Sorafenib Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sorafenib Teva 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg sorafeniba (Sorafenibum) (tosilāta veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 5,37 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Rozā, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu "TV" vienā pusē un "S3" otrā pusē.

Izmērs: aptuveni 11 mm diametrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hepatocelulārā karcinoma

Sorafenib Teva ir indicēts hepatocelulārās karcinomas ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru šūnu karcinoma

Sorafenib Teva ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuriem alfa interferonu vai interleikīnu-2 saturoša terapija iepriekš bijusi neveiksmīga vai kuriem šāda terapija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Sorafenib Teva jāuzrauga pretvēža līdzekļu lietošanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā Sorafenib Teva deva pieaugušajiem ir 400 mg sorafeniba (divas 200 mg tabletes) divas reizes dienā (atbilst 800 mg kopējai dienas devai).

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr tiek novērota klīniskā iedarbība vai līdz rodas nepieņemama toksiska iedarbība.

Devas pielāgošana

Iespējamo nevēlamo blakusparādību novēršanai var būt nepieciešams īslaicīgi pārtraukt sorafeniba terapiju vai samazināt devu.

Ja hepatocelulāras karcinomas (hepatocellular carcinoma - HCC) un progresējošas nieru šūnu karcinomas (renal cell carcinoma -RCC) ārstēšanas laikā ir jāsamazina Sorafenib Teva deva, tā jāsamazina līdz divām 200 mg sorafeniba tabletēm vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nepieciešama papildu Sorafenib Teva devas samazināšana, to var samazināt līdz 400 mg sorafeniba dienā, lietojot dalītās devās (divas 200 mg tabletes ar divpadsmit stundu intervālu), un, ja nepieciešama tālāka samazināšana, tad var samazināt līdz vienai 200 mg tabletei vienu reizi dienā. Pēc nehematoloģisku nevēlamo blakusparādību mazināšanās, Sorafenib Teva devu var palielināt.

Pediatriskā populācija

Sorafeniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem (pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem) deva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Nav datu par pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku ieteicama šķidruma līdzsvara un elektrolītu kontrole.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar Child Pugh A vai B grupas (viegliem vai vidēji smagiem) aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Nav datu par pacientiem ar Child Pugh C grupas (smagiem) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Sorafenibu ieteicams lietot tukšā dūšā vai liesas vai vidēji treknas maltītes laikā. Ja pacients paredzējis treknu maltīti, sorafeniba tabletes lietojamas vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas. Tabletes jānorij, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dermatoloģiskā toksicitāte

Plaukstu un pēdu ādas reakcija (palmāri plantāra eritrodizestēzija) un izsitumi ir biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, lietojot sorafenibu. Parasti izsitumi un plaukstu un pēdu ādas reakcija ir 1. un 2. pakāpes pēc vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC- Common Toxicity Criteria) un parasti rodas pirmajās sešās sorafeniba terapijas nedēļās. Toksisko dermatoloģisko reakciju iespējamā ārstēšana var ietvert vietēju terapiju simptomu mazināšanai, ārstēšanas pārtraukšanu uz laiku un/vai sorafeniba devas pielāgošanu, vai, smagu un nepārejošu traucējumu gadījumā, arī pilnīgu sorafeniba lietošanas pārtraukšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Sorafeniba terapijas laikā ir ziņots par glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs, kas dažos gadījumos noritējusi ar klīniskiem simptomiem, un samaņas zuduma dēļ bijusi nepieciešama hospitalizācija. Simptomātiskas hipoglikēmijas gadījumā sorafeniba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Pacientiem ar cukura diabētu regulāri jāpārbauda glikozes līmenis asinīs, lai izvērtētu, vai nav jāpielāgo cukura diabēta ārstēšanai lietoto zāļu deva.

Hipertensija

Ar sorafenibu ārstētiem pacientiem biežāk novērota arteriālas hipertensijas rašanās. Hipertensija parasti bija viegla vai vidēji smaga, radās ārstēšanas sākumā un pakļāvās terapijai ar standarta antihipertensīvajiem līdzekļiem. Regulāri ir jāpārbauda asinsspiediens un, ja nepieciešams, jāārstē atbilstoši standarta medicīniskajai praksei. Smagas vai persistējošas hipertensijas gadījumā, kā arī ja rodas hipertensīvā krīze par spīti antihipertensīvās terapijas sākšanai, jāapsver pilnīga sorafeniba lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

Pēc sorafeniba lietošanas iespējams paaugstināts asiņošanas risks. Ja asiņošanas gadījumā nepieciešama medicīniska iejaukšanās, ieteicams apsvērt pilnīgu sorafeniba lietošanas pārtraukšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds išēmija un/vai infarkts

Randomizētā placebo kontrolētā dubultmaskētā pētījumā (1. pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktu) sorafeniba grupā bija lielāka ārstēšanās laikā radušos sirds išēmijas/infarkta gadījumu sastopamība (4,9%) nekā placebo grupā (0,4%). 3. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), ar sorafenibu ārstētiem pacientiem ārstēšanas laikā radušos sirds išēmijas/infarkta gadījumu sastopamība bija 2,7%, salīdzinot ar 1,3% placebo grupā. Pacienti ar nestabilu koronāro sirds slimību vai nesen pārciestu miokarda infarktu šajos pētījumos netika iekļauti. Pacientiem, kuriem rodas sirds išēmija un/vai infarkts, jāapsver īslaicīga vai pilnīga sorafeniba lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

Ir zināms, ka sorafenibs pagarina QT/QTc intervālu (skatīt 5.1. apakšpunktu), kas var paaugstināt ventrikulāras aritmijas risku. Sorafenibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var rasties pagarināts QTc intervāls, piemēram, pacientiem ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacientiem, kuri tiek ārstēti ar lielām kumulatīvām antraciklīnu devām, pacientiem, kuri saņem noteiktas zāles pret aritmiju vai citus līdzekļus, kas var izraisīt QT pagarināšanos, kā arī pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipokaliēmiju, hipokalciēmiju, hipomagniēmiju. Ja šādi pacienti tiek ārstēti ar sorafenibu, terapijas laikā jāapsver regulāra elektrokardiogrammas un elektrolītu (magnija, kālija, kalcija) līmeņa pārbaude.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Kuņģa-zarnu trakta perforācija notiek retāk, un par to ir ziņots mazāk kā 1% pacientu, kuri lieto sorafenibu. Dažos gadījumos tas nebija tieši saistīts ar audzēju vēdera dobumā. Terapija ar sorafenibu jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav datu par pacientiem, kuriem ir Child Pugh C grupas (smagi) aknu darbības traucējumi. Sorafenibs tiek izvadīts pārsvarā caur aknām, tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var pastiprināties kopējā iedarbība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga varfarīna lietošana

Dažiem pacientiem, kuri lietoja varfarīnu sorafeniba terapijas laikā, ziņots par retiem asiņošanas gadījumiem vai starptautiskā standartizētā koeficienta (International Normalized Ratio, INR) paaugstināšanos. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu vai fenprokumonu, regulāri jāpārbauda, vai nemainās protrombīna laiks, INR, vai nav klīnisku asiņošanas gadījumu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Brūču dzīšanas sarežģījumi

Nav veikti oficiāli pētījumi par sorafeniba ietekmi uz brūču dzīšanu. Piesardzības nolūkos pacientiem, kuriem tiek veiktas plašas ķirurģiskas operācijas, ieteicams uz laiku pārtraukt terapiju ar sorafenibu. Klīniskā pieredze par ārstēšanas atsākšanu pēc lielām ķirurģiskām operācijām ir ierobežota. Tāpēc lēmumam par sorafeniba terapijas atsākšanu pēc lielas ķirurģiskas operācijas jāpamatojas uz klīnisku brūces dzīšanas novērtējumu.

Gados vecāki cilvēki

Ziņots par nieru mazspējas gadījumiem. Jāapsver nieru darbības kontrole.

Zāļu-zāļu mijiedarbība

Ieteicams ievērot piesardzību, ordinējot sorafenibu vienlaicīgi ar savienojumiem, ko metabolizē/eliminē pārsvarā UGT1A1 (piemēram, ar irinotekānu) vai UGT1A9, (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot sorafenibu vienlaicīgi ar docetakselu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga neomicīna vai citu antibiotisku līdzekļu, kas izraisa nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta mikrofloras izmaiņas, lietošana, var samazināt sorafeniba biopieejamību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms antibiotiku kursa uzsākšanas jāapsver sorafeniba koncentrācijas plazmā samazināšanās risks.

Ziņots par augstāku mirstību pacientiem ar plakanšūnu plaušu vēzi, kas ārstēti ar sorafenibu kombinācijā ar platīnu saturošu ķīmijterapiju. Divos randomizētos pētījumos pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi pacientu apakšgrupā ar plakanšūnu vēzi, kuri ārstēti ar sorafenibu papildus paklitakselam/karboplatīnam, kopējās dzīvildzes riska attiecība (HR – hazard ratio) bija 1,81 (95% TI 1,19; 2,74) un papildus gemcitabīnam/cisplatīnam 1,22 (95% TI 0,82; 1,80). Neviens no nāves iemesliem nebija dominējošs, bet plaušu mazspējas, asiņošanas un infekciozu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka pacientiem, kuri saņēma sorafenibu papildus platīnu saturošajai ķīmijterapijai.

Slimībai specifiski brīdinājumi

Nieru šūnu karcinoma

Augsta riska grupas pacienti, atbilstoši MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostiskai grupai, netika iekļauti nieru šūnu karcinomas III fāzes klīniskā pētījumā (skatīt 1. pētījumu 5.1. apakšpunktā), un šiem pacientiem netika izvērtēta ieguvuma un riska attiecība.

Informācija par palīgvielām

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija tabletē, t.i., tās faktiski ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metabolo enzīmu induktori

Rifampicīna lietošana 5 dienas pirms sorafeniba vienreizējas devas lietošanas samazina sorafeniba AUC vidēji par 37 %. Citi CYP3A4 aktivitātes un/vai glikuronidācijas induktori (piemēram, Hypericum perforatum (divšķautņu asinszāle), fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un deksametazons) arī var pastiprināt sorafeniba metabolismu un tādejādi samazināt sorafeniba koncentrāciju.

CYP3A4 inhibitori

Ketokonazols, spēcīgs CYP3A4 inhibitors, lietots vienu reizi dienā 7 dienas veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, neizmainīja vidējo vienas 50 mg sorafeniba devas AUC. Šie dati liecina, ka klīniska farmakokinētiska sorafeniba mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem ir maz ticama.

CYP2B6, CYP2C8 un CYP2C9 substrāti

Sorafenibs in vitro inhibēja CYP2B6, CYP2C8 un CYP2C9 līdzīgi. Tomēr klīniskajos farmakokinētikas pētījumos 400 mg sorafeniba divas reizes dienā vienlaicīga lietošana ar ciklofosfamīdu, CYP2B6 substrātu, vai paklitakselu, CYP2C8 substrātu, neizraisīja klīniski nozīmīgu inhibīciju. Šie dati liecina, ka sorafenibs, lietojot ieteicamajā devā 400 mg divas reizes dienā, var nebūt CYP2B6 vai CYP2C8 inhibitors in vivo.

Turklāt vienlaicīga sorafeniba un CYP2C9 substrāta varfarīna lietošana neizraisīja vidējā PT-INR pārmaiņas, salīdzinot ar placebo. Tādēļ paredzamais sorafeniba izraisītais klīniski nozīmīgais CYP2C9 inhibīcijas risks in vivo ir zems. Tomēr pacientiem, kuri lieto varfarīnu vai fenprokumonu, regulāri jāpārbauda INR (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4, CYP2D6 un CYP2C19 substrāti

Sorafeniba un midazolāma, dekstrometorfāna vai omeprazola, kas ir attiecīgi citohromu CYP3A4, CYP2D6 un CYP2C19 substrāti, vienlaicīga lietošana nemainīja šo vielu iedarbību. Tas liecina, ka sorafenibs nav ne šo citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Tāpēc klīniska farmakokinētiska sorafeniba mijiedarbība ar šo enzīmu substrātiem ir maz ticama.

UGT1A1 un UGT1A9 substrāti

In vitro sorafenibs inhibēja glikuronidāciju ar UGT1A1 un UGT1A9 starpniecību. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma (skatīt tālāk un 4.4. apakšpunktā).

CYP enzīmu indukcijas in vitro pētījumi

CYP1A2 un CYP3A4 aktivitāte pēc cilvēka hepatocītu kultūras apstrādes ar sorafenibu nemainījās, kas liecina, ka sorafenibs nevarētu būt CYP1A2 un CYP3A4 induktors.

P-gp substrāti

In vitro pierādīts, ka sorafenibs inhibē transporta olbaltumu p-glikoproteīnu (P-gp). Vienlaicīgas terapijas ar sorafenibu gadījumā nevar izslēgt P-gp substrātu (piemēram, digoksīna) koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Kombinācija ar citiem pretaudzēju līdzekļiem

Klīniskajos pētījumos sorafenibu lietoja vielaicīgi ar dažādiem pretaudzēju līdzekļiem to parastajās lietošanas shēmās, tostarp ar gemcitabīnu, cisplatīnu, oksaliplatīnu, paklitakselu, karboplatīnu, kapecitabīnu, doksorubicīnu, irinotekānu, docetakselu un ciklofosfamīdu. Sorafenibs klīniski nozīmīgi neietekmēja gemcitabīna, cisplatīna, karboplatīna, oksaliplatīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku.

Paklitaksels/karboplatīns

• Paklitaksela (225 mg/m²) un karboplatīna (AUC=6) lietošana vienlaicīgi ar sorafenibu (≤400 mg divas reizes dienā) ar 3 dienu sorafeniba lietošanas pārtraukumu (divas dienas pirms un paklitaksela/karboplatīna lietošanas diena) nozīmīgu ietekmi uz paklitaksela farmakokinētiku neuzrādīja.

• Vienlaicīga paklitaksela (225 mg/m² vienu reizi 3 nedēļās) un karboplatīna (AUC=6) lietošana ar sorafenibu (400 mg divas reizes dienā, bez sorafeniba lietošanas pārtraukšanas) izraisīja sorafeniba iedarbības palielināšanos par 47%, paklitaksela iedarbības palielināšanos par 29% un paklitaksela 6-OH iedarbības palielināšanos par 50%. Karboplatīna farmakokinētika nemainījās.

Šie dati liecina par to, ka nav nepieciešama devas korekcija, lietojot vienlaicīgi paklitakselu un karboplatīnu ar sorafenibu ar 3 dienu sorafeniba lietošanas pārtraukumu (divas dienas pirms un paklitaksela/karboplatīna lietošanas diena). Sorafeniba un paklitaksela iedarbības palielināšanās pēc vienlaicīgas lietošanas ar sorafenibu (bez lietošanas pārtraukšanas) klīniskā nozīme nav zināma.

Kapecitabīns

Vienlaicīga kapecitabīna (750 – 1050 mg/m² divas reizes dienā katra 21 dienas perioda 1. līdz 14. dienā) un sorafeniba (200 mg vai 400 mg divas reizes dienā, nepārtraukta lietošana) lietošana nozīmīgi neietekmēja sorafeniba iedarbību, bet kapecitabīna iedarbība palielinājās par 15-50% un 5-FU iedarbība palielinājās par 0-52% . Šī nelielā līdz vidēji izteiktā kapecitabīna un 5-FU iedarbības pieauguma, lietojot vienlaicīgi ar sorafenibu, klīniskā nozīme nav zināma.

Doksorubicīns/irinotekāns

Vienlaicīga ārstēšana ar sorafenibu izraisīja doksorubicīna AUC palielināšanos par 21%. Lietojot vienlaicīgi ar irinotekānu, kura aktīvo metabolītu SN-38 tālāk metabolizē UGT1A1, novēroja SN-38 AUC palielināšanos par 67 - 120% un irinotekāna AUC palielināšanos par 26 - 42%. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetaksels

Docetaksela (75 vai 100 mg/m² vienu reizi ik pēc 21 dienas) lietošana vienlaicīgi ar sorafenibu (200 mg divas reizes dienā vai 400 mg divas reizes dienā, lieto 21 dienas cikla 2. līdz 19. dienā ar 3 dienu lietošanas pārtraukumu pirms un pēc docetaksela lietošanas) palielina docetaksela AUC par 36 - 80% un docetaksela C_max par 16 - 32% . Lietojot sorafenibu vienlaicīgi ar docetakselu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kombinācijas ar citām zālēm

Neomicīns

Vienlaicīga neomicīna, nesistēmiska pretmikrobu līdzekļa, ko lieto kuņģa-zarnu trakta mikrofloras iznīcināšanai, lietošana traucē sorafeniba enterohepātisko recirkulāciju (skatīt 5.2. apakšpunktā Metabolisms un eliminācija). Tā rezultātā samazinās sorafeniba iedarbība. Veselus brīvprātīgos ārstējot ar 5 dienu neomicīna kursu, vidējā sorafeniba iedarbība samazinājās par 54%. Citu antibiotisko līdzekļu ietekme nav pētīta, bet, iespējams, tā būs atkarīga no to spējas mijiedarboties ar mikroorganismiem, kam piemīt glikuronidāzes aktivitāte.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par sorafeniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp iedzimtu defektu veidošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Konstatēts, ka sorafenibs un tā metabolīti šķērso žurku placentu, un paredzama sorafeniba kaitīga ietekme uz augli. Sorafenibu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, rūpīgi izvērtējot nepieciešamību mātei un risku auglim.

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sorafenibs izdalās mātes pienā. Dzīvniekiem sorafenibs un/vai tā metabolīti izdalījās mātes pienā. Tā kā sorafenibs var kaitīgi ietekmēt zīdaiņa augšanu un attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu), terapijas laikā ar sorafenibu sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumu ar dzīvniekiem rezultāti arī liecina, ka sorafenibs var pavājināt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav pierādījumu, ka sorafenibs ietekmētu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Vissvarīgākās smagās nevēlamās blakusparādības bija miokarda infarkts/išēmija, kuņģa-zarnu trakta perforācija, zāļu izraisīts hepatīts, asiņošana un hipertensija/hipertensīvā krīze.

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija caureja, nogurums, matu izkrišana, infekcija, plaukstu un pēdu ādas reakcija (atbilst palmāri plantāram eritrodizestēzijas sindromam pēc MedDRA) un izsitumi.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vairākos klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas lietošanas laikā, uzskaitītas 1. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un biežumam. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

1. tabula. Visas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem vairākos klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā

* Nevēlamām blakusparādībām var būt dzīvību apdraudošs vai letāls iznākums. Šādi notikumi pēc klasifikācijas ir vai nu retāk, vai ar mazāku biežumu kā retāk.

** Plaukstu un pēdu ādas reakcija atbilst palmāri plantārās eritrodizestēzijas sindromam pēc MedDRA.

° Par gadījumiem ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Papildu informācija par atsevišķām nevēlamām zāļu blakusparādībām

Sastrēguma sirds mazspēja

Uzņēmuma sponsorētajos klīniskajos pētījumos par sastrēguma sirds mazspēju kā nevēlamu blakusparādību ziņots 1,9% pacientu, kuri lietoja sorafenibu (N=2276). 11213 (RCC) pētījumā par nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar sastrēguma sirds mazspēju, ziņots 1,7% pacientu, kuri ārstēti ar sorafenibu un 0,7% pacientu, kuri saņēma placebo. 100554 (HCC) pētījumā šīs blakusparādības novēroja 0,99% pacientu, kuri ārstēti ar sorafenibu, un 1,1% pacientu, kuri saņēma placebo.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskajos pētījumos atsevišķas nevēlamas zāļu blakusparādības, piemēram, plaukstu un pēdu ādas reakcija, caureja, matu izkrišana, ķermeņa masas samazināšanās, hipertensija, hipokalciēmija un keratoakantoma/ādas plakanšūnu karcinoma bija nozīmīgā mērā biežāk sastopamas pacientiem ar diferencētu vairogdziedzera karcinomu, salīdzinot ar pacientiem nieru šūnu vai aknu šūnu karcinomas pētījumos.

Laboratorijas analīžu rezultātu novirzes HCC (3. pētījums) un RCC (1. pētījums) pacientiem

Bieži tika ziņots par paaugstinātu lipāzes un amilāzes līmeni. CTCAE 3. un 4. pakāpes lipāzes līmeņa paaugstināšanās radās 11% un 9% pacientu sorafeniba grupā attiecīgi 1. pētījumā (RCC) un 3. pētījumā (HCC), salīdzinājumā ar 7% un 9% pacientu placebo grupā. Par CTCAE 3. un 4. pakāpes amilāzes līmeņa paaugstināšanos ziņoja 1% un 2% pacientu sorafeniba grupā attiecīgi 1. pētījumā un 3. pētījumā, salīdzinājumā ar 3% pacientu katrā placebo grupā. Par klīnisku pankreatītu 1. pētījumā ziņoja 2 no 451 ar sorafenibu ārstēta pacienta (CTCAE 4. pakāpe), 3. pētījumā 1 no 297 ar sorafenibu ārstētiem pacientiem (CTCAE 2. pakāpe) un 1 no 451 pacienta (CTCAE 2. pakāpe) 1. pētījuma placebo grupā.

Hipofosfatēmija bija ļoti bieža laboratoriska atrade, kas novērota 45% un 35% ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 12% un 11% placebo pacientu attiecīgi 1. un 3. pētījumā. 1. pētījumā CTCAE 3. pakāpes hipofosfatēmija (1 – 2 mg/dl) radās 13% ar sorafenibu ārstēto pacientu un 3% pacientu placebo grupā, 3. pētījumā 11% ar sorafenibu ārstēto pacientu un 2% pacientu placebo grupā. Par CTCAE 4. pakāpes hipofosfatēmijas (<1 mg/dl) gadījumiem netika ziņots ne sorafeniba, ne placebo grupas pacientiem 1. pētījumā, bet par 1 gadījumu ziņots 3. pētījuma placebo grupā. Ar sorafeniba lietošanu saistītās hipofosfatēmijas etioloģija nav zināma.

CTCAE 3. vai 4. pakāpes laboratorijas analīžu rezultātu novirzes, kas radās ≥ 5% ar sorafenibu ārstēto pacientu, ietvēra limfopēniju un neitropēniju.

Par hipokalciēmiju attiecīgi 1. pētījumā un 3. pētījumā ziņoja 12% un 26,5% ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 7,5% un 14,8% placebo grupas pacientu. Pārsvarā ziņoja par nelielas pakāpes hipokalciēmiju (CTCAE 1. un 2. pakāpe). CTCAE 3. pakāpes hipokalciēmiju (6,0-7,0 mg/dl) konstatēja 1,1% un 1,8% ar sorafenibu ārstēto pacientu, kā arī 0,2% un 1,1% placebo grupas pacientu, bet CTCAE 4. pakāpes hipokalciēmiju attiecīgi 1. pētījumā un 3. pētījumā (< 6,0 mg/dl) konstatēja 1,1% un 0,4% ar sorafenibu ārstēto pacientu un 0,5% un 0% pacientu placebo grupā. Ar sorafeniba lietošanu saistītās hipokalciēmijas etioloģija nav zināma.

1. un 3. pētījumā samazinātu kālija koncentrāciju novēroja 5,4% un 9,5% ar sorafenibu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar attiecīgi 0,7% un 5,9% ar placebo ārstēto pacientu. Pārsvarā ziņoja par vieglas pakāpes hipokaliēmiju (CTCAE 1. pakāpe). Šajos pētījumos CTCAE 3. pakāpes hipokaliēmiju konstatēja 1,1% un 0,4% ar sorafenibu ārstēto pacientu un 0,2% un 0,7% pacientu placebo grupā. Ziņojumu par CTCAE 4. pakāpes hipokaliēmiju nebija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Sorafeniba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Lielākā klīniski pētītā sorafeniba deva ir 800 mg divas reizes dienā. Šādas devas lietošanas gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības galvenokārt bija caureja un dermatoloģiski traucējumi. Iespējamas pārdozēšanas gadījumā sorafeniba lietošana jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāveic uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE05

Sorafenibs ir multikināzes inhibitors, kam pierādītas gan antiproliferatīvas, gan antiangiogēnas īpašības in vitro un in vivo.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Sorafenibs ir multikināzes inhibitors, kas samazina audzēja šūnu proliferāciju in vitro. Sorafenibs nomāc plaša spektra cilvēka audzēju ksenotransplantātu augšanu pelēm bez aizkrūts dziedzera, vienlaicīgi samazinot audzēja angioģenēzi. Sorafenibs nomāc audzēja šūnu (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT un FLT-3) un audzēja asinsvadu tīkla (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, un PDGFR-ß) mērķu aktivitāti. RAF kināzes ir serīna/treonīna kināzes, bet c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 un PDGFR-ß ir receptoru tirozīnkināzes.

Klīniskā efektivitāte

Sorafeniba klīniskais drošums un efektivitāte tika pētīta pacientiem ar hepatocelulāro karcinomu (HCC – hepatocellular carcinoma) un pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu (RCC-renal cell carcinoma) un pacientiem ar diferencētu vairogdziedzera karcinomu (DTC).

Hepatocelulārā carcinoma

3. pētījums (pētījums 100554) bija III fāzes starptautisks daudzcentru randomizēts dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums, kas ietvēra 602 hepatocelulārās karcinomas pacientus. Sorafeniba un placebo grupā bija līdzsvaroti demogrāfiskie rādītāji un sākotnējais slimības raksturojums ņemot vērā ECOG grupu, (0. grupa: 54%, salīdzinot ar 54%); 1. grupa: 38%, salīdzinot ar 39%; 2. grupa: 8%, salīdzinot ar 7%), TNM stadija (I stadija: < 1%, salīdzinot ar < 1%; II stadija: 10,4%, salīdzinot ar 8,3%; III stadija: 37,8%, salīdzinot ar 43,6%; IV stadija: 50,8%, salīdzinot ar 46,9%) un BCLC stadija (B stadija: 18,1%, salīdzinot ar 16,8%; C stadija: 81,6%, salīdzinot ar 83,2%; D stadija: < 1%, salīdzinot ar 0%).

Pētījums tika pārtraukts pēc tam, kad plānotā vispārējās dzīvildzes (OS – overall survival) starpposma analīze sasniedza iepriekš noteikto efektivitātes robežu. Šī OS analīze parādīja statistiski nozīmīgu sorafeniba pārākumu pār placebo, izvērtējot pēc OS (HR: 0,69, p = 0,00058, skatīt 3. tabulu).

Dati par pacientiem ar Child Pugh B pakāpes aknu bojājumu šajā pētījumā ir ierobežoti, un tikai viens pacients ar Child Pugh C pakāpes bojājumiem tika iekļauts pētījumā.

2. tabula. 3. pētījuma (pētījums 100554) efektivitātes rādītāji hepatocelulārās karcinomas gadījumā

TI (Confidence interval) = ticamības intervāls, HR (Hazard ratio) = riska attiecība (sorafenibs, salīdzinot ar placebo)

* statistiski ticami, jo p-vērtība bija zemāka par iepriekš noteikto O`Brien Fleming pārtraukšanas robežvērtību - 0,0077

** neatkarīgs radioloģisks pārskats

Otrajā III fāzes starptautiskajā daudzcentru randomizētajā dubultmaskētajā placebo kontrolētajā pētījumā (4. pētījums 11849) novērtēja sorafeniba klīnisko ieguvumu 226 pacientiem ar progresējošu hepatocelulāru karcinomu. Šis pētījums, kas tika veikts Ķīnā, Korejā un Taivānā, apstiprināja 3. pētījumā iegūtos datus par labvēlīgu sorafeniba ieguvuma-riska profilu (HR (OS): 0,68, p=0,01414).

Ņemot vērā iepriekš noteiktos stratificēšanas faktorus (ECOG statuss, makroskopiskas vaskulāras invāzijas un/vai ekstrahepātisku audzēja izplatīšanos) gan 3., gan 4. pētījumā, riska attiecība viennozīmīgi bija pārāka sorafenibam nekā placebo. Pētnieciska apakšgrupas analīze liecināja, ka pacientiem ar attālām metastāzēm sākumposmā tiek panākts mazāk izteikts ārstēšanas efekts.

Nieru šūnu karcinoma

Sorafeniba drošums un efektivitāte progresējošas nieru šūnu karcinomas ārstēšanā (RCC) tika pētīta divos klīniskajos pētījumos.

1. pētījums (pētījums 11213) bija III fāzes daudzcentru randomizēts dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums, iesaistot 903 pacientus. Tika iekļauti tikai pacienti ar skaidri zināmu nieru šūnu karcinomu, kā arī zemu un vidēji augstu risku pēc MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) klasifikācijas. Primārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze un dzīvildze bez progresēšanas (PFS- progression-free survival).

Aptuveni pusei pacientu ECOG funkcionālais statuss bija 0 un puse pacientu bija zema riska MSKCC prognostiskajā grupā.

PFS vērtēja maskētā neatkarīgā radioloģiskā pārskatā, izmantojot RECIST kritērijus. PFS analīze tika veikta 342 gadījumos no 769 pacientiem. Pacientiem, kas tika randomizēti, lai saņemtu sorafenibu, PFS mediāna bija 167 dienas, salīdzinot ar 84 dienām placebo grupas pacientiem (HR = 0,44; 95% TI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Vecums, MSKCC prognostiskā grupa, ECOG PS un iepriekšējā terapija neietekmēja terapeitiskās iedarbības apmēru.

Kopējās dzīvildzes starpposma analīze (otrā starpposma analīze) tika veikta par 367 nāves gadījumiem no 903 pacientiem. Nominālā alfa vērtība šai analīzei bija 0,0094. Dzīvildzes mediāna pacientiem, kas randomizēti sorafeniba lietošanai, bija 19,3 mēneši, salīdzinot ar 15,9 mēnešiem placebo grupas pacientiem (HR = 0,77; 95% TI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). Šīs analīzes laikā apmēram 200 placebo grupas pacientu mainīja terapiju uz sorafenibu.

2. pētījums bija II fāzes, lietošanas pārtraukšanas pētījums pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām slimībām, tostarp RCC. Pacienti ar stabilu slimību, kas saņēma terapiju ar sorafenibu, tika randomizēti placebo lietošanai vai sorafeniba terapijas turpināšanai. Dzīvildze bez progresēšanas pacientiem ar RCC sorafeniba grupā bija ticami ilgāka (163 dienas) nekā placebo grupā (41 diena) (p = 0,0001, HR = 0,29).

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā 31 pacientam tika veikti QT/QTc mērījumi pirms terapijas uzsākšanas un pēc terapijas beigām. Pēc viena 28 dienu terapijas cikla, kad sorafeniba koncentrācija bija sasniegusi maksimālo līmeni, QTcB bija pagarināts par 4 ±19 ms un QTcF par 9 ±18 ms, salīdzinot ar placebo pirms terapijas uzsākšanas. Pēc terapijas beigām nevienam pacientam EKG pārbaudē netika konstatēta QTcB vai QTcF pagarināšanās par vairāk kā 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņas karcinomas (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu sarkomu, mezoblastisku nefromu, nieru serdes karcinomu un rabdoīdu nieru audzēju) un aknu, kā arī intrahepātisko žultsvadu karcinomas (izņemot hepatoblastomu) un diferencētas vairogdziedzera karcinomas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc sorafeniba tablešu lietošanas vidējā relatīvā biopieejamība ir 38 – 49% salīdzinājumā ar iekšķīgi lietojamo šķīdumu. Absolūtā biopieejamība nav zināma. Pēc perorālas lietošanas sorafenibs sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 3 stundās. Lietojot treknas maltītes laikā, sorafeniba uzsūkšanās samazinājās pa 30% salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā.

Vidējais C_max un AUC palielinājās mazāk nekā proporcionāli, lietojot vairāk nekā 400 mg divreiz dienā. In vitro sorafeniba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir 99,5%.

Daudzkārtēju sorafeniba devu lietošana 7 dienas izraisīja 2,5 – 7 reizes lielāku uzkrāšanos nekā vienas devas lietošana. Sorafeniba līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 7 dienās, vidējās maksimālās un minimālās koncentrācijas attiecība ir mazāka nekā 2.

Sorafeniba līdzsvara koncentrāciju, lietojot 400 mg divas reizes dienā, novērtēja DTC, RCC un HCC pacientiem. Augstāko vidējo koncentrāciju novēroja DTC pacientiem (aptuveni divreiz augstāka nekā novēroja pacientiem ar RCC un HCC), lai gan atšķirības bija lielas visiem audzēju veidiem. Koncentrācijas pieauguma iemesls DTC pacientiem nav zināms.

Biotransformācija un eliminācija

Sorafeniba eliminācijas pusperiods ir aptuveni 25 – 48 stundas. Sorafenibs tiek metabolizēts galvenokārt aknās un pakļauts oksidatīvajam metabolismam ar CYP 3A4 starpniecību, kā arī glikuronidācijai ar UGT1A9 starpniecību. Baktēriju glikuronidāzes aktivitāte var sašķelt sorafeniba konjugātus kuņģa-zarnu traktā, radot nekonjugētu aktīvās vielas reabsorbciju. Pierādīts, ka, vienlaicīgi lietojot neomicīnu, notiek mijiedarbība ar šo procesu, samazinot vidējo sorafeniba biopieejamību par 54%.

Līdzsvara stāvoklī aptuveni 70 – 85% no plazmā cirkulējošām analizējamām vielām ir sorafenibs. Atklāti astoņi sorafeniba metabolīti, no kuriem pieci konstatēti plazmā. Galvenajam plazmā cirkulējošajam sorafeniba metabolītam – piridīna N-oksīdam - in vitro iedarbība ir līdzīga sorafeniba iedarbībai. Šis metabolīts veido aptuveni 9 – 16% asinsritē konstatētā daudzuma līdzsvara stāvoklī.

Pēc iekšķīgas 100 mg sorafeniba šķīduma zāļu formas lietošanas 96% devas izdalījās 14 dienās, 77% devas izdaloties izkārnījumos un 19% devas izdaloties urīnā glikuronīda metabolītu veidā. Neizmainīts sorafenibs, kas ir 51% devas, tika atklāts izkārnījumos, bet ne urīnā, kas liecina, ka neizmainītas aktīvās vielas izdalīšanās ar žulti var veicināt sorafeniba elimināciju.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Demogrāfisko datu analīzes liecina, ka nepastāv sakarība starp farmakokinētiku un vecumu (līdz 65 g.v.), dzimumu vai ķermeņa masu.

Pediatriskā populācija

Nav veikti pētījumi, lai noskaidrotu sorafeniba farmakokinētiku bērnu vecuma pacientiem.

Rase

Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības baltās rases un Āzijas izcelsmes pārstāvjiem.

Nieru darbības traucējumi

Četros I fāzes klīniskajos pētījumos sorafeniba līdzsvara koncentrācijas iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija tāda pati kā pacientiem ar normālu nieru darbību. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā (vienreizēja 400 mg sorafeniba deva) netika novērota sorafeniba iedarbības saistība ar nieru darbību personām ar normālu nieru darbību, viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Dati par pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu (HCC) ar Child-Pugh A vai B pakāpes (viegliem līdz vidēji smagiem) aknu darbības traucējumiem iedarbības raksturlielumi bija līdzīgi kā pacientiem bez aknu darbības traucējumiem un tādās pašās robežās. Sorafeniba farmakokinētika pacientiem bez HCC ar Child-Pugh A un B pakāpi bija līdzīga farmakokinētikai veseliem brīvprātīgajiem. Nav datu par pacientiem ar Child- Pugh C pakāpes (smagiem) aknu darbības traucējumiem. Sorafenibs tiek izvadīts galvenokārt caur aknām, un šai pacientu grupai iedarbība var pastiprināties.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Sorafeniba preklīniskais drošuma raksturojums tika vērtēts pelēm, žurkām, suņiem un trušiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi atklāja pārmaiņas (deģenerāciju un reģenerāciju) dažādos orgānos tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par paredzēto klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC salīdzinājumu).

Pēc atkārtotu devu lietošanas jauniem un augošiem suņiem tika novērota ietekme uz kauliem un zobiem tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par paredzēto klīnisko iedarbību. Pārmaiņas ietvēra neregulāru augšstilba augšanas zonas sabiezēšanu, kaulu smadzeņu hipocelularitāti pēc izmaiņām augšanas zonā un dentīna sastāva pārmaiņas. Pieaugušiem suņiem līdzīgu ietekmi neizraisīja.

Tika veikta standarta genotoksicitātes pētījumu programma un tika iegūti šādi pozitīvi rezultāti: hromosomu strukturālu aberāciju skaita palielināšanās klastogenitātes in vitro zīdītāju šūnu testā (Ķīnas kāmju olnīcās) metabolas aktivācijas klātbūtnē. Sorafenibs nebija genotoksisks Eimsa testā un in vivo peļu mikrokodoliņu testā. Pozitīvs mutaģenēzes rezultāts in vitro baktēriju šūnu testā (Eimsa testā) bija vienam ražošanas procesa starpproduktam, kas atrodams arī gatavajā aktīvajā vielā (<0,15%). Turklāt standarta genotoksicitātes testos pārbaudītā sorafeniba sērija saturēja 0,34% PAPE.

Kancerogenitātes pētījumi sorafenibam nav veikti.

Nav veikti specifiski pētījumi ar sorafenibu dzīvniekiem, lai novērtētu ietekmi uz fertilitāti. Tomēr iespējama negatīva ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti, jo atkārtotu devu pētījumos dzīvniekiem atklātas pārmaiņas tēviņu un mātīšu vairošanās orgānos tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par paredzēto klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC salīdzinājumu). Tipiskas pārmaiņas bija deģenerācijas un kavētas attīstības pazīmes sēkliniekos, piedēkļos, prostatā un sēklas kanālos žurkām. Žurku mātītēm tika novērota dzeltenā ķermeņa centrāla nekroze un folikula attīstības olnīcās apstāšanās. Suņiem tika konstatēta tubulāra deģenerācija sēkliniekos un oligospermija.

Konstatēts, ka sorafenibs ir embriotoksisks un teratogēns, lietojot to žurkām un trušiem tādā iedarbības līmenī, kas ir mazāks par klīnisko iedarbību. Novērotā ietekme bija samazināta mātes un augļa ķermeņa masa, palielināts augļa rezorbcijas gadījumu skaits un palielināts iedzimtu ārēju un orgānu defektu skaits.

Vides riska novērtējuma pētījumi ir pierādījuši, ka sorafeniba tosilāts spēj būt noturīgs, bioakumulatīvs un toksisks videi. Vides riska novērtējuma informācija ir pieejama šo zāļu EPAR (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija laurilsulfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hipromeloze

Magnija stearāts (augu izcelsmes)

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/Aclar/PVH-Al blisteri un OPA/Al/PVH-Al blisteri.

Iepakojuma lielumi: 28, 30, 56 un 112 apvalkotās tabletes blisteros vai 112 x 1 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Šīs zāles var izraisīt risku videi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019