Srivasso

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Srivasso 18 mikrogrami, inhalācijas pulveris cietā kapsulā

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 22,5 mikrogramus tiotropija bromīda monohidrāta, kas ir ekvivalents

18 mikrogramiem tiotropija (Tiotropium).

Saņemtā deva (deva, kas iziet caur Handihaler ierīces iemutni) ir 10 mikrogrami tiotropija.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katra kapsula satur aptuveni 5,5 miligramus laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris cietā kapsulā.

Inhalācijas pulveri saturošas gaiši zaļas cietās kapsulas ar produkta kodu TI 01 un firmas logo uz kapsulas.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Tiotropijs ir indicēts kā bronhodilatators uzturošajā terapijā, lai atvieglotu simptomus hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) slimniekiem.

Devas un lietošanas veids

Devas

Šīs zāles ir paredzētas lietošanai tikai inhalācijām.

Ieteicamā tiotropija bromīda deva ir vienas kapsulas satura inhalācija vienreiz dienā, vienā un tajā pašā dienas laikā, lietojot HandiHaler ierīci.

Ieteicamās devas nevajadzētu pārsniegt.

Tiotropija bromīda kapsulas ir paredzētas tikai inhalācijām, nevis iekšķīgai lietošanai.

Tiotropija bromīda kapsulas nedrīkst norīt.

Tiotropija bromīds vienmēr jāinhalē tikai ar HandiHaler ierīci.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacientiem tiotropija bromīds jālieto rekomendētās devās.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem tiotropija bromīdu var lietot ieteiktajā devā. Par pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min) skatīt 4.4. apakšpunktā un 5.2. apakšpunktā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem tiotropija bromīdu var lietot ieteicamajā devā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

HOPS

Atbilstoši 4.1. apakšpunktā minētajai indikācijai, lietošana pediatriskā populācijā (līdz 18 gadu vecumam) nav piemērojama.

Cistiskā fibroze

Nav dati par Srivasso 18 mikrogrami drošumu un efektivitāti bērniem un pusaudžiem. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Lai nodrošinātu pareizu zāļu lietošanu, ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam jāiemāca pacientam, kā lietojams inhalators.

Instrukcijas par sagatavošanu lietošanai un lietošanu

Iegaumējiet, ka rūpīgi jāseko ārsta norādījumiem par Srivasso lietošanu. HandiHaler ir speciāli paredzēts Srivasso lietošanai. To nedrīkst lietot nekādu citu zāļu ievadīšanai. HandiHaler zāļu ievadīšanai Jūs varat lietot apmēram 1 gadu.

HandiHaler

1. Izsmidzinātāja vāciņš

2. Iemutnis

3. Pamats

4. Izsmidzināšanas poga

5. Centrālā kamera

1. Lai atvērtu izsmidzinātāja vāciņu, nospiediet izsmidzināšanas pogu līdz galam un atlaidiet to.

2. Atveriet izsmidzinātāja vāciņu pilnībā, paceļot to augšup. Tad atveriet iemutni, paceļot to augšup.

3. Izņemiet Srivasso kapsulu no blistera (tikai tieši pirms lietošanas)

un ievietojiet centrālajā kamerā (5), kā norādīts zīmējumā. Nav svarīgi,

kādā veidā kapsula tiek ievietota kamerā.

4. Cieši noslēdziet iemutni, līdz dzirdams klikšķis, atstājot izsmidzinātāja

vāciņu atvērtu.

5. Turiet HandiHaler ierīci ar iemutni augšup un tikai vienu reizi pilnībā nospiediet izsmidzināšanas pogu un atbrīvojiet. Šādā veidā kapsula tiek caurumota, un, kad Jūs ieelposiet, tiks ievadītas zāles.

6. Izelpojiet pilnīgi. Svarīgi: Lūdzu izvairieties jebkad elpot iemutnī.

7. Pielieciet HandiHaler pie mutes un cieši apņemiet ar lūpām iemutni. Turiet galvu taisni un ieelpojiet lēni un dziļi, bet, lai novērtētu ievadīšanu, pietiekami dzirdēt vai sajust kapsulu vibrējam.

Ieelpojiet, līdz Jūsu plaušas ir pilnas, tad aizturiet elpu, cik ilgi iespējams, un tajā pašā laikā izņemiet HandiHaler no mutes. Atsāciet normālu elpošanu.

Atkārtojiet 6. un 7. punkta darbību vēlreiz, tas palīdzēs pilnīgi iztukšot kapsulu.

8. Atkal atveriet iemutni. Izkratiet izlietoto kapsulu un izmetiet.

HandiHaler ierīces uzglabāšanai noslēdziet iemutni un izsmidzinātāja vāciņu.

HandiHaler tīrīšana

HandiHaler ierīci jātīra 1 reizi mēnesī.

Atveriet ierīces vāciņu un iemutni. Uzspiežot izsmidzināšanas pogai, atveriet pamatni. Lai atbrīvotos no pulvera paliekām, visu ierīci skalojiet ar siltu ūdeni. HandiHaler žāvē, viegli nosusinot atlikušo ūdeni ar papīra dvieli un pēc tam žāvējot gaisā, atstājot izsmidzinātāja vāciņu, iemutni un pamatni atvērtu.

Gaisā žāvējiet 24 stundas, tāpēc tīriet to uzreiz pēc lietošanas, un tad ierīce būs gatava nākamās devas ievadīšanai. Iemutni no ārpuses nepieciešamības gadījumā var tīrīt ar mitru, bet ne slapju audumu.

Kapsulas izņemšana no blistera

A. Sadaliet blistera strēmeli pa perforācijas vietu

B. Paraujot aiz stūrīša, noņemot pārklājošo foliju (tikai tieši pirms lietošanas), līdz viena kapsula ir pilnībā redzama.

Gadījumā, ja otra kapsula netīšām nonāk saskarē ar gaisu, tā jāizmet.

C. Izņemiet kapsulu.

Srivasso kapsulā ir tikai neliels pulvera daudzums, tāpēc kapsula ir tikai daļēji piepildīta.

Kontrindikācijas

Paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai 6.1. apakšpunktā uzskaitīto palīgvielu, vai atropīnu un tā atvasinājumiem, piemēram, ipratropiju vai oksitropiju.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tiotropija bromīdu, kā uzturošā terapijā vienreiz dienā lietojamu bronhodilatatoru, nedrīkst ordinēt bronhospazmas akūtu lēkmju kupēšanai, t.i., to nedrīkst ordinēt, ja nepieciešama neatliekamā palīdzība.

Tūlīt pēc tiotropija bromīda inhalācijas pulvera lietošanas, var parādīties paaugstinātas jutības reakcijas.

Sakarā ar tā antiholīnerģisko aktivitāti, tiotropija bromīds piesardzīgi jālieto pacientiem ar slēgtā kakta glaukomu, prostatas hiperplāziju vai urīnpūšļa kakliņa obstrukciju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Inhalējamās zāles var izraisīt inhalāciju-inducētu bronhospazmu.

Tiotropijs uzmanīgi jālieto slimniekiem ar nesenu miokarda infarktu (< 6 mēneši); jebkādām nestabilām vai dzīvībai bīstamām sirds aritmijām vai sirds aritmijām, kurām bija nepieciešama iejaukšanās vai terapijas maiņa pēdējā gada laikā; hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ (NYHA III vai IV klase) pēdējā gada laikā. Šādi pacienti netika iekļauti klīniskajos pētījumos un šos stāvokļus var ietekmēt antiholīnerģisko līdzekļu darbības mehānisms.

Tā kā plazmas koncentrācija pieaug pazeminātas nieru funkcijas gadījumos, pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru bojājumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min), tiotropija bromīds būtu lietojams tikai gadījumos, kad sagaidāmais ieguvums ir lielāks par potenciālo risku. Nav ilgstošas pieredzes ar smagu nieru bojājumu pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem jāuzmanās, lai pulveris neiekļūtu acīs. Pacienti jāinformē, ka tas var izraisīt slēgtā kakta glaukomas simptomu paasināšanos, sāpes vai diskomforta sajūtu acīs, pārejošu redzes pasliktināšanos (aizmiglošanos), vizuālas krāsainas halucinācijas, kā arī acs ābolu apsārtumu, konjunktīvas pārslodzi un radzenes tūsku. Ja attīstās jebkura no šīm acu simptomu kombinācijas pazīmēm, pacientiem jāpārtrauc tiotropija bromīda lietošana un nekavējoties jākonsultējas ar speciālistu.

Sausuma sajūtu mutē, ko novēro antiholīnerģiskās terapijas laikā, var ilgstošā periodā asociēties ar zobu kariesu.

Tiotropija bromīdu nedrīkst lietot biežāk kā 1 reizi dienā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Srivasso kapsulas satur 5,5 mg laktozes monohidrātu. Tāds daudzums parasti neizraisa problēmas pacientiem ar laktozes nepanesību. Pacienti ar pārmantotu galaktozes intoleranci, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lai gan regulāri zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti, tiotropija bromīda inhalācijas pulveris ir ticis lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, bez klīniski pierādītas zāļu mijiedarbības. Šīs zāles ir simpatomimētiskie bronhodilatatori, metilksantīni, perorālie un inhalējamie steroīdi, ko vienlaicīgi lieto HOPS ārstēšanā.

IDBA (LABA - long acting β2-agonists) un IKS (ICS - inhaled corticosteroids) lietošana neiespaidoja tiotropija iedarbību.

Tiotropija bromīda vienlaicīga ordinēšana ar citām antiholīnerģiskām zālēm nav pētīta, un tāpēc to nerekomendē.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ir ļoti ierobežoti dati par tiotropija lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot klīniski noteiktas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu), nenovēroja tiešu vai netiešu kaitīgu iedarbību saistībā ar reproduktīvo toksicitāti. Piesardzības nolūkos, ieteicams izvairīties no Srivasso lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai tiotropija bromīds izdalās mātes pienā. Pamatojoties uz pētījumiem ar grauzējiem laktācijas laikā, var secināt, ka neliels daudzums tiotropija bromīda izdalās mātes pienā, tāpēc Srivasso nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā. Lēmums par bērna barošanas ar krūti turpināšanu/pārtraukšanu vai Srivasso lietošanu/pārtraukšanu mātei jāpieņem, izvērtējot gaidāmo labvēlīgo barošanas ar krūti labumu bērnam un Srivasso terapijas ieguvumu mātei.

Fertilitāte

Nav pieejami klīniskie dati par tiotropija ietekmi uz fertilitāti. Ar tiotropiju veiktā neklīniskā pētījumā nebija norādes par kādu nelabvēlīgu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par zāļu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Reiboņa, redzes traucējumu vai galvassāpju parādīšanās var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu apkopojums

Daudzas no uzskaitītajām blakusparādībam ir saistītas ar Srivasso antiholīnerģiskajām īpašībām.

Tabulārs drošuma datu apkopojums

Turpmāk norādīto nevēlamo efektu parādīšanās biežums balstīts uz reģistrēto zāļu blakusparādību biežumu (gadījumu saistību ar tiotropiju) 9149 pacientiem tiotropija grupā, kas apkopoti no 28 placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem, kuros pacienti ārstēti ar tiotropija bromīdu laika periodā no četrām nedēļām līdz četriem gadiem.

Blakusparādību biežums norādīts izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Orgānu sistēmu grupa /Med DRA ieteiktā terminoloģija

Biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Dehidratācija

Nav zināms

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Retāk

Galvassāpes

Retāk

Garšas sajūtas izmaiņas

Retāk

Bezmiegs

Reti

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Retāk

Glaukoma

Reti

Intraokulārā spiediena paaugstināšanās

Reti

Sirds funkcijas traucējumi

Atriāla fibrilācija

Retāk

Supraventrikulāra tahikardija

Reti

Tahikardija

Reti

Sirdsklauves

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Faringīts

Retāk

Balss aizsmakums

Retāk

Klepus

Retāk

Bronhospazmas

Reti

Deguna asiņošana

Reti

Laringīts

Reti

Sinusīts

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sausums mutē

Bieži

Gastroezofageālā refluksa slimība

Retāk

Aizcietējums

Retāk

Orofaringeālā kandidoze

Retāk

Zarnu nosprostojums, ieskaitot paralītisko ileusu

Reti

Gingivīts

Reti

Glosīts

Reti

Disfāgija

Reti

Stomatīts

Reti

Slikta dūša

Reti

Kariess

Nav zināms

Ādas un zemādas audu bojājumi,

imūnās sistēmas traucējumi

Izsitumi

Retāk

Nātrene

Reti

Nieze

Reti

Paaugstinātas jutības (ieskaitot pēkšņas) reakcijas

Reti

Angioedēma

Reti

Anafilaktiska reakcija

Nav zināms

Ādas infekcijas, ādas čūlas

Nav zināms

Sausa āda

Nav zināms

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Locītavu pietūkums

Nav zināms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Apgrūtināta urinēšana

Retāk

Urīna aizture

Retāk

Urīnceļu infekcija

Reti

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Klīniskajos pētījumos visbiežāk reģistrētā antiholīnerģiskā blakusparādība bija sausums mutē, kas tika novērota 4% pacientu. 28 klīniskajos pētījumos, šīs blakusparādības dēļ, pētījumus pārtrauca 18 no 9647 tiotropija pacientiem (0,2%).

Glaukoma, aizcietējums un zarnu obstrukcija, ieskaitot paralītisku ileusu, kā arī urīna aiztures gadījumi bija nopietnas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar antiholīnerģiskiem efektiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Antiholīnerģiskie efekti var pastiprināties līdz ar vecuma iestāšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Augstas tiotropija bromīda devas var izraisīt antiholīnerģiskas pazīmes un simptomus.

Tomēr, ja veseli brīvprātīgie inhalēja vienreizēju devu līdz 340 mikrogramiem tiotropija, neparādījās antiholīnerģiska rakstura sistēmiskas blakusparādības. Papildus tam, pēc atkārtotām 7 dienu inhalācijām veseliem brīvprātīgajiem, ievadot pa 170 mikrogramiem preparāta, izņemot sausuma sajūtu mutē, neparādījās nekādi nevēlami blakus efekti. Pētot daudzkārtīgu devu ievadīšanu HOPS pacientiem ar maksimālo dienas devu 43 mikrogrami tiotropija bromīda četru nedēļu garumā, nozīmīgas blakusparādības netika novērotas.

Netīšas tiotropija bromīda kapsulas norīšanas gadījumā akūta saindēšanās ir maz ticama, jo preparāts sistēmiski absorbējas maz.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citas zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, inhalācijas līdzekļi, antiholīnerģiski līdzekļi, ATC kods: R03B B04.

Darbības mehānisms

Tiotropija bromīds ir ilgstošas darbības, specifiskas antimuskarīna zāles, ko klīniskajā medicīnā bieži sauc par antiholīnerģisku līdzekli. Saistoties pie bronhu gludās muskulatūras muskarīna receptoriem, tiotropija bromīds inhibē acetilholīna, kas atbrīvojas no parasimpātisko nervu galiem, holīnerģiskos (bronho-konstriktīvos) efektus.

Tam ir līdzīga afinitāte pret muskarīna receptoru subtipiem no M₁ līdz M₅. Elpceļos tiotropija bromīds izraisa konkurējošu un atgriezenisku gludo muskuļu M₃-receptoru inhibīciju, izraisot relaksāciju. Efekts bija devas atkarīgs un ilga vairāk par 24 h. Iespējams, ka ilgstošā iedarbība ir saistīta ar tā ļoti lēno disociāciju no M₃ receptoriem; tiotropijam ir ievērojami ilgāks disociācijas pusperiods, salīdzinot ar ipratropiju. Ordinējot inhalācijas veidā, N-ceturtējais antiholīnerģiskais tiotropijs ir lokāli (bronho-) selektīvs, tas ir ar pieņemamu terapeitiskās darbības diapazonu, pirms tas izraisa sistēmisku antiholīnerģisku iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Bronhodilatācija ir galvenokārt lokāli-specifisks (elpceļu), bet nevis sistēmisks efekts.

Kā liecina funkcionāli (kinētiski kontrolēti) in vitro pētījumi, disociācija no M₂-receptoriem ir ātrāka nekā no M₃-receptoriem, konstatēts, ka M₃-receptoru selektivitāte pārspēj M₂-receptoru selektivitāti. Konstatēts, ka augstā afinitāte un lēnā disociācija pacientiem ar HOPS korelējas ar nozīmīgo un ilgstošo bronhodilatāciju.

Sirds elektrofizioloģija

Elektrofizioloģija: specializētā QT intervāla pētījumā, kurā tika iekļauti 53 veseli brīvprātīgie, lietojot Srivasso 18 mikrogrami un 54 mikrogrami (trīsreizēja terapeitiskā deva) 12 dienu garumā, nenovēroja EKG QT intervāla nozīmīgu pagarināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīnisko pētījumu programmā tika iekļauti četri viena gada un divi sešu mēnešu ilgi randomizēti, dubultakli pētījumi ar 2663 pacientiem (1308 saņēma tiotropija bromīdu). Viengadīgajā programmā tika iekļauti divi placebo kontrolēti un divi ar ipratropiju kontrolēti izmēģinājumi. Divi sešu mēnešu pētījumi bija kontrolēti ar salmeterolu un placebo. Šajos pētījumos kontrolēja plaušu funkciju, elpas trūkuma mazināšanos, paasinājumus un ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Plaušu funkcija

Tiotropija bromīds, ordinējot vienu reizi dienā, ievērojami uzlaboja plaušu funkciju (palielinājās forsētās izelpas pirmās sekundes tilpums, FEV_1, un forsētā vitālā kapacitāte, FVC) 30 minūšu laikā pēc pirmās devas, un efekts saglabājās 24 stundas. Farmakodinamiski stabils stāvoklis tika sasniegts vienas nedēļas laikā ar maksimālo bronhodilatāciju trešajā dienā. Kā redzams no pacienta ikdienas protokola, tiotropija bromīds būtiski uzlaboja rīta un vakara maksimālo izelpas normu. Tiotropija bromīda bronhus paplašinošais efekts saglabājās visu viena gada lietošanas periodu bez tolerances parādīšanās.

Randomizēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika iekļauti 105 HOPS pacienti liecina, ka, izmantojot 24 stundu dozēšanas intervālu, bronhodilatācija saglabājas, salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no tā vai zāles ordinēja no rīta vai vakarā.

Klīniskie pētījumi (līdz 12 mēnešiem)

Elpas trūkums, slodzes tolerance

Tiotropija bromīds būtiski uzlaboja stāvokli pacientiem ar elpas trūkumu (kā novērtēts pēc Transition dispnojas indeksa). Šī uzlabošanās saglabājās visā ārstēšanas periodā.

HOPS slimnieku aizdusas uzlabošanās efekts uz slodzes toleranci tika pētīts divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 433 vidēji smagiem līdz smagiem HOPS slimniekiem. Šajos pētījumos 6 nedēļu Srivasso terapija ievērojami uzlaboja simptomu limitētu vingrinājumu izturību veloergometrijas laikā, pie 75% no maksimālās darba kapacitātes, par 19,7% (A pētījumā) un 28,3% (B pētījumā) salīdzinot ar placebo.

Ar veselību saistītā dzīves kvalitāte

9 mēnešu klīniskajā pētījumā ar 492 pacientiem, Srivasso būtiski uzlaboja ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, kam par pamatu ņemts St. Georg‘s Respiratory Questionnaire (SGRQ) aptaujas kopējais punktu skaits. Procentuāli, pacienti kam novēroja nozīmīgu uzlabošanos pēc SCRQ skalas (t.i. > 4 punkti) bija par 10,9 % vairāk Srivasso grupā (59,1% Srivasso grupā, salīdzinot ar 48,2% kontroles grupā (p=0,029)). Vidējā atšķirība starp grupām bija 4,19 punkti (p=0,001; ticamības intervāls: 1,69- 6,68). SGRQ skalā tika novērota uzlabošanās pateicoties ievērojamiem SGRQ apakšpunkta „slimības simptomi” rezultātiem (8,19) „aktivitāte” (3,91) un „iespaids uz ikdienas dzīvi”,(3,61). Visu šo apakšpunktu rādītāju uzlabošanās bija statistiski nozīmīga.

HOPS paasinājumi

Randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar 1829 vidēji smagiem līdz smagiem HOPS slimniekiem, tiotropija bromīds statistiski būtiski samazināja to HOPS slimnieku proporciju, kam radās HOPS paasinājumi (no 32,2% uz 27,8%) un statistiski būtiski samazināja paasinājumu biežumu par 19% (no 1,05 uz 0,85 gadījumi uz pacienta gadu). Pie tam, 7% no tiotropija bromīda grupas pacientiem un 9,5% no placebo grupas pacientiem tika hospitalizēti sakarā ar HOPS paasinājumu (p=0,056). HOPS hospitalizāciju skaits samazinājās par 30% (no 0,25 uz 0,18 gadījumi uz pacienta gadu).

Vienu gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, divkārtslēptā, paralēlu grupu pētījumā tika salīdzināta ārstēšanas ietekme ar 18 mikrogramiem Srivasso reizi dienā un 50 mikrogramiem salmeterola HFA pMDI divreiz dienā uz vidēji smagu un smagu paasinājumu sastopamību 7376 pacientiem ar HOPS un paasinājumu iepriekšējā gadā.

1. tabula. Paasinājuma galauzstādījumu kopsavilkums

Galauzstādījums

Srivasso
18 mikrogrami

N = 3707

Salmeterols
50 mikrogrami (HFA pMDI)

N = 3669

Raksturlielums
(95% TI)

p raksturlielums

Laiks [dienas] līdz pirmajam paasinājumam^†

187

145

0,83

(0,77 - 0,90)

<0,001

Laiks līdz pirmajama smagajam (hospitalizācija) paasinājumam^§

-

-

0,72

(0,61 - 0,85)

<0,001

Pacienti ar ≥1 paasinājumu, n (%)*

1277 (34,4)

1414 (38,5)

0,90
(0,85 - 0,95)

<0,001

Pacienti ar ≥1 smagu (hospitalizācija) paasinājumu, n (%)*

262 (7,1)

336 (9,2)

0,77

(0,66 - 0,89)

<0,001

† Laiks [dienas] attiecas uz 1. pacientu kvartīli. Laika analīze līdz notikumam tika veikta, izmantojot Koksa proporcionālā kaitējuma regresijas modeli ar (apkopotu) centru un ārstēšanu kā papildu mainīgo raksturlielumu; raksturlielums attiecas uz apdraudējuma attiecību.

§ Laika analīze līdz notikumam tika veikta, izmantojot Cox proporcionālā kaitējuma regresijas modeli ar (apkopotu) centru un ārstēšanu kā papildu mainīgo raksturlielumu; raksturlielums attiecas uz apdraudējuma attiecību. Laiku [dienas] 1. pacientu kvartīlei nevar aprēķināt, jo pacientu daļa, kuriem ir smags paasinājums, ir pārāk maza.

* Pacientu skaitu, kuriem bija notikums, analizēja, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel testu, stratificētu pēc apkopotā centra; raksturlielums attiecas uz riska koeficientu.

Salīdzinot ar salmeterolu, Srivasso palielināja laiku līdz pirmajam paasinājumam (187 dienas vs. 145 dienas) ar 17% riska samazinājumu (riska attiecība 0,83; 95% ticamības intervāls [TI] 0,77 – 0,90; P<0,001). Srivasso var arī palielināt laiku līdz pirmajam smagajam (hospitalizācija) paasinājumam (riska attiecība 0,72; 95% TI 0,61 – 0,85; P<0,001).

Ilgstoši klīniskie pētījumi (ilgāk kā 1 gads, līdz pat 4 gadiem)

4 gadu, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā ar 5993 pacientiem (3006 saņēma placebo un 2987 saņēma Srivasso), Srivasso nodrošināja konstantu FEV₁ uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, 4 gadu garumā. Proporcionāli lielākā pacientu daļa, kas pabeidza pētījumu ≥ 45 mēnešu garumā, bija Srivasso grupā, salīdzinot ar placebo grupu (63,8% pret 55,4%, p<0,001). FEV₁ samazināšanās ātrums gada laikā salīdzinot ar placebo, bija vienāds Srivasso un placebo grupā. Ārstēšanas laikā nāves risks samazinājās par 16%. Nāves gadījumu sastopamības biežums bija 4,78 uz 100 pacientu gadiem placebo grupā salīdzinot ar 4,10 uz 100 pacientu gadiem tiotropija grupā (riska rādītājs (tiotropijs/placebo) = 0,84; 95% TI = 0,73; 0,97). Ārstēšana ar tiotropiju samazināja elpošanas nepietiekamības risku par 19% (2,09 pret 1,68 gadījumi uz 100 pacientu gadiem, relatīvais risks (tiotropijs/placebo) = 0,81; 95% TI = 0,65; 0,999).

Aktīvi kontrolēts tiotropija pētījums

Ilgstošā, plaši randomizētā, dubultaklā, aktīvi kontrolētā pētījumā ar novērojuma laiku līdz pat 3 gadiem, tika salīdzināta Srivasso HandiHaler un Spiriva Respimat efektivitāte un drošums (5694 pacienti lietoja Srivasso HandiHaler; 5711 pacienti lietoja Spiriva Respimat). Primārais galauzstādījums bija laiks līdz pirmajam HOPS paasinājumam, laiks līdz visu iemeslu nāvei un apakšpētījumā (906 pacienti) min FEV₁ (pirms devas).

Laiks līdz pirmajam HOPS paasinājumam pētījumā bija vienāds Srivasso HandiHaler un Spiriva Respimat (riska attiecība (Srivasso HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02 ar 95% TI no 0,97 līdz 1,08). Vidējais dienu skaits līdz pirmajam HOPS paasinājumam bija 719 dienas Srivasso HandiHaler un 756 dienas Spiriva Respimat.

Srivasso HandiHaler uzrādīja bronhodilatējošo efektu 120 nedēļu garumā.un tas bija līdzīgs Spiriva Respimat. Vidējā min FEV₁ atšķirība lietojot Srivasso HandiHaler vai Spiriva Respimat bija 0,010 l (95% TI -0,018 līdz 0,038 l).

Pēc- reģistrācijas TioSpir pētījumā, visu iemeslu mirstība (ar sekojošu dzīvotspējas uzskaiti) salīdzinot Spiriva Respimat un Srivasso HandiHaler bija vienāda, riska attiecība (Srivasso HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04 ar 95% TI no 0,91 līdz 1,19).

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt HOPS un cistiskās fibrozes pētījumu rezultātus Srivasso visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

a) Vispārējs apraksts

Tiotropija bromīds ir ceturtējais amonija atvasinājums, kas slikti šķīst ūdenī. Tiotropija bromīdu lieto kā sausu pulveri inhalācijās. Preparātus ievadot inhalācijas veidā, parasti lielākā daļa no devas nogulsnējas kuņģa un zarnu traktā un mazākā apjomā - mērķa orgānā plaušās. Daudzi no farmakokinētiskajiem datiem, kas aprakstīti zemāk, tika iegūti ar augstākām devām, nekā rekomendē terapijai.

b) Aktīvās substances vispārējs raksturojums pēc medikamenta ievadīšanas

Uzsūkšanās: pēc sausā pulvera inhalācijas veseliem brīvprātīgajiem absolūtā bioloģiskā pieejamība 19,5% liecina, ka frakcija, kas sasniedz plaušas, ir ar augstu bioloģisko pieejamību. Tiotropija perorāli lietojamam šķīdumam absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 2-3%. Maksimālo tiotropija bromīda plazmas koncentrāciju novēroja 5-7 minūtes pēc inhalācijas.

Līdzsvara koncentrācijā tiotropija maksimālā plazmas koncentrācija HOPS pacientiem bija 12,9 pg/ml un tas, sašķeļoties daļās, ātri samazinājās. Stabila stāvokļa minimālā plazmas koncentrācija bija 1,71 pg/ml. Tiotropija sistēmiskā iedarbība bija līdzīga gan inhalējot tiotropiju ar Respimat inhalatoru, gan lietojot Handihaler ierīci.

Izkliede: tiotropija saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 72%, un uzrādītais izkliedes tilpums ir 32 l/kg. Lokālā koncentrācija plaušās nav zināma, bet ievadīšanas veids ļauj domāt par būtiski augstākām koncentrācijām plaušās. Pētījumi ar žurkām liecina, ka tiotropijs būtiskā apjomā nešķērso hematoencefalisko barjeru.

Biotransformācija: biotransformācijas apjoms ir neliels. Tas redzams no neizmainītas vielas ekskrēcijas urīnā 74% pēc intravenozas devas ievadīšanas jauniem veseliem brīvprātīgajiem. Tiotropija bromīda ēsteris, tiek neenzimātiski sašķelts līdz spirtam N-metilskopīnam un ditiēnglikolskābei, kuri nesaistās ar muskarīna receptoriem. In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka hepatocītiem ierosina domāt, ka daļa no atlikušā preparāta (< 20% no devas pēc intravenozas ievadīšanas) tiek metabolizēta ar no citohroma P450 (CYP) atkarīgo oksidāciju un sekojošu konjugāciju ar glutationu līdz dažādiem II fāzes metabolītiem.

In vitro eksperimenti ar aknu mikrosomām atklāja, ka šo enzimātisko metabolisma ceļu var inhibēt ar CYP 2D6 (un 3A4) inhibitoriem, hinidīnu, ketokonazolu un gestodēnu. Tādā veidā CYP 2D6 un 3A4 tiek iesaistīti metabolisma ceļā, kas atbildīgs par devas mazākās daļas elimināciju. Tiotropija bromīds pat supra-terapeitiskās koncentrācijās cilvēka aknu mikrosomās neinhibē citohromu CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A.

Eliminācija: tiotropija efektīvais eliminācijas pusperiods HOPS pacientiem ir 27-45 h. Kopējais klīrenss pēc intravenozas ievadīšanas jauniem veseliem brīvprātīgajiem ir 880 ml/min. Intravenozi ievadīts tiotropijs galvenokārt tiek izdalīts neizmainītā veidā urīnā (74%). Pēc sausa pulvera inhalācijas HOPS pacientiem līdz stabila stāvokļa sasniegšanai, neizmainītā veidā urīnā izdalās 7% (1,3 µg) no devas 24 h laikā, atlikusī daļa, kas atrodas, bet neabsorbējas zarnās, tiek eliminēta ar fekālijām. Tiotropija nieru klīrenss pārsniedz kreatinīna klīrensu, kas norāda uz sekrēciju urīnā. Pēc pastāvīgas inhalācijas vienu reizi dienā pacientiem ar HOPS farmakokinētiski stabils stāvoklis tiek sasniegts 7 dienās bez akumulācijas pēc tam.

Linearitāte/nelinearitāte: neatkarīgi no zāļu formas, tiotropijam ir lineāra farmakokinētika.

c) Raksturojums dažādu pacientu grupām

Vecāka gadagājuma pacienti: tāpat kā visām citām zālēm, kas pārsvarā izdalās caur nierēm, vecāka gadagājuma pacientiem bija samazināts tiotropija bromīda nieru klīrenss (365 ml/min pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību < 65 gadiem, līdz 271 ml/min pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību > 65 gadiem). Tas neietekmēja AUC_0-6ss vai C_max,ss vērtību palielināšanos.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: pēc tiotropija inhalācijas vienu reizi dienā HOPS pacientiem ar līdzsvara koncentrāciju, nelieli nieru darbības traucējumi (Cl_CR 58-80 ml/min) nedaudz palielina AUC_0-6st (par 1,8-30%) un ir vienādi C_max,ss, salīdzinot ar normālas nieru darbības pacientiem (CL_CR > 80 ml/min).

HOPS pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju (Cl_CR < 50 ml/min) tiotropija intravenoza ievadīšana izraisa dubultotu kopējo plazmas koncentrāciju (82% AUC _0-4st palielināšanos un 52% C_max palielināšanos) salīdzinot ar normālas nieru darbības HOPS pacientiem, ko apstiprināja plazmas koncentrācija pēc pulvera inhalācijas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: domājams, ka aknu mazspēja būtiski neietekmē tiotropija bromīda farmakokinētiku. Tiotropija bromīds galvenokārt tiek eliminēts caur nierēm (74% jauniem veseliem brīvprātīgajiem) un ar vienkāršu ne-enzimātisku ēstera šķelšanu līdz farmakoloģiski neaktīviem produktiem.

Japānā veiktā HOPS pētījumā: savstarpējā pētījuma salīdzinājumā augstākā stabilā tiotropija plazmas koncentrācija 10 minūtes pēc ievades Japānas populācijā bija par 20% līdz 70% augstāka salīdzinot ar baltās rases HOPS pacientiem pēc tiotropija inhalācijas. Tomēr šajā gadījumā Japānas populācijā nenovēroja biežākus mirstības vai kardiālā riska signālus, salīdzinot ar baltās rases pacientu populāciju. Nav pietiekošu farmakokinētikas datu par citām etniskām kopām vai rasēm.

Pediatrijas pacienti: skatīt 4.2. apakšpunktu.

d) Farmakokinētikas/farmakodinamikas saistība

Nav tiešas farmakokinētikas un farmakodinamikas saistības.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Daudzi efekti, kas tika novēroti standarta farmakoloģiskajos, atkārtotu devu toksicitātes un reproduktīvās toksicitātes pētījumos, ir izskaidrojami ar tiotropija bromīda antiholīnerģiskajām īpašībām. Dzīvniekiem tipiski tika novērota pazemināta barības uzņemšana, samazināts ķermeņa svars, sausa mute un deguns, samazināta siekalu un asaru dziedzeru sekrēcija, midriāze, paātrināta sirdsdarbība. Citas nozīmīgas ar zālēm saistītas izmaiņas atkārtotu devu toksicitātes pētījumā bija: viegls augšējo elpceļu kairinājums žurkām un pelēm, kas izpaudās kā rinīts un deguna dobuma un balsenes epitēlija izmaiņas, žurku tēviņiem prostatīts, olbaltumvielu nogulsnes un litiāze urīnpūslī.

Kaitīga iedarbība attiecībā uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību tika pierādīta vienīgi pie mātītēm toksiskām devām. Tiotropija bromīds nebija teratogēnisks žurkām un trušiem. Vispārējos reprodukcijas un fertilitātes pētījumos žurkām, lietojot dažādas devas, ne vecākiem ne viņu pēcnācējiem netika gūtas norādes par nevēlamiem efektiem uz fertilitāti vai apaugļošanos.

Respiratorās (kairinājums) un uroģenitālas (prostatīts) izmaiņas un reproduktīva toksicitāte tika novērota lokāli vai sistēmiski iedarbojoties ar devu, kas 5 reizes pārsniedz terapeitisko. Genotoksicitātes un kancerogēno potenciālu pētījumi neatklāja īpašu kaitīgumu cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts (satur piena proteīnu)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc blistera atvēršanas: izlietot nākamajās 9 dienās.

Iznīciniet Handihaler ierīci pēc 12 mēnešu lietošanas.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Nesasaldēt.

Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija folijas/polivinilhlorīda plēves/alumīnija folijas blisteris, kas satur 10 kapsulas.

HandiHaler ir no plastmasas (ABS) un nerūsējoša tērauda ražota vienas devas inhalācijas ierīce.

Iepakojuma izmēri un izsmidzināšanas ierīce (inhalators):

Kartona kaste, kurā ir 30 kapsulas (3 blisteri)

Kartona kaste, kurā ir 60 kapsulas (6 blisteri)

Kartona kaste, kurā ir 90 kapsulas (9 blisteri)

Kartona kaste ar HandiHaler inhalatoru un 10 kapsulām (1 blisteris)

Kartona kaste ar HandiHaler inhalatoru un 30 kapsulām (3 blisteri)

Slimnīcas iepakojums: Sainis, kas satur 5 kartona kastes ar 30 kapsulām un HandiHaler inhalatoru

Slimnīcas iepakojums: Sainis, kas satur 5 kartona kastes ar 60 kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

15-0194

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

09/09/2015

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2016

SASKAŅOTS ZVA 04-02-2016

PAGE 1

PAGE 1

EMBED Word.Picture.8