Synjardy

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Dzeltenbalta, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "S5" un Boehringer Ingelheim logotipu vienā pusē un "850" otrā pusē (tabletes garums: 19,2 mm, tabletes platums: 9,4 mm).
Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Brūngandzeltena, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "S5" un Boehringer Ingelheim logotipu vienā pusē un "1000" otrā pusē (tabletes garums: 21,1 mm, tabletes platums: 9,7 mm).
Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Sārti balta, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "S12" un Boehringer Ingelheim logotipu vienā pusē un "850" otrā pusē (tabletes garums: 19,2 mm, tabletes platums: 9,4 mm).
Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Tumši brūnganvioleta, ovāla, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "S12" un Boehringer Ingelheim logotipu vienā pusē un "1000" otrā pusē (tabletes garums: 21,1 mm, tabletes platums: 9,7 mm).
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Synjardy ir paredzēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem papildus diētai un fiziskajai aktivitātei:  pacientiem, kuriem metformīns nenodrošina pietiekamu kontroli viens pats;  kombinācijā ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai pacientiem, kuriem metformīns un šīs
zāles nenodrošina pietiekamu kontroli;  pacientiem, kuri jau saņem empagliflozīna un metformīna kombinēto terapiju, šīs zāles lietojot
atsevišķu tablešu veidā.
Pētījumu rezultātus par kombinācijām, ietekmi uz glikēmijas kontroli un kardiovaskulāriem notikumiem, kā arī pētītajām populācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min) Ieteicamā deva ir viena tablete divas reizes dienā. Deva ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta pašreizējo režīmu, efektivitāti un panesību, lietojot ieteicamo empagliflozīna dienas devu (10 mg vai 25 mg), taču vienlaikus nepārsniedzot metformīna maksimālo ieteicamo dienas devu.
Pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama kontrole, lietojot metformīnu (atsevišķi vai kombinācijā ar citām cukura diabēta ārstēšanai paredzētām zālēm) Pacientiem, kuriem netiek nodrošināta pietiekama kontrole, lietojot metformīnu atsevišķi vai kombinācijā ar citām cukura diabēta ārstēšanai paredzētām zālēm, ieteicamai sākotnējai Synjardy devai jānodrošina 5 mg empagliflozīna divas reizes dienā (dienas deva — 10 mg) un līdz šim lietotai devai līdzīgu metformīna devu. Pacientiem, kuri panes empagliflozīna kopējo dienas devu 10 mg, bet kuriem ir nepieciešama stingrāka glikēmijas kontrole, kopējo empagliflozīna dienas devu var palielināt līdz 25 mg. Lietojot Synjardy kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai insulīnu, var būt jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājuma un/vai insulīna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri iepriekš ir lietojuši empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu tablešu veidā Pacientiem, kuri uzsāk lietot Synjardy pēc empagliflozīna (kopējā dienas deva — 10 mg vai 25 mg) un metformīna lietošanas atsevišķu tablešu veidā, ir jāsaņem tāda pati empagliflozīna un metformīna dienas deva vai tuvākā terapeitiski piemērotā metformīna deva.
Lai nodrošinātu dažādas metformīna devas, pieejamie Synjardy stiprumi ir 5 mg empagliflozīna plus 850 mg metformīna hidrohlorīda, 5 mg empagliflozīna plus 1000 mg metformīna hidrohlorīda, 12,5 mg empagliflozīna plus 850 mg metformīna hidrohlorīda un 12,5 mg empagliflozīna plus 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana netiek ieteikta. GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.
Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Synjardy, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, fiksētu devu kombinācijas vietā.
3

1.tabula: devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

GFĀ ml/min 60–89 45–59
30–44 <30

Metformīns Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver devas samazināšana. Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.
Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg. Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas. Metformīns ir kontrindicēts

Empagliflozīns Maksimālā dienas deva ir 25 mg.
Empagliflozīna lietošanu uzsākt nedrīkst. Deva ir jāpielāgo vai jāuztur, nepārsniedzot 10 mg dienā. Empagliflozīns nav ieteicams.
Empagliflozīns nav ieteicams.

Aknu darbības traucējumi Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti Darbības mehānisma dēļ pavājināta nieru darbība samazina empagliflozīna glikēmisko efektivitāti. Tā kā metformīns tiek izvadīts caur nierēm un gados vecākiem pacientiem ir lielāka pavājinātas nieru darbības iespējamība, Synjardy šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi. Ir jākontrolē nieru darbība, lai novērstu ar metformīnu saistītu laktacidozi (jo īpaši gados vecākiem pacientiem) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir jāņem vērā palielināts dehidratācijas risks (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ierobežotās terapeitiskās pieredzes dēļ par empagliflozīna lietošanu 85 gadus veciem un vecākiem pacientiem uzsākt terapiju šajā populācijā nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Synjardy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Synjardy ir jālieto divas reizes dienā ēšanas laikā, lai mazinātu nevēlamas metformīna lietošanas izraisītas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības. Visiem pacientiem ir jāturpina sava diēta, atbilstoši sadalot ogļhidrātu uzņemšanu dienas laikā. Pacientiem ar lieko ķermeņa masu ir jāturpina ievērot mazkaloriju diēta.

Ja ir izlaista deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Tomēr vienā reizē nedrīkst lietot dubultu devu. Tādā gadījumā aizmirstā deva ir jāizlaiž.

4.3. Kontrindikācijas

 Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
 Jebkurš akūtas metabolās acidozes veids (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze)  Diabētiskā pre-koma.  Smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).  Akūti stāvokļi, kuri var ietekmēt nieru darbību (piemēram, dehidratācija, smaga infekcija, šoks).  Slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju (jo īpaši akūta slimība vai hroniskas slimības
paasinājums), piemēram: dekompensēta sirds mazspēja, elpošanas mazspēja, nesen pārciests miokarda infarkts, šoks.  Aknu darbības traucējumi, akūta, alkohola izraisīta intoksikācija, alkoholisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Diabētiskā ketoacidoze Ir saņemti ziņojumi par retiem diabētiskās ketoacidozes (DKA) gadījumiem, tai skaitā dzīvību apdraudošiem un letāliem gadījumiem ar SGLT2 inhibitoriem, tostarp empagliflozīnu, ārstētiem pacientiem. Vairākos gadījumos šīs veselības problēmas izpausmes bija atipiskas - tikai mēreni paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs (zem 14 mmol/l (250 mg/dl)). Nav zināms, vai, lietojot lielākas empagliflozīna devas, ir lielāks DKA rašanās risks.
Diabētiskās ketoacidozes iespējamība ir jāapsver tādu nespecifisku simptomu gadījumā kā slikta dūša, vemšana, anoreksija, sāpes vēderā, pārmērīgas slāpes, apgrūtināta elpošana, dezorientācija, netipisks nogurums vai miegainība. Konstatējot šos simptomus, ketoacidozes noteikšanas izmeklējumi pacientiem ir jāveic nekavējoties, neatkarīgi no glikozes koncentrācijas asinīs rādītājiem.
Pacientiem ar iespējamu vai diagnosticētu DKA, ārstēšana ar empagliflozīnu ir nekavējoties jāpārtrauc.
Ārstēšana ir jāpārtrauc pacientiem, kuri ir ievietoti slimnīcā saistībā ar nopietnu ķirurģisku procedūru veikšanu vai akūtas, nopietnas slimības dēļ. Abos gadījumos ārstēšanu ar empagliflozīnu drīkst atsākt pēc tam, kad pacienta stāvoklis ir stabilizējies.
Pirms empagliflozīna lietošanas uzsākšanas ir jāapsver faktori pacienta anamnēzē, kuru dēļ pacientam varētu būt predispozīcija uz ketoacidozi.
Lielāka DKA iespējamība ir pacientiem ar mazu bēta šūnu funkcijas rezervi (piem., pacienti ar 2. tipa cukura diabētu ar zemu C-peptīdu rādītāju vai latentu autoimūnu diabētu pieaugušajiem (LADA), vai pacienti ar pankreatītu anamnēzē), pacienti ar veselības traucējumiem, kas izraisa ierobežotu pārtikas uzņemšanu vai smagu dehidratāciju, pacienti, kuriem ir samazinātas insulīna devas, un pacienti, kuriem akūtas slimības, ķirurģisku manipulāciju vai alkoholatkarības dēļ ir nepieciešams lielāks insulīna daudzums. Lietojot SGLT2 inhibitorus šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.
Atsākt ārstēšanu ar SGLT2 inhibitoriem pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšanas ar SGLT-2 inhibitoru laikā ir konstatēta DKA, nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad tiek konstatēts un novērsts cits nepārprotami provocējošs faktors.
Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu empagliflozīna lietošanas drošums un efektivitāte nav pārbaudīta, un empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientu ar 1. tipa cukura diabētu ārstēšanai. Ierobežoti klīnisko pētījumu dati liecina, ka DKA bieži rodas, kad pacientu ar 1. tipa cukura diabētu ārstēšanai tiek lietoti SGLT2 inhibitori.
Laktacidoze Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metabola komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības pasliktināšanās vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.
Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.
Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
5

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.
Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Nieru darbība Darbības mehānisma dēļ pavājināta nieru darbība samazina empagliflozīna glikēmisko efektivitāti. GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Synjardy lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sirdsdarbība Pacientiem ar sirds mazspēju ir lielāks hipoksijas un nieru mazspējas risks. Pacientiem ar stabilu, hronisku sirds mazspēju Synjardy drīkst lietot, ja regulāri tiek kontrolēta sirds un nieru darbība. Pacientiem ar akūtu un nestabilu sirds mazspēju Synjardy lietošana ir kontrindicēta sastāvā esošā metformīna dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Aknu bojājumi Klīniskajos pētījumos ir ziņots par aknu bojājumiem empagliflozīna lietošanas laikā. Cēloniskā saistība starp empagliflozīna lietošanu un aknu bojājumiem nav pierādīta.
Ķirurģiskās operācijas Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.
Dehidratācijas risks Ņemot vērā SGLT2 inhibitoru darbības mehānismu, terapijas izraisīto glikozūriju pavadošā osmotiskā diurēze var izraisīt nelielu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem empagliflozīna izraisīta asinsspiediena pazemināšanās var radīt risku (piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem ar hipotensiju anamnēzē vai 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem).
Gadījumos, kad ir iespējama organisma dehidratācija (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimība), pacientiem, kuri lieto Synjardy, ieteicams pastāvīgi rūpīgi kontrolēt dehidratācijas pakāpi (piemēram, fizikālie izmeklējumi, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskās analīzes, tostarp hematokrīta līmeņa noteikšana), kā arī elektrolītu līdzsvaru organismā. Ir jāapsver ārstēšanas ar Synjardy pārtraukšana līdz brīdim, kad tiek novērsta dehidratācija.
Urīnceļu infekcijas Apvienotajos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kuru ilgums bija no 18 līdz 24 nedēļām, gadījumu kopējais biežums, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par nevēlamu blakusparādību, bija lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar 10 mg empagliflozīna un metformīnu fonā, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo vai 25 mg empagliflozīna un metformīnu fonā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ziņots par komplicētu urīnceļu infekciju gadījumiem pēcreģistrācijas periodā, tostarp pielonefrītu un urosepsi, pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu. Ir jāapsver terapijas pārtraukšana uz laiku pacientiem ar komplicētām urīnceļu infekcijām.
6

Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna) Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par starpenes nekrotizējoša fasciīta (kas pazīstams arī kā Furnjē gangrēna) gadījumiem. Tas ir reti sastopams, bet nopietns un potenciāli dzīvībai bīstams traucējums, kura gadījumā nepieciešama steidzama ķirurģiska iejaukšanās un antibakteriāla terapija.
Pacientiem jānorāda, ka tad, ja viņiem rodas tādi simptomi kā sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums ārējo dzimumorgānu vai starpenes apvidū, kopā ar drudzi vai vājumu, viņiem jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jāņem vērā, ka pirms nekrotizējošā fasciīta var būt uroģenitāla infekcija vai starpenes abscess. Ja ir aizdomas par Furnjē gangrēnu, Synjardy lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk ārstēšana (tai skaitā jālieto antibiotikas un jāveic ķirurģiska iejaukšanās).
Apakšējās ekstremitātes amputācija Pašlaik notiekošos, ilglaicīgos klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes (galvenokārt kājas pirkstu) amputācijas gadījumu skaits. Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.
Hematokrīta paaugstināšanās Empagliflozīna terapijas laikā novēroja hematokrīta paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Empagliflozīna ietekme uz glikozes izvadi ar urīnu ir saistīta ar osmotisko diurēzi, kas var ietekmēt hidratāciju. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir palielināts dehidratācijas risks. Tāpēc šiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš šķidruma uzņemšanai, ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas var radīt dehidratāciju (piem., diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori). Pieredze 85 gadus vecu un vecāku pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Terapijas uzsākšana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds mazspēja Pieredze Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association, NYHA) I-II funkcionālajā klasē ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes, lietojot empagliflozīnu NYHA III-IV funkcionālajā klasē. EMPA-REG OUTCOME pētījumā 10,1% pacientu ziņoja par sirds mazspēju, uzsākot pētījumu. Kardiovaskulāras nāves gadījumu skaita samazināšanās šiem pacientiem atbilda vispārējās pētījuma populācijas rādītājam.
Urīna laboratoriskie izmeklējumi Pacientiem, kuri lieto Synjardy, šo zāļu darbības mehānisma dēļ būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vairāku empagliflozīna un metformīna devu vienlaicīga lietošana veseliem cilvēkiem neizraisa nozīmīgas empagliflozīna vai metformīna farmakokinētikas izmaiņas.
Mijiedarbības pētījumi ar Synjardy nav veikti. Turpmākajā tekstā ir atspoguļota par katru atsevišķo aktīvo vielu pieejamā informācija.
Empagliflozīns
Farmakodinamiskā mijiedarbība Diurētiskie līdzekļi Tā kā Synjardy sastāvā ir empagliflozīns, tās var pastiprināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo iedarbību un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
7

Insulīns un insulīna sekretogēni Insulīns un insulīna sekretogēni (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi) var palielināt hipoglikēmijas risku. Tāpēc, lietojot kombinācijā ar empagliflozīnu, var būt jāsamazina insulīna vai insulīna sekretogēna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Farmakokinētiskā mijiedarbība Citu zāļu ietekme uz empagliflozīnu In vitro dati liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5”-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 un UGT2B7 veikta glikuronidācija. Empagliflozīns ir cilvēka saistīšanās transportvielu OAT3, OATP1B1, un OATP1B3, bet ne OAT1 un OCT2, substrāts. Empagliflozīns ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein-BCRP) substrāts.
Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar probenecīdu (UGT enzīmu un OAT3 inhibitors), empagliflozīna koncentrācija plazmā (Cmax) palielinājās par 26 %, bet laukums zem koncentrācijas-laika līknes (area under the concentration-time curve, AUC) palielinājās par 53 %. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
UGT indukcijas ietekme uz empagliflozīnu nav pētīta. Ir jāizvairās no vienlaicīgas UGT enzīmu stimulatoru lietošanas, jo pastāv efektivitātes samazināšanās risks.
Pētījumā par mijiedarbību ar gemfibrozilu (OAT3 un OATP1B1/1B3 transportvielu inhibitors in vitro) tika konstatēts, ka pēc vienlaicīgas lietošanas empagliflozīna Cmax palielinājās par 15 %, bet AUC palielinājās par 59 %. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Lietojot vienlaikus ar rifampicīnu, OATP1B1/1B3 transportvielu inhibīcija izraisīja empagliflozīna Cmax palielināšanos par 75 % un AUC palielināšanos par 35 %. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Lietojot vai nelietojot vienlaicīgi ar verapamilu (P-gp inhibitors), empagliflozīna iedarbība bija līdzīga, un tas liecina, ka P-gp nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīnu.
Mijiedarbības pētījumi liecina, ka metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, varfarīna, verapamila, ramiprila, simvastatīna, torasemīda un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana neietekmē empagliflozīna farmakokinētiku.
Empagliflozīna ietekme uz citām zālēm Pētījumi in vitro liecina, ka empagliflozīns neizraisa CYP450 izoformu inhibīciju, inaktivāciju vai indukciju. Empagliflozīns neizraisa UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 vai UGT2B7 inhibīciju. Tādējādi galveno CYP450 un UGT izoformu mijiedarbība ar empagliflozīnu un vienlaicīgi lietotiem šo enzīmu substrātiem tiek uzskatīta par maz iespējamu.
Empagliflozīns terapeitiskās devās neizraisa P-gp inhibīciju. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, tiek uzskatīts, ka ir maz iespējams, ka empagliflozīns varētu mijiedarboties ar zālēm, kuras ir P-gp substrāti. Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar digoksīnu (P-gp substrātu), digoksīna AUC palielinājās par 6 %, bet Cmax palielinājās par 14 %. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Empagliflozīns klīniski nozīmīgās koncentrācijās plazmā in vitro neinhibē cilvēka saistīšanās transportvielas (piemēram, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3), un, kā tādas, mijiedarbības ar šiem saistīšanās transportvielu substrātiem tiek uzskatītas par maz iespējamām.
Mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka empagliflozīnam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, simvastatīna, varfarīna, ramiprila, digoksīna, diurētisko līdzekļu un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.
8

Metformīns Vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Alkohols Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.
Organiskās katjonu transportvielas (OKT) Metformīns ir abu transportvielu – gan OKT1, gan OKT2, substrāts. Metformīna vienlaicīga lietošana ar  OKT1 inhibitoriem (piemēram, verapamilu) var samazināt metformīna efektivitāti;  OKT1 induktoriem (piemēram, rifampicīnu) var palielināt metformīna uzsūkšanos kuņģa-zarnu
traktā un metformīna efektivitāti;  OKT2 inhibitoriem (piemēram, cimetidīnu, dolutegravīru, ranolazīnu, trimetoprimu,
vandetanibu, izavukonazolu) var samazināt metformīna elimināciju caur nierēm un, tādējādi, izraisīt metformīna koncentrācijas palielināšanos plazmā;  gan OKT1, gan OKT2 inhibitoriem (piemēram, krizotinibu, olaparibu) var mainīt metformīna efektivitāti un tā elimināciju caur nierēm. Tāpēc, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar metformīnu, ieteicams ievērot piesardzību, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo metformīna koncentrācija plazmā var palielināties. Ja nepieciešams, var apsvērt metformīna devas pielāgošanu, jo OKT inhibitori/induktori var mainīt metformīna efektivitāti.
Jodu saturošas kontrastvielas Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.
Glikokortikoīdiem (lietotiem sistēmiski un lokāli), bēta-2 agonistiem un diurētiskiem līdzekļiem ir raksturīga hiperglikēmiska iedarbība. Jāinformē pacients un biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs; īpaši, sākot ārstēšanu ar šādām zālēm. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pārtraucot to lietošanu, jāpielāgo antihiperglikēmisko zāļu deva.
Insulīns un insulīna sekretogēni Insulīns un insulīna sekretogēni (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi) var palielināt hipoglikēmijas risku. Tāpēc, lietojot kombinācijā ar metformīnu, var būt jāsamazina insulīna vai insulīna sekretogēna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par šo zāļu vai empagliflozīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka empagliflozīns šķērso placentu grūtniecības beigās ļoti ierobežotā apmērā, bet neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz agrīno embrionālo attīstību. Tomēr ar dzīvniekiem veikti pētījumi pierāda nevēlamu ietekmi uz pēcnācēju postnatālo attīstību. Ierobežotā daudzumā pieejami dati liecina, ka metformīna lietošana grūtniecības laikā nepalielina iedzimtu anomāliju iespējamību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lietojot empagliflozīna un metformīna kombinēto terapiju vai metformīnu monoterapijā, pierāda reproduktīvo toksicitāti tikai lielāku metformīna devu gadījumā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
9

Ja paciente plāno grūtniecību, kā arī grūtniecības laikā cukura diabēta ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama, un glikozes koncentrācijas uzturēšanai maksimāli tuvu normai ir jālieto insulīns, lai mazinātu patoloģiskas glikozes koncentrācijas asinīs izraisītu augļa anomāliju risku.
Barošana ar krūti Metformīns izdalās cilvēka pienā. Nav novērota ietekme uz ārstēto sieviešu jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti. Dati par empagliflozīna izdalīšanos cilvēka pienā nav pieejami. Pieejamie dati par dzīvniekiem liecina par empagliflozīna un metformīna izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Šīs zāles nav ieteicamas barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Pētījumi par šo zāļu vai empagliflozīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros lietoja empagliflozīnu un metformīnu, neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Synjardy maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzība, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā (jo sevišķi, ja Synjardy lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un/vai insulīnu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos, kuros tika vērtēts empagliflozīna drošums, to lietojot papildus metformīnam, piedalījās kopumā 12 245 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, no kuriem 8199 pacienti tika ārstēti ar empagliflozīnu papildus metformīnam atsevišķi vai papildus sulfonilurīnvielas atvasinājumam, pioglitazonam vai insulīnam.
Ar placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kuros zāļu lietošanas ilgums bija 18 līdz 24 nedēļas, piedalījās 3456 pacienti, no kuriem 1271 tika ārstēts ar 10 mg empagliflozīna papildus metformīnam un 1259 tika ārstēti ar 25 mg empagliflozīna papildus metformīnam. Klīniskajos pētījumos visbiežāk ziņotās blakusparādības bija hipoglikēmija kombinācijā ar insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, urīnceļu infekcijas, dzimumorgānu infekcijas un pastiprināta urinācija (skatīt blakusparādību selektīvo aprakstu). Salīdzinot ar atsevišķo komponenšu lietošanas izraisītajām blakusparādībām, klīniskajos pētījumos, kuros empagliflozīns tika lietots papildus metformīnam, nekādas papildu blakusparādības netika konstatētas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
10

2. tabula: placebo kontrolētos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā konstatēto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā atbilstoši MedDRA klasifikācijai

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu klase

Infekcijas un

Vagināla

Starpenes

infestācijas

moniliāze,

nekrotizējošs

vulvovaginīts,

fasciīts

balanīts un citas
dzimumorgānu infekcijas1, 2.

(Furnjē gangrēna)a

Urīnceļu

infekcija

(tostarp

Vielmaiņas un Hipoglikēmija

uztures

(lietojot ar

traucējumi

sulfonilurīnvielas

pielonefrīts un urosepse)1, 2 Slāpes2

Diabētiskā ketoacidozea

Laktacidoze3
B12 vitamīna deficīts3, 4

atvasinājumu vai insulīnu)1

Nervu sistēmas

Garšas traucējumi3

traucējumi Asinsvadu

Dehidratācija1, 2

sistēmas

traucējumi

Kuņģa-zarnu Kuņģa-zarnu

trakta

trakta simptomi3, 5

traucējumi

Aknu un/vai

Patoloģiski

žults izvades

aknu darbības

sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu

Nieze

Nātrene

(ģeneralizēta) 2,3

izmeklējumu rezultāti3 Hepatīts3 Eritēma3

Angioedēma

bojājumi Nieru un urīnizvades

Izsitumi
Pastiprināta urinācija1, 2

Dizūrija2

sistēmas

traucējumi

Izmeklējumi

Paaugstināts

Paaugstināts

lipīdu līmenis serumā2,b

kreatinīna līmenis asinīs/ samazināts

glomerulārās filtrācijas ātrums1

Hematokrīta paaugstināšanās2,c 1 Papildu informāciju skatīt tālāk esošajos apakšpunktos. 2 Nevēlamās blakusparādības, kuras ir konstatētas, lietojot empagliflozīnu monoterapijā. 3 Nevēlamās blakusparādības, kuras ir konstatētas, lietojot metformīnu monoterapijā. 4 Ir konstatēts, ka ilgstošas ārstēšanas ar metformīnu rezultātā pasliktinās B12 vitamīna uzsūkšanās, kas ļoti reti

var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piem., megaloblastisku anēmiju). 5 Kuņģa-zarnu trakta simptomi (piem., slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums)

visbiežāk rodas terapijas sākumā un lielākajā daļā gadījumu pāriet paši no sevis. aSkatīt 4.4. apakšpunktu. b Vidējais procentuālais pieaugums, salīdzinot ar sākuma stāvokli, attiecīgi 10 mg un 25 mg empagliflozīna

grupā salīdzinājumā ar placebo bija šāds: kopējais holesterīns 5,0% un 5,2% salīdzinājumā ar 3,7%,

ABL holesterīns 4,6% un 2,7% salīdzinājumā ar - 0,5%, ZBL holesterīns 9,1% un 8,7% salīdzinājumā ar 7,8%,

triglicerīdi 5,4% un 10,8% salīdzinājumā ar 12,1%.

11

c Vidējās hematokrīta rādītāja izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija 3,6% un 4,0% attiecīgi 10 mg empagliflozīna grupā un 25 mg empagliflozīna grupā salīdzinājumā ar 0% placebo grupā. EMPA-REG Outcome pētījumā hematokrīta rādītāji normalizējās līdz sākotnējiem rādītājiem pēc 30 dienu novērošanas perioda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hipoglikēmija Attiecīgajos pētījumos hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no fona terapijas, un pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu un placebo papildus metformīnam, papildus linagliptīnam un metformīnam, kā arī, lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu komponentu veidā), un, lietojot papildus standarta aprūpes terapijai, tās sastopamība bija līdzīga. Lielāks biežums tika konstatēts, lietojot empagliflozīnu papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam (10 mg empagliflozīna: 16,1 %, 25 mg empagliflozīna: 11,5 %, placebo: 8,4 %), kā arī papildus metformīnam un insulīnam (10 mg empagliflozīna: 31,3 %, 25 mg empagliflozīna: 36,2 %, placebo 34,7 %).
Izteikta hipoglikēmija (notikumi, kad ir nepieciešama palīdzība) Smagas hipoglikēmijas vispārējā sastopamība pacientiem bija zema (< 1 %) un līdzīga kā gadījumos, kad empagliflozīns un placebo tika lietots papildus metformīnam, kā arī, lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu komponentu veidā), un, lietojot papildus standarta aprūpes terapijai. Smaga hipoglikēmija tika konstatēta 0,5 %, 0 % un 0,5 % pacientu, kuri attiecīgi tika ārstēti ar 10 mg empagliflozīna, 25 mg empagliflozīna un placebo papildus metformīnam un insulīnam. Smaga hipoglikēmija netika konstatēta nevienam pacientam, lietojot kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu un papildus linagliptīnam un metformīnam.
Urīnceļu infekcija Gadījumu kopējais biežums, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par blakusparādību, bija lielāks ar metformīnu ārstētiem pacientiem, kuri saņēma 10 mg empagliflozīna (8,8 %), salīdzinot ar 25 mg empagliflozīna (6,6 %) un placebo (7,8 %). Līdzīgi kā placebo lietotājiem, par urīnceļu infekcijām biežāk tika ziņots pacientiem ar hroniskām vai recidivējošām urīnceļu infekcijām anamnēzē. Urīnceļu infekciju smaguma pakāpe (t.i., viegla, vidēji smaga, smaga) bija līdzīga kā placebo lietotājiem. Par urīnceļu infekciju biežāk tika ziņots saistībā ar 10 mg empagliflozīna lietošanu sieviešu dzimuma pacientēm (salīdzinājumā ar placebo), taču netika ziņots saistībā ar 25 mg empagliflozīna lietošanu. Urīnceļu infekciju sastopamība vīriešu dzimuma pacientiem bija zema un līdzīga visās terapijas grupās.
Vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas Salīdzinot ar placebo (1,3 %), ar metformīnu ārstētiem pacientiem, kuri saņēma 10 mg empagliflozīna (4,0 %) un 25 mg empagliflozīna (3,9 %), biežāk tika dokumentēta vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas, un, salīdzinot ar placebo, šīs blakusparādības empagliflozīna sieviešu dzimuma pacientēm tika dokumentētas biežāk. Vīriešu dzimuma pacientiem atšķirība sastopamībā bija mazāk izteikta. Dzimumorgānu sistēmas infekcijas bija vieglas un vidēji smagas, un neviena no tām nebija smaga.
Pastiprināta urinācija Kā jau bija paredzams, ņemot vērā darbības mehānismu, pastiprināta urinācija (tostarp polakiūrija, poliūrija un niktūrija) biežāk (salīdzinot ar placebo (1,4 %)) tika konstatēta ar metformīnu ārstētiem pacientiem, kuri saņēma 10 mg empagliflozīna (3,0 %) un 25 mg empagliflozīna (2,9 %) papildus metformīna terapijai. Pastiprināta urinācija bija viegla vai vidēji smaga. Dokumentētās niktūrijas biežums placebo un empagliflozīna lietotājiem bija līdzīgs (< 1 %).
12

Dehidratācija Kopējā dehidratācijas sastopamība (tostarp pazemināts asinsspiediens (ambulatori), pazemināts sistoliskais asinsspiediens, dehidratācija, hipotensija, hipovolēmija, ortostatiska hipotensija un sinkope) ar metformīnu ārstētiem pacientiem, kuri saņēma empagliflozīnu, bija maza: 0,6 % pacientu, kuri lietoja 10 mg empagliflozīna, 0,3 % pacientu, kuri lietoja 25 mg empagliflozīna, un 0,1 % pacientu, kuri lietoja placebo. Empagliflozīna ietekme uz glikozes izvadi ar urīnu ir saistīta ar osmotisko diurēzi, kas var ietekmēt hidratāciju 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem. No pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, dehidratācija ir dokumentēta vienam pacientam, kurš tika ārstēts ar 25 mg empagliflozīna papildus metformīna terapijai.
Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs/samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums Kopējais pacientu biežums ar paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs un pazeminātu glomerulāro filtrācijas ātrumu empagliflozīnam un placebo, lietojot papildus metformīnam, bija līdzīgs (kreatinīna līmenis asinīs paaugstinājās: empagliflozīns 10 mg 0,5%, empagliflozīns 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; glomerulārās filtrācijas ātrums samazinājās: empagliflozīns 10 mg 0,1%, empagliflozīns 25 mg 0%, placebo 0,2%). Sākotnējā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās un sākotnējā aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās pacientiem, kuri ārstēti ar empagliflozīnu papildus metformīna terapijai, kopumā bija pārējoša nepārtrauktas ārstēšanās gadījumā un atgriezeniskas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Tāpat arī EMPA-REG OUTCOME pētījumā pacientiem, kurus ārstēja ar empagliflozīnu, sākotnēji samazinājās aGFĀ rādītājs (vidējais: 3 ml/min/1,73 m2). Pēc tam, turpinot ārstēšanu, aGFĀ rādītājs nemainījās. Vidējais aGFĀ rādītājs atgriezās sākotnējā stāvoklī pēc ārstēšanas pārtraukšanas, norādot uz to, ka akūtas hemodinamikas izmaiņas var ietekmēt šīs izmaiņas nieru funkcijā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Empagliflozīns Kontrolētos klīniskajos pētījumos lietojot vienreizējas empagliflozīna devas līdz 800 mg (atbilst devai, kura 32 reizes pārsniedz lielāko ieteikto dienas devu) veseliem brīvprātīgajiem un vairākas līdz 100 mg lielas empagliflozīna dienas devas (atbilst devai, kura 4 reizes pārsniedz lielāko ieteikto dienas devu) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, netika konstatēta nekāda toksiska ietekme. Empagliflozīns pastiprināja glikozes izdalīšanos urīnā, kā rezultātā palielinājās urīna tilpums. Konstatētā urīna tilpuma palielināšanās nebija atkarīga no devas un nav klīniski nozīmīga. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.
Metformīns Hipoglikēmija nav konstatēta, lietojot metformīnu devās līdz 85 g, lai gan šādos gadījumos ir konstatēta laktacidoze. Pārdozēšana ar lielām metformīna devām vai vienlaicīgi pastāvoši papildu riski var izraisīt laktacidozi. Laktacidoze ir stāvoklis, kad ir nepieciešama neatliekama ārstēšana slimnīcā.
Terapija Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāuzsāk, ņemot vērā pacienta klīnisko stāvokli. Visefektīvākā laktāta un metformīna izvadīšanas metode ir hemodialīze. Empagliflozīna izvade hemodialīzes ceļā nav pētīta.
13

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD20
Darbības mehānisms Synjardy ir divu antihiperglikēmisko zāļu ar savstarpēji papildinošu darbības mehānismu kombinācija, kuru lieto, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: empagliflozīns (nātrija-glikozes kotransportvielas 2 (SGLT2) inhibitors) un metformīna hidrohlorīds (biguanīdu grupas zāles).
Empagliflozīns Empagliflozīns ir atgriezenisks, ļoti spēcīgs (IC50 1,3 nmol) un selektīvi konkurējošs SGLT2 inhibitors. Empagliflozīns neinhibē citas glikozes transportā uz perifērajiem audiem svarīgās glikozes transportvielas un attiecībā pret SGLT2 ir 5000 reižu selektīvāks nekā attiecībā pret SGLT1, kas ir galvenā par glikozes uzsūkšanos zarnās atbildīgā transportviela. SGLT2 ekspresija ir spēcīga nierēs, savukārt citos audos tās nav vispār, vai arī tā ir izteikta ļoti vāji. Kā galvenā transportviela tā atbild par glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju tiek filtrēts un reabsorbēts lielāks daudzums glikozes.
Empagliflozīns uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. SGLT2 inhibīcija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju izraisa pastiprinātu glikozes izdalīšanos ar urīnu. Turklāt empagliflozīna terapijas uzsākšana palielina nātrija izdali, izraisot osmotisko diurēzi un samazinot intravaskulāro tilpumu.
Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu glikozes izdalīšanās ar urīnu pastiprinājās uzreiz pēc pirmās empagliflozīna devas un 24 stundu dozēšanas intervālā bija pastāvīga. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu bija saglabājusies 4 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda beigās un, lietojot 25 mg empagliflozīna, bija vidēji apmēram 78 g dienā. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja tūlītēju glikozes koncentrācijas samazināšanos plazmā.
Empagliflozīns uzlabo glikozes koncentrāciju plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Empagliflozīna darbības mehānisms ir neatkarīgs no bēta šūnu funkcijas un insulīna ceļa, un tādēļ papildus samazinās hipoglikēmjas risks. Tika konstatēta bēta šūnu funkcijas surogātmarķieru, tostarp homeostāzes modeļa vērtējuma-β (Homeostasis Model Assessment-B, HOMA-β) uzlabošanās. Turklāt glikozes izdalīšanās ar urīnu izraisa kaloriju zudumu, kā rezultātā samazinās tauku daudzums organismā un samazinās ķermeņa masa. Empagliflozīna izraisīto glikozūriju pavada viegla diurēze, kas var veicināt pastāvīgu un mērenu asinsspiediena pazemināšanos. Glikozūrija, nātrijurēze un osmotiskā diurēze, ko novēro empagliflozīna lietošanas laikā, var palīdzēt uzlabot kardiovaskulāros iznākumus.
Metformīns Metformīns ir biguanīdu grupas līdzeklis ar antihiperglikēmisku iedarbību, kurš pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes koncentrāciju plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tāpēc neizraisa hipoglikēmiju.
Metformīnam ir 3 iespējamie darbības mehānismi:  inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi, samazina glikozes veidošanos aknās;  paaugstinot jutību pret insulīnu, uzlabo perifēro glikozes saistīšanos un utilizāciju muskuļos;  aizkavē glikozes uzsūkšanos zarnās.
Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīns palielina visu šobrīd zināmo membrānu glikozes transportvielu (GLUT) pārneses spēju.
14

Neatkarīgi no ietekmes uz glikēmiju metformīns labvēlīgi ietekmē lipīdu metabolismu cilvēkiem. Tas ir pierādīts, lietojot terapeitiskas devas kontrolētos, vidēji ilgos vai ilgstošos klīniskajos pētījumos: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni. Klīniskā efektivitāte un drošums Neatņemama 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas sastāvdaļa ir glikēmijas kontroles uzlabošana un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazināšana. Efektivitāte, samazinot glikēmiju un kardiovaskulāros iznākumus, tika vērtēta 9 dubultmaskētos, vismaz 24 nedēļas ilgos, ar placebo vai aktīvo vielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros tika ārstēti kopumā 10 366 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, no kuriem 2950 pacienti saņēma 10 mg empagliflozīna, bet 3701 pacients saņēma 25 mg empagliflozīna papildus metformīna terapijai. No tiem 266 vai 264 pacienti tika ārstēti ar attiecīgi 10 mg vai 25 mg empagliflozīna papildus metformīnam un insulīnam. Ārstēšana ar empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu ar vai bez citām pretdiabēta zālēm (pioglitazons, sulfonilurīnvielas atvasinājums, DPP-4 inhibitori un insulīns) izraisīja klīniski nozīmīgu HbA1c, glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, ķermeņa masas, kā arī sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena uzlabošanos. Empagliflozīna 25 mg lietošanas rezultātā bija vairāk pacientu, kuriem mērķa HbA1c bija zem 7 %, kā arī mazāk pacientu, kuriem bija nepieciešama neatliekama palīdzība glikēmijas kontroles nodrošināšanā (salīdzinājumā ar empagliflozīnu 10 mg un placebo). 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ārstēšanas ar empagliflozīnu laikā konstatēja skaitliski mazāku HbA1c samazinājumu. Augstāks sākotnējais HbA1c līmenis bija saistīts ar izteiktāku HbA1c līmeņa pazemināšanos. Turklāt empagliflozīna pievienošana standarta aprūpes terapijai samazināja kardiovaskulāro mirstību 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību. Empagliflozīns papildus metformīnam, sulfonilurīnvielas atvasinājumam, pioglitazonam Lietojot empagliflozīnu papildus metformīnam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam vai pioglitazonam un metformīnam, salīdzinājumā ar placebo konstatēja statistiski nozīmīgu (p< 0,0001) HbA1c un ķermeņa masas samazinājumu (3. tabula). Papildus konstatēja klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo). Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā šo pētījumu pagarinājumā HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena samazinājums saglabājās līdz 76. nedēļai.
15

3. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgos, ar placebo kontrolētos pētījumos Papildus metformīna terapijaia

Placebo

Empagliflozīns

10 mg

25 mg

N

207

217

213

HbA1c (%)

Sākotnējais (vidējais)

7,94

7,90

7,86

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,13

-0,70

-0,77

-0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)

N

184

199

191

Pacienti (%) ar mērķa

HbA1c < 7 %, kuriem

12,5

37,7

38,7

sākotnējais HbA1c rādītājs

bija ≥ 7 %2

N

207

217

213

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

79,73

81,59

82,21

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,45

-2,08

-2,46

-1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)

N SAS (mmHg)2

207

217

213

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

128,6

129,6

130,0

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju1

-0,4

-4,5

-5,2

Atšķirība no placebo1 (95 % TI)

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4,8* (-6,9, -2,7)

Papildus metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājuma terapijaia

Placebo

Empagliflozīns

10 mg

25 mg

N

225

225

216

HbA1c (%)

Sākotnējais (vidējais)

8,15

8,07

8,10

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,17

-0,82

-0,77

-0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)

N

216

209

202

Pacienti (%) ar mērķa

HbA1c < 7 %, kuriem

9,3

26,3

32,2

sākotnējais HbA1c rādītājs

bija ≥ 7 %2

N

225

225

216

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

76,23

77,08

77,50

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1

-0,39

-2,16

-2,39

-1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)

16

(97,5 % TI)

N SAS (mmHg)2

225

225

216

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

128,8

128,7

129,3

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju1

-1,4

-4,1

-3,5

Atšķirība no placebo1 (95 % TI)

-2,7 (-4,6, -0,8)

-2,1 (-4,0, -0,2)

Papildus kombinētai pioglitazona un metformīna terapijaib

Placebo

Empagliflozīns

10 mg

25 mg

N

124

125

127

HbA1c (%)

Sākotnējais (vidējais)

8,07

8,15

8,10

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,11

-0,55

-0,70

-0,45* (-0,69, -0,21) -0,60* (-0,83, -0,36)

N

118

116

123

Pacienti (%) ar mērķa

HbA1c < 7 %, kuriem

8,5

22,4

28,5

sākotnējais HbA1c rādītājs

bija ≥ 7 %2

N

124

125

127

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

79,45

79,44

80,98

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

0,40

-1,74

-1,59

-2,14* (-2,93, -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21)

N SAS (mmHg)2, 3

124

125

127

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

125,5

126,3

126,3

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju1

0,8

-3,5

-3,3

Atšķirība no placebo1 (95 % TI)

-4,2** (-6,94, -1,53) -4,1** (-6,76, -1,37)

a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last

observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas. b Pacientu, kuri papildus fonā lieto metformīnu (FAS, LOCF), apakšgrupu analīze. 1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju. 2 Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru ietvaros. 3 LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas).

* p-vērtība < 0,0001.

** p-vērtība < 0,01.

Empagliflozīns kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem Tika veikts 24 nedēļas ilgs vairāku faktoru ietekmes pētījums, lai novērtētu empagliflozīna efektivitāti un drošumu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem. Lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu (5 mg un 500 mg; 5 mg un 1000 mg; 12,5 mg un 500 mg; 12,5 mg un 1000 mg divas reizes dienā), tika konstatēts statistiski nozīmīgs HbA1c rādītāja uzlabojums (4. tabula), kā arī lielāks

17

glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (salīdzinājumā ar atsevišķajiem komponentiem) un svara (salīdzinājumā ar metformīnu) samazinājums.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti 24. nedēļā, salīdzinot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu un

atsevišķos komponentusa

Empagliflozīns 10 mgb

Empagliflozīns 25 mgb

Metformīnsc

+ Metf. + Metf. Bez + Metf. + Metf. Bez 1000 2000

1000 mgc 2000 mgc metf. 1000 mgc 2000 mgc metf. mg

mg

N

161

167

169

165

169 163 167 162

HbA1c (%)

Sākotnējais

8,68

8,65 8,62 8,84

8,66 8,86 8,69 8,55

(vid.)

Izmaiņa

-1,98

-2,07 -1,35 -1,93

-2,08 -1,36 -1,18 -1,75

attiecībā pret sākotnējo1

Salīdzinot ar -0,63* -0,72*

-0,57* -0,72*

empaglifl. (95 % TI)1

(-0,86, -0,40)

(-0,96, -0,49)

(-0,81, -0,34)

(-0,95, -0,48)

Salīdzinot ar -0,79* -0,33*

-0,75* -0,33*

metf. (95 % TI)1

(-1,03, -0,56)

(-0,56, -0,09)

(-0,98, -0,51)

(-0,56, -0,10)

Metf. = metformīns; empaglifl. = empagliflozīns 1 vidējā, atbilstoši sākotnējam rādītājam koriģētā vērtība. a Analīzes veiktas, izmantojot datu kopumu pilnai analīzei (FAS) un novēroto gadījumu (observed

cases, OC) pieeju. b Divās vienādās devās dienā, lietojot kopā ar metformīnu. c Divās vienādās devās dienā.

*p≤ 0,0062 attiecībā uz HbA1c.

Empagliflozīns pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns nenodrošina pietiekamu kontroli Pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns 5 mg nenodrošina pietiekamu kontroli, ārstēšana ar empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg, salīdzinājumā ar placebo, izraisīja statistiski nozīmīgu (p< 0,0001) HbA1c un ķermeņa masas samazināšanos (5. tabula). Salīdzinājumā ar placebo, tā papildus izraisīja klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos.

18

5. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgā, ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem, kuriem

metformīns un linagliptīns 5 mg nenodrošina pietiekamu kontroli

Papildus metformīnam un linagliptīnam 5 mg

Placebo5

Empagliflozīns6

10 mg

25 mg

N HbA1c (%)3

106

109

110

Sākotnējais (vid.)

7,96

7,97

7,97

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo1

0,14

-0,65

-0,56

Atšķirība no placebo (95% TI)

-0,79* (-1,02, -0,55) -0,70* (-0,93, -0,46)

N

100

100

107

Pacienti (%) ar mērķa

HbA1c <7%, kuriem

17,0

37,0

32,7

sākotnējais HbA1c rādītājs

bija ≥7%2

N

106

109

110

Ķermeņa masa (kg)3

Sākotnējais (vid.)

82,3

88,4

84,4

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo1

-0,3

-3,1

-2,5

Atšķirība no placebo (95% TI)

-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

N SBP (mmHg)4

106

109

110

Sākotnējais (vid.)

130,1

130,4

131,0

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo1

-1,7

-3,0

-4,3

Atšķirība no placebo (95% TI)

-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

1 Vidējā, atbilstoši sākotnējam rādītājam koriģētā vērtība.

2 Nav novērtēta statistiskā ticamība; nav secīgas sekundāro mērķa kritēriju pārbaudes procedūras daļa.

3 Veicot FAS (OC), atkārtoto mērījumu jauktajā modelī tika ietverts sākotnējais HbA1c rādītājs,

sākotnējais aGFĀ rādītājs (MDRD), ģeogrāfiskais reģions, apmeklējums, terapija un mijiedarbība ar

ārstēšanas faktora efektu atkarībā no apmeklējuma. Attiecībā uz svaru tika ietverts sākotnējais svars. 4 Atkārtoto mērījumu jauktajā modelī tika ietverts sākotnējais SAS un sākotnējais HbA1c rādītājs kā

lineāra(-s) kovariāta(-s), kā arī sākotnējais aGFĀ, ģeogrāfiskais reģions, terapija, apmeklējums un

mijiedarbība ar ārstēšanas faktora efekta atkarībā no apmeklējuma kā fiksētie efekti. 5 Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija placebo grupā, saņēma placebo un linagliptīnu 5 mg ar

metformīnu fona terapijā. 6 Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija empagliflozīna 10 mg vai 25 mg grupā, saņēma empagliflozīnu

10 mg vai 25 mg un linagliptīnu 5 mg ar metformīnu fona terapijā.

* p-vērtība < 0,0001.

Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā pacientiem, kuriem sākotnējais HbA1c rādītājs bija vienāds ar 8,5% vai lielāks, HbA1c samazinājums pēc 24 nedēļām (p< 0,0001), lietojot empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg, salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija -1,3% (salīdzinājumā ar placebo).

Empagliflozīna 24 mēnešu dati, lietojot to papildus metformīnam, salīdzinājumā ar glimepirīdu Pētījumā, kurā tika salīdzināta empagliflozīna 25 mg un glimepirīda (līdz 4 mg dienā) lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, empagliflozīna lietošana vienu reizi dienā, salīdzinot ar glimepirīdu, izraisīja lielāku HbA1c samazinājumu (6. tabula) un klīniski nozīmīgu glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā samazinājumu. Lietojot empagliflozīnu katru dienu, statistiski nozīmīgi samazinājās ķermeņa masa, sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens, kā arī statistiski nozīmīgi samazinājās to pacientu skaits,

19

kuriem bija hipoglikēmijas gadījumi (salīdzinājumā ar glimepirīdu (2,5 % empagliflozīna lietotājiem, 24,2 % glimepirīda lietotājiem, p< 0,0001)).

6. tabula: efektivitātes rezultāti 104 nedēļas ilgā, ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā salīdzināja

empagliflozīnu un glimepirīdu papildus metformīnama

Empagliflozīns 25 mg

Glimepirīdsb

N

765

780

HbA1c (%)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no glimepirīda1 (97,5 % TI)

7,92 -0,66 -0,11* (-0,20, -0,01)

7,92 -0,55

N

690

715

Pacienti (%) ar mērķa HbA1c < 7 %,

kuriem sākotnējais HbA1c rādītājs bija

33,6

30,9

≥ 7 %2

N

765

780

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no glimepirīda1 (97,5 % TI)

82,52 -3,12 -4,46** (-4,87, -4,05)

83,03 1,34

N SAS (mmHg)3

765

780

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

133,4

133,5

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1

-3,1

2,5

Atšķirība no glimepirīda1 (97,5 % TI)

-5,6** (-7,0,-4,2)

a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last

observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas. b Līdz 4 mg glimepirīda. 1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju. 2 Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru ietvaros. 3 LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas).

* p-vērtība < 0,0001 līdzvērtīgumam un p-vērtība = 0,0153 pārākumam.

** p-vērtība < 0,0001.

Papildus insulīna terapijai Empagliflozīns papildus insulīnam vairākas reizes dienā Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to papildus vairākas reizes dienā lietotam insulīnam ar vienlaicīgu metformīna terapiju, tika vērtēta dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 52 nedēļas ilgā pētījumā. Pirmajās 18 nedēļās un pēdējās 12 nedēļās insulīna deva tika saglabāta stabila, bet laikā no 19. līdz 40. nedēļai tā tika koriģēta, lai nodrošinātu glikozes līmeni pirms ēšanas < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] un glikozes līmeni pēc ēšanas < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. Salīdzinot ar placebo, empagliflozīns 18. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c uzlabojumu (7. tabula). 52. nedēļā ārstēšana ar empagliflozīnu bija izraisījusi statistiski nozīmīgu HbA1c līmeņa un insulīna patēriņa samazinājumu, salīdzinot ar placebo, un ķermeņa masas samazinājumu.

20

7. tabula: efektivitātes rezultāti 18. un 52. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna

lietošanu papildus vairākas reizes dienā lietotām insulīna devām ar vienlaicīgu metformīna

terapiju.

Placebo

empagliflozīns

10 mg

25 mg

N

135

128

137

HbA1c (%) 18. nedēļāa

Sākotnējais (vidējais)

8,42

8,29

8,29

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,58

-0,99 -0,41* (-0,61, -0,21)

-1,03 -0,45* (-0,65, -0,25)

N

86

84

87

HbA1c (%) 52. nedēļāb

Sākotnējais (vidējais)

8,43

8,26

8,38

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,86

-1,23 -0,37** (-0,67, -0,08)

-1,31 -0,45* (-0,74, -0,16)

N

84

84

87

Pacienti (%) ar mērķa

HbA1c < 7 %, kuriem

sākotnējais HbA1c

27,4

41,7

48,3

rādītājs 52. nedēļā bija ≥ 7 %b, 2

N

86

83

86

Insulīna deva (SV/dienā) 52. nedēļāb, 3

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

91,01

91,77

90,22

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

12,84

0,22 -2,25
-12,61** (-21,43, -3,80) -15,09** (-23,79, -6,40)

N

86

84

87

Ķermeņa masa (kg) 52. nedēļāb

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

97,78

98,86

94,93

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju1

0,42

-2,47

-1,94

Atšķirība no placebo1 (97,5 % TI)

-2,89* (-4,29, -1,49)

-2,37* (-3,75, -0,98)

a Pacientu, kuri papildus fonā lieto metformīnu (FAS, LOCF), apakšgrupu analīze.

b Pacientu, kuri papildus fonā lieto metformīnu (PPS pabeigušie, LOCF), apakšgrupu analīze.

1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.

2 Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru ietvaros.

219.-40. nedēļa: korekcijas līdz mērķa vērtībai shēma insulīna devas pielāgošanai, lai sasniegtu

iepriekš noteiktos glikozes mērķa līmeņus (pirms ēšanas < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), pēc ēšanas

< 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

* p-vērtība = ≤ 0,0005.

** p-vērtība < 0,005.

21

Empagliflozīns papildus insulīna pamatterapijai Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to papildus bazālajam insulīnam ar vienlaicīgu metformīna terapiju, tika vērtēta dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 78 nedēļas ilgā pētījumā. Pirmajās 18 nedēļās insulīna deva tika saglabāta stabila, bet turpmākajās 60 nedēļās tā tika koriģēta, lai sasniegtu glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā < 110 mg/dl. Empagliflozīns 18. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c uzlabojumu. Lielāks procents pacientu, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un kuriem sākotnējais HbA1c bija ≥ 7,0 %, sasniedza mērķa HbA1c < 7 % (salīdzinot ar placebo) (8. tabula). 78. nedēļā HbA1c samazinājums un empagliflozīna nodrošinātais insulīna patēriņa samazinājumu bija saglabāts. Turklāt empagliflozīns samazināja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā, ķermeņa masu un asinsspiedienu.

8. tabula: efektivitātes rezultāti 18. un 78. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu papildus bazālajam insulīnam ar metformīnua

Placebo

Empagliflozīns 10 mg

Empagliflozīns 25 mg

N

96

107

99

Hba1c (%) 18. nedēļā

Sākotnējais (vidējais)

8,21

8,02

8,35

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,09

-0,62 -0,54* (-0,77, -0,30)

-0,72 -0,63* (-0,88, -0,39)

N

89

105

94

Hba1c (%) 78. nedēļā

Sākotnējais (vidējais)

8,03

8,24

8,29

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5 % TI)

-0,08

-0,42 -0,34** (-0,64, -0,05)

-0,71 -0,63* (-0,93, -0,33)

N

89

105

94

Bazālā insulīna deva

(SV/dienā) 78. nedēļā

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

49,61

47,25

49,37

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju1

4,14

-2,07

-0,28

Atšķirība no placebo1 (97,5 % TI)

-6,21** (-11,81, -0,61) -4,42 (-10,18, 1,34)

a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), veicot pacientu, kuri papildus fonā lietoja

metformīnu, apakšgrupu analīzi - Beidzēji, izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last

observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas. 1 vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.

* p-vērtība < 0,0001.

** p-vērtība ≤ 0,025.

Empagliflozīns un linagliptīns kā papildterapija metformīnam Dubultmaskētā pētījumā, kurā piedalījās pacienti, kuriem nav nodrošināta pietiekama glikēmijas kontrole, 24 nedēļas ilgas ārstēšanas ar abām empagliflozīna devām un linagliptīnu papildus metformīna terapijai rezultātā tika panākts statistiski nozīmīgs (p< 0,0001) HbA1c samazinājums (izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju -1,08 % pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu 10 mg apvienojumā ar 5 mg linagliptīna, -1,19 % pacientiem, kuri lietoja 25 mg empagliflozīna apvienojumā ar 5 mg linagliptīna, -0,70 % pacientiem, kuri lietoja 5 mg linagliptīna). Salīdzinot ar 5 mg linagliptīna, abas empagliflozīna devas apvienojumā ar 5 mg linagliptīna statistiski nozīmīgi

22

samazināja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā un asinsspiedienu. Abas devas nodrošināja līdzīgu statistiski nozīmīgu ķermeņa masas samazinājumu (izteiktu kg un procentuāli). Lielāks procents pacientu, kuriem sākotnējais HbA1c bija ≥ 7,0 % un kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu apvienojumā ar linagliptīnu, sasniedza mērķa HbA1c < 7 % (salīdzinot ar 5 mg linagliptīna). Klīniski nozīmīgs HbA1c samazinājums saglabājās 52 nedēļas.
Empagliflozīns divas reizes dienā salīdzinājumā ar vienu reizi dienā papildus metformīna terapijai Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to divas reizes dienā vai vienu reizi dienā (dienas deva 10 mg un 25 mg) papildterapijas veidā pacientiem, kuriem metformīns monoterapijā nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli, tika vērtēts dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 16 nedēļas ilgā pētījumā. Visas terapijas, kurās tika lietots empagliflozīns, nodrošināja nozīmīgu HbA1c samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (kopīgais vidējais rādītājs 7,8 %) pēc 16 nedēļu ilgas ārstēšanas (salīdzinot ar placebo). Lietojot empagliflozīnu divas reizes dienā ar metformīnu fonā, tika panākts nozīmīgs HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar lietošanu vienu reizi dienā, kur terapijas nodrošinātās HbA1c izmaiņas laikā no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai bija -0,02 % (95 % TI -0,16, 0,13) pacientiem, kuri lietoja 5 mg empagliflozīna divas reizes dienā (salīdzinājumā ar 10 mg vienu reizi dienā), un -0,11 % (95 % TI -0,26, 0,03) pacientiem, kuri lietoja 12,5 mg empagliflozīna divas reizes dienā (salīdzinājumā ar 25 mg vienu reizi dienā).
Kardiovaskulārais iznākums Dubultaklā, placebo kontrolētā EMPA-REG OUTCOME pētījumā salīdzināja empagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas ar placebo kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un diagnosticētu kardiovaskulāro slimību. Kopumā tika ārstēti 7020 pacienti (empagliflozīns 10 mg: 2345, empagliflozīns 25 mg: 2342, placebo: 2333), mediānais novērošanas periods pēc ārstēšanas bija 3,1 gads. Vidējais pacientu vecums bija 63 gadi, vidējais HbA1c – 8,1%, 71,5% pacientu bija vīrieši. Sākuma stāvoklī 74% pacientu ārstēšanā bija saņēmuši metformīnu, 48% – insulīnu un 43% – sulfonilurīnvielas atvasinājumus. Aptuveni pusei pacientu (52,2%) aGFĀ bija 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m2 un 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m2.
12. nedēļā novēroja koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu salīdzinājumā ar sākotnējo 0,11% (0,02) placebo grupā, 0,65% (0,02) un 0,71% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā. Pēc pirmām 12 nedēļām glikēmijas kontrole tika optimizēta neatkarīgi no pētījumā noteiktās terapijas. Tādēļ ietekme tika samazināta 94. nedēļā, rādot koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu 0,08% (0,02) placebo grupā, 0,50% (0,02) un 0,55% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā.
Empagliflozīns bija pārāks primārā kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta profilaksē, salīdzinot ar placebo. Ārstēšanas efektivitāti galvenokārt noteica ievērojama kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās, bet netika novērotas būtiskas izmaiņas neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta sastopamībā. Kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās bija līdzīga empagliflozīna 10 mg un 25 mg devai (1. attēls), un to apstiprināja vispārējās dzīvildzes palielināšanās (9. tabula).
Efektivitāte kardiovaskulārās mirstības profilaksē netika pārliecinoši pierādīta pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu vienlaicīgi ar DPP-4 inhibitoriem, un melnās rases pacientiem, jo šīs grupas EMPA-REG OUTCOME pētījumā bija nepietiekami pārstāvētas.
23

9. tabula. Ārstēšanas ietekme uz primāro salikto mērķa kritēriju, tā sastāvdaļām un mirstībua

Placebo

Empagliflozīnsb

N

2333

4687

Laiks līdz pirmajai KV nāvei, neletālam MI vai neletālam insultam, N (%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95,02% TI)*

0,86 (0,74, 0,99)

p vērtība pārākumam

0,0382

KV nāve, N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

0,62 (0,49, 0,77)

(95% TI)

p vērtība

<0,0001

Neletāls MI, N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

0,87 (0,70, 1,09)

(95% TI)

p vērtība

0,2189

Neletāls insults, N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

1,24 (0,92, 1,67)

(95% TI)

p vērtība

0,1638

Jebkādas etioloģijas mirstība, N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

0,68 (0,57, 0,82)

(95% TI)

p vērtība

<0,0001

Nekardiovaskulāra mirstība, N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo

0,84 (0,60, 1,16)

(95% TI)

KV = kardiovaskulārs, MI = miokarda infarkts a Ārstētā kopa (ĀK), t.i., pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu pētījuma zāļu devu. b Empagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas. * Tā kā pētījuma dati tika iekļauti starpposma analīzē, tika izmantots divpusējs 95,02% ticamības

intervāls, kas atbilst p vērtībai, kas mazāka nekā 0,0498 ticamībai.

24

1. attēls. Laiks līdz kardiovaskulāras nāves gadījumam EMPA-REG OUTCOME pētījumā
Sirds mazspēja, kuras gadījumā nepieciešama hospitalizācija EMPA-REG OUTCOME pētījumā empagliflozīns samazināja hospitalizējamu sirds mazspējas gadījumu risku, salīdzinot ar placebo (empagliflozīns 2,7%; placebo 4,1%; RA: 0,65; 95% TI: 0,50; 0,85). Nefropātija EMPA-REG OUTCOME pētījumā riska attiecības (RA) rādītājs laikam līdz pirmajam nefropātijas gadījumam bija 0,61 (95% TI: 0,53; 0,70) empagliflozīna grupā (12,7%) salīdzinājumā ar placebo grupu (18,8%). Turklāt empagliflozīna grupā konstatēja biežāku (RA: 1,82, 95% TI: 1,40; 2,37) ilgstošas normo- vai mikroalbuminūrijas sastopamību (49,7%) pacientiem ar sākotnēju makroalbuminūriju salīdzinājumā ar placebo (28,8%). Glikozes līmenis 2 stundas pēc ēšanas Lietojot empagliflozīnu papildus metformīnam vai metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, pēc 24 nedēļām tika konstatēts klīniski nozīmīgs glikozes līmeņa uzlabojums 2 stundas pēc ēšanas (uztura tolerances tests) (papildus metformīnam: placebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflozīna: -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflozīna: -44,6 mg/dl; papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam: placebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflozīna: - 35,7 mg/dl, 25 mg empagliflozīna : -36,6 mg/dl). Pacienti ar sākotnējo HbA1c ≥ 9 % Iepriekš noteiktā pacientu ar sākotnējo HbA1c rādītāju ≥ 9,0 % analīzē 24. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšanas ar 10 mg vai 25 mg empagliflozīna papildus metformīnam rezultātā bija panākts statistiski nozīmīgs HbA1c samazinājums (koriģētās vidējās izmaiņas attiecībā pret sākotnējo rādītāju -1,49 % 25 mg empagliflozīna lietotājiem, -1,40 % 10 mg empagliflozīna lietotājiem un -0,44 % placebo lietotājiem).
25

Ķermeņa masa Iepriekš noteiktā, apkopotā 4 ar placebo kontrolētu pētījumu datu analīzē ārstēšana ar empagliflozīnu (68 % no visiem pacientiem fonā lietoja metformīnu) pēc 24 nedēļām bija izraisījusi ķermeņa masas samazināšanos salīdzinājumā ar placebo (-2,04 kg 10 mg empagliflozīna lietotājiem, -2,26 kg 25 mg empagliflozīna lietotājiem un -0,24 kg placebo lietotājiem), kas saglabājās līdz 52. nedēļai (-1,96 kg 10 mg empagliflozīna lietotājiem, -2,25 kg 25 mg empagliflozīna lietotājiem un -0,16 kg placebo lietotājiem).

Asinsspiediens Empagliflozīna efektivitāti un drošumu vērtēja dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 12 nedēļas ilgā pētījumā ar pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un augstu asinsspiedienu, kuri lietoja dažādus pretdiabēta un maksimāli 2 antihipertensīvos līdzekļus. Lietojot empagliflozīnu vienu reizi dienā, statistiski nozīmīgi uzlabojās HbA1c, kā arī 24 stundu vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens (saskaņā ar ambulatori veiktajiem asinsspiediena mērījumiem) (10. tabula). Ārstēšanas ar empagliflozīnu rezultātā pazeminājās SAS un DAS sēdus stāvoklī.

10. tabula: efektivitātes rezultāti 12. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nekontrolējamu asinsspiedienua

Placebo

empagliflozīns

10 mg

25 mg

N

271

276

276

Hba1c (%) 12. nedēļā1

Sākotnējais (vidējais)

7,87

7,90

7,92

rādītājs

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju2

0,03

Atšķirība no placebo1

(95 % TI)2

24 stundu SAS 12. nedēļā3

-0,59

-0,62

-0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

131,72

131,34

131,18

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju4

0,48

Atšķirība no placebo4

(95 % TI) 24 stundu DAS 12. nedēļā3

-2,95

-3,68

-3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)

Sākotnējais (vidējais) rādītājs

75,16

75,13

74,64

Izmaiņa attiecībā pret

sākotnējo rādītāju5

0,32

-1,04

-1,40

Atšķirība no placebo5 (95 % TI)

-1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)

a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS).

1 LOCF, vērtības pēc akūtas pretdiabēta terapijas (cenzētas).

2 Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ, ģeogrāfiskajam apgabalam un

prethipertensijas zāļu daudzumam. 3 LOCF, vērtības pēc akūtas pretdiabēta terapijas vai akūtas pretdiabēta terapijas maiņas (cenzētas). 4 Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam SAS, sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ,

ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam. 5 Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam DAS, sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ,

ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam.

* p-vērtība < 0,0001.

** p-vērtība < 0,001.

Iepriekš noteiktā, apkopotā 4 ar placebo kontrolētu pētījumu datu analīzē ārstēšana ar empagliflozīnu (68 % no visiem pacientiem fonā lietoja metformīnu) 24 nedēļu laikā salīdzinājumā ar placebo

26

(-0,5 mmHg) samazināja sistolisko asinsspiedienu (10 mg empagliflozīna: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozīna: -4,3 mmHg) un salīdzinājumā ar placebo (-0,5 mmHg) samazināja diastolisko asinsspiedienu (10 mg empagliflozīna: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozīna: -2,0 mmHg), un samazinājums saglabājās līdz 52. nedēļai.
Metformīns Prospektīvā, randomizētā (UKPDS) pētījumā ir pierādīta ilgstoša, intensīva glikozes līmeņa asinīs kontrole 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Analizējot datus, kuri ir apkopoti par pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kuri pēc neveiksmīgas diētas tika ārstēti ar metformīnu, ir konstatēts:  būtisks jebkādu ar diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska samazinājums metformīna
lietotāju grupā (29,8 notikumi/1000 pacientgadiem) salīdzinājumā ar diētu vienu pašu (43,3 notikumi/1000 pacientgadiem), p= 0,0023, un salīdzinājumā ar kombinētās sulfonilurīnvielas atvasinājuma un insulīna monoterapijas grupām (40,1 notikums/1000 pacientgadiem), p= 0,0034,  būtisks jebkādas ar diabētu saistītās mirstības absolūtā riska samazinājums: metformīns (7,5 notikumi/1 000 pacientgadiem), diēta viena pati (12,7 notikumi/1 000 pacientgadiem), p= 0,017,  būtisks vispārīgās mirstības absolūtā riska samazinājums: metformīns (13,5 notikumi/1000 pacientgadiem) salīdzinājumā ar diētu vienu pašu (20,6 notikumi/1000 pacientgadiem), p= 0,011, un salīdzinājumā ar kombinētās sulfonilurīnvielas atvasinājuma un insulīna monoterapijas grupām (18,9 notikumi/1000 pacientgadiem), p= 0,021,  būtisks miokarda infarkta absolūtā riska samazinājums: metformīns (11 notikumi/1000 pacientgadiem), diēta viena pati (18 notikumi/1000 pacientgadiem), p= 0,01.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Synjardy visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Synjardy
Bioekvivalences pētījumu rezultāti veselu cilvēku populācijā liecina, ka Synjardy (empagliflozīna/metformīna hidrohlorīda) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg un 12,5 mg/1000 mg kombinēto tablešu lietošana ir bioekvivalenta atsevišķu attiecīgo devu empagliflozīna un metformīna tablešu vienlaicīgai lietošanai.
Lietojot 12,5 mg/1000 mg empagliflozīna/metformīna pēc ēšanas, empagliflozīna lietotājiem tika panākts AUC samazinājums par 9 % un Cmax samazinājums par 28 % (salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā). Lietojot metformīnu, AUC samazinājās par 12 %, bet Cmax samazinājās par 26 % (salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā). Konstatētā uztura ietekme uz empagliflozīnu un metformīnu netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Tomēr, tā kā metformīnu iesaka lietot ēšanas laikā, arī Synjardy rekomendē lietot ēšanas laikā.
Turpmākajā tekstā ir izklāstītas katras atsevišķās Synjardy aktīvās vielas farmakokinētiskās īpašības.
Empagliflozīns
Uzsūkšanās Empagliflozīna farmakokinētika ir plaši raksturota veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pēc perorālas lietošanas empagliflozīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (mediānais Tmax) sasniedzot 1,5 stundas pēc devas ieņemšanas. Tādējādi koncentrācija plazmā mazinājās bifāziskā veidā ar strauju izkliedes fāzi un relatīvi lēnu gala fāzi. Lietojot empagliflozīnu 10 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas AUC bija 1870 nmol.h/l, bet Cmax bija 259 nmol/l. Lietojot empagliflozīnu 25 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas AUC
27

bija 4740 nmol.h/l, bet Cmax bija 687 nmol/l. Empagliflozīna sistēmiskā iedarbība pastiprinās proporcionāli lietotajai devai. Empagliflozīna vienas devas un līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas parametri bija līdzīgi, un tas liecina par laika ziņā lineāru farmakokinētiku. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības empagliflozīna farmakokinētikā veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.
5 mg empagliflozīna lietošanas divas reizes dienā un 10 mg empagliflozīna lietošanas vienu reizi dienā farmakokinētika tika salīdzināta veselu cilvēku populācijā. Empagliflozīna vispārīgā iedarbība (AUCss) 24 stundu periodā, lietojot 5 mg empagliflozīna divas reizes dienā vai lietojot 10 mg empagliflozīna vienu reizi dienā, bija līdzīga. Kā jau iepriekš tika paredzēts, 5 mg empagliflozīna lietošana divas reizes dienā salīdzinājumā ar 10 mg empagliflozīna lietošanu vienu reizi dienā nodrošināja zemāku Cmax un augstāku empagliflozīna minimālo koncentrāciju plazmā (Cmin).
Lietojot empagliflozīnu 25 mg pēc augsta tauku satura vai augsta kaloriju satura maltītes, tā iedarbība nedaudz pavājinājās; AUC samazinājās par apmēram 16 %, savukārt Cmax samazinājās par apmēram 37 % (salīdzinājumā ar stāvokli tukšā dūšā). Konstatētā uztura ietekme uz empagliflozīna farmakokinētiku netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un empagliflozīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Līdzīgi rezultāti tika iegūti, lietojot Synjardy (empagliflozīns/metformīns) kombinētās tabletes kopā ar augsta tauku satura un kalorijām bagātu ēdienu.
Izkliede Pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 73,8 l. Pēc perorālas \[14C] empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem eritrocītu sadalījums bija aptuveni 37 %, bet saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija 86 %.
Biotransformācija Cilvēka plazmā netika konstatēti nekādi būtiski empagliflozīna metabolīti (vismaz 10 % no kopējā ar zālēm saistītā materiāla), un vislielākajā daudzumā konstatētie metabolīti bija trīs glikuronīda konjugāti (2-, 3- un 6-O glikuronīds). In vitro pētījumi liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5'-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 un UGT1A9 veikta glikuronidācija.
Eliminācija Pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais terminālais empagliflozīna eliminācijas pusperiods bija 12,4 stundas, bet šķietamais perorālais klīrenss bija 10,6 l/h. Empagliflozīna perorālā klīrensa variabilitāte starp pētāmajām personām un atlikuma variabilitāte bija attiecīgi 39,1 % un 35,8 %. Lietojot vienu reizi dienā, empagliflozīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta līdz piektajai devai. Atbilstoši pusperiodam līdzsvara stāvoklī novēroja līdz 22 % uzkrāšanos saistībā ar plazmas AUC. Pēc perorālas [14C]-empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem apmēram 96 % no ar zālēm saistītās radioaktivitātes tika izvadīta ar fēcēm (41 %) vai urīnu (54 %). Lielākā daļa ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar fēcēm, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā, un apmēram puse no ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 - < 90 ml/min) un pacientiem ar nieru mazspēju/nieru slimību terminālā stadijā (end stage renal disease, ESRD) empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 18 %, 20 %, 66 % un 48 % (salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju/ESRD bija līdzīga. Empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar viegliem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija par aptuveni 20 % lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka empagliflozīna šķietamais perorālais klīrenss samazinājās, samazinoties kreatinīna klīrensam, un tā rezultātā pastiprinājās zāļu iedarbība.
28

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju, salīdzinot ar pētāmajām personām ar normālu aknu darbību, empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 23 %, 47 % un 75 %, bet Cmax palielinājās attiecīgi par apmēram 4 %, 23 % un 48 %.
Ķermeņa masas indekss Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiskās analīzes, ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku. Šajā analīzē tika noteikts, ka AUC bija par 5,82 %, 10,4 % un 17,3 % mazāks nekā pacientiem ar ĶMI attiecīgi 30, 35 un 45 kg/m2 (salīdzinājumā ar pētāmajām personām ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2).
Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku.
Rase Populācijas farmakokinētiskajā analīzē tika noteikts, ka AUC bija par 13,5 % augstāks aziātiem ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2 (salīdzinājumā ar citu rasu pārstāvjiem ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2.
Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētiskās analīzes, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisko pacientu 1. fāzes pētījumā tika vērtēta empagliflozīna (5 mg, 10 mg un 25 mg) farmakokinētika un farmakodinamika bērniem un pusaudžiem ar 2. tipa cukura diabētu ≥ 10 līdz < 18 gadu vecumā. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās reakcijas atbilda reakcijām, kādas tika novērotas pieaugušiem pacientiem.
Metformīns
Uzsūkšanās Pēc metformīna devas iekšķīgas lietošanas tmax tiek sasniegts 2,5 stundās. 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tabletes absolūtā biopieejamība veseliem cilvēkiem ir apmēram 50-60 %. Pēc iekšķīgas lietošanas devas neabsorbētā frakcija, ko konstatēja izkārnījumos, bija 20-30 %. Pēc iekšķīgas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināta un nepilnīga. Tiek pieņemts, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra. Lietojot metformīnu ieteicamajās devās un saskaņā ar parastajām dozēšanas shēmām, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24 - 48 stundu laikā, un parasti tā ir mazāka nekā 1 µg/ml. Kontrolētos klīniskajos pētījumos maksimālā metformīna koncentrācija plazmā (Cmax) nepārsniedza 5 µg/ml pat tad, kad tika lietotas maksimālās devas.
Uzturs samazina un nedaudz aizkavē metformīna uzsūkšanos. Pēc 850 mg lielas metformīna hidrohlorīda devas lietošanas tika novērota par 40 % zemāka maksimālā koncentrācija plazmā, par 25 % samazinājās AUC un par 35 minūtēm pagarinājās laiks līdz tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šīs samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.
Izkliede Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir nenozīmīga. Metformīns tiek izkliedēts eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka nekā maksimālā koncentrācija plazmā, un to novēro apmēram vienlaicīgi. Ļoti iespējams, ka eritrocīti ir sekundārā izkliedes telpa. Vidējais izkliedes tilpums (Vd) ir robežās no 63 līdz 276 l.
Biotransformācija Metformīns neizmainītā veidā tiek izdalīts ar urīnu. Pētījumos ar cilvēkiem metabolīti nav konstatēti.
29

Eliminācija Metformīna nieru klīrenss ir > 400 ml/min, kas norāda, ka metformīna eliminācija notiek glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 6,5 stundas.
Nieru darbības traucējumu gadījumā nieru klīrenss samazinās proporcionāli kreatinīna klīrensam, un tādējādi eliminācijas pusperiods pagarinās, izraisot metformīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Vienas devas pētījums: pēc vienas 500 mg lielas metformīna hidrohlorīda devas lietošanas pediatriskiem pacientiem ir konstatēts veseliem pieaugušajiem līdzīgs farmakokinētiskais profils.
Vairāku devu pētījums: pēc atkārtotu 500 mg lielu devu lietošanas divas reizes dienā 7 dienas maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un sistēmiskā iedarbība (AUC0-t) bērniem bija par attiecīgi apmēram 33 % un 40 % zemāka (salīdzinājumā ar pieaugušiem diabēta slimniekiem, kuri saņēma atkārtotas 500 mg devas divas reizes dienā 14 dienas). Tā kā deva tiek titrēta individuāli, ņemot vērā glikēmijas kontroli, šiem datiem ir ierobežota klīniskā nozīme.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Empagliflozīns un metformīns Līdz 13 nedēļām ilgos ar žurkām veiktos vispārīgās toksicitātes pētījumos, kuros tika lietota empagliflozīna un metformīna kombinācija, netika konstatēti nekādi papildu mērķa orgāni (salīdzinot ar empagliflozīna vai metformīna atsevišķu lietošanu). Kombinētā terapija pastiprināja dažas reakcijas (piem., ietekmi uz nieru fizioloģiju, elektrolītu līdzsvaru un skābju-sārmu līdzsvaru). Tomēr, kad iedarbība pārsniedza empagliflozīna un metformīna maksimālās ieteicamās devas klīnisko AUC attiecīgi apmēram 9 un 3 reizes, par nevēlamu tika uzskatīta tikai hipohlorēmija.
Embriofetālās attīstības pētījumā ar grūsnām žurkām netika konstatēta teratogēniska ietekme saistībā ar empagliflozīna un metformīna vienlaicīgu lietošanu devās, kuras apmēram 14 reižu pārsniedza empagliflozīna lielākās devas klīnisko AUC, bet metformīna 2000 mg devas klīniskais AUC pārsniedza 4 reizes.
Empagliflozīns Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, fertilitāti un agrīno embrija attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Ilgtermiņa toksicitātes pētījumos ar grauzējiem un suņiem toksicitātes pazīmes tika konstatētas, lietojot devas, kuras 10 vai vairāk reižu pārsniedza empagliflozīna klīnisko devu. Toksicitāte lielākoties atbilda sekundārajai farmakoloģijai saistībā ar glikozes izvadīšanu ar urīnu un elektrolītu disbalansu, tai skaitā ķermeņa masas un ķermeņa tauku daudzuma samazināšanos, palielinātu uztura patēriņu, caureju, dehidratāciju, glikozes līmeņa serumā samazināšanos un citu seruma parametru palielināšanos, liecinot par pastiprinātu proteīnu metabolismu un glikoneoģenēzi, urīna izmaiņām (piemēram, poliūriju un glikozūriju), kā arī mikroskopiskām izmaiņām (tai skaitā mineralizāciju nierēs un dažos mīkstajos un vaskulārajos audos). Veicot mikroskopiju, pierādījumi, kuri tika iegūti par pārlieku farmakoloģiju nierēs dažām sugām, bija tubulārā dilatācija, kā arī tubulārā un iegurņa mineralizācija, empagliflozīna iedarbības klīniskajam AUC (lietojot 25 mg devu) esot apmēram četrkārtīgam.
Empagliflozīns nav genotoksisks.
2 gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu žurku mātītēm līdz lielākajai devai 700 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 72 reizes lielākai empagliflozīna
30

iedarbībai ar maksimālo klīnisko AUC. Žurku tēviņiem, lietojot lielākās devas, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 26-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, konstatēja ar terapiju saistītus, labdabīgus, vaskulārus, proliferatīvus mezenteriskā limfmezgla bojājumus (hemangiomas). Lietojot 300 mg/kg/dienā un vairāk, bet ne 100 mg/kg/dienā, kas atbilst apmēram 18-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, žurkām biežāk konstatēja intersticiālus šūnu audzējus sēkliniekos. Abi audzēji ir bieži žurkām, un ir maz ticams, ka tie varētu rasties cilvēkiem.
Empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu peļu mātītēm devās līdz 1000 mg/kg dienā, kas atbilst aptuveni 62-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Peļu tēviņiem, lietojot 1000 mg/kg dienā, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst 11-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai, empagliflozīns izraisīja nieru audzējus. Šo audzēju darbības mehānisms ir atkarīgs no peļu tēviņu dabīgās predispozīcijas uz nieru patoloģiju, un attiecīgais metabolisma ceļš cilvēkiem nav raksturīgs. Peļu tēviņiem konstatētie nieru audzēji netiek uzskatīti par cilvēkiem raksturīgiem.
Iedarbībā, kura pietiekami pārsniedz iedarbību cilvēkiem pēc terapeitiskās devas lietošanas, empagliflozīnam nebija nevēlamas ietekmes uz fertilitāti vai agrīno embrija attīstību. Empagliflozīna lietošana organoģenēzes periodā nebija teratogēniska. Tikai mātītēm toksiskās devās empagliflozīns izraisīja ekstremitāšu kaulu liekšanos žurkām, kā arī biežāku embrija/augļa bojāeju trušiem.
Prenatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēja pēcnācēju svara pieauguma samazināšanos, iedarbībai mātītēm aptuveni 4 reizes pārsniedzot maksimālo klīnisko empagliflozīna iedarbību. Šādu ietekmi nenovēroja, kad sistēmiskā iedarbība bija līdzīga maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Šīs atrades saistība ar cilvēkiem nav skaidra.
Juvenīlās toksicitātes pētījumā, lietojot empagliflozīnu žurkām no postnatālā perioda 21. dienas līdz postnatālā perioda 90. dienai, nekaitīga, minimāla līdz vieglas formas nieru tubulārā un iegurņa dilatācija juvenīlām žurkām tika konstatēta tikai tad, kad lietotā deva bija 100 mg/kg dienā, kas ir 11‑ kārtīga maksimālā klīniskā deva 25 mg. Pēc 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda, kurā zāles netika lietotas, šīs atrades netika konstatētas.
Metformīns
Standartpētījumos saistībā ar metformīnu iegūtie preklīniskie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti vai toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Lietojot devas 500 mg/kg dienā Wistar Hannover žurkām, kas ir 7 reizes vairāk nekā maksimālā ieteicamā metformīna deva cilvēkam, tika konstatēta metformīna teratogenitāte, kas visbiežāk izpaudās kā skeleta anomāliju skaita palielināšanās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes un Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Kukurūzas ciete Kopovidons (nominālā K-vērtība 28) Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Apvalks Hipromeloze Makrogols 400 Titāna dioksīds (E171) Talks
31

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Synjardy 12.5 mg/850 mg apvalkotās tabletes un Synjardy 12.5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Kukurūzas ciete Kopovidons (nominālā K-vērtība 28) Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Apvalks Hipromeloze Makrogols 400 Titāna dioksīds (E171) Talks Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH/alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri. Iepakojuma lielumi: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumi, kuros ir 120 (2 iepakojumi pa 60 x 1), 180 (2 iepakojumi pa 90 x 1) un 200 (2 iepakojumi pa 100 x 1) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/001 EU/1/15/1003/002 EU/1/15/1003/003
32

EU/1/15/1003/004 EU/1/15/1003/005 EU/1/15/1003/037 EU/1/15/1003/006 EU/1/15/1003/007 EU/1/15/1003/008 EU/1/15/1003/009
Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/010 EU/1/15/1003/011 EU/1/15/1003/012 EU/1/15/1003/013 EU/1/15/1003/014 EU/1/15/1003/038 EU/1/15/1003/015 EU/1/15/1003/016 EU/1/15/1003/017 EU/1/15/1003/018
Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/019 EU/1/15/1003/020 EU/1/15/1003/021 EU/1/15/1003/022 EU/1/15/1003/023 EU/1/15/1003/039 EU/1/15/1003/024 EU/1/15/1003/025 EU/1/15/1003/026 EU/1/15/1003/027
Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/028 EU/1/15/1003/029 EU/1/15/1003/030 EU/1/15/1003/031 EU/1/15/1003/032 EU/1/15/1003/040 EU/1/15/1003/033 EU/1/15/1003/034 EU/1/15/1003/035 EU/1/15/1003/036
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2015. gada 27. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
33

II PIELIKUMS A RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
34

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Grieķija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
35

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/001 10 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/002 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/003 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/004 56 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/005 60 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/037 90 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/006 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
39

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri (perforēti) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/850 mg tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMI – STARPIEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX – 5 mg/850 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 90 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 100 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
41

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/007 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/008 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/009 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 5 mg/850 mg
42

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IESAIŅOJAMĀ MATERIĀLA – IESKAITOT BLUE BOX – 5 mg/850 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 60 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 90 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 100 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
43

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/007 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/008 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/009 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
44

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
45

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/010 10 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/011 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/012 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/013 56 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/014 60 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/038 90 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/015 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
46

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri (perforēti) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/1000 mg tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMI – STARPIEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX – 5 mg/1000 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 90 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 100 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
48

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/016 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/017 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/018 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 5 mg/1000 mg
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IESAIŅOJAMĀ MATERIĀLA – IESKAITOT BLUE BOX – 5 mg/1000 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 60 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 90 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 100 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
50

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/016 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/017 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/018 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
51

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
52

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/019 10 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/020 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/021 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/022 56 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/023 60 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/039 90 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/024 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 12,5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
53

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri (perforēti) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMI – STARPIEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX – 12,5 mg/850 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 90 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 100 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
55

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/025 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/026 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/027 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 12,5 mg/850 mg
56

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IESAIŅOJAMĀ MATERIĀLA – IESKAITOT BLUE BOX – 12,5 mg/850 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 60 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 90 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 100 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
57

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/025 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/026 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/027 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 12,5 mg/850 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
58

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 56 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
59

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/028 10 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/029 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/030 30 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/031 56 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/032 60 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/040 90 apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/033 100 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
60

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri (perforēti) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMI – STARPIEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX – 12,5 mg/1000 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 90 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi. 100 x 1 apvalkotās tabletes. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa. Aizliegts tirgot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
62

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/034 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/035 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/036 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 12,5 mg/1000 mg
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS UZ VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IESAIŅOJAMĀ MATERIĀLA – IESKAITOT BLUE BOX – 12,5 mg/1000 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 12,5 mg empagliflozīna (empagliflozinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 60 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 90 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 100 x 1 apvalkotajām tabletēm katrā.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
64

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1003/034 120 (2 x 60 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/035 180 (2 x 90 x 1) apvalkotās tabletes EU/1/15/1003/036 200 (2 x 100 x 1) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Synjardy 12,5 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
65

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
66

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Empagliflozinum/Metformini hydrochloridum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Synjardy un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Synjardy lietošanas 3. Kā lietot Synjardy 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Synjardy 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Synjardy un kādam nolūkam to lieto
Synjardy ir zāles cukura diabēta ārstēšanai, kuras satur divas aktīvās vielas ar nosaukumiem empagliflozīns un metformīns.  Empagliflozīns bloķē nierēs esošo proteīnu ar nosaukumu nātrija-glikozes kotransportviela 2
(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). SGLT2 traucē glikozes (asinīs esošā cukura) izdalīšanos ar urīnu, absorbējot glikozi atpakaļ asinīs, kad tās tiek filtrētas nierēs. Bloķējot šo proteīnu, zāles izraisa asinīs esošā cukura, nātrija (sāls) un ūdens izvadi ar urīnu. Tādējādi tiek pazemināts cukura līmenis asinīs, kas 2. tipa cukura diabēta dēļ Jums ir paaugstināts. Šīs zāles var arī palīdzēt novērst sirds slimību.  Metformīns darbojas citādi un pazemina cukura līmeni asinīs, galvenokārt bloķējot glikozes izstrādi aknās.
Synjardy lieto papildus diētai un fiziskām aktivitātēm, lai ārstētu 2. tipa cukura diabētu pieaugušiem pacientiem (vecumā no 18 gadiem), kuriem, papildus lietojot metformīnu vienu pašu vai metformīnu un citas zāles, netiek nodrošināta pietiekama diabēta kontrole.
Synjardy var lietot arī kopā ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai. Tās var būt iekšķīgi lietojamas vai injicējamas zāles, piemēram, insulīns.
Turklāt Synjardy var lietot kā alternatīvu empagliflozīna un metformīna lietošanai atsevišķu tablešu veidā. Lai izvairītos no pārdozēšanas, neturpiniet lietot empagliflozīna un metformīna tabletes atsevišķi, ja lietojat šīs zāles.
Ir svarīgi turpināt ievērot ārsta, farmaceita vai medmāsas ieteikto diētu un fizisko aktivitāšu plānu.
67

Kas ir 2. tipa cukura diabēts? 2. tipa cukura diabēts ir slimība, kuru izraisa gan ģenētika, gan dzīvesveids. Ja Jums ir 2. tipa cukura diabēts, aizkuņģa dziedzeris neizstrādā pietiekami daudz insulīna, lai nodrošinātu glikozes līmeņa kontroli asinīs, un organisms nespēj pilnvērtīgi izmantot tajā dabīgi izstrādāto insulīnu. Rezultāts ir augsta glikozes koncentrācija asinīs, kas var izraisīt, piemēram, sirds slimību, nieru slimību, aklumu un asinsrites pasliktināšanos ķermeņa locekļos.
2. Kas Jums jāzina pirms Synjardy lietošanas
Nelietojiet Synjardy šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret empagliflozīnu, metformīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu;  ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi;  ja Jums ir nekontrolēts cukura diabēts, kas izpaužas, piemēram, ar smagu hiperglikēmiju (augstu
glikozes līmeni asinīs), sliktu dūšu, vemšanu, caureju, strauju ķermeņa masas zudumu, laktacidozi (skatīt “Laktacidozes riski” tālāk) vai ketoacidozi. Ketoacidoze ir stāvoklis, kad asinīs uzkrājas vielas, kuras sauc par “ketonvielām”, un var sākties diabētiskā prekoma. Ketoacidozes simptomi ir sāpes vēderā, ātra un dziļa elpošana, miegainība vai neparasta augļu smarža elpā.  ja Jums ir bijusi diabētiskā prekoma;  ja Jums ir smaga infekcija (piemēram, plaušas, bronhus vai nieres ietekmējoša infekcija). Smagas infekcijas var izraisīt nieru darbības traucējumus, kuri var radīt laktacidozes risku (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā");  ja esat zaudējis daudz organismā esošā ūdens (atūdeņošanās), piemēram, ilgstošas vai smagas caurejas vai vairākkārtējas vemšanas dēļ. Organisma atūdeņošanās (dehidratācija) var izraisīt nieru darbības traucējumus, kuri var radīt laktacidozes risku (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā");  ja Jums tiek ārstēta akūta sirds mazspēja vai nesen ir bijusi sirdslēkme, ir smagi asinsrites traucējumi (piemēram, „šoks”) vai apgrūtināta elpošana. Tas var izraisīt situāciju, ka nenotiek audu apgāde ar skābekli, kā rezultātā ir iespējama laktacidoze (skatīt "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā");  ja Jums ir aknu darbības traucējumi;  ja Jūs lietojat pārāk daudz alkohola (katru dienu vai tikai reizēm) (skatīt punktu "Synjardy kopā ar alkoholu").
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas un ārstēšanas laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  par to, kā jārīkojas, lai novērstu organisma atūdeņošanos;  ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts — šī tipa diabēts parasti sākas jaunībā, un organisms neizstrādā
insulīnu;  ja Jūs novērojat strauju ķermeņa masas samazināšanos, sliktu dūšu vai vemšanu, sāpes kuņģī,
pārmērīgas slāpes, ātru un dziļu elpošanu, dezorientāciju, neparastu miegainību vai nogurumu, salkanu elpas aromātu, saldu vai metālisku garšu mutē, kā arī neparastu urīna vai sviedru aromātu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu. Šie simptomi var būt diabētiskās ketoacidozes pazīme – reta, bet nopietna un dažkārt dzīvību apdraudoša problēma, kas var rasties saistībā ar diabētu paaugstinātas ketonvielu koncentrācijas urīnā vai asinīs dēļ (tas ir redzams laboratorisko analīžu rezultātos). Diabētiskās ketoacidozes rašanās risks var tikt paaugstināts ilgstošas tukšas dūšas, pārmērīgas alkohola lietošanas, dehidratācijas vai pēkšņas insulīna devas samazināšanas gadījumā, kā arī lielāka insulīna daudzuma nepieciešamības gadījumā smagas operācijas vai slimības dēļ;  ja Jums ir 75 vai vairāk gadi, jo zāļu izraisītā pastiprinātā urīna izvade var ietekmēt šķidrumu līdzsvaru organismā un palielināt organisma atūdeņošanās risku. Iespējamās pazīmes ir uzskaitītas 4. punktā "Iespējamās blakusparādības", Atūdeņošanās;  ja Jums ir 85 vai vairāk gadi, jo Jūs nedrīkstat sākt lietot Synjardy;
68

 ja Jums ir nopietna nieru vai urīnceļu infekcija, kuru pavada drudzis. Ārsts var likt Jums pārtraukt lietot Synjardy līdz atlabšanai;
Laktacidozes riski Synjardy var izraisīt ļoti reti sastopamu, bet ļoti nopietnu blakusparādību, ko sauc par laktacidozi, jo īpaši, ja Jūsu nieres nedarbojas pareizi. Laktacidozes risks paaugstinās arī nekontrolēta cukura diabēta, smagu infekciju, ilgstošas badošanās vai alkohola lietošanas, dehidratācijas (skatīt sīkāku informāciju tālāk) un aknu problēmu gadījumā, kā arī jebkuros medicīniskos stāvokļos, kuru gadījumā ir traucēta skābekļa piegāde kādai ķermeņa daļai (piemēram, smaga akūta sirds slimība).
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu turpmākus norādījumus.
Īslaicīgi pārtrauciet Synjardy lietošanu, ja Jums ir stāvoklis, kas varētu būt saistīts ar dehidratāciju (nozīmīgu organisma atūdeņošanos), piemēram,smaga vemšana, caureja, drudzis, pārkaršana vai samazināta šķidruma uzņemšana. Konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu turpmākus norādījumus.
Pārtrauciet Synjardy lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, ja Jums rodas kāds no laktacidozes simptomiem, jo šis stāvoklis var izraisīt komu. Laktacidozes simptomi ietver:  vemšanu,  sāpes vēderā,  muskuļu krampjus,  vispārēju sliktu pašsajūtu ar izteiktu nogurumu,  elpošanas grūtības,  pazeminātu ķermeņa temperatūru un sirdsklauves.
Laktacidoze ir neatliekami ārstējams medicīnisks stāvoklis un jāārstē slimnīcā.
Ja Jums ir nepieciešama liela apjoma ķirurģiska operācija, Jums ir jāpārtrauc lietot Synjardy procedūras laikā un kādu laiku pēc tās. Jūsu ārsts izlems, kad Jums ir jāpārtrauc un kad ir jāatsāk ārstēšana ar Synjardy.
Ārstēšanas ar Synjardy laikā, ārsts pārbaudīs Jūsu nieru darbību vismaz reizi gadā vai biežāk, ja esat gados vecāks cilvēks un/vai, ja Jums ir pavājināta nieru darbība.
Ja Jums rodas tādi simptomi kā ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums kopā ar drudzi vai vispārēji sliktu pašsajūtu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Šie simptomi var liecināt par retu, bet nopietnu vai pat dzīvībai bīstamu infekciju, ko sauc par starpenes nekrotizējošo fasciītu jeb Furnjē gangrēnu un kuras gadījumā tiek bojāti zemādas audi. Furnjē gangrēna jāārstē nekavējoties.
Pēdu aprūpe Tāpat kā visiem pacientiem ar cukura diabētu, ir svarīgi regulāri pārbaudīt pēdas un ievērot visus pārējos Jūsu veselības aprūpes speciālista sniegtos norādījumus attiecībā uz pēdu aprūpi.
Glikoze urīnā Ņemot vērā šo zāļu darbības mehānismu, Jums šo zāļu lietošanas laikā analīzēs uzrādīsies, ka urīnā ir cukurs.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo lietošana šiem pacientiem nav pētīta.
69

Citas zāles un Synjardy Ja Jums asinīs ir nepieciešams injicēt kontrastvielu, kas satur jodu, piemēram, saistībā ar rentgenu vai skenēšanu, Jums ir jāpārtrauc lietot Synjardy pirms injekcijas vai injekcijas laikā. Jūsu ārsts izlems, kad Jums ir jāpārtrauc un kad ir jāatsāk ārstēšana ar Synjardy.
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Jums varētu būt nepieciešams veikt biežākus glikozes līmeņa noteikšanas un nieru darbības testus, vai arī Jūsu ārstam var rasties nepieciešamība pielāgot Synjardy devu. It īpaši svarīgi ir pastāstīt par šādām zālēm:  zālēm, kas palielina urīna izdalīšanos (diurētiskajiem līdzekļiem), jo Synjardy var palielināt
pārliekas šķidruma zaudēšanas risku. Ārsts var likt Jums pārtraukt lietot Synjardy. Iespējamās pārlieka šķidruma zuduma (organisma atūdeņošanās) pazīmes ir uzskaitītas 4. punktā „Iespējamās blakusparādības”;  citas zāles, kuras samazina cukura daudzumu asinīs (insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu). Ārsts var samazināt šo citu zāļu devu, lai nepieļautu pārlieku cukura līmeņa asinīs samazināšanos (hipoglikēmiju);  zālēm, kuras var mainīt metformīna daudzumu asinīs, it īpaši, ja Jums ir pavājināta nieru funkcija (piemēram, verapamilu, rifampicīnu, cimetidīnu, dolutegravīru, ranolazīnu, trimetoprimu, vandetanibu, izavukonazolu, krizotinibu, olaparibu);  bronhodilatatorus (bēta-2 agonistus), kurus lieto astmas ārstēšanai;  kortikosteroīdus (iekšķīgi lietojamus, injicējamus vai inhalējamus), kurus lieto tādu slimību kā astmas un artrīta izraisītu iekaisumu ārstēšanai;  zālēm, ko lieto sāpju un iekaisuma ārstēšanai (NSPL un COX-2 inhibitoriem, piemēram, ibuprofēnu un celekoksibu),  noteiktām zālēm augsta asinsspiediena ārstēšanai (AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem).  spirtu saturošas zāles (skatīt apakšpunktu "Synjardy kopā ar alkoholu");  jodu saturošas kontrastvielas (zāles, kuras lieto rentgenoloģisko izmeklējumu veikšanas laikā), skatīt punktu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā".
Synjardy kopā ar alkoholu Synjardy terapijas laikā izvairieties no pārmērīgas alkohola lietošanas, jo tas var palielināt laktacidozes risku (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nelietojiet Synjardy, ja esat stāvoklī. Nav zināms, vai šīs zāles kaitē nedzimušajam bērnam.
Metformīns nelielā daudzumā izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai empagliflozīns izdalās cilvēka pienā. Nelietojiet Synjardy, ja barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Synjardy maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Lietojot šīs zāles kombinācijā ar zālēm, kuras sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, vai ar insulīnu, ir iespējama pārlieka cukura līmeņa samazināšanās asinīs (hipoglikēmija), kuras iespējamie simptomi ir drebuļi, svīšana un redzes traucējumi. Tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Synjardy lietošanas laikā Jums ir reibonis, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet nekādus instrumentus vai mehānismus.
3. Kā lietot Synjardy
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
70

Ieteicamā deva Synjardy deva mainās atkarībā no Jūsu stāvokļa un pašreiz cukura diabēta ārstēšanai lietoto zāļu devām. Jūsu ārsts atbilstoši koriģēs Jums lietojamo devu un pastāstīs, kurš šo zāļu stiprums Jums jālieto.
Ieteicamā deva ir viena tablete divas reizes dienā. Jūsu ārsts ārstēšanu ar Synjardy parasti uzsāks, parakstot tāda stipruma tabletes, kuras nodrošina tikpat daudz metformīna, cik Jūs lietojat pašlaik (850 mg vai 1000 mg divas reizes dienā), un mazāko empagliflozīna devu (5 mg divas reizes dienā). Ja Jūs jau lietojat abas zāles atsevišķi, ārsts ārstēšanu uzsāks ar Synjardy tabletēm, kuras nodrošina abas zāles tādā pašā daudzumā. Ja Jums ir pavājināta nieru darbība, ārsts var parakstīt mazāku devu.
Šo zāļu lietošana  Tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni.  Lai mazinātu sliktas dūšas iespējamību, lietojiet tabletes ēšanas laikā.  Tablete jālieto iekšķīgi divas reizes dienā.
Ārsts var izrakstīt Synjardy kopā ar citām pretdiabēta zālēm. Atcerieties, ka Jums jālieto visas zāles tā, kā norādījis Jūsu ārsts, lai sasniegtu labākos rezultātus Jūsu veselībai. Ārstam var būt jākoriģē Jums lietojamās devas, lai kontrolētu cukura līmeni Jūsu asinīs.
Diēta un fiziskā aktivitāte var palīdzēt organismam labāk izmantot asinīs esošo cukuru. Synjardy lietošanas laikā ir svarīgi turpināt ievērot ārsta noteikto diētu un fizisko aktivitāšu programmu.
Ja esat lietojis Synjardy vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Synjardy tabletes vairāk nekā noteikts, Jums ir iespējama laktacidoze. Laktacidozes simptomi ir nespecifiski (piemēram, ļoti slikta dūša, vemšana, sāpes kuņģī (ar muskuļu krampjiem), slikta vispārējā pašsajūta (ar izteiktu nogurumu) un apgrūtināta elpošana). Papildu simptomi ir pazemināta ķermeņa temperatūra un palēnināta sirdsdarbība. Konstatējot jebko no minētā, var būt nepieciešama tūlītēja ārstēšana slimnīcā, jo laktacidoze var izraisīt komu. Nekavējoties pārtrauciet lietot šīs zāles un tūlīt sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu (skatīt 2. punktu). Paņemiet līdzi šo zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Synjardy Ja esat izlaidis devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Ja jau ir pienācis nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu un turpiniet zāļu lietošanu saskaņā ar parasto grafiku. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Synjardy Nepārtrauciet lietot Synjardy bez ārsta ziņas. Pārtraucot lietot Synjardy, Jums var palielināties cukura daudzums asinīs.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, ja Jums ir jebkura no šīm blakusparādībām:
Laktacidoze, sastopama ļoti reti (var -skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) Synjardy var izraisīt ļoti retu, bet ļoti nopietnu blakusparādību, ko sauc par laktacidozi (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā"). Ja tas notiek, pārtrauciet Synjardy lietošanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, jo laktacidoze var izraisīt komu.
71

Diabētiskā ketoacidoze, sastopama reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem) Diabētiskās ketoacidozes pazīmes ir šādas (skatīt 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”):
– paaugstināta ketonvielu koncentrācija urīnā vai asinīs; – strauja ķermeņa masas samazināšanās; – slikta dūša vai vemšana; – sāpes kuņģī; – pārmērīgas slāpes; – ātra un dziļa elpošana; – dezorientācija; – neparasta miegainība vai nogurums; – salkans elpas aromāts, salda vai metāliska garša mutē vai neparasts urīna vai sviedru aromāts.
Minētais ir iespējams neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs rādītājiem. Jūsu ārsts var izlemt uz laiku vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Synjardy.
Konstatējot tālāk minētās blakusparādības, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu:
Zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) - ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Ja lietojat Synjardy kopā ar citām zālēm, kuras var izraisīt cukura daudzuma samazināšanos asinīs (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu), cukura daudzuma asinīs samazināšanās risks ir augstāks. Zema cukura līmeņa asinīs iespējamās pazīmes ir:  drebuļi, svīšana, ļoti liela nemiera sajūta, ātra sirdsdarbība;  pārlieks izsalkums, galvassāpes.
Jūsu ārsts Jums pastāstīs, kā ārstēt zemu cukura līmeni asinīs un kā rīkoties, konstatējot jebkuru no augšminētajām pazīmēm. Konstatējot zema cukura līmeņa asinīs simptomus, ēdiet glikozes tabletes, daudz cukura saturošu uzkodu vai dzeriet augļu sulu. Ja iespējams, izmēriet cukura daudzumu asinīs un atpūtieties.
Urīnceļu infekcija - bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) Urīnceļu infekcijas pazīmes ir:  dedzinoša sajūta urinējot;  duļķains urīns;  sāpes iegurnī vai sāpes mugura vidusdaļā (nieru infekcijas gadījumā).
Pēkšņa nepieciešamība urinēt vai biežāka urinēšana ir iespējamas sakarā ar Synjardy darbības mehānismu, taču tās var būt arī urīnceļu infekcijas pazīmes. Tādēļ, konstatējot šo simptomu pastiprināšanos, ir jākonsultējas ar ārstu.
Dehidratācija (organisma atūdeņošanās) - retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) Dehidratācijas pazīmes nav specifiskas, bet var ietvert:  netipiskas slāpes;  apreibuma sajūta vai reibonis pieceļoties;  ģībšana vai samaņas zudums.
Citas blakusparādības Synjardy lietošanas laikā Ļoti bieži  slikta dūša (nelabums), vemšana;  caureja vai sāpes kuņģī;  ēstgribas zudums.
Bieži  rauga sēnīšu izraisīta dzimumorgānu infekcija (piena sēnīte);  lielāks urīna tilpums nekā parasti vai biežāka nepieciešamība urinēt;  nieze;  izsitumi vai apsārtusi āda – tā var būt niezoša ar uztūkumiem, sulošanos vai čulgām;
72

 garšas sajūtas izmaiņas;  slāpes;  asins analīzes var uzrādīt asins tauku (holesterīna) līmeņa izmaiņas.
Retāk  nātrene;  velkoša sajūta vai sāpes, iztukšojot urīnpūsli;  asins analīzēs var rasties izmaiņas saistībā ar nieru darbību (kreatinīns vai urīnviela);  asins analīzes var uzrādīt palielinātu sarkano asins šūnu daudzumu (hematokrītu) Jūsu asinīs.
Ļoti reti  samazināts B12 vitamīna daudzums asinīs;  patoloģiski aknu darbības izmeklējumu rezultāti, aknu iekaisums (hepatīts);  ādas apsārtums (eritēma).
Nav zināmi  smaga alerģiska reakcija (var iekļaut sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkumu, kas var
izraisīt apgrūtinātu elpošanu vai norīšanu);  starpenes nekrotizējošs fasciīts jeb Furnjē gangrēna, nopietna ārējo dzimumorgānu vai apvidus
starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri mīksto audu infekcija.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Synjardy
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „ EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt iepakojuma bojājumus vai pazīmes, ka tas ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Synjardy satur Aktīvās vielas ir empagliflozīns un metformīns. Katra Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotā tablete (tablete) satur 5 mg empagliflozīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotā tablete (tablete) satur 5 mg empagliflozīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda. Katra Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotā tablete (tablete) satur 12,5 mg empagliflozīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotā tablete (tablete) satur 12,5 mg empagliflozīna un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
73

Cita(-s) sastāvdaļa(-s) ir:  Tabletes kodols — kukurūzas ciete, kopovidons, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija
stearāts;  Apvalks — hipromeloze, makrogols 400, titāna dioksīds (E171), talks.
Synjardy 5 mg/850 mg un Synjardy 5 mg/1000 mg tabletes satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E172). Synjardy 12,5 mg/850 mg un Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletes satur arī melno dzelzs oksīdu (E172) un sarkano dzelzs oksīdu (E172).
Synjardy ārējais izskats un iepakojums Synjardy 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenbaltas, ovālas, abpusēji izliektas. Tabletes vienā pusē ir "S5" un Boehringer Ingelheim logotips, bet otrā pusē ir "850". Tablete ir 19,2 mm gara un 9,4 mm plata. Synjardy 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes ir brūngandzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas. Tabletes vienā pusē ir "S5" un Boehringer Ingelheim logotips, bet otrā pusē ir "1000". Tablete ir 21,1 mm gara un 9,7 mm plata. Synjardy 12,5 mg/850 mg apvalkotās tabletes ir sārti baltas, ovālas, abpusēji izliektas. Tabletes vienā pusē ir "S12" un Boehringer Ingelheim logotips, bet otrā pusē ir "850". Tablete ir 19,2 mm gara un 9,4 mm plata. Synjardy 12,5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes ir tumši brūnganvioletas, ovālas, abpusēji izliektas. Tabletes vienā pusē ir "S12" un Boehringer Ingelheim logotips, bet otrā pusē ir "1000". Tablete ir 21,1 mm gara un 9,7 mm plata.
Tabletes ir pieejamas PVH/PVDH/alumīnija, perforētos dozējamu vienību blisteros. Iepakojuma lielumi ir 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumi, kuros ir 120 (2 iepakojumi pa 60 x 1), 180 (2 iepakojumi pa 90 x 1) un 200 (2 iepakojumi pa 100 x 1) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Grieķija
74

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473 922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Lilly Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 6172 273 2222

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z.o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

Lilly S.A. Tel: +34 91 663 50 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Lilly France SAS Tél: +33 1 55 49 34 34

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 412 66 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tel: +40 21 302 28 00

75

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 1 661 4377
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: +39 055 42571
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 1256 315 000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

76