Spinraza

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Spinraza 12 mg šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs 5 ml flakons satur nuzinersēna nātrija sāli, kas atbilst 12 mg nuzinersēna (nusinersenum). Katrs ml šķīduma satur 2,4 mg nuzinersēna. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums, pH līmenis apmēram 7,2.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Spinraza ir paredzēts 5q spinālās muskuļu atrofijas ārstēšanai. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšanu ar Spinraza drīkst sākt tikai ārsts, kuram ir pieredze spinālās muskuļu atrofijas (SMA) ārstēšanā. Lēmums ārstēt jāpamato ar individualizētu speciālista novērtējumu, ārstēšanas paredzamos ieguvumus konkrētajam pacientam salīdzinot ar Spinraza terapijas iespējamo risku. Pacientiem, kuriem piedzimstot ir izteikts hipotonuss un elpošanas mazspēja, Spinraza nav pētīts, un viņiem smagā SMN proteīnu deficīta dēļ var nebūt klīniski nozīmīga ieguvuma. Devas Spinraza paredzēts intratekālai lietošanai lumbālpunkcijas veidā. Ieteicamā deva ir 12 mg (5 ml) vienā ievadīšanas reizē. Ārstēšana ar Spinraza jāsāk, cik drīz vien iespējams pēc diagnozes noteikšanas, ar 4 piesātinošajām devām 0., 14., 28. un 63. dienā. Pēc tam ik pēc 4 mēnešiem jāievada uzturošā deva. Ārstēšanas ilgums Informācija par šo zāļu efektivitāti ilgtermiņā nav pieejama. Nepieciešamība turpināt ārstēšanu regulāri jāpārskata un jāapsver katram pacientam individuāli, ņemot vērā pacienta klīnisko stāvokli un atbildes reakciju uz terapiju.
2

Izlaistas vai novēlotas devas Ja ir novēlota vai izlaista piesātinošā deva, Spinraza jāievada, cik drīz vien iespējams, starp devām ievērojot vismaz 14 dienu starplaiku, tad devu ievadīšana jāturpina noteiktajā laikā. Ja ir novēlota vai izlaista uzturošā deva, Spinraza jāievada, cik drīz vien iespējams, tad devu ievadīšana jāturpina ik pēc 4 mēnešiem.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Spinraza nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Šo zāļu drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, nav pierādīta, tāpēc viņi uzmanīgi jānovēro.
Aknu darbības traucējumi Spinraza nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Spinraza nemetabolizējas ar citohroma P450 enzīmu sistēmas palīdzību aknās, tāpēc maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būs nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Zāles jāievada veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze lumbālpunkcijas veikšanā.
Spinraza ievada intratekālas bolus injekcijas veidā 1–3 minūtēs, izmantojot spinālās anestēzijas adatu. Injicējamās zāles nedrīkst ievadīt ādas apgabalos, kur ir infekcijas vai iekaisuma pazīmes. Pirms Spinraza ievadīšanas ieteicams izvadīt tādu daudzumu cerebrospinālā šķidruma (CSŠ), kas atbilst injicējamajam Spinraza daudzumam.
Lai ievadītu Spinraza, atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim var būt nepieciešama sedācija. Spinraza intratekālās ievadīšanas kontrolei var apsvērt ultraskaņas (vai citas attēlveidošanas metodes) izmantošanu, īpaši jaunākiem pacientiem un pacientiem ar skoliozi. Spinraza sagatavošanā un ievadīšanā jāizmanto aseptiska metode; skatīt norādījumus par lietošanu 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lumbālpunkcijas procedūra
Ir ar lumbālpunkcijas procedūru saistītu nevēlamu blakusparādību risks (piemēram, galvassāpes, sāpes mugurā, vemšana; skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar šo ievadīšanas veidu saistītās iespējamās grūtības var novērot ļoti jauniem pacientiem un pacientiem ar skoliozi. Spinraza intratekālās ievadīšanas atvieglošanai pēc ārsta ieskatiem var apsvērt ultraskaņas vai citas attēlveidošanas metodes izmantošanu.
Trombocitopēnija un asinsreces traucējumi
Pēc citu subkutāni vai intravenozi ievadāmu antisenses oligonukleotīdu ievadīšanas novērota trombocitopēnija un asinsreces traucējumi, tai skaitā akūta smaga trombocitopēnija. Ja klīniski indicēts, pirms Spinraza ievadīšanas ieteicams veikt trombocītu un asinsreces laboratoriskās analīzes.
Toksiska ietekme uz nierēm
Pēc citu subkutāni un intravenozi ievadāmu antisenses oligonukleotīdu ievadīšanas novērota toksiska ietekme uz nierēm. Ja klīniski indicēts, ieteicams noteikt proteīnu daudzumu urīnā (dodot priekšroku pirmā rīta urīna paraugam). Ja proteīnu daudzums urīnā ir pastāvīgi palielināts, jāapsver papildu novērtēšana.
3

Hidrocefālija
Pacientiem, kas ārstēti ar nuzinersēnu, pēcreģistrācijas laikā ziņots par komunikatīvu hidrocefāliju, kas nav saistīta ar meningītu, vai asiņošanu. Dažiem pacientiem implantēja ventrikuloperitoneālu šuntu. Pacientiem ar apziņas traucējumiem jāapsver nepieciešamība novērtēt hidrocefāliju. Ārstēšanas ar nuzinersēnu riski un ieguvumi pacientiem ar ventrikuloperitoneālu šuntu pašlaik nav zināmi, tāpēc rūpīgi jāapsver ārstēšanas uzturēšana.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka nuzinersēns nav metabolisma, kur iesaistīts CYP450, induktors vai inhibitors. Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka tādas mijiedarbības ar nuzinersēnu iespējamība, ko rada konkurence par saistīšanos ar plazmas proteīniem, konkurence ar transportvielām vai to inhibīcija, ir maza.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par nuzinersēna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā ieteicams atturēties no Spinraza lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai nuzinersēns/metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Spinraza jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par iespējamo ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Spinraza neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Spinraza drošuma novērtējuma pamatā bija divi 3. fāzes klīniskie pētījumi zīdaiņiem (CS3B) un bērniem (CS4) ar SMA, kā arī viens 2. fāzes pētījums zīdaiņiem un bērniem ar SMA (CS7) un atklāti pētījumi, kuros ietvēra presimptomātiskus zīdaiņus (CS5), kam ģenētiski diagnosticēta SMA, un zīdaiņus un bērnus ar SMA. Pētījumā CS11 tika iekļauti pacienti ar slimības sākumu zīdaiņa vecumā un pacienti ar slimības sākumu vēlāk, ieskaitot tos, kuri bija pabeiguši dalību pētījumos CS3B, CS4 un CS12. No 346 pacientiem, kuri Spinraza saņēma ne ilgāk par 5 gadiem, 258 pacientus ārstēja vismaz 1 gadu.
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Nevēlamo blakusparādību novērtējuma pamatā ir turpmāk norādītais biežums. Ļoti bieži (≥ 1/10)
4

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

1. tabula. Pētījumā CS4 (vēlāk sākusies SMA) ziņotās ar lumbālpunkcijas procedūru saistītās nevēlamās blakusparādības, kas ar Spinraza ārstētajiem pacientiem bija sastopamas vismaz par 5% biežāk nekā imitācijas kontroles grupā

MedDRA orgānu sistēmu klase

MedDRA atzītais termins

Biežuma kategorija Spinraza

lietotājiem, n = 84

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes*

Ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana*

Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Sāpes mugurā*

Ļoti bieži

sistēmas bojājumi

* Nevēlamās blakusparādības, kas uzskatāmas par saistītām ar lumbālpunkcijas procedūru. Šīs blakusparādības var uzskatīt

par pēclumbālpunkcijas sindroma izpausmēm.

Pēcreģistrācijas pieredze

Spinraza lietojot pēc reģistrācijas, novērotas nevēlamās blakusparādības. Ar Spinraza ārstētiem pacientiem, to ievadot lumbālpunkcijas veidā, novērota smaga infekcija, piemēram, meningīts. Ziņots arī par komunikatīvu hidrocefāliju, aseptisku meningītu un paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram, angioedēmu, nātreni un izsitumiem). Šo blakusparādību biežums nav zināms, jo par tām ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Novērotas ar Spinraza ievadīšanu lumbālpunkcijas veidā saistītas nevēlamās blakusparādības. Par vairākumu šo blakusparādību ziņots 72 stundās pēc procedūras. Šo blakusparādību sastopamība un smaguma pakāpe atbilda blakusparādībām, kas paredzamas pēc lumbālpunkcijas. Spinraza klīniskajos pētījumos smagas lumbālpunkcijas komplikācijas, piemēram, smagas infekcijas, nav novērotas.

Dažas parasti ar lumbālpunkciju saistītas blakusparādības (piemēram, galvassāpes un sāpes mugurā) nevarēja novērtēt zīdaiņiem, kuriem ievadīja Spinraza, šai vecumgrupai raksturīgās ierobežotās komunikācijas dēļ.

Imunogenitāte

Imunogēno atbildes reakciju uz nuzinersēnu noteica 346 pacientiem, sākumā un pēc sākuma paņemtos plazmas paraugos nosakot antivielas pret zālēm (APZ). Kopumā APZ sastopamība bija neliela: 15 pacienti (4%) tika klasificēti kā kopumā APZ, no tiem 4 gadījumos bija īslaicīga reakcija, 5 gadījumos bija pastāvīga reakcija, bet 6 pacientu reakcijas datu apkopošanas laikā nevarēja klasificēt kā īslaicīgas vai pastāvīgas. Imunogenitātes ietekme uz drošumu netika oficiāli analizēta, jo pacientu skaits ar APZ bija neliels. Tomēr tika pārskatīti individuālie drošuma dati par ārstēšanas izraisītajiem APZ pozitīviem gadījumiem, un nozīmīgas nevēlamas blakusparādības netika konstatētas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

5

4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, kas saistīti ar nevēlamām blakusparādībām.
Pārdozēšanas gadījumā jānodrošina atbalstoša medicīniskā aprūpe, ietverot konsultēšanos ar veselības aprūpes speciālistu un pacienta klīniskā stāvokļa uzmanīgu novērošanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citas zāles muskuļu un skeleta sistēmas slimību ārstēšanai, ATĶ kods: M09AX07.
Darbības mehānisms
Nuzinersēns ir antisenses oligonukleotīds (antisense oligonucleotide, ASO), kas palielina eksona 7 iekļaušanas īpatsvaru izdzīvošanas motoneirona 2 (survival motor neuron 2, SMN2) matrices ribonukleīnskābes (mRNS) transkriptos, saistoties pie intronu splaisinga apslāpēšanas vietas (intronic splice silencing, ISSN1), kas atrodas SMN2 pre-matrices ribonukleīnskābes (premRNS) intronā 7. Saistoties ASO izspiež splaisinga faktorus, kas parasti nomāc splaisingu. Izspiežot šos faktorus, eksons 7 saglabājas SMN2 mRNS, tāpēc, kad tiek producēta SMN2 mRNS, iespējama tās translācija par funkcionālu pilna garuma SMN proteīnu.
SMA ir progresējoša neiromuskulāra slimība, ko izraisa mutācijas hromosomā 5q SMN1 gēnā. Otrs gēns SMN2, kas atrodas tuvu SMN1, atbild par neliela SMN proteīnu daudzuma producēšanu. SMA ir slimības klīniskais spektrs, un slimības smaguma pakāpe ir saistīta ar mazāku skaitu SMN2 gēna kopiju un simptomu parādīšanos agrākā vecumā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Simptomātiski pacienti
Slimības sākums zīdaiņa vecumā Pētījums CS3B (ENDEAR) bija randomizēts, dubultmaskēts, ar imitācijas procedūru kontrolēts 3. fāzes pētījums par 121 simptomātisku zīdaini, kurš bija ≤ 7 mēnešus vecs un kuram diagnosticēta SMA (simptomi parādījušies pirms 6 mēnešu vecuma). Pētījumā CS3B bija plānots novērtēt Spinraza ietekmi uz motorisko funkciju un dzīvildzi. Pacientus randomizēja attiecībā 2:1 Spinraza grupā (atbilstoši apstiprinātajai dozēšanas shēmai) vai imitācijas kontroles grupā, ārstēšanas ilgums bija no 6 līdz 442 dienām.
SMA klīnisko pazīmju un simptomu parādīšanās vecuma mediāna bija 6,5 nedēļas un 8 nedēļas attiecīgi ar Spinraza ārstētajiem un imitācijas kontroles pacientiem, 99% pacientu bija SMN2 gēna 2 kopijas, tāpēc ļoti iespējams, ka viņiem attīstīsies I tipa SMA. Pirmās devas ievadīšanas vecuma mediāna pacientiem bija 164,5 dienas ārstēto pacientu grupā un 205 dienas imitācijas kontroles grupā. Sākotnējais slimības raksturojums ar Spinraza ārstētajiem pacientiem un imitācijas kontroles pacientiem galvenokārt bija līdzīgs, izņemot to, ka ar Spinraza ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar imitācijas kontroles pacientiem, sākumā bija procentuāli vairāk paradoksālās elpošanas (89% vs. 66%), pneimonijas vai elpošanas sistēmas simptomu (35% vs. 22%), rīšanas vai ēšanas grūtību (51% vs. 29%) un nepieciešams elpošanas atbalsts (26% vs. 15%).
Saskaņā ar gala analīzes datiem statistiski ticami procentuāli lielāka pacientu daļa sasniedza atbilstību motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta definīcijai Spinraza grupā (51%), salīdzinot ar imitācijas kontroles grupu (0%) (p < 0,0001). Kā primāro mērķa kritēriju novērtēja laiku līdz nāvei vai pastāvīgai ventilēšanai (≥ 16 stundas ventilēšanas dienā nepārtraukti > 21 dienu, kad nav
6

akūta atgriezeniska notikuma vai traheostomijas). Statistiski ticamu ietekmi uz dzīvildzi bez notikumiem, kopējo dzīvildzi, tādu pacientu procentuālo daļu, kas sasniedza atbilstību motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta definīcijai, un tādu pacientu procentuālo daļu, kam Filadelfijas Bērnu slimnīcas zīdaiņu testa par neiromuskulārajām slimībām (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) sākotnējais rādītājs uzlabojās par vismaz 4 punktiem, novēroja pacientiem Spinraza grupā, salīdzinot ar imitācijas kontroles grupu (2. tabula).
Saskaņā ar efektivitātes datu kopu 18 pacientiem (25%) Spinraza grupā un 12 pacientiem (32%) imitācijas kontroles grupā bija nepieciešama pastāvīga ventilēšana. No šiem pacientiem 6 (33%) Spinraza grupā un 0 (0%) imitācijas kontroles grupā atbilda protokolā definētajiem kritērijiem par motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasniegušu pacientu.

2. tabula. Primārie un sekundārie mērķa kritēriji gala analīzē – pētījums CS3B

Efektivitātes rādītājs

Ar Spinraza ārstētie

Imitācijas kontroles

pacienti

pacienti

Dzīvildze Dzīvildze bez notikumiem2
Mirušo vai pastāvīgi ventilēto pacientu skaits
Riska attiecība (95% TI) p vērtība6 Kopējā dzīvildze2 Mirušo pacientu skaits
Riska attiecība (95% TI) p vērtība6
Motoriskās funkcijas Motorisko funkciju starpmērķi3 Procentuālā daļa, kas sasniedza atbilstību iepriekš definētiem motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta kritērijiem (HINE 2. sadaļa)4,5
Procentuālā daļa 183. dienā Procentuālā daļa 302. dienā Procentuālā daļa 394. dienā Procentuālā daļa, kam uzlabojās motorisko funkciju starpmērķa kopējais punktu skaits Procentuālā daļa, kam pasliktinājās motorisko funkciju starpmērķa kopējais punktu skaits

31 (39%)

28 (68%)

0,53 (0,32–0,89) p = 0,0046

13 (16%)

16 (39%)

0,37 (0,18–0,77)

p = 0,0041

37 (51%)1 p < 0,0001

0 (0%)

41% 45% 54% 49 (67%)
1 (1%)

5% 0% 0% 5 (14%)
8 (22%)

7

Efektivitātes rādītājs

Ar Spinraza ārstētie pacienti

Imitācijas kontroles pacienti

CHOP INTEND3

Procentuālā daļa, kam rādītājs

52 (71%)

1 (3%)

uzlabojās par 4 punktiem

p < 0,0001

Procentuālā daļa, kam rādītājs

2 (3%)

17 (46%)

pasliktinājās par 4 punktiem

Procentuālā daļa, kam novēroja

53 (73%)

1 (3%)

jebkādu uzlabojumu

Procentuālā daļa, kam novēroja

5 (7%)

18 (49%)

jebkādu pasliktinājumu

1 Pētījumu CS3B pārtrauca, kad starpposma analīzē primārā mērķa kritērija statistiskā analīze bija pozitīva (statistiski ticami

procentuāli lielāka pacientu daļa sasniedza atbilstību motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakciju sasnieguša pacienta

definīcijai Spinraza grupā (41%), salīdzinot ar imitācijas kontroles grupu (0%), p < 0,0001).

2 Gala analīzē dzīvildzi bez notikumiem un kopējo dzīvildzi novērtēja pēc ārstēšanai paredzēto pacientu (Intent to Treat, ITT)

grupas datiem (ITT Spinraza n = 80; imitācijas kontrole n = 41). 3 Gala analīzē CHOP INTEND un motorisko funkciju starpmērķi analizēja pēc efektivitātes datu kopas (Spinraza n = 73;

imitācijas kontrole n = 37).

4 Novērtēts vēlākajā no pētījuma centra apmeklējuma reizēm 183. dienā, 302. dienā un 394. dienā. 5 Saskaņā ar Hemersmita zīdaiņu neiroloģiskās izmeklēšanas (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE)

2. sadaļu: ≥ 2 punktu palielinājums [vai maksimālais punktu skaits] spējā spārdīties VAI ≥ 1 punkta palielinājums motorisko

funkciju starpmērķos: galvas kustību kontrolēšana, velšanās, sēdēšana, rāpošana, stāvēšana vai staigāšana UN motorisko

funkciju starpmērķu kategorijas, kurās ir uzlabojums, ir vairāk par tām, kurās ir pasliktinājums, – šai primārajai analīzei

definēts kā atbildes reakciju sasniedzis pacients. 6 Pamatots ar log-rank testu, stratificējot pēc slimības ilguma.

CHOP INTEND uzlabojuma apjoms atainots 1. attēlā (sākotnējā rādītāja izmaiņas katram pacientam).

1. attēls. CHOP INTEND sākotnējā rādītāja izmaiņas vēlākajā no pētījuma centra apmeklējuma reizēm 183. dienā, 302. dienā un 394. dienā – pētījums ENDEAR /CS3B (efektivitātes datu kopa, EK)

N = 78

Ārstēšana Spinraza Kontrole

CHOP INTEND sākotnējā rādītāja izmaiņas

1. piebilde. Īsākās joslas pie 0 līnijas rāda 0 vērtību. 2. piebilde. No efektivitātes datu kopas 110 pacientiem 29 pacienti nomira (13 (18%) Spinraza grupā un 16 (43%) kontroles grupā), bet 3 pacienti tika izslēgti no pētījuma cita iemesla, ne nāves, dēļ (2 (3%) Spinraza grupā un 1 (3%) kontroles grupā), tāpēc dati par viņiem netika iekļauti šajā EK analīzē.
Lai šiem pacientiem sekotu ilgtermiņā, pēc pētījuma CS3B beigām 89 pacienti (Spinraza: n=65; imitācijas kontrole: n=24) tika iesaistīti pētījumā CS11 (SHINE). Pētījums CS11 ir atklāts pagarinātais pētījums SMA pacientiem, kuri ir iepriekš piedalījušies citos Spinraza klīniskajos pētījumos. Pētījumā CS11 visi pacienti saņēma Spinraza, un ārstēšanas ilgums starpposma analīzes brīdī bija no 65 līdz 592 dienām (mediāna: 289 dienas). Motoriskās funkcijas uzlabojumi tika novēroti pacientiem, kuri turpināja lietot Spinraza pēc pētījuma CS3B, kā arī tiem, kuri sāka lietot Spinraza pētījuma CS11 ietvaros (3. attēls), un būtiskākais uzlabojums tika novērots pacientiem, kuriem ārstēšana tika uzsākta ātrāk. No pacientiem, kuriem pētījuma CS11 sākumā nebija nepieciešama pastāvīga ventilēšana, starpposma analīzes brīdī lielākā daļa bija dzīvi, un viņiem nebija nepieciešama pastāvīga ventilēšana.
8

Pacientiem, kuri randomizēti lietoja Spinraza pētījumā CS3B, ietverot pieredzi pētījumā CS11, mediānais laiks līdz nāvei vai pastāvīgai ventilēšanai bija 73 nedēļas. Pētījuma CS11 starpposma analīzes brīdī 61 no 65 pacientiem (94%) bija dzīvs. No 45 pacientiem, kuri neatbilda pastāvīgas ventilēšanas definīcijai pētījumā CS3B, 38 pacienti (84%) pētījuma CS11 starpposma analīzes brīdī bija dzīvi un bez pastāvīgas ventilēšanas. Līdz pētījuma CS11 304. dienai bija novērots tālāks vidējā kopējā motorisko funkciju starpmērķu (HINE 2. sadaļa) (2,1; SN 4,36; n=22) un CHOP INTEND (4,68; SN 3,993, n=22) punktu skaita uzlabojums salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.
Pacientiem, kuriem ārstēšana ar Spinraza pirmoreiz tika sākta pētījumā CS11 (n=24; imitācijas kontrole pētījumā CS3B), vecuma mediāna bija 17,8 mēneši (no 10 līdz 23 mēnešiem) un vidējais CHOP INTEND punktu skaits pētījuma CS11 sākumā — 17,25 (no 2,0 līdz 46,0). Starpposma analīzes brīdī 22 no 24 pacientiem (92%) bija dzīvi. No divpadsmit pacientiem (50%), kuri neatbilda pastāvīgas ventilēšanas definīcijai pētījumā CS3B, 7 pacienti (58%) pētījuma CS11 laikā bija dzīvi un bez pastāvīgas ventilēšanas. Mediānais laiks līdz nāvei vai pastāvīgai ventilēšanai bija 50,9 nedēļas pēc ārstēšanas ar Spinraza uzsākšanas pētījumā CS11. Līdz pētījuma CS11 304. dienai bija novēroti vidējā kopējā motorisko funkciju starpmērķu (HINE 2. sadaļa) (1,2; SN 1,8; n=12) un CHOP INTEND (3,58; SN 7,051, n=12) punktu skaita uzlabojumi salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.
Šo rezultātu pamatā ir atklāts 2. fāzes pētījums simptomātiskiem pacientiem, kuriem diagnosticēta SMA (CS3A). Klīnisko pazīmju un simptomu parādīšanās vecuma mediāna bija 56 dienas, pacientiem bija 2 SMN2 gēna kopijas (n = 17) vai 3 SMN2 gēna kopijas (n = 2) (SMN2 gēna kopiju skaits nav zināms 1 pacientam). Uzskatīja, ka pacientiem šajā pētījumā, ļoti iespējams, attīstīsies I tipa SMA. Vecuma mediāna pirmās devas ievadīšanas brīdī bija 162 dienas.
Primārais mērķa kritērijs bija tādu pacientu procentuālā daļa, kuriem vērojams uzlabojums vienā vai vairākās motorisko funkciju starpmērķu kategorijās (saskaņā ar HINE 2. sadaļu: ≥ 2 punktu palielinājums [vai maksimālais punktu skaits] spējā spārdīties vai patvaļīgi satvert VAI ≥ 1 punkta palielinājums motorisko funkciju starpmērķos: galvas kustību kontrolēšana, velšanās, sēdēšana, rāpošana, stāvēšana vai staigāšana). Divpadsmit pacienti no 20 pacientiem (60%) pētījumā atbilda primārajam mērķa kritērijam ar vidējā motorisko funkciju starpmērķa uzlabošanos laika gaitā. Vidējā CHOP INTEND rādītāja uzlabošanos laika gaitā novēroja no sākuma līdz 1072. dienai (vidējā izmaiņa 21,30). Kopumā 11 pacienti no 20 pacientiem (55%) atbilda mērķa kritērijam – CHOP INTEND kopējā punktu skaita palielināšanās par ≥ 4 punktiem kopš pēdējās pētījuma centra apmeklējuma reizes. No 20 iesaistītajiem pacientiem 11 (55%) pēdējās vizītes laikā bija dzīvi un bez pastāvīgas ventilēšanas. Četri pacienti atbilda pastāvīgas ventilēšanas kritērijiem un pieci pacienti pētījuma laikā nomira.
Slimības sākums vēlāk Pētījums CS4 (CHERISH) bija randomizēts, dubultmaskēts, ar imitācijas procedūru kontrolēts 3. fāzes pētījums par 126 simptomātiskiem pacientiem, kuriem SMA sākusies vēlāk (simptomi parādījušies pēc 6 mēnešu vecuma). Pacientus randomizēja attiecībā 2:1 Spinraza grupā (kam ievadīja 3 piesātinošās devas un ik pēc 6 mēnešiem uzturošās devas) vai imitācijas kontroles grupā, ārstēšanas ilgums bija no 324 līdz 482 dienām. Vecuma mediāna atlases brīdī bija 3 gadi, bet SMA klīnisko pazīmju un simptomu parādīšanās vecuma mediāna bija 11 mēneši. Lielākajai daļai pacientu (88%) ir 3 SMN2 gēna kopijas (8% ir 2 kopijas, 2% ir 4 kopijas, bet 2% kopiju skaits nav zināms). Sākotnējais paplašinātās Hemersmita motorisko funkciju skalas (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) vidējais punktu skaits pacientiem bija 21,6, vidējais rādītājs pārstrādātajā augšējo ekstremitāšu moduļa testā (revised upper limb module, RULM) bija 19,1, visi pacienti spēja patstāvīgi sēdēt, bet neviens pacients nespēja patstāvīgi staigāt. Uzskatīja, ka pacientiem šajā pētījumā, ļoti iespējams, attīstīsies II vai III tipa SMA. Sākotnējais slimības raksturojums parasti bija līdzīgs, izņemot neatbilstību tādu pacientu procentuālajā attiecībā, kuri jebkad sasnieguši spēju stāvēt bez atbalsta (13% pacientu Spinraza grupā un 29% imitācijas kontroles grupā) vai staigāt ar atbalstu (24% pacientu Spinraza grupā un 33% imitācijas kontroles grupā).
Gala analīzē statistiski nozīmīgs uzlabojums, salīdzinot HFMSE punktu skaitu sākumā un 15. mēnesī, bija redzams Spinraza grupas salīdzinājumā ar imitācijas kontroles grupu (3. tabula, 2. attēls). Analīzi veica par ārstēšanai paredzēto (Intent to Treat, ITT) pacientu grupu (Spinraza: n = 84; imitācijas
9

kontrole: n = 42), un HFMSE dati pēc sākumposma pacientiem bez vizītes 15. mēnesī tika attiecināti, izmantojot daudzkārtīgo attiecināšanas metodi. To ITT grupas pacientu apakškopas analīze, kuriem 15. mēnesī bija novērotas vērtības, uzrādīja konsekventus, statistiski nozīmīgus rezultātus. No tiem, kuriem 15. mēnesī bija novērotas vērtības, lielākai ar Spinraza ārstēto dalībnieku proporcijai kopējais HFMSE punktu skaits bija uzlabojies (attiecīgi 73% salīdzinājumā ar 41%) un mazākai ar Spinraza ārstēto dalībnieku proporcijai tas bija pasliktinājies (attiecīgi 23% salīdzinājumā ar 44%), salīdzinot ar imitācijas kontroli. Sekundārie mērķa kritēriji, starp kuriem bija funkcionālie mērījumi un PVO motorisko funkciju kritēriju sasniegšana, tika oficiāli statistiski pārbaudīti un ir apkopoti 3. tabulā.

Jo agrāk pēc simptomu parādīšanās sāka ārstēšanu, jo agrāk novēroja motorisko funkciju uzlabošanos, un tā bija ievērojamāka nekā tad, ja ārstēšanu sāka novēloti; taču salīdzinājumā ar imitācijas kontroli ieguvums bija abās grupās.

3. tabula. Primārie un sekundārie mērķa kritēriji gala analīzē – pētījums CS41

Ar Spinraza ārstētie

Imitācijas kontroles

pacienti

pacienti

HFMSE rādītājs
HFMSE sākotnējā kopējā punktu skaita izmaiņas pēc 15 mēnešiem1,2,3

3,9 (95% TI: 3,0, 4,9) p = 0,0000001

–1,0 (95% TI: –2,5, 0,5)

Tādu pacientu procentuālā daļa,

56,8% (95% TI: 45,6, 68,1) 26,3% (95% TI: 12,4, 40,2)

kuriem līdz 15. mēnesim sākotnējais

P = 0,00065

rādītājs uzlabojās par vismaz

3 punktiem2

RULM

RULM kopējā punktu skaita vidējās

4,2 (95% TI: 3,4, 5,0) 0,5 (95% TI: -0,6, 1,6)

izmaiņas no sākuma līdz 15. mēnesim2,3

p = 0,00000016

PVO motorisko funkciju mērķi

Tādu pacientu procentuālā daļa, kuri

19,7% (95% TI: 10,9,

5,9% (95% TI: 0,7,

pēc 15 mēnešiem sasnieguši jaunus

31,3)

19,7)

motorisko funkciju starpmērķus4

p = 0,0811

1 Pētījumu CS4 pārtrauca, kad primārā mērķa kritērija statistiskā analīze bija pozitīva starpposma analīzē (statistiski nozīmīgs

sākotnējā HFMSE punktu skaita uzlabojums tika novērots, salīdzinot ar Spinraza ārstētos pacientus un imitācijas kontroles

pacientus (Spinraza salīdzinājumā ar imitācijas kontroli: 4,0 salīdzinājumā ar -1,9; p = 0,0000002)). 2 Novērtēts, izmantojot ārstēšanai paredzēto pacientu grupu (Spinraza n = 84; imitācijas kontrole n = 42); dati par pacientiem

bez vizītes 15. mēnesī tika attiecināti, izmantojot daudzkārtīgo attiecināšanas metodi. 3 Mazāko kvadrātu vidējā vērtība. 4 Novērtēts, izmantojot efektivitātes datu kopu 15. mēnesī (Spinraza n = 66; imitācijas kontrole n = 34); gadījumos, kad datu

trūka, analīze tika pamatota ar attiecinātajiem datiem. 5 Rādītāju pamato loģistiskā regresija ar ārstēšanas efektu un pielāgojumu katra dalībnieka vecumam atlases brīdī un HFMSE

punktu skaitam sākumā. 6 Nominālā p vērtība.

10

2. attēls. Vidējās izmaiņas no sākotnējā HFMSE punktu skaita laika gaitā – gala analīze (ITT) – pētījums CS4 1,2

Vidējās izmaiņas no sākotnējā HFMSE punktu skaita

Mēneši

Spinraza (N=84)

Kontrole (N=42)

1Dati par pacientiem bez vizītes 15. mēnesī tika attiecināti, izmantojot daudzkārtīgo attiecināšanas
metodi 2Kļūdu josla attaino +/- standarta kļūdu

Pēc pētījuma CS4 (CHERISH) beigām 125 pacienti tika iesaistīti pētījumā CS11 (SHINE), kurā visi pacienti saņēma Spinraza. Ārstēšanas ilgums starpposma analīzes brīdī bija no 74 līdz 474 dienām (mediāna: 250 dienas). Lielākā daļa ar Spinraza ārstēto pacientu piedzīvoja stabilizāciju vai motoriskās funkcijas uzlabojumus, un būtiskākais uzlabojums tika novērots pacientiem, kuriem ārstēšana tika uzsākta ātrāk.

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar Spinraza tika sākta pētījumā CS4 (n=39), līdz pētījuma CS11 265. dienai tika novērota vidējā HFMSE (0,2; SN 3,06) un RULM (0,7; SN 2,69) punktu skaita stabilizācija vai tālāks uzlabojums salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar Spinraza tika sākta pētījumā CS11 (n=20), vecuma mediāna bija 4,0 gadi (no 3 līdz 8 gadiem). Šiem pacientiem līdz pētījuma CS11 265. dienai tika novērota vidējā HFMSE (1,4; SN 4,02) un RULM (2,1; SN 2,56) punktu skaita stabilizācija vai uzlabojums salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.

Šo rezultātu pamatā ir 2 atklāti pētījumi (pētījums CS2 un pētījums CS12). Analīzē ietverti dati par 28 pacientiem, kuri savu pirmo devu saņēma pētījumā CS2 un pēc tam tika pārcelti uz pagarinājuma fāzi, pētījumu CS12. Pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri, saņemot pirmo devu, bija 2–15 gadus veci. No 28 pacientiem pēdējā pētījuma centra apmeklējuma reizē 3 pacienti bija vismaz 18 gadus veci. No 28 pacientiem 1 pacientam bija 2 SMN2 gēna kopijas, 21 pacientam bija 3 kopijas, bet 6 pacientiem bija 4 kopijas.

Pacientus novērtēja 3 gadus ilgā ārstēšanas posmā. Ilgstošu uzlabošanos novēroja pacientiem ar II tipa SMA, kuru pieredzētā HFMSE sākotnējā rādītāja vidējā uzlabošanās bija par 5,1 (SN 4,05, n = 11) 253. dienā un 9,1 (SN 6,61, n = 9) 1050. dienā. Vidējais kopējais punktu skaits bija 26,4 (SN 11,91) 253. dienā un 31,3 (SN 13,02) 1050. dienā, stacionāru fāzi nenovēroja. Pacienti ar III tipa SMA uzrādīja HFMSE sākotnējā rādītāja vidējo uzlabošanos par 1,3 (SN 1,87, n = 16) 253. dienā un 1,2 (SN 4,64, n = 11) 1050. dienā. Vidējais kopējais punktu skaits bija 49,8 (SN 12,46) 253. dienā un 52,6 (SN 12,78) 1050. dienā.

11

Pacientiem ar II tipa SMA augšējo ekstremitāšu moduļa tests tika novadīts ar vidējo uzlabojumu 1,9 (SN 2,68, n = 11) 253. dienā un 3,5 (SN 3,32, n = 9) 1050. dienā. Vidējais kopējais punktu skaits bija 13,8 (SN 3,09) 253. dienā un 15,7 (SN 1,92) 1050. dienā.
Sešu minūšu staigāšanas testu (six-minute walk test, 6MWT) veica tikai ambulatoriem pacientiem. Šiem pacientiem novēroja vidējo uzlabošanos par 28,6 metriem (SN 47,22, n = 12) 253. dienā un 86,5 metriem (SN 40,58, n = 8) 1050. dienā. Vidējais 6MWT attālums bija 278,5 metri (SN 206,46) 253. dienā un 333,6 metri (SN 176,47) 1050. dienā. Divi iepriekš nepatstāvīgi ambulatorie pacienti (III tips) panāca patstāvīgu staigāšanu, un viens neambulatorais pacients (II tips) panāca patstāvīgu staigāšanu.
Pacientiem, kuri atlases vecuma vai SMN2 kopiju skaita dēļ nebija piemēroti dalībai pētījumā CS3B vai CS4, tika uzsākts papildu klīniskais pētījums CS7 (EMBRACE). CS7 ir randomizēts, dubultmaskēts, ar imitācijas procedūru kontrolēts 2. fāzes pētījums ar simptomātiskiem pacientiem, kuriem ir zīdaiņa vecumā diagnosticēta SMA (pirms 6 mēnešu vecuma) vai vēlāk diagnosticēta SMA (pēc 6 mēnešu vecuma) un 2 vai 3 SMN2 kopijas (1. daļa), kam seko ilgtermiņa atklāta pagarinājuma fāze (2. daļa). Pētījuma 1. daļā pacientu novērošanas laika mediāna bija 302 dienas.
Visi pacienti, kuri saņēma Spinraza, 1. daļas agrīnas pārtraukšanas laikā bija dzīvi, tomēr viens pacients kontroles grupā nomira pētījuma 289. dienā. Turklāt nevienam pacientam ne Spinraza, ne imitācijas kontroles grupā nebija nepieciešama pastāvīga ventilēšana. No 13 pacientiem ar zīdaiņa vecumā diagnosticētu SMA 7 no 9 pacientiem (78%; 95% TI: 45, 94) Spinraza grupā un 0 no 4 pacientiem (0%; 95% TI: 0, 60) imitācijas kontroles grupā atbilda motorisko funkciju starpmērķa atbildes reakcijas kritērijiem (atbilstoši HINE 2. sadaļai: ≥ 2 punktu palielinājums [vai maksimālais punktu skaits] spējā spārdīties VAI ≥ 1 punkta palielinājums motorisko funkciju starpmērķos: galvas kustību kontrolēšana, velšanās, sēdēšana, rāpošana, stāvēšana vai staigāšana un motorisko funkciju starpmērķu kategorijas, kurās ir uzlabojums, ir vairāk par tām, kurās ir pasliktinājums). No 8 pacientiem ar vēlāk diagnosticētu SMA 4 no 5 pacientiem (80%; 95% TI: 38, 96) Spinraza grupā un 2 no 3 pacientiem (67%; 95% TI: 21, 94) imitācijas kontroles grupā atbilda šai reakcijas definīcijai.
Presimptomātiski zīdaiņi
Pētījums CS5 (NURTURE) ir atklāts pētījums presimptomātiskiem zīdaiņiem, kuriem ģenētiski diagnosticēta SMA un kurus pētījumā iekļāva 6 nedēļu vai jaunākā vecumā. Uzskatīja, ka pacientiem šajā pētījumā, ļoti iespējams, attīstīsies I vai II tipa SMA. Vecuma mediāna pirmās devas ievadīšanas brīdī bija 22 dienas.
Starpposma analīze tika veikta, kad pacientu pētījumā pavadītā laika mediāna bija 27,1 mēnesis (no 15,1 līdz 35,5 mēnešiem) un vecuma mediāna pēdējās vizītes laikā bija 26,0 mēneši (no 14,0 līdz 34,3 mēnešiem). Starpposma analīzes brīdī visi 25 pacienti (2 SMN2 gēna kopijas, n = 15; 3 SMN2 gēna kopijas, n = 10) bija dzīvi un bez pastāvīgas ventilēšanas. Primāro mērķa kritēriju — laiku līdz nāvei vai elpošanas atbalstam (definēts kā invazīva vai neinvazīva ventilēšana ≥ 6 stundas dienā nepārtraukti ≥ 7 dienas pēc kārtas VAI traheostomija) — nevarēja noteikt, jo bija pārāk maz notikumu. Četriem pacientiem (2 SMN2 kopijas) bija nepieciešams elpošanas atbalsts > 6 stundas dienā nepārtraukti ≥ 7 dienas, un visiem šiem pacientiem ventilēšanas atbalsts tika sākts akūtas atgriezeniskas slimības laikā.
Pacienti sasniedza tādus starpmērķus, kas bija negaidīti I vai II tipa SMA un vairāk atbilda normālai attīstībai. Starpposma analīzes brīdī visi 25 (100%) pacienti bija sasnieguši PVO motoriskās funkcijas mērķi patstāvīgu sēdēšanu, un 22 (88%) pacienti spēja staigāt ar atbalstu. No pacientiem, kuri bija pārsnieguši PVO definēto paredzamo spējas sasniegšanas vecumu (95. procentīle), 17 no 22 (77%) spēja staigāt patstāvīgi. Vidējais CHOP INTEND punktu skaits pēdējā novērtēšanas reizē bija 61,0 (no 46 līdz 64) pacientiem ar 2 SMN2 kopijām un 62,6 (no 58 līdz 64) pacientiem ar 3 SMN2 kopijām. Visi pacienti pēdējā novērtēšanas reizē spēja zīst un norīt, un 22 (88%) zīdaiņi bija sasnieguši maksimālo punktu skaitu atbilstoši HINE 1. sadaļai.
12

Starpposma analīzē starp pacientiem, kuri bija apmeklējuši pētījuma centru 700. dienā, novērtēja tādu pacientu procentuālo attiecību, kam attīstījās klīniski izteikta SMA (n = 16). Protokolā definētie klīniski izteiktas SMA kritēriji ietvēra vecumam pielāgotu ķermeņa masu zem PVO piektās procentiles, 2 vai vairāk nozīmīgāko ķermeņa masas pieauguma līknes procentiļu samazināšanos, perkutānās gastrostomijas zondes ievietošanu un/vai nespēju sasniegt paredzētos vecumam atbilstošos PVO mērķus (sēdēšana bez atbalsta, stāvēšana ar atbalstu, rāpošana uz plaukstām un ceļiem, staigāšana ar atbalstu, patstāvīga stāvēšana un patstāvīga staigāšana). 700. dienā 7 no 11 pacientiem (64%) (ar 2 SMN2 gēna kopijām) un 0 no 5 pacientiem (0%) ar 3 SMN2 kopijām atbilda protokolā definētajiem klīniski izteiktas SMA kritērijiem, tomēr šiem pacientiem palielinājās ķermeņa masa, un viņi sasniedza PVO mērķus, neatbilstoši I tipa SMA. Motorisko funkciju starpmērķu sasniegšanas salīdzinājums pacientiem ar simptomātisku zīdaiņa vecumā sākušos SMA un presimptomātisku SMA atainots 3. attēlā.
3. attēls. HINE motorisko funkciju starpmērķu izmaiņas salīdzinājumā ar pētījuma dienām pētījumā CS3B (ārstētie un imitācijas kontroles grupa), CS3A, CS5 un CS11

★ CS5 (Nr. 3) (N = 10) ■ CS3A (N = 17) ♦ CS11 (CS3B imitācijas kontrole) (N = 23)

• CS5 (Nr. 2) (N = 15) ▲ CS3B aktīvā grupa + CS11 (N = 81) ▼ CS3B imitācijas grupa (N = 40)

Vidējais (+/- SN) kopējais motorisko funkciju starpmērķu punktu skaits

CS5 (Nr. 3) CS5 (Nr. 2)
CS3A CS3B aktīvā grupa + CS11 CS11 (CS3B imitācijas kontrole)
CS3B imitācijas kontrole

Vizītes diena

Attēlā izmantotā populācija: CS5 pacienti ITT kopā ar iekavās norādītu SMN2 kopiju skaitu, CS3A: pacienti ar 2 SMN2 kopijām, CS3B: pacienti ar 2 SMN2 kopijām ITT kopā. Pētījumam CS3B dati tika grupēti intervālos pēc laika no sākuma. Katrā pētījumā nav attēlotas vizītes, kur n < 5.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Intratekālas injekcijas veidā ievadīta nuzinersēna vienas devas un daudzu devu farmakokinētiku (FK) noteica pediatriskiem pacientiem, kuriem diagnosticēta SMA.

Uzsūkšanās

Ja nuzinersēnu intratekāli injicē CSŠ, nuzinersēns ir pilnīgi pieejams izkliedei no CSŠ uz centrālās nervu sistēmas (CNS) mērķa audiem. Nuzinersēna vidējā zemākā koncentrācija CSŠ pēc daudzām piesātinošajām un uzturošajām devām uzkrājās apmēram 1,4–3 reizes lielāka, līdzsvara koncentrāciju sasniedzot apmēram 24 mēnešos. Pēc intratekālās ievadīšanas nuzinersēna zemākā koncentrācija plazmā bija samērā maza, salīdzinot ar zemāko koncentrāciju CSŠ. Plazmas Tmax vērtību mediāna bija 1,7–6,0 stundas. Plazmas Cmax un AUC vidējās vērtības novērtētajā devu intervālā palielinājās apmēram proporcionāli devai. Pēc daudzām devām iedarbības uz plazmu mērījumi neuzkrājas (Cmax un AUC).

13

Izkliede
Pacientu (n = 3) autopsijas dati liecina, ka intratekāli ievadīts nuzinersēns plaši izkliedējas CNS, terapeitiskos līmeņus sasniedzot muguras smadzeņu mērķa audos. Nuzinersēna klātbūtne pierādīta arī neironos un cita veida šūnās muguras smadzenēs un galvas smadzenēs, kā arī perifērajos audos, piemēram, skeleta muskuļos, aknās un nierēs.
Biotransformācija
Nuzinersēns metabolizējas lēni, pārsvarā hidrolīzes ceļā, iesaistoties eksonukleāzei (3’ un 5’), tas nav CYP450 enzīmu substrāts, inhibitors vai induktors.
Eliminācija
Novērtētais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods CSŠ ir 135–177 dienas. Paredzamais primārais eliminācijas ceļš ir nuzinersēna un tā metabolītu izvadīšana ar urīnu.
Mijiedarbība
Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka nuzinersēns nav oksidatīvā metabolisma, kur iesaistīts CYP450, induktors vai inhibitors, tāpēc tam nevajadzētu traucēt citu zāļu elimināciju pa šiem metabolisma ceļiem. Nuzinersēns nav cilvēka BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 vai BSEP transportvielu substrāts vai inhibitors.
Raksturojums īpašās pacientu grupās
Nieru un aknu darbības traucējumi Nuzinersēna farmakokinētika pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Aknu vai nieru mazspējas kā līdzmainīgo ietekmi nevarēja pamatīgi novērtēt pacientu grupas FK modelī, ņemot vērā to, cik reti sastopami pacienti, kuriem ir klīniski nozīmīga aknu vai nieru mazspēja. Pacientu grupas FK analīzēs neatklāja acīmredzamu saistību starp aknu un nieru klīniskās ķīmijas marķieriem un atšķirībām dažādiem pacientiem.
Rase Lielākā daļa pētīto bija baltās rases pacienti. Pacientu grupas FK analīze liecina, ka rases ietekme uz nuzinersēna FK ir maz ticama.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kanceroģenēze
Ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu nuzinersēna iespējamu kancerogenitāti, nav veikti.
Mutaģenēze
Nuzinersēns neuzrādīja genotoksicitāti.
Reproduktīvā toksicitāte
Ir veikti reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi, nuzinersēnu ievadot subkutāni pelēm un trušiem. Ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti, embrija un augļa attīstību un prenatālo un postnatālo attīstību nenovēroja.
14

Toksikoloģija
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos (14 nedēļas un 53 nedēļas) par intratekālu ievadīšanu juvenīliem garastes makakiem nuzinersēna panesība bija laba. Izņēmums bija akūts pārejošs muguras smadzeņu apakšējās daļas refleksu trūkums, kas katrā pētījumā radās, lietojot lielākās devas (3 vai 4 mg devā; atbilst 30 vai 40 mg intratekālā devā pacientiem). Šādu ietekmi novēroja dažu stundu laikā pēc devas, parasti tā izzuda 48 stundu laikā.
53 nedēļu intratekālas devu ievadīšanas pētījumā garastes makakiem toksisku ietekmi nenovēroja, lietojot devas, kas ne vairāk kā 14 reizes pārsniedza ieteicamo ikgadējo klīnisko uzturošo devu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija hlorīds Kālija hlorīds Kalcija hlorīda dihidrāts Magnija hlorīda heksahidrāts Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Sālsskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Ja ledusskapja nav, Spinraza drīkst uzglabāt oriģinālajā kastītē pasargātu no gaismas, 30°C vai zemākā temperatūrā ne ilgāk par 14 dienām.
Ja nepieciešams, pirms ievadīšanas neatvērtus Spinraza flakonus var izņemt no ledusskapja un ielikt atpakaļ. Pēc izņemšanas no oriģinālās kastītes kopējais laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 30 stundas temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
5 ml I klases stikla flakonā ar brombutila gumijas aizbāzni un alumīnija aizsargvāciņu ar plastmasas vāciņu. Iepakojumā ir viens flakons kastītē.
15

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Tikai vienreizējai lietošanai. Norādījumi par zāļu sagatavošanu pirms ievadīšanas 1. Pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai Spinraza flakonā nav daļiņu. Ja daļiņas ir un/vai šķidrums flakonā nav dzidrs un bezkrāsains, flakonu nedrīkst izmantot. 2. Spinraza šķīduma sagatavošanā intratekālai ievadīšanai jāizmanto aseptiska metode. 3. Pirms ievadīšanas flakons jāizņem no ledusskapja, tam jāsasilst līdz istabas temperatūrai (25°C), neizmantojot ārējus siltuma avotus. 4. Ja flakonu neatver un šķīdumu neizmanto, tas jāieliek atpakaļ ledusskapī (skatīt 6.4. apakšpunktu). 5. Tieši pirms ievadīšanas noņemiet plastmasas vāciņu un šļirces adatu ievadiet flakonā caur aizsargvāciņa centru, lai atvilktu nepieciešamo daudzumu. Spinraza nedrīkst atšķaidīt. Ārējo filtru izmantošana nav nepieciešama. 6. Ja pēc ievilkšanas šļircē šķīdumu neizlieto 6 stundās, tas jāiznīcina. 7. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1188/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2017. gada 30. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
16

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
17

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 DK - 3400 Hillerød Dānija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai novērtētu nuzinersēna ilgtermiņa efektivitāti un drošumu simptomātiskiem pacientiem ar spinālo muskuļu atrofiju, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nemaskēts 3. fāzes pētījuma pagarinājums (SHINE, CS11) un jāiesniedz tā rezultāti.

Izpildes termiņš Pētījuma rezultātu iesniegšana: 2024. gada 2. cet.

18

Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai novērtētu nuzinersēna ilgtermiņa efektivitāti un drošumu presimptomātiskiem pacientiem ar spinālo muskuļu atrofiju, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nemaskēts 2. fāzes pētījums (NURTURE (SM201)) un jāiesniedz tā rezultāti.

Pētījuma rezultātu iesniegšana: 2023. gada aprīlis

19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Spinraza 12 mg šķīdums injekcijām nusinersenum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 5 ml flakons satur nuzinersēna nātrija sāli, kas atbilst 12 mg nuzinersēna (2,4 mg/ml).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija hlorīds, kālija hlorīds, kalcija hlorīda dihidrāts, magnija hlorīda heksahidrāts, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intratekālai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
22

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1188/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Spinraza 12 mg šķīdums injekcijām nusinersenum Intratekālai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
24

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
25

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Spinraza 12 mg šķīdums injekcijām
nusinersenum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms Jūs vai Jūsu bērns saņem zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Spinraza un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza 3. Kā Spinraza ievada 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Spinraza 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Spinraza un kādam nolūkam to lieto
Spinraza satur aktīvo vielu nuzinersēnu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par antisenses oligonukleotīdiem. Spinraza lieto ģenētiskas slimības, ko sauc par spinālo muskuļu atrofiju (SMA), ārstēšanai.
Spinālo muskuļu atrofiju izraisa olbaltuma, ko sauc par izdzīvošanas motoneironu (survival motor neuron, SMN), deficīts organismā. Rezultātā tiek zaudētas nervu šūnas mugurkaulā, kas rada muskuļu vājumu plecos, gūžās, ciskās un muguras augšdaļā. Var pavājināties arī elpošanā un rīšanā izmantotie muskuļi.
Spinraza palīdz organismam saražot vairāk SMN olbaltuma, kura cilvēkiem ar SMA nepietiek. Tādējādi mazinās nervu šūnu zudums un var kļūt stiprāki muskuļi.
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza
Spinraza nedrīkst ievadīt šādos gadījumos: • ja Jums vai Jūsu bērnam ir alerģija pret nuzinersēnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu.
Neskaidrību gadījumā, pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ir blakusparādību risks, kas rodas pēc Spinraza ievadīšanas lumbālpunkcijas veidā (skatīt 3. punktu). Tās var būt galvassāpes, vemšana un sāpes mugurā. Arī zāļu ievadīšana ar šo metodi var būt apgrūtināta ļoti jauniem pacientiem un pacientiem ar skoliozi (savērpies un izliekts mugurkauls).
26

Pierādīts, ka citas zāles, kas pieder tai pašai zāļu grupai, kam pieder Spinraza, ietekmē asins šūnas, kas piedalās recēšanas procesā. Pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, ārsts var lemt par asins analīžu veikšanu, lai pārbaudītu, vai Jūsu vai Jūsu bērna asinis spēj pienācīgi recēt. Tas, iespējams, nebūs nepieciešams ik reizi, kad Jums vai Jūsu bērnam ievadīs Spinraza.
Pierādīts, ka citas zāles, kas pieder tai pašai zāļu grupai, kam pieder Spinraza, ietekmē nieres. Pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, ārsts var lemt par urīna analīžu veikšanu, lai pārbaudītu, vai Jūsu vai Jūsu bērna nieres darbojas normāli. Tas, iespējams, nebūs nepieciešams ik reizi, kad Jums vai Jūsu bērnam ievadīs Spinraza.
Saņemts neliels skaits ziņojumu par to, ka pacientiem pēc Spinraza ievadīšanas attīstās hidrocefālija (pārāk liela daudzuma šķidruma uzkrāšanās ap smadzenēm). Dažiem no šiem pacientiem hidrocefālijas ārstēšanai vajadzēja implantēt ierīci, ko sauc par ventrikuloperitoneālu šuntu. Ja novērojat jebkādus galvas izmēra palielināšanās simptomus, apziņas traucējumus, pastāvīgu sliktu dūšu, vemšanu vai galvassāpes, vai citus simptomus, kas Jums rada bažas, informējiet savu vai bērna ārstu, lai rastu nepieciešamo ārstēšanu. Ieguvumi un riski no Spinraza lietošanas turpināšanas, ja ir ievietots ventrikuloperitoneālais šunts, pašlaik nav zināmi.
Pirms Jums vai Jūsu bērnam ievada Spinraza, konsultējieties ar ārstu.
Citas zāles un Spinraza Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai Jūsu bērns lieto, pēdējā laikā esat lietojis vai Jūsu bērns ir lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu ievadīšanas konsultējieties ar ārstu. Ieteicams atturēties no Spinraza lietošanas grūtniecības laikā un barošanas ar krūti periodā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Spinraza neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Spinraza satur nelielu daudzumu nātrija Katra Spinraza deva satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija. Būtībā tās ir nātriju nesaturošas, un tās var izmantot cilvēki, kas ievēro ierobežota daudzuma nātrija diētu.
3. Kā Spinraza ievada
Spinraza parastā deva ir 12 mg.
Spinraza ievada: • ārstēšanas pirmajā dienā, 0. dienā; • pēc tam ap 14. dienu, 28. dienu un 63. dienu; • pēc tam ik pēc 4 mēnešiem.
Spinraza ievada injekcijas veidā mugurā jostasvietā. Šo injekciju, ko sauc par lumbālpunkciju, izdara, ievadot adatu telpā ap muguras smadzenēm. To darīs ārsts, kuram ir pieredze lumbālpunkcijas veikšanā. Iespējams, Jums vai Jūsu bērnam arī iedos zāles, kas procedūras laikā palīdzēs atslābināties vai gulēt.
Cik ilgi lietot Spinraza Ārsts izstāstīs, cik ilgi Jums vai Jūsu bērnam jāievada Spinraza. Nepārtrauciet ārstēšanos ar Spinraza bez ārsta norādījuma.
27

Ja Jūs vai Jūsu bērns izlaidis injekciju Ja Jūs esat izlaidis vai Jūsu bērns ir izlaidis Spinraza devu, sazinieties ar ārstu, lai Spinraza varētu ievadīt iespējami drīz.
Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā Spinraza ievada, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Spinraza ievadīšanas laikā vai pēc tam iespējamas blakusparādības, kas saistītas ar lumbālpunkciju. Par vairākumu šo blakusparādību ziņo 72 stundās pēc procedūras.
Ļoti bieži (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) • Sāpes mugurā • Galvassāpes • Vemšana.
Papildu blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) • Smaga ar lumbālpunkciju saistīta infekcija (piemēram, meningīts) • Hidrocefālija (pārāk liela daudzuma šķidruma uzkrāšanās ap smadzenēm) • Meningīts, ko neizraisa infekcija (membrānas iekaisums ap muguras smadzenēm un galvas
smadzenēm, kas var izpausties kā kakla stīvums, galvassāpes, drudzis, slikta dūša un vemšana) • Paaugstinātas jutības reakcijas (alerģiska vai alerģijai līdzīga reakcija, kas var ietvert sejas, lūpu
vai mēles pietūkumu, izsitumus vai niezi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums vai Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Spinraza
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Ja ledusskapja nav, Spinraza drīkst uzglabāt oriģinālajā kastītē pasargātu no gaismas, 30°C vai zemākā temperatūrā ne ilgāk par 14 dienām.
Ja nepieciešams, neatvērtus Spinraza flakonus var izņemt no ledusskapja un ielikt atpakaļ. Pēc izņemšanas no oriģinālās kastītes kopējais laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 30 stundas temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C.
28

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Spinraza satur - Aktīvā viela ir nuzinersēns. - Katrs 5 ml flakons satur nuzinersēna nātrija sāli, kas atbilst 12 mg nuzinersēna. - Katrs ml šķīduma satur 2,4 mg nuzinersēna. - Citas sastāvdaļas ir nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts, nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija hlorīds,
kālija hlorīds, kalcija hlorīda dihidrāts, magnija hlorīda heksahidrāts, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām.

Spinraza ārējais izskats un iepakojums Spinraza ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums injekcijām. Katrā Spinraza kastītē ir viens flakons. Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Nīderlande

Ražotājs Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 DK - 3400 Hillerød Dānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Biogen Belgium N.V./S.A. Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Lietuva Ewopharma AG Atstovybė Tel: +370 52 14 02 60

България ТП ЕВОФАРМА Teл.: +359 2 962 12 00

Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium N.V./S.A. Tél/Tel: +32 2 219 12 18

Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: +420 255 706 200

Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: +36 (1) 899 9883

Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf: +45 77 41 57 57

Malta Pharma MT limited Tel: +356 213 37008/9

Deutschland Biogen GmbH Tel: +49 (0) 89 99 6170

Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: +31 20 542 2000

Eesti Ewopharma AG Eesti filiaal Tel: + 372 6 68 30 56

Norge Biogen Norway AS Tlf: +47 23 40 01 00

29

Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: +30 210 8771500
España Biogen Spain SL Tel: +34 91 310 7110
France Biogen France SAS Tél: +33 (0)1 41 37 95 95
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 463 7799
Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: +39 02 584 9901
Κύπρος Genesis Pharma Cyprus Ltd Τηλ: +357 22 769946
Latvija Ewopharma AG pārstāvniecība Tel: + 371 66 16 40 32

Österreich Biogen Austria GmbH Tel: +43 1 484 46 13
Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 351 51 00
Portugal Biogen Portugal Tel.: +351 21 318 8450
România Ewopharma AG Representative Office Tel: + 40 377 881 045
Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel.: +386 1 511 02 90
Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel.: +421 2 323 340 08
Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: +358 207 401 200
Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 8 594 113 60
United Kingdom Biogen Idec Limited Tel: +44 (0) 1628 50 1000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
1. Pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai Spinraza flakonā nav daļiņu. Ja daļiņas ir un/vai šķidrums flakonā nav dzidrs un bezkrāsains, flakonu nedrīkst izmantot.
2. Spinraza šķīduma sagatavošanā intratekālai ievadīšanai jāizmanto aseptiska metode.
3. Pirms ievadīšanas flakons jāizņem no ledusskapja, tam jāsasilst līdz istabas temperatūrai (25°C), neizmantojot ārējus siltuma avotus.

30

4. Ja flakonu neatver un šķīdumu neizmanto, tas jāieliek atpakaļ ledusskapī. 5. Tieši pirms ievadīšanas noņemiet plastmasas vāciņu un šļirces adatu ievadiet flakonā caur aizsargvāciņa centru, lai atvilktu nepieciešamo daudzumu. Spinraza nedrīkst atšķaidīt. Ārējo filtru izmantošana nav nepieciešama. 6. Spinraza ievada intratekālas bolus injekcijas veidā 1–3 minūtēs, izmantojot spinālās anestēzijas adatu. 7. Injicējamās zāles nedrīkst ievadīt ādas apgabalos, kur ir infekcijas vai iekaisuma pazīmes. 8. Pirms Spinraza ievadīšanas ieteicams izvadīt tādu daudzumu CSŠ, kas atbilst injicējamajam Spinraza daudzumam. 9. Ja pēc ievilkšanas šļircē šķīdumu neizlieto 6 stundās, tas jāiznīcina. 10. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
31

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
32

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par nuzinersēna PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Līdz 2018. gada 19. oktobrim klīnisko pētījumu datu bāzē saistībā ar nuzinersēna lietošanu tika identificēti 100 nevēlami paaugstinātas jutības reakciju notikumi. Deviņdesmit astoņi no tiem tika uzskatīti par nesaistītiem vai visdrīzāk nesaistītiem ar nuzinersēnu. Atlikušie 2 gadījumi (izsitumi un paaugstināts eozinofilu skaits, neviens no gadījumiem nebija būtisks) ir iespējami saistīti ar nuzinersēnu. Kumulatīvā pēcreģistrācijas datu izpētē tika identificēti 37 iespējamu paaugstinātas jutības reakciju gadījumi; 20 no tiem bija medicīniski apstiprināti. 11 no šiem 20 gadījumiem bija norādīts laiks līdz reakcijas sākumam: sākot no reakcijas tūlīt pēc injekcijas līdz 1 nedēļai pēc injekcijas. Divi gadījumi (angioedēma un serumslimība) tika uzskatīti par būtiskiem un saistītiem. Nav ziņots par gadījumiem, kad pacientiem pārtrauktu ārstēšanu šo reakciju dēļ. Kopumā ir pietiekami daudz pierādījumu par cēlonisku saistību starp nuzinersēna lietošanu un paaugstinātas jutības reakcijām, un zāļu informācijā ir jāveic attiecīgi labojumi. Profilakse un ārstēšana tiks nodrošināta atbilstoši standarta klīniskajai praksei, un farmakovigilances plānā nav jāparedz papildu riska mazināšanas vai izvērtēšanas pasākumi. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par nuzinersēnu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu nuzinersēnu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
33