Stribild

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra (elvitegravir), 150 mg kobicistata (cobicistat), 200 mg emtricitabīna (emtricitabine) un 245 mg tenofovīra disoproksila (tenofovir disoproxil) (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 10,9 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Zaļa, kapsulas formas apvalkotā tablete, tās izmērs ir 20 mm x 10 mm, ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un numuru „1”, kas ieskauts kvadrātveida lodziņā, otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Stribild ir paredzēts lietošanai cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, sākot no 18 gadu vecuma, kas iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju vai arī ir inficēti ar HIV-1, bez zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret jebkuru no trim pretretrovīrusu līdzekļiem Stribild sastāvā (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktā).
Stribild ir indicēts arī HIV-1 infekcijas ārstēšanai pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuri sver ≥ 35 kg un ir inficēti ar HIV-1 bez zināmām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret kādu no trim Stribild sastāvā esošajiem pretretrovīrusu līdzekļiem, un kuriem novērota toksicitāte, kas izslēdz citu ārstēšanas režīmu izmantošanu, kuri nesatur tenofovīra disoproksilu (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Devas
Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem, kuri sver vismaz 35 kg: viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu.
Ja pacients izlaidis Stribild devas lietošanu 18 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Stribild deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Stribild devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā 18 stundas kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir pienācis laiks nākamajai devai, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.
Ja 1 stundas laikā pēc Stribild lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete.
2

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Nav pieejami dati, balstoties uz kuriem varētu sniegt ieteikumus par devām pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā). Gados vecākiem pacientiem Stribild jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Pieaugušie ar nieru darbības traucējumiem Stribild terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 70 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā). Informāciju par Stribild terapijas uzsākšanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 90 ml/min, skatīt 4.4. apakšpunktā.
Stribild lietošana jāpārtrauc, ja kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā samazinās zem 50 ml/min, jo tādā gadījumā nepieciešams pielāgot emtricitabīna un tenofovīra disoproksila devu lietošanas starplaikus un tas nav iespējams, ja tiek lietota fiksētu devu kombināciju tablete (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā). Informāciju par pacientiem, kuriem Stribild terapijas laikā kreatinīna klīrenss kļūst mazāks par 70 ml/min, skatīt 4.4. apakšpunktā.
Pediatrijas pacienti ar nieru darbības traucējumiem Stribild nav ieteicams lietošanai pediatrijas pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Nav nepieciešama Stribild devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Stribild lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Stribild lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktā).
Ja Stribild lietošana pārtraukta pacientiem, kuri vienlaicīgi ir inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jāuzrauga rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija Stribild drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai bērniem, kuri sver mazāk par 35 kg, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Grūtniecība Ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības laikā izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tāpēc terapiju ar Stribild nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Stribild terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Stribild tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktā). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem iepriekš ir pārtraukta tenofovīra disoproksila lietošana nieru toksicitātes dēļ, un toksiskā iedarbība pēc lietošanas pārtraukšanas ir bijusi atgriezeniska vai nav bijusi atgriezeniska.
3

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kuru klīrenss ir galvenokārt atkarīgs no CYP3A metabolisma un kuru koncentrācijas paaugstināšanās plazmā ir saistīta ar nopietnām vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām. Tāpēc Stribild nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šādām, bet ne tikai, zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu):
• alfa 1-adrenoreceptoru antagonisti: alfuzosīns; • antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, hinidīns; • melno rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumi: dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns; • kuņģa-zarnu trakta motoriku veicinoši līdzekļi: cisaprīds; • HMG Co-A reduktāzes inhibitori: lovastatīns, simvastatīns; • neiroleptiskie/antipsihotiskie līdzekļi: pimozīds, lurazidons; • PDE-5 inhibitori: sildenafils pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšanai; • nomierinošie/miega līdzekļi: perorāli lietots midazolāms, triazolāms.
Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori, jo iespējams viroloģiskās atbildes reakcijas zudums un rezistences veidošanās pret Stribild. Tāpēc Stribild nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šādām, bet ne tikai, zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu):
• pretkrampju līdzekļi: karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns; • antimikobakteriāli līdzekļi: rifampicīns; • augu izcelsmes zāles: asinszāle (hypericum perforatum).
Vienlaicīga lietošana ar dabigatrāna eteksilātu, P-glikoproteīna (P-gp) substrātu, ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušajiem
Iedarbība uz nierēm Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm glomerulārās filtrācijas un aktīvas tubulāras sekrēcijas kombinācijā. Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktā).
Šobrīd nav pietiekamu datu, lai noteiktu, vai vienlaicīga tenofovīra disoproksila un kobicistata lietošana ir saistīta ar lielāku nieru blakusparādību risku salīdzinājumā ar režīmiem, kuros iekļauts tenofovīra disoproksils bez kobicistata.
Pacienti, kuriem iepriekš ir pārtraukta tenofovīra disoproksila lietošana nieru toksicitātes dēļ, un toksiskā iedarbība pēc lietošanas pārtraukšanas ir bijusi atgriezeniska vai nav bijusi atgriezeniska, nedrīkst saņemt Stribild terapiju (skatīt 4.3. apakšpunktā).
Nieru darbības uzraudzība Pirms Stribild terapijas uzsākšanas Jāaprēķina kreatinīna klīrenss un jānosaka glikozes līmenis urīnā un olbaltumvielu daudzums urīnā visiem pacientiem. Stribild terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 70 ml/min. Ir ieteicams neuzsākt Stribild terapiju pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 90 ml/min, ja vien pēc pieejamo ārstēšanas iespēju izvērtēšanas netiek uzskatīts, ka konkrētajam pacientam Stribild ir vēlamā terapija.
4

Stribild terapijas laikā Stribild terapijas pirmā gada laikā jāuzrauga kreatinīna klīrenss, fosfātu līmenis serumā, glikozes līmenis urīnā un olbaltumvielu daudzums urīnā ik pēc četrām nedēļām, un tad ik pēc trīs mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku nepieciešama biežāka nieru darbības uzraudzīšana.
Kobicistats inhibē kreatinīna tubulāro sekrēciju un var izraisīt mērenu kreatinīna līmeņa pieaugumu serumā un mērenu kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktā). Pacientiem, kuriem kreatinīna līmenis serumā palielinās par vairāk nekā 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) no sākotnējās vērtības, stingri jāuzrauga nieru drošuma rādītāji.
Skatīt arī Citu zāļu vienlaicīga lietošana turpmāk.
Nieru darbības pārbaude Ja fosfātu līmenis serumā ir < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 70 ml/min, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktā). Ir ieteicams pārtraukt Stribild terapiju pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā kreatinīna klīrenss pazeminās līdz < 70 ml/min, ja vien netiek uzskatīts, ka konkrētajam pacientam iespējamais ieguvums no šīs pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas pārsniedz iespējamo terapijas turpināšanas risku. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Stribild terapijas pārtraukšanas iespēja.
Pacientiem, kuriem tiek apstiprināta kreatinīna klīrensa pazemināšanās līdz < 50 ml/min (jo, lietojot šo fiksētās devas kombinācijas tableti, nav iespējams veikt nepieciešamo lietošanas starplaiku pielāgošanu) vai fosfātu līmenis serumā pazeminās līdz < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl), Stribild terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktā).
Iedarbība uz kauliem 3. fāzes pētījumā GS-US-236-0103 kaulu minerālvielu blīvumu (KMB) novērtēja 120 pacientu apakšgrupā, kas nebija nejaušināti atlasīta (Stribild grupa n = 54; ar ritonavīru papildinātā atazanavīra (ATV/r) plus emtricitabīna (FTC)/tenofovīra disoproksila grupa n = 66). Vidējā procentuālā KMB samazināšanās 144. nedēļā, salīdzinot sākotnējo līmeni, Stribild grupā bija salīdzināma ar KMB samazināšanos ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila grupā mugurkaula jostas daļā (attiecīgi -1,43% salīdzinājumā ar -3,68%) un gūžā (attiecīgi -2,83% salīdzinājumā ar -3,77%). 3 fāzes pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 kaulu lūzumi tika konstatēti 27 pacientiem (3,9%) Stribild grupā, 8 pacientiem (2,3%) EFV/FTC/ tenofovīra disoproksila grupā un 19 pacientiem (5,4%) ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila grupā.
144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu KMB samazināšanos gūžā un mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.
Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.
Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt 4.8. apakšpunktā). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.
5

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskajai populācijai
Tenofovīra disoproksila iedarbība uz kauliem un nieru toksicitāte ir neskaidra. Turklāt nieru toksicitātes atgriezeniskumu nevar pilnībā noteikt. Tāpēc ir ieteicams realizēt daudzpusīgu pieeju, lai pietiekami novērtētu ārstēšanas ieguvumu un risku attiecību katrā atsevišķā gadījumā, izvēlētos atbilstošu uzraudzību ārstēšanas laikā (ieskaitot lēmuma pieņemšanu par ārstēšanas pārtraukšanu) un izvērtētu nepieciešamību pēc papildu ārstēšanas līdzekļiem.
Iedarbība uz nieru darbību Klīniskā pētījumā ar tenofovīra disoproksilu (GS-US-104-0352) pediatrijas pacientiem vecumā no 2 līdz 12 gadiem, kuri bija inficēti ar HIV-1, novēroja nevēlamas nieru darbības blakusparādības, kas atbilda proksimālai nieru tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības uzraudzība Nieru darbība (kreatinīna klīrenss, glikozes un proteīna līmenis urīnā) jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un, tāpat kā ārstējot ar HIV-1 inficētos pieaugušos, ārstēšanas laikā jāuzrauga kreatinīna klīrenss, fosfātu līmenis serumā, glikozes un proteīna līmenis urīnā (skatīt iepriekš).
Nieru darbības pārbaude Ja pediatrijas pacientam, kurš saņem Stribild, fosfātu līmenis serumā ir < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl) vienas nedēļas laikā jāveic nieru funkcijas atkārtota novērtēšana, ietverot glikozes līmeņa asinīs, kālija līmeņa asinīs un urīna glikozes koncentrācijas līmeņa mērījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimālā tubulopātija). Ja ir aizdomas par nieru darbības patoloģiju vai tās ir konstatētas, jākonsultējas ar nefrologu, lai apsvērtu terapijas pārtraukšanu. Stribild terapijas pārtraukšana jāapsver arī progresīvas nieru darbības pasliktināšanās gadījumā, kad nav konstatēts nekāds cits cēlonis. Tāpat kā pieaugušajiem, pusaudžiem, kuriem serumā kreatinīna līmenis pārsniedz 26,5 µmol/l, (0,3 mg/dl) salīdzinājumā ar pamatstāvokli, ir rūpīgi jāuzrauga nieru funkcijas drošums (skatīt iepriekš).
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm un nieru toksicitātes risks Jāņem vērā tie paši ieteikumi, kas attiecas uz pieaugušajiem (skatīt tālāk „ Citu zāļu vienlaicīga lietošana”).
Nieru darbības traucējumi Stribild nav ieteicams lietot pediatrijas pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Stribild nedrīkst sākt lietot pediatrijas pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi, un tā lietošana ir jāpārtrauc pediatrijas pacientiem, kuriem Stribild terapijas laikā attīstās nieru darbības traucējumi.
Iedarbība uz kauliem Tenofovīra disoproksils var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināms, kādu iedarbību uz kaulu veselību ilgtermiņā un kaulu lūzumu turpmāko risku atstāj KMB izmaiņas, kas saistītas ar tenofovīra disoproksila lietošanu. (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pēc ārstēšanas ar Stribild klīniskā pētījumā, kurā bija iesaistīti ar HIV-1 inficēti, iepriekš neārstēti pacienti vecumā no 12 līdz 18 gadiem (N=50), novēroja nelielu samazinājumu KMB vidējos Z rādītājos (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Ja pediatrijas pacientiem konstatē kaulu patoloģijas vai ir radušās aizdomas par tām, jākonsultējas ar endokrinologu un/vai nefrologu.
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks.
6

Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem ar B hepatīta vīrusa (HBV) vienlaicīgu infekciju.
Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu, skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus. Stribild nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai.
Stribild terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Stribild lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, var uzsākt B hepatīta terapiju. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.
Aknu slimība
Stribild drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Elvitegravīra, kobicistata un tenofovīra farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem. Stribild nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas). Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem Stribild devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktos).
Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero
Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
7

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņots laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem Stribild vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, vēl aizvien var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu klīniskā uzraudzībā.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Citu zāļu vienlaicīga lietošana
Stribild ir paredzēts HIV-1 infekcijas ārstēšanai kā pilna režīma terapija un to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Stribild nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu, lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, ko lieto B hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai, vai ar zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu.
Vienlaicīga lietošana ar nefrotoksiskām zālēm Stribild lietošana nav ieteicama, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles, piemēram, aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (saukts arī par „aldesleikīnu”) (skatīt 4.5. apakšpunktā). Ja no vienlaicīgas Stribild un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāuzrauga nieru darbība.
Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Stribild vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.
Kontracepcijas prasības Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto hormonālās kontracepcijas līdzeklis, kas satur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu drospirenonu vai norgestimātu, vai arī alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu). Stribild vienlaicīga lietošana ar perorālās kontracepcijas līdzekļiem, kas satur citus progestagēnus, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pēc vienlaicīgas lietošanas ar Stribild sagaidāma drospirenona koncentrācijas palielināšanās plazmā, un iespējamās hiperkaliēmijas dēļ ieteicama klīniskā uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
8

Lietošana kopā ar C hepatīta vīrusa noteiktām pretvīrusu vielām Tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru pierādīja tenofovīra koncentrācijas plazmā palielināšanos, īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats). Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju, nav noteikts. Jāapsver potenciālie riski un ieguvumi, ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi lietojot kopā ar Stribild, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības risku. Pacientiem, kuri saņem Stribild vienlaicīgi ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamās blakusparādības.
Gados vecāki cilvēki
Dati par Stribild lietošanu pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, ir ierobežoti. Gados vecākiem pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus ar Stribild.
Grūtniecība
Ir pierādīts, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kobicistata līmenis samazinās un tā pastiprinošā iedarbība var nebūt pietiekoša. Elvitegravīra iedarbības būtiska samazināšanās var izraisīt viroloģisku neveiksmi un paaugstinātu HIV infekcijas pārnešanas risku no mātes bērnam. Tāpēc terapiju ar Stribild nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Stribild terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu).
Palīgvielas
Stribild satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā Stribild satur elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru šo aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Stribild lietošanas laikā. Stribild ir paredzēts HIV-1 infekcijas ārstēšanai kā pilna režīma terapija un to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (ieskaitot proteāzes inhibitorus un nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus) (skatīt 4.4. apakšpunktā). Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Kobicistats ir spēcīgs, uz mehānismu balstīts CYP3A inhibitors un CYP3A substrāts. Kobicistats ir arī vājš CYP2D6 inhibitors, un tā metabolizēšanās nelielā apjomā norit ar CYP2D6 starpniecību. Starp kobicistata inhibētajiem transportieriem ir P-gp, BCRP, OATP1B1 un OATP1B3.
Stribild lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A vai CYP2D6 starpniecību vai ir P-gp, BCRP, OATP1B1 vai OATP1B3 substrāti, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā, kas savukārt var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt Vienlaicīga lietošana kontrindicēta un 4.3. apakšpunktu).
Stribild lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP3A, var samazināt kobicistata klīrensu, tādējādi paaugstinot kobicistata koncentrāciju plazmā.
Elvitegravīrs ir mērens induktors, un tas var inducēt CYP2C9 un/vai inducējamos UGT enzīmus, tādējādi samazinot šo enzīmu substrātu koncentrāciju plazmā. Elvitegravīrs metabolizējas ar CYP3A starpniecību un nelielā apjomā arī ar UGT1A1 starpniecību. Sagaidāms, ka zāles, kas inducē CYP3A
9

aktivitāti, palielinās elvitegravīra klīrensu, tādējādi samazinot elvitegravīra koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt Stribild terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt Vienlaicīga lietošana kontrindicēta un 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Stribild vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā un izraisīt nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas, piemēram, perifēru vazospazmu vai išēmiju (piemēram, dihidroergotamīns, ergotamīns, ergometrīns), miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi (piemēram, simvastatīns, lovastatīns) vai ilgstošu vai pastiprinātu sedāciju vai elpošanas nomākumu (piemēram, perorāli lietots midazolāms vai triazolāms). Stribild vienlaicīga lietošana ar citām zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību, piemēram, amiodaronu, hinidīnu, cisaprīdu, pimozīdu, lurazidonu, alfuzosīnu un sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Stribild vienlaicīga lietošana ar dažām zālēm, kas inducē CYP3A, piemēram, asinszāle (hypericum perforatum), rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm Tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, Stribild vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No Stribild lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (saukts arī par „aldesleikīnu”).

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp Stribild sastāvdaļām un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm norādītas tālāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓”, bez izmaiņām ar „↔”). Aprakstītā mijiedarbība ir pamatota ar pētījumiem par Stribild sastāvdaļām, kas lietotas atsevišķi un/vai kombinācijā, vai atspoguļo iespējamo mijiedarbību, lietojot Stribild kopā ar citām zālēm.

1. tabula. Stribild atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretsēnīšu līdzekļi Ketokonazols (200 mg divas reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)2

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1
Elvitegravīrs: AUC: ↑ 48% Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var pieaugt ketokonazola un/vai kobicistata koncentrācija.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Lietojot kopā ar Stribild, ketokonazola maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama piesardzība un ieteicama klīniskā uzraudzība.

10

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Itrakonazols3 Vorikonazols3 Posakonazols3 Flukonazols

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1 Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt itrakonazola, flukonazola un posakonazola koncentrācija.

Antimikobakteriālie līdzekļi Rifabutīns (150 mg katru otro dienu)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var pieaugt vai samazināties vorikonazola koncentrācija.
Vienlaicīga lietošana ar rifabutīnu – spēcīgu CYP3A induktoru, var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.

Rifabutīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

25-O-dezacetil-rifabutīns AUC: ↑ 525% Cmin: ↑ 394% Cmax: ↑ 384%

Elvitegravīrs: AUC: ↓ 21% Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ C hepatīta vīrusa (HCV) pretvīrusu vielas

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Nav pētīta mijiedarbība ar Stribild.

Vienlaicīga lietošana kopā ar Stribild var pastiprināt tenofovīra iedarbību.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, nepieciešama klīniskā uzraudzība. Lietojot kopā ar Stribild, itrakonazola maksimālā dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg dienā.
Ieteicams veikt ieguvuma/riska attiecības novērtējumu, lai pamatotu vorikonazola un Stribild vienlaicīgu lietošanu.
Stribild un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja tomēr šāda kombinācija ir nepieciešama, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien-trešdienpiektdien). Pastiprināti jāuzrauga ar rifabutīna lietošanu saistītās blakusparādības, tostarp neitropēnija un uveīts, jo ir paredzama dezacetil-rifabutīna iedarbības palielināšanās. Vēl lielāka rifabutīna devas samazināšana nav pētīta. Jāņem vērā, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo rifabutīna iedarbības efektu, tādējādi radot rifamicīna rezistences un ārstēšanas neveiksmes risku.
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa Stribild un ledipasvīra/sofosbuvīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg reizi dienā) + elvitegravīrs/kobicistats (150 mg/150 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1 Novērots:
Ledipasvīrs: AUC: ↑ 78% Cmin: ↑ 91% Cmax: ↑ 63%
Sofosbuvīrs: AUC: ↑ 36% Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%
GS-3310075: AUC: ↑ 44% Cmin: ↑ 53% Cmax: ↑ 33%
Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔
Kobicistats: AUC: ↑ 59% Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., kobicistatu), nav noteikts.
Šis savienojums jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli, ja citas alternatīvas nav pieejamas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

12

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg reizi dienā) + elvitegravīrs/kobicistats/ emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (150 mg/150 mg/200 mg/245 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1 Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 37%
Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Kobicistāts: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71%
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 36% Cmin: ↑ 45%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa Stribild un sofosbuvīra/velpatasvīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru un farmakokinētisko pastiprinātāju (piem., kobicistatu), nav noteikts.
Šis savienojums jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

13

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg reizi dienā)6 + emtricitabīns/tenofovīra disoproksils (200 mg/245 mg reizi dienā)7
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg reizi dienā)6 + elvitegravīrs/kobicistats (150 mg/150 mg reizi dienā)8

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1 Vienlaicīga lietošana ar Stribild var izraisīt pastiprinātu tenofovīra iedarbību.
Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovīrs: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27% Cmin: N/A
GS-3310075: AUC: ↑ 43% Cmax:↔ Cmin: N/A

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Tenofovīra palielināta koncentrācija plazmā, ko izraisa Stribild un sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilapre vīra vienlaicīga lietošana, var pastiprināt ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus. Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot to kopā ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilapre vīru un farmakokinēt isko pastiprinātāju (piem., kobicistatu), nav noteikts.
Šī kombinācija jālieto piesardzīgi, bieži veicot nieru darbības kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 46%

Voksilaprevīrs: AUC: ↑ 171% Cmax:↑ 92% Cmin: ↑ 350%

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 32%

Kobicistats:

AUC: ↑ 50%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 250%

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Stribild sastāvdaļām.

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var mainīt klaritromicīna un/vai kobicistata koncentrāciju.

Klaritromicīna devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 60-90 ml/min). Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss < 90 ml/min, ieteicama klīniskā uzraudzība. Ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, jāapsver alternatīva antibakteriālā līdzekļa izvēle.

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Telitromicīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, ieteicama klīniskā uzraudzība.

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var

mainīt telitromicīna un/vai

kobicistata koncentrāciju.

KORTIKOSTEROĪDI

Visi kortikosteroīdi, izņemot uz ādas lietojamie

Kortikosteroīdi, ko primāri

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

metabolizē CYP3A (ieskaitot

no Stribild sastāvdaļām.

betametazonu, budezonīdu,

flutikazonu, mometazonu,

Vienlaicīgi lietojot ar Stribild, šo

prednizonu, triamcinolonu).

zāļu koncentrācija plazmā var

palielināties, izraisot kortizola

koncentrācijas samazināšanos

serumā.

Stribild un kortikosteroīdu, ko metabolizē CYP3A (piem., flutikazona propionāts vai citi inhalējamie vai nazālie kortikosteroīdi) vienlaicīga lietošana, var palielināt kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības attīstības risku, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu.

ANTACĪDI Magniju/alumīniju saturoša antacīda suspensija (20 ml vienreizējā deva)/elvitegravīrs (50 mg vienreizējā deva)/ritonavīrs (100 mg vienreizējā deva)
UZTURA BAGĀTINĀTĀJI Multivitamīni

Elvitegravīrs (antacīda suspensija pēc ± 2 stundām): AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Elvitegravīrs (vienlaicīga lietošana): AUC: ↓ 45% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 47%
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.

Vienlaicīga CYP3A metabolizētu kortikosteroīdu lietošana nav ieteicama, ja vien potenciālais ieguvums pacientam neatsver risku, šādā gadījumā pacientiem nepieciešama kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības novērošana. Jāapsver alternatīvu kortikosteroīdu lietošana, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, beklometazona intranazālās vai inhalējamās zāļu formas, jo īpaši lietojot ilgstoši.
Lietojot vienlaicīgi ar antacīdiem, elvitegravīra koncentrācija plazmā pazeminās; to izraisa lokālu kompleksu veidošanās kuņģa-zarnu traktā, nevis kuņģa pH pārmaiņas. Ieteicams ievērot vismaz 4 stundu starplaiku starp Stribild un antacīda lietošanu. Informāciju par citiem skābi mazinošiem līdzekļiem (piemēram, H2-receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori) skatīt Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm.
Tā kā lietojot vienlaicīgi Stribild ar multivitamīniem, elvitegravīra katjonu kompleksu veidošanās sekas nevar izslēgt, ieteicams ieturēt vismaz 4 stundu intervālu starp Stribild un multivitamīnu devu lietošanu.

15

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

PERORĀLIE PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI Metadons/elvitegravīrs/kobicistats

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, kobicistats atgriezeniski inhibē MATE1 un var pieaugt metformīna koncentrācija.
Metadons: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Pacientiem, kuri lieto Stribild, nepieciešama rūpīga uzraudzība un metformīna devu pielāgošana.
Metadona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Metadons/tenofovīra disoproksils

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Metadons: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Buprenorfīns/naloksons/ elvitegravīrs/kobicistats

Tenofovīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Buprenorfīns: AUC: ↑ 35% Cmin: ↑ 66% Cmax: ↑ 12%

Buprenorfīna/naloksona devas pielāgošana nav nepieciešama.

Naloksons: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28%

Kobicistats: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

16

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons/etinilestradiols

Nav pētīta mijiedarbība ar Stribild.

(3 mg/0,02 mg vienreizējā

deva)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Paredzams Drospirenons:

AUC: ↑

Norgestimāts (0,180/0,215 mg reizi dienā)/etinilestradiols (0,025 mg reizi dienā)/ elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)4

Norgestimāts: AUC: ↑ 126% Cmin: ↑ 167% Cmax: ↑ 108%
Etinilestradiols: AUC: ↓ 25% Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu saturošām zālēm, var pieaugt drospirenona koncentrācija plazmā. Iespējamās hiperkaliēmijas dēļ ieteicama klīniskā uzraudzība.
Nepieciešams ievērot piesardzību, lietojot Stribild vienlaicīgi ar hormonālās kontracepcijas līdzekli. Hormonālās kontracepcijas līdzeklim jāsatur vismaz 30 µg etinilestradiola un progestagēnu drospirenonu vai norgestimātu vai pacientiem jālieto alternatīva uzticama kontracepcijas metode (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktā).
Ievērojama progestagēna līmeņa pieauguma ilglaicīgais efekts nav zināms.

Elvitegravīrs:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns (0,5 mg vienreizējā

Digoksīns:

deva)/kobicistats (150 mg

AUC: ↔

atkārtotas devas)

Cmax: ↑ 41%

Dizopiramīds

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Flekainīds

no Stribild sastāvdaļām.

Sistēmisks lidokaīns

Meksiletīns

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu,

Propafenons

var pieaugt šo antiaritmisko līdzekļu

koncentrācija.

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

Metoprolols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Timolols

no Stribild sastāvdaļām.

Amlodipīns Diltiazēms Felodipīns Nikardipīns Nifedipīns Verapamils

Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt beta-blokatoru koncentrācija. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt kalcija kanālu blokatoru koncentrācija.

Lietojot digoksīnu kombinācijā ar Stribild, ieteicams uzraudzīt digoksīna līmeni. Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, nepieciešama piesardzība un ieteicama klīniskā uzraudzība.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Stribild, ieteicama klīniskā uzraudzība un var būt nepieciešama devas samazināšana.
Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Stribild, ieteicama terapeitiskās iedarbības un nevēlamo blakusparādību klīniskā uzraudzība.

17

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Stribild sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Var apsvērt alternatīvu endotelīna receptoru antagonistu lietošanu.

ANTIKOAGULANTI Dabigatrāns

Šo zāļu un Stribild vienlaicīga lietošana var samazināt elvitegravīra un/vai kobicistata koncentrāciju, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu Stribild vienlaicīga lietošana ar

no Stribild sastāvdaļām.

dabigatrānu ir kontrindicēta.

Apiksabāns Rivaroksabāns Edoksabāns
Varfarīns

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var pieaugt dabigatrāna koncentrācija plazmā, radot efektu, kas līdzīgs citu spēcīgu P–p inhibitoru izraisītajam efektam. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var pieaugt DOAC koncentrācija plazmā, kas var radīt paaugstinātu asiņošanas risku. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, var mainīties varfarīna koncentrācija.

Stribild lietošanana vienlaicīgi ar apiksabānu, rivaroksabānu vai edoksabānu nav ieteicama.
Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, ieteicams uzraudzīt starptautisko standartizēto koeficientu (international normalised ratio, INR). INR jāturpina uzraudzīt arī pirmajās nedēļās pēc Stribild terapijas pārtraukšanas.

18

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
ANTIKONVULSANTI Karbamazepīns (200 mg divas reizes dienā)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni
Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild

Vienlaicīga lietošana ar karbamazepīnu – spēcīgu CYP3A induktoru, var ievērojami samazināt kobicistata un elvitegravīra koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot zāļu terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību.

Stribild lietošana vienlaicīgi ar karbamazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Karbamazepīns: AUC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40%

Elvitegravīrs: AUC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45%

Kobicistats: AUC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72%

Karbamazepīna-10,11-epoksīds:

AUC: ↓ 35%

Cmin: ↓ 41%

Cmax: ↓ 27%

INHALĒJAMIE BETA-AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

no Stribild sastāvdaļām.

Vienlaicīga salmeterola un Stribild lietošana nav ieteicama.

Vienlaicīga lietošana ar Stribild var

palielināt salmeterola koncentrāciju

plazmā un izraisīt nopietnas un/vai

dzīvībai bīstamas reakcijas.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns (10 mg vienreizējā Elvitegravīrs:

deva)/elvitegravīrs (150 mg

AUC: ↔

vienreizējā deva)/kobicistats

Cmin: ↔

(150 mg vienreizējā deva)

Cmax: ↔

Atorvastatīns (10 mg vienreizējā deva)/elvitegravīrs (150 mg reizi dienā)/kobicistats (150 mg reizi dienā)/emtricitabīns (200 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds (10 mg reizi dienā)

Rosuvastatīns: AUC: ↑ 38% Cmin: nav novērtēts Cmax: ↑ 89% Atorvastatīns: AUC: ↑160% Cmin: NA Cmax: ↑132%
Elvitegravīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Lietojot rosuvastatīnu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu var novērot pārejošu rosuvastatīna koncentrācijas paaugstināšanos. Lietojot rosuvastatīnu kombinācijā ar Stribild, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot atorvastatīnu vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, var novērot atorvastatīna koncentrācijas paaugstināšanos. Atorvastatīna lietošana jāuzsāk ar mazāko iespējamo devu, un, lietojot vienlaicīgi ar Stribild, jāveic rūpīga uzraudzība.

19

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Pitavastatīns
Pravastatīns Fluvastatīns

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin
izmaiņas procentos1 Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, var pieaugt pitavastatīna koncentrācija. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild
Lietojot Stribild vienlaicīgi ar pitavastatīnu, nepieciešams ievērot piesardzību.
Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, devu pielāgošana nav nepieciešama.

Lovastatīns Simvastatīns

Lietojot vienlaicīgi ar elvitegravīru un kobicistatu, sagaidāma pārejoša šo HMG Co-A reduktāzes inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanās. Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.

FOSFODIESTERĀZES-5 (PDE-5) INHIBITORI

Sildenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Tadalafils

no Stribild sastāvdaļām.

Vardenafils

PDE-5 inhibitori galvenokārt

metabolizējas ar CYP3A

starpniecību. Lietojot vienlaicīgi ar

Stribild, var pieaugt sildenafila un

tadalafila koncentrācija plazmā,

tādējādi palielinot PDE-5 inhibitoru

izraisīto blakusparādību risku.

Stribild lietošana vienlaicīgi ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).
Stribild lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta.
Lietojot Stribild vienlaicīgi ar tadalafilu plaušu hipertensijas ārstēšanai, nepieciešams ievērot piesardzību un var rasties nepieciešamība apsvērt devas samazināšanu.

ANTIDEPRESANTI Escitaloprāms Trazodons
IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīns Sirolīms Takrolīms

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Stribild erektilās disfunkcijas ārstēšanai, ieteicamā vienreizējā deva ir ne vairāk kā 25 mg sildenafila 48 stundu laikā, ne vairāk kā 2,5 mg vardenafila 72 stundu laikā vai ne vairāk kā 10 mg tadalafila 72 stundu laikā.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt trazodona koncentrācija.

Ieteicama rūpīga antidepresanta devas titrēšana un atbildes reakcijas uzraudzība.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, var pieaugt šo imūnsupresantu koncentrācija.

Lietojot vienlaicīgi ar Stribild, ieteicama terapeitiskās iedarbības uzraudzība.

20

Zāles pēc terapeitiskajām grupām

Ietekme uz zāļu līmeni
Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos1

Ieteikumi lietošanai kopā ar Stribild

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons Klorazepāts Diazepāms Estazolāms Flurazepāms Perorāli lietots midazolāms Triazolāms Zolpidēms

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Midazolāms un triazolāms galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Vienlaicīga lietošana ar Stribild var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā un izraisīt nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas.

Vienlaicīga Stribild un perorālā midazolāma un triazolāma lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Citu nomierinošo/miega līdzekļu lietošanas gadījumā var būt nepieciešama devas samazināšana un ir ieteicama zāļu koncentrācijas uzraudzība.

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

Kolhicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Stribild sastāvdaļām.
Vienlaicīga lietošana ar Stribild var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā.

Var būt nepieciešama kolhicīna devas samazināšana. Nav ieteicama vienlaicīga Stribild un kolhicīna lietošana pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

N/A = nav attiecināms

NA = nav aprēķināts
DOAC (direct oral anticoagulant) = tiešas darbības iekšķīgi lietojams antikoagulants 1 Ja pieejami dati no zāļu mijiedarbības pētījumiem. 2 Pētījumi tika veikti ar elvitegravīru, kas bija papildināts ar ritonavīru. 3 Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība. 4 Pētījumā tika izmantots Stribild. 5 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 6 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem
pacientiem. 7 Pētījums veikts ar emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksilu + darunavīru (800 mg) + ritonavīru (100 mg). 8 Pētījums veikts ar elvitegravīra/kobiscistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda fiksētu devu kombinācijas tableti.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Stribild sastāvdaļām, nav novērota un nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Stribild sastāvdaļām un šādām zālēm: entekavīru, famciklovīru, famotidīnu, omeprazolu, ribavirīnu un sertralīnu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Stribild lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Grūtniecība

Dati par Stribild lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk nekā 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Tomēr liels datu apjoms (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktā).

Ir pierādīts, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī izraisa elvitegravīra iedarbības samazināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kobicistata līmenis samazinās un tā pastiprinošā iedarbība var nebūt pietiekoša. Elvitegravīra iedarbības būtiska samazināšanās var izraisīt viroloģisku neveiksmi un paaugstinātu HIV infekcijas pārnešanas risku no mātes bērnam. Tāpēc

21

terapiju ar Stribild nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā, un sievietēm, kurām Stribild terapijas laikā iestājas grūtniecība, ir jāpāriet uz alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai elvitegravīrs vai kobicistats izdalās cilvēka pienā. Ir pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem novērots, ka elvitegravīrs, kobicistats un tenofovīrs izdalās pienā. Informācija par elvitegravīra, kobicistata emtricitabīna un tenofovīra disoproksila ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Stribild nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par Stribild iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Stribild neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Stribild ziņots par reiboni, nogurumu un bezmiegu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar Stribild terapiju klīniskajos pētījumos 144 nedēļu laikā iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, bija slikta dūša (16%) un caureja (12%).
Visbiežāk ziņotās Stribild blakusparādības klīniskajos pētījumos 48 nedēļu laikā pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju bija slikta dūša (3% līdz 5%) un nespēks (6%).
Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Stribild, ieteicama nieru darbības uzraudzīšana (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Stribild terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Blakusparādību apkopojums tabulas veidā
3. fāzes klīniskajos pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 novērotās Stribild nevēlamās blakusparādības un ar emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanu saistītās blakusparādības, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir norādītas tālāk 2. tabulā atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un lielākajam sastopamības biežumam. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).
22

2. tabula. Ar Stribild lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz 3. fāzes klīniskajos pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 iegūto pieredzi un ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm

Sastopamības biežums Blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi:

Bieži:

neitropēnija1

Retāk:

anēmija1,2

Imūnās sistēmas traucējumi:

Bieži:

alerģiska reakcija1

Vielmaiņas un uztures traucējumi:

Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti:

hipofosfatēmija1,3 hiperglikēmija1, hipertrigliceridēmija1, samazināta apetīte hipokaliēmija1,3 laktātacidoze1

Psihiskie traucējumi:

Bieži:

bezmiegs, neparasti sapņi

Retāk:

domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem ar depresiju vai garīgiem traucējumiem anamnēzē), depresija

Nervu sistēmas traucējumi:

Ļoti bieži:

galvassāpes, reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Ļoti bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži: Retāk:

paaugstināts amilāzes, tostarp aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis1, paaugstināts lipāzes līmenis serumā1, sāpes vēderā, dispepsija, aizcietējumi, vēdera uzpūšanās1, gāzu uzkrāšanās
pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis1, hiperbilirubinēmija1

Reti:

aknu steatoze1, hepatīts1

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti bieži: Bieži: Retāk:

izsitumi
vezikulobullozi izsitumi1, pustulozi izsitumi1, makulopapulāri izsitumi1, nieze1, nātrene1, ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija)1,2
angioneirotiskā tūska1

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Ļoti bieži:

paaugstināts kreatīnkināzes līmenis1

Retāk: Reti:

rabdomiolīze1,3, muskuļu vājums1,3
osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)1,3,5, miopātija1,3

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi:

Bieži:

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs4

Retāk:

nieru mazspēja4, proksimāla nieru tubulopātija, tostarp iegūts Fankoni sindroms4, proteīnūrija

Reti:

akūta tubulāra nekroze1, nefrīts (ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)1,5, nefrogēniskais necukura diabēts1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

Ļoti bieži:

astēnija1

Bieži:

sāpes1, nespēks

1 Šo blakusparādību nenovēroja Stribild 3. fāzes klīniskajos pētījumos, bet novēroja emtricitabīna vai tenofovīra

disoproksila klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm. 2 Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts

pediatrijas pacientiem. 3 Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra

disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

23

4 Sīkāku informāciju skatīt 4.8. apakšpunktā Atsevišķu blakusparādību apraksts. 5 Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot emtricitabīnu vai tenofovīra disoproksilu, bet
nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksilu randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n=1563) vai tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7319).
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Nieru darbības traucējumi Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Stribild klīniskajos pētījumos 144 nedēļu laikā 13 (1,9%) pacienti Stribild grupā (n = 701) un 8 (2,3%) pacienti ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila grupā (n = 355) pārtrauca pētījuma zāļu lietošanu nieru nevēlamo blakusparādību dēļ. 7 no šiem lietošanas pārtraukšanas gadījumiem Stribild grupā un 1 gadījums ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila grupā notika pirmajās 48 nedēļās. Stribild izraisītie nieru blakusparādību veidi atbilda pieredzei, kas iegūta pētījumos ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Četriem (0,6%) Stribild lietotājiem novēroja laboratorijas rādītāju pārmaiņas, kas liecināja par proksimālas tubulopātijas attīstību, tāpēc Stribild lietošana tika pārtraukta pirmajās 48 nedēļās. Laika periodā no 48. nedēļas līdz 144. nedēļai netika saņemti ziņojumi par citiem proksimālas nieru tubulopātijas gadījumiem. Diviem no četriem pacientiem bija nieru darbības traucējumi (t.i., aprēķinātais kreatinīna klīrenss mazāks kā 70 ml/min) jau pētījuma sākumā. Pārtraucot Stribild lietošanu, proksimālai tubulopātijai atbilstošās laboratorijas rādītāju pārmaiņas šiem 4 pacientiem uzlabojās bez klīniski nozīmīgām sekām, tomēr ne visiem pacientiem tās pilnībā izzuda. Trīs (0,8%) pacientiem, kuri saņēma ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila, novēroja laboratorijas rādītāju pārmaiņas, kas liecināja par proksimālas nieru tubulopātijas attīstību, kā rezultātā pēc 96. nedēļas bija nepieciešama ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Ir pierādīts, ka Stribild sastāvā esošais kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, inhibējot kreatinīna tubulāro sekrēciju un neietekmējot nieru glomerulu funkciju. Pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 novēroja aprēķinātā kreatinīna klīrensa samazināšanos drīz pēc Stribild lietošanas sākuma, bet vēlāk šis rādītājs stabilizējās. Vidējās aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) izmaiņas pēc Kokrofta-Golta metodes pēc 144 ārstēšanas nedēļām bija -14,0 ± 16,6 ml/min Stribild grupā, -1,9 ± 17,9 ml/min EFV/FTC/tenofovīra disoproksila grupā un -9,8 ± 19,4 ml/min ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila grupā.
Mijiedarbība ar didanozīnu Stribild nedrīkst lietot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tomēr, ja tiek uzsākta Stribild terapija pacientiem, kas iepriekš lietojuši didanozīnu, vai arī Stribild terapija tiek pārtraukta un nomainīta ar režīmu, kas satur didanozīnu, plazmā īslaicīgi var būt nosakāma didanozīna un tenofovīra koncentrācija. Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku. Reti ziņots par pankreatīta un laktātacidozes gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
24

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņots laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Pediatriskā populācija
Pētījumi ar Stribild Stribild drošums ir vērtēts 50 HIV-1 inficētiem, iepriekš neārstētiem pediatrijas pacientiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem 48 nedēļu ilgā, atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-236-0112, skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajā pētījumā Stribild drošuma profils bija līdzīgs tam, ko novēroja pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu, Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā). No 50 pediatrijas pacientiem, kuri saņēma Stribild, vidējais KMB periodā no sākumstāvokļa līdz 48. nedēļai palielinājās par +0.68% attiecībā uz mugurkaula jostas daļu un par +0.77% attiecībā uz visu ķermeni, izņemot galvu. 48. nedēļā vidējās KMB Z rādītāju izmaiņas (pielāgojot pēc auguma un vecuma) bija −0,09 attiecībā uz mugurkaula jostas daļu un −0.12 attiecībā uz visu ķermeni, izņemot galvu.
Pētījumi ar emtricitabīnu Ar emtricitabīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums balstās uz novērojumiem trīs pediatriskajos pētījumos (n = 169), kuros bija iesaistīti iepriekš neārstēti (n = 123) un iepriekš ārstēti (n = 46) ar HIV inficēti bērni vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem, kurus ārstēja ar emtricitabīnu kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Papildus pieaugušajiem novērotajām nevēlamajām blakusparādībām, salīdzinājumā ar pieaugušajiem pediatrijas pacientiem klīniskajos pētījumos biežāk tika novērota anēmija (9,5%) un ādas krāsas izmaiņas (31,8%) (skatīt 4.8 apakšpunktu Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā).
Pētījumi ar tenofovīra disoproksilu Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums balstās uz diviem randomizētiem pētījumiem (GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352) ar 184 HIV-1 inficētiem pediatrijas pacientiem (vecumā no 2 līdz 18 gadiem), kuri 48 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 93) vai placebo/citām aktīvās vielas zālēm (n = 91) kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevēlamās blakusparādības pediatrijas pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu, atbilda tām, ko pētījumos ar tenofovīra disoproksilu novēroja pieaugušajiem (skatīt 4.8 apakšpunktu Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).
Pediatrijas pacientiem ir konstatēta KMB samazināšanās. Attiecībā uz HIV-1 inficētiem pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) KMB Z rādītāji pacientiem, kuri saņēma tenofovīra disoproksilu, bija zemāki nekā pacientiem, kuri saņēma placebo. Attiecībā uz HIV-1 inficētiem bērniem (vecumā no 2 līdz 15 gadiem) KMB Z rādītāji pacientiem, kuri pārgāja uz tenofovīra disoproksila terapiju, bija zemāki nekā pacientiem, kuri turpināja ārstēšanas režīmu ar stavudīnu vai zidovudīnu saturošām zālēm (skatīt 4.4. un 5.1 apakšpunktu).
Pētījuma GS-US-104-0352 ietvaros 89 pediatrijas pacienti ar mediānas vecumu 7 gadi (diapazons 2 līdz 15 gadi) lietoja tenofovīra disoproksilu 331 nedēļu (mediānas rādītājs). Astoņi no 89 (9,0%) pacientiem pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) vērtības bija no 70 līdz 90 ml/min/1,73 m2. No šiem pacientiem 3 pacientiem terapijas
25

laikā novēroja klīniski nozīmīgu aprēķinātā GFĀ samazinājumu, kas uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas.
Bērniem līdz 12 gadu vecumam nav pietiekami dati par drošumu. Šai populācijai Stribild lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktā).
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti, pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Stribild, ir ieteicama stingra nieru darbības uzraudzīšana (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktā). Stribild nav ieteicams lietot bērniem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)
Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas HIV inficētiem pacientiem ar vienlaicīgu HBV infekciju hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ja notiek pārdozēšana, jāuzrauga, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktā), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana.
Nav noteikts specifisks antidots Stribild pārdozēšanas gadījumā. Tā kā elvitegravīrs un kobicistats izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv liela iespēja, ka elvitegravīru un kobicistatu lielā apmērā izdalīs ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi. Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR09
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Elvitegravīrs ir HIV-1 integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitors (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integrāze ir HIV-1 kodēts enzīms, kas nepieciešams vīrusu replikācijai. Integrāzes inhibīcija novērš HIV-1 DNS integrāciju saimnieka DNS, bloķējot HIV-1 provīrusa veidošanos un vīrusa infekcijas izplatīšanos.
Kobicistats ir selektīvs, uz mehānismu balstīts CYP3A apakšgrupas citohroma P450 inhibitors. Kobicistats inhibē CYP3A mediēto metabolismu un palielina CYP3A substrātu, piemēram, elvitegravīra, sistēmisko iedarbību, ja CYP3A atkarīga metabolisma dēļ ir ierobežota biopieejamība un saīsināts eliminācijas pusperiods.
26

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un B hepatīta vīrusu.
Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.
Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Divu zāļu kombinācijas un trīs zāļu kombinācijas (elvitegravīrs, emtricitabīns un tenofovīrs) uzrādīja sinerģisku iedarbību šūnu kultūrā. Pētījumos elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra sinerģiskā pretvīrusu iedarbība saglabājās arī kobicistata klātbūtnē. Nevienai no šīm kombinācijām netika novērots antagonisms.
Elvitegravīra pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnās, monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Elvitegravīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,02 līdz 1,7 nM. Elvitegravīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,1 līdz 1,3 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtība 0,53 nM).
Kobicistats neuzrāda anti-HIV aktivitāti, kā arī nekavē un nepastiprina elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra pretvīrusu iedarbību.
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI-CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Emtricitabīna 50% EC50 vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).
Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1 laboratorijas un klīniski iegūtiem izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Tenofovīra EC50 vērtības bija robežās no 0,04 līdz 8,5 µM. Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,5 līdz 2,2 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 1,6 līdz 5,5 µM).
Rezistence
Šūnu kultūra Rezistence pret emtricitabīnu vai tenofovīru novērota in vitro un HIV-1 no dažiem pacientiem reversās transkriptāzes M184V vai M184I emtricitabīna rezistences substitūciju veidošanās dēļ vai reversās transkriptāzes K65R tenofovīra rezistences substitūcijas veidošanās dēļ. Turklāt K70E substitūcija HIV-1 reversajā transkriptāzē ir klīniski tenofovīra disoproksila izvēlēta, kā rezultātā rodas zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu.
Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R substitūciju var izolēt arī ar abakavīru, stavudīnu vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksilu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R substitūciju.
27

Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, konstatēja samazinātu jutību pret tenofovīra disoproksilu.
Šūnu kultūrā tika izdalīti HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru. Samazināta jutība pret elvitegravīru visbiežāk bija saistīta ar T66I, E92Q un Q148R integrāzes substitūcijām. Izolētajā šūnu kultūrā tika konstatētas arī citas integrāzes substitūcijas – H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q un R263K. HIV-1 ar T66A/K, Q148H/K un N155H substitūcijām, kas bija izolētas pret raltegravīru, uzrādīja krustenisku rezistenci pret elvitegravīru. Primārās mutācijas, kas saistītas ar raltegravīru/elvitegravīru, atsevišķu mutāciju veidā neietekmē jutību pret dolutegravīru in vitro, un eksperimentos ar vietas noteiktiem mutantiem, papildinot ar sekundārām mutācijām (izņemot Q148), netika novērotas būtiskas izmaiņas.
HIV-1 in vitro netika novērota rezistences veidošanās pret kobicistatu, jo tam nepiemīt pretvīrusu aktivitāte.
Tika atklāta nozīmīga krusteniskā rezistence starp vairumu HIV-1 izolātu, kas rezistenti pret elvitegravīru, un raltegravīru, kā arī starp izolātiem, kas rezistenti pret emtricitabīnu, un lamivudīnu. Pacientu, kuri bijuši pret Stribild terapiju nejutīgi un kuriem bija HIV-1 ar tikko radušos Stribild rezistences substitūciju, organismā esošais vīruss saglabāja jutību pret visiem PI, NNRTI un vairumu citu NRTI.
Iepriekš neārstēti pacienti Veicot apkopoto datu analīzi ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma Stribild 3. fāzes pētījumos GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 līdz 144. nedēļai, tika noteikts plazmas HIV-1 izolātu genotips visiem pacientiem ar apstiprinātu viroloģisko neveiksmi vai HIV-1 RNS > 400 kopijām/ml viroloģiskās neveiksmes gadījumā, 48. nedēļā, 96. nedēļā, 144. nedēļā vai ja agrīni tika pārtraukta pētījumu zāļu lietošana. Pētījuma 144. nedēļā viena vai vairākas ar primāru elvitegravīra, emtricitabīna vai tenofovīra rezistenci saistītās substitūcijas tika novērotas 18 no 42 pacientiem ar izvērtējamiem genotipa datiem no sapārotiem sākotnējā stāvokļa un Stribild terapijas neveiksmes izolātiem (2,6%, 18/701 pacienta). No 18 pacientiem, kuriem radās vīrusa rezistence, 13 pacientiem šī rezistence attīstījās līdz 48. nedēļai, 3 pacientiem šī rezistence attīstījās no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai, un 2 pacientiem šī rezistence attīstījās no 96. līdz 144. ārstēšanas nedēļai. Substitūcijas bija reversās transkriptāzes M184V/I (n = 17) un K65R (n = 5) substitūcijas un integrāzes E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) un T97A (n = 1) substitūcijas. Citas integrāzes substitūcijas, kas tika novērotas papildu primārai INSTI rezistences substitūcijai, bija H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q un G163R, katra pa vienai reizei. Vairumam pacientu, kuriem attīstījās rezistences substitūcijas pret elvitegravīru, izveidojās rezistences substitūcijas gan pret emtricitabīnu, gan elvitegravīru. Izolātu fenotipa analīzē pacientiem populācijā, kurā tika pētīta rezistences attīstība, 13 (31%) pacientiem bija HIV-1 izolāti ar samazinātu jutību pret elvitegravīru, 17 (40%) pacientiem – ar samazinātu jutību pret emtricitabīnu un 2 (5%) pacientiem – ar samazinātu jutību pret tenofovīru.
Pētījuma GS-US-236-0103 sākuma stāvoklī 27 Stribild pacientiem HIV-1 tika konstatētas ar NNRTI saistītas K103N reversās transkriptāzes substitūcijas. Viņiem veiksmīga viroloģiskā atbildes reakcija tika novērota līdzīgi bieži (82% 144. nedēļā) kā vispārējā populācijā (78%) un viņu HIV-1 neattīstījās rezistence pret elvitegravīru, emtricitabīnu vai tenofovīru.
Pacienti ar vīrusu supresiju Klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem nomainīja režīmu, kas saturēja ar ritonavīru papildinātu proteāzes inhibitoru (PI+RTV) (pētījums GS-US-236-0115), NNRTI (pētījums GS-US-236-0121) vai raltegravīru (RAL) (pētījums GS-US-236-0123), neattīstījās rezistence pret Stribild.
Divdesmit šo pētījumu pacientiem, kuriem terapiju nomainīja uz Stribild, pirms sākotnējās pretretrovīrusu terapijas uzsākšanas tika konstatēta ar NNRTI saistītā K103N substitūcija vēsturiskajā genotipā. Astoņpadsmit no šiem 20 pacientiem vīrusu supresija saglabājās 48 nedēļas. Protokola
28

pārkāpumu dēļ divi pacienti ar vēsturiskām K103N substitūcijām priekšlaicīgi pārtrauca pētījumu ar HIV-1 RNS < 50 kopijām/ml.

Klīniskā pieredze

Stribild efektivitāte HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ir pamatota ar datiem no diviem 144 nedēļas ilgiem, randomizētiem, dubultakliem, aktīvi kontrolētiem 3. fāzes pētījumiem GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 (n = 1 408). Stribild efektivitāte HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju ir pamatota ar datiem no diviem 48 nedēļas ilgiem, randomizētiem, atklātiem pētījumiem (pētījums GS-US-236-0115 un GS-US-236-0121) un vienas grupas atklāta pētījuma (pētījums GS-US-236-0123) (n = 910; 628 saņēma Stribild).

Iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti Pētījumā GS-US-236-0102 HIV-1 inficēti, iepriekš ar pretretrovīrusu terapiju neārstēti pieauguši pacienti saņēma Stribild vienu reizi dienā vai EFV/FTC/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju vienu reizi dienā. Pētījumā GS-US-236-0103 HIV-1 inficēti, iepriekš ar pretretrovīrusu terapiju neārstēti pieauguši pacienti saņēma Stribild vienu reizi dienā vai ar ritonavīru papildināto atazanavīru (ATV/r) plus emtricitabīna (FTC)/tenofovīra disoproksila fiksētu devu kombināciju. Abos pētījumos 48. nedēļā tika novērtēta viroloģiskā atbildes reakcija abās ārstēšanas grupās. Tika uzskatīts, ka viroloģiskā atbildes reakcija ir sasniegta, ja vīrusu slodze nebija nosakāma (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml, momentieskata analīze).

Sākuma stāvokļa raksturojums un pētījumu GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 ārstēšanas iznākumi ir norādīti attiecīgi 3. un 4. tabulā.

3. tabula. Demogrāfiskais un sākuma stāvokļa raksturojums iepriekš ar pretretrovīrusu terapiju neārstētiem HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem pētījumā GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103

Pētījums GS-US-236-0102 Pētījums GS-US-236-0103

Stribild

EFV/FTC/ tenofovīra

Stribild

ATV/r + FTC/tenofovīra

n = 348

disoproksils n = 352

n = 353

disoproksils n = 355

Demogrāfiskais raksturojums

Vidējais vecums, gados

38,0

38,0

(diapazons)

(18-67)

(19-72)

Dzimums

Vīrietis

89%

90%

Sieviete

11%

10%

Etniskā piederība

Baltais

63%

74%

Melnādainais/Afroamerikānis

28%

17%

Aziāts

2%

5%

Citi

7%

4%

Slimības raksturojums sākuma stāvoklīa

Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākuma stāvoklī (diapazons), log10 kopijas/ml

4,8 (2,6-6,5)

4,8 (1,7-6,6)

Procentuālais pacientu daudzums

ar vīrusu slodzi

33

40

> 100 000 kopijas/ml

Vidējais CD4+ šūnu skaits
sākuma stāvoklī (diapazons), x 106 šūnas/l

386 (3-1 348)

370 (5-1 132)

29

Pētījums GS-US-236-0102 Pētījums GS-US-236-0103

Stribild

EFV/FTC/ tenofovīra

Stribild

ATV/r + FTC/tenofovīra

n = 348

disoproksils n = 352

n = 353

disoproksils n = 355

Procentuālais pacientu daudzums,

kuriem CD4+ šūnu skaits

13

13

≤ 200 šūnas/mm3

a Abos pētījumos pacienti tika stratificēti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākuma stāvoklī.

4. tabula. Pētījuma GS-US-236-0102 un GS-US-236-0103 randomizētās ārstēšanas viroloģiskais iznākums 48. nedēļā (momentieskata analīze)a un 144. nedēļāb

48. nedēļa

144. nedēļa

Pētījums

Pētījums

Pētījums

Pētījums

GS-US-236-0102 GS-US-236-0103 GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

EFV/

ATV/r +

EFV/

ATV/r +

Stribild FTC/tenof Stribild FTC/tenof Stribild FTC/tenof Stribild FTC/tenofo

n = 348 ovīra n = 353 ovīra n = 348 ovīra n = 353

vīra

disoproksi

disoproksi

disoproksil

disoproksils

ls

ls

s

n = 355

n = 352

n = 355

n = 352

Veiksmīgs

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

75%

viroloģiskais

iznākums

HIV-1 RNS

< 50 kopijas/ml

Ārstēšanas

3,6% (95% TI = 3,0% (95% TI =

4,9% (95% TI = 3,1% (95% TI = -3,2%,

atšķirība

-1,6%, 8,8%)

-1,9%, 7,8%)

-1,3%, 11,1%)

9,4%)

Viroloģiskā neveiksmec

7%

7%

5%

5%

7%

10%

8%

7%

Nav datu par

viroloģisko

iznākumu

48. nedēļas vai

144. nedēļas logā

Pārtraukta

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

pētījumu zāļu

lietošana

blakusparādības vai nāves dēļd

Pārtraukta

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

pētījumu zāļu

lietošana citu

iemeslu dēļ, un

pēdējos

pieejamajos

datos

HIV-1 RNS

< 50 kopijas/mle

Trūkst datu par 0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

laika logu, bet

pētījuma zāles

tika lietotas

a 48. nedēļas logs ilgst no 309. līdz 378. dienai (ieskaitot).

b 144. nedēļas logs ilgst no 967. līdz 1 050. dienai (ieskaitot).

c Ietver pacientus, kuriem vīrusa slodze bija ≥ 50 kopijas/ml 48. nedēļas vai 144. nedēļas logā, pacientus, kuri priekšlaicīgi

pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, un pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis

blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas pārtraukšanas brīdī vīrusu slodze

bija ≥ 50 kopijas/ml.

d Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz laika logam,

ja nav datu par viroloģisko atbildi pēc ārstēšanas norādītajā laika logā.

30

e Ietver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.
Stribild atbilda līdzvērtīguma kritērijiem, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu un atazanavīru/ritonavīru + emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu.
Pētījumā GS-US-236-0102 vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 239 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 206 šūnas/mm3 EFV/FTC/tenofovīra disoproksila lietotāju grupā. Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 144. nedēļai bija 321 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 300 šūnas/mm3 EFV/FTC/tenofovīra disoproksila lietotāju grupā. Pētījumā GS-US-236-0103 vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 207 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 211 šūnas/mm3 ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila lietotāju grupā. Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 144. nedēļai bija 280 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 293 šūna/mm3 ATV/r+FTC/tenofovīra disoproksila lietotāju grupā.
HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju Pētījumā GS-US-236-0115 un pētījumā GS-US-236-0121 drīkstēja piedalīties pacienti, kas saņēma vai nu pirmo, vai otro pretretrovīrusu terapijas režīmu, kuriem iekļaušanas brīdī vai anamnēzē nebija viroloģiskās neveiksmes, kuriem iekļaušanas brīdī vai anamnēzē nebija rezistences pret Stribild pretretrovīrusu sastāvdaļām un kuriem vismaz sešus mēnešus pirms skrīninga saglabājās vīrusu supresija, lietojot PI+RTV vai NNRTI kombinācijā ar FTC/tenofovīra disoproksilu (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 vai nu grupā, kurai terapiju nomainīja uz Stribild, vai arī grupā, kas turpināja sākotnējo pretretrovīrusu terapijas režīmu (SBR) 48 nedēļas. Pētījumā GS-US-236-0115 veiksmīga viroloģiskā iznākuma biežums bija šāds: Stribild 93,8% (272 no 290 pacientiem); SBR 87,1% (121 no 139 pacientiem). Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 40 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 32 šūnas/mm3 PI+RTV+FTC/tenofovīra disoproksila lietotāju grupā. Pētījumā GS-US-236-0121 veiksmīga viroloģiskā iznākuma biežums bija šāds: Stribild 93,4% (271 no 290 pacientiem) un SBR 88,1% (126 no 143 pacientiem). Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 56 šūnas/mm3 Stribild lietotājiem un 58 šūnas/mm3 NNRTI+FTC/tenofovīra disoproksila lietotāju grupā.
Pētījumā GS-US-236-0123 drīkstēja piedalīties pacienti, kas iepriekš vismaz sešus mēnešus kā pirmo pretretrovīrusu terapijas režīmu bija saņēmuši tikai RAL kombinācijā ar FTC/tenofovīra disoproksilu. Pacientiem vismaz sešus mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā vajadzēja būt stabilai vīrusu supresijai, iekļaušanas brīdī vai anamnēzē nedrīkstēja būt rezistence pret Stribild pretretrovīrusu sastāvdaļām un skrīninga brīdī HIV-1 RNS rādītājam bija jābūt < 50 kopijām/ml. Visi 48 pacienti, kas saņēma vismaz vienu Stribild devu, līdz 48. nedēļai saglabāja vīrusu supresiju (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). Vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums no sākuma stāvokļa līdz 48. nedēļai bija 23 šūnas/mm3.
Pediatriskā populācija
Pētījumi ar Stribild Stribild efektivitāte un drošums HIV−1 inficētiem, iepriekš neārstētiem pediatrijas pacientiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem balstās uz 48 nedēļu datiem, kas iegūti vienas grupas, atklātā pētījumā GS-US236-0112 (N=50). Vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons 12−17), 70% bija zēni, 68% bija melnādainie un 28% aziāti. Sākumstāvoklī vidējais HIV−1 RNS rādītājs plazmā bija 4,60 log10 kopijas /ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija 399 šūnas /mm3 (diapazons 133−734) un vidējais CD4+% 20,9% (diapazons 4,5%−41,1%). 20% pacientu sākumstāvokļa HIV−1 RNS rādītājs plazmā bija >100 000 kopijas/ml.
48. nedēļā 44 no 50 (88%) pusaudžiem, kurus ārstēja ar Stribild, HIV−1 RNS rādītājs sasniedza <50 kopijas/ml, bet četriem ≥50 kopijas/ml; viens pacients pārtrauca lietot pētāmās zāles un par viņu 48. nedēļā nebija viroloģisko datu. Vidējais HIV−1 RNS rādītāja samazinājums
31

bija −3,16 log10 kopijas/ml un vidējais CD4+ šūnu skaita pieauguma rādītājs bija 229 šūnas/mm3. Līdz 48. nedēļai netika konstatēta jaunas rezistences veidošanās pret Stribild.
Pētījumi ar emtricitabīnu Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 4 mēnešiem, vairumam pacientu, kuri lietoja emtricitabīnu, tika panākta vai saglabāta pilnīga HIV-1 RNS rādītāja nomākšana plazmā 48 nedēļu laikā (89% bija ≤ 400 kopijas /ml un 77% bija ≤ 50 kopijas /ml).
Pētījumi ar tenofovīra disoproksilu Pētījuma GS-US-104-0321 ietvaros 48 nedēļu ilgā periodā 87 ar HIV-1 inficēti, iepriekš ārstēti 12 līdz 18 gadus veci pacienti tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu (n = 45) vai placebo (n = 42) kombinācijā ar optimizētu fona režīmu (OFR). Sakarā ar pētījuma ierobežojumiem tenofovīra disoproksila priekšrocības salīdzinājumā ar placebo netika pierādītas, balstoties uz HIV−1 RNS līmeni plazmā 24. nedēļā.
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu vai placebo, sākumstāvoklī vidējais mugurkaula jostas daļas KMB Z rādītājs bija -1,004 un -0,809 un vidējais visa ķermeņa KMB Z rādītājs attiecīgi bija -0,866 un -0,584. 48. nedēļā (dubultaklās fāzes beigās) tenofovīra disoproksila un placebo grupā vidējās izmaiņas attiecībā uz mugurkaula jostas daļas KMB Z rādītāju bija -0,215 un -0,165, bet attiecībā uz vidējo visa ķermeņa KMB Z rādītāju – -0,254 un -0,179. Salīdzinot ar placebo grupu, vidējais KMB pieauguma rādītājs tenofovīra disoproksila grupā bija mazāks. 48. nedēļā sešiem pusaudžiem tenofovīra disoproksila grupā un vienam pusaudzim placebo grupa bija ievērojams mugurkaula jostas daļas KMB zudums (definēts kā zudums, kas pārsniedz 4%). 28 pacientiem, kuri 96 nedēļas tika ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, KMB Z radītājs samazinājās par -0,341 mugurkaula jostas daļai un par -0,458 visam ķermenim.
Pētījumā GS-US-104-0352, 97 iepriekš ārstētiem pacientiem vecumā no 2 līdz 12 gadiem ar stabilu viroloģisku nomākumu stavudīnu vai zidovudīnu saturošu zāļu režīmā tik randomizēti, lai aizvietotu stavudīnu vai zidovudīnu ar tenofovīra disoproksilu (n = 48) vai turpinātu ārstēt sākotnējā režīmā (n = 49) 48 nedēļu ilgā periodā. 48. nedēļā 83% pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 92% stavudīna vai zidovudīna ārstēšanas grupā HIV−1 RNS koncentrācija bija <400 kopijas/ml. Proporcionālo atšķirību pacientu skaitā, kuriem saglabājās < 400 kopijas/ml 48. nedēļā, galvenokārt ietekmēja lielāks ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaits tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā. Izslēdzot trūkstošos datus, 48. nedēļā 91% pacientu tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupā un 94% pacientu stavudīna vai zidovudīna ārstēšanas grupā HIV−1 RNS koncentrācija bija < 400 kopijas/ml.
Pediatrijas pacientiem novēroja KMB samazinājumu. Pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu vai stavudīnu vai zidovudīnu, sākumstāvoklī vidējais mugurkaula jostas daļas KMB Z rādītājs un vidējais visa ķermeņa KMB Z rādītājs attiecīgi bija -1,034 un -0,498 un -0,471 un 0,386. Tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna grupā viējās izmaiņas 48. nedēļā (randomizētās fāzes beigās) mugurkaula jostas daļas KMB Z rādītājā un visa ķermeņa KMB Z rādītājā attiecīgi bija 0,032 un 0,087 un -0,184 un -0,027. 48. nedēļā vidējais mugurkaula jostas daļas rādītāja pieaugums tenofovīra disoproksila un stavudīna vai zidovudīna grupā bija līdzīgs. Visa ķermeņa kaulu rādītāja pieaugums tenofovīra disoproksila grupā bija mazāks, salīdzinot ar stavudīna vai zidovudīna ārstēšanas grupu. 48. nedēļā vienam tenofovīra disoproksila ārstēšanas grupas pacientam, bet nevienam stavudīna vai zidovudīna ārstēšanas grupas pacientam nekonstatēja būtisku (> 4%) mugurkaula jostas daļas KMB samazinājumu. 64 pacientiem, kurus 96 nedēļas ārstēja ar tenofovīra disoproksilu, mugurkaula jostas daļas un visa ķermeņa KMB Z rādītāji attiecīgi samazinājās par 0,012 un -0,338. KMB Z rādītāji netika pielāgoti, ņemot vērā augumu un ķermeņa masu.
Pētījumā GS-US-104-0352 8 no 89 pediatrijas pacientiem (9,0%), kuri lietoja tenofovīra disoproksilu, pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai, un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu (tenofovīra disoproksila iedarbības mediāna 331 nedēļa).
32

Stribild drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc perorālas Stribild lietošanas kopā ar uzturu HIV-1 inficētiem pacientiem maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 4 stundas pēc elvitegravīra devas lietošanas, 3 stundas pēc kobicistata devas lietošanas, 3 stundas pēc emtricitabīna devas lietošanas un tenofovīram – 2 stundas pēc straujas tenofovīra disoproksila konversijas. Vidējais elvitegravīra Cmax, AUCtau, un Ctrough (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī pēc atkārtotām Stribild devām HIV-1 inficētiem pacientiem bija attiecīgi 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml un 0,45 ± 0,26 µg/ml, kas nodrošina inhibīcijas koeficientu aptuveni 10 (Ctrough koeficients: olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam). Atbilstošais vidējais Cmax, AUCtau, un Ctrough (vidējais ± SD) līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml un 0,05 ± 0,13 µg/ml kobicistatam, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml un 0,14 ± 0,25 µg/ml emtricitabīnam, kā arī 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml un 0,1 ± 0,08 µg/ml tenofovīram.
Salīdzinot ar rādītājiem tukšā dūšā, Stribild lietošana kopā ar vieglu maltīti (aptuveni 373 kcal, 20% tauku) vai augsta tauku satura maltīti (aptuveni 800 kcal, 50% tauku) izraisīja palielinātu elvitegravīra un tenofovīra iedarbību. Lietojot elvitegravīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC pieauga par 22% un 36%, bet augsta tauku satura maltītes gadījumā pieaugums bija attiecīgi 56% un 91%. Lietojot tenofovīru kopā ar vieglu maltīti, Cmax un AUC pieauga par 20% un 25%, savukārt augsta tauku satura maltītes gadījumā Cmax nemainījās, bet AUC pieaugums bija 25%. Lietošana kopā ar vieglu maltīti neietekmēja kobicistata iedarbību, un, kaut arī augsta tauku satura maltītes gadījumā novēroja mērenu Cmax un AUC samazināšanos par attiecīgi 24% un 18%, netika konstatētas atšķirības tā veicinošajā ietekmē uz elvitegravīra farmakoloģisko iedarbību. Lietojot emtricitabīnu ar vieglu maltīti vai augsta tauku satura maltīti, zāļu iedarbība nemainījās.
Izkliede
Apmēram 98-99% elvitegravīra saistās ar plazmas olbaltumvielām un diapazonā no 1 ng/ml līdz 1 600 ng/ml saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas. Vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 1,37. Apmēram 97-98% kobicistata saistās ar plazmas olbaltumvielām, un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir 2.
Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka emtricitabīna un tenofovīra izkliedes tilpums ir attiecīgi aptuveni 1 400 ml/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila perorālas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši sadalās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02-200 µg/ml robežās. Pie maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā zāļu koncentrācijas attiecība plazmā un asinīs ir aptuveni 1,0 un vidējā zāļu koncentrācijas attiecība spermā un plazmā ir aptuveni 4,0. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumvielām bija attiecīgi mazāka nekā 0,7 un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01-25 µg/ml robežās.
Biotransformācija
Elvitegravīra oksidatīvā metabolizēšanās norit ar CYP3A starpniecību (galvenais ceļš) un glikuronizācija - ar UGT1A1/3 enzīmu palīdzību (sekundārais ceļš). Pēc perorālas papildinātā [14C]elvitegravīra lietošanas elvitegravīrs bija dominējošā viela plazmā un veidoja apmēram 94% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas. Aromātiskie un alifātiskie hidroksilācijas vai glikuronizācijas metabolīti sastopami ļoti nelielā daudzumā un tiem piemīt ievērojami mazāka anti-HIV aktivitāte, kas neatstāj iespaidu uz kopējo elvitegravīra pretvīrusu aktivitāti.
33

Kobicistats metabolizējas CYP3A un/vai CYP2D6 mediētas oksidācijas ceļā bez glikuronizācijas. Pēc perorālas [14C]kobicistata lietošanas 99% no plazmā cirkulējošās radioaktīvās vielas veidoja kobicistats neizmainītā veidā.
In vitro pētījumi liecina, ka emtricitabīns nav cilvēka CYP450 enzīmu inhibitors. Pēc [14C]emtricitabīna lietošanas visa emtricitabīna deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procentus no devas konstatēja urīnā trīs iespējamo metabolītu veidā. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3′-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2′-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Citi metabolīti netika identificēti.
In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksils, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Turklāt pat ievērojami augstākā koncentrācijā (aptuveni 300 reižu) nekā in vivo apstākļos, tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas nozīmīgākās cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vai CYP1A1/2). Tenofovīra disoproksils neietekmēja nevienu no CYP450 izoformām, izņemot CYP1A1/2, kad novēroja nelielu (6%), bet statistiski nozīmīgu CYP1A1/2 substrāta metabolisma mazināšanos.
Eliminācija
Pēc perorālas [14C]elvitegravīra/ritonavīra lietošanas 94,8% devas izdalījās izkārnījumos, kas atbilda elvitegravīra hepatobiliārai eliminācijai; 6,7% no lietotās devas izdalījās urīnā. Pēc Stribild lietošanas mediānais elvitegravīra terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12,9 stundas.
Pēc perorālas [14C]kobicistata lietošanas 86% devas izdalījās izkārnījumos un 8,2% devas izdalījās urīnā. Pēc Stribild lietošanas mediānais kobicistata terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3,5 stundas un kobicistata iedarbība nodrošina elvitegravīra Ctrough vērtību aptuveni 10 reižu lielākā līmenī nekā olbaltumvielu saistīšanas spējai pielāgotā IC95 vērtība HIV-1 vīrusa savvaļas tipam.
Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas (cilvēka organisko anjonu transportētājvielas [hOAT1]) palīdzību, aptuveni 70-80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās neizmainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc perorālas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12-18 stundas.
Gados vecāki cilvēki
Elvitegravīra, kobicistata, emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika nav novērtēta gados vecākiem cilvēkiem (vecākiem par 65 gadiem).
Dzimums
Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm.
34

Etniskā piederība
Nav konstatētas klīniski nozīmīgas ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra, emtricitabīna un tenofovīra disoproksila farmakokinētikas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem.
Pediatriskā populācija
Elvitegravīra un tenofovīra iedarbība pediatrijas pacientiem vecumā no12 līdz 18 gadiem, kurus pētījumā GS-US-236-0112 ārstēja ar Stribild, palielinājās attiecīgi par 30% un 37%, salīdzinot ar vēsturiskajiem salīdzinošajiem rezultātiem pieaugušajiem. Tenofovīra iedarbība bija tādā pašā diapazonā, kādu novēroja tenofovīra disoproksilu saturoša pastiprinātas proteāzes inhibitora režīmā. Kobicistata un emtricitabīna iedarbība pediatrijas pacientiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem bija līdzīga iedarbībai, kādu novēroja pieaugušajiem. Elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētika pediatriskajā populācijā līdz 12 gadu vecumam nav pilnībā noteikta.
Nieru darbības traucējumi
HIV-1 neinficētiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Nav nepieciešama elvitegravīra vai kobicistata devu pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir mainīta emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 50 ml/min vai ar terminālu nieru slimību un nepieciešamību pēc dialīzes konstatētas paaugstinātas emtricitabīna un tenofovīra Cmax un AUC vērtības (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Aknu darbības traucējumi
Elvitegravīrs un kobicistats metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. HIV-1 neinficētiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem tika veikts ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra farmakokinētikas pētījums. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav nepieciešama elvitegravīra vai kobicistata devu pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pētīta elvitegravīra vai kobicistata farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra farmakokinētikas pārmaiņas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Šī iemesla dēļ nav nepieciešama tenofovīra disoproksila devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija
Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta. Ierobežotie populācijas farmakokinētiskās analīzes (n = 24) dati norāda, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcijai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz ar kobicistatu papildinātā elvitegravīra iedarbību.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods
Prospektīva pētījuma (IMPAACT P1026s) rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar kobicistatu un elvitegravīru saturošām terapijas shēmām grūtniecības laikā izraisa elvitegravīra un kobicistata iedarbības samazināšanos (5. tabula).
35

5. tabula. Farmakokinētikas rādītāju izmaiņas IMPAACT P1026s pētījumā par elvitegravīra un kobicistata lietošanu sievietēm, kuras saņēma kobicistatu un elvitegravīru saturošas terapijas shēmas grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī, salīdzinājumā ar sapārotiem pēcdzemdību datiem.

Salīdzinājums ar

Vidējās izmaiņas (%) elvitegravīra

sapārotiem pēcdzemdību

farmakokinētikas rādītājosa

datiem, n

AUC24

Cmax

C24

2T/PP, n = 14

↓ 24%b

↓ 8%

↓ 81%b

3T/PP, n = 24

↓ 44%b

↓ 28%b

↓ 89%b

2T = otrais trimestris; 3T = trešais trimestris; PP = pēcdzemdību periods

a sapāroti salīdzinājumi b p < 0,10, salīdzinājumā ar pēcdzemdību periodu

Vidējās izmaiņas (%) kobicistata

farmakokinētikas rādītājosa

AUC24 ↓ 44%b

Cmax ↓ 28%b

C24 ↓ 60%b

↓ 59%b

↓ 38%b

↓ 76%b

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu in vitro baktēriju mutagenitātes testā (Eimsa tests) un in vivo mikrokodoliņu testā žurkām, lietojot devas līdz 2 000 mg/kg. In vitro hromosomu aberācijas testā elvitegravīrs uzrādīja negatīvu rezultātu pēc metaboliskas aktivācijas; tomēr bez aktivācijas novēroja pretrunīgu rezultātu.

Kobicistatam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte konvencionālajos genotoksicitātes testos. Pētījumi ar trušiem ex vivo un pētījumi ar suņiem in vivo liecina, ka vismaz 11 reižu lielākā koncentrācijā, nekā tika sasniegta cilvēkiem pēc ieteicamās 150 mg dienas devas lietošanas, kobicistatam piemīt vāji izteiktas spējas izraisīt QT intervāla pagarināšanos un tas var izraisīt arī nelielu PR intervāla pagarināšanos un kreisā kambara funkcijas samazināšanos. Pēc tam, kad klīniskā pētījumā 35 veseliem cilvēkiem tika veikta ehokardiogrāfija sākuma stāvoklī un pēc 150 mg kobicistata lietošanas reizi dienā vismaz 15 dienas, netika konstatētas klīniski nozīmīgas kreisā kambara funkcijas pārmaiņas.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja kobicistata ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr, lietojot 125 mg/kg/dienā. žurkām pieauga pēcimplantācijas abortu skaits un mazinājās mazuļu ķermeņa masa, kā arī ievērojami samazinājās mātīšu ķermeņa masa.

Ilgtermiņa elvitegravīra un kobicistata perorālās kancerogenitātes pētījumi pelēm un žurkām neuzrādīja kancerogēnu potenciālu.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksila farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts kaulu minerālvielu blīvums (žurkām un suņiem). Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksils mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

Aktīvās vielas elvitegravīrs, cobicistats un tenofovīra disoproksila fumarāts ir noturīgi apkārtējā vidē.

36

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Hidroksipropilceluloze Laktoze (monohidrāta veidā) Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Silīcija dioksīds Nātrija laurilsulfāts
Apvalks Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Makrogols 3350 (E1521) Polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) (E1203) Talks (E553B) Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, satur 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbentu.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
37

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/830/001 EU/1/13/830/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 24. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 19. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
38

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
39

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošina, ka ārsti, kas plāno izrakstīt/lietot Stribild pusaudžu vecuma pacientiem, tiek nodrošināti ar izglītojošu materiālu, kurā iekļauts:
I. zāļu apraksts; II. Stribild izglītojošs materiāls par nieru darbību, kas paredzēts speciālistiem, kuri izraksta zāles
pusaudžu vecuma pacientiem.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāvienojas par medicīniskā izglītojošā materiāla saturu un formātu ar nacionālo kompetento regulējošo iestādi katrā dalībvalstī pirms tā izplatīšanas šīs valsts teritorijā.
Stribild izglītojošajā materiālā par nieru darbību, kas paredzēts speciālistiem, kuri izraksta zāles pusaudžu vecuma pacientiem, ir jāiekļauj šāda tālāk minētā drošuma pamatinformācija:
40

1. ka ar HIV inficētiem pacientiem ir paaugstināts nieru darbības traucējumu risks, kas saistīts ar tenofovīra disoproksila fumarātu saturošu zāļu, piemēram, Stribild, lietošanu;
2. ka pacienti, kuriem iepriekš ir pārtraukta tenofovīra disoproksila lietošana nieru toksicitātes dēļ, nedrīkst saņemt Stribild terapiju;
3. ka pirms Stribild terapijas uzsākšanas pacientiem jāaprēķina kreatinīna klīrenss un jānosaka glikozes līmenis urīnā un olbaltumvielu daudzums urīnā;
4. regulāras kreatinīna klīrensa, fosfātu līmeņa serumā, glikozes līmeņa urīnā un olbaltumvielu daudzuma urīnā uzraudzības nozīmība Stribild terapijas laikā;
5. ieteiktā nieru darbības uzraudzības shēma, ņemot vērā nieru darbības traucējuma riska papildu faktoru esamību vai neesamību;
6. ka kobicistats inhibē kreatinīna tubulāro sekrēciju un var izraisīt mērenu kreatinīna līmeņa pieaugumu serumā un mērenu kreatinīna klīrensa samazināšanos bez nieru glomerulu funkcijas izmaiņām;
7. ka pacientiem, kuriem kreatinīna līmenis serumā palielinās par vairāk nekā 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) no sākotnējās vērtības, stingri jāuzrauga nieru drošuma rādītāji;
8. ka no Stribild lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaikus vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Ja no vienlaicīgas Stribild un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, stingri jāuzrauga nieru darbība saskaņā ar ieteikto shēmu;
9. ka pusaudžu vecuma pacientu uzraudzībā ieteicams realizēt daudzpusīgu pieeju; 10. ka Stribild nav ieteicams lietot pusaudžiem ar nieru darbības traucējumiem; 11. ka, ja pusaudzim, kurš saņem Stribild, fosfāta līmenis asinīs ir < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), vienas
nedēļas laikā jāveic nieru funkcijas atkārtota novērtēšana. Ja ir aizdomas par nieru darbības patoloģiju vai tā ir jau konstatēta, jākonsultējas ar nefrologu, lai apsvērtu Stribild terapijas pārtraukšanu; 12. ka tenofovīra disoproksila fumarāts var izraisīt KMB samazinājumu un ka pašlaik nav zināms, kādu ietekmi uz pusaudžu kaulu veselību un kaulu lūzumu turpmāko risku atstāj ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu saistītās KMB izmaiņas; 13. ka, ja konstatē kaulu pataloģiju vai pastāv aizdomas par tām, jākonsultējas ar endokrinologu un/vai nefrologu.
41

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KĀRBIŅAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un 245 mg tenofovīra disoproksila (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes. 30 tabletes. 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes. 90 (3 pudeles x 30) tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
44

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTAS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/830/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/13/830/002 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Stribild [tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
45

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg apvalkotās tabletes elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Stribild un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Stribild lietošanas 3. Kā lietot Stribild 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Stribild 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Stribild un kādam nolūkam to lieto
Stribild satur četras aktīvās vielas:
• elvitegravīrs – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā integrāzes inhibitors; • kobicistats – elvitegravīra iedarbības pastiprinātājs (farmakokinētikas uzlabotājs); • emtricitabīns – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleozīdu reversās transkriptāzes
inhibitors (NRTI); • tenofovīra disoproksils – pretretrovīrusu zāles, kas pazīstamas kā nukleotīdu reversās
transkriptāzes inhibitors (NtRTI).
Stribild ir tabletes lietošanai vienu reizi dienā, kas paredzētas cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem.
Stribild izmanto arī ar HIV-1 inficētu 12 līdz 18 gadus vecu pusaudžu ārstēšanai, kuri sver vismaz 35 kg un ir ārstēti ar citām HIV zālēm, kas ir izraisījušas blakusparādības.
Stribild samazina HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabo Jūsu imūno sistēmu un samazina ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
2. Kas Jums jāzina pirms Stribild lietošanas
Nelietojiet Stribild šādos gadījumos
• Ja Jums ir alerģija pret elvitegravīru, kobicistatu, emtricitabīnu, tenofovīru, tenofovīra disoproksilu vai kādu citu (šīs instrukcijas 6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
• Ja pēc ārsta ieteikuma esat pārtraucis ārstēšanu ar jebkādām zālēm, kas satur tenofovīra disoproksilu, jo Jums bija nieru darbības problēmas.
• Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: - alfuzosīns (palielinātas prostatas ārstēšanai); - amiodarons, hinidīns (neregulāras sirdsdarbības korekcijai); - dabigatrāns (asins recekļu novēršanai un ārstēšanai); - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (lēkmju novēršanai)
47

- rifampicīns (tuberkulozes un citu infekciju novēršanai un ārstēšanai); - dihidroergotamīns, ergotamīns, ergometrīns (migrēnas tipa galvassāpju ārstēšanai); - cisaprīds (noteiktu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu novēršanai); - asinszāle (hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes
ārstēšanai) vai to saturošas zāles; - lovastatīns, simvastatīns (holesterīna līmeņa mazināšanai asinīs); - pimozīds, lurazidons (neparastu domu vai izjūtu ārstēšanai); - sildenafils (plaušu hipertensijas ārstēšanai – tā ir plaušu slimība, kas izpaužas ar
elpošanas grūtībām); - perorāli lietots midazolāms, triazolāms (miega traucējumu un/vai trauksmes
mazināšanai).
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, nelietojiet Stribild un nekavējoties informējiet ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Stribild lietošanas laikā Jums jāatrodas ārsta uzraudzībā.
Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Stribild, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
Pirms Stribild lietošanas konsultējieties ar ārstu: • ja Jums ir nieru darbības problēmas vai iepriekš bijušas nieru darbības problēmas vai
analīzes liecina par nieru darbības problēmām. Jūsu ārsts rūpīgi apsvērs, vai Jūs var ārstēt ar Stribild.
Stribild var ietekmēt nieru darbību. Pirms ārstēšanas sākšanas ārsts veiks asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu nieru darbību. Jūsu ārsts veiks arī asins analīzes ārstēšanas laikā, lai uzraudzītu nieru darbību.
Stribild parasti nelieto kopā ar citām zālēm, kas var bojāt nieres (skatīt Citas zāles un Stribild). Ja no tā nav iespējams izvairīties, ārsts Jums uzraudzīs nieru darbību biežāk.
• ja Jums ir aknu darbības problēmas vai iepriekš ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu.
Ja Jums ir B hepatīta infekcija, aknu problēmas pēc Stribild lietošanas pārtraukšanas var pasliktināties. Ir svarīgi nepārtraukt Stribild lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu: skatīt 3. apakšpunktu Nepārtrauciet lietot Stribild.
• ja esat vecāks par 65 gadiem. Stribild nav pētīts pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Ja esat vecāks par 65 gadiem un Jums ir parakstīts Stribild, ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs.
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, pirms Stribild lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Stribild lietošanas laikā
Uzsākot Stribild lietošanu, novērojiet, vai nerodas:
• iekaisuma vai infekcijas pazīmes; • kaulu problēmas.
48

 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem līdz 12 gadu vecumam. Stribild lietošana bērniem vecumā līdz 12 gadiem, kuri sver mazāk par 35 kg, nav pētīta.
Citas zāles un Stribild
Dažas zāles nekad nedrīkst lietot kopā ar Stribild. Tās ir minētas iepriekš zem virsraksta “Nelietojiet Stribild šādos gadījumos – Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm”.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis. Lietojot Stribild, var rasties mijiedarbība ar citām zālēm. Tā rezultātā var ietekmēt Stribild vai citu zāļu daudzumu asinīs. Tas var traucēt normālu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Dažos gadījumos ārsts vēlēsies pielāgot devu vai pārbaudīt līmeni asinīs.
Īpaši svarīgi aprunāties ar ārstu, ja lietojat šādas zāles:
• jebkādas citas zāles, kuru sastāvā ir: - tenofovīra disoproksils; - tenofovīra alafenamīds; - lamivudīns; - adefovīra dipivoksils;
• zāles, kas var kaitēt Jūsu nierēm; daži no piemēriem: - aminoglikozīdi (piemēram, streptomicīns, neomicīns un gentamicīns), vankomicīns (bakteriālu infekciju ārstēšanai); - foskarnets, ganciklovīrs, cidofovīrs (vīrusinfekcijas ārstēšanai); - amfotericīns B; pentamidīns (sēnīšinfekcijas ārstēšanai); - interleikīns 2, pazīstams arī ar nosaukumu „aldesleikīns” (vēža ārstēšanai); - nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, lai atvieglotu kaulu vai muskuļu sāpes).
Svarīgi ir arī pastāstīt ārstam, ja Jūs lietojat šāda veida zāles:
• pretsēnīšu līdzekļi, lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai, piemēram: - ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols un posakonazols;
• pretvīrusu līdzekļi, lieto C hepatīta infekcijas ārstēšanai: - ledipasvīrs/sofosbuvīrs, sofosbuvīrs/velpatasvīrs un sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs;
• antibiotikas, lieto baktēriju infekciju ārstēšanai, ieskaitot tuberkulozi: - rifabutīns, klaritromicīns vai telitromicīns;
• antidepresanti, lieto depresijas ārstēšanai: - zāles, kas satur trazodonu vai escitaloprāmu;
• nomierinošie un miega līdzekļi, lieto trauksmes ārstēšanai: - buspirons, klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms un zolpidēms;
• imūnsupresanti, lieto organisma imūnās atbildes reakcijas kontrolei pēc transplantācijas, piemēram: - ciklosporīns, sirolīms un takrolīms;
• kortikosteroīdi, ieskaitot: - betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles lieto alerģiju, astmas, iekaisīgu zarnu slimību, acu, locītavu un muskuļu iekaisumu, kā arī citu iekaisumu ārstēšanai. Ja nav iespējams lietot alternatīvas zāles, šīs zāles drīkst lietot tikai tad, ja ir veikts medicīnisks izvērtējums un Jūsu ārsts rūpīgi uzrauga kortikosteroīdu izraisītās blakusparādības;
49

• zāles cukura diabēta ārstēšanai: - metformīns;
• kontracepcijas tabletes, lieto, lai izvairītos no grūtniecības; • erektilās disfunkcijas zāles, lieto impotences ārstēšanai, piemēram:
- sildenafils, tadalafils un vardenafils; • zāles sirds slimībām, piemēram:
- digoksīns, dizopiramīds, flekainīds, lidokaīns, meksiletīns, propafenons, metoprolols, timolols, amlodipīns, diltiazēms, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns un verapamils;
• zāles plaušu hipertensijas ārstēšanai: - bosentāns;
• antikoagulanti, lieto asins recekļu novēršanai un ārstēšanai, piemēram: - varfarīns, edoksabāns, apiksabāns un rivaroksabāns;
• bronhodilatatori, lieto astmas un citu elpošanas slimību ārstēšanai: - salmeterols;
• holesterīna līmeni pazeminošas zāles, piemēram: - rosuvastatīns, atorvastatīns, pravastatīns, fluvastatīns un pitavastatīns;
• zāles podagras ārstēšanai: - kolhicīns;
• antacīdi, grēmu vai kuņģa skābes atviļņa ārstēšanai, piemēram: - alumīnija/magnija hidroksīds.  Ja lietojat antacīdu līdzekli vai multivitamīnus, ieņemiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Stribild lietošanas.
 Pastāstiet ārstam, ja lietojat šīs vai jebkādas citas zāles. Nepārtrauciet ārstēšanu, nesazinoties ar ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
• Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, nekavējoties pastāstiet ārstam. Sievietes grūtniecības laikā nedrīkst lietot Stribild. Šo zāļu daudzums Jūsu asinīs grūtniecības laikā var samazināties, un to iedarbība var būt neatbilstoša.
• Stribild lietošanas laikā lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi.
Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Stribild. Tas ir tāpēc, ka dažas šo zāļu aktīvās vielas izdalās cilvēkam ar mātes pienu. Ja Jūs esat inficēta ar HIV, ieteicams nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Stribild var izraisīt reiboni, nogurumu vai bezmiegu. Ja Jums Stribild lietošanas laikā rodas šie simptomi, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet ierīces un mehānismus.
Stribild satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Stribild
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
50

Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuri sver vismaz 35 kg:
• viena tablete katru dienu iekšķīgi kopā ar uzturu. Nekošļāt, nesasmalcināt un nesadalīt tableti.
Vienmēr lietojiet ārsta ieteikto devu. Tas nepieciešams, lai nodrošinātu zāļu pilnīgu efektivitāti un mazinātu rezistences veidošanos pret ārstēšanu. Nemainiet devu, ja to darīt nav ieteicis ārsts.
Ja Jūs lietojat antacīdu, piemēram, alumīnija/magnija hidroksīdu vai multivitamīnus, lietojiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Stribild lietošanas.
Ja esat lietojis Stribild vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis Stribild vairāk par ieteikto devu, Jūs esat pakļauts paaugstinātam šo zāļu iespējamo blakusparādību riskam (skatīt 4. sadaļu, Iespējamās blakusparādības).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Stribild
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Stribild devu.
Ja esat izlaidis Stribild devu: • un ievērojat 18 stundu laikā kopš paredzētā Stribild lietošanas laika, ieņemiet tableti, cik ātri
vien iespējams. Vienmēr lietojiet tableti kopā ar uzturu. Lietojiet nākamo devu kā paredzēts; • un ievērojat pēc 18 stundām vai vēlāk pēc paredzētā Stribild lietošanas laika, nelietojiet
nokavēto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu paredzētajā laikā.
Ja 1 stundas laikā pēc Stribild lietošanas Jums sākas vemšana, lietojiet vēl vienu tableti kopā ar uzturu.
Nepārtrauciet lietot Stribild
Nepārtrauciet Stribild lietošanu, vispirms neapspriežoties ar savu ārstu. Stribild lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt Jūsu atbildes reakciju uz turpmāko ārstniecību. Ja kāda iemesla dēļ Stribild lietošana tiek pārtraukta, pirms Stribild tablešu lietošanas atsākšanas, sazinieties ar ārstu.
Kad Jūsu rīcībā esošais Stribild daudzums ir samazinājies, vērsieties pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu, pat uz neilgu laika periodu, vīrusa iedarbība var pastiprināties. Šādā gadījumā slimību var būt grūtāk ārstēt.
Ja Jums ir HIV infekcija un B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu Stribild ārstēšanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt Jūsu hepatītu, kas var būt dzīvībai bīstami.
 Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju (piemēram, ādas vai acu baltās daļas dzeltēšana, tumšs “tējas krāsas” urīns, gaišas krāsas izkārnījumi, apetītes zudums uz vairākām dienām vai ilgāk, slikta dūša vai vemšana, vai sāpes vēdera apvidū).
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
51

4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr ir iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības ir Stribild, citu vienlaicīgi lietoto zāļu vai pašas HIV infekcijas sekas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam
• Laktātacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs) ir reta, bet potenciāli dzīvībai bīstama dažu HIV medikamentu blakusparādība. Laktātacidoze biežāk rodas sievietēm, īpaši ar ievērojamu lieko svaru, un cilvēkiem ar aknu slimību. Par laktātacidozi var liecināt šādas pazīmes: - dziļa, ātra elpošana; - nogurums vai miegainība; - slikta dūša (nelabums), slikta pašsajūta (vemšana); - sāpes vēderā.
 Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt laktātacidoze, nekavējoties pastāstiet ārstam.
• Iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē (infekcijas, kas attīstās cilvēkiem ar imūnsistēmas nomākumu), var rasties iepriekšējo infekciju iekaisuma simptomi vai pazīmes drīz pēc anti-HIV terapijas uzsākšanas. Šie simptomi var liecināt, ka Jūsu organisma uzlabotā imūnsistēma cīnās ar infekciju, kas iepriekš noritējusi bez redzamiem simptomiem. Papildus oportūnistiskām infekcijām, uzsākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var veidoties arī autoimūni traucējumi (slimības, kas veidojas, kad imūnsistēma iedarbojas uz veselajiem organisma audiem). Autoimūnie traucējumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja novērojat jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, vājuma parādīšanos plaukstās un pēdās, kas pārvietojas augšup uz ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu, nekavējoties informējiet ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu.
 Ja ievērojat kādus iekaisuma vai infekcijas simptomus, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (tās var rasties vismaz 1 no katriem 10 ārstētiem pacientiem) • caureja; • vemšana; • slikta dūša (nelabums); • vājuma sajūta; • galvassāpes, reibonis; • izsitumi.
Analīzēs var konstatēt arī: • samazinātu fosfātu līmeni asinīs; • paaugstinātu kreatīnkināzes līmeni asinīs, kas var izraisīt muskuļu sāpes un vājumu.
Bieži sastopamas blakusparādības (tās var rasties 1-10 no katriem 100 ārstētiem pacientiem) • apetītes trūkums; • miega traucējumi (bezmiegs), neparasti sapņi; • sāpes, sāpes vēderā; • gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas (dispepsija); • uzpūšanās sajūta; • aizcietējumi, gāzes (vēdera pūšanās);
52

• izsitumi (tostarp sarkani plankumi vai pūtītes, dažreiz ar čūlošanos un ādas pietūkumu), kas var būt alerģiska reakcija, nieze, ādas krāsas pārmaiņas, tostarp tumšāku ādas krāsas plankumu veidā;
• citas alerģiskas reakcijas; • nogurums.
Analīzēs var konstatēt arī: • zemu balto asins šūnu skaitu (kas var padarīt Jūs jūtīgāku pret infekciju); • paaugstinātu cukura, taukskābju (triglicerīdu), bilirubīna līmeni asinīs; • aknu un aizkuņģa dziedzera darbības problēmas; • paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs.
Retāk sastopamās blakusparādības (tās var rasties līdz 1 no katriem 100 ārstētiem pacientiem) • domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums (pacientiem, kuriem iepriekš bijusi depresija
vai garīgās veselības traucējumi), depresija; • sāpes mugurā, ko izraisa nieru darbības problēmas, tostarp nieru mazspēja. Jūsu ārsts var veikt
asins analīzes, lai pārliecinātos, ka nieres darbojas pareizi; • nieru kanāliņu šūnu bojājumi; • sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums; • sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); • muskuļu sabrukums, muskuļu sāpes, muskuļu vājums.
Analīzēs var konstatēt arī: • anēmiju (zems sarkano asins šūnu skaits); • kālija līmeņa pazemināšanos asinīs; • pārmaiņas urīnā.
Reti sastopamas blakusparādības (tās var rasties līdz 1 no katriem 1000 ārstētiem pacientiem) • laktātacidoze (skatīt Iespējamās nopietnās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam) • dzeltena ādas vai acu krāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums (hepatīts); • taukainas aknas; • nieru iekaisums (nefrīts); • liela urīna daudzuma izdalīšanās un slāpes (nefrogēniskais necukura diabēts); • kaulu atmiekšķēšanās (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus).
Nieru kanāliņu šūnu bojājums var izraisīt muskuļu sabrukumu, kaulu atmiekšķēšanos (ar kaulu sāpēm un dažkārt izraisot lūzumus), muskuļu sāpes, muskuļu vājumu un kālija vai fosfātu līmeņa pazemināšanos asinīs.
 Ja kāda no šīm blakusparādībām pastiprinās, pastāstiet to ārstam.
Citas blakusparādības, kuras var novērot HIV ārstēšanas laikā
Sekojošo blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
• Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus kā Stribild, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Šo zāļu lietošana ilgāku laiku, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums un palielināts ķermeņa svars var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir: - locītavu stīvums; - smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos); - apgrūtinātas kustības.
53

Cita iedarbība bērniem • Bērniem, kurus ārstē ar emtricitabīnu ļoti bieži novēro ādas krāsas izmaiņas, tai skaitā
- tumšus ādas plankumus. • Bērniem bieži novēro sarkano asinsķermenīšu skaita samazināšanos (anēmiju),
- tas izraisa bērnam nogurumu vai elpas trūkumu.
 Ja ievērojat kādu no šīm blakusparādībām, pastāstiet ārstam.
 Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Stribild
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Stribild satur
Aktīvās vielas ir elvitegravīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra disoproksils. Katra Stribild apvalkotā tablete satur 150 mg elvitegravīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un 245 mg tenofovīra disoproksila (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta vai 136 mg tenofovīra).
Citas sastāvdaļas ir
Tabletes kodols: kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, silīcija dioksīds, nātrija laurilsulfāts.
Apvalks: indigokarmīna alumīnija laka (E132), makrogols 3350 (E1521), polivinilspirts (daļēji hidrolizēts) (E1203), talks (E553B), titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Stribild ārējais izskats un iepakojums
Stribild apvalkotās tabletes ir zaļas, kapsulas formas tabletes, ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un numuru „1”, kas ieskauts kvadrātveida lodziņā otrā tabletes pusē. Stribild ir pieejams pudelēs pa 30 tabletēm (ar silikagēla mitruma absorbentu, kam jāatrodas pudelē, lai pasargātu no mitruma). Silikagēla mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai kārbā un to nedrīkst norīt.
54

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kuras satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un kartona kastītes, kuras satur 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

55

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}> <{GGGG. mēnesis}>
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

56