Sovaldi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sovaldi 400 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra (sofosbuvir). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Dzeltena, kapsulas formas apvalkotā tablete 20 mm x 9 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „7977” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Sovaldi ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Informāciju par C hepatīta vīrusa (CHV) genotipa specifisko aktivitāti skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā. 4.2. Devas un lietošanas veids Sovaldi terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi HCH pacientu ārstēšanā. Devas Pieaugušajiem Ieteicamā deva ir viena 400 mg tablete iekšķīgi reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sovaldi jālieto kombinācijā ar citām zālēm. Sovaldi lietošana monoterapijā nav ieteicama (skatīt 5.1. apakšpunktu). Skatīt arī kombinācijā ar Sovaldi lietoto zāļu aprakstus. Ieteicamās, ar Sovaldi vienlaicīgi lietojamās zāles un ārstēšanas ilgums kombinētā terapijā norādīts 1. tabulā.
2

1. tabula. Ieteicamās vienlaicīgi lietojamās zāles un ārstēšanas ilgums pieaugušajiem, kas tiek

ārstēti ar Sovaldi kombinētajā terapijā

Pacientu

Ārstēšana

Ilgums

populācija*

Pacienti ar HCH 1., 4., 5. vai 6. genotipu
Pacienti ar HCH 2. genotipu
Pacienti ar HCH 3. genotipu

Sovaldi + ribavirīns + alfa peginterferons Sovaldi + ribavirīns
Tikai lietošanai pacientiem, kas nav piemēroti vai nepanes alfa peginterferona terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Sovaldi + ribavirīns
Sovaldi + ribavirīns + alfa peginterferons
Sovaldi + ribavirīns

12 nedēļasa, b
24 nedēļas
12 nedēļasb 12 nedēļasb 24 nedēļas

Pacienti ar HCH, kuriem paredzēta aknu transplantācija

Sovaldi + ribavirīns

Līdz aknu transplantācijaic

* Ietver pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) vienlaicīgu infekciju.

a. Iepriekš ārstētiem pacientiem ar CHV infekcijas 1. genotipu nav datu par Sovaldi, ribavirīna un alfa peginterferona kombināciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Jāapsver iespēja lietot terapiju ilgāk par 12 nedēļām līdz 24 nedēļām, īpaši tām pacientu apakšgrupām, kurām pastāv viens vai vairāki faktori, kas vēsturiski ir saistīti ar vājāku atbildes reakciju uz interferonu saturošām terapijas shēmām (piemēram, progresējoša fibroze/ciroze, augsta sākotnējā vīrusu koncentrācija, melnādaino rase, IL28B bez CC alēles genotips, iepriekšēja nereaģēšana uz alfa peginterferona un ribavirīna terapiju).

c. Skatīt turpmāk Īpašas pacientu populācijas – Pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija.

Ribavirīna deva, lietojot kombinācijā ar Sovaldi, tika noteikta atkarībā no ķermeņa masas (< 75 kg = 1000 mg un ≥ 75 kg = 1200 mg), un to lieto iekšķīgi kopā ar uzturu, sadalot divās devās.

Informāciju par vienlaicīgu lietošanu ar citiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem pret CHV skatīt 4.4. apakšpunktā.

Devas pielāgošana pieaugušajiem Sovaldi devas samazināšana nav ieteicama.

Ja sofosbuvīru lieto kombinācijā ar alfa peginterferonu un ja pacientam rodas nopietna nevēlama blakusparādība, kas, iespējams, saistīta ar šīm zālēm, alfa peginterferona devu nepieciešams samazināt vai lietošanu pārtraukt. Papildu informāciju par alfa peginterferona devas samazināšanu un/vai zāļu lietošanas pārtraukšanu skatīt alfa peginterferona zāļu aprakstā.

Ja pacientam rodas nopietna nevēlama blakusparādība, kas, iespējams, saistīta ar ribavirīna lietošanu, tad, ja nepieciešams, ribavirīna deva jāpielāgo vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz nevēlamā blakusparādība izzūd vai kļūst mazāk izteikta. 2. tabulā norādītas vadlīnijas devas pielāgošanai un zāļu lietošanas pārtraukšanai atkarībā no pacienta hemoglobīna koncentrācijas un sirds-asinsvadu sistēmas stāvokļa.

3

2. tabula. Vadlīnijas ribavirīna devas pielāgošanai pieaugušajiem, lietojot kopā ar Sovaldi

Laboratorijas rādītāji

Samaziniet ribavirīna devu līdz Pārtrauciet ribavirīna

600 mg/dienā, ja:

lietošanu, ja:

Hemoglobīna koncentrācija

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

Hemoglobīna koncentrācija

hemoglobīna līmeņa

< 12 g/dl, lai arī 4 nedēļas

pacientiem ar stabilu sirds slimību

samazināšanās par ≥ 2 g/dl

lietota samazināta deva

anamnēzē

jebkurā 4 nedēļu ārstēšanas

periodā

Pēc terapijas pārtraukšanas sakarā ar pārmaiņām laboratoriskajās analīzēs vai klīniskiem simptomiem var mēģināt atsākt ribavirīna terapiju, lietojot devu 600 mg dienā, un to var vēlāk palielināt līdz 800 mg dienā. Tomēr nav ieteicams palielināt devu līdz sākotnējai ribavirīna devai (1000 mg līdz 1200 mg dienā).

Pusaudži (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) Ieteicamā Sovaldi deva ir viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Sovaldi ir jālieto vienlaicīgi kopā ar citām zālēm. Sovaldi monoterapija netiek ieteikta. Ieteicamā Sovaldi kombinētās terapijas shēma un ilgums ir dots 3. un 4. tabulā.

3. tabula. Ieteicamā terapijas shēma un ilgums pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem,

saņemot ārstēšanu ar Sovaldi

Pacientu populācija*

Terapija un ilgums

Pacienti ar 2. genotipa HCH

Sovaldi + ribavirīnsa 12 nedēļas b

Pacienti ar 3. genotipa HCH

Sovaldi + ribavirīnsa 24 nedēļas

* Iekļauj pacientus ar vienlaicīgu cilvēka imūndefīcīta vīrusa (HIV) infekciju.

a. Skatīt 4. tabulu par ribavirīna devas rekomendācijām atbilstoši pacienta masai

b. Ir jāapsver iespējamā terapijas pagarināšana ilgāk par 12 nedēļām un līdz pat 24 nedēļām; it īpaši apakšgrupām ar vienu vai vairākiem faktoriem, kas vēsturiski ir saistīti ar zemāku atbildes reakciju uz interferonu balstītām terapijām (piemēram, progresējusi fibroze/ciroze, augsta vīrusu koncentrācija sākuma stāvoklī, melnādainā rase, IL28B bez CC alēles genotips, iepriekšēja nereaģēšana uz peginterferona alfa un ribavirīna terapiju).

4. tabula. Ieteicamās ribavirīna devas kombinētajā terapijā ar Sovaldi pusaudžiem vecumā no

12 līdz 18 gadiem

Ķermeņa masa kg (mārciņas)

RBV dienas deva*

<47 (<103)

15 mg/kg/dienā

47-49 (103-108)

600 mg/dienā

50-65 (110-143)

800 mg/dienā

66-80 (145-176)

1000 mg/dienā

>81 (178)

1200 mg/dienā

* Ribavirīna dienas devas ir balstīta uz pacienta masu un tiek ievadīta perorāli, sadalot divās devās, kopā ar uzturu.

Devas pielāgošana pusaudžiem Sovaldi devas samazināšana nav ieteicama.

Ja pacientiem ir nopietna nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar ribavirīnu, ribavirīna deva ir jāpielāgo vai jāpārtrauc tā lietošana, ja piemērojams, līdz nevēlamā blakusparādība ir izzudusi vai tās smagums ir samazinājies. Ieteikumus par devas pielāgošanu vai lietošanas pātraukšanu skatīt ribavirīna parakstīšanas informācijas avotos.

4

Zāļu lietošanas pārtraukšana pieaugušajiem un pusaudžiem Ja tiek pilnībā pārtraukta ar Sovaldi kombinācijā izmantoto zāļu lietošana, jāpārtrauc arī Sovaldi lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vemšana un devu izlaišana Pacientiem jānorāda, ka, ja 2 stundu laikā pēc devas lietošanas sākas vemšana, jālieto vēl viena tablete. Ja vemšana sākas vairāk nekā 2 stundas pēc devas lietošanas, papildu deva nav jālieto. Šo ieteikumu pamatā ir dati par sofosbuvīra un GS-331007 uzsūkšanās kinētiku, kas liecina, ka lielākā daļa devas uzsūcas 2 stundu laikā pēc lietošanas.
Ja deva ir izlaista un pagājušas mazāk nekā 18 stundas pēc parastā lietošanas laika, pacientiem jānorāda lietot tableti, cik drīz vien iespējams, un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas, pacientiem jānorāda nogaidīt un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Pacientiem jānorāda, ka nedrīkst lietot dubultu devu.
Īpašas pacientu populācijas
Gados vecāki cilvēki Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav paredzēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Personām ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama Sovaldi devas pielāgošana. Sovaldi drošums un atbilstoša deva pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] < 30 ml/min/1,73 m2) vai terminālu nieru slimību (TNS), kam nepieciešama hemodialīze, nav noteikts (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C klase pēc Child-Pugh-Turcotte skalas (CPT) klasifikācijas) nav nepieciešama Sovaldi devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sovaldi drošums un efektivitāte pacientiem ar dekompensētu cirozi nav pierādīta.
Pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija Sovaldi lietošanas ilgums pacientiem, kuriem paredzēta aknu transplantācija, jānosaka, ņemot vērā iespējamos ieguvumus un riskus konkrētajam pacientam (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aknu transplantācijas saņēmēji Aknu transplantācijas saņēmējiem Sovaldi kombinācijā ar ribavirīnu ieteicams lietot 24 nedēļas. Ieteicamā ribavirīna sākotnējā deva ir 400 mg, ko lieto iekšķīgi kopā ar uzturu, sadalot divās devās. Ja ribavirīna sākotnējā deva tiek labi panesta, devu var titrēt līdz maksimāli 1000 – 1200 mg dienā (1000 mg pacientiem, kuru ķermeņa masa ir < 75 kg, un 1200 mg pacientiem, kuru ķermeņa masa ir ≥ 75 kg). Ja ribavirīna sākotnējā deva netiek labi panesta, deva ir jāsamazina atbilstoši klīniskajām indikācijām atkarībā no hemoglobīna līmeņa (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Sovaldi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela. Apvalkoto tableti nedrīkst košļāt vai sasmalcināt, jo aktīvajai vielai ir rūgta garša. Tablete jālieto kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
5

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā spēcīgi P-glikoproteīna (P-gp) induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, asinszāles [Hypericum perforatum] preparāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns). Vienlaicīga lietošana ar tām var būtiski samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un var samazināt Sovaldi iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji
Sovaldi nav ieteicams lietot monoterapijā un ir jānozīmē kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta infekcijas ārstēšanai. Ja tiek pilnībā pārtraukta ar Sovaldi kombinācijā izmantoto zāļu lietošana, jāpārtrauc arī Sovaldi lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pirms Sovaldi terapijas uzsākšanas iepazīstieties ar vienlaicīgi lietoto zāļu aprakstiem.
Smaga bradikardija un sirds blokāde
Ja sofosbuvīru saturošas shēmas lieto kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem. Mehānisms nav noteikts.
Vienlaicīga lietošana ar amiodaronu sofosbuvīra klīniskās izstrādes laikā bija ierobežota. Gadījumi var būt potenciāli dzīvībai bīstami, tādēļ pacientiem, kuri lieto Sovaldi, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu alternatīvu antiaritmisko līdzekļu terapijas nepanesība vai tā ir kontrindicēta. Pacientiem, kuri lieto arī bēta blokatorus vai kuriem ir kāda sirds blakusslimība un/vai progresējusi aknu slimība, līdz ar vienlaicīgu amiodarona lietošanu var pieaugt simptomātiskas bradikardijas risks.
Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uzsākot lietot Sovaldi, pacientus ieteicams rūpīgi uzraudzīt. Pacienti, kuriem noteikts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas nepārtraukti jāuzrauga atbilstošos klīniskos apstākļos.
Amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ arī pacientiem, kuri dažu pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši amiodarona lietošanu un sāks lietot Sovaldi, jāveic atbilstoša uzraudzība.
Visi pacienti, kas lieto Sovaldi kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, jābrīdina arī par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jānorāda, ka to parādīšanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas konsultācijas.
Iepriekš ārstēti pacienti ar CHV infekcijas 1., 4., 5. un 6. genotipu
Sovaldi nav pētīts 3. fāzes pētījumā iepriekš ārstētiem pacientiem ar CHV infekcijas 1., 4., 5. un 6. genotipu. Tādējādi optimālais ārstēšanas ilgums šai populācijai nav noteikts (skatīt arī 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Jāapsver šo pacientu ārstēšana un iespēja lietot sofosbuvīra, alfa peginterferona un ribavirīna terapiju ilgāk par 12 nedēļām līdz 24 nedēļām, īpaši tām pacientu apakšgrupām, kurām pastāv viens vai vairāki faktori, kas vēsturiski ir saistīti ar vājāku atbildes reakciju uz interferonu saturošām terapijas shēmām (progresējoša fibroze/ciroze, augsta sākotnējā vīrusu koncentrācija, melnādaino rase, IL28B bez CC alēles genotips).
Pacienti ar CHV infekcijas 5. vai 6. genotipu
Klīniskie dati, kas apstiprinātu Sovaldi lietošanu pacientiem ar CHV infekcijas 5. un 6. genotipu, ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
6

Interferonu nesaturoša terapija pacientiem ar CHV infekcijas 1., 4., 5. un 6. genotipu
Pacientiem ar CHV infekcijas 1., 4., 5. un 6. genotipu 3. fāzes pētījumos nav pētītas interferonu nesaturošas terapijas shēmas kombinācijā ar Sovaldi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Optimālās shēmas un ārstēšanas ilgums nav noteikts. Šīs shēmas vajadzētu lietot tikai tiem pacientiem, kuri nepanes interferona terapiju vai nav tai piemēroti, un kuriem nepieciešama neatliekama ārstēšana.
Vienlaicīga lietošana ar citiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem pret CHV
Sovaldi vienlaicīgi ar citām tiešas darbības pretvīrusu zālēm drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums pārsniedz riskus, pamatojoties uz pieejamiem datiem. Nav datu, kas atbalstītu Sovaldi un telaprevīra vai boceprevīra vienlaicīgu lietošanu. Šāda vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar ribavirīnu grūtniecības laikā
Lietojot Sovaldi kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu/ribavirīnu, sievietēm reproduktīvā vecumā vai to vīriešu kārtas partneriem ārstēšanas periodā un noteiktu laiku pēc ārstēšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, kā norādīts ribavirīna zāļu aprakstā. Papildu informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.
Lietošana kopā ar mēreniem P-gp induktoriem
Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā mēreni P-gp induktori (piemēram, okskarbazepīns un modafinils), var samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Sovaldi terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Sovaldi nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, ir rūpīgi jākontrolē cukura līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli.
Nieru darbības traucējumi
Sovaldi drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) vai TNS, kam nepieciešama hemodialīze, nav novērtēts. Turklāt atbilstoša deva nav noteikta. Lietojot Sovaldi kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu/ribavirīnu pacientiem ar kreatinīna klīrensu (KrKl) < 50 ml/min, skatiet arī ribavirīna zāļu aprakstu (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
CHV/BHV (B hepatīta vīruss) vienlaicīga infekcija
Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles. Pēc iekšķīgas Sovaldi lietošanas sofosbuvīrs strauji uzsūcas un tiek pakļauts plašam pirmā loka aknu un zarnu trakta metabolismam. Notiekot priekšzāļu intracelulārai hidrolītiskai šķelšanai, ko katalizē enzīmi, tai skaitā karboksilesterāze 1, un turpmākai fosforilācijai, ko katalizē nukleotīdu kināzes, veidojas farmakoloģiski aktīvs uridīna nukleozīda analoga trifosfāts.
7

Galvenais neaktīvais cirkulējošais metabolīts GS-331007, kas nodrošina vairāk nekā 90% no ar zālēm saistītās sistēmiskās iedarbības, veidojas pa ceļiem, kas ir secīgi un paralēli aktīvā metabolīta veidošanās ceļiem. Pats sofosbuvīrs nodrošina apmēram 4% no ar zālēm saistītās sistēmiskās iedarbības (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajos farmakoloģijas pētījumos farmakokinētiskās analīzes nolūkos pētīja gan sofosbuvīru, gan GS-331007.

Atšķirībā no GS-331007 sofosbuvīrs ir zāļu transportvielas P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP) substrāts.

Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā spēcīgi P-gp induktori (rifampicīns, rifabutīns, asinszāles preparāti, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns), var būtiski samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Sovaldi terapeitisko iedarbību, tāpēc tās ir kontrindicētas lietošanai kopā ar Sovaldi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zāles, kas zarnu traktā darbojas kā mēreni P-gp induktori (piemēram, okskarbazepīns un modafinils), var samazināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Sovaldi terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Sovaldi nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sovaldi lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē P-gp un/vai BCRP, var palielināt sofosbuvīra koncentrāciju plazmā, neizraisot GS-331007 plazmas koncentrācijas pieaugumu; tāpēc Sovaldi var lietot kopā ar P-gp un/vai BCRP inhibitoriem. Sofosbuvīrs un GS-331007 nav P-gp un BCRP inhibitori, tāpēc nav sagaidāma zāļu, kas ir šo transportvielu substrāti, iedarbības pastiprināšanās sofosbuvīra un GS-331007 ietekmē.

Sofosbuvīra intracelulāro metabolās aktivācijas ceļu galvenokārt nosaka zemas afinitātes un augstas kapacitātes hidrolīzes un nukleotīdu fosforilēšanās procesi, kurus visticamāk neietekmē vienlaicīga zāļu lietošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar Sovaldi var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu (direct-acting antivirals, DAA) ietekme uz zālēm, kas metabolizējas aknās

Lietojot DAA, aknu funkciju izmaiņas saistībā ar CHV klīrensu var ietekmēt farmakokinētiku zālēm, kas metabolizējas aknās (piemēram, tādiem imūnsupresantiem kā kalcineirīna inhibitori).

Cita mijiedarbība

Informācija par Sovaldi mijiedarbību ar citām iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm ir apkopota turpmāk 5. tabulā (kur pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātās vidējās ģeometriskās vērtības (geometric least squares mean – GLSM) 90% ticamības intervāls (TI) atradās „↔”, pārsniedza „↑” vai nesasniedza „↓” iepriekš definētās ekvivalences robežas). Tabula neietver visus iespējamos variantus.

5. tabula. Sovaldi mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

ANALEPTISKIE LĪDZEKĻI

Modafinils

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ sofosbuvīrs

↔ GS-331007

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Amiodarons

Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Sovaldi
Paredzams, ka Sovaldi lietošana vienlaicīgi ar modafinilu samazina sofosbuvīra koncentrāciju, samazinot Sovaldi terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Lietojiet tikai, ja citas alternatīvas nav pieejamas. Ja šīs zāles lieto kopā ar Sovaldi, ieteicama rūpīga uzraudzība (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

8

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām
ANTIKOAGULANTI K vitamīna antagonisti

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. AUC, Cmax un Cmin vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Fenobarbitāls

Paredzams:

Fenitoīns

↓ sofosbuvīrs

↓ GS-331007

Okskarbazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ sofosbuvīrs

↔GS-331007

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīnsf

Sofosbuvīrs

(600 mg vienreizēja deva) ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

Cmin (NP)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Sovaldi
Lietojot visus K vitamīna antagonistus, ieteicams veikt rūpīgu INR uzraudzību. Tas ir saistīts ar aknu darbības izmaiņām ārstēšanas laikā ar Sovaldi.
Sovaldi ir kontrindicēts lietošanai kopā ar karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu, spēcīgiem zarnu P-gp induktoriem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Paredzams, ka Sovaldi lietošana vienlaicīgi ar okskarbazepīnu samazina sofosbuvīra koncentrāciju, samazinot Sovaldi terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sovaldi ir kontrindicēts lietošanai kopā ar rifampicīnu, spēcīgu zarnu P-gp induktoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

GS-331007

↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

Cmin (NP)

Rifabutīns

Mijiedarbība nav pētīta. Sovaldi ir kontrindicēts lietošanai kopā ar

Rifapentīns

Paredzams:

rifabutīnu, spēcīgu zarnu P-gp induktoru (skatīt

↓ sofosbuvīrs

4.3. apakšpunktu).

↔ GS-331007

Paredzams, ka Sovaldi lietošana vienlaicīgi ar

rifapentīnu samazina sofosbuvīra koncentrāciju,

samazinot Sovaldi terapeitisko iedarbību.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

ĀRSTNIECĪBAS AUGUS SATUROŠI UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

Asinszāles (Hypericum

Mijiedarbība nav pētīta. Sovaldi kontrindicēts lietošanai kopā ar asinszāles

perforatum) preparāti

Paredzams:

preparātu – spēcīgu P-gp induktoru zarnu traktā

↓ sofosbuvīrs

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

↔ GS-331007

CHV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: CHV PROTEĀZES INHIBITORI

Boceprevīrs (BOC)

Mijiedarbība nav pētīta. Nav datu par savstarpēju zāļu mijiedarbību,

Telaprevīrs (TPV)

Paredzams:

vienlaicīgi lietojot Sovaldi ar boceprevīru vai

↑ sofosbuvīrs (TPV)

telaprevīru.

↔ sofosbuvīrs (BOC)

↔ GS-331007 (TPV vai

BOC)

9

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

Metadonsf

R-metadons

(Uzturošā metadona terapija ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

[no 30 līdz 130 mg/dienā]) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Sovaldi
Lietojot sofosbuvīru un metadonu vienlaicīgi, nav nepieciešama sofosbuvīra vai metadona devas pielāgošana.

S-metadons ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)
Cmin (NP)

IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīnse (600 mg vienreizēja deva)

GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)
Cmin (NP)

Ciklosporīns ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NP)

Uzsākot vienlaicīgu lietošanu, nav nepieciešama sofosbuvīra vai ciklosporīna devas pielāgošana. Vēlāk vajadzīga rūpīga uzraudzība un varētu būt nepieciešama ciklosporīna devas pielāgošana.

Sofosbuvīrs ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NP)

Takrolīmse (5 mg vienreizēja deva)

GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NP) Takrolīms ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NP)

Uzsākot vienlaicīgu lietošanu, nav nepieciešama sofosbuvīra vai takrolīma devas pielāgošana. Vēlāk vajadzīga rūpīga uzraudzība un varētu būt nepieciešama takrolīma devas pielāgošana.

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NP)

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NP)

10

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Sovaldi

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Efavirenzsf

Efavirenzs

Lietojot sofosbuvīru un efavirenzu vienlaicīgi, nav

(600 mg reizi dienā)d

↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) nepieciešama sofosbuvīra vai efavirenza devas

↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) pielāgošana.

↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NP)

Emtricitabīnsf (200 mg reizi dienā)d

GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NP) Emtricitabīns ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Lietojot sofosbuvīru un emtricitabīnu vienlaicīgi, nav nepieciešama sofosbuvīra vai emtricitabīna devas pielāgošana.

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NP)

Tenofovīra disoproksils f (245 mg reizi dienā)d

GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NP) Tenofovīrs ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)

Lietojot sofosbuvīru un tenofovīra disoproksiluvienlaicīgi, nav nepieciešama sofosbuvīra vai tenofovīra disoproksila devas pielāgošana.

Sofosbuvīrs ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NP)

Rilpivirīnsf (25 mg reizi dienā)

GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NP) Rilpivirīns ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)

Lietojot sofosbuvīru un rilpivirīnu vienlaicīgi, nav nepieciešama sofosbuvīra vai rilpivirīna devas pielāgošana.

Sofosbuvīrs ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NP)

GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NP)

11

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Sovaldi

terapeitiskajām grupām koncentrāciju.

AUC, Cmax un Cmin vidējā

attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: HIV PROTEĀZES INHIBITORI

Ar ritonavīru papildināts

Darunavīrs

Lietojot sofosbuvīru un darunavīru vienlaicīgi, nav

darunavīrsf

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) nepieciešama sofosbuvīra vai darunavīra

(800/100 mg reizi dienā)

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) (papildināta ar ritonavīru) devas pielāgošana.

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

Sofosbuvīrs ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NP)

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Cmin (NP)

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES INHIBITORI

Raltegravīrsf

Raltegravīrs

Lietojot sofosbuvīru un raltegravīru vienlaicīgi, nav

(400 mg divas reizes dienā) ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

nepieciešama sofosbuvīra vai raltegravīra devas

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) pielāgošana.

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvīrs ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NP)

GS-331007

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)

↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)

Cmin (NP)

IEKŠĶĪGI LIETOJAMI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Norgestimāts/etinilestradiols Norgestromīns

Lietojot sofosbuvīru un

↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) norgestimātu/etinilestradiolu vienlaicīgi, nav

↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) nepieciešama norgestimāta/etinilestradiola devas

Cmin (NP)

pielāgošana.

Norgestrels ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NP)

Etinilestradiols ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1.08 (0,93; 1,25) Cmin (NP) NP = nav pieejams/neattiecas a. Vienlaicīgi lietoto zāļu farmakokinētisko rādītāju vidējā attiecība (90% TI) ar/bez sofosbuvīra un sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētisko rādītāju vidējā attiecība ar/bez vienlaicīgi lietotajām zālēm. Nav ietekmes = 1,00 b. Visi mijiedarbības pētījumi veikti veseliem brīvprātīgajiem c. Salīdzinājumam par pamatu izmantota vēsturiskā kontrole d. Lietots kā Atripla e. Bioekvivalences robeža 80%-125% f. Ekvivalences robeža 70%-143%

12

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Lietojot Sovaldi kombinācijā ar ribavirīnu vai alfa peginterferonu/ribavirīnu, pacientēm un vīriešu kārtas pacientu partnerēm ārkārtīgi rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Visām dzīvnieku sugām saskarsmē ar ribavirīnu novērota būtiska teratogēna un/vai embriocīda iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā vai to vīriešu kārtas partneriem ārstēšanas periodā un noteiktu laiku pēc ārstēšanas pārtraukšanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, kā norādīts ribavirīna zāļu aprakstā. Papildu informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.
Grūtniecība
Dati par sofosbuvīra lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Analizējot lielākās testētās devas, žurkām un trušiem netika konstatēta ietekme uz augļa attīstību. Tomēr nav bijis iespējams pilnībā paredzēt sofosbuvīra iedarbības robežas žurkām, salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Sovaldi lietošanas grūtniecības laikā.
Tomēr, ja ribavirīns tiek lietots vienlaicīgi ar sofosbuvīru, jāņem vērā kontrindikācijas par ribavirīna lietošanu grūtniecības laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai sofosbuvīrs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem liecina par metabolītu izdalīšanos pienā (sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc Sovaldi nav ieteicams zīdīšanas laikā.
Fertilitāte
Dati par Sovaldi ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Sovaldi mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ziņots par nespēku un koncentrēšanās grūtībām, reiboni un neskaidru redzi, lietojot sofosbuvīru kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums pieaugušajiem
Nevēlamo blakusparādību izvērtējuma pamatā ir datu apkopojums no pieciem 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem (kontrolētiem un nekontrolētiem).
Sovaldi tika pētīts kombinācijā ar ribavirīnu un ar/bez alfa peginterferona. Šajā kombinācijā sofosbuvīram specifiskas nevēlamās blakusparādības netika konstatētas. Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas saņēma sofosbuvīru un ribavirīnu vai sofosbuvīru, ribavirīnu un alfa peginterferonu, bija nespēks, galvassāpes, slikta dūša un bezmiegs.
13

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk norādītas nevēlamās blakusparādības, lietojot sofosbuvīru kombinācijā ar ribavirīnu vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (6. tabula). Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

6. tabula. Novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot sofosbuvīru kombinācijā ar ribavirīnu

vai ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Biežums

SOFa + RBVb

SOF + PEGc + RBV

Infekcijas un infestācijas

Bieži

nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

pazemināta hemoglobīna koncentrācija

anēmija, neitropēnija, samazināts limfocītu skaits, samazināts trombocītu skaits

Bieži

anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

Bieži

ķermeņa masas samazināšanās

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

bezmiegs

bezmiegs

Bieži

depresija

depresija, trauksme, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

reibonis, galvassāpes

Bieži

koncentrēšanās grūtības

migrēna, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības

Acu bojājumi

Bieži

neskaidra redze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

aizdusa, klepus

Bieži

aizdusa, aizdusa pie slodzes, klepus

aizdusa pie slodzes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša

caureja, slikta dūša, vemšana

Bieži

diskomforts vēderā, aizcietējumi, dispepsija

aizcietējumi, sausums mutē, gastroezofageāls reflukss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi, nieze

Bieži

alopēcija, sausa āda, nieze

alopēcija, sausa āda

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

sāpes locītavās, sāpes muskuļos

Bieži

sāpes locītavās, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes muskuļos

sāpes mugurā, muskuļu spazmas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nespēks, aizkaitināmība

drebuļi, nespēks, gripai līdzīgi simptomi, aizkaitināmība, sāpes, drudzis

Bieži

drudzis, astēnija

sāpes krūtīs, astēnija

a. SOF = sofosbuvīrs; b. RBV = ribavirīns; c. PEG = alfa peginterferons.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Sirds aritmijas Ja sofosbuvīru saturošas shēmas lieto kombinācijā ar amiodaronu un/vai citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem.

14

Citas īpašās populācijas
HIV/CHV vienlaicīga infekcija Sofosbuvīra un ribavirīna drošuma profils pieaugušiem pacientiem ar CHV/HIV vienlaicīgu infekciju bija līdzīgs zāļu drošuma profilam pacientiem ar CHV monoinfekciju, kurus ārstēja ar sofosbuvīru un ribavirīnu 3. fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija Sofosbuvīra un ribavirīna drošuma profils ar CHV inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuriem paredzēta aknu transplantācija, bija līdzīgs zāļu drošuma profilam pacientiem, kurus ārstēja ar sofosbuvīru un ribavirīnu 3. fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aknu transplantācijas saņēmēji Sofosbuvīra un ribavirīna drošuma profils pieaugušajiem aknu transplantācijas saņēmējiem ar hronisku C hepatītu bija līdzīgs zāļu drošuma profilam pacientiem, kurus ārstēja ar sofosbuvīru un ribavirīnu 3. fāzes klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pētījumā 0126 hemoglobīna līmeņa samazināšanos ārstēšanas laikā novēroja ļoti bieži; 32,5% (13 no 40 pacientiem) novēroja hemoglobīna līmeņa samazināšanos līdz < 10 g/dl, 1 pacientam novēroja samazināšanos līdz < 8,5 g/dl. Astoņi pacienti (20%) saņēma epoetīnu un/vai asins produktus. 5 pacientiem (12,5%) pētījuma zāļu lietošana tika pārtraukta, modificēta vai pārtraukta nevēlamu blakusparādību dēļ.
Pediatriskā populācija Sovaldi drošuma un efektivitātes profils pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem ir balstīts uz datiem, kas iegūti no 50 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Sovaldi un ribavirīnu 12 nedēļas (2. genotipa pacienti) un 24 nedēļas (3. genotipa pacienti) 2. fāzes atklātā klīniskajā pētījumā. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija atbilstošas tām, kas tika novērotas klīniskajos pētījumos ar Sovaldi un ribavirīnu pieaugušajiem (skatīt 6. tabulu).
Ādas bojājumi Biežums nav zināms: Stīvensa–Džonsona sindroms
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lielākā dokumentētā sofosbuvīra deva ir vienreizēja supraterapeitiska deva – 1200 mg, 59 veselām personām. Lietojot šādu devu, pētījumā nenovēroja nelabvēlīgu ietekmi, un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe bija līdzīga pacientiem placebo grupā un grupā, kurā pacienti saņēma 400 mg sofosbuvīra. Lielāku devu iedarbība nav zināma.
Nav pieejami specifiski antidoti lietošanai Sovaldi pārdozēšanas gadījumā. Pēc pārdozēšanas pacientu nepieciešams novērot, lai izvērtētu iespējamo toksicitāti. Ārstēšana Sovaldi pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, ieskaitot vitālo pazīmju un pacienta klīniskā stāvokļa uzraudzību. Ar hemodialīzes palīdzību iespējams efektīvi izvadīt (53% izvades koeficients) no organisma galveno cirkulējošo metabolītu GS-331007. 4 stundu ilgā hemodialīzes seansā izdalījās aptuveni 18% no lietotās devas.
15

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis; ATĶ kods: J05AP08
Darbības mehānisms
Sofosbuvīrs inhibē CHV NS5B RNS-atkarīgo RNS polimerāzi, kurai ir būtiska loma vīrusa replikācijā, un iedarbojas uz visiem genotipiem. Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas intracelulāri metabolizējas par farmakoloģiski aktīvu uridīna analoga trifosfātu (GS-461203), kas savukārt var iekļauties CHV RNS, ar NS5B polimerāzi un kļūt par ķēdes terminatoru. Bioķīmiskajā raudzē GS-461203 inhibēja CHV 1.b, 2.a, 3.a un 4.a genotipa rekombinantās NS5B polimerāzes aktivitāti ar 50% inhibējošās koncentrācijas (IC50) vērtību intervālā no 0,7 līdz 2,6 μM. GS-461203 (sofosbuvīra aktīvais metabolīts) neinhibē cilvēka DNS un RNS polimerāzes vai mitohondriju RNS polimerāzi.
Pretvīrusu aktivitāte
CHV replikonu testos sofosbuvīra efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības pret pilna garuma 1.a, 1.b, 2.a, 3.a un 4.a genotipa replikoniem bija, attiecīgi, 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 un 0,04 μM, un sofosbuvīra EC50 vērtības pret himēriskiem 1.b genotipa replikoniem, kas kodēja NS5B 2.b, 5.a vai 6.a genotipā, bija no 0,014 līdz 0,015 μM. Vidējās sofosbuvīra ± SD EC50 vērtības pret himēriskiem replikoniem, kas kodēja NS5B secības klīniskajos izolātos, bija 0,068 ± 0,024 μM 1.a genotipa gadījumā (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM 1.b genotipa gadījumā (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM 2. genotipa gadījumā (n = 15) un 0,085 ± 0,034 μM 3.a genotipa gadījumā (n = 106). Šajos testos in vitro sofosbuvīra pretvīrusu aktivitāte pret retāk sastopamo 4., 5. un 6. genotipu bija līdzīga aktivitātei, ko novēroja pret 1., 2. un 3. genotipu.
Cilvēka seruma klātbūtne 40% koncentrācijā neietekmēja sofosbuvīra anti-CHV aktivitāti.
Rezistence
Šūnu kultūrā Šūnu kultūrā tika izdalīti daudzu genotipu, tai skaitā 1.b, 2.a, 2.b, 3.a, 4.a, 5.a un 6.a, CHV replikoni ar samazinātu jutību pret sofosbuvīru. Visos izmeklētajos replikonu genotipos samazināta jutība pret sofosbuvīru tika saistīta ar primāro NS5B S282T substitūcijas mutāciju. Tēmēta S282T substitūcijas mutaģenēze 8 genotipu replikonos izraisīja 2 līdz 18 kārtēju jūtības samazināšanos pret sofosbuvīru un samazināja replikācijas virālo kapacitāti par 89% līdz 99% salīdzinājumā ar atbilstošo savvaļas tipu. Bioķīmiskajās raudzēs 1.b, 2.a, 3.a un 4.a genotipu rekombinantā NS5B polimerāze ar S282T substitūcijas mutāciju uzrādīja mazāku jutību pret GS-461203 salīdzinājumā ar atbilstošajiem savvaļas tipiem.
Klīniskajos pētījumos – pieaugušajiem Veicot apkopoto datu analīzi 991 pacientam, kuri 3. fāzes pētījumos saņēma sofosbuvīru, 226 pacienti atbilda rezistences analīzes kritērijiem – viroloģiskai neveiksmei vai agrīnai pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanai un CHV RNS > 1000 SV/ml. NS5B secības pēc sākotnējā stāvokļa bija pieejamas 225 no 226 pacientiem, bet padziļinātas sekvencēšanas dati (testa robežslieksnis 1%) bija pieejami 221 pacientam. Veicot padziļināto sekvencēšanu vai populācijas sekvencēšanu, nevienam no šiem pacientiem netika atrasta ar rezistenci pret sofosbuvīru asociētā S282T substitūcijas mutācija. 2. fāzes pētījumā vienam pacientam, kas lietoja Sovaldi monoterapiju, konstatēja S282T substitūciju NS5B polimerāzē. Šai personai sākotnējā stāvoklī konstatēja < 1% CHV S282T un izveidojusies S282T (> 99%) 4 nedēļas pēc ārstēšanas 13,5 reizes mainīja sofosbuvīra EC50 un samazināja replikācijas virālo kapacitāti. Nākamo 8 nedēļu laikā S282T substitūcija mainījās uz savvaļas tipu, un 12 nedēļas pēc ārstēšanas to vairs nevarēja noteikt ar padziļinātās sekvencēšanas metodi.
16

3. fāzes klīniskajos pētījumos vairākiem CHV inficētiem pacientiem ar 3. genotipu recidīva paraugos pēc ārstēšanas konstatēja divas NS5B substitūcijas ‒ L159F un V321A. Personām, kurām konstatēja šīs substitūcijas, izmaiņas izolātos attiecībā uz fenotipiskās jutības rādītājiem pret sofosbuvīru un ribavirīnu nekonstatēja. Turklāt S282R un L320F substitūcijas tika konstatētas ārstēšanas laikā, ar padziļināto sekvencēšanu personai pirms transplantācijas, kurai bija daļēja atbildes reakcija pret ārstēšanu. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.
Sākotnējā stāvokļa CHV polimorfismu ietekme uz ārstēšanas iznākumu
Pieaugušo populācija 3. fāzes pētījumos 1292 pacientiem tika iegūtas sākotnējā stāvokļa NS5B secības, izmantojot populācijas sekvencēšanu, un nevienai no personām ar pieejamu sākotnējā stāvokļa secību nekonstatēja S282T substitūcijas mutāciju. Analizējot sākotnējā stāvokļa polimorfismu ietekmi uz ārstēšanas iznākumu, netika konstatēta statistiski nozīmīga saistība starp kāda CHV NS5B varianta esamību sākotnējā stāvoklī un ārstēšanas iznākumu.
Pediatriskā populācija 2. fāzes pētījumā 47 pacientiem tika iegūtas sākuma stāvokļa NS5B secības. Starp šīm vienam pacientam tika atklāta NS5B RAV substitūcija (F289L). Šis pacients sasniedz SVR12.
Krusteniskā rezistence
CHV replikoni, kuriem konstatēta ar rezistenci pret sofosbuvīru asociētā S282T substitūcijas mutācija, bija pilnībā jutīgi pret citu klašu anti-CHV līdzekļiem. Sofosbuvīrs saglabāja aktivitāti pret NS5B L159F un L320F substitūcijas mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citiem nukleozīdu inhibitoriem. Sofosbuvīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret substitūcijas mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem ar atšķirīgu darbības mehānismu, piemēram, NS5B nenukleozīdu inhibitoriem, NS3 proteāžu inhibitoriem un NS5A inhibitoriem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Sofosbuvīra efektivitāte tika novērtēta piecos 3. fāzes pētījumos, kuros kopumā piedalījās 1568 pieaugušie pacienti ar hroniska C hepatīta 1. līdz 6. genotipu. Vienā pētījumā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar hroniska C hepatīta 1., 4., 5. vai 6. genotipu un lietoja sofosbuvīru kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu, bet pārējos četros pētījumos piedalījās pacienti ar hroniska C hepatīta 2. vai 3. genotipu un saņēma sofosbuvīru kombinācijā ar ribavirīnu – vienā pētījumā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti, otrajā pētījumā piedalījās pacienti, kas nepanesa interferona terapiju, nebija piemēroti vai to nevēlējās, trešajā pētījumā iekļāva pacientus, kas iepriekš bija saņēmuši interferonu saturošu terapijas kursu, bet ceturtajā visi pacienti, neskatoties uz iepriekšēju terapiju anamnēzē vai spēju saņemt ārstēšanu ar interferonu. Pacientiem, kas piedalījās šajos pētījumos, bija kompensēta aknu slimība, ieskaitot cirozi. Sofosbuvīra deva bija 400 mg reizi dienā. Ribavirīna deva tika noteikta atkarībā no ķermeņa masas un bija 1000-1200 mg dienā, sadalot divās daļās, un alfa-2a peginterferona deva bija 180 μg nedēļā, ja nepieciešams. Ārstēšanas ilgums visos pētījumos bija iepriekš noteikts, un to neietekmēja pacienta CHV RNS līmenis (ārstēšanas algoritms bez atbildes reakcijas vērtēšanas).
Klīnisko pētījumu laikā CHV RNS līmeni plazmā mērīja ar COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija), paredzētu lietošanai ar High Pure System. Testa zemākais nosakāmais līmenis (lower limit of quantification – LLOQ) bija 25 SV/ml. Primārais mērķa kritērijs CHV ārstēšanas efektivitātes izvērtēšanā visos pētījumos bija noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (NVAR), kas tika definēta kā CHV RNS līmenis, kas mazāks par LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām (NVAR12).
Klīniskie pētījumi pacientiem ar hroniska C hepatīta 1., 4., 5. un 6. genotipu Iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti – NEUTRINO (pētījums Nr. 110) NEUTRINO bija atklāta tipa, vienas grupas pētījums, kurā iepriekš neārstēti pacienti ar CHV infekcijas 1., 4., 5. vai 6. genotipu lietoja sofosbuvīru kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu 12 nedēļas.
17

Ārstēto pacientu (n = 327) mediānais vecums bija 54 gadi (intervāls: 19 līdz 70); 64% bija vīrieši; 79% piederēja baltajai rasei; 17% piederēja melnādaino rasei; 14% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 29 kg/m2 (intervāls: 18 līdz 56 kg/m2); 78% CHV RNS līmenis sākotnējā stāvoklī bija lielāks par 6 log10 SV/ml; 17% bija ciroze; 89% bija CHV 1. genotips un 11% bija CHV 4., 5. vai 6. genotips. 7. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija sofosbuvīra + alfa peginterferona + ribavirīna lietotāju grupā.

7. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija NEUTRINO pētījumā

SOF+PEG+RBV

12 nedēļas

(n = 327)

Kopējais NVAR12 biežums

91% (296/327)

Iznākums pacientiem bez NVAR12

Viroloģiskā neveiksme

0/327

ārstēšanas laikā

Recidīvsa

9% (28/326)

Citsb

1% (3/327)

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR12 un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts uzraudzības periods).

8. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija noteiktām apakšgrupām.

8. tabula. NVAR12 noteiktām apakšgrupām NEUTRINO pētījumā

SOF+PEG+RBV

12 nedēļas

(n = 327)

Genotips

1. genotips

90% (262/292)

4., 5. vai 6. genotips 97% (34/35)

Ciroze

Nē

93% (253/273)

Jā

80% (43/54)

Rase

Melnādainie

87% (47/54)

Nav melnādainie

91% (249/273)

NVAR12 tika sasniegta vienādi bieži gan pacientiem ar IL28B C/C alēli sākotnējā stāvoklī [94/95 (99%)], gan pacientiem bez C/C (C/T vai T/T) alēles [202/232 (87%)] sākotnējā stāvoklī.

27 no 28 pacientiem ar CHV 4. genotipu sasniedza NVAR12. Šajā pētījumā viena persona ar CHV infekcijas 5. genotipu un visi seši pacienti ar 6. genotipu sasniedza NVAR12.

Klīniskie pētījumi pacientiem ar hroniska C hepatīta 2. un 3. genotipu Iepriekš neārstēti pieaugušie – FISSION (pētījums Nr. 1 231) FISSION bija randomizēts, atklāta tipa, aktīvi kontrolēts pētījums, kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti ar CHV infekcijas 2. vai 3. genotipu un kurā salīdzināja 12 nedēļu ilgu sofosbuvīra un ribavirīna terapiju ar 24 nedēļu ilgu alfa-2a peginterferona un ribavirīna terapiju. Sofosbuvīra + ribavirīna grupā ribavirīna deva bija 1000-1200 mg/dienā atkarībā no ķermeņa masas, bet alfa-2a peginterferona + ribavirīna grupā ribavirīna deva bija 800 mg/dienā neatkarīgi no ķermeņa masas. Pacientus randomizēja attiecībā 1:1 un stratificēja pēc cirozes (esamība pret neesamību), CHV genotipa (2. pret 3.) un CHV RNS līmeņa sākotnējā stāvoklī (< 6 log10 SV/ml pret ≥ 6 log10 SV/ml). Aptuvenā iekļaušanas attiecība pacientiem ar CHV 2. un 3. genotipu bija 1:3.

Ārstēto pacientu (n = 499) mediānais vecums bija 50 gadi (intervāls: 19 līdz 77); 66% bija vīrieši;
87% piederēja baltajai rasei; 3% piederēja melnādaino rasei; 14% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 28 kg/m2 (intervāls: 17 līdz 52 kg/m2); 57% CHV RNS līmenis sākotnējā stāvoklī bija lielāks par 6 og10 SV/ml; 20% bija ciroze; 72% bija CHV 3. genotips.

18

7. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija sofosbuvīra + ribavirīna un alfa peginterferona + ribavirīna grupās.

9. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija FISSION pētījumā

SOF+RBV

PEG+RBV

12 nedēļas (n = 256)a

24 nedēļas (n = 243)

Kopējais NVAR12 biežums

67% (171/256)

67% (162/243)

2. genotips

95% (69/73)

78% (52/67)

3. genotips

56% (102/183)

63% (110/176)

Iznākums pacientiem bez NVAR12

Viroloģiskā neveiksme

< 1% (1/256)

7% (18/243)

ārstēšanas laikā

Recidīvsb

30% (76/252)

21% (46/217)

Citsc

3% (8/256)

7% (17/243)

a. Efektivitātes analīzē iekļauti 3 pacienti ar rekombinanto CHV 2./1. genotipa infekciju.

b. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

c. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR12 un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts uzraudzības periods).

Atšķirība kopējā NVAR12 biežumā starp sofosbuvīra + ribavirīna un alfa peginterferona + ribavirīna lietotāju grupām bija 0,3% (95% ticamības intervāls: -7,5% līdz 8,0%), un pētījums atbilda iepriekš noteiktajam līdzvērtīgas efektivitātes kritērijam.

10. tabulā atbilstoši CHV genotipam norādīta ārstēšanas atbildes reakcija pacientiem ar cirozi sākotnējā stāvoklī.

10. tabula. NVAR12 biežums atkarībā no cirozes un genotipa FISSION pētījumā

2. genotips

3. genotips

SOF+RBV

PEG+RBV

SOF+RBV

PEG+RBV

12 nedēļas

24 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

(n = 73)a

(n = 67)

(n = 183)

(n = 176)

Ciroze

Nē

97% (59/61)

81% (44/54)

61% (89/145)

71% (99/139)

Jā

83% (10/12)

62% (8/13)

34% (13/38)

30% (11/37)

a. Efektivitātes analīzē iekļauti 3 pacienti ar rekombinanto CHV 2./1. genotipa infekciju.

Pieauguši pacienti, kuri nepanesa interferonu, nebija tam piemēroti vai nevēlējās to lietot – POSITRON (pētījums Nr. 107) POSITRON bija randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā 12 nedēļas ilgu sofosbuvīra un ribavirīna terapiju (n = 207) salīdzināja ar placebo (n = 71) pacientiem, kuri nepanesa interferonu, nebija tam piemērotas vai nevēlējās to lietot. Pacientus randomizēja attiecībā 3:1 un stratificēja pēc cirozes (esamība pret neesamību).

Ārstēto pacientu (n = 278) mediānais vecums bija 54 gadi (intervāls: 21 līdz 75); 54% bija vīrieši; 91% piederēja baltajai rasei; 5% piederēja melnādaino rasei; 11% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 28 kg/m2 (intervāls: 18 līdz 53 kg/m2); 70% CHV RNS līmenis sākotnējā stāvoklī bija lielāks par 6 log10 SV/ml; 16% bija ciroze; 49% bija CHV 3. genotips. No pacientiem, kas piedalījās pētījumā, 9% bija interferona nepanesamība, 44% nebija piemēroti interferona lietošanai un 47% nevēlējās lietot interferonu. Vairums pacientu iepriekš nebija saņēmuši anti-CHV terapiju (81,3%). 11. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija sofosbuvīra + ribavirīna grupā un placebo lietotāju grupā.

19

11. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija POSITRON pētījumā

SOF+RBV

Placebo

12 nedēļas

12 nedēļas

(n = 207)

(n = 71)

Kopējais NVAR12 biežums

78% (161/207)

0/71

2. genotips

93% (101/109)

0/34

3. genotips

61% (60/98)

0/37

Iznākums pacientiem bez NVAR12

Viroloģiskā neveiksme

0/207

97% (69/71)

ārstēšanas laikā

Recidīvsa

20% (42/205)

0/0

Citsb

2% (4/207)

3% (2/71)

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR12 un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts uzraudzības periods).

NVAR12 biežums sofosbuvīra + ribavirīna lietotāju grupā bija statistiski nozīmīgi lielāks salīdzinājumā ar placebo grupu (p < 0,001).

12. tabulā norādīta apakšgrupu analīze, vērtējot pēc genotipa, cirozes esamības un iemesliem, kāpēc netika uzsākta interferona terapija.

12. tabula. NVAR12 biežums noteiktās genotipa apakšgrupās POSITRON pētījumā

SOF+RBV

12 nedēļas

2. genotips

3. genotips

(n = 109)

(n = 98)

Ciroze

Nē

92% (85/92)

68% (57/84)

Jā

94% (16/17)

21% (3/14)

Interferona nelietošanas

iemesli

Nepiemērotība

88% (36/41)

70% (33/47)

Nepanesamība

100% (9/9)

50% (4/8)

Nevēlēšanās

95% (56/59)

53% (23/43)

Iepriekš ārstēti pieaugušie – FUSION (pētījums Nr. 108) FUSION bija randomizēts, dubultakls pētījums, kurā salīdzināja 12 un 16 nedēļas ilgas sofosbuvīra un ribavirīna terapijas efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš nebija izdevies sasniegt NVAR, saņemot interferonu saturošu terapiju (recidīvs vai netika sasniegta atbildes reakcija). Pacientus randomizēja attiecībā 1:1 un stratificēja pēc cirozes (esamība pret neesamību) un CHV genotipa (2. pret 3.).

Ārstēto pacientu (n = 201) mediānais vecums bija 56 gadi (intervāls: 24 līdz 70); 70% bija vīrieši; 87% piederēja baltajai rasei; 3% piederēja melnādaino rasei; 9% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 29 kg/m2 (intervāls: 19 līdz 44 kg/m2); 73% CHV RNS līmenis sākotnējā stāvoklī bija lielāks nekā 6 log10 SV/ml; 34% bija ciroze; 63% bija CHV 3. genotips; 75% iepriekš bija novērots slimības recidīvs. 13. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija pēc 12 un 16 sofosbuvīra + ribavirīna lietošanas nedēļām.

20

13. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija FUSION pētījumā

SOF+RBV

SOF+RBV

12 nedēļas (n = 103)a

16 nedēļas (n = 98)a

Kopējais NVAR12 biežums

50% (51/103)

71% (70/98)

2. genotips

82% (32/39)

89% (31/35)

3. genotips

30% (19/64)

62% (39/63)

Iznākums pacientiem bez NVAR12

Viroloģiskā neveiksme ārstēšanas laikā 0/103

0/98

Recidīvsb

48% (49/103)

29% (28/98)

Citsc

3% (3/103)

0/98

a. Efektivitātes analīzē iekļauti 6 pacienti, ar rekombinanto CHV 2./1. genotipa infekciju.

b. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

c. Grupā „Citi” tika iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR12 un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts uzraudzības periods).

14. tabulā norādīta genotipu apakšgrupu analīze attiecībā uz cirozes esamību un atbildes reakciju uz iepriekšējo CHV terapiju.

14. tabula. NVAR12 biežums noteiktās genotipa apakšgrupās FUSION pētījumā

2. genotips

3. genotips

SOF+RBV

SOF+RBV

SOF+RBV

SOF+RBV

12 nedēļas

16 nedēļas

12 nedēļas

16 nedēļas

(n = 39)

(n = 35)

(n = 64)

(n = 63)

Ciroze

Nē

90% (26/29)

92% (24/26)

37% (14/38)

63% (25/40)

Jā

60% (6/10)

78% (7/9)

19% (5/26)

61% (14/23)

Atbildes reakcija

uz iepriekšējo

CHV terapiju

Recidīvs

86% (25/29)

89% (24/27)

31% (15/49)

65% (30/46)

Nebija atbildes 70% (7/10)

88% (7/8)

27% (4/15)

53% (9/17)

reakcijas

Iepriekš neārstēti un iepriekš ārstēti pieaugušie – VALENCE (pētījums 133) VALENCE bija 3. fāzes pētījums, kurā izvērtēja sofosbuvīra lietošanu kombinācijā ar ribavirīnu, kura deva tika noteikta atkarībā no ķermeņa masas, iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem, kuriem iepriekš nebija izdevies sasniegt NVAR, saņemot interferonu saturošu terapiju, ar CHV infekcijas 2. vai 3. genotipu, tajā skaitā pacientiem ar kompensētu cirozi. Pētījums tika izstrādāts, lai 12 nedēļas tiešā veidā salīdzinātu sofosbuvīru un ribavirīnu pret placebo. Tomēr, pamatojoties uz ienākošajiem datiem, pētījumu padarīja par atklātu un visi CHV 2. genotipa pacienti turpināja saņemt sofosbuvīru un ribavirīnu 12 nedēļas, bet CHV 3. genotipa pacientu ārstēšana tika pagarināta līdz 24 nedēļām. Izmaiņu veikšanas laikā vienpadsmit CHV 3. genotipa pacientiem 12 nedēļu ārstēšana ar sofosbuvīru un ribavirīnu bija jau pabeigta.

Ārstēto pacientu (n = 419) mediānais vecums bija 51 gads (intervāls: 19 līdz 74); 60% bija vīrieši; mediānais ķermeņa masas indekss bija 25 kg/m2 (intervāls: 17 līdz 44 kg/m2); vidējais CHV RNS līmenis sākotnējā stāvoklī bija 6,4 log10 SV/ml; 21% bija ciroze; 78% bija CHV 3. genotips; 65% iepriekš bija novērots slimības recidīvs. 15. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija pēc 12 un 24 sofosbuvīra + ribavirīna lietošanas nedēļām.

Tabulās nav iekļauti dati par personām, kas lietoja placebo, jo neviena persona nesasniedza NVAR12.

21

15. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija VALENCE pētījumā

2. genotips

3. genotips

3. genotips

SOF+RBV 12 nedēļas SOF+RBV 12 nedēļas SOF+RBV 24 nedēļas

(n = 73)

(n = 11)

(n = 250)

Kopējais NVAR12 biežums 93% (68/73)

27% (3/11)

84% (210/250)

Iznākums pacientiem bez

NVAR12

Viroloģiskā neveiksme 0% (0/73)

0% (0/11)

0,4% (1/250)

ārstēšanas laikā

Recidīvsa

7% (5/73)

55% (6/11)

14% (34/249)

Citsb

0% (0/73)

18% (2/11)

2% (5/250)

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” tika iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR12 un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts uzraudzības periods).

16. tabulā norādīta genotipu apakšgrupu analīze attiecībā uz cirozes esamību un iepriekšēju CHV terapiju.

16. tabula. NVAR12 biežums noteiktās genotipa apakšgrupās VALENCE pētījumā

2. genotips

3. genotips

SOF+RBV 12 nedēļas SOF+RBV 24 nedēļas

(n = 73)

(n = 250)

Iepriekš neārstēti

97% (31/32)

93% (98/105)

Bez cirozes

97% (29/30)

93% (86/92)

Ar cirozi

100% (2/2)

92% (12/13)

Iepriekš ārstēti

90% (37/41)

77% (112/145)

Bez cirozes

91% (30/33)

85% (85/100)

Ar cirozi

88% (7/8)

60% (27/45)

NVAR12 saskaņa ar NVAR24 Saskaņa starp NVAR12 un NVAR24 (NVAR 24 nedēļas pēc ārstēšanas beigām) pēc sofosbuvīra lietošanas kombinācijā ar ribavirīnu vai ribavirīnu un pegilēto interferonu liecina par pozitīvu prognozējamo vērtību 99% apmērā un negatīvu prognozējamo vērtību 99% apmērā.

Klīniskā efektivitāte un drošums īpašās populācijās Pieaugušie pacienti ar CHV/HIV vienlaicīgu infekciju – PHOTON-1 (123 pētījums) Sofosbuvīra lietošana tika pētīta atklāta tipa klīniskajā pētījumā, kurā izvērtēja 12 vai 24 nedēļas ilgas sofosbuvīra un ribavirīna terapijas drošumu un efektivitāti pacientiem ar 1., 2. vai 3. genotipa hroniska C hepatīta un HIV-1 vienlaicīgu infekciju. Pacienti ar 2. vai 3. genotipu bija gan iepriekš ārstēti, gan neārstēti, bet pacienti ar 1. genotipu bija iepriekš neārstēti. Ārstēšanas ilgums bija 12 nedēļas iepriekš neārstētiem pacientiem ar CHV infekcijas 2. vai 3. genotipu un 24 nedēļas iepriekš ārstētiem pacientiem ar CHV infekcijas 3. genotipu, kā arī pacientiem ar CHV infekcijas 1. genotipu. Pacienti saņēma 400 mg sofosbuvīra un ribavirīna devu atkarībā no ķermeņa masas (1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 75 kg vai 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 75 kg). Daļa pacientu nesaņēma antiretrovirālu ārstēšanu (CD4+ šūnu skaits > 500 šūnas/mm3), bet pārējiem bija panākta viroloģiska HIV-1 supresija (CD4+ šūnu skaits > 200 šūnas/mm3). Uzņemšanas laikā 95% pacientu saņēma antiretrovirālu ārstēšanu. Provizoriskie NVAR12 dati ir pieejami par 210 pacientiem.

17. tabulā norādīta ārstēšanas atbildes reakcija pēc genotipa un iepriekšējas CHV terapijas.

22

17. tabula. Ārstēšanas atbildes reakcija PHOTON-1 pētījumā

2./3. genotipa

2./3. genotipa

1. genotipa

iepriekš neārstēti iepriekš ārstēti

iepriekš neārstēti

SOF+RBV

SOF+RBV

SOF+RBV

12 nedēļas

24 nedēļas

24 nedēļas

(n = 68)

(n = 28)

(n = 114)

Kopējais NVAR12

75% (51/68)

93% (26/28)

76% (87/114)

biežums

Iznākums pacientiem bez

NVAR12

Viroloģiskā

1% (1/68)

0/28

1% (1/114)

neveiksme ārstēšanas

laikā

Recidīvsa

18% (12/67)

7% (2/28)

22% (25/113)

Citsb

6% (4/68)

0/28

1% (1/114)

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” tika iekļauti pacienti, kas nesasniedza NVAR12 un neatbilda viroloģiskās neveiksmes kritērijiem (piemēram,

pārtraukts uzraudzības periods).

18. tabulā norādīta genotipu apakšgrupu analīze attiecībā uz cirozes esamību.

18. tabula. NVAR12 biežums noteiktās genotipa apakšgrupās PHOTON-1pētījumā

CHV 2. genotips

CHV 3. genotips

SOF+RBV

SOF+RBV

SOF+RBV

SOF+RBV

12 nedēļas

24 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

IN (n = 26)

IĀ (n = 15)

IN (n = 42)

IĀ (n = 13)

Kopumā

88% (23/26)

93% (14/15)

67% (28/42)

92% (12/13)

Bez cirozes

88% (22/25)

92% (12/13)

67% (24/36)

100% (8/8)

Ciroze

100% (1/1)

100% (2/2)

67% (4/6)

80% (4/5)

IN = iepriekš neārstēti; IĀ = iepriekš ārstēti.

Pieaugušie pacienti, kuriem paredzēta aknu transplantācija – 2025 pētījums Sofosbuvīra lietošana CHV inficētiem pacientiem, kuriem paredzēta aknu transplantācija, tika pētīta atklāta tipa klīniskajā pētījumā, vērtējot sofosbuvīra un ribavirīna terapijas drošumu un efektivitāti pirms transplantācijas CHV reinfekcijas novēršanai. Primārais pētījuma mērķa kritērijs bija viroloģiskā atbildes reakcija pēc transplantācijas (pTVAR, CHV RNS < LLOQ 12 nedēļas pēc transplantācijas). CHV inficēti pacienti ar hepatocelulāro karcinomu (HCK) un atbilstību MILAN kritērijiem neatkarīgi no genotipa saņēma 400 mg sofosbuvīra un 1000-1200 mg ribavirīna dienā maksimāli 24 nedēļas, kas vēlāk tika pagarinātas uz 48 nedēļām vai līdz aknu transplantācijai, atkarībā no tā, kas bija pirmais. Starpposma analīze tika veikta 61 pacientam pēc sofosbuvīra un ribavirīna lietošanas; vairumam pacientu bija CHV 1. genotips, 44 pacientam novērtējums pēc CPT bija A klase un 17 pacientiem – B klase. No analīzē iekļautā 61 pacienta 44 pacientiem tika veikta aknu transplantācija pēc sofosbuvīra un ribavirīna terapijas laika posmā līdz 48 nedēļām; 41 pacientam transplantācijas laikā CHV RNS līmenis bija < LLOQ. Viroloģiskā atbildes reakcija 41 transplantācijas pacientam ar CHV RNS < LLOQ norādīta 19. tabulā. Vīrusa supresijas ilgums pirms transplantācijas bija visprecīzākais prognozētais pTVAR rādītājs pacientiem ar CHV RNS līmeni transplantācijas laikā < LLOQ.

19. tabula. Viroloģiskā atbildes reakcija pēc transplantācijas pacientiem, kuriem CHV RNS

līmenis transplantācijas laikā bija < LLOQ

12. nedēļa pēc

transplantācijas (pTVAR)b

Viroloģiskā atbildes reakcija izvērtējamiem pacientiema

23/37 (62%)

a. Izvērtējamie pacienti tika definēti kā pacienti, kuras starpposma analīzes brīdī atbilda noteiktajam laika punktam.

b. pTVAR: pēctransplantācijas viroloģiskā atbildes reakcija (CHV RNS < LLOQ 12 nedēļas pēc procedūras).

Pacientiem, kas pārtrauca ārstēšanu pēc 24 nedēļām, saskaņā ar protokolu, recidīvu biežums bija 11/15.

23

Pieaugušie aknu transplantācijas saņēmēji – pētījums 0126 Sofosbuvīra lietošana tika pētīta atklāta tipa klīniskajā pētījumā, kurā izvērtēja 24 nedēļas ilgas sofosbuvīra un ribavirīna terapijas drošumu un efektivitāti aknu transplantācijas saņēmējiem ar hronisku C hepatītu. Piemērotie pacienti bija ≥ 18 gadu vecumā, un tām bija veikta aknu transplantācija 6 līdz 150 mēnešus pirms skrīninga. Skrīninga laikā pacientu CHV RNS bija ≥ 104 SV/ml un par tiem bija dokumentēti pierādījumi par hronisku CHV infekciju pirms transplantācijas. Ribavirīna sākotnējā deva bija 400 mg, kas tika saņemta dalītā dienas devā. Ja pacients saglabāja hemoglobīna līmeni ≥ 12 g/dl, ribavirīna deva tika palielināta 2., 4. un līdz katrai 4. nedēļai, līdz tika sasniegta atbilstošā deva atkarībā no ķermeņa masas (1000 mg dienā pacientiem ar ķermeņa masu < 75 kg; 1200 mg dienā pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 75 kg). Mediānā ribavirīna deva 4.–24. nedēļā bija 600 mg–800 mg dienā.

Tika iesaistīti četrdesmit pacienti (33 ar CHV infekcijas 1. genotipu, 6 ar CHV infekcijas 3. genotipu un 1 ar CHV infekcijas 4. genotipu), no kuriem 35 iepriekšēja ārstēšana ar interferonu bija neveiksmīga un 16 bija ciroze. 28 no 40 (70%) pacientiem sasniedza NVAR12: 22/33 (73%) ar CHV infekcijas 1. genotipu, 6/6 (100%) ar CHV infekcijas 3. genotipu un 0/1 (0%) ar CHV infekcijas 4. genotipu. Visi pacienti, kuri sasniedza NVAR12, sasniedza NVAR24 un NVAR48.

Ārstēšanas iznākuma pārskats atkarībā no terapijas shēmas un ārstēšanas ilguma; pētījumu salīdzinājums Turpmākajās tabulās (no 20. tabulas līdz 23. tabulai) apkopoti uz devu attiecināmie dati no 2. fāzes un 3. fāzes pētījumiem, lai palīdzētu klīnicistiem izvēlēties labāko terapijas shēmu konkrētajam pacientam.

20. tabula. Ārstēšanas iznākums atkarībā no terapijas shēmas un ārstēšanas ilguma; pētījumu

salīdzinājums CHV infekcijas 1. genotipam

Pacientu populācija

Shēma/lietošanas ilgums

Apakšgrupa

NVAR12 biežums %

(Pētījuma

(n/N)

numurs/nosaukums)

Kopumā

90% (262/292)

Iepriekš neārstētia (NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV 12 nedēļas

1a genotips 1b genotips Bez cirozes

92% (206/225) 83% (55/66) 93% (253/273)

Ciroze

80% (43/54)

Kopumā

76% (87/114)

Iepriekš neārstēti ar HIV

1a genotips

82% (74/90)

vienlaicīgu infekciju

SOF+RBV 24 nedēļas

1b genotips

54% (13/24)

(PHOTON-1)

Bez cirozes

77% (84/109)

Ciroze

60% (3/5)

Kopumāc

65% (104/159)

Iepriekš neārstēti (QUANTUMb un 11-1-0258b)

SOF+RBV 24 nedēļas

1a genotipsc 1b genotipsc Bez cirozesc

69% (84/121) 53% (20/38) 68% (100/148)

Cirozec

36% (4/11)

n = pacientu ar NVAR12 atbildes reakciju skaits; N = kopējais pacientu skaits grupā.

a. Iepriekš ārstētiem pacientiem ar CHV infekcijas 1. genotipu nav datu par sofosbuvīra, alfa peginterferona un ribavirīna

kombināciju. Jāapsver šo pacientu ārstēšana un iespēja lietot sofosbuvīra, alfa peginterferona un ribavirīna terapiju ilgāk par

12 nedēļām līdz 24 nedēļām, īpaši tām pacientu apakšgrupām, kurām pastāv viens vai vairāki faktori, kas vēsturiski ir saistīti

ar vājāku atbildes reakciju uz interferonu saturošām terapijas shēmām (iepriekšēja nereaģēšana uz alfa peginterferona un

ribavirīna terapiju, progresējoša fibroze/ciroze, augsta sākotnējā vīrusu koncentrācija, melnādaino rase, IL28B bez CC alēles

genotips).

b. Šie ir izpētes jeb 2. fāzes pētījumi. Ārstēšanas iznākumi jāvērtē piesardzīgi, jo personu skaits ir neliels un NVAR biežumu

var ietekmēt pacientu izvēle.

c. Datu kopsavilkums no abiem pētījumiem.

24

21. tabula. Ārstēšanas iznākums atkarībā no terapijas shēmas un ārstēšanas ilguma; pētījumu

salīdzinājums CHV infekcijas 2. genotipam

Pacientu populācija

Shēma/lietošanas ilgums

Apakšgrupa

NVAR12 biežums %

(Pētījuma

(n/N)

numurs/nosaukums)

Iepriekš neārstēti (FISSION)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

95% (69/73) 97% (59/61) 83% (10/12)

Personas, kas nepanesa interferona terapiju, nebija tai piemērotas vai to nevēlējās (POSITRON)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

93% (101/109) 92% (85/92) 94% (16/17)

Iepriekš ārstēti (FUSION)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

82% (32/39) 90% (26/29) 60% (6/10)

Iepriekš neārstēti (VALENCE)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

97% (31/32) 97% (29/30) 100% (2/2)

Iepriekš ārstēti (VALENCE)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

90% (37/41) 91% (30/33) 88% (7/8)

Iepriekš ārstēti (FUSION)

SOF+RBV 16 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

89% (31/35) 92% (24/26) 78% (7/9)

Iepriekš neārstēti ar HIV

Kopumā

88% (23/26)

vienlaicīgu infekciju

SOF+RBV 12 nedēļas

Bez cirozes

88% (22/25)

(PHOTON-1)

Ciroze

100% (1/1)

Iepriekš ārstēti ar HIV

Kopumāa

93% (14/15)

vienlaicīgu infekciju

SOF+RBV 24 nedēļas

Bez cirozesa

92% (12/13)

(PHOTON-1)

Cirozea

100% (2/2)

Iepriekš neārstēti (ELECTRONb un PROTONb)

SOF+PEG+RBV 12 nedēļas

Kopumāc

96% (25/26)

Iepriekš ārstēti (LONESTAR-2b)

SOF+PEG+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

96% (22/23) 100% (9/9) 93% (13/14)

n = pacientu ar NVAR12 atbildes reakciju skaits; N = kopējais pacientu skaits grupā.

a. Šie ir provizoriskie dati.

b. Šie ir izpētes jeb 2. fāzes pētījumi. Ārstēšanas iznākumi jāvērtē piesardzīgi, jo personu skaits ir neliels un NVAR biežumu

var ietekmēt pacientu izvēle. ELECTRON pētījumā (N = 11) alfa peginterferona lietošanas ilgums bija diapazonā no

4-12 nedēļām kombinācijā ar sofosbuvīru + ribavirīnu.

c. Šajos divos pētījumos nevienam pacientam nebija cirozes.

25

22. tabula. Ārstēšanas iznākums atkarībā no terapijas shēmas un ārstēšanas ilguma; pētījumu

salīdzinājums CHV infekcijas 3. genotipam

Pacientu populācija

Shēma/lietošanas ilgums

Apakšgrupa

NVAR12 biežums %

(Pētījuma

(n/N)

numurs/nosaukums)

Iepriekš neārstēti (FISSION)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

56% (102/183) 61% (89/145) 34% (13/38)

Personas, kas nepanesa interferona terapiju, nebija tai piemērotas vai to nevēlējās (POSITRON)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

61% (60/98) 68% (57/84) 21% (3/14)

Iepriekš ārstēti (FUSION)

SOF+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

30% (19/64) 37% (14/38) 19% (5/26)

Iepriekš ārstēti (FUSION)

SOF+RBV 16 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

62% (39/63) 63% (25/40) 61% (14/23)

Iepriekš neārstēti (VALENCE)

SOF+RBV 24 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

93% (98/105) 94% (86/92) 92% (12/13)

Iepriekš ārstēti (VALENCE)

SOF+RBV 24 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

77% (112/145) 85% (85/100) 60% (27/45)

Iepriekš neārstēti ar HIV

Kopumā

67% (28/42)

vienlaicīgu infekciju

SOF+RBV 12 nedēļas

Bez cirozes

67% (24/36)

(PHOTON-1)

Ciroze

67% (4/6)

Iepriekš ārstēti ar HIV

Kopumāa

92% (12/13)

vienlaicīgu infekciju

SOF+RBV 24 nedēļas

Bez cirozesa

100% (8/8)

(PHOTON-1)

Cirozea

80% (4/5)

Iepriekš neārstēti (ELECTRONb un PROTONb)

SOF+PEG+RBV 12 nedēļas

Kopumāc

97% (38/39)

Iepriekš ārstēti (LONESTAR-2b)

SOF+PEG+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

83% (20/24) 83% (10/12) 83% (10/12)

n = pacientu ar NVAR12 atbildes reakciju skaits; N = kopējais pacientu skaits grupā.

a. Šie ir provizoriskie dati.

b. Šie ir izpētes jeb 2. fāzes pētījumi. Ārstēšanas iznākumi jāvērtē piesardzīgi, jo personu skaits ir neliels un NVAR biežumu

var ietekmēt pacientu izvēle. ELECTRON pētījumā (N = 11) alfa peginterferona lietošanas ilgums bija diapazonā no

4-12 nedēļām kombinācijā ar sofosbuvīru + ribavirīnu.

c. Šajos divos pētījumos nevienam pacientam nebija cirozes.

23. tabula. Ārstēšanas iznākums atkarībā no terapijas shēmas un ārstēšanas ilguma; pētījumu

salīdzinājums CHV infekcijas 4., 5. un 6. genotipam

Pacientu populācija

Shēma/lietošanas ilgums

Apakšgrupa

NVAR12 biežums %

(Pētījuma

(n/N)

numurs/nosaukums)

Iepriekš neārstēti (NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV 12 nedēļas

Kopumā Bez cirozes Ciroze

97% (34/35) 100% (33/33) 50% (1/2)

n = pacientu ar NVAR12 atbildes reakciju skaits; N = kopējais pacientu skaits grupā.

Pediatriskā populācija Sofosbuvīra efektivitāte ar CHV inficētiem pacientiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem tika izvērtēta 2. fāzes atklātā klīniskajā pētījumā, kurā bija iekļauti 50 pacienti ar 2. genotipu (n = 13) vai 3. genotipu (n = 37) ar hronisku CHV infekciju. Pacienti ar CHV 2. vai 3 genotipa infekciju pētījumā tika ārstēti ar sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu attiecīgi 12 vai 24 nedēļas.

50 ārstēto pacientu mediānais vecums bija 15 gadi (diapazons: 12 līdz 17 gadi); 42% bija sievietes;
90% bija baltās rases, 4% bija melnādainie, un 2% bija aziāti; 4% bija spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes; vidējais ķermeņa masas indekss bija 22 kg/m2 (diapazons: 16 līdz 32 kg/m2); 18% bija

26

iepriekš saņēmuši ārstēšanu; 66% sākuma stāvoklī CHV RNS koncentrācija bija lielāka vai vienāda ar 800 000 SV/ml; 74% pacientiem bija bez CC IL28B alēles (CT vai TT); un nevienam pacientam nebija zināmas cirozes. Lielākā daļa pacientu (69%) bija inficējušies vertikālās pārneses ceļā.
SVR12 biežums bija 100% (13/13) 2. genotipa pacientiem un 97% (36/37) 3. genotipa pacientiem. Neviens pacients nepiedzīvoja virusoloģisko neveiksmi vai recidīvu. Viens pacients ar 3. genotipa CHV infekciju sasniedza SVR4, bet neieradās uz SVR12 vizīti.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas plaši metabolizējas. Aktīvais metabolīts veidojas hepatocītos un nav novērots plazmā. Galvenais (> 90%) metabolīts, GS-331007, ir neaktīvs. Tas veidojas pa ceļiem, kas ir secīgi un paralēli aktīvā metabolīta veidošanās ceļiem.
Uzsūkšanās
Sofosbuvīra un galvenā cirkulējošā metabolīta GS-331007 farmakokinētiskās īpašības ir novērtētas veselām pieaugušām personām un pacientiem ar hronisku C hepatītu. Pēc perorālas lietošanas sofosbuvīrs ātri uzsūcās organismā un maksimālo koncentrācija plazmā sasniedz pēc ~0,5-2 stundām pēc devas lietošanas neatkarīgi no devas lieluma. Maksimālā GS-331007 koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 līdz 4 stundas pēc devas lietošanas. Vadoties pēc populācijas farmakokinētiskajiem datiem, pacientiem ar CHV infekcijas 1. līdz 6. genotipu (n = 986), stabilā stāvoklī sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 vērtība bija attiecīgi 1 010 ng•h/ml un 7 200 ng•h/ml. Salīdzinot ar veselām personām (n = 284), sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 vērtība ar CHV inficētiem pacientiem bija attiecīgi par 57% augstāka un 39% zemāka.
Uztura ietekme Lietojot vienreizēju sofosbuvīra devu kopā ar standartizētu, taukvielām bagātu maltīti, sofosbuvīra uzsūkšanās ātrums palēninājās. Sofosbuvīra uzsūkšanās pakāpe palielinājās aptuveni 1,8 reizes, kam bija neliela ietekme uz maksimālo koncentrāciju. Lietojot kopā ar taukvielām bagātu maltīti, GS-331007 iedarbība nemainījās.
Izkliede
Sofosbuvīrs nav aknās uzņemošo transportvielu, organiskā anjonu transporta polipeptīda (OATP) 1B1 vai 1B3 un organiskās katjonu transportvielas (OCT) 1 substrāts. Lai gan GS-331007 aktīvi izdalās nieru kanāliņos, tas nav nieru transportvielu, tajā skaitā organiskās anjonu transportvielas (OAT) 1 vai 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP vai MATE1, substrāts. Sofosbuvīrs un GS-331007 nav zāļu transportvielu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un OCT1 inhibitori. GS-331007 nav OAT1, OCT2 un MATE1 inhibitors.
Aptuveni 85% sofosbuvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (ex vivo dati) un 1 μg/ml līdz 20 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. GS-331007 saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir minimāli izteikta. Veselām personām pēc vienreizējas 400 mg [14C]-sofosbuvīra devas 14C-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija aptuveni 0,7.
Biotransformācija
Sofosbuvīrs plaši metabolizējas aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvu nukleozīdu analoga trifosfātu GS-461203. Metabolās aktivācijas ceļš ietver secīgu karboksilestera grupas hidrolīzi, ko katalizē cilvēka katepsīns A (CatA) vai karboksilesterāze 1 (CES1), un fosforamidāta šķelšanu ar histidīna triādes nukleotīdu saistošā proteīna 1 (HINT1) palīdzību, kam seko fosforilēšana, ko nodrošina pirimidīna nukleotīda biosintēzes ceļš. Defosforilēšanas rezultātā veidojas nukleozīdu metabolīts GS-331007, ko nav iespējams efektīvi refosforilēt un kam nepiemīt anti-CHV aktivitāte in vitro. Sofosbuvīrs un GS-331007 nav UGT1A1 vai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 enzīmu substrāti vai inhibitori.
27

Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-sofosbuvīra 400 mg devas sofosbuvīrs un GS-331007 nodrošināja attiecīgi apmēram 4% un > 90% no zāļu saistītā materiāla (pēc molekulmasas koriģētā sofosbuvīra un tā metabolītu AUC vērtības summa) sistēmiskās iedarbības.
Eliminācija
Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-sofosbuvīra 400 mg devas vidējā kopējā devas atgūstamība bija lielāka par 92% – aptuveni 80% urīnā, 14% fēcēs un 2,5% izelpotajā gaisā. Lielāko daļu sofosbuvīra devas atgūstamību urīnā veidoja GS-331007 (78%), bet sofosbuvīru atguva 3,5%. Šie dati liecina, ka izdale caur nierēm ir nozīmīgs GS-331007 eliminācijas ceļš, un liela daļa tiek izdalīta aktīvās sekrēcijas veidā. Mediānie terminālie sofosbuvīra un GS 331007 eliminācijas pusperiodi bija attiecīgi 0,4 un 27 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
Sofosbuvīra un tā galvenā metabolīta GS-331007 devas linearitāte tika novērtēta veselām personām tukšā dūšā. Devu intervālā no 200 mg līdz 400 mg sofosbuvīra un GS-331007 AUC vērtības bija gandrīz proporcionālas devai.
Farmakokinētika īpašām populācijām
Dzimums un rase Netika konstatētas klīniski nozīmīgas sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētisko rādītāju atšķirības dzimuma vai rases dēļ.
Gados vecāki cilvēki CHV inficētu pacientu populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka analizētajā vecuma intervālā (19 līdz 75 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību. Sofosbuvīra klīniskajos pētījumos piedalījās 65 pacienti, kuri bija vecāki par 65 gadiem. Ārstēšanas atbildes reakcija par 65 gadiem vecākiem pacientiem visās ārstēšanas grupās neatšķīrās no jaunāku pacientu rezultātiem.
Nieru darbības traucējumi Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar viegliem (aGFĀ ≥ 50 un < 80 ml/min/1,73 m2), vidēji smagiem (aGFĀ ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar TNS, kam nepieciešama hemodialīze, pēc vienreizējas sofosbuvīra 400 mg devas. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu nieru darbību (aGFĀ > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuvīra AUC0-inf vērtība pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 61%, 107% un 171% augstāka, bet GS-331007 AUC0-inf vērtība bija augstāka par attiecīgi 55%, 88% un 451%. Salīdzinot pacientus ar TNS un pacientus ar normālu nieru darbību, sofosbuvīra AUC0-inf vērtība bija par 28% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms hemodialīzes, un par 60% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pēc hemodialīzes. GS-331007 AUC0-inf vērtību pacientiem ar TNS nevar ticami noteikt. Tomēr iegūtie dati liecina, ka TNS gadījumā GS-331007 iedarbība ir vismaz 10 reizes un 20 reizes lielāka salīdzinājumā ar normāliem pacientiem, ja Sovaldi lieto attiecīgi 1 stundu pirms vai 1 stundu pēc hemodialīzes.
Ar hemodialīzes palīdzību iespējams efektīvi izvadīt (53% izvades koeficients) no organisma galveno cirkulējošo metabolītu GS-331007. 4 stundu ilgā hemodialīzes seansā izdalījās aptuveni 18% no lietotās devas. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgošana nav nepieciešama. Sovaldi drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai TNS nav novērtēts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Sofosbuvīra farmakokinētiku pētīja CHV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT klasifikācijas) pēc 7 sofosbuvīra lietošanas dienām
28

400 mg devā. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu aknu darbību, sofosbuvīra AUC0-24 vērtība personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 126% un 143% augstāka, bet GS-331007 AUC0-24 vērtība bija augstāka par attiecīgi 18% un 9%. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes ietekmi uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama sofosbuvīra devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Sofosbuvīra un GS-331007 iedarbība pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem bija līdzīga iedarbībai pieaugušajiem 2./3. fāzes pētījumos pēc sofosbuvīra ievadīšanas (400 mg). Sofosbuvīra un GS-331007 farmakokinētika nav noteikta pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem.
Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)
Ir pierādīts, ka efektivitāte, ātras virusoloģiskās atbildes reakcijas veidā, korelē ar sofosbuvīra, kā arī GS-331007 iedarbību. Tomēr nav pierādīts, ka 400 mg terapeitiskajās devās kāda no šīm vienībām būtu uzskatāma par vispārēju efektivitātes (NVAR12) surogātmarķieri,
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, lietojot lielas diastereomēru maisījuma devas, attiecībā 1:1, izraisīja nevēlamu ietekmi uz aknām (suņiem), sirdi (žurkām) un kuņģa-zarnu trakta reakcijas (suņiem). Pētījumos ar grauzējiem sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, visticamāk saistībā ar augsto esterāzes aktivitāti; tomēr galvenā metabolīta GS-331007 iedarbība, lietojot devu ar nelabvēlīgu ietekmi, 29 reizes (žurkām) un 123 reizes (suņiem) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra. Hroniskās toksicitātes pētījumos, pie iedarbības, kas 9 reizes (žurkām) un 27 reizes (suņiem) pārsniedza klīnisko iedarbību, ietekme uz aknām vai sirdi netika novērota.
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, ilgstošu atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām neliecināja par sofosbuvīra kancerogenitātes potenciālu, lietojot to devās līdz 600 mg/kg/dienā pelēm un 750 mg/kg/dienā žurkām. Šajos pētījumos GS-331007 iedarbība līdz 30 reizēm (pelēm) un 15 reizēm (žurkām) pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra.
Pētījumos ar žurkām sofosbuvīrs neietekmēja žurku embrija un augļa dzīvotspēju vai fertilitāti un pētījumos ar žurkām un trušiem nebija teratogēns. Netika ziņots par sofosbuvīra nelabvēlīgu ietekmi uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību. Pētījumos ar trušiem sofosbuvīra iedarbība 9 reizes pārsniedza plānoto klīnisko iedarbību. Pētījumos ar žurkām sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, bet iedarbības robeža, pamatojoties uz būtisku metabolītu cilvēkam, 8 līdz 28 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot 400 mg sofosbuvīra.
Grūsnām žurkām un žurkām, kas zīdīja mazuļus, konstatēja sofosbuvīra metabolisma produktu transportu caur placentāro barjeru un izdalīšanos pienā.
29

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze (E460(i)) Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)
Apvalks
Polivinilspirts (E1203) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 (E1521) Talks (E553b) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
6 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Sovaldi tabletes tiek piegādātas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, ar silīcija dioksīda granulu desikantu, un poliestera gredzenu. Pudele satur 28 apvalkotās tabletes.
Pieejami šādi iepakojumu lielumi: kastītes, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm, un kastītes, kas satur 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
30

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/894/001 EU/1/13/894/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2018. gada 17. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
31

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
32

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Lai vērtētu ar Sovaldi saistītas hepatocelulāras karcinomas recidīvu rašanos, reģistrācijas apliecības īpašniekam, pamatojoties uz apstiprināto protokolu un izmantojot labi definētas pacientu grupas kohortas datus, jāveic prospektīvs drošuma pētījums un jāiesniedz tā rezultāti. Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz:

Izpildes termiņš 2021. gada 2. ceturksnis

33

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES UN KASTĪTES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sovaldi 400 mg apvalkotās tabletes sofosbuvir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes. 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotās tabletes.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/894/001 28 apvalkotās tabletes EU/1/13/894/002 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Sovaldi [Tikai ārējam iepakojumam]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Sovaldi 400 mg apvalkotās tabletes sofosbuvir
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Sovaldi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Sovaldi lietošanas 3. Kā lietot Sovaldi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Sovaldi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Sovaldi un kādam nolūkam to lieto
Sovaldi satur aktīvo vielu sofosbuvīru, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem.
C hepatīts ir aknu infekcija, ko izraisa vīruss. Zāles darbojas, samazinot C hepatīta vīrusa daudzumu organismā un laika gaitā izdalot vīrusu no asinīm.
Lai ārstētu C hepatītu, Sovaldi vienmēr lieto kopā ar citām zālēm. Atsevišķi tas nedarbojas. To parasti lieto kopā ar:
• ribavirīnu, vai arī; • alfa peginterferonu un ribavirīnu.
Ļoti svarīgi ir izlasīt arī citu vienlaicīgi lietoto zāļu lietošanas instrukcijas. Ja Jums ir jautājumi par Sovaldi lietošanu, lūdzu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms Sovaldi lietošanas
Nelietojiet Sovaldi šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret sofosbuvīru vai kādu citu (šīs instrukcijas 6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu.
Ja tas attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.
39

• Ja Jūs šobrīd lietojat šādas zāles: • rifampicīnu un rifabutīnu (antibiotiskie līdzekļi, ko lieto infekciju, tajā skaitā tuberkulozes, ārstēšanai); • asinszāles preparātus (Hypericum perforatum – augu valsts preparāts, ko izmanto depresijas ārstēšanai); • karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu (zāles, ko lieto epilepsijas un krampju novēršanai).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Lai ārstētu C hepatītu, Sovaldi vienmēr lieto kopā ar citām zālēm (skatīt 1. punktu iepriekš). Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja:
• Jūs pašlaik lietojat vai pēdējo pāris mēnešu laikā neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai esat lietojis amiodaronu (ja esat lietojis šīs zāles, ārsts var izvēlēties citus ārstēšanas veidus);
• Jums ir citas aknu slimības, neskaitot C hepatītu, piem., ja Jums paredzēta aknu transplantācija; • Pašlaik ir vai kādreiz ir bijusi B hepatīta vīrusinfekcija, jo šajā gadījumā ārsts, iespējams, Jūs
vēlēsies novērot stingrāk; • Jums ir nieru darbības traucējumi. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir nopietni
nieru darbības traucējumi vai tiek veikta dialīze, jo Sovaldi iedarbība smagu nieru darbības traucējumu gadījumā nav pilnībā izpētīta; • ja Jums ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Sovaldi, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt glikozes līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā Vosevi, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkādas zāles sirds slimību ārstēšanai un ārstēšanas laikā Jums rodas kāds no šiem simptomiem: • elpas trūkums vai jau esoša elpas trūkuma pasliktināšanās; • apreibums; • sirdsklauves; • ģībonis.
Asins analīzes Ārsts veiks Jums asins analīzes pirms un pēc Sovaldi ārstēšanas kursa, kā arī tā laikā. Tas nepieciešams tāpēc, lai ārsts: • izlemtu, kādas citas zāles Jums jālieto kopā ar Sovaldi un cik ilgi; • apstiprinātu ārstēšanas efektivitāti un atbrīvošanos no C hepatīta vīrusa.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem vecumā līdz 12 gadiem. Sovaldi lietošana bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem, līdz šim nav pētīta.
Citas zāles un Sovaldi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Varfarīns un citas līdzīgas zāles, ko sauc par K vitamīna antagonistiem un ko lieto asins sašķidrināšanai. Ārstam var būt nepieciešams veikt biežāk asins analīzes, lai pārbaudītu, cik labi var sarecēt Jūsu asinis.
Saņemot zāles C hepatīta ārstēšanai, iespējama ietekme uz Jūsu aknu funkciju, kas savukārt var ietekmēt citu zāļu iedarbību (piemēram, zāles imūnsistēmas nomākšanai utt.). Uzsākot ārstēšanu ar Sovaldi, ārsts var rūpīgi uzraudzīt citu Jūsu lietoto zāļu iedarbību un veikt to pielāgošanu.
40

Pastāstiet ārstam par Sovaldi lietošanu, ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: • okskarbazepīnu (zāles, ko lieto epilepsijas un krampju novēršanai); • modafinilu (zāles, ko lieto cilvēkiem ar narkolepsiju, lai palīdzētu viņiem palikt nomodā); • rifapentīnu (zāles, ko lieto infekciju, tostarp tuberkulozes, ārstēšanai). Šīs zāles var pavājināt Sovaldi darbību.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm: • amiodarons, ko lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai.
Neskaidrību gadījumā par to, kādas zāles var lietot kopā ar Sovaldi, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un kontracepcija Jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, jo Sovaldi lieto kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var ļoti kaitēt nedzimušajam bērnam. Tāpēc, ja pastāv grūtniecības iestāšanās iespēja, Jums un Jūsu partnerim jāievēro īpaši piesardzības pasākumi dzimumdzīves laikā.
• Sovaldi bieži lieto kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var kaitēt nedzimušajam bērnam. Tāpēc ir ļoti svarīgi, lai Jums (vai Jūsu partnerei) ārstēšanas laikā neiestātos grūtniecība.
• Jums vai Jūsu partnerim ārstēšanas laikā un arī pēc tās jāizmanto efektīva dzimstības kontroles metode. Ir ļoti svarīgi ļoti rūpīgi izlasīt punktu „Grūtniecība” ribavirīna lietošanas instrukcijā. Palūdziet, lai ārsts Jums iesaka piemērotu efektīvu kontracepcijas metodi.
• Ja Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība Sovaldi lietošanas laikā vai turpmāko mēnešu laikā, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Barošana ar krūti Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Sovaldi lietošanas laikā. Nav zināms, vai sofosbuvīrs – Sovaldi aktīvā viela, izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lietojot Sovaldi kopā ar citām zālēm C hepatīta infekcijas ārstēšanai, pacienti ziņoja par nogurumu, reiboni, neskaidru redzi un koncentrēšanās grūtībām. Ja novērojat šādas blakusparādības, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
3. Kā lietot Sovaldi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva Ieteicamā deva ir viena tablete (400 mg) vienu reizi dienā kopā ar uzturu. Ārsts Jums pastāstīs, cik ilgi Jums jālieto Sovaldi.
Norijiet tableti veselu. Nekošļājiet, nesmalciniet un nesadaliet tableti, jo tai ir ļoti rūgta garša. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir grūtības norīt tabletes.
Sovaldi vienmēr jālieto kombinācijā ar citām zālēm, kuras izmanto C hepatīta ārstēšanai.
Ja Jums rodas vemšana 2 stundu laikā pēc Sovaldi lietošanas, ieņemiet vēl vienu tableti. Ja vemšana rodas vēlāk nekā 2 stundas pēc tās lietošanas, nākamā tablete jālieto ierastajā laikā.
Ja esat lietojis Sovaldi vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat pārsniedzis ieteicamo devu, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai jādodas uz tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, lai saņemtu konsultāciju. Ņemiet līdzi tablešu pudeli, lai varētu pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
41

Ja esat aizmirsis lietot Sovaldi Ir svarīgi neizlaist šo zāļu devu.
Ja Jūs izlaižat devu: • un pamanāt to 18 stundu laikā kopš brīža, kad parasti lietojat Sovaldi, lietojiet tableti, cik drīz
vien iespējams. Nākamo devu lietojiet ierastajā laikā. • un pamanāt to vairāk nekā pēc 18 stundām kopš brīža, kad parasti lietojat Sovaldi, nogaidiet
un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas devas ar nelielu laika atstarpi).
Nepārtrauciet lietot Sovaldi Nepārtrauciet lietot šīs zāles, ja vien ārsts nav devis šādus norādījumus. Ir ļoti svarīgi saņemt pilnu ārstēšanas kursu, lai zāles efektīvi iedarbotos pret C hepatīta vīrusa infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lietojot Sovaldi kopā ar amiodaronu (zāles, ko lieto sirds slimību ārstēšanai), Jums var parādīties viena vai vairākas tālāk minētās blakusparādības: • lēna vai neregulāra sirdsdarbība vai sirds ritma traucējumi; • elpas trūkums vai jau esoša elpas trūkuma pasliktināšanās. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja terapijas laikā pamanāt jebkuru no iepriekš norādītajām blakusparādībām.
Lietojot Sovaldi kopā ar ribavirīnu vai abiem ‒ alfa peginterferonu un ribavirīnu, iespējamas viena vai vairākas no turpmāk minētajām blakusparādībām.
Ļoti biežas blakusparādības (var novērot vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • drudzis, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi; • caureja, slikta dūša, vemšana; • miega traucējumi (bezmiegs); • nogurums un aizkaitināmība; • galvassāpes; • izsitumi, ādas nieze; • ēstgribas zudums; • reibonis; • sāpes muskuļos, sāpes locītavās; • elpas trūkums, klepus.
Iespējamās pārmaiņas asins analīzē: • samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija); iespējamās pazīmes ir nogurums, galvassāpes,
elpas trūkums pie slodzes; • samazināts balto asins šūnu skaits (neitropēnija); iespējamās pazīmes ir neparasti biežas
infekcijas, kas izpaužas ar drudzi un drebuļiem, sāpēm kaklā vai čūliņu veidošanos mutē; • samazināts trombocītu skaits; • aknu funkcijas pārmaiņas (kā to parāda paaugstināts vielas, ko sauc par bilirubīnu, līmenis
asinīs).
Biežas blakusparādības (var novērot līdz 1 no 10 cilvēkiem) • garastāvokļa pārmaiņas, nomāktība, trauksme un nemiers;
42

• neskaidra redze; • izteiktas galvassāpes (migrēna), atmiņas zudums, grūtības koncentrēties; • ķermeņa masas samazināšanās; • elpas trūkums pie slodzes; • nepatīkama sajūta vēderā, aizcietējumi, sausums mutē, gremošanas traucējumi, kuņģa skābes
atvilnis; • matu izkrišana un plānāki mati; • sausa āda; • sāpes mugurā, muskuļu spazmas; • sāpes krūtīs, vājums; • saaukstēšanās (nazofaringīts).
Tālāk minētas citas blakusparādības, ko var novērot ārstēšanas ar sofosbuvīru laikā. Tālāk minēto blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). - plaši smagi izsitumi ar ādas lobīšanos, kas var būt kopā ar drudzi, gripai līdzīgiem simptomiem,
čulgām mutē, acīs un/vai dzimumorgānos (Stīvensa–Džonsona sindroms).
Ja kāda no šīm blakusparādībām izpaužas smagi, pastāstiet to ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Sovaldi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Sovaldi satur

•

Aktīvā viela ir sofosbuvīrs. Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra.

•

Citas sastāvdaļas ir

Tabletes kodols:

mannīts, mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, koloidālais bezūdens silīcija

dioksīds, magnija stearāts.

Apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds, makrogols 3350, talks, dzeltenais dzelzs oksīds.

Sovaldi ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes ir dzeltenas, kapsulas formas tabletes ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „7977” otrā pusē.

43

Katra pudele satur silīcija dioksīda granulu desikantu (žāvēšanas līdzeklis), kas jāuzglabā pudelē, lai pasargātu tabletes. Silīcija dioksīda granulas atrodas atsevišķā paciņā vai tvertnē, un to nedrīkst norīt.

Pieejami šādi iepakojumu lielumi: kastītes, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm, un 84 (3 pudeles pa 28) apvalkotās tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū Jūsu valstī var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702

44

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: +421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

45

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS
NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
46

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par sofosbuvīra PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Imūnsupresantu koncentrācijas samazināšanās, kā rezultātā nepieciešama devas pielāgošana, novērota C hepatīta terapijas laikā pacientiem, kas vienlaicīgi lieto takrolimu kā imūnsupresantu un tiešas darbības pretvīrusu līdzekli (direct-acting antiviral — DAA), piemēram, sofosbuvīru. Pamatojoties uz imūnsupresanta un sofosbuvīra uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un izdalīšanās profilu, ievērojama farmakokinētiska mijiedarbība starp šīm vielām nav sagaidāma, kā tas atspoguļots šobrīd apstiprinātajā zāļu Sovaldi zāļu aprakstā (ZA). Tomēr, ilgstoša iekaisuma reakcija, kas saistīta ar C hepatīta infekciju, var izraisīt noteiktu zāļu metabolizējošo enzīmu, tostarp CYP3A, pazemināšanos. Uz DAA balstītas terapijas uzsākšana izraisa ātru vīrusa klīrensu, aknu funkcionālo testu normalizēšanos un iekaisuma samazināšanos, kas tādējādi palielina CYP3A substrātu, piemēram, takrolima, metabolismu. Sakarā ar takrolima šauro terapeitisko indeksu jāveic piemērota klīniska uzraudzība un imūnsupresijas pārvadība, lietojot takrolimu vai citas zāles ar šauru terapeitisko diapazonu, kas metabolizējas aknās. Produkta informācijā netiek sniegti īpaši ieteikumi par imūnsupresantu devas pielāgošanu, uzsākot zāļu vienlaicīgu lietošanu, bet zāļu izrakstītājam jāzina par iespējamo tiešas darbības pretvīrusu terapijas ietekmi uz imūnsupresantu zāļu līmeni (un citu zāļu, kas metabolizējas aknās) terapijas laikā, lai viņi rūpīgāk izvērtētu iespējamo devas pielāgošanas nepieciešamību. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par sofosbuvīru, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu sofosbuvīru, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
47