Tafinlar

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tafinlar 50 mg cietās kapsulas Tafinlar 75 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Tafinlar 50 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 50 mg dabrafeniba (Dabrafenibum). Tafinlar 75 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 75 mg dabrafeniba (Dabrafenibum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula). Tafinlar 50 mg cietās kapsulas Necaurspīdīgas kapsulas tumši sarkanā krāsā, aptuveni 18 mm garas, uz kapsulas apvalka uzdruka “GS TEW” un “50 mg”. Tafinlar 75 mg cietās kapsulas Necaurspīdīgas kapsulas tumši rozā krāsā, aptuveni 19 mm garas, uz kapsulas apvalka uzdruka “GS LHF” un “75 mg”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Melanoma Dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Melanomas adjuvanta terapija Dabrafenibs, lietojot kombinācijā ar trametinibu, indicēts adjuvantai ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar BRAF mutācijas pozitīvu III pakāpes melanomu, pēc pilnīgas tās rezekcijas. Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC – non-small cell lung cancer) Dabrafenibs, lietojot kombinācijā ar trametinibu, indicēts pieaugušu pacientu, kuriem ir progresējošs nesīkšūnu plaušu vēzis ar BRAF V600 mutāciju, ārstēšanai.
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar dabrafenibu jāuzsāk un jāuzrauga kvalificētam ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.
Pirms dabrafeniba lietošanas, izmantojot apstiprinātu testa metodi, ir jānosaka, vai audzējam ir BRAF V600 mutācija.
Dabrafeniba efektivitāte un drošums pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC nav pierādīts. Tādēļ dabrafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Devas
Ieteicamā dabrafeniba deva, lietojot vai nu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu ir 150 mg (divas 75 mg kapsulas) divas reizes dienā (kas atbilst kopējai dienas devai 300 mg). Ieteicamā trametiniba deva, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ir 2 mg vienu reizi dienā.
Ārstēšanas ilgums Ārstēšana jāturpina, līdz pacients vairs negūst labumu vai līdz rodas nepieņemama toksicitāte (skatīt 2. tabulu). Adjuvantas melanomas gadījumā pacienti jāārstē 12 mēnešus, ja vien nerodas slimības recidīvs vai nepieņemama toksicitāte.
Izlaistas devas Ja dabrafeniba deva ir izlaista, to nedrīkst lietot, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 6 stundām.
Ja trametiniba deva ir izlaista, dabrafenibu lietojot kombinācijā ar trametinibu, trametiniba devu drīkst lietot tikai tad, ja līdz nākamās plānotās devas lietošanas laikam ir vairāk nekā 12 stundas.
Devas pielāgošana Lai efektīvi pielāgotu devas, ir pieejami divi dabrafeniba kapsulu stiprumi - 50 mg un 75 mg.
Saistībā ar nevēlamām blakusparādībām var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, devas samazināšana vai ārstēšanas izbeigšana (skatīt 1. un 2. tabulu).
Ja pacientam rodas tādas nevēlamas blakusparādības kā ādas plakanšūnu vēzis (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) vai jauna primāra melanoma, devas maiņa vai zāļu lietošanas pārtraukšana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Terapija jāpārtrauc, ja pacienta ķermeņa temperatūra ir ≥ 38,5ºC. Jānovērtē, vai pacientiem nav infekcijas pazīmju un simptomu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas pielāgošana uveīta gadījumā nav nepieciešama tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīts nereaģē uz lokālu okulāru terapiju, dabrafeniba lietošana jāpārtrauc līdz acu iekaisuma izzušanai. Tad dabrafenibu atsāk lietot, samazinot devu par vienu devas līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Informācija par ieteicamajiem devu līmeņu pazeminājumiem un ieteikumi par devas pielāgošanu ir sniegti attiecīgi 1. un 2. tabulā.
3

1. tabula Ieteicamie devu līmeņu pazeminājumi

Devas līmenis
Sākumdeva Pirmā devas samazināšana Otrās devas samazināšana

Dabrafeniba deva, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu 150 mg divas reizes dienā
100 mg divas reizes dienā
75 mg divas reizes dienā

Trametiniba deva,* tikai lietojot kombinācijā ar
dabrafenibu 2 mg vienu reizi dienā
1,5 mg vienu reizi dienā 1 mg vienu reizi dienā

Trešās devas samazināšana

50 mg divas reizes dienā

1 mg vienu reizi dienā

Dabrafeniba devas pielāgošana zem 50 mg divas reizes dienā nav ieteicama, lietojot monoterapijā

vai kombinācijā ar trametinibu. Trametiniba devas pielāgošana zem 1 mg vienu reizi dienā nav

ieteicama, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu.

* Devu lietošanas norādījumus, ārstējot ar trametinibu monoterapijā, lūdzam skatīt trametiniba zāļu

aprakstā - devas un lietošanas veids

2. tabula Devas pielāgošanas shēma, pamatojoties uz jebkādu nevēlamo blakusparādību (NBP) pakāpi

Pakāpe (CTC-AE)*
1. pakāpe vai 2. pakāpe (panesama) 2. pakāpe (nepanesama) vai 3. pakāpe

Ieteicamā dabrafeniba devas pielāgošana Lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu Turpināt ārstēšanu un novērot atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Pārtraukt ārstēšanu, līdz sasniegta 0.–1. toksicitātes pakāpe; atsākot terapiju, pazemināt devu par vienu līmeni.

4. pakāpe

Izbeigt ārstēšanu pavisam vai pārtraukt, līdz sasniegta 0.–1. toksicitātes

pakāpe; atsākot terapiju, pazemināt devu par vienu līmeni.

*Klīnisko nevēlamo blakusparādību intensitāte, klasificējot pēc Vispārējiem nevēlamo blakusparādību

terminoloģijas kritērijiem (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), 4.0 red.

Ja personas nevēlamās blakusparādības tiek efektīvi kontrolētas, var apsvērt devas atkārtotu kāpināšanu ar tādiem pašiem dozēšanas soļiem kā devas samazināšanas gadījumā. Dabrafeniba deva nedrīkst pārsniegt 150 mg divas reizes dienā.

Ja rodas ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, dabrafenibu lietojot kombinācijā ar trametinibu, abos terapijas virzienos var būt nepieciešama devas samazināšana, ārstēšanas pārtraukšana vai ārstēšanas izbeigšana. Izņēmumi, kad ir nepieciešamas devu izmaiņas tikai vienā no šiem abiem terapijas virzieniem, ir sīkāk aprakstīti turpmāk saistībā ar drudzi, uveītu, ar RAS mutāciju pozitīviem ne-ādas ļaundabīgiem audzējiem (galvenokārt saistītu ar dabrafeniba lietošanu), kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanos, tīklenes vēnu oklūziju (TVO), tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanos (TPEA) un intersticiālu plaušu slimību (IPS)/pneimonītu (galvenokārt saistītu ar trametiniba lietošanu).

4

Devas izmaiņu izņēmumi (ja tikai vienā no abiem terapijas virzieniem tiek samazināta deva) atsevišķu blakusparādību gadījumā Drudzis Ja dabrafenibu lieto monoterapijā, vai kombinācijā ar trametinibu, terapija ar dabrafenibu jāpārtrauc, ja pacienta temperatūra ir ≥ 38,5oC (devas pielāgošanas norādījumus skatīt 2. tabulā). Trametiniba lietošana jāturpina tādā pašā devā. Jāuzsāk ārstēšana ar antipirētiskiem līdzekļiem, piemēram, ibuprofēnu vai acetaminofēnu/paracetamolu. Perorālo kortikosteroīdu lietošana jāapsver tajos gadījumos, kad antipirētiskie līdzekļi nav efektīvi. Jānovērtē, vai pacientiem nav infekcijas pazīmju un simptomu, ja nepieciešams, jāveic ārstēšana saskaņā ar vietējo praksi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēc drudža novēršanas. dabrafeniba lietošana jāatsāk ar atbilstošu pretdrudža profilaksi, vai nu 1) tajā pašā devas līmenī, vai 2) samazinātā par vienu devas līmeni, ja drudzis atkārtojas un/vai pievienojas citi smagi simptomi, tostarp dehidratācija, hipotensija vai nieru mazspēja.
Uveīts Devu izmaiņas uveīta gadījumā nav nepieciešamas tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīta gadījumā nav atbildes reakcijas pret lokālu acu terapiju, jāpārtrauc dabrafeniba lietošana līdz acu iekaisuma simptomu izzušanai un pēc tam jāatsāk dabrafeniba lietošana, to samazinot par vienu devas līmeni. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
RAS mutāciju pozitīvi ne-ādas ļaundabīgi audzēji Pirms turpināt ārstēšanu ar dabrafenibu pacientiem, kuriem ir ne-ādas ļaundabīgi audzēji ar RAS mutāciju, jāapsver priekšrocības un riski. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija Ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu un absolūtā KKIF samazināšanās par > 10 % salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem un izsviedes frakcija ir mazāka par iestādē noteikto normas apakšējo robežu (NAR), lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.2. apakšpunktu) trametiniba devas pielāgošanas norādījumus. Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, ja to lieto kopā ar dabrafenibu.
Tīklenes vēnas oklūzija (TVO) un tīklenes pigmenta epitēlija atslāņošanās (TPEA) Ja pacienti jebkurā brīdī trametiniba un dabrafeniba kombinētās terapijas laikā ziņo par jauniem redzes traucējumiem, piemēram, samazinātu centrālo redzi, neskaidru redzi vai redzes zudumu, lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.2. apakšpunktu) trametiniba devas pielāgošanas norādījumus. Dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, ja to lieto kopā ar trametinibu apstiprinātos RVO un RPED gadījumos.
Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts Pacientiem, kas ārstēti ar dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, un par kuriem ir aizdomas, ka varētu būt IPS vai pneimonīts, , tai skaitā pacientiem, kuriem ir jauni vai progresējoši pulmonāli simptomi un atrades, tai skaitā klepus, aizdusa, hipoksija, izsvīdums pleirā vai infiltrāti, līdz klīnisko izmeklējumu rezultātu noskaidrošanai, lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.2. apakšpunktu) trametiniba devas pielāgošanas norādījumus. Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, dabrafeniba devas izmaiņas IPS vai pneimonīta gadījumā nav nepieciešamas.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami, un iespējamo nepieciešamību pēc devas pielāgošanas nevar noteikt (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, jālieto piesardzīgi.
5

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par indivīdiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami, un iespējamo nepieciešamību pēc devas pielāgošanas nevar noteikt (skatīt 5.2. apakšpunktu). Metabolisms aknās un izdalīšanās ar žulti ir primārais dabrafeniba un tā metabolītu eliminācijas ceļš, un pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var būt pastiprināta šo zāļu iedarbība. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, jālieto piesardzīgi.
Īpašas populācijas Pacienti, kuri nepieder baltajai rasei Dabrafeniba drošuma un efektivitātes dati pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, ir ierobežoti. Populācijas farmakokinētikas analīze uzrādīja, ka aziātu un baltās rases pacientiem dabrafeniba farmakokinētikas atšķirības nav nozīmīgas. Aziātu izcelsmes pacientiem dabrafeniba devas pielāgošana nav nepieciešama.
Gados vecāki cilvēki Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.
Pediatriskā populācija Dabrafeniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (< 18 gadi), līdz šim nav pierādīta. Klīniskie dati nav pieejami. Pētījumos ar jauniem dzīvniekiem ir novērotas dabrafeniba nevēlamās blakusparādības, kādas nav novērotas pieaugušiem dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Tafinlar paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas kopā ar ūdeni. Dabrafeniba ķīmiskās nestabilitātes dēļ tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt, kā arī nedrīkst sajaukt ar ēdienu vai šķidrumiem.
Dabrafeniba devu ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā, starp devām ieturot aptuveni 12 stundu intervālu. Dabrafenibu un trametinibu lietojot kombinācijā, trametiniba deva jālieto vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā vienlaicīgi ar dabrafeniba rīta devu vai vakara devu.
Dabrafenibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēdienreizes.
Ja pacientam pēc dabrafeniba lietošanas ir vemšana, zāļu devu nedrīkst lietot atkārtoti, un jālieto nākamā plānotā deva.
Lūdzam, skatīt trametiniba zāļu aprakstu par lietošanas veidu, parakstot to kombinācijā ar dabrafenibu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dabrafenibu lietojot kombinācijā ar trametinibu, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa informācija trametiniba zāļu aprakstā. Lai iegūtu papildu informāciju par brīdinājumiem un piesardzību lietošanā, kas saistīta ar trametiniba terapiju, lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu.
BRAF V600 noteikšana
Dabrafeniba efektivitāte un drošums pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC nav pierādīta, tādēļ dabrafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu vai savvaļas tipa BRAF NSCLC (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
6

Dabrafeniba un trametiniba kombinācija pacientiem ar melanomu, kuriem slimība ir progresējusi BRAF inhibitoru terapijas laikā
Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šie dati uzrāda, ka šiem pacientiem kombinācijas efektivitāte būs zemāka (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi pirms terapijas ar šo iepriekšējo BRAF inhibitoru kombināciju ārstētajā populācijā jāapsver citas ārstēšanas iespējas. Ārstēšanas secība pēc slimības progresēšanas iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas nav noteikta.
Jauni ļaundabīgie audzēji
Dabrafenibu lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametnibu, var rasties jauni ļaundabīgie audzēji - gan ādas, gan ne-ādas audzēji.
Ādas ļaundabīgie audzēji Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC) Ir ziņots par ādas plakanšūnu karcinomas (cuSCC) gadījumiem (ieskaitot keratoakantomu) pacientiem, kuri ārstēti ar dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). III fāzes pētījumos MEK115306 un MEK116513 pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu cuSCC novērots 10 % (22/211) pacientu, kas saņēma dabrafenibu monoterapijā un attiecīgi 18 % (63/349) pacientu, kas saņēma vemurafenibu monoterapijā. Integrētajā drošuma populācijā, ko veidoja pacienti ar melanomu un progresējošu NSCLC, cuSCC radās 2 % (19/1076) pacientu, kas saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Vidējais laiks līdz pirmā cuSCC rašanās diagnozei MEK115306 pētījumā bija 223 dienas (robežās no 56 līdz 510 dienām) kombinētās terapijas grupā un 60 dienas (robežās no 9 līdz 653 dienām) dabrafeniba monoterapijas grupā. Melanomas adjuvantas terapijas III fāzes pētījumā BRF115532 (COMBI-AD) 1% (6/435) pacientu, kas saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, salīdzinājumā ar 1% (5/432) pacientu, kas saņēma placebo, attīstījās cuSCC. Laika mediāna līdz cuSCC pirmo pazīmju parādīšanās brīdim adjuvantas terapijas pētījumā bija aptuveni 18 nedēļas kombinētās terapijas grupā un 33 nedēļas placebo grupā.
Pirms dabrafeniba terapijas uzsākšanas, kā arī reizi mēnesī visā ārstēšanas laikā un vēl līdz sešiem mēnešiem pēc ārstēšanas, ieteicams veikt ādas izmeklēšanu, lai konstatētu, vai nav radies cuSCC. Kontrole jāturpina vēl 6 mēnešus pēc dabrafeniba lietošanas beigām vai līdz citas pretaudzēju terapijas uzsākšanai.
cuSCC gadījumā jāveic dermatoloģiska ekscīzija, un dabrafeniba terapija vai, ja tiek lietota dabrafeniba un trametiniba kombinācija, jāturpina bez devas pielāgošanas. Pacientiem jādod norādījumi nekavējoties informēt ārstu, ja rodas jebkādi jauni bojājumi.
Jauna primāra melanoma Klīniskajos pētījumos ziņots par jaunas primāras melanomas gadījumiem pacientiem, kas ārstēti ar dabrafenibu. Nerezecējamas vai metastātiskas melanomas klīniskajos pētījumos šie gadījumi tika identificēti pirmo 5 terapijas mēnešu laikā, lietojot dabrafenibu monoterapijā. Jaunas primārās melanomas gadījumos var veikt ekscīziju, un nav nepieciešama ārstēšanas pielāgošana. Ādas bojājumi jākontrolē, kā aprakstīts iepriekš apakšpunktā par cuSCC.
Ļaundabīgie audzēji (ne ādas) In vitro eksperimentos pierādīta paradoksāla mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAP kināzes) signālceļa aktivācija BRAF savvaļas tipa šūnās ar RAS mutācijām, kad tās tika pakļautas BRAF inhibitoru iedarbībai. Tas var būt par iemeslu paaugstinātam ļaundabīgu slimību (ne ādas) riskam dabrafeniba iedarbības gadījumā personām ar RAS mutācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ir novēroti ar RAS saistīti ļaundabīgi audzēji, lietojot gan citu BRAF inhibitoru (hroniska mielomonoleikoze un galvas un kakla (ne ādas) SCC), gan dabrafenibu monoterapijā (aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma, žultsvadu adenokarcinoma), gan dabrafenibu kombinācijā ar MEK inhibitoru trametinibu (kolorektāls vēzis, aizkuņģa dziedzera vēzis).
7

Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem jāizmeklē galva un kakls, vismaz vizuāli apskatot mutes gļotādu un izpalpējot limfmezglus, kā arī veicot krūšu kurvja/vēdera dobuma datortomogrāfisku (DT) skenēšanu. Ārstēšanas laikā pacienti jākontrolē klīniski atbilstošā veidā, kas var ietvert galvas un kakla izmeklēšanu ik pēc trīs mēnešiem un krūšu kurvja/vēdera dobuma DT skenēšanu ik pēc sešiem mēnešiem. Taisnās zarnas un iegurņa izmeklēšana ieteicama pirms ārstēšanas un tās beigās vai tad, kad klīniski nepieciešams. Atbilstoši klīniskai nepieciešamībai jāpārbauda pilna asins aina un asins ķīmiskais sastāvs.
Ieguvumi un riski ir jāapsver pirms dabrafeniba lietošanas pacientiem ar iepriekšēju vai esošu audzēju, kas saistīts ar RAS mutācijām. Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kopā ar dabrafenibu.
Pēc dabrafeniba lietošanas pārtraukšanas pārbaudes (ne ādas) sekundāru/recidivējošu ļaundabīgu audzēju atklāšanai jāturpina līdz sešiem mēnešiem ilgi vai līdz citas pretaudzēju terapijas uzsākšanai. Patoloģiskās atrades gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskai praksei.
Asiņošana
Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, ir radušies pacientiem, kuri lietojuši trametiniba un dabrafeniba kombinēto terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lūdzam papildu informāciju skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Redzes traucējumi
Klīniskajos pētījumos ir ziņots par oftalmoloģiskām reakcijām, tai skaitā uveītu, iridociklītu un irītu pacientiem, kas ārstēti ar dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu. Regulāri jākontrolē, vai pacientiem terapijas laikā nerodas ar redzi saistītas pazīmes un simptomi (piemēram, redzes pārmaiņas, fotofobija un sāpes acīs).
Devas pielāgošana uveīta gadījumā nav nepieciešama tik ilgi, kamēr acu iekaisumu var kontrolēt ar efektīvu lokālu terapiju. Ja uveīts nereaģē uz lokālu okulāru terapiju, dabrafeniba lietošana jāpārtrauc līdz acu iekaisuma izzušanai. Tad dabrafenibu atsāk lietot, samazinot devu par vienu devas līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, ja diagnosticēts uveīts.
Lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu var rasties TPEA un TVO. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dabrafeniba devas izmaiņas nav nepieciešamas, to lietojot kombinācijā ar trametinibu, ja diagnosticētas TVO vai TPEA.
Drudzis
Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot dabrafenibu monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos 1 % pacientu, kas lietoja dabrafenibu monoterapijā konstatēti būtiska neinfekcioza drudža gadījumi, ko definēja kā drudzi, kuru pavadīja stipri drebuļi, dehidratācija, hipotensija un/vai akūta prerenālas izcelsmes nieru mazspēja indivīdiem ar normāliem sākotnējiem nieru darbības rādītājiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādi būtiska neinfekcioza drudža gadījumi parasti sākās pirmā dabrafeniba monoterapijas lietošanas mēneša laikā. Pacienti, kuriem bija būtisks neinfekciozs drudzis, labi reaģēja uz zāļu lietošanas pārtraukšanu un/vai devas samazināšanu un atbalsta aprūpi.
8

Drudža biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā. MEK115306 pētījumā pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu, kombinētās terapijas grupā par drudzi tika ziņots 57 % (119/209) pacientu ar 7 % 3. pakāpes, salīdzinot ar dabrafeniba monoterapijas grupu, kurā par drudzi ziņots 33 % (69/211) pacientu, 2 % 3. pakāpes. II fāzes pētījumā BRF113928 pacientiem ar progresējošu NSCLC drudža sastopamība un smaguma pakāpe nedaudz palielinājās, kad dabrafenibu lietoja kombinācijā ar trametinibu (48 %, 3 % 3. pakāpes), salīdzinot ar dabrafeniba monoterapiju (39 %, 2 % 3. pakāpes). Melanomas adjuvantas terapijas III fāzes pētījumā BRF115532 (COMBI-AD) drudža biežums un smagums bija lielāks grupā, kas saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu (67%; 6% 3/4 pakāpe), salīdzinot ar placebo grupu (15%; <1% 3. pakāpe).
Pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu, kuri saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem parādījās drudzis, aptuveni puse no pirmreizējā drudža gadījumiem bija pirmā terapijas mēneša laikā, un aptuveni vienai trešdaļai pacientu bija 3 vai vairāk gadījumu.
Terapija ar dabrafenibu jāpārtrauc, ja pacienta temperatūra ir ≥ 38,5ºC (skatīt 2. tabulā devas pielāgošanas norādījumus). Jānovērtē vai pacientiem nav infekcijas pazīmju un simptomu. Pēc drudža izzušanas, dabrafeniba lietošanu var atsākt, nodrošinot atbilstošu profilaksi ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai paracetamolu. Perorālo kortikosteroīdu lietošana jāapsver tajos gadījumos, kad antipirētisko līdzekļu lietošana ir neefektīva. Ja drudzis ir saistīts ar citām smagām pazīmēm vai simptomiem, dabrafenibs pēc drudža izzušanas un atbilstoši klīniskajiem apstākļiem jāatsāk lietot samazinātā devā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, trametiniba devas izmaiņas nav nepieciešamas.
KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija
Ziņots, ka dabrafenibs kombinācijā ar trametinibu samazina KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dabrafeniba devas pielāgošana, ja to lieto kopā ar trametinibu, nav nepieciešama.
Nieru mazspēja
Pacientiem, kuri lietoja dabrafenibu monoterapijā, nieru mazspēja ir identificēta < 1 % pacientu, un ≤ 1 % pacientu, kuri lietoja dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Novērotie gadījumi parasti bija saistīti ar drudzi un dehidratāciju un pacientiem bija laba atbildes reakcija uz devas pārtraukšanu un vispārējiem atbalsta pasākumiem. Ir ziņots par granulomatozo nefrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā pacientiem regulāri jākontrolē kreatinīna līmenis serumā. Ja kreatinīna līmenis paaugstinās, dabrafeniba lietošana atbilstoši klīniskajiem apstākļiem jāpārtrauc. Dabrafeniba lietošana pacientiem ar nieru mazspēju (kreatinīns noteikts > 1,5 x ANR) nav pētīta, tāpēc lietojot šajos gadījumos jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ar aknām saistītas blakusparādības
Dabrafeniba klīniskajos pētījumos, lietojot to monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu), ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām. Pacientiem, kurus ārstē ar dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, pirmos 6 trametiniba terapijas mēnešus ieteicams ik pēc četrām nedēļām noteikt aknu darbības rādītājus. Atkarībā no klīniskajām indikācijām aknu rādītāju kontroli var turpināt arī vēlāk. Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā.
Hipertensija
Saistībā ar dabrafeniba lietošanu kombinācijā ar trametinibu, ir ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar iepriekš bijušu hipertensiju vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstā.
9

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts
Klīniskajos pētījumos, kuros pētīta dabrafeniba lietošana kombinācijā ar trametinibu, ir ziņots par IPS vai pneimonītu. Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā. Ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu, tad terapiju ar dabrafenibu var turpināt tādā pašā devā.
Izsitumi
Izsitumi novēroti aptuveni 24 % pacientu klīniskajos pētījumos, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu tie bija 1. vai 2. pakāpes, un to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana. Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā.
Rabdomiolīze
Ziņots, ka pacientiem, kuri lietoja dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, ir radusies rabdomiolīze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Papildu informāciju lūdzam skatīt trametiniba zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā.
Pankreatīts
Ir ziņots par pankreatītu, kas radies nerezecējamas vai metastātiskas melanomas klīniskajos pētījumos < 1 % pacientu, kurus ārstēja ar dabrafenibu, lietojot to monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, un apmēram 4 % pacientu, kurus ārstēja ar dabrafenibu, to lietojot kombinācijā ar trametinibu, NSCLC klīniskajos pētījumos. Viens no šiem gadījumiem radās pirmajā dabrafeniba lietošanas dienā metastātiskas melanomas pacientam un recidivēja, uzsākot atkārtotu zāļu lietošanu samazinātā devā. Melanomas pētījuma adjuvantā terapijā par pankreatītu ziņoja <1% (1/435) pacientu, kas saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, un neeviens gadījums netika ziņots placebo grupā. Neizskaidrojamu vēdersāpju gadījumā steidzami jāveic izmeklēšana, iekļaujot amilāzes un lipāzes koncentrācijas serumā mērījumus. Atsākot dabrafeniba lietošanu pēc pankreatīta epizodes, pacienti rūpīgi jānovēro.
Dziļo vēnu tromboze/Plaušu embolija
Plaušu embolija vai dziļo vēnu tromboze var rasties, ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu. Ja pacientiem attīstās plaušu embolijas vai dziļo vēnu trombozes simptomi, piemēram, elpas trūkums, sāpes krūškurvī, roku vai kāju tūska, viņiem nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Dzīvību apdraudošas plaušu embolijas gadījumā trametiniba lietošana jāizbeidz pavisam.
Smagas ādas blakusparādības
Ārstēšanās laikā ar dabrafeniba/ trametiniba kombinēto terapiju, ziņots par smagām ādas blakusparādībām (SCARs – severe cutaneous adverse reactions), tostarp Stīvensa-Džonsona sindromu un zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), kas var būt dzīvību apdraudoša vai letāla. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacienti jābrīdina par pazīmēm un simptomiem, un rūpīgi jāuzrauga, vai nerodas ādas blakusparādības. Ja parādās pazīmes un simptomi, kas liecina par SCAR, dabrafeniba un trametiniba lietošana jāpārtrauc.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Pacientiem, kuri lieto trametinibu monoterapijā un kombinācijā ar dabrafenibu, ziņots par kolītu un kuņģa-zarnu trakta perforāciju, tajā skaitā letāliem iznākumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lūdzam papildu informāciju skatīt trametiniba zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
10

Citu zāļu ietekme uz dabrafenibu
Dabrafenibs ir CYP2C8 un CYP3A4 substrāts. Kad vien iespējams, jāizvairās no spēcīgu šo enzīmu inducētāju lietošanas, jo tie var samazināt dabrafeniba efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dabrafeniba ietekme uz citām zālēm
Dabrafenibs ir metabolizējošo enzīmu inducētājs, kā rezultātā var zust daudzu tradicionāli lietotu zāļu efektivitāte (piemērus skatīt 4.5. apakšpunktā). Tādēļ, uzsākot ārstēšanu ar dabrafenibu, ieteicams pārskatīt lietotās zāles. Ja vien nav iespējama efektivitātes kontrole un devu pielāgošana, no dabrafeniba un tādu zāļu, kuras ir jutīgi noteikto metabolizējošo enzīmu vai transportētāju substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu), vienlaicīgas lietošanas parasti ir jāizvairās.
Lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar varfarīnu, samazinās varfarīna iedarbība. Lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar varfarīnu un pārtraucot dabrafeniba lietošanu, jāievēro piesardzība, un ieteicams papildus kontrolēt Starptautisko standartizēto koeficientu (International Normalised Ratio, INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot dabrafenibu vienlaicīgi ar digoksīnu, var samazināties digoksīna iedarbība. Lietojot digoksīnu (transportvielas substrātu) vienlaicīgi ar dabrafenibu un pārtraucot dabrafeniba lietošanu, jāievēro piesardzība, un ieteicama digoksīna papildus kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz dabrafenibu
Dabrafenibs ir metabolizējošo enzīmu CYP2C8 un CYP3A4 substrāts, savukārt aktīvie metabolīti hidroksidabrafenibs un demetildabrafenibs ir CYP3A4 substrāti. Tādēļ zāles, kuras ir spēcīgi CYP2C8 vai CYP3A4 inhibitori vai inducētāji, varētu attiecīgi paaugstināt vai pazemināt dabrafeniba koncentrāciju. Kad vien iespējams, dabrafeniba lietošanas laikā jāapsver alternatīvu līdzekļu izmantošana. Ja vienlaicīgi ar dabrafenibu tiek lietoti spēcīgi inhibitori (piemēram, ketokonazols, gemfibrozils, nefazodons, klaritromicīns, ritonavīrs, sakvinavīrs, telitromicīns, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols, atazanavīrs), jāievēro piesardzība. Jāizvairās no dabrafeniba un spēcīgu CYP2C8 vai CYP3A4 inducētāju (piemēram, rifampicīna, fenitoīna, karbamazepīna, fenobarbitāla vai divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum)) vienlaicīgas lietošanas.
Ketokonazola (CYP3A4 inhibitora) lietošana pa 400 mg reizi dienā kopā ar dabrafenibu pa 75 mg divas reizes dienā izraisīja dabrafeniba AUC palielināšanos par 71% un dabrafeniba Cmax palielināšanos par 33 %, salīdzinot ar dabrafeniba viena paša lietošanu pa 75 mg divas reizes dienā. Vienlaicīga lietošana izraisīja hidroksi- un dezmetil-dabrafeniba AUC palielināšanos (palielinājums par attiecīgi 82 % un 68 %). Tika konstatēta arī karboksi-dabrafeniba AUC samazināšanās par 16 %.
Gemfibrozila (CYP2C8 inhibitora) lietošana pa 600 mg divas reizes dienā kopā ar dabrafenibu pa 75 mg divas reizes dienā izraisīja dabrafeniba AUC palielināšanos par 47 %, bet nemainīja dabrafeniba Cmax, salīdzinot ar dabrafeniba viena paša lietošanu pa 75 mg divas reizes dienā. Gemfibrozilam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabrafeniba metabolītu sistēmisko kopējo iedarbību (≤ 13 %).
Rifampīna (CYP3A4/CYP2C8 induktors) lietošana pa 600 mg vienu reizi dienā kopā ar dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā izraisīja dabrafeniba atkārtotu devu Cmax (27%) un AUC (34%) pazemināšanos. Atbilstošas izmaiņas hidroksidabrafeniba AUC nenovēroja. Bija karboksidabrafeniba AUC paaugstināšanās par 73% un desmetildabrafeniba AUC pazemināšanās par 30%.
11

Atkārtota dabrafeniba lietošana pa 150 mg divas reizes dienā vienlaicīgi ar pH paaugstinošām zālēm rabeprazolu pa 40 mg vienu reizi dienā, izraisīja AUC pazemināšanos par 3% un dabrafeniba Cmax pazemināšanos par 12%. Uzskata, ka šīs dabrafeniba AUC un Cmax izmaiņas nav klīniski nozīmīgas. Nav sagaidāms, ka augšējā kuņģa-zarnu trakta pH līmeni ietekmējošas zāles (piem., protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti, antacīdi) samazinātu dabrafeniba biopieejamību.
Dabrafeniba ietekme uz citām zālēm
Dabrafenibs ir enzīmu inducētājs un pastiprina zāles metabolizējošo enzīmu, tai skaitā CYP3A4, CYP2Cs un CYP2B6, sintēzi, un var pastiprināt transportētāju sintēzi. Tā rezultātā pazeminās šo enzīmu metabolizēto zāļu koncentrācija plazmā un var tikt ietekmētas dažas transportētās zāļu vielas. Koncentrācijas plazmā pazemināšanās var izraisīt arī šo zāļu klīniskās iedarbības zudumu vai samazināšanos. Ir arī risks, ka varētu pastiprināti veidoties šādu zāļu aktīvie metabolīti. Varētu tikt inducēti tādi enzīmi kā CYP3A aknās un zarnu traktā, kā arī CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un UGT (enzīmi, kas katalizē konjugāciju ar glikuronīdu). Var tikt inducēts arī transporta proteīns Pgp un arī citi transportētāji, piemēram, MRP-2. OATP1B1/1B3 un BCRP indukcija nav ticama, ņemot vērā klīniskā pētījuma ar rosuvastatīnu novērojumus.
In vitro dabrafenibs izraisīja no devas atkarīgu CYP2B6 un CYP3A4 daudzuma pieaugumu. Klīniskajā zāļu mijiedarbības pētījumā, ja vienlaicīgi lietoja atkārtotas dabrafeniba devas, iekšķīgi lietota midazolāma (CYP3A4 substrāts) Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 47 % un 65 %.
Lietojot dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā un varfarīnu, S- un R-varfarīna AUC samazinājās par 37 % un 33 %, attiecīgi salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. S- un R-varfarīna Cmax palielinājās par 18 % un 19 %.
Paredzama mijiedarbība ar daudzām zālēm, kuras tiek eliminētas metabolisma vai aktīva transporta ceļā. Ja to radītais terapeitiskais efekts pacientam ir nozīmīgs un nav iespējams vienkārši veikt devu pielāgošanu, pamatojoties uz efektivitātes vai koncentrācijas plazmā kontrolēšanu, no šādu zāļu lietošanas jāizvairās vai tās jālieto piesardzīgi. Ir aizdomas par lielāku aknu bojājuma risku pēc paracetamola lietošanas tādiem pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar enzīmu inducētājiem.
Paredzams, ka tas attiecināms uz daudzām zālēm, taču mijiedarbības apmērs var būt atšķirīgs. Zāļu grupas, uz ko tas varētu būt attiecināms, ir šādas, bet ne tikai:  pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils, metadons);  antibiotikas (piemēram, klaritromicīns, doksiciklīns);  pretvēža līdzekļi (piemēram, kabazitaksels);  antikoagulanti (piemēram, acenokumarols, varfarīns (skatīt 4.4. apakšpunktu));  pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, primidons, valproiskābe);  antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, haloperidols);  kalcija kanālu blokatori (piemēram, diltiazems, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, verapamils);  sirds glikozīdi (piemēram, digoksīns, skatīt 4.4. apakšpunktu);  kortikosteroīdi (piemēram, deksametazons, metilprednizolons);  pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, amprenavīrs, atazanavīrs, darunavīrs,
delavirdīns, efavirenzs, fosamprenavīrs, indinavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs, sakvinavīrs, tipranavīrs);  hormonālie kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu);  miega līdzekļi (piemēram, diazepāms, midazolāms, zolpidems);  imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims);  statīni, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, atorvastatīns, simvastatīns).
12

Inducēšana varētu sākties pēc atkārtotu dabrafeniba devu lietošanas 3 dienas. Pēc dabrafeniba lietošanas izbeigšanas inducēšana pakāpeniski samazinās un ir iespējama jutīgo CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, UDP glikuronoziltransferāzes (UGT) un transportētāju substrātu (piem., Pgp vai MRP-2) koncentrācijas paaugstināšanās; ir jākontrolē iespējamā toksicitāte, un var būt nepieciešama šo līdzekļu devas pielāgošana.
In vitro dabrafenibs ir CYP3A4 inhibitors, ko nosaka darbības mehānisms. Tādēļ pirmajās ārstēšanas dienās var novērot pārejošu CYP3A4 inhibīciju.
Dabrafeniba ietekme uz vielu transporta sistēmām
In vitro dabrafenibs ir cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 un BCRP inhibitors. 16 pacientiem, vienlaicīgi lietojot rosuvastatīna (OATP1B1, OATP1B3 un BCRP substrāts) vienreizēju devu kopā ar dabrafeniba 150 mg atkārtotām devām divas reizes dienā, rosuvastatīna Cmax paaugstinājās 2,6 reizes, kamēr AUC izmaiņas bija minimālas (7 % palielinājums). Maz ticams, ka rosuvastatīna Cmax paaugstinājumam ir klīniska nozīme.
Kombinācija ar trametinibu
Vienlaicīga atkārtota trametiniba 2 mg vienu reizi dienā devas un dabrafeniba 150 mg divas reizes dienā lietošana neradīja klīniski nozīmīgas trametiniba vai dabrafeniba Cmax un AUC izmaiņas ar attiecīgi dabrafeniba Cmax un AUC 16 un 23 % pieaugumu. Neliels trametiniba biopieejamības samazinājums bija atbilstošs AUC 12 % samazinājumam, kas tika aprēķināts, trametinibu lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, CYP3A4 induktoru, izmantojot farmakokinētikas populācijas analīzi.
Ja dabrafenibs tiek lietots kombinācijā ar trametinibu, skatiet norādījumus par zāļu mijiedarbību dabrafeniba un trametiniba zāļu apraksta 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
Uztura ietekme uz dabrafenibu
Pacientiem dabrafenibs, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas, jo uzturs ietekmē dabrafeniba uzsūkšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un līdz 2 nedēļas pēc dabrafeniba ārstēšanas beigām un 16 nedēļas pēc pēdējās trametiniba devas, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, jālieto efektīva kontracepcijas metode. Dabrafenibs var samazināt iekšķīgi vai sistēmiski lietojamo hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti; jāizmanto cita efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Dati par dabrafeniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un embriofetālās attīstības toksicitāti, ieskaitot teratogēnu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dabrafenibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien paredzamais ieguvums mātei neatsver iespējamo risku auglim. Ja pacientei dabrafeniba lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu (skatīt 4.6. apakšpunktu), ja to lieto kombinācijā ar trametinibu.
13

Barošana ar krūti
Nav zināms, vai dabrafenibs izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku bērnam, kurš tiek barots ar krūti. Izvērtējot krūts barošanas radīto ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt dabrafeniba lietošanu.
Fertilitāte
Dati par dabrafeniba lietošanu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu cilvēkiem nav pieejami. Dabrafenibs var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti, jo dzīvniekiem ir novērotas nevēlamas blakusparādības, kas skar vīrišķos un sievišķos vairošanās orgānus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lietojot dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, vīriešu dzimuma pacienti jāinformē par iespējamu spermatoģenēzes traucējumu risku; šādi traucējumi var būt neatgriezeniski. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu (skatīt 4.6. apakšpunktu), ja to lieto kombinācijā ar trametinibu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Dabrafenibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, motorās vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un dabrafeniba nevēlamo blakusparādību spektrs. Pacienti jāinformē par iespējamu nogurumu vai redzes traucējumiem, kas varētu ietekmēt šāda veida darbības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Dabrafeniba monoterapijas drošums pamatojas uz integrēto drošuma populāciju no pieciem klīniskajiem pētījumiem – BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 un BRF112680, kuros piedalījās 578 pacienti, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, un kurus ārstēja ar dabrafenibu 150 mg divas reizes dienā. Biežākās zāļu nevēlamās blakusparādības (sastopamība 15 %), par kurām ziņots saistībā ar dabrafenibu, bija hiperkeratoze, galvassāpes, drudzis, artralģija, nogurums, slikta dūša, papiloma, matu izkrišana, izsitumi un vemšana.
Dabrafeniba drošums, lietojot kombinācijā ar trametinibu, tika izvērtēts integrētajā drošuma populācijā, ko veidoja 1076 pacienti, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, BRAF mutācijas pozitīva III pakāpes melanoma, pēc pilnīgas tās rezekcijas (adjuvanta ārstēšana) un progresējošs NSCLC un kuri tika ārstēti ar dabrafenibu 150 mg divas reizes dienā un trametinibu 2 mg vienu reizi dienā. 559 no šiem pacientiem lietoja kombināciju melanomai ar BRAF V600 mutāciju divos nejaušinātos III fāzes pētījumos - MEK115306(COMBI-d) un MEK116513 (COMBI-v), 435 lietoja kombināciju BRAF mutācijas pozitīvas III pakāpes melanomas pēc pilnīgas tās rezekcijas adjuvantai ārstēšanai randomizētā III fāzes pētījumā BRF115532 (COMBI-AD) un 82 lietoja kombināciju NSCLC ar BRAF V600 mutāciju vairāku grupu nerandomizētā II fāzes pētījumā BRF113928 (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība≥ 20 %), dabrafenibu kombinējot ar trametinibu, bija drudzis, nogurums, slikta dūša, drebuļi, galvassāpes, caureja, vemšana, artralģija un izsitumi.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, sakārtojot tās pēc sastopamības biežuma un izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā zāļu nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to smaguma pakāpes samazināšanās kārtībā.
14

3. tabula

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu monoterapijā pētījumos BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAKMB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 un BRF112680 (n = 578)

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums (visas pakāpes) Ļoti bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūškurvja un videnes slimības

Retāk Retāk Ļoti bieži Bieži Ļoti bieži Retāk
Ļoti bieži

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži
Bieži Retāk

Ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas Retāk

traucējumi

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži

Nevēlamās blakusparādības
Papilomaa Ādas plakanšūnu vēzisb Seborejiskā keratoze Akrohordons (ādas izaugumi) Bazālo šūnu karcinoma* Jauna primāra melanoma
Paaugstināta jutība Samazināta ēstgriba Hipofosfatēmija Hiperglikēmija Galvassāpes Uveīts
Klepus
Slikta dūša Vemšana Caureja Aizcietējums Pankreatīts Hiperkeratoze Alopēcija Izsitumi Palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms Sausa āda Nieze Aktīniskā keratoze Ādas bojājums Eritēma Fotosensitivitāte Panikulīts Artralģija Muskuļu sāpes Sāpes ekstremitātēs Nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja Nefrīts Drudzis Nespēks Drebuļi Astēnija Gripai līdzīga saslimšana

15

4. tabula

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu pētījumos MEK115306, MEK116513a,
BRF113928, un BRF115532 (n=1076)

Orgānu sistēmu klasifikācija Biežums (visas pakāpes) Ļoti bieži

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Ļoti bieži
Bieži

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Acu bojājumi

Bieži Retāk

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži Retāk Nav zināmi
Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži Bieži Retāk

Nevēlamās blakusparādības Nazofaringīts Urīnizvades sistēmas infekcija Celulīts Folikulīts Paronīhija Pustulozi izsitumi Ādas plakanšūnu karcinomab Papilomac
Seborejiskā keratoze Jauna primāra melanomad Akrohordons (ādas izaugumi) Neitropēnija Anēmija Trombocitopēnija Leikopēnija Paaugstināta jutībae Samazināta ēstgriba Dehidratācija Hiponatriēmija Hipofosfatēmija Hiperglikēmija Galvassāpes Reibonis Neskaidra redze Redzes traucējumi Uveīts
Horioretinopātija
Tīklenes atslāņošanās Periorbitāla tūska Samazināta izsviedes frakcija Bradikardija Miokardīts Hipertensija Asiņošanaf Hipotensija Limfedēma Klepus Aizdusa
Pneimonīts

16

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži
Bieži Retāk Reti Ļoti bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Nav zināmi

Sāpes vēderāg Aizcietējums Caureja Slikta dūša Vemšana Sausa mute Stomatīts
Pankreatīts
Kolīts Kuņģa-zarnu trakta perforācija Sausa āda Nieze Izsitumi Eritēmah Aknes tipa dermatīts Aktīniskā keratoze Svīšana naktī Hiperkeratoze Alopēcija Palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms Ādas bojājumi Hiperhidroze Panikulīts Ādas plīsumi Fotosensitivitāte Stīvensa-Džonsona sindroms Zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem Eksfoliatīvs ģeneralizēts dermatīts

17

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Artralģija Mialģija Sāpes ekstremitātēs Muskuļu spazmasi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru mazspēja Nefrīts

Nogurums

Drebuļi

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Astēnija Perifēra tūska

reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

Gripai līdzīga slimība

Bieži

Gļotādas iekaisums Sejas tūska

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes

Ļoti bieži

līmenis Paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes līmenis

Izmeklējumi

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis

Paaugstināts kreatīna fosfokināzes

līmenis asinīs a Drošuma profils pētījumā MEK116513 vispārīgi ir līdzīgs pētījumam MEK115306 ar sekojošiem

izņēmumiem: 1) sekojošām blakusparadībām ir augstākas pakapes sastopamības kategorija, salīdzinot

ar MEK115306: muskuļu spazmas (ļoti bieži); nieru mazspēja un limfedēma (bieži); akūta nieru

mazspēja (retāk); 2) sekojošās blakusparādības radās MEK116513, bet ne MEK115306: sirds

mazspēja, kreisā kambara disfunkcija, intersticiāla plaušu slimība (retāk); 3) sekojošās

blakusparādības radās MEK116513 un BRF115532, bet ne MEK115306 un BRF113928:

rabdomiolīze (retāk). b Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC - Cutaneous squamous cell carcinoma): SCC, ādas SCC, SCC in

situ (Bouena slimība) un keratoakantoma. c Papiloma, ādas papiloma. d Ļaundabīga melanoma, metastātiska ļaundabīga melanoma un virspusējas izplatības III pakāpes

melanoma. e Ietver paaugstinātu jutību pret zālēm. f Asiņošana dažādās ķermeņa vietās, tai skaitā intrakraniāla asiņošana un asiņošana ar letālu iznākumu. g Sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejas daļā. h Eritēma, ģeneralizēta eritēma. i Muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu stīvums.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ādas plakanšūnu karcinoma Pētījumā MEK115306 ādas plakanšūnu vēzis (ieskaitot gadījumus, kas klasificēti kā keratoakantoma vai jauktas keratoakantomas apakštips) radās 10 % pacientu, kurus ārstēja ar dabrafenibu monoterapijā, un aptuveni 70 % gadījumu radās pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā, un laika mediāna līdz rašanās sākumam bija 8 nedēļas. Integrētajā drošuma populācijā cuSCC radās 2 % pacientu, kuri lietoja dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, un šie gadījumi radās vēlāk, kā lietojot dabrafenibu monoterapijā, un laika mediāna līdz rašanās sākumam bija 18-31 nedēļas. Visi pacienti, kuri saņēma dabrafenibu monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu un kuriem radās cuSCC, ārstēšanu turpināja bez devas pielāgošanas.

18

Jauna primāra melanoma Melanomas klīniskajos pētījumos ziņots par jaunas primāras melanomas gadījumiem saistībā ar dabrafeniba lietošanu monoterapijas veidā un kombinācijā ar trametinibu. Šajos gadījumos tika veikta ārstēšana, izdarot ekscīziju, un izmaiņas terapijā nebija vajadzīgas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nebija ziņots par jaunu primāru melanomu II fāzes NSCLC pētījumā (BRF113928).
Ļaundabīgs audzējs (ne ādas) MAP kināžu signālceļa aktivēšana šūnās ar savvaļas tipa BRAF, kuras ir pakļautas BRAF inhibitoru iedarbībai, var paaugstināt ļaundabīgu audzēju (ne ādas), tai skaitā ar RAS mutācijām saistītu audzēju risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ne-ādas ļaundabīgiem audzējiem ziņots 1 % (6/586) pacientu integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu monoterapijas veidā, un <1 % (8/1076) pacientu integrētajā drošuma populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Lietojot dabrafenibu monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu, konstatēti ar RAS saistīti ļaundabīgi audzēji. Jābūt nodrošinātai pacientu uzraudzībai atbilstoši klīniskajiem apstākļiem.
Asiņošana Asiņošanas gadījumi, tai skaitā apjomīga asiņošana un hemorāģijas ar letālu iznākumu, ir radušies pacientiem, kuri lietojuši dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu.
KKIF samazināšanās/kreisā kambara disfunkcija KKIF samazinājums integrētajā drošuma populācijā ziņots 6 % (65/1076) pacientu, kuri tika ārstēti ar dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu. Vairums gadījumu bija asimptomātiski un atgriezeniski. Dabrafeniba klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuriem KKIF vērtība bija zemāka par iestādes noteikto normas apakšējo robežvērtību. Dabrafenibs kombinācijā ar trametinibu piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir traucējumi, kas varētu negatīvi ietekmēt kreisā kambara darbību. Lūdzam skatīt trametiniba zāļu aprakstu.
Drudzis Par drudzi ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot dabrafenibu monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu; drudža gadījumu biežums un smagums ir palielināts kombinētās terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuri saņēma dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem radās drudzis, aptuveni puse no pirmreizējā drudža gadījumiem bija pirmā terapijas mēneša laikā, un aptuveni vienai trešdaļai pacientu bija 3 vai vairāk gadījumu. Integrētajā drošuma vērtēšanas populācijā 1 % pacientu, kas lietoja dabrafenibu monoterapijā konstatēti būtiska neinfekcioza drudža gadījumi, ko definēja kā drudzi, kuru pavadīja stipri drebuļi, dehidratācija, hipotensija un/vai akūta prerenālas izcelsmes nieru mazspēja indivīdiem ar normāliem sākotnējiem nieru darbības rādītājiem. Šādi būtiska neinfekcioza drudža gadījumi parasti sākās pirmā dabrafeniba monoterapijas lietošanas mēneša laikā. Pacienti, kuriem bija būtisks neinfekciozs drudzis, labi reaģēja uz zāļu lietošanas pārtraukšanu un/vai devas samazināšanu un atbalstošu aprūpi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Dabrafeniba klīniskajos pētījumos, lietojot to kombinācijā ar trametinibu, ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar aknām, lūdzam skatiet trametiniba zāļu aprakstu.
Hipertensija Saistībā ar dabrafeniba lietošanu kombinācijā ar trametinibu, ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar iepriekš bijušu hipertensiju vai bez tās. Uzsākot ārstēšanu, jāmēra asinsspiediens, un tas jāpārbauda arī ārstēšanas laikā; hipertensija vajadzības gadījumā jākontrolē, izmantojot standarta terapiju.
Artralģija Ļoti bieži integrētajā drošuma populācijā tika ziņots par artralģiju, lietojot dabrafenibu monoterapijā (25 %) un kombinācijā ar trametinibu (25 %), taču galvenokārt tai bija 1. vai 2. smaguma pakāpe; 3. pakāpe radās retāk (< 1 %), bet par 4. pakāpes gadījumiem nav ziņots vispār.
19

Hipofosfatēmija integrētajā drošuma vērtēšanas populācijā bieži ziņots par hipofosfatēmiju, lietojot dabrafenibu monoterapijā (7 %) un lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu (4 %). Jāņem vērā, ka aptuveni pusei gadījumu, lietojot dabrafenibu monoterapijas veidā (4 %) un 1 % gadījumu, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu bija 3. smaguma pakāpe.
Pankreatīts Ir ziņots par pankreatītu, kas radies saistībā ar dabrafenibu, lietojot monoterapijā un kombinācijā ar trametinibu. Neizskaidrojamu vēdersāpju gadījumā pacients steidzami jāizmeklē, iekļaujot amilāzes un lipāzes koncentrācijas serumā mērījumus. Pēc pankreatīta epizodes atsākot dabrafeniba lietošanu, pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru mazspēja Nieru mazspēja ar drudzi saistītas prerenālas azotēmijas vai granulomatoza nefrīta dēļ novērota retāk, tomēr dabrafenibs nav pētīts pacientiem ar nieru mazspēju (definēta kā kreatinīna līmenis > 1,5 x ANR). Šādā gadījumā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti No kopējā pacientu skaita integrētajā drošuma populācijā (n = 578), kas lietoja dabrafenibu monoterapijā, 22 % bija 65 gadus veci vai vecāki, un 6 % bija 75 gadus veci vai vecāki. Salīdzinot ar jaunākiem indivīdiem (< 65 gadi), lielākam skaitam indivīdu, kuru vecums bija 65 gadi, bija tādas nevēlamās blakusparādības, kuru rezultātā vajadzēja samazināt pētījuma zāļu devu (22 %, salīdzinot ar 12 %) vai pārtraukt to lietošanu (39 %, salīdzinot ar 27 %). Turklāt vecākiem pacientiem bija vairāk būtisku nevēlamo blakusparādību nekā gados jaunākiem pacientiem (41 %, salīdzinot ar 22 %). Efektivitātes atšķirības starp šiem indivīdiem un gados jaunākiem indivīdiem kopumā nav novērotas.
Dabrafeniba un trametiniba kombinācijas integrētajā drošuma populācijā (n = 1076) 265 pacientiem (25 %) vecums bija ≥ 65 gadi; 62 pacientiem (6 %) bija ≥ 75 gadi. Tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem radās nevēlamās blakusparādības (NBP), starp pētāmajām personām, kuru vecums bija < 65 gadi, un starp pētāmajām personām, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija līdzīgs visos pētījumos. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 65 gadi, bija lielāka tādu NBP un būtisku nevēlamu blakusparādību (BNBP) varbūtība, kuru rezultātā tika pilnībā izbeigta zāļu lietošana, samazināta deva un pārtraukta zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kuru vecums bija < 65 gadiem.
Dabrafeniba un trametiniba kombinācija pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs
Dabrafeniba un trametiniba kombinācijas drošums un efektivitāte ir izvērtēta vairāku grupu, atklātā II fāzes pētījumā pacientiem ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas smadzenēs. Drošuma profils, ko novēroja šiem pacientiem, atbilst kombinācijas integrētajam drošuma profilam.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav specifiskas terapijas dabrafeniba pārdozēšanas gadījumā. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina atbalstoša ārstēšana ar atbilstošu kontroli pēc vajadzības.
20

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE23.

Darbības mehānisms

Dabrafenibs ir RAF kināžu inhibitors. Onkogēnas BRAF mutācijas izraisa būtisku RAS/RAF/MEK/ERK ceļa aktivāciju. Noteiktu vēža veidu gadījumā BRAF mutācijas konstatē bieži, tajā skaitā aptuveni 50 % melanomas gadījumu. Visbiežāk novērotā BRAF mutācija ir V600E, kas veido aptuveni 90 % BRAF mutāciju, ko novēro melanomas gadījumā.

Bioķīmiskajos testos iegūtie preklīniskie dati liecina, ka dabrafenibs inhibē BRAF kināzes ar aktivējošām 600. kodona mutācijām (5. tabula).

5. tabula Kināzes inhibējošā dabrafeniba aktivitāte pret RAF kināzēm

Kināze BRAF V600E BRAF V600K BRAF V600D
BRAF WT CRAF WT

Inhibējošā koncentrācija 50 (nM) 0,65 0,50 1,8 3,2 5,0

In vitro un dzīvnieku modeļos dabrafenibs nomāca lejupejošo farmakodinamisko biomarķieri (fosforilēto ERK) un inhibēja šūnu augšanu melanomas šūnu līnijās ar BRAF V600 mutāciju.

Indivīdiem, kuriem ir melanoma ar pozitīvu BRAF V600 mutācijas statusu, dabrafeniba lietošanas rezultātā tika inhibēta audzēja fosforilētā ERK, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem.

Kombinācija ar trametinibu Trametinibs ir atgriezenisks, izteikti selektīvs, allostērisks mitogēnu aktivētās ekstracelulāro signālu regulētās kināzes 1 (MEK1) un MEK2 aktivācijas un kināžu aktivitātes inhibitors. MEK proteīni ir daļa no ekstracelulāro signālu regulētās kināzes (ERK) ceļa. Tādējādi trametinibs un dabrafenibs šajā ceļā inhibē divas kināzes, MEK un RAF, un tāpēc kombinācija nodrošina kopīgu kināžu ceļa inhibīciju. Dabrafeniba un trametiniba kombinācija in vitro uzrādīja pretaudzēju aktivitāti BRAF V600 mutāciju pozitīvām melanomas šūnu līnijām un paildzina laiku līdz rezistences rašanos in vivo BRAF V600 pozitīvu melanomas ksenotransplantātos.

BRAF mutācijas statusa noteikšana Pirms dabrafeniba vai kombinācijā ar trametinibu lietošanas pacientiem jābūt apstiprinātam pozitīvam BRAF V600 mutācijas statusam audzējā, izmantojot validētu testa metodi. II un III fāzes klīniskajos pētījumos pacientu piemērotības skrīningā bija nepieciešama centralizēta BRAF V600 mutācijas testēšana, izmantojot BRAF mutāciju testu, kurā izmantoja jaunāko pieejamo audzēja paraugu. Tika pārbaudīts primārais audzējs vai audzējs no metastāzes vietas, izmantojot tikai eksperimentāli izmantojamu (investigational use only assay, IUO) testu. IUO ir alēles specifisks polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) tests, ko veica ar DNS, kas bija izdalīta no audzēja audu ieslēguma parafīnā (FFPE), kurš bija fiksēts ar formalīnu. Tests bija īpaši izstrādāts tā, lai atšķirtu V600E un V600K mutācijas. Par piemērotiem dalībai pētījumā atzina tikai tādus indivīdus, kuriem bija audzējs ar pozitīvu BRAF V600E vai V600K mutāciju statusu.

21

Pēc tam visi pacientu paraugi tika pārbaudīti atkārtoti, izmantojot apstiprinātu testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, kuram ir piešķirts CE marķējums. Tests bMx THxID BRAF ir alēles specifisks PĶR tests, ko veic ar DNS, kura izdalīta no FFPE audzēja audu parauga. Šis tests ir izstrādāts tā, lai ar augstu jutīguma pakāpi noteiktu BRAF V600E un V600K mutācijas (līdz 5 % V600E un V600K sekvenču uz savvaļas sekvenču fona, izmantojot no FFPE audiem izdalītu DNS). Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos, veicot retrospektīvas divvirzienu Sanger sekvencēšanas analīzes, ir pierādīts, ka ar šo testu var noteikt arī retāk sastopamās BRAF V600D mutācijas un V600E/K601E, taču ar zemāku jutīguma pakāpi. Testa specifiskums bija 94 %, ko noteica pēc preklīniskajos un klīniskajos pētījumos izmantotajiem paraugiem (n = 876), kuriem bija noteikts pozitīvs mutācijas statuss ar testu THxID BRAF un kuri vēlāk tika sekvencēti, izmantojot references metodi.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Nerezecējama vai metastātiska melanoma Melanoma  Dabrafeniba kombinācija ar trametinibu Iepriekš neārstētu pacientu ārstēšana Trametiniba ieteicamās devas (2 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošums, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu (150 mg divas reizes dienā) pieaugušiem pacientiem, kuriem ir nerezecējama vai metastātiska melanoma ar BRAF V600 mutāciju, tika pētītas divos III fāzes pētījumos un vienā I/II fāzes papildpētījumā.
Pētījums MEK115306 (COMBI-d) Pētījums MEK115306 bija bija nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombināciju ar dabrafenibu un placebo pirmās kārtas terapijā pacientiem ar nerezecējamu (IIIC stadijas) vai metastātisku (IV stadijas) BRAF V600E/K mutācijas pozitīvu ādas melanomu. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival), ar galveno sekundāro mērķa kritēriju - kopējo dzīvildzi (OS – overall survival). Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus  ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus V600K).
Kopumā 423 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju (n = 211) vai dabrafenibu (n = 212). Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 99 %), un tie bija vīrieši (53 %), kuru vecuma mediāna bija 56 gadi (28 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija. Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija ≤ ANR (65 %), Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (72 %) un iekšējo orgānu slimība (73 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (85 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.
Galīgā OS analīze (2015. gada 12. janvārī) pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombinēto terapiju salīdzinājumā ar dabrafeniba monoterapiju (1. attēls). 1 gada (74 %) un 2 gadu (51 %) ilga OS novērtējuma rādītāji kombinētās terapijas grupā pārsniedza šos rādītājus dabrafeniba monoterapijas grupā (attiecīgi 68 % un 42 %).
Aktualizētās OS analīzes (2016. gada 15. februāris) dati pierādīja OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar dabrafeniba monoterpiju. 3 gadu ilga OS novērtējuma rādītāji kombinētās terapijas grupā pārsniedza šos rādītājus dabrafeniba monoterapijas grupā (attiecīgi 44 % pret 32 %). OS mediāna, lietojot kombināciju, bija aptuveni 8 mēnešus garāka kā OS mediāna, lietojot dabrafeniba monoterpiju (26,7 mēneši salīdzinot ar 18,7 mēnešiem). Šie dati pierāda arī nāves riska samazināšanos (HR=0,75; 95% TI: 0,58; 0,96), atbilstoši datiem, ko ieguva OS primārajā analīzē.
22

1. attēls Pētījuma MEK115306 Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne (ITT populācija)

Dabrafenibs + trametinibs (n = 211)

Dabrafenibs + placebo (n = 212)

Kopējā dzīvildze 2015 gada 12. janvārī

Gadījumu skaits (%)

99 (47 %)

123 (58 %)

OS mediāna (mēneši)

25,1

18,7

Pielīdzinātā riska attiecība (95 % TI)

0,71 (0,55, 0,92)

Stratificētā log-rank testa p vērtība

0,011

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti attiecībā uz primāro mērķa kritēriju - PFS un sekundāro mērķa kritēriju – kopējo atbildes reakcijas rādītāju (overall response rate – ORR). Novērota arī ilgāka atbildes reakcija (duration of response - DoR) (6. tabula).

23

6. tabula Pētījuma MEK115306 (COMBI-d) efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs

Dabrafenibs + Dabrafenibs + Dabrafenibs + Dabrafenibs +

Trametinibs

Placebo

Trametinibs

Placebo

(n = 211)

(n = 212)

(n = 211)

(n = 212)

Datu apkopošanas

2013. gada 26. augustā

2015. gada 12. janvārī

datums

PFSa

Slimības progresēšana

102 (48)

109 (51)

139 (66)

162 (76)

vai nāve, n (%)

PFS mediāna

9,3

8,8

11.0

8,8

(mēneši)

(7,7, 11,1)

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

(5,9, 9,3)

(95 % TI)

Riska attiecība

0,75

0,67

(95 % TI)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

p vērtība

0,035

<0,001

ORRb

67

51

69

53

(95 % TI)

(59,9, 73,0)

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

(46,3, 60,2)

ORR starpība

15e

15e

(95 % TI)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

p vērtība

0,0015

0,0014

DoRc (mēneši) mediāna

9,2d

10,2d

12,9

10,6

(95 % TI)

(7,4, NS)

(7,5, NS)

(9,4,19,5)

(9,1, 13,8)

a – Dzīvildze bez slimības progresēšanas (pētnieka vērtējumā).

b – Vispārējais atbildes reakcijas rādītājs = pilnīga atbildes reakcija + daļēja atbildes reakcija.

c – Atbildes reakcijas ilgums.

d - Ziņošanas laikā, kad lielākā daļa (≥ 59 %) pētnieka vērtētu atbildes reakciju joprojām turpinājās.

e – ORR atšķirība, kas aprēķināta, pamatojoties uz ORR rezultātu, un nav noapaļota.

NS = nav sasniegts.

Pētījums MEK116513 (COMBI-v): MEK115306 pētījums bija nejaušināts, atklāts, III fāzes 2 terapijas grupu pētījums, lai salīdzinātu dabrafeniba un trametiniba kombinēto terapiju ar vemurafenibu monoterapijā BRAF V600 mutācijas pozitīvas nerezecējamas vai metastātiskas melanomas gadījumā. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija OS ar galveno sekundāro mērķa kritēriju – PFS. Pacienti tika stratificēti atbilstoši laktāta dehidrogenāzes (LDH) līmenim (> normas augšējā robeža (ANR) versus  ANR) un BRAF mutācijai (V600E versus V600K).

Kopumā 704 pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu trametiniba kombināciju vai vemurafenibu. Vairums pacientu piederēja baltajai rasei (> 96 %), un tie bija vīrieši (55 %), kuru vecuma mediāna bija 55 gadi (24 % vecums bija ≥ 65 gadiem). Lielākajai daļai pacientu (67 %) bija M1c slimības IV stadija (kopumā 61 %). Lielākai daļai pacientu pētījuma sākumā LDH bija ≤ ANR (67 %), ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 (70 %) un iekšējo orgānu slimība (78 %). Vairākumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (89 %). Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs netika iekļauti pētījumā.

Aktualizētās OS analīzes (2015. gada 13. martā) dati pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar vemurafeniba monoterpiju (2. attēls). 1 gadu ilgs OS novērtējums bija 72 % kombinētai terapijai, un 65 % vemurafeniba terapijai.

Aktualizētās OS analīzes (2016. gada 15. jūlijs) dati pierādīja OS uzlabošanos, lietojot kombināciju, salīdzinājumā ar vemurafeniba monoterpiju. 3 gadu ilga OS novērtējums bija 45 % kombinētai terapijai, un 31 % vemurafeniba terapijai. OS mediāna, lietojot kombināciju, bija aptuveni 8 mēnešus garāka kā OS mediāna, lietojot dabrafeniba monoterpiju (26,1 mēneši salīdzinot ar 17,8 mēnešiem). Šie dati pierāda arī nāves riska samazināšanos (HR=0,68; 95% TI: 0,56; 0,83), atbilstoši datiem, ko ieguva OS primārajā analīzē.
24

2. attēls Pētījuma MEK116513 aktualizētā Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līkne

Dabrafenibs +

Vemurafenibs

trametinibs (n = 352)

(n = 352)

Kopējā dzīvildze 2015. gada 12. janvārī

Gadījumu skaits (%)

155 (44%)

195 (55%)

OS mediāna (mēneši)

25,6

18,0

Pielīdzinātā riska attiecība (95 % TI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratificētā log-rank testa p vērtība

<0,001

Statistiski nozīmīgi uzlabojumi tika novēroti sekundārajiem mērķa kritērijiem - PFS un ORR. Novērota arī ilgāka DoR (7. tabula).

25

7. tabula Pētījuma MEK115306 (COMBI-v) efektivitāti raksturojošie rezultāti

Mērķa kritērijs
PFS
Slimības progresēšana vai nāve, n (%) PFS mediāna (mēneši) (95 % TI) Riska attiecība (95 % TI)
p vērtība
ORR (95 % TI) ORR atšķirība (95 % TI)
p vērtība
DoR (mēneši) mediāna (95 % TI)

Dabrafenibs + Trametinibs
(n = 352)

Vemurafenibs (n = 352)

166 (47) 11,4
(9,9, 14,9)
226 (64) (59,1, 69,4)

0,56 (0,46, 0,69)
<0,001
13 (5,7, 20,2)
0,0005

217 (62) 7,3
(5,8, 7,8)
180 (51) (46,1, 56,8)

13,8 (11,0, NS)

7,5 (7,3, 9,3)

Iepriekšēja BRAF inhibitoru terapija Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri lietojuši dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu un kuriem slimība ir progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitoru terapijas laikā.

Pētījuma BRF113220 B daļā iekļauta tādu 26 pacientu kohorta, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā. Lietojot trametinibu devā pa 2 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar dabrafenibu pa 150 mg divas reizes dienā, pierādīta ierobežota klīniskā aktivitāte pacientiem, kuriem slimība bija progresējusi iepriekšējas BRAF inhibitora terapijas laikā. Pētnieka novērtētais apstiprinātais atbildes reakcijas rādītājs bija 15 % (95 % TI: 4,4; 34,9) un PFS mediāna bija 3,6 mēneši (95 % TI: 1,9; 5,2). Līdzīgus rezultātus novēroja 45 pacientiem, kuriem dabrafeniba monoterapija nomainīta uz trametiniba pa 2 mg vienu reizi dienā un dabrafeniba pa 150 mg divas reizes dienā kombināciju šā pētījuma C daļā. Šiem pacientiem tika novērots apstiprināts atbildes reakcijas ātrums 13 % (95 % TI: 5,0; 27,0) ar PFS mediānu 3,6 mēneši (95 % TI: 2,4).

Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs Trametiniba drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar dabrafenibu, pacientiem ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas smadzenēs, ir izvērtēta nerandomizētā, atklātā, daudzcentru II fāzes pētījumā (COMBI-MB pētījums). Kopumā bija iesaistīti 125 pacienti 4 kohortās:
 A kohorta: pacienti ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas
smadzenēs bez simptomiem, bez iepriekš saņemtas lokālas terapijas galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1.
 B kohorta: pacienti ar BRAF V600 mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes galvas
smadzenēs bez simptomiem, ar iepriekš saņemtu lokālu terapiju galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1.
 C kohorta: pacienti ar BRAFV600D/K/R mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes
galvas smadzenēs bez simptomiem, ar vai bez iepriekš saņemtu lokālu terapiju galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1.
 D kohorta: pacienti ar BRAFV600D/E/K/R mutācijas pozitīvu melanomu, kuriem ir metastāzes
galvas smadzenēs bez simptomiem, ar vai bez iepriekš saņemtu lokālu terapiju galvas smadzenēs un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējumu 0 vai 1, vai 2.

26

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija intrakraniālā atbildes reakcija A kohortai, ko definēja kā pacientu proporciju ar apstiprinātu intrakraniālo atbildes reakciju saskaņā ar norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors - RECIST) 1.1. versiju pēc pētnieka vērtējuma. Intrakraniālās atbildes reakcijas B, C un D kohortās pēc pētnieka vērtējuma bija pētījuma sekundārie mērķa kritēriji. B, C un D kohortu rezultāti jāvērtē piesardzīgi maza izlases lieluma dēļ, ko atspoguļo plašs 95% TI. Efektivitātes rezultāti attēloti 8 tabulā.

8. tabula Pētījuma COMBI-MB efektivitāti raksturojošie rezultāti, pamatojoties uz pētnieka vērtējumu

Visu ārstēto pacientu populācija

Mērķa kritērijs/

A kohorta

B kohorta

C kohorta

vērtējums

N=76

N=16

N=16

Intrakraniālās atbildes reakcijas rādītājs, % (95 % TI)

59%

56%

44%

(47,3; 70,4)

(29,9; 80,2)

(19,8; 70,1)

Intrakraniālās atbildes reakcijas ilgums, mediāna, mēneši (95% TI)

6,5

7,3

8,3

(4,9; 8,6)

(3,6; 12,6)

(1,3; 15,0)

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs, % (95% TI)

59%

56%

44%

(47,3; 70,4)

(29,9; 80,2)

(19,8; 70,1)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mediāna, mēneši (95% TI)

5,7

7,2

3,7

(5,3; 7,3)

(4,7; 14,6)

(1,7; 6,5)

Kopējā dzīvildze, mediāna, mēneši (95% TI)

10,8

24,3

10,1

(8,7; 17,9)

(7,9; NS)

(4,6; 17,6)

TI = Ticamības intervāls.

NS = nav sasniegts.

D kohorta N=17
59% (32,9; 81,6)
4,5 (2,8; 5,9)
65% (38,3; 85,8)
5,5 (3,7; 11,6)
11,5 (6,8; 22,4)

 Dabrafeniba monoterapija Dabrafeniba efektivitāte, ārstējot pieaugušus pacientus ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ar pozitīvu BRAF V600 mutāciju statusu, vērtēta 3 pētījumos (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] un BRF113710 [BREAK-2]), kuros piedalījās pacienti ar BRAF V600E un/vai V600K mutācijām.

Kopumā šajos pētījumos piedalījušies 402 indivīdi ar BRAF V600E un 49 indivīdi ar BRAF V600K mutācijām. Pacientus ar melanomu, kas saistīta ar citām BRAF mutācijām, nevis V600E, izslēdza no apstiprinošā pētījuma, un attiecībā uz pacientiem ar V600K mutāciju vienas grupas pētījumos aktivitāte ir mazāka nekā V600E audzēju gadījumā.

Dati par melanomas pacientiem ar citām BRAF V600 mutācijām, neskaitot V600E un V600K, nav pieejami. Dabrafeniba efektivitāte indivīdiem, kuri iepriekš ārstēti ar proteīnkināžu inhibitoriem, nav pētīta.

Iepriekš neārstēti pacienti (III fāzes pētījuma [BREAK-3] rezultāti) Dabrafeniba efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, atklātā III fāzes pētījumā [BREAK 3], kurā dabrafenibs tika salīdzināts ar dakarbazīnu (DTIC) iepriekš neārstētiem pacientiem ar progresējošu (nerezecējamu III stadijas) vai metastātisku (IV stadijas) melanomu, kurai ir pozitīvs V600E mutācijas statuss. Pacientus ar melanomu, kas saistīta ar citām BRAF mutācijām, nevis V600E, izslēdza no pētījuma.

27

Pētījuma primārais mērķis bija novērtēt dabrafeniba efektivitāti salīdzinājumā ar DTIC attiecībā uz PFS pētnieka vērtējumā. Pēc tam, kad bija neatkarīgi rentgenoloģiski apstiprināta sākotnēja progresēšana, DTIC grupas pacientiem bija atļauts pāriet uz dabrafeniba lietošanu. Abu terapijas grupu sākotnējais raksturojums bija līdzsvarots. Sešdesmit procenti pacientu bija vīrieši, un 99,6 % bija baltās rases pārstāvji; vecuma mediāna bija 52 gadi, un 21 % pacientu bija ≥ 65 gadi, 98,4 % ECOG statuss bija 0 vai 1, un 97 % pacientu bija slimība ar metastāzēm.
Iepriekš noteiktajā analīzē par laika posmu līdz 2011. gada 19. decembrim tika konstatēts, ka ir sasniegta būtiska primārā mērķa kritērija — PFS uzlabošanās (RA = 0,30; 95 % TI 0,18, 0,51; p < 0,0001). Efektivitātes rezultāti no primārās analīzes un post-hoc analīzes ar papildu 6 mēnešu novērošanu ir apkopoti 9. tabulā. Dati par OS, kas iegūti papildu post-hoc analīzē, pamatojoties uz datiem par laika posmu līdz 2012. gada 18. decembrim, ir parādīti 3. attēlā.
9. tabula Efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem (BREAK-3 pētījums, 2012. gada 25. jūnijs)

Dati

2011. gada 19. decembrī

Dabrafenibs

DTIC

n = 187

n = 63

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Dati

2012. gada 25. jūnijā

Dabrafenibs

DTIC

n = 187

n = 63

Mediāna, mēneši (95 % TI)
RA (95 % TI)

5,1 (4,9, 6,9)

2,7 (1,5, 3,2)

0,30 (0,18, 0,51) P < 0,0001

6,9 (5,2, 9,0)

2,7 (1,5, 3,2)

0,37 (0,24, 0,58) P < 0,0001

Vispārēja atbildes reakcijaa

% (95 % TI)

53 (45,5, 60,3)

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

24 (14, 36,2)

Atbildes reakcijas ilgums

Mediāna, mēneši

n = 99

n = 12

n = 110

n = 15

(95 % TI)

5,6 (4,8, NS)

NS (5,0, NS)

8,0 (6,6, 11,5)

7,6 (5,0, 9,7)

Saīsinājumi: TI: ticamības intervāls; DTIC: dakarbazīns; RA: riska attiecība; NS: nav sasniegts.

a Definēta kā apstiprināta pilnīga + daļēja atbildes reakcija.

2012. gada 25. jūnijā trīsdesmit pieci indivīdi (55,6 %) no 63 DTIC grupā randomizētajiem pacientiem bija pārgājuši uz dabrafeniba lietošanu, un 63 % indivīdu, kuri bija randomizēti dabrafeniba grupā, un 79 % indivīdu, kuri bija randomizēti DTIC grupā, bija progresējusi slimība vai iestājusies nāve. Mediānā PFS pēc terapijas maiņas bija 4,4 mēneši.

28

10. tabula Primārās un post-hoc analīzes dati par dzīvildzi

Datu apkopošanas datums Ārstēšana

Nāves gadījumu skaits (%)

2011. gada 19. decembris DTIC

dabrafenibs

2012. gada 25. jūnijs

DTIC

dabrafenibs

2012. gada 18. decembris DTIC

dabrafenibs (a) Pacienti netika cenzēti terapijas maiņas laikā.

9 (14 %) 21 (11 %) 21 (33 %) 55 (29 %) 28 (44 %) 78 (42 %)

Riska attiecība (95 % TI) 0,61 (0,25, 1,48) (a) 0,75 (0,44, 1,29) (a) 0,76 (0,48, 1,21) (a)

Dati par OS no vēlāk veiktas post-hoc analīzes, pamatojoties uz datiem par laika posmu līdz 2012. gada 18. decembrim, liecina, ka OS rādītājs pēc 12 mēnešiem DTIC un dabrafeniba terapijas gadījumā ir attiecīgi 63 % un 70 %.

3. attēls Kaplana-Meijera vispārējās dzīvildzes līknes (BREAK-3) (2012. gada 18. decembris)

Pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs (II fāzes pētījuma (BREAK-MB) rezultāti) BREAK-MB bija daudzcentru, atklāts, divu kohortu II fāzes pētījums, kas bija plānots, lai novērtētu intrakraniālo atbildes reakciju uz dabrafenibu indivīdiem ar histoloģiski apstiprinātu (IV stadijas) melanomu ar metastāzēm galvas smadzenēs un pozitīvu BRAF mutāciju (V600E vai V600K) statusu. Pētāmās personas tika iesaistītas A kohortā (personas, kas iepriekš nebija saņēmušas lokālu terapiju metastāžu galvas smadzenēs ārstēšanai) vai B kohortā (personas, kas iepriekš bija saņēmušas lokālu terapiju metastāžu galvas smadzenēs ārstēšanai). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējais intrakraniālas atbildes reakcijas rādītājs (OIRR - overall intracranial response rate) V600E pacientu populācijā pētnieku vērtējumā. Apstiprinātie OIRR un citi efektivitātes rezultāti pētnieka vērtējumā ir sniegti11. tabulā.
29

11. tabula Dati par efektivitāti pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs (pētījums BREAK-MB)

Visa ārstēto pētāmo personu populācija

BRAF V600E (primāri)

BRAF V600K

A kohorta

B kohorta

A kohorta

B kohorta

n = 74

n = 65

n = 15

n = 18

Kopējais intrakraniālas atbildes reakcijas rādītājs, % (95 % TI)a

39 % (28,0, 51,2) 31 % (19,9, 43,4) 7 % (0,2, 31,9) 22 % (6,4, 47,6)

P < 0,001b

P < 0,001b

Intrakraniālas atbildes reakcijas ilgums, mediāna, mēneši (95 % TI)

n = 29

n = 20

n=1

n=4

4,6 (2,8, NS)

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (NS, NS)

3,8 (NS, NS)

Vispārējā atbildes reakcija, % (95 % TI)a

38 % (26,8, 49,9) 31 % (19,9, 43,4) 0 (0, 21,8) 28 % (9,7, 53,5)

Atbildes reakcijas ilgums, mediāna, mēneši (95 % TI)

n = 28

n = 20

NP

5,1 (3,7, NS)

4,6 (4,6, 6,5)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas, mediāna, mēneši (95 % TI)

3,7 (3,6, 5,0)

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

n=5 3,1 (2,8, NS)
3,6 (1,8, 5,2)

Vispārējā dzīvildze, mediāna, mēneši (95% TI)

Mediāna, mēneši

7,6 (5,9, NS)

7,2 (5,9, NS)

3,7 (1,6, 5,2)

5,0 (3,5, NS)

Saīsinājumi: TI: ticamības intervāls; NS: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

a apstiprināta atbildes reakcija.

b pētījuma plānojums bija tāds, lai apstiprinātu vai noraidītu nulles hipotēzi par OIRR ≤ 10 %

(pamatojoties uz vēsturiski iegūtiem rezultātiem) par labu alternatīvajai hipotēzei par OIRR

≥ 30% pētāmajām personām ar pozitīvu BRAF V600E mutāciju statusu.

Iepriekš neārstēti pacienti vai pacienti, kuriem iepriekš bijusi vismaz viena nesekmīga sistēmiska terapija (II fāzes pētījuma [BREAK-2]rezultāti). BRF113710 (BREAK-2) bija daudzcentru, vienas grupas pētījums, kurā tika iesaistītas 92 pētāmās personas ar metastātisku melanomu (IV stadija), ja bija apstiprināts, ka melanomai ir pozitīvs BRAF V600E vai V600K mutāciju statuss.

Pētnieka vērtējumā apstiprinātais atbildes reakcijas rādītājs pacientiem ar BRAF V600E metastātisku melanomu (n = 76) bija 59 % (95 % TI: 48,2, 70,3), un DoR mediāna bija 5,2 mēneši (95 % TI: 3,9, nav aprēķināms), pamatojoties uz 6,5 mēnešu novērošanas laika mediānu. Pacientiem ar metastātisku melanomu, kurai bija pozitīvs BRAF V600K mutāciju statuss (n = 16), atbildes reakcijas rādītājs bija 13 % (95 % TI: 0,0, 28,7), un DoR mediāna bija 5,3 mēneši (95 % TI: 3.7, 6.8). Lai gan nelielais pacientu skaits bija ierobežojošs faktors, OS mediāna bija atbilstoša datiem, kuri iegūti pacientiem ar pozitīvu BRAF V600E statusu.

30

III pakāpes melanomas adjuvanta ārstēšana
BRF115532 (COMBI-AD) Efektivitāte un drošums, lietojot trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, bija pētīts III fāzes daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā iekļāva pacientus ar BRAF V600 E/K mutācijas pozitīvu III pakāpes (IIIA [limfvadu metastāze >1 mm], IIIB vai IIIC pakāpe) melanomu, pēc pilnīgas tās rezekcijas.
Pacienti tika nejaušināti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu kombinētu terapiju (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reizi dienā), vai divus placebo 12 mēnešus. Iekļaušanai pētījumā bija nepieciešama pilnīga melanomas rezekcija ar pilnīgu limfadenektomiju 12 nedēļu laikā pilrms nejaušināšanas. Nebija pieļaujama nekāda sistēmiska pretvēža ārstēšana, tajā skaitā arī staru terapija. Pacienti ar iepriekš esošu ļaundabīgu audzēju, ja slimības pazīmju nav 5 gadus, bija piemēroti pētījumam. Pacienti ar ļaundabīgu audzēju, kam apstiprināta RAS aktivizējoša mutācija, nebija piemēroti pētījumam. Pacientus stratificēja, ņemot vērā BRAF mutāciju (V600E salīdzinājumā ar V600K) un slimības pakāpi pirms operācijas, izmantojot Amerikas Apvienotās pretvēža komisijas (AJCC – American Joint Committee on Cancer) 7. izdevumu par melanomas klasifikācijas sitēmu (pēc III pakāpes apakšgrupas, norādot atšķirīgu skarto limfmezglu daudzumu, primārā audzēja lielumu un čūlošanos). Primārais mērķa kritērijs bija pētnieka vērtētā dzīvildze bez recidīva (RFS - relapse-free survival), kas definēta kā laiks no nejaušināšanas līdz slimības recidīvam vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Radioloģiska audzēja novērtēšana tika veikta ik pēc 3 mēnešiem pirmajos divos gados un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem līdz pirmajam slimības recidīvam. Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra kopējo dzīvildzi (OS – overall survival; galvenais sekundārais mērķa kritērijs), recidīva neesamību (FFR – freedom from relapse) un dzīvildze bez distālām metastāzēm (DMFS - distant metastasis-free survival).
Kopumā 870 pacienti tika nejaušināti kombinētas terapijas (n=438) un placebo (n=432) grupās. Vairums pacientu bija baltās rases (99%) un vīrieši (55%), ar vecuma mediānu 51 gads (18% bija ≥65 gadi). Pētījumā iekļāva pacientus ar visām III pakāpes slimības apakšgrupām pirms rezekcijas; 18% no šiem pacientiem bija skarti limfmezgli, ko identificēja tikai mikroskopiski, un nebija primārā audzēja čūlošanās. Vairumam pacientu bija BRAF V600E mutācija (91%). Novērojuma laika mediāna (laiks no randomizācijas līdz pēdējai vizītei vai nāvei) bija 2,83 gadi dabrafeniba kombinācijā ar trametinibu grupā un 2,75 gadi placebo grupā.
RFS primārās analīzes dati ir atspoguļoti 12. tabulā. Pētījums uzrādīja statistiski nozīmīgu RFS primāro iznākumu atšķirību starp ārstēšanas grupām, ar RFS mediānu 16,6 mēneši placebo grupā un pagaidām vēl nesasniegtu zāļu kombinācijas grupā (HR: 0,47; 95% ticamības intervāls: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). RFS ieguvums bija pārliecinoši pierādīts pacientu subgrupās, ietverot vecumu, dzimumu un rasi. Rezultāti bija pārliecinoši arī slimības pakāpes stratifikācijas faktoriem un BRAF V600 mutācijas tipam.
31

12. tabula Pētnieka vērtētie RFS rezultāti pētījumam BRF115532 (COMBI-AD)

Dabrafenibs + Trametinibs

Placebo

RFS parametrs

N=438

N=432

Notikumu skaits, n (%)

166 (38%)

248 (57%)

Slimības atjaunošanās

163 (37%)

247 (57%)

Recidīvs ar distālām metastāzēm

103 (24%)

133 (31%)

Nāve

3 (<1%)

1 (<1%)

Mediāna (mēneši)

NN

16,6

(95% TI)

(44,5; NN)

(12,7; 22,1)

Riska attiecība[1]

0,47

(95% TI)

(0,39; 0,58)

p-vērtība[2]

1,53×10-14

1- gada rādītājs (95% TI)

0,88 (0,85; 0,91)

0,56 (0,51; 0,61)

2- gada rādītājs (95% TI)

0,67 (0,63; 0,72)

0,44 (0,40; 0,49)

3- gada rādītājs (95% TI)

0,58 (0.54; 0,64)

0,39 (0,35; 0,44)

[1] Riska attiecība (HR – hazard ratio) ir iegūta no stratificēta Pike modeļa.

[2] P-vērtība ir iegūta no divpusēji stratificēta logrank testa (stratifikācijas faktori bija slimības pakāpe -

IIIA salīdzinot ar IIIB un salīdzinot ar IIIC un BRAF V600 mutācijas tips– V600E salīdzinot ar

V600K).

NN = nav nosakāms.

Pamatojoties uz atjauninātajiem datiem ar papildus 10 mēnešu novērojuma periodu, salīdzinājumā ar primāro analīzi (minimālais novērojuma periods 40 mēneši), RFS ieguvums saglabājās ar aprēķināto HR 0,49 [95% TI: (0,40; 0,59)] (4. attēls).

32

4. attēls Kaplana-Meijera RFS līknes pētījumam BRF115532 (ITT populācija, atjaunoti rezultāti)

Dzīvo bez recidīva proporcija

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
0

Grupa

N Notikumi Mediāna, mēneši (95% CI)

Dabrafenibs + Trametinibs 438 177

NA (46,9, NA)

Placebo

432 254

16,6 (12,7, 22,1)

Recidīva HR = 0,49

95% CI (0,40, 0,59)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64

Riskam pakļauto pacientu skaits

Laiks kopš nejaušināšanas (mēneši)

Dabrafenibs 438 405 381 354 324 281 262 249 236 227 183 148 92 47 13 2 0 + Trametinibs

Placebo

432 322 263 219 198 178 168 164 157 147 128 107 63 27 4

10

Pamatojoties uz 153 notikumiem (60 [14%] kombinētas terapijas grupā un 93 [22%] placebo grupā], kas atbilst 26% no kopējā 597 OS notikumu mērķa skaita; aprēķinātā OS riska attiecība bija 0,57 (95% TI: 0,42; 079; p=0,0006). Šie rezultāti nesasniedza iepriekš noteikto robežu, lai iegūtu statistisku nozīmīgumu šajā pirmajā OS starpposmu analīzē (HR=0,50; p=0,000019). Prognozētās dzīvildzes 1. un 2. gadā pēc nejaušināšanas bija 97% un 91% kombinētas terapijas grupā un attiecīgi 94% un 83% placebo grupā.

Nesīkšūnu plaušu vēzis Pētījums BRF113928 Efektivitāte un drošums, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, bija pētīts II fāzes trīs kohortu, daudzcentru, nerandomizētā un atvērta tipa pētījumā, kurā iekļāva pacientus ar IV pakāpes NSCLC ar BRAF V600E mutāciju. Primārais mērķa kritērijs bija ORR saskaņā ar norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem RECIST 1.1 pēc pētnieka vērtējuma. Sekundārie mērķa kritērija ietvēra DoR, PFS, OS, drošumu un populācijas farmakokinētiku. ORR, DoR un PFS kā jutīguma analīzes rādītāju vērtēja arī Neatkarīga izvērtēšanas komiteja (Independent Review Committee – IRC).

Kohortas pētījumā tiek iekļautas secīgi:  A kohorta: monoterapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā), iekļauti 84 pacienti.
78 pacienti iepriekš saņēmuši sistēmisku ārstēšanu metastātiskai slimībai;  B kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu
reiz dienā), iekļauti 59 pacienti. 57 pacienti iepriekš saņēmuši 1-3 sistēmiskas ārstēšanas kursus metastātiskai slimībai. 2 pacientiem nav iepriekš bijusi sistēmiska ārstēšana un viņi bija iekļauti C kohortā iesaistīto pacientu analīzei;  C kohorta: kombinēta terapija (dabrafenibs 150 mg divas reizes dienā un trametinibs 2 mg vienu reiz dienā), 34 pacienti. Visi pacienti metastātiskas slimības ārstēšanai saņēma pētījuma zāles kā pirmo izvēles līdzekli.

33

No visiem 93 pacientiem, kuri bija iekļauti B un C kohortā, lai saņemtu kombinētu terapiju, vairums bija baltās rases pārstāvji (>90%), līdzīgā daudzumā sievietes un vīrieši (54% pret 46%), ar vecuma mediānu 64 gadi pacientiem, kuri saņēma otro vai tālāku ārstēšanas kursu, un 68 gadi pacientiem, kuri saņēma pirmo ārstēšanas kursu. Vairums pacientu (94%), kurus iekļāva kohortās kombinētas terapijas saņemšanai, ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija 0 vai 1. 26 (28%) nekad nav smēķējuši. Vairumam pacientu bija ne-plakanšūnu histoloģiska atrade. Populācijā, kura iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, 38 pacientiem (67%) bijis viens sistēmisks pretaudzēju ārstēšanas kurss metastātiskai slimībai.
No pētnieka vērtētā ORR primāram mērķa kritērijam populācijā, kas saņēma pirmo ārstēšanas kursu, ORR bija 61,1% (95% TI, 43,5; 76,9%) un populācijā, kas iepriekš bija saņēmusi ārstēšanu, ORR bija 66,7% (95% TI, 52,9; 78,6%). Šie rezultāti sasniedza statistisku ticamību, lai noraidītu nulles hipotēzi, ka šajā NSCLC populācijā, lietojot dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu, ORR bija mazāks vai vienāds ar 30%. IRC vērtētie ORR rezultāti bija atbilstoši pētnieka vērtējumam. Atbildes reakcija bija noturīga, pētnieka vērtējumā iepriekš ārstētajā populācijā DoR mediāna sasniedza 9,8 mēnešus (95% TI, 6,9; 16,0). Populācijā, kurā saņēma pirmo ārstēšanas kursu, 68% pacientu pēc 9 mēnešiem slimība nebija progresējusi. DoR un PFS mediānas pagaidām nebija nosakāmas (13. tabula). Kombinācijas ar trametinibu efektivitāte bija pārāka, netieši salīdzinot ar dabrafenibu monoterapijā A kohortā.
13. tabula Efektivitātes kopsavilkums kombinētu terapiju saņēmušām kohortām, pamatojoties uz pētnieka un neatkarīga radiologa pārskatu

Mērķa kritērijs
Kopējā apstiprinātā atbildes reakcija n (%) (95% TI)
DoR mediāna Mēneši (95% TI) PFS mediāna Mēneši (95% TI)

Vērtētājs
Pētnieks
IRC Pētnieks
IRC Pētnieks
IRC

Kombinētas terapijas pirmais kurss N=361
22 (61,1%) (43,5; 76,9)

Kombinētas terapijas otrs un tālāks kurss N=571
38 (66,7%) (52,9; 78,6)

22 (61,1%) (43,5; 76,9) NI2 (8,3; NI) NI (6,9; NI)
-3 -3

36 (63,2%) (49,3; 75,6) 9,8 (6,9; 16,0) 12,6 (5,8; NI)
10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)

OS mediāna

-

24,6 (11,7; NI)4

18,2 (14,3; NI)

Mēneši (95% TI)

1 Datu vākšanas beigu datums: 2016. gada8. augusts. 2 NI: nav izvērtējams. 3 PFS mediāna pagaidām nav nosakāma. 4 Notikumu biežums OS aprēķināšanai bija 28% un tādējādi definētajai mediānas vērtībai vēl ir

jāpalielinās.

QT intervāla pagarināšanās

Visnopietnākā QTc pagarināšanās par > 60 milisekundēm (ms) novērota 3 % ar dabrafenibu ārstēto indivīdu (vienam — > 500 ms integrētajā drošuma vērtēšanas populācijā). III fāzes MEK115306 pētījumā nevienam no pacientiem, kas ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu, nebija QTcB pagarināšanās līdz > 500 ms; QTcB palielināšanās vairāk nekā 60 ms no sākotnējiem rādītājiem bija 1 % (3/209) pacientu. III fāzes MEK116513 pētījumā četriem pacientiem (1 %), kas tika ārstēti ar trametinibu kombinācijā ar dabrafenibu bija 3. pakāpes QTcB palielināšanās (> 500 ms). Diviem no šiem pacientiem bija 3. pakāpes QTcB pieaugums (> 500 ms), kas arī bija> 60 ms pieaugums no sākotnējiem rādītājiem.

34

Iespējamā dabrafeniba ietekme uz QT intervāla pagarināšanos bija vērtēta īpašā daudzdevu QT intervāla pētījumā. 32 pētāmās personas ar pozitīvu BRAF V600E mutācijas statusu divas reizes dienā lietoja supraterapeitiskas dabrafeniba 300 mg devas. Netika novērota klīniski nozīmīga dabrafeniba vai tā metabolītu ietekme uz QTc intervālu.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par dabrafenibu melanomas un ļaundabīgu audzēju ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas dabrafenibs uzsūcas, un laika mediāna, kādā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā, ir 2 stundas pēc devas lietošanas. Iekšķīgi lietota dabrafeniba vidējā absolūtā biopieejamība ir 95 % (90 % TI: 81, 110 %). Dabrafeniba iedarbība (Cmax un AUC) pieauga proporcionāli devai robežās no 12 līdz 300 mg, pēc vienreizējas devas lietošanas, taču, lietojot atkārtotu devu veidā divas reizes dienā, pieaugums bija mazāks nekā proporcionāli devai. Atkārtotas lietošanas gadījumā novēroja iedarbības samazināšanos, iespējams, pašām zālēm inducējot savu metabolismu. Vidējais akumulācijas AUC, vērtējot 18. dienu pret 1. dienu, bija 0,73. Pēc 150 mg devas lietošanas divas reizes dienā Cmax, AUC(0-) un koncentrācija pirms zāļu devas lietošanas (C) vidējā ģeometriskā vērtība bija attiecīgi 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml un 26 ng/ml.
Dabrafeniba lietošana kopā ar uzturu samazināja biopieejamību (Cmax un AUC samazinājās attiecīgi par 51 % un 31 %) un kavēja dabrafeniba kapsulu uzsūkšanos, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.
Izkliede
Dabrafenibs saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un piesaiste ir 99,7 %. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas mikrodevas ievadīšanas ir 46 l.
Biotransformācija
Dabrafeniba metabolismu galvenokārt mediē CYP2C8 un CYP3A4, veidojoties hidroksidabrafenibam, kurš tālāk ar CYP3A4 starpniecību tiek oksidēts līdz karboksidabrafenibam. Karboksidabrafenibs var tikt neenzimātiski dekarboksilēts līdz demetildabrafenibam. Karboksidabrafenibs tiek izvadīts no organisma ar žulti un urīnu. Demetildabrafenibs var veidoties arī zarnās un tikt reabsorbēts. Demetildabrafenibs ar CYP3A4 starpniecību tiek metabolizēts līdz oksidatīviem metabolītiem. Hidroksidabrafeniba terminālais eliminācijas pusperiods ir līdzīgs kā sākotnējam savienojumam, kura eliminācijas pusperiods ir 10 stundas, savukārt karboksi- un demetilmetabolītiem ir garāks eliminācijas pusperiods (21–22 stundas). Vidējā metabolītu AUC attiecība pret sākotnējās vielas AUC pēc atkārtotu devu lietošanas hidroksi-, karboksi- un dezmetildabrafenibam bija attiecīgi 0,9, 11 un 0,7. Pamatojoties uz iedarbību, relatīvo stiprumu un farmakokinētiskajām īpašībām, gan hidroksi-, gan demetildabrafenibs varētu ietekmēt dabrafeniba klīnisko aktivitāti, savukārt karboksidabrafeniba aktivitāte nav uzskatāma par nozīmīgu.
35

Zāļu savstarpējās mijiedarbības potenciāla izvērtējums in vitro
In vitro dabrafenibs ir cilvēka P-glikoproteīna (Pgp) un cilvēka BCRP substrāts. Tomēr šiem transportētājiem ir minimāla ietekme uz iekšķīgi lietota dabrafeniba biopieejamību un elimināciju, un klīniski nozīmīgas zāļu savstarpējās mijiedarbības risks ar Pgp vai BCRP (krūts vēža rezistences proteīns - breast cancer resistance protein) inhibitoriem ir zems. Ne dabrafenibs, ne kāds no tā 3 galvenajiem metabolītiem nav Pgp inhibitors in vitro.
Kaut arī dabrafenibs un tā metabolīti (hidroksidabrafenibs, karboksidabrafenibs un desmetildabrafenibs) in vitro bija organisko anjonu transportētāju (OAT) 1 un OAT3 inhibitori, un dabrafenibs ar tā desmetildabrafeniba metabolītiem in vitro bija organisko katjonu transportētāju 2 (OCT2) inhibitori, pamatojoties uz dabrafeniba un tā metabolītu klīnisko iedarbību, zāļu mijiedarbības risks ar šiem transportētājiem ir minimāls.
Eliminācija
Terminālais dabrafeniba eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas intravenozas mikrodevas lietošanas ir 2,6 stundas. Dabrafeniba terminālais eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas ir 8 stundas, jo pēc iekšķīgas lietošanas rodas absorbcijas ierobežota eliminācija (flip-flop farmakokinētika). Intravenozi ievadītu zāļu plazmas klīrenss ir 12 l/h.
Pēc iekšķīgas devas lietošanas galvenais dabrafeniba eliminācijas ceļš ir metabolisms, kuru mediē CYP3A4 un CYP2C8. Ar dabrafenibu saistītie savienojumi tiek izvadīti galvenokārt ar fēcēm: fēcēs konstatē 71 % no iekšķīgi lietotās devas; 23 % konstatē urīnā metabolītu veidā.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka nedaudz paaugstināts bilirubīna un/vai AsAT līmenis (pēc Nacionālā Vēža institūta [National Cancer Institute, NCI] klasifikācijas) būtiski neietekmē iekšķīgi lietota dabrafeniba klīrensu. Turklāt viegli aknu darbības traucējumi, ko definē pēc bilirubīna un AsAT vērtības, būtiski neietekmēja dabrafeniba metabolītu koncentrāciju plazmā. Dati par pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Tā kā metabolisms aknās un izdalīšanās ar žulti ir galvenie dabrafeniba un tā metabolītu eliminācijas ceļi, dabrafenibs jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka viegli nieru darbības traucējumi neietekmē iekšķīgi lietota dabrafeniba klīrensu. Lai gan dati par vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti, tie varētu liecināt, ka klīniski nozīmīgas ietekmes nav. Dati par indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums būtiski neietekmē dabrafeniba farmakokinētiku. Vecums lielāks par 75 gadiem bija nozīmīgs karboksi- un demetildabrafeniba koncentrācijas plazmā prognostiskais faktors, un indivīdiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadiem, iedarbība bija par 40 % lielāka nekā indivīdiem, kuru vecums bija < 75 gadiem.
Ķermeņa masa un dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimums un ķermeņa masa ietekmē iekšķīgi lietota dabrafeniba klīrensu; ķermeņa masa ietekmēja arī izkliedes tilpumu un izkliedes klīrensu pēc iekšķīgas lietošanas. Šīs farmakokinētiskās atšķirības netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
36

Rase Populācijas farmakokinētikas analīze uzrādīja, ka aziātu un baltās rases pacientiem dabrafeniba farmakokinētikas atšķirības nav nozīmīgas. Dati, lai novērtētu citas rases piederības iespējamo ietekmi uz dabrafeniba farmakokinētiku, nav pietiekami.
Pediatriskā populācija Pētījumi, lai izpētītu dabrafeniba farmakokinētiku pediatriskajiem pacientiem, nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dabrafeniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Dabrafenibs nebija mutagēns vai klastogēns, izmantojot in vitro testus ar baktērijām un zīdītāju šūnu kultūrām, kā arī grauzēju mikrokodoliņu testā in vivo.
Kombinētajos mātīšu fertilitātes un agrīnās embrionālās un embriofetālās attīstības pētījumos ar žurkām grūsnām mātītēm, lietojot 300 mg/kg dienā (kas aptuveni 3 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību cilvēkam, rēķinot pēc AUC), samazinājās dzelteno ķermeņu skaits olnīcās, taču konstatēja ietekmi uz seksuālās aktivitātes ciklu, pārošanos vai fertilitātes rādītājiem. Lietojot devu 300 mg/kg dienā, novēroja attīstības toksicitāte, ieskaitot embrioletalitāti, kambaru starpsienas defektus un aizkrūts dziedzera formas izmaiņās, savukārt, lietojot devu ≥ 20 mg/kg dienā (≥ 0,5 reizes no klīniskās iedarbības cilvēkam, rēķinot pēc AUC), novēroja aizkavētu skeleta veidošanos un samazinātu augļa svars.
Tēviņu fertilitātes pētījumi ar dabrafenibu nav veikti. Tomēr atkārtotu devu pētījumos žurkām un suņiem novēroja sēklinieku deģenerāciju/nomākumu (≥ 0,2 reizes no klīniskās iedarbības cilvēkam, rēķinot pēc AUC). Pēc 4 nedēļu atveseļošanās perioda žurkām un suņiem joprojām bija vērojamas izmaiņas sēkliniekos (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Suņiem (≥ 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību, rēķinot pēc AUC) novēroja ietekmi uz sirdi un asinsvadiem, ieskaitot vainagartēriju deģenerāciju/nekrozi un/vai asiņošanu, sirds atrioventrikulārā vārstuļa hipertrofiju/asiņošanu un priekškambaru fibrovaskulāru proliferāciju. Pelēm novēroja artēriju/perivaskulāru lokālu iekaisumu dažādos audos un žurkām novēroja palielinātu aknu artēriju deģenerācijas un spontānas kardiomiocītu deģenerācijas sastopamību ar iekaisumu (spontāna kardiomiopātija) (žurkām un pelēm klīniskā iedarbība bija pārsniegta attiecīgi ≥ 0,5 reizes un 0,6 reizes). Pelēm novēroja ietekmi uz aknām, tai skaitā hepatocelulāru nekrozi un iekaisumu (≥ 0,6 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību). Vairākiem suņiem, lietojot devu ≥ 20 mg/kg dienā (≥ 9 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem, rēķinot pēc AUC), novēroja bronhoalveolāru plaušu iekaisumu, un tas bija saistīts ar seklu un/vai apgrūtinātu elpošanu.
Suņiem un žurkām, kam lietoja dabrafenibu, novēroja atgriezenisku ietekmi uz hematoloģiskajiem rādītājiem. Līdz 13 nedēļas ilgos pētījumos suņiem un žurkām (attiecīgi ≥ 10 un 1,4 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību), novēroja samazinātu retikulocītu skaitu un/vai eritrocītu masu.
Juvenilās toksicitātes pētījumos ar žurkām (≥ 0,2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem, rēķinot pēc AUC) novēroja ietekmi uz augšanu (mazāks garo kaulu garums), renālu toksicitāti (nogulsnes kanāliņos, palielināta kortikālu cistu sastopamība un tubulāra bazofīlija, kā arī atgriezeniska paaugstināta urīnvielas un/vai kreatinīna koncentrācija) un testikulāru toksicitāti (deģenerācija un kanāliņu paplašināšanās).
Dabrafenibs bija fototoksisks in vitro peļu fibroblastu 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) testā un in vivo fototoksicitātes pētījumā, pelēm bez apmatojuma iekšķīgi lietojot ≥ 100 mg/kg devas (> 44 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību, rēķinot pēc Cmax).
37

Kombinācija ar trametinibu Pētījumā suņiem, kurā trametinibs un dabrafenibs kombinācijā tika lietots 4 nedēļas, kuņģa-zarnu trakta toksicitātes pazīmes un samazināta aizkrūts dziedzera limfoīdo šūnu veidošanās tika novērota pie mazākām devām, nekā lietojot trametinibu vienu pašu. Citādi, tika novērotas līdzīgas toksicitātes kā salīdzināmos monoterapijas pētījumos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulu saturs Mikrokristāliskā celuloze Magnija stearāts Koloidāls silīcija dioksīds Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Hipromeloze (E464) Apdrukas tinte Melnais dzelzs oksīds (E172) Šellaka Propilēnglikols 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Balta, necaurspīdīga augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu un silikagela desikantu. Katra pudele satur 28 vai 120 cietās kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
38

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Tafinlar 50 mg cietās kapsulas EU/1/13/865/001 EU/1/13/865/002 Tafinlar 75 mg cietās kapsulas EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 26. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. maijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
39

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
40

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
GLAXO WELLCOME, S.A. Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero 09400, Aranda de Duero (Burgos) Spānija
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
41

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tafinlar 50 mg cietās kapsulas Dabrafenibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 50 mg dabrafeniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 kapsulas 120 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Satur mitruma uzsūcēju. To nedrīkst izņemt vai norīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
44

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/865/001 EU/1/13/865/002

28 kapsulas 120 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tafinlar 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tafinlar 50 mg kapsulas Dabrafenibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 50 mg dabrafeniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 kapsulas 120 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
46

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/865/001 EU/1/13/865/002

28 kapsulas 120 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tafinlar 75 mg cietās kapsulas Dabrafenibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 75 mg dabrafeniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 kapsulas 120 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Satur mitruma uzsūcēju. To nedrīkst izņemt vai norīt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
48

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004

28 kapsulas 120 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ tafinlar 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tafinlar 75 mg kapsulas Dabrafenibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 75 mg dabrafeniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 28 kapsulas 120 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
50

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004

28 kapsulas 120 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

51

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
52

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tafinlar 50 mg cietās kapsulas Tafinlar 75 mg cietās kapsulas
Dabrafenibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Tafinlar un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tafinlar lietošanas 3. Kā lietot Tafinlar 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tafinlar 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tafinlar un kādam nolūkam to lieto
Tafinlar ir zāles, kuru sastāvā ir aktīvā viela dabrafenibs. To lieto monoterapijā vai kombinācijā ar citām trametinibu saturošām zālēm pieaugušajiem, lai ārstētu ādas vēža veidu, ko sauc par melanomu, kas ir izplatījusies uz citām ķermeņa daļām vai nav likvidējama ķirurģiski.
Tafinlar kombinācijā ar trametinibu lieto arī, lai novērstu melanomas atjaunošanos pēc tās likvidēšanas ķirurģiski.
Tafinlar kombinācijā ar trametinibu lieto arī, lai ārstētu plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC – non-small cell lung cancer).
Abu vēžu gadījumā ir īpašas izmaiņas (mutācija) gēnā, ko sauc par BRAF, V600 pozīcijā. Šī mutācija gēnā varētu būt izraisījusi vēža attīstību. Jūsu zāles iedarbojas uz olbaltumvielām, kuras veidojas no šī mutētā gēna, un palēnina vai aptur vēža attīstību.
2. Kas Jums jāzina pirms Tafinlar lietošanas
Tafinlar var lietot tikai tādas melanomas un NSCLC ārstēšanai, kurai ir BRAF mutācija. Tādēļ pirms ārstēšanas uzsākšanas Jūsu ārsts veiks pārbaudi, lai noteiktu šīs mutācijas esamību.
Ja ārsts izlemj, ka Jums jālieto Tafinlar kombinācijā ar trametinibu, uzmanīgi izlasiet trametiniba instrukciju, kā arī šo instrukciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
Nelietojiet Tafinlar šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret dabrafenibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja domājat, ka tas attiecināms uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
53

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Tafinlar lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jūsu ārstam jāzina, ja Jums:  ir jebkādi aknu darbības traucējumi;  ir vai jebkad iepriekš ir bijuši jebkādi nieru darbības traucējumi.
Jūsu ārsts var paņemt asins paraugus, lai kontrolētu Jūsu aknu un nieru darbību, kamēr Jūs lietojat Tafinlar.  ir bijis cita veida vēzis (ne melanoma vai NSCLC), jo Jums var būt lielāks risks, ka Tafinlar lietošanas laikā attīstīsies ādas vēzis un vēzis citā orgānā (ne ādā).
Pirms Tafinlar lietošanas kombinācijā ar trametinibu, ārstam arī jāzina, ja Jums:  ir sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirds mazspēja vai traucēta sirdsdarbība.  ir problēmas ar acīm, tostarp nosprostota vēna, kas aizvada asinis no acs (tīklenes vēnu oklūzija)
vai pietūkums acī, ko varētu izraisīt šķidruma noplūde (horioretinopātija).  ir kādi plaušu vai elpošanas traucējumi, tostarp apgrūtināta elpošana bieži kopā ar sausu klepu,
elpas trūkumu un nogurumu.  ir vai ir bijuši kādi kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, divertikulīts (iekaisuši maisveida
veidojumi resnajā zarnā) vai metastāzes kuņģa-zarnu traktā.
Ja domājat, ka kaut kas no minētā varētu būt attiecināms uz Jums, konsultējieties ar savu ārstu.
Stāvokļi, kuriem Jums jāpievērš uzmanība Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Tafinlar, rodas citi stāvokļi, kuri var būt nopietni. Jums jāzina par svarīgām pazīmēm un simptomiem, kuriem jāpievērš uzmanība, lietojot šīs zāles. Daži no šiem simptomiem (asiņošana, drudzis, ādas izmaiņas un redzes traucējumi) ir īsumā pieminēti šajā punktā, taču sīkāka informācija ir sniegta 4. punktā “Iespējamās blakusparādības”.
Asiņošana Tafinlar lietošana kombinācijā ar trametinibu var izraisīt nopietnu asiņošanu, tostarp Jūsu smadzenēs, gremošanas sistēmā (piemēram, kuņģī, taisnajā zarnā vai zarnās), plaušās, un citos orgānos, un var izraisīt nāvi. Simptomi var ietvert: - galvassāpes, reiboni, vai nespēku, - asinis izkārnījumos vai melnus izkārnījumus, - asinis urīnā, - sāpes vēderā, - klepu / vemšanu ar asins piejaukumu.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Drudzis Lietojot Tafinlar vai Tafinlar un trametiniba kombināciju, var rasties drudzis, lai gan tas ir vairāk iespējams, ja lietojat kombinētu ārstēšanu (skatīt arī 4. punktu). Dažos gadījumos, cilvēkiem, kuriem ir drudzis, var attīstīties pazemināts asinsspiediens, reibonis vai citi simptomi. Ja Jums ir temperatūra virs 38,5ºC, lietojot Jums parakstītās zāles, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam.
Sirdsdarbības traucējumi Tafinlar var izraisīt sirdsdarbības traucējumus vai paasināt jau esošas sirds problēmas (skatīt arī “Sirds slimības” 4. punktā) cilvēkiem, kas lieto Tafinlar kombinācijā ar trametinibu.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir sirds slimība. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Tafinlar kombinācijā ar trametinibu un šo zāļu lietošanas laikā Jūsu ārsts veiks pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jūsu sirds darbojas pilnvērtīgi. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja jūtat sirdsklauves, paātrinātu vai neregulāru sirdsdarbību, vai ja Jums rodas reibonis, nogurums, apreibuma sajūta, elpas trūkums vai kāju pietūkums. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar šīm zālēm vai izbeigt to pavisam.
54

Izmaiņas Jūsu ādā, kas var liecināt par jaunu ādas vēzi Ārsts pārbaudīs Jūsu ādu pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas un regulāri to lietošanas laikā. Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja pamanāt jebkādas ādas pārmaiņas šo zāļu lietošanas laikā vai pēc ārstēšanas (skatīt arī 4. punktu).
Acu bojājumi Šo zāļu lietošanas laikā ārstam jāveic Jums acu izmeklējumi. Nekavējoties informējiet ārstu, ja ārstēšanas laikā Jums rodas acu apsārtums un kairinājums, redzes miglošanās, sāpes acīs vai citas redzes izmaiņas (skatīt arī 4. punktu). Tafinlar lietojot kombinācijā ar trametinibu var rasties acu bojājumi, tostarp aklums. Trametinibs nav ieteicams, ja jebkad agrāk ir bijis acs vēnas nosprostojums (tīklenes vēnas oklūzija). Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas sekojoši ar acīm saistīt simptomi: neskaidra redze, redzes zudums vai citas redzes izmaiņas, krāsainu punktu redzēšana vai oreola (izplūdušas kontūras ap priekšmetiem) saskatīšana ārstēšanas laikā. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu uz laiku vai izbeigt to pavisam.
 Izlasiet informāciju par drudzi, ādas izmaiņām un acu bojājumiem šīs instrukcijas
4. punktā. Ja Jums rodas jebkādas no minētajām pazīmēm un simptomiem, pastāstiet par to savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Aknu darbības traucējumi Tafinlar, lietots kombinācijā ar trametinibu, var izraisīt aknu darbības traucējumus, kas var radīt smagus stāvokļus, piemēram, hepatītu un aknu mazspēju, kas var būt letāli. Jūsu ārsts veiks Jums regulāras pārbaudes. Pazīmes, ka Jums ir aknu darbības traucējumi var ietvert: - apetītes zudumu, - sliktu dūšu (nelabumu), - vemšanu, - sāpes kuņģī (vēderā), - ādas vai acu baltumu dzeltenīgumu (dzelti), - tumšas krāsas urīnu, - ādas niezi.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas kādi no šiem simptomiem.
Muskuļu sāpes Tafinlar, lietots kombinācijā ar trametinibu, var izraisīt muskuļu noārdīšanos (rabdomiolīzi), nekavējoties informējiet savu ārstu, ja Jums rodas kādi no šiem simptomiem: - sāpes muskuļos; - tumšas krāsas urīns nieru bojājuma dēļ. Ja nepieciešams, ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu uz laiku vai izbeigt to pavisam.
Kuņģa vai zarnu plīsums (perforācija) Tafinlar un trametiniba kombinācijas lietošana var palielināt plīsumu veidošanās risku zarnu sienās. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir stipras sāpes vēderā.
Nopietnas ādas reakcijas Cilvēkiem, kuri lieto Tafinlar kombinācijā ar trametinibu, ziņots par nopietnām ādas reakcijām. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt jebkādas izmaiņas savā ādā (skatīt 4. punktu par simptomiem, kuri jāzina).
Bērni un pusaudži Tafinlar nav ieteicams bērniem un pusaudžiem. Tafinlar ietekme uz cilvēkiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav zināma.
Citas zāles un Tafinlar Pirms ārstēšanas uzsākšanas pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm.
55

Dažas zāles var ietekmēt Tafinlar darbību vai palielināt blakusparādību rašanās iespējamību. Tafinlar var ietekmēt arī dažu citu zāļu darbību. Pie tādām pieder:  pretapaugļošanās (kontracepcijas) līdzekļi, kuri satur hormonus, piemēram, tabletes, injekcijas
vai plāksteri;  varfarīns un acenokumarols, zāles, kuras lieto, lai šķidrinātu asinis;  digoksīns, ko lieto sirds slimību ārstēšanai;  zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols un
posakonazols;  daži kalcija kanālu blokatori, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram,
diltiazems, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns vai verapamils;  zāles vēža ārstēšanai, piemēram, kabazitaksels;  dažas zāles taukvielu (lipīdu) līmeņa pazemināšanai asinīs, piemēram, gemfibrozils;  dažas zāles, ko lieto noteiktu psihiatrisku stāvokļu ārstēšanai, piemēram, haloperidols;  dažas antibiotikas, piemēram, klaritromicīns, doksiciklīns un telitromicīns;  dažas zāles tuberkulozes (TBC) ārstēšanai, piemēram, rifampicīns;  dažas zāles, kuras pazemina holesterīna līmeni, piemēram, atorvastatīns un simvastatīns;  daži imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns, takrolims un sirolims;  dažas pretiekaisuma zāles, piemēram, deksametazons un metilprednizolons;  dažas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, piemēram, ritonavīrs, amprenavīrs, indinavīrs,
darunavīrs, delavirdīns, efavirenzs, fosamprenavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs, tipranavīrs, sakvinavīrs un atazanavīrs;  dažas zāles, ko izmanto sāpju mazināšanai, piemēram, fentanils un metadons;  zāles krampju (epilepsijas) ārstēšanai, piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, primidons, valproiskābe vai karbamazepīns;  antidepresanti, piemēram, nefazodons un augu valsts līdzeklis divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
 Pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm
(vai, ja neesat pārliecināts). Ārsts var izlemt pielāgot Jūsu zāļu devu.
Glabājiet sarakstu ar Jūsu lietotajām zālēm, lai vienmēr varētu to parādīt ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Tafinlar nav ieteicams lietošanai grūtniecības laikā.  Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms
šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tafinlar nav ieteicams lietošanai grūtniecības laikā, jo tas, iespējams, var radīt kaitējumu vēl nedzimušam bērnam.  Ja esat sieviete, kurai var būt grūtniecība, Jums Tafinlar lietošanas laikā un vēl vismaz 2 nedēļas pēc tā lietošanas beigām un vismaz 16 nedēļas pēc pēdējās trametiniba devas, lietojot to kombinācijā ar Tafinlar, jāizmanto droša kontracepcijas metode.  Hormonālie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, tabletes, injekcijas vai plāksteri) Tafinlar vai kombinētas terapijas (Tafinlar, kā arī trametiniba) lietošanas laikā var nedarboties tik labi. Jums jāizmanto cita efektīva kontracepcijas metode, lai Jums neiestātos grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā. Lūdziet padomu ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Ja Jums iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Tafinlar nav ieteicams lietot, barojot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai šo zāļu sastāvdaļas var nonākt mātes pienā. Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat barot bērnu ar krūti, Jums jāinformē par to ārsts. Jūs un Jūsu ārsts izlemsiet, vai Jūs lietosiet šīs zāles, vai barosiet bērnu ar krūti.
56

Fertilitāte - vīriešiem un sievietēm Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka aktīvā viela dabrafenibs var neatgriezeniski samazināt auglību vīriešiem. Turklāt vīriešiem, kuri lieto Tafinlar, var būt samazināts spermatozoīdu skaits, un normāls spermatozoīdu skaits pēc šo zāļu lietošanas pārtraukšanas var neatjaunoties. Pirms ārstēšanas ar Tafinlar uzsākšanas konsultējieties ar ārstu par veidiem, kā uzlabot iespējas kļūt par vecākiem nākotnē.
Tafinlar lietošana ar trametinibu: trametinibs var negatīvi ietekmēt gan vīriešu, gan sieviešu auglību.
Ja Jums ir jebkādi jautājumi par šo zāļu ietekmi uz spermatozoīdu skaitu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Tafinlar var izraisīt blakusparādības, kuras var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai izmantot mehānismus. Izvairieties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu izmantošanas, ja Jums ir redzes traucējumi vai ja jūtaties noguris vai nespēcīgs, vai ja Jums ir zems enerģijas līmenis. Šo blakusparādību apraksti ir sniegti 2. un 4. punktā. Ja Jums ir kādas neskaidrības, pārrunājiet tās ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Pat Jūsu slimība, simptomi un ārstēšana var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai izmantot mehānismus.
3. Kā lietot Tafinlar
Vienmēr lietojiet Tafinlar tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikuši. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Cik daudz zāļu lietot Parastā Tafinlar deva, lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar trametinibu, ir divas 75 mg kapsulas divas reizes dienā (kas atbilst dienas devai 300 mg). Ieteicamā trametiniba deva, ja to lieto kopā ar Tafinlar, ir 2 mg vienu reizi dienā.
Ja Jums radīsies blakusparādības, Jūsu ārsts var izlemt, ka Jums jālieto mazāka deva.
Ja ieteicama devas samazināšana, Tafinlar pieejams arī 50 mg kapsulu veidā.
Nelietojiet Tafinlar vairāk, nekā ārsts ieteicis, jo tas var paaugstināt blakusparādību risku.
Kā lietot šīs zāles Norijiet kapsulas veselas kopā ar ūdeni, vienu pēc otras.
Nekošļājiet vai nesasmalciniet kapsulas, jo pretējā gadījumā tās zaudēs efektivitāti.
Lietojiet Tafinlar divas reizes dienā tukšā dūšā. Tas nozīmē, ka:  pēc Tafinlar lietošanas Jums jānogaida vismaz 1 stunda pirms ēšanas vai  pēc ēšanas Jums jānogaida vismaz 2 stundas pirms Tafinlar lietošanas.
Lietojiet Tafinlar no rīta un vakarā, ar aptuveni 12 stundu starplaiku. Lietojiet rīta un vakara Tafinlar devas vienos un tajos pašos laikos katru dienu. Tādējādi iespēja atcerēties par kapsulu lietošanu palielināsies.
Nelietojiet Tafinlar rīta un vakara devas vienlaicīgi.
Ja esat lietojis Tafinlar vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz Tafinlar kapsulu, sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, lai saņemtu ieteikumus. Ja iespējams, parādiet viņiem Tafinlar iepakojumu ar šo instrukciju.
57

Ja esat aizmirsis lietot Tafinlar Ja devas lietošanas laiks nokavēts par mazāk nekā 6 stundām, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Ja devas lietošanas laiks nokavēts par vairāk nekā 6 stundām, izlaidiet šo devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet lietot kapsulas parastajos laikos, kā ierasts. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Tafinlar Lietojiet Tafinlar tik ilgi, cik iesaka ārsts. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, ja vien to neiesaka darīt ārsts, farmaceits vai medmāsa.
Ja Jums ir jebkādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Kā Jums vajadzētu lietot Tafinlar kombinācijā ar trametinibu  Lietojiet Tafinlar kombinācijā ar trametinibu tieši tā, kā ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums
teicis. Nemainiet devu vai nepārtrauciet Tafinlar vai trametiniba lietošanu, ja vien ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums to nav teicis.  Lietojiet Tafinlar divas reizes dienā, un trametinibu vienu reizi dienā. Lietot abas zāles vienā laikā katru dienu var kļūt par labu ieradumu. Tafinlar devas jālieto ar aptuveni 12 stundu starplaiku. Trametinibu lietojot kombinācijā ar Tafinlar, tas jālieto vai nu ar Tafinlar rīta devu vai Tafinlar vakara devu.  Lietojiet Tafinlar un trametinibu tukšā dūšā, vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc ēšanas. Uzdzeriet pilnu glāzi ūdens.  Ja esat izlaidis Tafinlar vai trametiniba devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu un lietojiet tikai nākamo devu ierastajā laikā: o Ja tas ir mazāks nekā 6 stundas, līdz nākamai plānotai Tafinlar devai, kas tiek lietota divas
reizes dienā. o Ja tas ir mazāks nekā 12 stundas, līdz nākamai plānotai trametiniba devai, kas tiek lietota
vienu reizi dienā.  Ja esat lietojis pārāk daudz Tafinlar vai trametiniba, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu,
medmāsu vai farmaceitu. Ja iespējams, paņemiet Tafinlar kapsulas un trametiniba tabletes sev līdzi. Ja iespējams, parādiet viņiem Tafinlar un trametiniba iepakojumu ar lietošanas instrukcijām.  Ja Jums rodas blakusparādības ārsts var izlemt, ka Jums jālieto mazākas Tafinlar un / vai trametiniba devas. Lietojiet tieši tādas Tafinlar un trametiniba devas kā ārsts, medmāsa vai farmaceits Jums teicis.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās blakusparādības pacientiem, kuri lieto tikai Tafinlar
Iespējamās nopietnās blakusparādības Ar asiņošanu saistīti sarežģījumi Tafinlar var izraisīt nopietnas asiņošanas problēmas, it īpaši Jūsu smadzenēs, lietojot kombinācijā ar trametinibu. Nekavējoties ziņojiet savam ārstam vai medmāsai un vērsieties pēc medicīniskās palīdzības, ja Jums ir kādas neparastas asiņošanas pazīmes, tostarp:  galvassāpes, reibonis vai vājums;  asiņu vai asins recekļu atklepošana;  vemšana ar asinīm vai vēmekļi, kas izskatās līdzīgi kafijas biezumiem;  sarkani vai melni, darvai līdzīgi izkārnījumi.
58

Drudzis Tafinlar lietošana var izraisīt drudzi vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem. Nekavējoties pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja Jums šo zāļu lietošanas laikā rodas drudzis (38,5 ºC vai augstāka temperatūra). Viņi veiks pārbaudes, lai noskaidrotu, vai drudzim ir kāds cits cēlonis, un cīnīsies ar attiecīgo problēmu.
Dažos gadījumos cilvēkiem, kuriem ir drudzis, var būt zems asinsspiediens un reibonis. Ja drudzis ir stiprs, Jūsu ārsts var ieteikt Jums pārtraukt lietot Tafinlar, kamēr drudža ārstēšanai tiek lietotas citas zāles. Kad drudzis būs kontrolēts, Jūsu ārsts var ieteikt Jums atsākt lietot Tafinlar.
Sirdsdarbības traucējumi Tafinlar, lietojot kombinācijā ar trametinibu, var ietekmēt to, cik labi Jūsu sirds sūknē asinis. Tas vairāk var ietekmēt cilvēkus, kuriem jau ir ar sirdi saistīti traucējumi. Tafinlar kombinācijā ar trametinibu lietošanas laikā Jūs pārbaudīs, lai konstatētu, vai nav kādu ar sirdi saistītu traucējumu. Ar sirdsdarbības traucējumiem saistītas sekojošas pazīmes un simptomi:  sajūta, ka ir sirdsklauves vai paātrināta vai neregulāra sirdsdarbība;  reibonis;  nogurums;  apreibuma sajūta;  elpas trūkums;  kāju pietūkums.
Pēc iespējas ātrāk pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkurš no šiem simptomiem, neatkarīgi no tā, vai tas parādās pirmo reizi vai pastiprinās.
Ādas pārmaiņas Cilvēkiem, kuri lieto Tafinlar kombinācijā ar trametinibu, ziņots par nopietnām ādas reakcijām (biežums – nav zināmi). Ja pamanāt jebko no sekojošā:  sarkanīgi plankumi uz ķermeņa, apļveida vai mērķa formā, ar pūšļiem centrā. Ādas lobīšanās.
Čūlas mutē, rīklē, degunā, uz dzimumorgāniem un acīm. Šos nopietnos ādas izsitumus var pavadīt drudzis un gripai līdzīgi simptomi (Stīvensa-Džonsona sindroms);  plaši izsitumi, drudzis un palielināti limfmezgli [DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem) sindroms vai zāļu paaugstinātas jutības sindroms].
 Pārtrauciet lietot zāles un nekavējoties meklējiet ārsta palīdzību.
Pacientiem, kuri lieto Tafinlar, bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) var rasties cits ādas vēža veids, ko sauc par ādas plakanšūnu vēzi (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC). Citiem var rasties ādas vēža veids, ko dēvē par bazālo šūnu vēzi (basal cell carcinoma, BCC). Parasti šīs ādas izmaiņas paliek lokālas un ir likvidējamas ķirurģiskā ceļā, un ārstēšanu ar Tafinlar var turpināt bez pārtraukuma.
Daži cilvēki, kuri lieto Tafinlar, var pamanīt arī jaunu melanomu parādīšanos. Šīs melanomas parasti tiek likvidētas ķirurģiski, un ārstēšanu ar Tafinlar var turpināt bez pārtraukuma.
Ārsts pārbaudīs Jūsu ādu pirms Tafinlar lietošanas uzsākšanas un pēc tam atkārtos pārbaudi ik pēc mēneša šo zāļu lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc to lietošanas beigām. Tas vajadzīgs, lai pārbaudītu, vai nav radies jauns ādas vēzis.
Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu galvu, kaklu, muti, limfmezglus un veiks krūšu kurvja un vēdera skenēšanu (DT skenēšanu). Iespējams, Jums veiks arī asins analīzes. Šīs pārbaudes tiek veiktas, lai noteiktu, vai Jūsu organismā neveidojas cits vēzis, tai skaitā plakanšūnu vēzis. Pirms ārstēšanas un tās beigās ieteicams veikt iegurņa izmeklēšanu (sievietēm) un anālu izmeklēšanu.
59

Tafinlar lietošanas laikā regulāri pārbaudiet ādu. Ja pamanāt kādu no šādām pazīmēm:  jauna kārpa;  čūla uz ādas vai sārts izsitums, kas asiņo vai nedzīst;  dzimumzīmju izmēra vai krāsas izmaiņas;
 informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pēc iespējas ātrāk, ja jebkurš no šiem
simptomiem rodas pirmoreiz vai pasliktinās.
Lietojot Tafinlar kombinācijā ar trametinibu, var rasties ādas reakcijas (izsitumi). Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas ādas izsitumi, lietojot Tafinlar kombinācijā ar trametinibu.
Acu bojājumi Pacientiem, kuri lieto Tafinlar vienu pašu, retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) var rasties acu slimība uveīts, kas var bojāt redzi, ja netiek ārstēts. Tas var rasties bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) pacientiem, kuri lieto Tafinlar kombinācijā ar trametinibu.
Uveīts var attīstīties strauji, un simptomi ietver:  acu apsārtumu un kairinājumu;  neskaidru redzi;  sāpes acīs;  paaugstinātu jutību pret gaismu;  peldošus punktus acu priekšā.
 Nekavējoties sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums rodas šie
simptomi.
Tafinlar, lietojot kombinācijā ar trametinibu, var izraisīt ar acīm saistītus sarežģījumus. Trametinibs nav ieteicams, ja jebkad agrāk ir bijis acs vēnas nosprostojums (tīklenes vēnas oklūzija). Ārsts var ieteikt acu izmeklēšanu pirms Tafinlar lietošanas kombinācijā ar trametinibu un tā lietošanas laikā. Ārsts var lūgt Jums pārtraukt lietot trametinibu vai nosūtīt Jūs pie speciālista, ja Jums rodas ar redzi saistītas pazīmes un simptomi, tostarp:  redzes zudums;  acu apsārtums un kairinājums;  krāsainu punktu redzēšana;  oreola (izplūdušas kontūras ap priekšmetiem) saskatīšana;  neskaidra redze.
 Nekavējoties sazinieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja Jums rodas šie
simptomi.
Šādu simptomu rašanās gadījumā ir ļoti svarīgi nekavējoties pastāstīt par to ārstam, farmaceitam vai medmāsai, jo īpaši, ja Jums ir sāpīga, apsārtusi acs un stāvoklis ātri neuzlabojas. Viņi var nozīmēt Jums vizīti pie acu ārsta, lai veiktu pilnīgu acu izmeklēšanu.
60

Citas blakusparādības, ko jūs varat novērot lietojot Tafinlar vienu pašu, ir sekojošas:
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  papilomas (ādas audzēja veids, kas parasti nav kaitīgs);  samazināta ēstgriba;  galvassāpes;  klepus;  slikta dūša, vemšana;  caureja;  ādas virsējo slāņu sabiezēšana;  neparasta matu izkrišana vai matu biezuma samazināšanās;  izsitumi;  delnu, roku pirkstu vai pēdu apakšējo virsmu apsārtums un pietūkums (skatīt “Ādas pārmaiņas”
4. punktā);  sāpes locītavās, sāpes muskuļos vai sāpes plaukstās vai pēdās;  drudzis (skatīt “Drudzis” iepriekš 4. punktā);  enerģijas trūkums;  drebuļi;  vājuma sajūta.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)  ietekme uz ādu, tostarp ādas plakanšūnu vēzis (vēža veids), kārpām līdzīgi izaugumi, ādas
izaugumi, nekontrolējami ādas veidojumi vai bojājumi (bazālo šūnu karcinoma), sausa āda, nieze un ādas apsārtums, biezas, zvīņojošās vai sasprēgājušas ādas laukumi (aktīniskā keratoze), ādas bojājums, ādas apsārtuma veidošanās, paaugstināta ādas jutība pret sauli.  aizcietējums;  gripai līdzīga slimība.
Biežas blakusparādības, kas var uzrādīties Jūsu asins analīzēs  zems fosfora līmenis asinīs, ko konstatē asins analīzēs;  paaugstināts cukura (glikozes) līmenis asinīs, ko konstatē asins analīzēs.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  jauna melanoma;  alerģiska reakcija (paaugstināta jutība);  acs iekaisums (uveīts, skatīt “Acu bojājumi” iepriekš 4. punktā);  aizkuņģa dziedzera iekaisums (kas izraisa stipras sāpes vēderā);  zemādas tauku slāņa iekaisums (panikulīts);  nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja;  nieru iekaisums.
Iespējamās blakusparādības, lietojot Tafinlar kombinācijā ar trametinibu
Lietojot Tafinlar kombinācijā ar trametinibu, Jums var rasties kāda no blakusparādībām, kas minētas iepriekš, kaut arī to rašanās biežums var mainīties (palielināties vai samazināties).
Jums var rasties arī papildu blakusparādības, lietojot trametinibu vienlaicīgi ar Tafinlar.
Pēc iespējas ātrāk pastāstiet savam ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, vai tas notiek pirmo reizi vai tie kļuvuši izteiktāki.
61

Lūdzu izlasiet arī trametiniba lietošanas instrukciju, lai iegūtu sīkāku informāciju par iespējamām blakusparādībām, lietojot trametinibu.
Blakusparādības, kuras Jums var rasties, lietojot Tafinlar kombinācijā ar trametinibu, ir šādas:
ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  deguna un rīkles iekaisums;  pavājināta ēstgriba;  galvassāpes;  reibonis;  paaugstināts asinsspiediens (hipertensija);  viegla vai nopietna asiņošana dažādās ķermeņa vietās (hemorāģija);  klepus;  sāpes vēderā;  aizcietējums;  caureja;  slikta dūša (šķebināšana); vemšana;  izsitumi, sausa āda, nieze, ādas apsārtuma veidošanās;  sāpes locītavās, muskuļu sāpes, vai sāpes rokās vai kājās;  muskuļu spazmas;  enerģijas trūkums, vājuma sajūta;  drebuļi;  plaukstu vai pēdu pietūkums (perifēra tūska);  drudzis;  gripai līdzīga slimība.
Ļoti biežas blakusparādības, kas var uzrādīties Jūsu asins analīzēs  izmainīti aknu darbības rādītāji.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)  urīnizvades sistēmas infekcija;  ādas bojājumi, tai skaitā ādas infekcija (celulīts), ādas matu folikulu iekaisums (folikulīts), nagu
bojājumi, piemēram, naga pamatnes pārmaiņas, sāpes nagos, kutikulu infekcija un pietūkums, ādas izsitumi ar pūšļiem, kuri pildīti ar strutām, ādas plakanšūnu karcinoma (ādas vēža veids), papilomas (ādas audzēja veids, kas parasti nav kaitīgs), kārpām līdzīgi izaugumi, paaugstināta ādas jutība pret sauli (skatīt iepriekš “Ādas pārmaiņas” iepriekš 4. punktā);  dehidratācija (zems ūdens vai šķidruma līmenis organismā);  neskaidra redze, redzes traucējumi, acs iekaisums (uveīts);  sirds sūknē asinis mazāk efektīvi;  pazemināts asinsspiediens (hipotensija);  lokāls audu pietūkums;  elpas trūkums;  sausuma sajūta mutē,  mutes iekaisums vai čūlas mutes dobumā, gļotādas iekaisums;  aknei līdzīgas problēmas;  ādas virsējā slāņa biezuma palielināšanās (hiperkeratoze), biezas, zvīņojošās vai sasprēgājušas ādas laukumi (aktīniskā keratoze), ādas sasprēgāšana vai plaisāšana;  pastiprināta svīšana, svīšana naktīs;  neparasta matu izkrišana vai matu biezuma samazināšanās;  plaukstu un pēdu ādas apsārtums un pietūkums;  zemādas tauku slāņa iekaisums (panikulīts);  gļotādas iekaisums;  sejas pietūkums.
62

Biežas blakusparādības, kuras var uzrādīties asins analīzēs  samazināts balto asins šūnu skaits;  samazināts eritrocītu (anēmija), trombocītu (šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt), un noteikta veida
leikocītu skaits asinīs (leikopēnija);  zems nātrija (hiponatriēmija) vai fosfātu (hipofosfatēmija) līmenis asinīs;  paaugstināts cukura līmeni asinīs;  paaugstināts kreatīna fosfokināzes, enzīma, kas galvenokārt atrodams sirdī, galvas smadzenēs
un skeleta muskuļos, līmenis;  paaugstināts dažu vielu (enzīmu), ko ražo aknas, līmenis.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  jauna ādas vēža veidošanās (melanoma);  ādas izaugumi;  alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība);  izmaiņas acīs, tai skaitā acu pietūkums, kuru izraisījusi šķidrumu noplūde (horioretinopātija),
pret gaismu jutīgas membrānas acu aizmugurē (tīklene) atdalīšanās no acs slāņiem (tīklenes atslāņošanās) un pietūkums ap acīm;  sirdsdarbības ātrums, kas ir zemāks par normālu, un/vai sirdsdarbības ātruma samazināšanās;  plaušu iekaisums (pneimonīts);  aizkuņģa dziedzera iekaisums;  zarnu iekaisums (kolīts);  nieru mazspēja;  nieru iekaisums.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):  plīsums (perforācija) kuņģī vai zarnās.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)  sirds muskuļa iekaisums (miokardīts), kas var izraisīt elpas trūkumu, drudzi, sirdsklauves un
sāpes krūtīs;  iekaisusi, plēkšņaina āda (eksfoliatīvais dermatīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tafinlar
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Tafinlar pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles etiķetes un kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
63

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tafinlar satur - Aktīvā viela ir dabrafenibs. Katra cietā kapsula satur dabrafeniba mesilātu, kas atbilst 50 mg vai
75 mg dabrafeniba. - Citas sastāvdaļas ir: mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts, koloidāls silīcija dioksīds,
sarkanais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171) un hipromeloze (E464). Turklāt kapsulas ir apdrukātas ar melnu tinti, kura satur melno dzelzs oksīdu (E172), šellaku un propilēnglikolu.

Tafinlar ārējais izskats un iepakojums Tafinlar 50 mg cietās kapsulas ir necaurspīdīgas kapsulas tumši sarkanā krāsā un ar uzdruku “GS TEW” un “50 mg”. Tafinlar 75 mg cietās kapsulas ir necaurspīdīgas kapsulas tumši rozā krāsā un ar uzdruku “GS LHF” un “75 mg”.

Pudeles ir no necaurspīdīgas plastmasas baltā krāsā un tām ir uzskrūvējami plastmasas vāciņi.

Pudelēs ir arī silikagela desikants nelielā cilindriskā iesaiņojumā. Desikantam jāpaliek pudelē, un to nedrīkst ēst.

Tafinlar 50 mg un 75 mg cietās kapsulas ir pieejamas iepakojumos pa 28 vai 120 kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura, 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

64

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

65