Spectrila

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Spectrila 10 000 V pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā flakonā ir 10 000 vienības asparagināzes (asparaginase)*. Viena vienība (V) tiek definēta kā enzīma daudzums, kas nepieciešams, lai vienā minūtē atbrīvotu vienu µmol amonjaka, ja pH ir 7,3 un temperatūra ir 37 °C.
Pēc sagatavošanas katrā mililitrā ir 2500 vienības asparagināzes.
*Iegūst Escherichia coli šūnās ar rekombinantās DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Spectrila ir paredzēta akūtas limfoleikozes (ALL) ārstēšanai kā kombinētas pretaudzēju terapijas sastāvdaļa pediatriskiem pacientiem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam un pieaugušajiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Spectrila drīkst izrakstīt un ievadīt ārsti un veselības aprūpes personāls, kuriem ir pieredze pretaudzēju zāļu lietošanā. Tās drīkst ievadīt tikai slimnīcā, kurā ir pieejams atbilstošs reanimācijas aprīkojums.
Devas Spectrila parasti izmanto kombinētas ķīmijterapijas protokolos ar citiem pretaudzēju līdzekļiem (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).
Pieaugušie un bērni, kas vecāki par 1 gadu Ieteicamā asparagināzes intravenozā deva ir 5000 vienības uz kvadrātmetru (V/m²) ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ko ievada ik pēc trim dienām.
Ārstēšanu var kontrolēt, pamatojoties uz asparagināzes zemāko aktivitāti serumā, ko nosaka trīs dienas pēc Spectrila ievadīšanas. Ja asparagināzes aktivitātes vērtības nesasniedz mērķa līmeņus, var apsvērt pāreju uz cita asparagināzes preparāta lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dati par Spectrila efektivitāti un drošumu pieaugušajiem ir ierobežoti.
Dati par Spectrila efektivitāti un drošumu pēcindukcijas ārstēšanas posmos ir ļoti ierobežoti.
2

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Taču Spectrila nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki Dati par pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, ārstēšanu ir ierobežoti.

Bērni vecumā no 0 – līdz 12 mēnešiem

Pamatojoties uz ierobežotajiem datiem, ieteicamā deva zīdaiņiem ir šāda:

- jaunāki par 6 mēnešiem:

6700 V/m² ĶVL;

- 6 – 12 mēneši:

7500 V/m² ĶVL.

Lietošanas veids

Spectrila paredzēts ievadīšanai tikai intravenozas infūzijas veidā.

Pacientam dienā nepieciešamais Spectrila daudzums jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām līdz galīgajam tilpumam 50 – 250 ml. Atšķaidītais asparagināzes šķīdums infūzijas veidā jāievada 0,5 – 2 stundās.

Asparagināzi nedrīkst ievadīt bolus veidā.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru natīvu (nepegilētu) E. coli-asparagināzes preparātu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Pankreatīts. • Smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR);
transamināzes > 10 reizes pārsniedz NAR). • Iepriekšēja zināma koagulopātija (piemēram, hemofilija). • Pankreatīts anamnēzē, smaga asiņošana vai tromboze iepriekšējas asparagināzes terapijas laikā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība Katru reizi pacientam ievadot Spectrila, jāreģistrē zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs, lai būtu pieejama informācija par konkrētajam pacientam lietoto zāļu sēriju.

Ārstēšanas ar asparagināzi laikā visu vecuma grupu pacientiem var rasties šādas dzīvībai bīstamas situācijas: • akūts pankreatīts; • hepatotoksicitāte; • anafilakse; • koagulācijas traucējumi, tai skaitā ar centrālo venozo katetru lietošanu saistīta simptomātiska
tromboze; • hiperglikēmiskie stāvokļi.

Pirms terapijas uzsākšanas jānosaka bilirubīns, aknu transamināzes un koagulācijas rādītāji (piemēram, parciālais tromboplastīna laiks (PTL), protrombīna laiks (PL), antitrombīns III un fibrinogēns).

3

Pēc jebkura asparagināzes preparāta ievadīšanas ieteicams rūpīgi kontrolēt bilirubīnu, aknu transamināzes, glikozi asinīs/urīnā, koagulācijas rādītājus (piemēram, PTL, PL, antitrombīnu III, fibrinogēnu un D-dimēru), amilāzi, lipāzi, triglicerīdus un holesterīnu.
Akūts pankreatīts Ārstēšana ar asparagināzi jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās akūts pankreatīts. Akūts pankreatīts attīstījās mazāk nekā 10% pacientu. Retos gadījumos rodas hemorāģisks vai nekrotisks pankreatīts. Saņemti atsevišķi ziņojumi par letāliem iznākumiem. Klīniskie simptomi ietver sāpes vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un anoreksiju. Amilāzes un lipāzes līmenis serumā parasti ir paaugstināts, lai gan dažiem pacientiem olbaltumvielu sintēzes traucējumu dēļ tas var būt normāls. Pacientiem ar smagu hipertrigliceridēmiju ir augstāks akūta pankreatīta veidošanās risks. Šādus pacientus vairs nedrīkst ārstēt ne ar vienu asparagināzes preparātu (skatīt arī 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte Retos gadījumos aprakstīti smagi aknu darbības traucējumi, tai skaitā holestāze, dzelte, aknu nekroze un aknu mazspēja ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. un 4.5. apakšpunktu). Aknu darbības rādītāji stingri jākontrolē gan pirms ārstēšanas ar asparagināzi, gan tās laikā. Ārstēšana ar asparagināzi jāpārtrauc, ja pacientiem rodas smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR); transamināzes > 10 reizes pārsniedz NAR), smaga hipertrigliceridēmija, hiperglikēmija vai koagulācijas traucējumi (piemēram, venozo sinusu tromboze, smaga asiņošana).
Alerģija un anafilakse Smagu anafilaktisku reakciju riska dēļ asparagināzi nedrīkst ievadīt intravenozas bolus injekcijas veidā. Iepriekš var izmēģināt intrakutāni vai lietot nelielu intravenozu izmēģinājuma devu. Tomēr šīs abas procedūras neļauj precīzi prognozēt, kuriem pacientiem radīsies alerģiska reakcija. Ja parādās alerģijas simptomi, asparagināzes ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša terapija, kas var ietvert antihistamīna līdzekļu un kortikosteroīdu ievadīšanu.
Koagulācijas traucējumi Olbaltumvielu sintēzes inhibīcijas dēļ (II, V, VII, VIII un IX faktora, C un S olbaltumvielas, antitrombīna III (AT III) vājāka sintēze), ko izraisa asparagināze, iespējami koagulācijas traucējumi, kas var izpausties kā tromboze, diseminēta intravazāla koagulācija (DIK) vai asiņošana. Trombozes risks ir augstāks par asiņošanas risku. Aprakstītas arī ar centrālo venozo katetru lietošanu saistītas simptomātiskas trombozes. Apmēram puse trombotisko epizožu lokalizējas smadzeņu asinsvados. Iespējama venozo sinusu tromboze. Išēmiskie insulti sastopami reti. Aprakstītas arī iegūta vai ģenētiska fizioloģisko koagulācijas inhibitoru (C olbaltumvielas, S olbaltumvielas, antitrombīna) līmeņa pazemināšanās saistībā ar asinsvadu komplikācijām. Svarīgi pirms ārstēšanas ar asparagināzi un tās laikā bieži kontrolēt koagulācijas rādītājus. Gadījumos, kad ir pazemināts AT III, jākonsultējas ar speciālistu.
Hiperglikēmiskie stāvokļi Samazinātas insulīna sekrēcijas dēļ asparagināze var izraisīt hiperglikēmiju. Turklāt tā var samazināt insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera β šūnām un pasliktināt insulīna receptoru darbību. Sindroms parasti izzūd pats. Tomēr retos gadījumos var rasties diabētiskā ketoacidoze. Vienlaicīga ārstēšana ar kortikosteroīdiem veicina šādu iedarbību. Regulāri jākontrolē glikozes līmenis serumā un urīnā un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Pretaudzēju līdzekļi Asparagināzes izraisītas audzēja šūnu sairšanas rezultātā var izdalīties liels daudzums urīnskābes, kas izraisa hiperurikēmiju. Citu pretaudzēju zāļu vienlaicīga lietošana veicina šādu iedarbību. Urīna agresīva sārmināšana un allopurinola lietošana var novērst urātu nefropātiju.
Glikokortikoīdi
4

Asparagināzes un prednizona indukcijas terapijas laikā augstāku trombozes risku novēroja bērniem ar ģenētiskiem protrombīna riska faktoriem (faktora V G1691A mutācijām, protrombīna G20210A variāciju, metilēntetrahidrofolāta reduktāzes [MTHFR] T677T genotipu, palielinātu lipoproteīnu A, hiperhomocistinēmiju).
Kontracepcijas līdzekļi Ārstēšanās laikā un vismaz 3 mēnešus pēc asparagināzes lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Tā kā nevar izslēgt perorālo kontracepcijas līdzekļu sastāvdaļu un asparagināzes netiešu mijiedarbību, perorālie kontracepcijas līdzekļi nav uzskatāmi par pietiekami drošiem šādās klīniskās situācijās (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Filadelfijas hromosomas pozitīvi pacienti Spectrila efektivitāte un drošums, lietojot Filadelfijas hromosomas pozitīviem pacientiem, nav pierādīts.
Ieteicamie kontroles izmeklējumi visu vecuma grupu pacientiem
Asparagināzes aktivitāte Lai izslēgtu paātrinātu asparagināzes aktivitātes samazināšanos, var noteikt asparagināzes aktivitātes līmeni serumā vai plazmā. Līmeņus vēlams noteikt trīs dienas pēc asparagināzes pēdējās ievadīšanas reizes, t. i., parasti tieši pirms nākamās asparagināzes devas ievadīšanas. Zems asparagināzes aktivitātes līmenis bieži sastopams kopā ar antivielām pret asparagināzi. Šādos gadījumos jāapsver pāreja uz citu asparagināzes preparātu. Vispirms jākonsultējas ar speciālistu.
Hipoalbuminēmija Olbaltumvielu sintēzes traucējumu dēļ ar asparagināzi ārstētiem pacientiem ļoti bieži samazinās olbaltumvielu līmenis serumā (it īpaši albumīns). Tā kā seruma olbaltumvielas ir nozīmīgas dažu aktīvo vielu saistīšanai un transportēšanai, regulāri jākontrolē olbaltumvielu līmenis serumā.
Hiperamonēmija Visiem pacientiem, kuriem rodas neizskaidrojami neiroloģiski simptomi vai smaga un ilgstoša vemšana, jānosaka amonjaka līmenis plazmā. Hiperamonēmijas ar smagiem klīniskiem simptomiem gadījumā jāuzsāk terapeitiskās un farmakoloģiskās procedūras, kas strauji samazina amonjaka līmeni plazmā (piemēram, olbaltumvielu ierobežošana un hemodialīze), kompensē kataboliskos procesus un paātrina slāpekli saturošo atkritumvielu izvadīšanu, kā arī jākonsultējas ar speciālistiem.
Atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms Atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (AMLS) var rasties reti terapijas laikā ar jebkuru asparagināzes preparātu (skatīt 4.8. apakšpunktu). To magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI) raksturo atgriezeniski (no dažām dienām līdz mēnešiem) bojājumi/tūska, galvenokārt smadzeņu mugurējā apgabalā. AMLS simptomi galvenokārt ietver paaugstinātu asinsspiedienu, krampju lēkmes, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas un akūtus redzes traucējumus (galvenokārt kortikāls aklums vai homonīma hemianopsija). Nav skaidrs, vai AMLS izraisīja asparagināze, vienlaicīga ārstēšana vai pamatslimības. AMLS ārstē simptomātiski, ieskaitot pasākumus jebkādu krampju lēkmju ārstēšanai. Var būt nepieciešama vienlaicīgi nozīmēto imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana vai to devas samazināšana. Jākonsultējas ar speciālistu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vispārīga informācija Asparagināze, ietekmējot aknu darbību, var palielināt citu zāļu toksicitāti, piemēram, palielināta hepatotoksicitāte, lietojot iespējami hepatotoksiskas zāles, aknās metabolizētu vai ar plazmas olbaltumvielām saistītu zāļu palielināta toksicitāte vai ar plazmas olbaltumvielām saistītu zāļu izmainīta farmakokinētika un farmakodinamika. Tāpēc, ja pacienti saņem citas zāles, kas metabolizējas aknās, jāievēro piesardzība. Aknu darbības rādītāji jākontrolē, ja vienlaicīgi ar asparagināzi lieto iespējami hepatotoksiskas zāles (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
5

Mielosupresīvie līdzekļi Ārstēšanas laikā ar asparagināzi saturošām shēmām iespējama mielosupresija, kas var ietekmēt visas trīs šūnu līnijas, un infekcijas. Vienlaicīga ārstēšana ar mielosupresīvām zālēm un zālēm, kas izraisa infekcijas, ir nozīmīgākie veicinošie faktori, tāpēc pacienti ir stingri jākontrolē, vai neparādās mielosupresijas un infekcijas simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vinkristīns Vinkristīna toksicitāte var pastiprināt asparagināzes toksicitāti, ja abus līdzekļus lieto vienlaicīgi. Tāpēc, lai samazinātu toksicitāti, vinkristīns jāievada 3 – 24 stundas pirms asparagināzes ievadīšanas.
Glikokortikoīdi un/vai antikoagulanti Glikokortikoīdu un/vai antikoagulantu lietošana vienlaicīgi ar asparagināzi var paaugstināt koagulācijas rādītāju izmaiņu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tas var veicināt noslieci uz asiņošanu (antikoagulanti) vai trombozi (glikokortikoīdi). Tāpēc, vienlaicīgi lietojot antikoagulantus (piemēram, kumarīnu, heparīnu, dipiridamolu, acetilsalicilskābi vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus) vai glikokortikoīdus, jāievēro piesardzība.
Metotreksāts (MTX) Konstatēts, ka olbaltumvielu sintēzes inhibīcija sekundāri asparagināzes izraisītam asparagīna izsīkumam pavājina MTX citotoksisko iedarbību, kuras pretaudzēju aktivitātei nepieciešama šūnu replikācija. Šādu antagonismu novēro, ja asparagināzi ievada pirms metotreksāta vai vienlaicīgi ar to. Turpretim metotreksāta pretaudzēju iedarbība pastiprinās, ja asparagināzi ievada 24 stundas pēc metotreksāta. Šāda shēma samazina metotreksāta ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu un hematoloģisko ietekmi.
Citarabīns Laboratorijas in vitro un in vivo dati liecina, ka lielas devas citarabīna efektivitāte samazinās, ja pirms tam ievada asparagināzi. Taču ja asparagināzi ievadīja pēc citarabīna, novēroja sinerģisku iedarbību. Šāda iedarbība bija visizteiktākā, ja intervāls starp zāļu ievadīšanas reizēm bija apmēram 120 stundas.
Vakcinācija Vienlaicīga vakcinācija ar dzīvām vakcīnām paaugstina smagas infekcijas risku. Tāpēc imunizācijai ar dzīvām vakcīnām jānotiek ne agrāk kā 3 mēnešus pēc antileikēmiskas terapijas kursa beigām.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ar asparagināzi saturošu ķīmijterapiju jālieto efektīva kontracepcijas metode un jāizsargājas no grūtniecības. Tā kā nevar izslēgt perorālo kontracepcijas līdzekļu sastāvdaļu un asparagināzes netiešu mijiedarbību, šādās klīniskās situācijās perorālie kontracepcijas līdzekļi nav uzskatāmi par pietiekami drošiem. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto cita kontracepcijas metode, nevis perorālie kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vīriešiem, kamēr viņi saņem asparagināzi, jālieto efektīva kontracepcijas metode un jāiesaka nekļūt par bērna tēvu. Nav zināms, cik ilgu laiku pēc ārstēšanās ar asparagināzi ir droši palikt stāvoklī vai kļūt par bērna tēvu. Piesardzības nolūkos ieteicams nogaidīt trīs mēnešus pēc ārstēšanās beigām. Taču jāņem vērā arī ārstēšana ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Grūtniecība Dati par asparagināzes lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem par asparagināzes ietekmi uz reproduktivitāti nav veikti, taču citu asparagināzes preparātu pētījumi ar pelēm, žurkām, vistām un trušiem pierāda embriotoksisku un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījumu ar dzīvniekiem rezultātiem un Spectrila darbības mehānismu, šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar asparagināzi.
6

Barošana ar krūti Nav zināms, vai asparagināze izdalās cilvēka pienā. Tā kā zīdaiņiem iespējamas smagas blakusparādības, Spectrila ievadīšana bērna barošanas ar krūti laikā jāpārtrauc.

Fertilitāte Dati par asparagināzes ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Spectrila mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, īpaši tā iespējamās iedarbības uz nervu sistēmu un kuņģa-zarnu traktu dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Asparagināzes primārā toksicitāte izriet no baktēriju olbaltumvielas iedarbības izraisītām imūnajām reakcijām. Paaugstinātas jutības reakcijas ir diapazonā no pārejoša pietvīkuma vai izsitumiem un nātrenes līdz bronhospazmām, angioneirotiskajai tūskai un anafilaksei.

Turklāt ārstēšanās ar asparagināzi var izraisīt traucējumus orgānu sistēmās, kurās plaši sintezējas olbaltumvielas. Samazināta olbaltumvielu sintēze galvenokārt var izraisīt aknu darbības traucējumus, akūtu pankreatītu, samazinātu insulīna veidošanos ar hiperglikēmiju, samazinātu recēšanas faktoru (īpaši fibrinogēna un antitrombīna III) veidošanos, kas izraisa koagulācijas traucējumus (trombozi, asiņošanu), un samazinātu lipoproteīnu veidošanos, kas izraisa hipertrigliceridēmiju.

Spectrila smagākās nevēlamās blakusparādības ietver paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, anafilaktisko šoku (reti), trombemboliju (bieži), akūtu pankreatītu (bieži) un smagu hepatotoksicitāti, piemēram, dzelti, aknu nekrozi, aknu mazspēju (reti).

Biežāk novērotās (ļoti bieži) Spectrila nevēlamās blakusparādības ietver paaugstinātas jutības reakcijas, hiperglikēmiju, hipoalbuminēmiju, slikta dūšu, vemšanu, caureju, sāpes vēderā, tūsku, nogurumu un laboratorisko rādītāju izmaiņas (piemēram, transamināzes, bilirubīns, lipīdi asinīs, koagulācijas rādītāji). Tā kā Spectrila parasti izmanto kombinētā terapijā ar citiem pretaudzēju līdzekļiem, bieži ir grūti norobežot citu zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 1. tabulā uzskaitītās blakusparādības apkopotas no Spectrila klīniskajiem pētījumiem 125 bērniem ar jaundiagnosticētu akūtu limfoleikozi, kā arī no pēcreģistrācijas pieredzes ar citiem no E. coli iegūtiem asparagināzes preparātiem bērniem un pieaugušajiem.

Blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, sākot ar visbiežāk sastopamo. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas nopietnības samazinājuma secībā. Biežums šajā tabulā ir definēts atbilstīgi šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Biežums un simptoms Nav zināmi Infekcijas
Bieži Diseminēta intravazāla koagulācija (DIK), anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija

7

Orgānu sistēmu klase Imūnās sistēmas traucējumi

Biežums un simptoms Ļoti bieži Paaugstināta jutība, tai skaitā pietvīkums, izsitumi, hipotensija, tūska/angioneirotiskā tūska, nātrene, aizdusa

Bieži Paaugstināta jutība, tai skaitā bronhospazmas

Reti Anafilaktiskais šoks Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti reti Sekundāra hipotireoze, hipoparatireoze
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Hiperglikēmija, hipoalbuminēmija

Bieži Hipoglikēmija, samazināta ēstgriba, ķermeņa masas zudums

Retāk Hiperurikēmija, hiperamonēmija

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Reti Diabētiskā ketoacidoze
Bieži Depresija, halucinācijas, apjukums
Bieži Neiroloģiskas pazīmes un simptomi, tai skaitā uzbudinājums, reibonis un miegainība

Retāk Galvassāpes

Reti Išēmisks insults, atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (AMLS), krampji, apziņas traucējumi, tai skaitā koma

Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti reti Trīce
Bieži Tromboze, īpaši kavernozo sinusu tromboze vai dziļo vēnu tromboze, asiņošana
Ļoti bieži Caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā

Bieži Akūts pankreatīts

Reti Hemorāģisks pankreatīts, nekrotisks pankreatīts, parotīts

Ļoti reti Pankreatīts ar letālu iznākumu, aizkuņģa dziedzera pseidocista

8

Orgānu sistēmu klase Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Biežums un simptoms Reti Aknu mazspēja ar iespējami letālu iznākumu, aknu nekroze, holestāze, dzelte

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi Aknu steatoze
Ļoti bieži Tūska injekcijas vietā, nogurums

Izmeklējumi

Bieži Sāpes (sāpes mugurā, sāpes locītavās)
Ļoti bieži Transamināžu, bilirubīna, sārmainās fosfotāzes, triglicerīdu, ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) līmeņa asinīs, lipoproteīnu lipāzes aktivitātes, urīnvielas, amonjaka, laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa asinīs paaugstināšanās Antitrombīna III, fibrinogēna, holesterīna, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), kopējā olbaltumvielu līmeņa asinīs pazemināšanās

Bieži Amilāzes, lipāzes līmeņa paaugstināšanās, patoloģiska elektroencefalogramma (EEG) (pazemināta alfa viļņu aktivitāte, paaugstināta tēta un delta viļņu aktivitāte)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Imūnās sistēmas traucējumi Spectrila var izraisīt dažādu klašu imūnglobulīnu (IgG, IgM, IgE) antivielas. Šīs antivielas var izraisīt klīniskas alerģiskas reakcijas, inaktivēt enzīmus vai paātrināt asparagināzes elimināciju. Alerģiskas reakcijas var izpausties kā pietvīkums, izsitumi, sāpes (sāpes locītavās, sāpes mugurā un sāpes vēderā), hipotensija, tūska/angioneirotiskā tūska, nātrene, aizdusa, bronhospazmas līdz pat anafilaktiskajam šokam. Alerģisku reakciju rašanās varbūtība palielinās līdz ar ievadīto devu skaitu, tomēr ļoti retos gadījumos reakcijas var rasties pēc asparagināzes pirmās devas. Lielāko daļu paaugstinātas jutības reakciju pret asparagināzi novēro turpmākajos ārstēšanas posmos (atkārtotā indukcijas terapijā, atliktā terapijas intensifikācijā).
Klīniskā pētījumā bērniem ar jaundiagnosticētu ALL (pētījums MC-ASP.5/ALL) novēroja tālāk norādīto alerģisko reakciju biežumu (2. tabula).
2. tabula. Alerģisko reakciju biežums pacientiem (MC-ASP.5/ALL; drošuma analīzes kopa)

Ārstēšanas grupa

Spectrila

Atsauces asparagināze

Pacientu skaits

97

101

Alerģiskas reakcijas 12 stundas pēc asparagināzes infūzijas ievadīšanas indukcijas terapijas laikā

2 (2,1%)

5 (5,0%)

Jebkura alerģiska reakcija 12 stundas pēc asparagināzes infūzijas ievadīšanas indukcijas terapijas laikā

16 (16%)

24 (24%)

* Tai skaitā visas alerģiskās reakcijas 12 stundu laikā pēc asparagināzes infūzijas ievadīšanas un visas nevēlamās blakusparādības zem CTCAE termina sinkope (ģībšana), hipotensija, izsitumi, pietvīkums, nieze, aizdusa, reakcija injekcijas vietā vai elpceļu nosprostošanās 24 stundas pēc asparagināzes infūzijas ievadīšanas

Ārstēšanas laikā ar Spectrila (pētījums MC-ASP.6/INF) nevienam no 12 zīdaiņiem, kuru vecums bija < 1 gads, nenovēroja alerģiskas reakcijas. Ja parādās alerģijas simptomi, Spectrila ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

9

Imūngenitāte Pētījumā bērniem/pusaudžiem 1–18 gadu vecumā ar jaundiagnosticētu ALL (pētījums MCASP.5/ALL) līdz indukcijas terapijas 33. dienai 10 pacientiem Spectrila grupā (10,3%) un 9 pacientiem atsauces grupā (8,9%) bija pozitīvi antivielu pret asparagināzi analīžu rezultāti vismaz vienā brīdī. Salīdzināmam pacientu īpatsvaram abās grupās izveidojās antivielas pret asparagināzi pirms pēcindukcijas terapijas fāzes uzsākšanas (Spectrila 54,6% salīdzinājumā ar atsauces E. coli asparagināzi 52,5%). Lielākā daļa antivielu pret asparagināzi veidojās laika posmā no pēdējās asparagināzes infūzijas 33. dienā līdz pēcindukcijas terapijas uzsākšanai 79. dienā. Nevienam no 12 zīdaiņiem < 1 gada vecumā ārstēšanas laikā ar Spectrila (pētījums MC-ASP.6/INF) neatklāja antivielas pret asparagināzi.
Hipotireoze Saņemti ziņojumi par pārejošu sekundāru hipotireozi, ko, iespējams, izraisa tiroksīnu saistošā globulīna līmeņa pazemināšanās serumā, kas radusies asparagināzes izraisītas olbaltumvielu sintēzes inhibīcijas dēļ.
Hipoalbuminēmija Ar asparagināzi ārstētiem pacientiem olbaltumvielu sintēzes traucējumu rezultātā ļoti bieži pazeminās olbaltumvielu (īpaši albumīna) līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipoalbuminēmijas dēļ var veidoties tūska.
Dislipidēmija Ar asparagināzi ārstētiem pacientiem ļoti bieži novēro nelielas vai vidēji izteiktas lipīdu līmeņa asinīs izmaiņas (piemēram, paaugstināts vai pazemināts holesterīna līmenis, paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināta ĻZBL frakcija un pazemināts ZBL līmenis, paaugstināta lipoproteīnu lipāzes aktivitāte), kas vairākumā gadījumu ir bez klīniskiem simptomiem. Vienlaicīga glikokortikoīdu lietošana var būt veicinošs faktors. Tomēr retos gadījumos ziņots par smagu hipertrigliceridēmiju (triglicerīdi > 1000 mg/dl), kas paaugstina akūta pankreatīta attīstības risku. Ar asparagināzi saistīta hiperlipidēmija jāārstē atkarībā no tās smaguma un klīniskajiem simptomiem.
Hiperamonēmija Saskaņā ar asparagināzi saturošas terapijas protokoliem ārstētiem pacientiem retāk ziņots par hiperamonēmiju, īpaši tad, ja pacientiem ir arī aknu darbības traucējumi. Ļoti retos gadījumos ziņots par smagu hiperamonēmiju, kas var izraisīt neiroloģiskus traucējumus, piemēram, krampju lēkmes un komu.
Hiperglikēmija un hipoglikēmija Terapijas laikā ar asparagināzi ļoti bieži novēro aizkuņģa dziedzera endokrīnās darbības izmaiņas, kas galvenokārt izpaužas kā hiperglikēmija. Šīs blakusparādības parasti ir pārejošas. Retos gadījumos ziņots par diabētisko ketoacidozi. Hipoglikēmiju galvenokārt bez klīniskiem simptomiem bieži novēroja ar asparagināzi ārstētiem pacientiem. Šādu reakciju izraisošais mehānisms nav zināms.
Nervu sistēmas traucējumi Saskaņā ar asparagināzi saturošas terapijas protokoliem ārstētiem pacientiem novērotās blakusparādības, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu, ietver EEG izmaiņas, krampju lēkmes, reiboni, miegainību, komu un galvassāpes. Šo nervu sistēmas traucējumu cēloņi nav skaidri. Iespējams, ir jāizslēdz hiperamonēmija un venozo sinusu tromboze. Retos gadījumos asparagināzi saturošu shēmu terapijas laikā novērots atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (AMLS).
10

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Saskaņā ar asparagināzi saturošas terapijas shēmām ārstētiem pacientiem ļoti bieži novēroja sliktu dūšu/vemšanu, kas parasti ir viegla. Ziņots arī par anoreksiju, ēstgribas zudumu, krampjiem vēderā, caureju un ķermeņa masas zudumu. Akūts pankreatīts veidojās mazāk nekā 10% pacientu. Retos gadījumos rodas hemorāģisks vai nekrotisks pankreatīts. Saņemti atsevišķi ziņojumi par letāliem iznākumiem. Literatūrā aprakstīti daži asparagināzes izraisīta parotīta gadījumi.
Pediatriskā populācija Dati par Spectrila drošumu zīdaiņiem < 1 gada vecumā ir ierobežoti.
Pieaugušie un citas īpašas pacientu grupas Kvalitatīvā ziņā pieaugušajiem un bērniem novēro vienādas asparagināzes izraisītas blakusparādības, tomēr dažas no šīm blakusparādībām (piemēram, trombembolijas epizodes) biežāk rodas pieaugušiem pacientiem nekā bērniem.
Biežāku blakusslimību, piemēram, aknu un/vai nieru darbības traucējumu, dēļ > 55 gadus veciem pacientiem asparagināzes terapijas panesamība parasti ir sliktāka nekā bērniem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par asparagināzes pārdozēšanas gadījumiem ar klīniskiem simptomiem. Speciāla antidota nav. Ārstēšana ir simptomātiska un atbalstoša.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; citi pretaudzēju līdzekļi ATĶ kods: L01XX02
Darbības mehānisms Asparagināze hidrolizē asparagīnu par aspartskābi un amonjaku. Pretstatā normālām šūnām limfoblastiska audzēja šūnām nozīmīgi mazākas asparagīna sintetāzes ekspresijas dēļ ir ļoti ierobežota spēja sintezēt asparagīnu . Tāpēc tām nepieciešams asparagīns, kas difūzijas ceļā izdalās no ārpusšūnu vides. Asparagināzes izraisīta asparagīna izsīkuma serumā rezultātā olbaltumvielu sintēze limfoblastiska audzēja šūnās ir traucēta, pasargājot lielāko daļu normālo šūnu. Normālām šūnām, kas ātri dalās un zināmā mērā ir atkarīgas no asparagīna eksogēnas apgādes, asparagināze var arī būt toksiska. Asparagīna koncentrācijas gradienta ekstravaskulārajā un intravaskulārajā telpā dēļ asparagīna līmenis pēc tam samazinās arī ekstravaskulārajās telpās, piemēram, cerebrospinālajā šķidrumā.
Farmakodinamiskā iedarbība Klīniskā pētījumā bērniem ar iepriekš neārstētu ALL (pētījums MC-ASP.4/ALL) konstatēja, ka uzreiz pēc asparagināzes infūzijas asparagīna vidējā koncentrācija serumā samazinājās no koncentrācijas pirms devas – aptuveni 40 µM – līdz koncentrācijai zem bioanalītiskās metodes kvantitatīvās noteikšanas apakšējās robežas (< 0,5 µM). Asparagīna vidējā koncentrācija serumā zem 0,5 µM saglabājās no brīža tieši pēc asparagināzes pirmās infūzijas līdz vismaz trīs dienām pēc pēdējās infūzijas. Pēc tam asparagīna līmenis serumā atkal paaugstinājās un 1 – 3 nedēļās atgriezās normas līmenī.
11

Turklāt ne tikai asparagīns, bet arī asparagināze spēj sašķelt aminoskābi glutamīnu par glutamīnskābi un amonjaku, taču mazāk efektīvi. Asparagināzes klīniskajos pētījumos konstatēts, ka ietekme uz glutamīna līmeni ir tikai vidēji izteikta, ar ļoti lielu individuālo mainīgumu. Uzreiz pēc asparagināzes infūzijas glutamīna līmenis serumā samazinājās maksimāli par 50% salīdzinājumā ar līmeni pirms devas – aptuveni 400 µM, taču dažās stundās ātri atgriezās normas līmenī.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījums bērniem/pusaudžiem 1–18 gadu vecumā ar iepriekš neārstētu ALL Spectrila efektivitāti un drošumu salīdzināja ar natīvu E. coli- asparagināzi (salīdzinājuma zālēm) randomizētā, dubultaklā klīniskajā pētījumā (pētījums MC-ASP.5/ALL; pamatojoties uz ALL ārstēšanas protokolu DCOG ALL10) 199 bērniem/pusaudžiem, 1 – 18 gadus veciem, ar iepriekš neārstētu ALL. Pacienti saņēma 5000 V/m² asparagināzes (Spectrila vai salīdzinājuma E. coli-asparagināzes) indukcijas terapijas 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. un 33. dienā. Pēc indukcijas terapijas pacienti turpināja ārstēšanu ar ķīmijterapijas shēmām, kas ietvēra turpmāku ārstēšanu ar asparagināzēm. Primārais mērķa kritērijs bija tādu pacientu rādītājs, kuriem indukcijas terapijā ir pilnīgs asparagīna izsīkums serumā (definēts kā asparagīna līmenis serumā zem kvantitatīvās noteikšanas apakšējās robežas (< 0,5 µM) visos laika brīžos, nosakot no 12. līdz 33. dienai). Šī pētījuma mērķis bija pierādīt Spectrila līdzvērtīgumu atsaucei izmantotajai E. coli-asparagināzei attiecībā uz primāro mērķa kritēriju.

Šajā pētījumā iegūtie rezultāti apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti (MC-ASP.5/ALL; pilnās analīzes kopa)

Ārstēšanas grupa

Spectrila

Salīdzinājuma asparagināze

Pacientu skaits

98

101

Pilnīgs asparagīna izsīkums serumā

Jā

93 (94,9%)

95 (94,1 %)

Nē

2 (2,0 %)

2 (2,0 %)

Nav novērtējams Atšķirība (95% TIa); p vērtībab

3 (3,1 %)

4 (4,0 %)

0,8% (–6,25%; 8,04%); p = 0,0028

Pilnīgs asparagīna izsīkums CSŠ Jāc

82 (83,7 %)

88 (87,1 %)

Nē

1 (1,0 %)

6 (5,9 %)

Nav novērtējams Atšķirība (95% TIa)

15 (15,3 %)

7 (6,9 %)

-3,5% (-13,67%; 6,58%)

Pilnīgas remisijas rādītājs indukcijas terapijas beigās

Jā

90 (91,8 %)

97 (96,0 %)

Nē

2 (2,0 %)

2 (2,0 %)

Nav novērtējams/nav zināms Atšķirība (95% TIa)

6 (6,1 %)

2 (2,0 %)

-4,2 % (-11,90 %; 2,81 %)

MRS statuss indukcijas terapijas beigās

MRS negatīvi

29 (29,6 %)

32 (31,7 %)

MRS pozitīvi

63 (64,3 %)

60 (59,4 %)

Nav novērtējams/nav zināms Atšķirība (95% TIa)

6 (6,1 %)

9 (8,9 %)

-2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)

TI = ticamības intervāls; CSŠ = cerebrospinālais šķidrums; MRS = minimāla reziduāla slimība. a Beznosacījumu precīzs ticamības intervāls, pamatojoties uz Chan un Zhang metodi. b Binominālas atšķirības līdzvērtības beznosacījumu precīzais tests, pamatojoties uz ierobežotu maksimālās varbūtības novērtējumu. c Pacientus uzskatīja par tādiem, kuriem ir atbildes reakcija, ja asparagīna CSŠ vērtības protokola 33. dienā bija zem kvantitatīvās
noteikšanas apakšējās robežas.

12

Indukcijas terapijas laikā asparagināzei raksturīgas blakusparādības, piemēram, paaugstinātu aknu enzīmu/bilirubīna līmeni (≥ CTCAE III pakāpe: 44,3%, salīdzinot ar 39,6%), asiņošanu vai trombemboliju (≥ CTCAE II pakāpe: 2,1%, salīdzinot ar 4,0%) un neirotoksicitāti (≥ CTCAE III pakāpe: 4,1%, salīdzinot ar 5,9%) novēroja salīdzināmi bieži abās grupās (Spectrila, salīdzinot ar atsauces zālēm).
Zīdaiņu ar iepriekš neārstētu ALL pētījums Nekontrolētā klīniskā pētījumā (pētījums MC-ASP.6/INF) 12 zīdaiņus (vecuma mediāna (diapazons) pirmās infūzijas laikā: 6 mēneši (0,5 – 12,2 mēneši)) ar iepriekš neārstētu ALL ārstēja ar Spectrila saskaņā ar protokolu INTERFANT-06. Pacienti saņēma asparagināzi 10 000 V/m², devu pielāgojot pacienta vecumam ievadīšanas brīdī (< 6 mēneši: 6700 V/m²; 6 – 12 mēneši: 7500 V/m²; > 12 mēneši: 10 000 V/m²), indukcijas terapijas 15., 18., 22., 25., 29. un 33. dienā. Asparagīna izsīkums serumā bija pilnīgs 11 no 12 pacientiem (92%). Pēc indukcijas terapijas visiem 12 pacientiem (100%) bija pilnīga remisija.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Spectrila farmakokinētiskie rādītāji tika noteikti 7 pieaugušiem pacientiem pēc 5000 V/m² intravenozas infūzijas.
Uzsūkšanās Asparagināze neuzsūcas kuņģa-zarnu traktā, tāpēc Spectrila jāievada intravenozi.
Izkliede Asparagināze izkliedējas galvenokārt intravaskulārajā telpā. Izkliedes tilpuma līdzsvara koncentrācijā (Vilk) vidējais rādītājs (standarta novirze, SN) bija 2,47 l (0,45 l). Asparagināze nešķērso hematoencefālisko barjeru izmērāmā daudzumā. Maksimālās asparagināzes aktivitātes koncentrācijas serumā mediāna (diapazons) bija 2324 V/l (1625 – 4819 V/l). Maksimālā asparagināzes aktivitāte serumā (Cmax) tika sasniegta ar apmēram 2 stundu aizkavēšanos pēc infūzijas beigām. Pēc asparagināzes5000 V/m² atkārtotas ievadīšanas ik pēc trim dienām zemākais asparagināzes aktivitātes līmenis serumā bija diapazonā no 108 līdz 510 V/l.
Biotransformācija Asparagināzes metabolisms nav zināms, taču domājams, ka tas notiek sašķeļoties retikulohistiocitārajā sistēmā un ar seruma proteāžu līdzdalību.
Eliminācija Asparagināzes aktivitātes serumā vidējais ± SN terminālais eliminācijas pusperiods bija 25,8 ± 9,9 h, diapazonā no 14,2 līdz 44,2 h.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s) Asparagināzes klīniskajos pētījumos vairākums pacientu sasniedza zemāko asparagināzes aktivitātes līmeni serumā lielāku par 100 V/l , kas gandrīz vienmēr korelēja ar pilnīgu asparagīna izsīkumu serumā un cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Pat tiem dažiem pacientiem, kuriem zemākais asparagināzes aktivitātes līmenis serumā bija 10 – 100 V/l, parasti bija pilnīgs asparagīna izsīkums serumā un CSŠ.
Pediatriskā populācija Farmakokinētiskos rādītājus noteica14 bērniem/pusaudžiem (2 – 14 gadus veciem) ar iepriekš neārstētu ALL pēc 5000 V/m² Spectrila ievadīšanas (pētījums MC-ASP.4/ALL). Rezultāti ir parādīti 4. tabulā.
13

4. tabula. Spectrila farmakokinētiskie rādītāji 14 bērniem/pusaudžiem

Rādītājs Zemlīknes laukums (AUC0–72 h) Maksimālā koncentrācija serumā (Cmax) Laiks līdz Cmax Pusperiods Kopējais klīrenss Izkliedes tilpums

Mediāna (diapazons) 60 165 (38 627 – 80 764) V*h/l
3527 (2231 – 4526) V/l 0 (0 – 2) h
17,33 (12,54 – 22,91) h 0,053 (0,043 – 0,178) l/h 0,948 (0,691 – 2,770) l

Asparagināzes zemākās aktivitātes serumā mediānu noteica 81 bērnam/pusaudzim ar iepriekš neārstētu ALL trīs dienas pēc asparagināzes infūzijas (tieši pirms nākamās devas ievadīšanas) indukcijas terapijas laikā, un tā bija no 168 līdz 184 V/l (pētījums MC-ASP.5/ALL).
Zemāko aktivitātes līmeni serumā noteica 12 zīdaiņiem (vecumā no dzimšanas līdz 1 gadam) ar iepriekš neārstētu ALL (pētījums MC-ASP.6/INF). Asparagināzes zemākās aktivitātes serumā mediāna (diapazons) 18., 25. un 33. dienā bija attiecīgi 209 (42 – 330) V/l, 130 (6 – 424) V/l un 32 (1 – 129) V/l. Aktivitātes mediāna 33. dienā salīdzinājumā ar diviem iepriekšējiem mērījumiem bija zemāks daļēji tāpēc, ka šo pēdējo seruma paraugu paņēma 4 dienas pēc asparagināzes pēdējās infūzijas, nevis kā citos gadījumos – trīs dienas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskos atkārtotas devas toksicitātes un drošuma farmakoloģijas pētījumos ar žurkām neatklāja īpašu apdraudējumu cilvēkiem, izņemot vieglu, taču nozīmīgu salurētisku iedarbību, lietojot devas, kas mazākas par ieteicamo devu pacientiem ar ALL/LBL. Turklāt urīna pH rādītājs bija paaugstināts un nieru relatīvais svars palielinājās, ja iedarbība ievērojami pārsniedza maksimālo iedarbību cilvēkam, liecinot par nelielu nozīmi klīniskajā lietošanā.

Atbilstīgi liecībām publicētos datos par asparagināzi, tās mutagēnā, klastogēnā un kancerogēnā ietekme ir niecīga.

Asparagināze izraisīja anomāliju (tai skaitā centrālās nervu sistēmas, sirds un skeleta sistēmas) un augļa nāves vairākām sugām, tai skaitā pelēm, žurkām un/vai trušiem, sastopamības palielināšanos, ievadot devas, kas ir līdzīgas klīniski ieteicamajām vai lielākas par tām (pamatojoties uz V/m²).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Saharoze
6.2. Nesaderība Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks Neatvērti flakoni 4 gadi
Sagatavots šķīdums un atšķaidīts šķīdums Pierādīts, ka ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte 2°C – 8°C temperatūrā saglabājās 2 dienas.

14

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un uzglabāšanas laiks parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā, ja sagatavošana/atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Flakonu uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsains 20 ml stikla flakons (I klases stikls), noslēgts ar butilgumijas aizbāzni, alumīnija aizsargvāciņu un noņemamu plastmasas vāciņu, satur 10 000 vienības asparagināzes.
Katrā iepakojumā ir 1 vai 5 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Lai izšķīdinātu pulveri, gar flakona iekšējo sieniņu ar injekciju šļirci uzmanīgi ievada 3,7 ml ūdens injekcijām (neievadīt tieši uz pulvera vai pulverī). Saturu izšķīdina, flakonu lēni grozot (nepieļaut putu veidošanos kratot). Sagatavotais šķīdums var būt nedaudz opalescējošs.
Aprēķināto asparagināzes daudzumu izšķīdina vēl 50 – 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija Tel.: +49 4103 8006-0 Fakss: +49 4103 8006-100 E-pasts: contact@medac.de
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/15/1072/001 EU/1/15/1072/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
14. Janvāris 2016
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
15

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
16

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese Wacker Biotech GmbH Hans-Knoell-Str. 3 07745 Jena Vācija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
17

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
18

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
19

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Spectrila 10 000 V pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Asparagināze (asparaginase)
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 10 000 vienības asparagināzes. Pēc sagatavošanas 1 mililitrā ir 2500 vienības asparagināzes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgviela: saharoze.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 1 flakons 5 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc papildu atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz: Pierādīts, ka lietošanas stabilitāte 2°C – 8°C temperatūrā saglabājās 2 dienas.
20

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Flakonu uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1072/001 (1 flakons) EU/1/15/1072/001 (5 flakoni)
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Spectrila 10 000 V pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Asparagināze (asparaginase) TIKAI intravenozai lietošanai. Intravenozai lietošanai pēc papildu atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Uzglabāt ledusskapī.
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Spectrila 10 000 V pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Asparagināze (asparaginase)
Pirms zāļu saņemšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Spectrila un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Spectrila saņemšanas 3. Kā lietot Spectrila 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Spectrila 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Spectrila un kādam nolūkam to lieto
Spectrila satur asparagināzi, enzīmu, kas traucē vēža šūnu augšanai nepieciešamajām dabiskajām vielām. Visām šūnām, lai dzīvotu, nepieciešama aminoskābe, ko sauc par asparagīnu. Normālas šūnas asparagīnu sev var saražot pašas, turpretim dažas vēža šūnas to nevar. Asparagināze pazemina asparagīna līmeni asins vēža šūnās un aptur vēža augšanu.
Spectrila izmanto, lai ārstētu pieaugušos un bērnus ar akūtu limfoleikozi (ALL), kas ir asins vēža veids. Spectrila izmanto kā kombinētas terapijas daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Spectrila saņemšanas
Spectrila nelietos: • ja Jums ir alerģija pret asparagināzi vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir vai agrāk bijis aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); • ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi; • ja Jums ir asins recēšanas traucējumi (piemēram, hemofilija).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Spectrila saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Ārstējoties ar Spectrila, var rasties šādas dzīvībai bīstamas situācijas: • smags aizkuņģa dziedzera iekaisums (akūts pankreatīts); • aknu darbības traucējumi; • smaga alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni; • asins recēšanas traucējumi (asiņošana vai asins recekļu veidošanās); • paaugstināts cukura līmenis asinīs.
Pirms ārstēšanas ar Spectrila un tās laikā ārsts veiks asins analīzes.
24

Ja rodas smagi aknu darbības traucējumi, ārstēšana ar Spectrila nekavējoties jāpārtrauc.
Ja parādās alerģijas simptomi, Spectrila intravenoza ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc. Jums var nozīmēt pretalerģijas zāles un, ja nepieciešams, zāles asinsrites stabilizēšanai. Vairumā gadījumu Jūsu ārstēšanu var turpināt, mainot pret citām, atšķirīgu asparagināzes veidu saturošām zālēm.
Lai pazeminātu asiņošanas vai asins recekļu veidošanās (trombozes) risku, asins recēšanas traucējumu gadījumā var būt nepieciešama svaigas plazmas vai noteikta veida olbaltumvielu (antitrombīnu III) lietošana.
Ja ir paaugstināts cukura līmenis asinīs, var būt nepieciešama ārstēšana ar intravenozi ievadāmiem šķidrumiem un/vai insulīnu.
Atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroma (kam raksturīgas galvassāpes, apjukums, krampju lēkmes un redzes zudums) gadījumā var būt nepieciešama asinsspiedienu pazeminošu zāļu lietošana, bet ja ir krampju lēkmes – ārstēšana ar pretepilepsijas zālēm.
Citas zāles un Spectrila Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir svarīgi, jo Spectrila var pastiprināt citu zāļu nevēlamās blakusparādības, ietekmējot aknas, kurām ir liela nozīme zāļu izvadīšanā no organisma.
Turklāt ir īpaši svarīgi pastāstīt ārstam, ja lietojat arī kādas no šādām zālēm: • vinkristīnu (lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai), jo vinkristīna un asparagināzes vienlaicīga
lietošana var paaugstināt noteiktu blakusparādību risku. Lai no tā izvairītos, vinkristīnu parasti ievada 3 – 24 stundas pirms asparagināzes; • glikokortikoīdus (pretiekaisuma zāles, kas samazina imūnās sistēmas atbildes reakciju), jo, glikokortikoīdu un asparagināzes vienlaicīga lietošana var pastiprināt asins recekļu veidošanos (tromboze); • zāles, ko lieto asins recēšanas aizkavēšanai, piemēram, antikoagulantus (piemēram, varfarīnu un heparīnu), dipiridamolu, acetilsalicilskābi vai zāles sāpju un iekaisuma ārstēšanai, jo asparagināzes lietošana kopā ar šīm zālēm var paaugstināt asiņošanas risku; • zāles, kas metabolizējas aknās, jo var paaugstināties blakusparādību risks; • asparagināze var ietekmēt metotreksāta vai citarabīna (lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai) efektivitāti: - ja asparagināzi ievada pēc šīm vielām, to iedarbība var pastiprināties, - ja asparagināzi ievada pirms šīm vielām, to iedarbība var pavājināties; • zāles, kas var negatīvi ietekmē aknu darbību, jo šo negatīvo ietekmi var pastiprināt vienlaicīga ārstēšana ar asparagināzi; • zāles, kas var nomākt kaulu smadzeņu darbību, jo šo ietekmi var pastiprināt asparagināzes vienlaicīga lietošana. Jums var būt lielāka uzņēmība pret infekcijām; • citas pretvēža zāles, jo tās var veicināt pārāk liela daudzuma urīnskābes izdalīšanos, asparagināzei iznīcinot audzēja šūnas.
Vakcinācija Vienlaicīga vakcinācija ar dzīvām vakcīnām var paaugstināt smagas infekcijas risku. Tādēļ Jūs nedrīkstat saņemt vakcināciju ar dzīvām vakcīnām, kamēr nav pagājuši vismaz 3 mēneši pēc Spectrila terapijas beigām.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Dati par asparagināzes lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Spectrila grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar asparagināzi. Nav zināms, vai asparagināze izdalās cilvēka pienā. Tāpēc, barojot bērnu ar krūti, Spectrila lietot nedrīkst.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
25

Ja esat sasniedzis dzimumbriedumu, Jums jālieto kontracepcijas līdzekļi vai jāatturas no dzimumattiecībām ķīmijterapijas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc ārstēšanās. Tā kā nevar izslēgt perorālo kontracepcijas līdzekļu sastāvdaļu un asparagināzes netiešu mijiedarbību, perorālie kontracepcijas līdzekļi nav uzskatāmi par pietiekami drošiem. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto cita kontracepcijas metode, nevis perorālie kontracepcijas līdzekļi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus, kamēr lietojat šīs zāles, jo tās var izraisīt miegainību, nogurumu vai apjukumu.

3. Kā lietot Spectrila

Spectrila sagatavo un ievada veselības aprūpes darbinieks. Ārsts izlems, kādu devu Jūs saņemsiet. Deva ir atkarīga no ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ko aprēķina pēc Jūsu auguma un ķermeņa masas.

Spectrila ievada vēnā. Parast tās lieto kopā ar citām pretvēža zālēm. Ārstēšanās ilgums ir atkarīgs no konkrētā ķīmijterapijas protokola, ko izmanto Jūsu slimības ārstēšanai.

Ieteicamā Spectrila deva pieaugušajiem ir 5000 V uz m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ko ievada ik pēc trim dienām.

Lietošana bērniem un pusaudžiem Tāpat kā pieaugušajiem, arī 1 – 18 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ieteicamā deva ir 5000 V uz m² ĶVL, ko ievada ik pēc trim dienām.

Ieteicamā deva 0 – 12 mēnešus veciem zīdaiņiem:

- jaunāki par 6 mēnešiem:

6700 V/m² ĶVL;

- 6 – 12 mēneši:

7500 V/m² ĶVL.

Ja esat saņēmis Spectrila vairāk nekā noteikts Ja domājat, ka saņēmāt pārāk daudz Spectrila, pēc iespējas ātrāk pastāstiet par to ārstam vai medmāsai.

Asparagināzes pārdozēšanas gadījumi, kad pacientiem bija jebkādas pārdozēšanas pazīmes, nav zināmi. Ja nepieciešams, ārsts ārstēs Jums radušos simptomus un nodrošinās balstterapiju.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet lietot Spectrila, ja Jums rodas: • aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa stipras sāpes vēderā un mugurā; • smagas novirzes aknu funkcionālajos rādītājos (nosaka laboratoriskās analīzēs); • alerģiskas reakcijas, tai skaitā smaga alerģiska reakcija (anafilaktiskais šoks), pietvīkums,
izsitumi, zems asinsspiediens, sejas un rīkles pietūkums, nātrene, elpas trūkums; • asins recēšanas traucējumi, piemēram, asiņošana, diseminēta intravazāla koagulācija (DIK) vai
asins recekļu veidošanās (tromboze); • augsts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija).
Citu blakusparādību saraksts norādīts tālāk atbilstoši tam, cik bieži tās novērotas. Ļoti biežas blakusparādības (var novērot vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: • slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā vai ūdeņaina vēdera izeja (caureja);
26

• šķidruma uzkrāšanās (tūska); • nogurums; • novirzes laboratorisko analīžu rezultātos, tai skaitā olbaltumvielu līmeņa asinīs izmaiņas, tauku
līmeņa asinīs vai aknu enzīmu rādītāju izmaiņas, vai augsts urīnvielas līmenis asinīs.
Biežas blakusparādības (var novērot ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • neliela vai vidēji izteikta visu asins šūnu skaita samazināšanās; • alerģiskas reakcijas, tai skaitā sēkšana (bronhospazmas) vai apgrūtināta elpošana; • zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija); • ēstgribas zudums vai ķermeņa masas zudums; • depresija, halucinācijas vai apjukums; • nervozitāte vai miegainība; • izmaiņas elektroencefalogrammā (galvas smadzeņu elektriskās aktivitātes pieraksts); • augsts amilāzes un lipāzes līmenis asinīs; • sāpes (sāpes mugurā, sāpes locītavās, sāpes vēderā).
Retākas blakusparādības (var novērot ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): • augsts urīnskābes līmenis asinīs (hiperurikēmija); • augsts amonjaka līmenis asinīs (hiperamonēmija); • galvassāpes.
Reti (var novērot ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): • diabētiskā ketoacidoze (nekontrolēta cukura līmeņa asinīs izraisīta komplikācija); • krampju lēkmes, smagi samaņas traucējumi, tai skaitā koma un insults; • atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (stāvoklis, kam raksturīgas galvassāpes,
apjukums, krampju lēkmes un redzes zudums); • siekalu dziedzeru iekaisums (parotīts); • holestāze (nosprostota žults plūsma no aknām); • dzelte; • aknu šūnu sairšana (aknu šūnu nekroze); • aknu mazspēja, kas var izraisīt nāvi.
Ļoti reti (var novērot ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem): • pavājināta vairogdziedzera vai epitēlijķermenīšu darbība; • viegla roku pirkstu trīce (drebēšana); • aizkuņģa dziedzera pseidocistas (šķidruma uzkrāšanās pēc akūta aizkuņģa dziedzera iekaisuma).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • infekcijas; • taukainas aknas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Spectrila
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
27

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Flakonu uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.
Sagatavots šķīdums ir stabils 2°C – 8°C temperatūrā, uzglabājot 2 dienas. Ja zāles neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas, kā arī izstrādājuma sterilitāti atbild lietotājs, kas sagatavo šīs zāles. Uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Spectrila satur • Aktīvā viela ir asparagināze. Asparagināzi iegūst ar rekombinantās DNS tehnoloģiju
mikroorganismā, ko sauc par Escherichia coli. Vienā flakonā ir 10 000 vienības asparagināzes. Pēc sagatavošanas vienā mililitrā ir 2500 vienības asparagināzes.
• Zāles vēl satur saharozi.
Spectrila ārējais izskats un iepakojums Spectrila pieejams kā pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Pulveris ir baltā krāsā, tas pieejams caurspīdīga stikla flakonā ar gumijas aizbāzni un alumīnija aizsargvāciņu ar noņemamu plastmasas vāciņu.
Spectrila pieejams iepakojumos pa 1 vai 5 flakoniem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Vācija Tel.: +49-4103-8006-0 Fakss: +49-4103-8006-100 E-pasts: contact@medac.de
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Izsekojamība Katru reizi pacientam ievadot Spectrila, jāreģistrē zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs, lai būtu pieejama informācija par konkrētajam pacientam lietoto zāļu sēriju.
Spectrila drīkst lietot tikai ārsti, kuriem ir pieredze darbā ar šādiem ārstēšanas protokoliem.
28

Ieteicamie kontroles izmeklējumi un drošības pasākumi Pirms terapijas uzsākšanas jānosaka bilirubīns, aknu transamināzes un koagulācijas rādītāji (parciālā tromboplastīna laiks (PTL), protrombīna laiks (PL), antitrombīns, fibrinogēns un D-dimēri).
Pēc asparagināzes ievadīšanas ieteicams rūpīgi kontrolēt bilirubīnu, aknu transamināzes, glikozi asinīs/urīnā, koagulācijas rādītājus (PTL, PL, antitrombīnu III, fibrinogēnu un D-dimērus), amilāzi, lipāzi, triglicerīdus un holesterīnu.
Akūts pankreatīts Ārstēšana ar asparagināzi jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās akūts pankreatīts. Akūts pankreatīts attīstījās mazāk nekā 10% pacientu. Retos gadījumos rodas hemorāģisks vai nekrotisks pankreatīts. Saņemti atsevišķi ziņojumi par letāliem iznākumiem. Klīniskie simptomi ietver sāpes vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un anoreksiju. Amilāzes un lipāzes līmenis serumā parasti ir paaugstināts, lai gan dažiem pacientiem olbaltumvielu sintēzes traucējumu dēļ tas var būt normāls. Pacientiem ar smagu hipertrigliceridēmiju ir augstāks akūta pankreatīta veidošanās risks. Šādus pacientus vairs nedrīkst ārstēt ne ar vienu asparagināzes preparātu.
Hepatotoksicitāte Retos gadījumos aprakstīti smagi aknu darbības traucējumi, tai skaitā holestāze, dzelte, aknu nekroze un aknu mazspēja ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. un 4.5. apakšpunktu). Aknu darbības rādītāji stingri jākontrolē gan pirms ārstēšanas ar rekombinanto asparagināzi, gan tās laikā. Ārstēšana ar asparagināzi jāpārtrauc, ja pacientiem rodas smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR); transamināzes > 10 reizes pārsniedz NAR), smaga hipertrigliceridēmija, hiperglikēmija vai koagulācijas traucējumi (piemēram, venozo sinusu tromboze, smaga asiņošana).
Alerģija un anafilakse Smagu anafilaktisku reakciju riska dēļ asparagināzi nedrīkst ievadīt intravenozas bolus injekcijas veidā. Ja parādās alerģijas simptomi, asparagināzes ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša terapija, kas var ietvert antihistamīna līdzekļu un kortikosteroīdu ievadīšanu.
Koagulācijas traucējumi Olbaltumvielu sintēzes inhibīcijas dēļ (II, V, VII, VIII un IX faktora, C un S olbaltumvielas, antitrombīna III (AT III) vājāka sintēze), ko izraisa asparagināze, iespējami koagulācijas traucējumi, kas var izpausties kā tromboze, diseminēta intravazāla koagulācija (DIK) vai asiņošana. Trombozes risks ir augstāks par asiņošanas risku. Aprakstītas arī ar centrālo venozo katetru lietošanu saistītas simptomātiskas trombozes. Svarīgi pirms ārstēšanas ar asparagināzi un tās laikā bieži kontrolēt koagulācijas rādītājus. Gadījumos, kad ir pazemināts AT III, jākonsultējas ar speciālistu.
Hiperglikēmiskie stāvokļi Samazinātas insulīna sekrēcijas dēļ asparagināze var izraisīt hiperglikēmiju. Turklāt tā var samazināt insulīna sekrēciju no aizkuņģa dziedzera β šūnām un pasliktināt insulīna receptoru darbību. Sindroms parasti izzūd pats. Tomēr retos gadījumos var rasties diabētiskā ketoacidoze. Vienlaicīga ārstēšana ar kortikosteroīdiem veicina šādu iedarbību. Regulāri jākontrolē glikozes līmenis serumā un urīnā un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Pretaudzēju līdzekļi Asparagināzes izraisītas audzēja šūnu sairšanas rezultātā var izdalīties liels daudzums urīnskābes, kas izraisa hiperurikēmiju. Citu pretaudzēju zāļu vienlaicīga lietošana veicina šādu iedarbību. Urīna agresīva sārmināšana un allopurinola lietošana var novērst urātu nefropātiju.
Glikokortikoīdi Asparagināzes un prednizona indukcijas terapijas laikā augstāku trombozes risku novēroja bērniem ar ģenētiskiem protrombīna riska faktoriem (faktora V G1691A mutācijām, protrombīna G20210A variāciju, metilēntetrahidrofolāta reduktāzes [MTHFR] T677T genotipu, palielinātu lipoproteīnu A, hiperhomocistinēmiju).
29

Kontracepcijas līdzekļi Ārstēšanās laikā un vismaz 3 mēnešus pēc asparagināzes lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Tā kā nevar izslēgt perorālo kontracepcijas līdzekļu sastāvdaļu un asparagināzes netiešu mijiedarbību, perorālie kontracepcijas līdzekļi nav uzskatāmi par pietiekami drošiem šādās klīniskās situācijās.
Filadelfijas hromosomas pozitīvi pacienti Spectrila efektivitāte un drošums, lietojot Filadelfijas hromosomas pozitīviem pacientiem, nav pierādīts.
Asparagināzes aktivitāte Lai izslēgtu paātrinātu asparagināzes aktivitātes zudumu, var noteikt asparagināzes aktivitātes līmeni serumā vai plazmā. Līmeņus vēlams noteikt trīs dienas pēc asparagināzes pēdējās ievadīšanas reizes, t. i., parasti tieši pirms nākamās asparagināzes devas ievadīšanas. Zems asparagināzes aktivitātes līmenis bieži sastopams kopā ar antivielām pret asparagināzi. Šādos gadījumos jāapsver pāreja uz citu asparagināzes preparātu. Vispirms jākonsultējas ar speciālistu.
Hipoalbuminēmija Olbaltumvielu sintēzes traucējumu dēļ ar asparagināzi ārstētiem pacientiem ļoti bieži samazinās olbaltumvielu līmenis serumā (it īpaši albumīns). Tā kā seruma olbaltumvielas ir nozīmīgas dažu aktīvo vielu saistīšanai un transportēšanai, regulāri jākontrolē olbaltumvielu līmenis serumā.
Hiperamonēmija Visiem pacientiem, kuriem rodas neizskaidrojami neiroloģiski simptomi vai smaga un ilgstoša vemšana, jānosaka amonjaka līmenis plazmā. Hiperamonēmijas ar smagiem klīniskiem simptomiem gadījumā jāuzsāk terapeitiskās un farmakoloģiskās procedūras, kas strauji samazina amonjaka līmeni plazmā (piemēram, olbaltumvielu ierobežošana un hemodialīze), kompensē kataboliskos procesus un paātrina slāpekli saturošo atkritumvielu izvadīšanu, kā arī jākonsultējas ar speciālistiem.
Atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms Atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroms (AMLS) var rasties reti terapijas laikā ar jebkuru asparagināzes preparātu (skatīt 4.8. apakšpunktu). To magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI) raksturo atgriezeniski (no dažām dienām līdz mēnešiem) bojājumi/tūska, galvenokārt smadzeņu mugurējā apgabalā. AMLS simptomi galvenokārt ietver paaugstinātu asinsspiedienu, krampju lēkmes, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas un akūtus redzes traucējumus (galvenokārt kortikāls aklums vai homonīma hemianopsija). Nav skaidrs, vai AMLS izraisīja asparagināze, vienlaicīga ārstēšana vai pamatslimības. AMLS ārstē simptomātiski, ieskaitot pasākumus jebkādu krampju lēkmju ārstēšanai. Var būt nepieciešama vienlaicīgi nozīmēto imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana vai to devas samazināšana. Jākonsultējas ar speciālistu.
Rīkošanās Lai izšķīdinātu pulveri, gar flakona iekšējo sieniņu ar injekciju šļirci uzmanīgi ievada 3,7 ml ūdens injekcijām (neievadīt tieši uz pulvera vai pulverī). Saturu izšķīdina, flakonu lēni grozot (nepieļaut putu veidošanos kratot). Gatavais šķīdums var būt nedaudz opalescējošs.
Aprēķināto asparagināzes daudzumu izšķīdina vēl 50 – 250 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām.
Lietošanas veids Tikai intravenozai lietošanai. Pacientam dienā nepieciešamais asparagināzes daudzums jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām līdz galīgajam tilpumam 50 – 250 ml.
Ievadīšanas ilgums Atšķaidītais asparagināzes šķīdums infūzijas veidā jāievada 0,5 – 2 stundās. Asparagināzi nedrīkst ievadīt bolus veidā.
30

Atkritumu likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
31

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
32

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par asparagināzes (centrāli reģistrētas zāles) PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Lai sekmētu rASNāzes sēriju izsekojamību un vieglāk atšķirtu dažādus ASNāzes un rASNāzes produktus, zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā un attiecīgajā lietošanas instrukcijas punktā jāiekļauj pamanāms paziņojums, ka pacienta dokumentācijā jānorāda ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par asparagināzi (centrāli reģistrētas zāles), CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu asparagināzi (centrāli reģistrētas zāles), ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
33