumus par kontracepciju).
Grūtniecība — informācija vīriešiem  Ja Jūsu partnerei iestājas grūtniecība laikā, kamēr Jūs lietojat TAGRISSO, nekavējoties informējiet
par to ārstu.
Kontracepcija — informācija sievietēm un vīriešiem Ārstēšanas laikā Jums jāizmanto efektīva kontracepcija.  TAGRISSO var ietekmēt perorālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Pārrunājiet ar ārstu
piemērotākās kontracepcijas metodes.  TAGRISSO var nonākt cilvēka spermā. Tāpēc svarīgi, lai efektīvu kontracepciju lietotu arī vīrieši.
Tas ir jādara arī pēc ārstēšanās ar TAGRISSO pabeigšanas:  sievietēm — jāturpina lietot kontracepciju vēl 2 mēnešus.  vīriešiem — jāturpina lietot kontracepciju 4 mēnešus.
Barošana ar krūti Šo zāļu lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Tas ir tāpēc, ka nav zināms, vai pastāv risks bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana TAGRISSO neietekmē vai izteikti neietekmē spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
Informācija par šo zāļu sastāvdaļām Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) 40 mg vai 80 mg tabletē, proti, tās praktiski nesatur nātriju.
3. Kā lietot TAGRISSO
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz jālieto  Ieteicamā deva ir viena 80 mg tablete katru dienu.  Ja nepieciešams, ārsts var samazināt devu līdz vienai 40 mg tabletei katru dienu.
Kā lietot  TAGRISSO lieto iekšķīgi. Tablete jānorij vesela kopā ar ūdeni. Tableti nedrīkst sasmalcināt, dalīt
vai košļāt.  TAGRISSO jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā.  Šīs zāles var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.
40

Ja Jums ir grūti norīt tableti, to var izšķīdināt ūdenī.  Ievietojiet tableti glāzē.  Pievienojiet 50 ml negāzēta ūdens — neizmantojiet nekādus citus šķidrumus.  Maisiet ūdeni, kamēr tablete ir sadalījusies ļoti mazos gabaliņos — pilnībā tā neizšķīdīs.  Nekavējoties iedzeriet šķidrumu.  Lai būtu drošs, ka esat izdzēris visas zāles, ļoti rūpīgi izskalojiet glāzi vēl ar 50 ml ūdens un
izdzeriet to.
Ja esat lietojis TAGRISSO vairāk nekā noteikts Ja Jūs esat lietojis vairāk nekā parastā deva, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu.
Ja esat aizmirsis lietot TAGRISSO Ja esat aizmirsis vienu devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Savukārt, ja līdz nākamās devas lietošanas laikam palicis mazāk par 12 stundām, izlaidiet aizmirsto devu. Lietojiet nākamo parasto devu paredzētajā laikā.
Ja pārtraucat lietot TAGRISSO Nepārtrauciet lietot šīs zāles — vispirms konsultējieties ar ārstu. Ir svarīgi lietot šīs zāles katru dienu un tik ilgi, cik noteicis Jūsu ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja pamanāt kādu no tālāk minētajām būtiskajām blakusparādībām:  pēkšņa apgrūtināta elpošana kopā ar klepu vai drudzi — tā var būt plaušu iekaisuma (stāvokļa, ko
sauc par "intersticiālu plaušu slimību") pazīme. Lielākā daļa tādu gadījumu ir ārstējami, taču dažos gadījumos iznākums ir bijis letāls. Ja Jums rodas šī blakusparādība, ārsts var vēlēties, lai Jūs pārtraucat lietot TAGRISSO. Šī blakusparādība ir bieža: tā var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem.  ja Jums rodas acu asarošana, jutība pret gaismu, acu sāpes, acu apsarkums vai redzes pārmaiņas. Šīs blakusparādības ir retākas: var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem.
Ja pamanāt iepriekš minēto nopietno blakusparādību, nekavējoties ziņojiet par to ārstam.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Caureja - tā var rasties un izzust ārstēšanas laikā. Ja caureja neizzūd vai kļūst smagāka, informējiet
par to savu ārstu.  Ādas un nagu bojājumi — pazīmes var būt, nieze, sausa āda, izsitumi, apsārtums ap nagiem.
Drīzāk tās var rasties saules iedarbībai pakļautās ķermeņa daļās. Šajā gadījumā var palīdzēt mitrinošo līdzekļu regulāra lietošana uz ādas un nagiem. Ja ādas vai nagu bojājumi kļūst smagāki, informējiet par to savu ārstu.  Stomatīts- mutes gļotādas iekaisums  Balto asins šūnu (leikocītu, limfocītu vai neitrofilo leikocītu) skaita samazināšanās.  Trombocītu skaita samazināšanās asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām
41

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt TAGRISSO
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām (“EXP”), kas norādīts uz kastītes un blistera.
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.  Nelietojiet, ja iepakojums ir bojāts vai izskatās lietots.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko TAGRISSO satur  Aktīvā viela ir osimertinibs (mesilāta veidā). Katra 40 mg apvalkotā tablete satur 40 mg
osimertiniba. Katra 80 mg apvalkotā tablete satur 80 mg osimertiniba.  Citas sastāvdaļas ir mannīts, mikrokristāliskā celuloze, mazaizvietota hidroksipropilceluloze,
nātrija stearilfumarāts, polivinilspirts, titāna dioksīds, makrogols 3350, talks, dzeltenais dzelzs oksīds, sarkanais dzelzs oksīds, melnais dzelzs oksīds. Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 40 mg vai 80 mg tabletē, tas ir, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
TAGRISSO ārējais izskats un iepakojums TAGRISSO 40 mg ir smilškrāsas, apvalkotas, apaļas un abpusēji izliektas tabletes, vienā pusē ar iespiedumu “AZ” un “40”, bet no otras puses gludas.
TAGRISSO 80 mg ir smilškrāsas, apvalkotas, ovālas un abpusēji izliektas tabletes, vienā pusē ar iespiedumu “AZ” un “80”, bet no otras puses gludas.
TAGRISSO ir pieejams blisteros 30x1 apvalkotās tabletēs, iepakotas kartona kastītē- 3 blisteru plāksnītes katrā pa 10 tabletēm.
TAGRISSO ir pieejams blisteros 28x1 apvalkotās tabletēs, iepakotas kartona kastītē- 4 blisteru plāksnītes katrā pa 7 tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
Ražotājs AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija
42

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11
България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000
Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111
Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62
Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600
Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500
España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00
France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500
Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000
Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222
Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0
Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00
România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland

43

AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

44