Striverdi Respimat

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Striverdi Respimat 2,5 mikrogrami inhalācijas šķīdums

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā inhalācijā saņemtā deva ir 2,5 mikrogrami olodaterola (hidrohlorīda veidā) (olodaterolum).

Saņemtā deva ir tā zāļu deva, kuru pacients saņem, ieelpojot caur iemutni.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: šīs zāles satur 0,0011 mg benzalkonija hlorīda katrā inhalācijā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas šķīdums.

Dzidrs, bezkrāsains inhalācijas šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Striverdi Respimat indicēts bronhus dilatējošai balstterapijai, lai atvieglotu simptomus pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Šīs zāles ir paredzētas tikai inhalācijām. Kārtridžu var ievietot un lietot tikai Respimat inhalatorā.

Vienu medicīnisko devu veido divas inhalācijas no Respimat inhalatora.

Pieaugušie

Ieteicamā deva ir 5 mikrogrami olodaterola, ko var uzņemt ar divām inhalācijām no Respimat inhalatora vienreiz dienā, vienā un tai pašā diennakts laikā.

Nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu.

Gados vecāki pacienti

Gados vecāki pacienti var lietot Striverdi Respimat ieteicamās devās.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem var lietot Striverdi Respimat ieteicamās devās.

Dati par Striverdi Respimat lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Striverdi Respimat var lietot ieteicamās devās. Pieredze par Striverdi Respimat lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota.

Pediatriskā populācija

Striverdi Respimat nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā (līdz 18 gadu vecumam).

Lietošanas veids

Lai nodrošinātu pareizu šo zāļu lietošanu, ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam ir jāapmāca pacients, kā lietot inhalatoru.

STRIVERDI RESPIMAT

Lietošanas norādījumi

Ievads

Pacientam jāizlasa šie lietošanas norādījumi pirms atkārtoti lietojama Striverdi Respimat lietošanas.

Šis inhalators jālieto tikai VIENREIZ DIENĀ. Katrā reizē jāieelpo DIVĀS IEDARBINĀŠANAS REIZĒS IZDALĪTĀS DEVAS (INHALĀCIJAS).

• Ja nav lietots ilgāk par 7 dienām, izsmidziniet vienā iedarbināšanas reizē izdalīto devu (inhalāciju) pret grīdu.

• Ja nav lietots ilgāk par 21 dienu, atkārtojiet sadaļā "Sagatavošana lietošanai" 4. līdz 6. punktā norādītās darbības, kamēr kļūst redzams zāļu mākonis. Tad atkārtojiet 4. līdz 6. darbību vēl trīs reizeī

Kā kopt atkārtoti lietojamu Striverdi Respimat

Vismaz vienu reizi nedēļā notīrīt iemutni un tā metālisko iekšpusi ar mitru lupatiņu vai salveti.

Neliela iemutņa krāsas maiņa neietekmē atkārtoti lietojama Striverdi Respimat inhalatora darbību.

Ja nepieciešams, notīrīt atkārtoti lietojama Striverdi Respimat inhalatora ārpusi ar mitru lupatiņu.

Kad jānomaina inhalators

Kad pacients ir izlietojis inhalatoru ar 6 kārtridžiem, ir jāņem jauns atkārtoti lietojama Striverdi Respimat inhalatora iepakojumu ar inhalatoru.

Sagatavošana lietošanai

Noņemt caurspīdīgo pamatni Turēt vāciņu aizvērtu. Nospiest drošības vārstu, kamēr ar otru roku atdala caurspīdīgo pamatni.
Ievietot kārtridžu Ievietot kārtridžu inhalatorā. Novietot inhalatoru uz stingras virsmas un stingri nospiest uz leju, kamēr kārtridžs ar klikšķi ieņem savu vietu.
Sekot izlietoto kārtridžu skaitam Atzīmēt lodziņu uz inhalatora etiķetes, lai sekotu izlietoto kārtridžu skaitam. Bīdīt atpakaļ vietā caurspīdīgo pamatni, līdz tā noklikšķ.
Pagriezt Turēt vāciņu aizvērtu. Pagriezt caurspīdīgo pamatni uz etiķetes norādītās bultas virzienā (pusi pagrieziena), kamēr atskan klikšķis.
Atvērt Atvērt vāciņu, kamēr tas ir pilnīgi vaļā.
Nospiest Pavērst inhalatoru pret grīdu. Nospiest devas atbrīvošanas taustiņu. Aizvērt vāciņu. Atkārtot 4.-6. punktu, kamēr kļūst redzams zāļu mākonis. Kad kļuvis redzams zāļu mākonis, atkārtot 4.-6. punktu vēl trīs reizes. . Tagad pacienta inhalators ir sagatavots lietošanai un var saņemt 60 inhalācijas (30 devas).

Ikdienas lietošana

PAGRIEZT Turēt vāciņu aizvērtu. PAGRIEZT caurspīdīgo pamatni uz etiķetes norādītās bultas virzienā (pusi pagrieziena), kamēr atskan klikšķis.
ATVĒRT ATVĒRT vāciņu, kamēr tas pilnībā ir vaļā.
NOSPIEST Lēnām izelpot pilnu izelpu. Aptvert ar lūpām iemutni, nenoslēdzot gaisa atveri. Inhalatoram jābūt vērstam uz rīkles aizmuguri. Veikt lēnu dziļu ieelpu caur muti, NOSPIEST taustiņu devas atbrīvošanai un turpināt lēni ieelpot, kamēr vien tas nesagādā neērtības. Aizturēt elpu 10 sekundes vai tik ilgi, kamēr tas pacientam nesagādā neērtības. Atkārtot vēlreiz sadaļas "PAGRIEZT, ATVĒRT, NOSPIEST", lai kopējā deva būtu 2 inhalācijas. Aizvērt vāciņu līdz nākošai inhalatora lietošanas reizei.

Kad jānomaina Striverdi Respimat kārtridžs

Devu indikators rāda, cik iedarbināšanas reizēm (inhalācijām) zāļu ir palicis inhalatorā.

Zāļu atlicis 60 iedarbināšanas reizēm (inhalācijām).

Zāļu atlicis mazāk kā 10 iedarbināšanas reizēm (inhalācijām). Jāparūpējas par jaunu kārtridžu.

Kārtridžs ir izlietots. Pagriezt caurspīdīgo pamatni, lai to atbrīvotu. Inhalators tagad ir fiksēts. Noņemt kārtridžu no inhalatora. Ievietot jaunu kārtridžu (turpināt ar 2. punktu).

4.3. Kontrindikācijas

Striverdi Respimat ir kontrindicēts pacientiem ar paaugstinātu jutību pret olodaterolu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Astma

Striverdi Respimat nedrīkst lietot astmas ārstēšanai. Olodaterola ilgtermiņa lietošanas efektivitāte un drošums astmas gadījumā nav pētīts.

Akūtas bronhu spazmas

Striverdi Respimat paredzēts bronhodilatējošai balstterapijai vienreiz dienā, tāpēc tas nav piemērots neatliekamai akūtu bronhu spazmu terapijai, t. i., glābšanas terapijai.

Paaugstināta jutība

Pēc Striverdi Respimat, tāpat kā visu zāļu, lietošanas iespējamas tūlītējas paaugstinātas jutības reakcijas.

Paradoksālas bronhu spazmas

Striverdi Respimat, tāpat kā citas inhalējamas zāles, var izraisīt paradoksālas bronhu spazmas, kas var apdraudēt dzīvību. Ja rodas paradoksālas bronhu spazmas, nekavējoties jāpārtrauc Striverdi Respimat lietošana un jāsāk alternatīva terapija.

Sistēmiska iedarbība

Ilgstošas darbības bēta₂ adrenerģiskie agonisti uzmanīgi jālieto pacientiem ar kardiovaskulāriem traucējumiem, īpaši išēmisko sirds slimību, smagu kardiālu dekompensāciju, sirds aritmijām, hipertrofisku obstruktīvu kardiomiopātiju, hipertensiju un aneirismu, pacientiem ar konvulsīviem traucējumiem vai tireotoksikozi, pacientiem ar diagnosticētu vai iespējamu pagarinātu QT intervālu (piemēram, QT > 0,44 s) un pacientiem, kuri ir neparasti jutīgi pret simpatomimētiskiem amīniem.

Pacienti, kas iepriekšējā gada laikā pārcietuši miokarda infarktu, pacienti ar nestabilu vai dzīvību apdraudošu aritmiju, pacienti, kas iepriekšējā gadā hospitalizēti sirds mazspējas dēļ vai tie, kuriem diagnosticēta paroksismāla tahikardija (>100 sitienu minūtē), netika iekļauti klīniskajos pētījumos. Tāpēc ir maz pieredzes par lietošanu šīm pacientu grupām. Striverdi Respimat šīm pacientu grupām jālieto uzmanīgi.

Kardiovaskulārā iedarbība
Olodaterols, tāpat kā citi bēta₂ adrenerģiskie agonisti, dažiem pacientiem var izraisīt klīniski nozīmīgu kardiovaskulāro iedarbību, ko nosaka pēc pulsa paātrināšanās, asinsspiediena paaugstināšanās un/vai citiem simptomiem. Ja vērojama šāda iedarbība, ārstēšana varētu būt jāpārtrauc. Turklāt ziņots, ka bēta adrenerģiskie agonisti izraisa izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), piemēram, T zoba saplacināšanu un ST segmenta depresiju, lai gan šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.

Hipokaliēmija

Bēta₂ adrenerģiskie agonisti dažiem pacientiem var radīt nozīmīgu hipokaliēmiju, kas var izraisīt nevēlamas kardiovaskulāras blakusparādības. Kālija līmeņa pazemināšanās serumā parasti ir pārejoša, un kālija papildus lietošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagu HOPS hipokaliēmiju var pastiprināt hipoksija un vienlaicīgi lietotas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas var palielināt sirds aritmijas draudus.

Hiperglikēmija

Lielu bēta₂ adrenerģisko agonistu devu inhalācijas var izraisīt glikozes līmeņa paaugstināšanos plazmā.

Anestēzija

Bēta agonistu bronhodilatatoru radīta lielāka blakusparādību riska dēļ piesardzība jāievēro plānotas operācijas gadījumā, izmantojot halogenēto ogļūdeņražu anestēzijas līdzekļus.

Palīgvielas

Benzalkonija hlorīds var izraisīt svilpjošus trokšņus krūškurvī un apgrūtinātu elpošanu. Astmas pacientiem ir paaugstināts šo blakusparādību risks.

Striverdi Respimat nedrīkst lietot vienlaikus ar citām zālēm, kuru sastāvā ir ilgstošas darbības bēta₂ adrenerģiskie agonisti.

Pacientiem, kuri regulāri (piemēram, četras reizes dienā) lieto inhalējamos īslaicīgas darbības bēta₂ adrenerģiskos agonistus, jānorāda tos lietot tikai simptomātiskai akūtu respiratoro simptomu atvieglošanai.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Adrenerģiskie līdzekļi

Vienlaicīga citu adrenerģisko līdzekļu (vienu pašu vai kombinētas terapijas ietvaros) lietošana var pastiprināt Striverdi Respimat nevēlamo iedarbību.

Ksantīna atvasinājumi, steroīdi vai diurētiskie līdzekļi

Vienlaicīga ārstēšana ar ksantīna atvasinājumiem, steroīdiem, kāliju izvadošiem diurētiskiem līdzekļiem var pastiprināt adrenerģisko agonistu kālija līmeni pazeminošo iedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bēta blokatori

Bēta adrenoblokatori var pavājināt Striverdi Respimat iedarbību vai darboties pretēji. Tāpēc Striverdi Respimat kopā ar bēta adrenoblokatoriem (arī acu pilienos) drīkst lietot tikai tad, ja ir pārliecinošs iemesls to darīt. Šādā gadījumā jāapsver kardioselektīvu bēta blokatoru lietošana, tomēr tie jālieto uzmanīgi.

MAO inhibitori un tricikliskie antidepresanti, QTc intervālu pagarinošas zāles

Monoamīnoksidāzes inhibitori un tricikliskie antidepresanti, vai citas zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu, var pastiprināt Striverdi Respimat ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu.

Farmakokinētiskā zāļu mijiedarbība
Zāļu mijiedarbības pētījumos ar flukonazolu kā parauga CYP 2C9 inhibitoru nav novērota nozīmīga ietekme uz olodaterola sistēmisko iedarbību.

Vienlaicīga ketokonazolu kā spēcīga P-gp un CYP inhibitora lietošana paaugstināja olodaterola sistēmisko iedarbību par aptuveni 70%. Devas pielāgošana nav nepieciešama .

Vienlaicīga olodaterola un tiotropija lietošana būtiski neietekmēja ne vienu, ne otru zāļu sistēmisko iedarbību.

In vitro izpēte liecina, ka olodaterols neinhibē CYP enzīmus vai zāļu transportvielas koncentrācijā plazmā, kas tiek sasniegta klīniskā praksē.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par Striverdi Respimat lietošanu grūtniecēm nav.

Pētījumi ar dzīvniekiem klīniski būtiskās koncentrācijās neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi, kas saistīta ar klīniskās iedarbības izraisītu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības dēļ Striverdi Respimat grūtniecības laikā nevajadzētu lietot.

Olodaterols, tāpat kā citi bēta₂ adrenerģiskie agonisti, dzemdes gludo muskulatūru atslābinošās iedarbības dēļ var kavēt dzemdības.

Barošana ar krūti

Klīniski dati par sievietēm, kuras baro ar krūti un saņēmušas olodaterolu, nav pieejami. Nav zināms, vai olodaterols/tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētiskie/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par olodaterola un/vai tā metabolītu izdalīšanos pienā.

Olodaterola/metabolītu sistēmiskā iedarbība ar krūti barojošai sievietei, lietojot cilvēkam ieteikto devu – pa 5 µg dienā –, ir niecīga, tāpēc ar krūti barotam jaundzimušajam/zīdainim attiecīga iedarbība nav paredzama.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Striverdi Respimat, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Klīniski dati par Striverdi Respimat ietekmi uz fertilitāti nav pieejami. Ar olodaterolu veiktie neklīniskie pētījumi neliecināja par nevēlamu ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīti transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

Tomēr pacientiem jānorāda, ka klīniskos pētījumos ziņots par reiboni. Tāpēc jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus. Ja pacientam sākas reibonis, viņam jāizvairās no iespējami bīstamiem darbiem, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma datu apkopojums

Lietojot ieteikto devu, biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija nazofaringīts, reibonis, hipertensija, izsitumi un artralģija. Parasti tās bija vieglas vai vidēji smagas.

b. Blakusparādību apkopojums tabulā

Turpmāk redzamā tabulā apkopotais nevēlamo blakusparādību biežums balstīts uz neapstrādātiem nevēlamo blakusparādību sastopamības rādītājiem (t. i., tās saistīja ar olodaterolu), kas iegūti olodaterola 5 mikrogramu devas grupā (1035 pacienti), apkopoti no sešiem placebo kontrolētiem, paralēlu grupu klīniskiem pētījumiem HOPS pacientiem ar ārstēšanās periodu no 4 līdz 48 nedēļām.

Nevēlamo blakusparādību biežums norādīts, izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10); retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100); reti (no ≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Izsitumu parādīšanos var uzskatīt par paaugstinātas jutības reakciju pret Striverdi Respimat. Iespējamas arī citas paaugstinātas jutības reakcijas – tāpat kā visu lokāli absorbētu zāļu lietošanas gadījumā.

d. Bēta₂ agonistu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Striverdi Respimat ir ilgstošas darbības bēta₂ adrenerģisko agonistu zāļu grupas pārstāvis. Tāpēc jāņem vērā ar bēta adrenerģisko agonistu grupu saistītu nevēlamo blakusparādību, piemēram, tahikardijas, aritmijas, sirdsklauvju, miokarda išēmijas, stenokardijas, hipertensijas vai hipotensijas, trīces, galvassāpju, nervozitātes, bezmiega, reiboņa, mutes sausuma, sliktas dūšas, muskuļu spazmu, noguruma, savārguma, hipokaliēmijas, hiperglikēmijas un metabolās acidozes, rašanās iespējamība.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Olodaterola pārdozēšana, domājams, radīs pārspīlētu tipisko bēta₂ adrenerģisko agonistu iedarbību, t. i., miokarda išēmiju, hipertensiju vai hipotensiju, tahikardiju, aritmiju, sirdsklauves, reiboni, nervozitāti, bezmiegu, trauksmi, galvassāpes, trīci, mutes sausumu, muskuļu spazmas, sliktu dūšu, nogurumu, savārgumu, hipokaliēmiju, hiperglikēmiju un metabolo acidozi.

Pārdozēšanas ārstēšana

Ārstēšana ar Striverdi Respimat jāpārtrauc. Indicēta uzturoša un simptomātiska ārstēšana. Smagos gadījumos pacients jāhospitalizē. Var apsvērt kardioselektīvu bēta blokatoru lietošanu, taču tas jādara ļoti uzmanīgi, jo bēta adrenoblokatoru lietošana var izraisīt bronhu spazmas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai; selektīvie bēta₂ adrenoreceptoru agonisti, ATĶ kods: R03AC19

Darbības mehānisms

Olodaterolam ir izteikta afinitāte un selektivitāte pret cilvēka bēta₂ adrenoreceptoriem.

In vitro pētījumi liecina, ka olodaterola agonista iedarbība uz bēta₂ adrenoreceptoriem ir 241 reizes lielāka nekā uz bēta₁ adrenoreceptoriem un 2299 reizes lielāka agonista aktivitāte nekā uz bēta₃ adrenoreceptoriem.

Savienojuma farmakoloģiskā iedarbība izpaužas, saistoties un aktivējot bēta₂ adrenoreceptorus pēc vietējas lietošanas inhalācijā.

Šo receptoru aktivēšana elpceļos stimulē šūnu adenilciklāzi – enzīmu, kas mediē cikliskā 3’,5’ adenozīnmonofosfāta (cAMF) sintēzi. Paaugstināts cAMF līmenis inducē bronhodilatāciju, atslābinot elpceļu gludās muskulatūras šūnas.

Olodaterola preklīniskais raksturojums atbilst ilgstošas darbības selektīvam bēta₂ adrenoreceptoru agonistam (IDBA) ar ātru darbības sākumu un vismaz 24 stundu darbības ilgumu.

Bēta adrenoreceptorus iedala trīs apakštipos – bēta₁ adrenoreceptori, kas pārsvarā ir sirds gludajā muskulatūrā, bēta₂ adrenoreceptori, kas pārsvarā ir elpceļu gludajā muskulatūrā, un bēta₃ adrenoreceptori, kas pārsvarā ir taukaudos. Bēta₂ agonisti izraisa bronhodilatāciju. Lai gan bēta₂ adrenoreceptori ir dominējošie adrenerģiskie receptori elpceļu gludajā muskulatūrā, tie atrodami arī uz dažādu citu šūnu, piemēram, plaušu epitēlija un endotēlija un sirds šūnu, virsmas. Precīza bēta₂ receptoru funkcija sirdī nav zināma, taču to esamība liecina par iespējamību, ka pat ļoti selektīvi bēta₂ adrenerģiskie agonisti var ietekmēt sirdi.

Ietekme uz sirds elektrofizioloģiju

Olodaterola ietekmi uz QT/QTc intervālu EKG 24 veseliem vīriešu un sieviešu kārtas brīvprātīgajiem pētīja dubultmaskētā, randomizētā, placebo un ar aktīvu līdzekli (moksifloksacīnu) kontrolētā pētījumā. Lietojot olodaterolu atsevišķās 10, 20, 30 un 50 mikrogramu devās, vidējā QT intervāla pārmaiņa 20 minūšu – 2 stundu laikā pēc devas ievadīšanas, salīdzinot ar sākumstāvokli, palielinājās atkarībā no devas no 1,6 (10 mikrogramu olodaterola) līdz 6,5 ms (50 mikrogramu olodaterola) salīdzinājumā ar placebo, divpusējā 90% ticamības intervāla augšējai robežai nepārsniedzot 10 ms visu devu lietošanas gadījumā; QT (QtcI) tika individuāli koriģēts.

5 mikrogramu un 10 mikrogramu Striverdi Respimat ietekmi uz sirdsdarbības ātrumu un ritmu vērtēja, izmantojot nepārtrauktu 24 stundu EKG pierakstu (Holtera monitorēšanu), 772 pacientu apakšgrupā 48 nedēļu placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos. Nekādu vidējās sirdsdarbības ātruma vai priekšlaicīgu sirdspukstu pārmaiņas apmēra tendenču atkarību no devas vai laika nenovēroja. Priekšlaicīgu sirdspukstu pārmaiņas no sākumstāvokļa līdz ārstēšanas beigām neliecina par nozīmīgu atšķirību starp 5 mikrogramiem, 10 mikrogramiem olodaterola un placebo.

Klīniskā efektivitāte un lietošanas drošums

Striverdi Respimat 3. fāzes klīniskās izstrādes programma ietvēra četrus replicētu, randomizētu, dubultmaskētu, placebo kontrolētu pētījumu pārus 3533 HOPS pacientiem (1281 saņēma 5 mikrogramu devu, 1284 saņēma 10 mikrogramu devu):

(i) divu atkārtojumu, placebo un ar aktīvu līdzekli kontrolēti, paralēlu grupu, 48 nedēļu pētījumi ar divreiz dienā lietotiem 12 mikrogramiem formoterola kā aktīvo preparātu salīdzināšanai [1. un 2. pētījums];

(ii) divu atkārtojumu, placebo kontrolēti, paralēlu grupu, 48 nedēļu pētījumi [3. un 4. pētījums];

(iii) divu atkārtojumu, placebo un ar aktīvu līdzekli kontrolēti, 6 nedēļu, krusteniski pētījumi ar divreiz dienā lietotiem 12 mikrogramiem formoterola kā aktīvo preparātu salīdzināšanai [5. un 6. pētījums];

(iv) divu atkārtojumu, placebo un ar aktīvu līdzekli kontrolēti, 6 nedēļu, krusteniski pētījumi ar vienreiz lietotiem 18 mikrogramiem tiotropija HandiHaler kā aktīvo preparātu salīdzināšanai [7. un 8. pētījums].

Visos pētījumos tika veikti plaušu funkciju mērījumi (forsētās izelpas tilpums vienā sekundē, FEV₁); 48 nedēļu pētījumos tika vērtēta maksimālā (AUC_0-3) un minimālā plaušu funkcijas atbildes reakcija, bet sešu nedēļu pētījumos tika vērtēts plaušu funkcijas raksturojums nepārtrauktā 24 stundu dozēšanas intervālā. Divu atkārtojumu, placebo un ar aktīvu līdzekli kontrolētos, 48 nedēļu pētījumos tika noteikts arī pārejas dispnojas indekss (Transition Dyspnea Index; TDI) kā dispnojas raksturlielums un Sentdžordžas Respiratorās aptaujas (St. George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ) punktu skaits kā ar veselību saistītās dzīves kvalitātes raksturlielums.

3. fāzes programmā iekļautie pacienti bija 40 gadus veci vai vecāki, klīniski diagnosticētu HOPS, bija smēķējuši vismaz 10 paciņgadu un viņiem bija no vidēji smagiem līdz ļoti smagiem plaušu darbības traucējumiem (FEV₁ pēc bronhodilatatora lietošanas mazāks nekā 80% no paredzētās normas (GOLD II-IV stadija); FEV₁ un FVC attiecība pēc bronhodilatatora lietošanas mazāka nekā 70%).

Pacientu raksturojums

Vairums no 3104 pacientiem, kas bija iesaistīti 48 nedēļu pētījumos visā pasaulē [1. un 2. pētījums, 3. un 4. pētījums] bija vīrieši (77%), baltās rases pārstāvji (66%) vai aziāti (32%), vidējais vecums bija 64 gadi. Vidējais FEV₁ pēc bronhodilatatora lietošanas bija 1,38 l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Vidēji atbildes reakcija pret β₂ agonistu bija 15%, salīdzinot ar sākumstāvokli (0,160 l). Izņemot citus ilgstošas darbības β₂ agonistus, visas citas zāles plaušu slimību ārstēšanai bija atļauts vienlaikus lietot (piemēram, tiotropiju [24%], ipratropiju [25%], inhalējamos steroīdus [45%], ksantīnus [16%]); pacienti iekļaušanā tika stratificēti atbilstoši tiotropija lietošanai. Visos četros pētījumos primārie plaušu funkcijas efektivitātes mērķa kritēriji bija FEV₁ AUC_0-3 pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli pirms ārstēšanas, un minimālā (pirms devas lietošanas) FEV₁ pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli pirms ārstēšanas (pēc 24 nedēļām 1. un 2. pētījumā; pēc 12 nedēļām 3. un 4. pētījumā).

6 nedēļu pētījumi [5. un 6. pētījums, 7. un 8. pētījums] tika veikti Eiropā un Ziemeļamerikā. 5. un 6. pētījumā vairums 199 iekļauto pacientu bija vīrieši (53%) un baltās rases pārstāvji (93%), vidējais vecums bija 63 gadi. Vidējais FEV₁ pēc bronhodilatatora lietošanas bija 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Vidēji atbildes reakcija pret β₂ agonistu bija 17%, salīdzinot ar sākumstāvokli (0,187 l). Izņemot citus ilgstošas darbības β₂ agonistus, visas citas zāles plaušu slimību ārstēšanai bija atļauts vienlaikus lietot (piemēram, tiotropiju [24%], ipratropiju [16%], inhalējamos steroīdus [31%], ksantīnus [0,5%]). 7. un 8. pētījumā vairums no 230 iekļautajiem pacientiem bija vīrieši (69%) un baltās rases pārstāvji (99,6%), vidējais vecums bija 62 gadi. Vidējais FEV₁ pēc bronhodilatatora lietošanas bija 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Vidēji atbildes reakcija pret β₂ agonistu bija 18%, salīdzinot ar sākumstāvokli (0,203 l). Izņemot citus ilgstošas darbības β₂ agonistus un antiholīnerģiskos līdzekļus, visas citas zāles plaušu slimību ārstēšanai bija atļauts vienlaikus lietot (piemēram, inhalējamos steroīdus [49%], ksantīnus [7%]).

Plaušu funkcija

48 nedēļu pētījumos Striverdi Respimat pa 5 mikrogramiem, lietotiem vienreiz dienā no rīta, nodrošināja nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabošanos (p < 0,0001) 5 minūtēs pēc pirmās devas (FEV₁ vidēji palielinājās par 0,130 l, salīdzinot ar sākumstāvokli pirms ārstēšanas – 1,18 l). Nozīmīga plaušu funkcijas uzlabošanās saglabājās 24 stundas (FEV₁ AUC_0-3 vidēji palielinājās par 0,162 l, salīdzinot ar placebo, p < 0,0001; 24 stundu minimālais FEV₁ vidēji palielinājās par 0,071 l, salīdzinot ar placebo, p < 0,0001); plaušu funkcijas uzlabošanos konstatēja gan tiotropija lietotājiem, gan nelietotājiem. Olodaterola bronhodilatējošā efekta nozīmīgums (FEV₁ AUC_0-3 reakcija) bija atkarīgs no sākumstāvokļa elpceļu nosprostošanās reversibilitātes (tests veikts nozīmējot bronhodilatējošu ātras darbības bēta-agonistu); pacienti ar labāku elpceļu nosprostošanās reversibilitāti sākumstāvoklī uzrādīja labāku bronhodilatāciju ar olodaterolu nekā pacienti ar vājāku reversibilitāti sākumstāvoklī. Abiem, gan olodaterolam, gan salīdzinošām zālēm, bronhodilatācijas efekts (mērvienība L) bija zemāks smagākas HOPS gadījumā. Striverdi Respimat bronhodilatējošā iedarbība saglabājās visā 48 nedēļu ārstēšanas periodā. Salīdzinot ar placebo, Striverdi Respimat uzlabo arī rīta un vakara PEFR (maksimālo izelpas plūsmas ātrumu), kas noteikts pacientu ikdienas pierakstos.

Sešu nedēļu pētījumos Striverdi Respimat konstatēja nozīmīgi labāku FEV₁ atbildes reakciju, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001), pilnā 24 stundu dozēšanas intervālā (vidēji 0,175 l [5. un 6. pētījums] un 0,211 l [7. un 8. pētījums], FEV₁ AUC_0-3 palielināšanos, salīdzinot ar placebo, p < 0,0001; vidēji 0,137 l [5. un 6. pētījums] un 0,168 l [7. un 8. pētījums], FEV₁ AUC_0-24 palielināšanos, salīdzinot ar placebo, p < 0,0001) (vidēji 0,102 l [5. un 6. pētījums] un 0,134 l [7. un 8. pētījums], 24 stundu minimālā FEV₁ palielināšanos, salīdzinot ar placebo, p < 0,0001). Plaušu funkcijas uzlabošanās bija līdzīga tai, ko novēro, divreiz dienā lietojot formoterolu [5. un 6. pētījums; FEV₁ AUC_0-3 palielināšanās vidēji par 0,205 l, salīdzinot ar placebo; 24 stundu minimālā FEV₁ palielināšanās vidēji par 0,108 l, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001)] un vienreiz dienā lietojot tiotropija HandHaler [7. un 8. pētījums; FEV₁ AUC_0-3 palielināšanās vidēji par 0,211 l, salīdzinot ar placebo; 24 stundu minimālā FEV₁ palielināšanās vidēji par 0,129 l, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001)].

Dispnoja, ar veselību saistītā dzīves kvalitāte, glābšanas zāļu lietošana, pacienta vispārējais vērtējums

Atkārtojumu, placebo un ar aktīvu līdzekli kontrolētos, 48 nedēļu pētījumos [1. un 2. pētījums] bija iekļauts arī pārejas dispnojas indekss (Transition Dyspnea Index; TDI) un Sentdžordžas Respiratorā aptauja (St. George’s Respiratory Questionnaire; SGRQ).

Pēc 24 nedēļām nebija nozīmīgu TDI fokālā punktu skaita atšķirību Striverdi Respimat, formoterola un placebo grupās, jo vienā pētījumā placebo grupā novēroja negaidītu uzlabošanos (1. tabula); post-hoc analīzē par zāļu lietošanu pārtraukušajiem pacientiem atšķirība starp Striverdi Respimat un placebo bija nozīmīga.

1. tabula. TDI fokālais punktu skaits pēc 24 nedēļu ārstēšanas

Pēc 24 nedēļām Striverdi Respimat nozīmīgi uzlaboja vidējo SGRQ punktu skaitu, salīdzinot ar placebo (2. tabula); uzlabošanos novēroja visās trijās SGRQ jomās (simptomi, aktivitātes, ietekme). Vairāk ar Striverdi Respimat ārstēto pacientu SGRQ kopējais punktu skaits uzlabojās par vairāk nekā MCID (4 vienības), salīdzinot ar placebo (50,2%, salīdzinot ar 36,4%, p < 0,0001).

2. tabula. SGRQ kopējais punktu skaits pēc 24 nedēļu ārstēšanas

Ar Striverdi Respimat ārstētie pacienti izmantoja mazāk glābšanas salbutamola dienā un naktī, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo.

Katrā no 48 nedēļu pētījumiem ar Striverdi Respimat ārstētie pacienti manīja lielāku respiratorā stāvokļa uzlabošanos, salīdzinot ar placebo un izsakot to ar Pacienta vispārējā vērtējuma (Patient´s Global Rating; PGR) skalu, kas sniedz papildu pierādījumus par simptomus mazinošu iedarbību.

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Striverdi Respimat visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

a. Vispārējs apraksts

Informācija par olodaterola farmakokinētiku iegūta no veseliem brīvprātīgajiem, HOPS un astmas slimniekiem pēc perorālas devu inhalēšanas terapeitiskās devas un augstākā līmenī.

Olodaterolam raksturīga lineāra farmakokinētika ar devai proporcionālu sistēmiskās iedarbības palielināšanos pēc vienas inhalētas 5 – 70 mikrogramu devas un daudzu vienreiz dienā inhalētu 2 – 20 mikrogramu devu lietošanas.

Atkārtoti veicot inhalācijas vienreiz dienā, olodaterola līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc 8 dienām un kopējās iedarbības apmērs palielinājās līdz 1,8 reizēm, salīdzinot ar vienas devas lietošanu.

b. Aktīvās vielas vispārējs raksturojums pēc zāļu ievadīšanas

Uzsūkšanās

Olodaterols maksimālo koncentrāciju plazmā parasti sasniedz 10 – 20 minūtēs pēc zāļu inhalēšanas. Veseliem brīvprātīgajiem aprēķinātā olodaterola absolūtā biopieejamība pēc inhalācijas bija aptuveni 30%, bet, lietojot perorāla šķīduma veidā, absolūtā biopieejamība bija zem 1%. Tādējādi olodaterola sistēmisko pieejamību pēc inhalācijas galvenokārt nosaka uzsūkšanās plaušās.

Izkliede

Olodaterolam pēc inhalēšanas, kā arī pēc intravenozas ievadīšanas raksturīga daudznodalījumu izkliedes kinētika. Izkliedes tilpums ir liels (1110 l), kas liecina par plašu izkliedi audos. [¹⁴C] olodaterola saistīšanās in vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām nav atkarīga no koncentrācijas un ir aptuveni 60%.

Olodaterols ir P-gp, OAT1, OAT3 un OCT1 transportvielas substrāts. Olodaterols nav šādu transportvielu substrāts: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 un OCT3.

Biotransformācija

Olodaterols pamatā metabolizējas, metoksi grupai tieši glikuronidējoties un O-demetilējoties, pēc tam notiek konjugēšanās. No sešiem atklātiem metabolītiem tikai nekonjugētais demetilācijas produkts saistās ar bēta₂ receptoriem. Taču šo metabolītu nevar atklāt plazmā pēc ilgstošas ieteikto terapeitisko devu vai līdz četrām reizēm lielāku devu lietošanas inhalācijās. Tādējādi uzskata, ka olodaterols ir vienīgais ar farmakoloģisko iedarbību saistītais savienojums.

Olodaterola O-demetilācijā iesaistīti citohroma P450 izozīmi CYP2C9 un CYP2C8, nenozīmīgi piedaloties CYP3A4, bet uridīndifosfātglikoziltransferāzes izoformas UGT2B7, UGT1A1, 1A7 un 1A9, kā pierādīts, piedalās olodaterola glikuronīdu veidošanā.

Eliminācija

Kopējais olodaterola klīrenss veseliem brīvprātīgajiem ir 872 ml/min un renālais klīrenss ir 173 ml/min.

Pēc intravenozas ar [¹⁴C] iezīmēta olodaterola ievadīšanas 38% radioaktīvās devas izdalījās urīnā un 53% izkārnījumos. Pēc intravenozas ievadīšanas urīnā izdalītais nemainīta olodaterola daudzums bija 19%. Pēc perorālas ievadīšanas tikai 9% radioaktivitātes (0,7% nemainīta olodaterola) izdalījās urīnā, bet lielākā daļa izdalījās izkārnījumos (84%). Vairāk nekā 90% devas izdalījās 6 un 5 dienu laikā pēc attiecīgi intravenozas un perorālas ievadīšanas. Pēc inhalēšanas nemainīts olodaterols urīnā dozēšanas intervālā veseliem brīvprātīgajiem līdzsvara stāvoklī izdalījās 5 – 7% apmērā no devas.

Olodaterola koncentrācija plazmā pēc inhalācijas pazeminās daudzfāziski ar aptuveni 45 stundu terminālo eliminācijas pusperiodu.

c. Dažādu pacientu grupu raksturojums

Farmakokinētisku metaanalīzi veica, izmantojot divu kontrolētu klīnisko pētījumu, kuros piedalījās 405 pacienti ar HOPS un 296 pacienti ar astmu, kuri saņēma ārstēšanu ar Striverdi Respimat, datus.

Analīze parādīja, ka HOPS slimniekiem pēc Striverdi Respimat inhalācijas deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma, dzimuma un ķermeņa masas ietekmes uz sistēmisko iedarbību.

Nieru mazspēja

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nebija klīniski nozīmīgas sistēmiskās iedarbības palielināšanās.

Aknu darbības traucējumi

Nebija nekādu pierādījumu par olodaterola eliminācijas un olbaltumvielu saistīšanās atšķirībām starp pētāmajām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un viņu veselajām kontrolpersonām. Pētījums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav veikts.

Rase

Farmakokinētisko datu salīdzinājums pētījumu ietvaros un starp pētījumiem japāņiem un citiem aziātiem atklāja noslieci uz lielāku sistēmisko iedarbību nekā baltās rases pārstāvjiem.

Līdz vienu gadu ilgos klīniskos pētījumos ar baltās rases pārstāvjiem un aziātiem, lietojot līdz divām reizēm lielākas Striverdi Respimat devas, nekā ieteiktā terapeitiskā deva, nekādu lietošanas drošuma apdraudējumu neatklāja.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iedarbību neklīniskajos pētījumos novēroja tikai kopējās iedarbības līmenī, ko uzskatīja par stipri lielāku nekā maksimālā kopējā iedarbība cilvēkam, kas liecina par nelielu nozīmi klīniskajā praksē.

Pētījumi par genotoksicitāti un kancerogenitātes potenciālu neatklāja īpašu bīstamību cilvēkam.

Žurkām biežāk novēroja mezovārija leiomiomu un pelēm – dzemdes leiomiomu un leiomiosarkomu. To uzskata par zāļu grupai raksturīgu iedarbību, kas novērota grauzējiem pēc ilgstošas lielu β₂ agonistu devu lietošanas. Līdz šim β₂ agonistu lietošana nav bijusi saistīta ar ļaundabīgiem audzējiem cilvēkam.

Žurkām nebija nekādas teratogēnas iedarbības pēc līdz pat 1054 mikrogramu/kg/dienā devu inhalēšanas (aptuveni 1600 reižu pārsniedz cilvēkam ieteikto maksimālo inhalācijas dienas devu (MRHDID) pieaugušajiem (5 mikrogrami), aprēķinot kā mg/m²). Grūsnām Jaunzēlandes balto trušu mātītēm 2489 mikrogramu/kg/dienā olodaterola inhalācijas devas ievadīšana (daudzkārtēja iedarbība, salīdzinot ar MRHDID >3500 uz AUC_0-24) izraisīja toksisku ietekmi uz augli, kas parasti rodas no bēta adrenoreceptoru stimulācijas; tā ietvēra plankumainu pārkaulošanos, īsus/liektus kaulus, daļēji atvērušās acis, aukslēju šķeltni, kardiovaskulāras patoloģijas.

Lietojot 974 mikrogramu/kg/dienā inhalācijas devas (aptuveni 1580 reižu pārsniedz MRHDID pieaugušajiem, rēķinot uz mg/ m²), nekādu nozīmīgu iedarbību nekonstatēja.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Benzalkonija hlorīds

Dinātrija edetāts

Attīrīts ūdens

Citronskābe (bezūdens)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc kārtridža lietošanas sākšanas: 3 mēneši.

Uzglabāšanas laiks pēc inhalatora lietošanas sākšanas: 1 gads.

Ieteicamā lietošana: 6 kārtridži vienam inhalatoram.

Piezīme: RESPIMAT atkārtoti lietojama inhalatora darbība ir pierādīta testos par 540 inhalācijām (atbilst 9 kārtridžiem).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nesasaldēt.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Iepakojuma materiāls, kas atrodas saskarē ar zālēm:

Šķīdums, pildīts polietilēna/polipropilēna kārtridžā ar polipropilēna vāciņu, kurā integrēts silikona riņķītis. Kārtridžu ietver alumīnija cilindrs.

Katrā kārtridžā ir 4 ml inhalācijas šķīdums.

Iepakojuma lielums un ierīces:

Standarta iepakojums: 1 Respimat atkārtoti lietojams inhalators un 1 kārtridžs, satur zāles 60 inhalācijas (30 zāļu devas).

Trīskāršais iepakojums: 1 Respimat atkārtoti lietojams inhalators un 3 kārtridži, no kuriem katrs satur 60 inhalācijas (30 zāļu devas).

Iepakojums vienai atkārtotai uzpildīšanai: 1 kārtridžs 60 inhalācijām (30 zāļu devas).

Iepakojums trim atkārtotām uzpildīšanām: 3 kārtridži 60  inhalācijām (30 zāļu devas) katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0232

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 6. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018