Soliris

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Soliris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Ekulizumabs ir humanizēta monoklonālā IgG2/4κ antiviela, kas producēta NS0 šūnu līnijā ar rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Viens 30 ml flakons satur 300 mg ekulizumaba (Eculizumab) (10 mg/ml).
Pēc atšķaidīšanas infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: nātrijs (5 mmol flakonā)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums ar pH 7,0.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Soliris ir paredzēts pieaugušo un bērnu ārstēšanai ar: - paroksismālu nakts hemoglobinūriju (PNH).
Pierādījumi par klīnisko ieguvumu ir demonstrēti pacientiem ar hemolīzi ar klīnisko(-iem) simptomu(-iem), kurš(-i) norāda uz slimības augstu aktivitāti, neskatoties uz transfūzijas vēsturi (skatīt 5.1. apakšpunktu); - atipisku hemolītiski urēmisko sindromu (aHUS) (skatīt 5.1. apakšpunktu);
Soliris ir paredzēts pieaugušo ārstēšanai ar: - refraktāru ģeneralizētu myasthenia gravis (gMG) pacientiem, kuri ir pozitīvi pret acetilholīna
receptoru (AChR) antivielām (skatīt 5.1. apakšpunktu); - optiskā neiromielīta spektra slimību (Neuromyelitis optica spectrum disorder- NMOSD)
pacientiem, kuri ir pozitīvi pret akvaporīna 4 (AQP4) antivielām, ar recidivējošu slimības gaitu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Soliris ievadīšana jāveic veselības aprūpes speciālistam un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pacientu ar hematoloģisku, nieru, neiromuskulāru vai neiroiekaisīgu slimību ārstēšanā.
Devas
Pieauguši pacienti
Paroksismālās nakts hemoglobinūrijas (PNH) ārstēšanai: PNH ārstēšanas devu shēma pieaugušiem pacientiem (≥ 18 gadu veci) sastāv no 4 nedēļu sākuma fāzes un tālākās uzturošās fāzes.
2

• Sākuma fāze: 600 mg Soliris ievada vēnā 25 – 45 minūšu infūzijas veidā katru nedēļu pirmās 4 nedēļas.
• Uzturošā fāze: 900 mg Soliris devu ievada vēnā 25 – 45 minūšu infūzijas veidā piektās nedēļas laikā, kam seko 900 mg Soliris deva ievadīta vēnā 25 – 45 minūšu infūzijas veidā ik pēc 14 ± 2 dienām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atipiskā hemolītiski urēmiskā sindroma (aHUS), refraktāras ģeneralizētas myasthenia gravis (gMG) un optiskā neiromielīta spektra slimības (NMOSD) ārstēšanai: aHUS, refraktāras gMG un NMOSD ārstēšanas devu shēma pieaugušajiem (vecākiem par 18 gadiem) sastāv no 4 nedēļu sākuma fāzes un tālākās uzturošās fāzes. • Sākuma fāze: 900 mg Soliris devu ievada vēnā 25 – 45 minūšu infūzijas veidā katru nedēļu
pirmās 4 nedēļas. • Uzturošā fāze: 1200 mg Soliris devu ievada vēnā 25 – 45 minūšu infūzijas veidā piektās nedēļas
laikā, kam seko 1200 mg Soliris deva ievadīta vēnā 25 – 45 minūšu infūzijas veidā ik pēc 14 ± 2 dienām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskie PNH un aHUS pacienti Pediatriskus PNH un aHUS pacientus ar ķermeņa masu ≥ 40 kg ārstē attiecīgi atbilstoši pieaugušajiem ieteiktajai ārstēšanas devu shēmai.

Pediatriskiem PNH un aHUS pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg, jāievēro sekojoša

Soliris devu shēma:

Pacienta ķermeņa

Sākuma fāze

Uzturošā fāze

masa

30 līdz <40 kg

600 mg nedēļā x 2 nedēļas 900 mg 3. nedēļā, tad 900 mg katru 2 nedēļu

20 līdz <30 kg

600 mg nedēļā x 2 nedēļas 600 mg 3. nedēļā, tad 600 mg katru 2. nedēļu

10 līdz <20 kg

600 mg nedēļā x 1 nedēļu 300 mg 2. nedēļā, tad 300 mg katru 2. nedēļu

5 līdz <10 kg

300 mg nedēļā x 1 nedēļu 300 mg 2. nedēļā, tad 300 mg katru 3. nedēļu

Soliris nav pētītas pacientiem ar PNH, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg. PNH pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg, Soliris devu pamatā ir devas, ko izmanto pacientiem ar aHUS, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg.

Soliris nav pētīts pediatriskiem pacientiem ar refraktāru gMG vai NMOSD.

Pieaugušiem aHUS, refraktāras gMG un NMOSD pacientiem un pediatriskiem aHUS pacientiem papildu Soliris devas nepieciešamas, ja vienlaicīgi tiek veikta plazmas terapija – PM/PI (plazmaferēze vai plazmas apmaiņa, vai svaigi sasaldētas plazmas ievadīšana):

Plazmas terapijas veids
Plazmaferēze vai plazmas apmaiņa
Svaigi sasaldētas plazmas ievadīšana

Biežāk lietotā Soliris deva
300 mg
≥600 mg
≥300 mg

Papildu Soliris deva katras PM/PI
procedūras gadījumā 300 mg katrā plazmaferēzes vai plazmas apmaiņas gadījumā 600 mg katrā plazmaferēzes vai plazmas apmaiņas gadījumā. 300 mg katrā svaigi sasaldētas plazmas ievadīšanas reizē

Papildu Soliris devas lietošanas laiks
60 minūšu laikā pēc katras plazmaferēzes vai plazmas apmaiņas
60 minūtes pirms katras svaigi sasaldētas plazmas ievadīšanas

3

Terapijas uzraudzība aHUS pacienti jānovēro attiecībā uz trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) pazīmju un simptomu rašanos (skatīt 4.4. apakšpunktu “aHUS laboratoriska uzraudzība”).Soliris terapiju ir ieteicams turpināt visu pacienta mūžu, ja vien Soliris terapijas pārtraukšana nav klīniski indicēta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Soliris drīkst ievadīt pacientiem, kas ir 65 gadus veci un vecāki. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka, ārstējot vecāka gadagājuma cilvēkus, ir nepieciešama speciāla piesardzība – lai gan pieredze ar Soliris šajā pacientu grupā ir ierobežota.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Nav pētīta Soliris drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Lietošanas veids Neievadīt kā intravenozu “grūdiena” vai bolus injekciju. Soliris drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā, kā aprakstīts zemāk.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Atšķaidītais Soliris šķīdums ir jāievada vēnā infūzijas veidā 25 – 45 minūšu laikā pieaugušajiem un 1– 4 stundu laikā pediatrijas pacientiem ar dabisku plūsmu, šļirces tipa sūkni vai infūzijas sūkni. Ievadot atšķaidīto Soliris šķīdumu pacientam, nav nepieciešams šķīdumu sargāt no gaismas. Pacienti ir jāuzrauga vienu stundu pēc infūzijas. Ja Soliris ievadīšanas laikā parādās nevēlama reakcija, pēc ārsta uzskatiem infūziju var palēnināt vai apturēt. Ja infūziju palēnina, kopējais infūzijas laiks nedrīkst pārsniegt divas stundas pieaugušajiem un pusaudžiem (vecākiem par 12 gadiem, bet jaunākiem par 18 gadiem) un četras stundas bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.
Refraktāra gMG Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk līdz Soliris terapijas 12. nedēļai. Terapijas pārtraukšana jāapsver pacientam, kam 12 nedēļu laikā nav pierādījumu par terapeitisku ieguvumu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret ekulizumabu, peļu izcelsmes olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Soliris terapiju nedrīkst sākt pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu): - ar neizārstētu Neisseria meningitidis infekciju, - kas nav vakcinēti pret Neisseria meningitidis, ja vien viņi nesaņem profilaktisku ārstēšanu ar
piemērotām antibiotikām, kamēr nav pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nav sagaidāms, ka Soliris ietekmēs PNH slimnieku anēmijas aplastisko komponentu.
Meningokoku infekcija Soliris darbības mehānisma dēļ tā lietošana palielina pacienta uzņēmību pret meningokoku (Neisseria meningitides) infekciju. Meningokoku slimība var rasties saistībā ar jebkuru serogrupu. Lai samazinātu infekcijas risku, visi pacienti ir jāvakcinē vismaz 2 nedēļas pirms Soliris saņemšanas, ja vien risks, kas rodas atliktas Soliris terapijas dēļ pārsniedz meningokoku infekcijas attīstības riskus. Pacientiem, kam uzsākta Soliris terapija mazāk kā 2 nedēļas pēc meningokoku vakcīnas saņemšanas, jāsaņem piemēroti antibiotiskie līdzekļi profilaksei, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ja ir
4

pieejamas, ir ieteicamas vakcīnas pret serogrupām A, C, Y, W 135 un B, lai pasargātu no biežāk sastopamajām patogēnajām meningokoku serogrupām. Pacienti jāvakcinē saskaņā ar spēkā esošajām nacionālām vakcinācijas vadlīnijām par vakcīnu lietošanu.
Vakcinācija var tālāk aktivēt komplementu. Tā rezultātā pacientiem ar komplementa mediētu slimību, ieskaitot PNH, aHUS, refraktāru gMG un NMOSD, var novērot vienlaicīgi noritošās slimības pazīmju un simptomu pastiprināšanos, piemēram, hemolīzi (PNH), TMA (aHUS), MG saasināšanos (refraktāru gMG) vai recidīvu (NMOSD). Tādēļ pēc ieteicamās vakcinācijas pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas slimības simptomi.
Vakcinācija var būt nepietiekama meningokoku infekcijas novēršanai. Ir jāievēro oficiālie norādījumi par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. Ir ziņots par smagas vai letālas meningokoku infekcijas gadījumiem ar Soliris ārstētiem pacientiem. Bieži pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, meningokoku infekcija izpaužas kā sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai pamanītu agrīnās meningokoku infekcijas pazīmes, visi pacienti ir jāuzrauga, aizdomu gadījumā par infekciju nekavējoties jānovērtē viņu stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāārstē ar piemērotām antibiotikām. Pacienti jāinformē par šīm pazīmēm, simptomiem un rīcību, lai nekavējoties vērstos pēc ārsta palīdzības. Ārstam jāapspriež ar pacientu visi ar Soliris lietošanu saistītie ieguvumi un riski un jānodrošina pacients ar Soliris pacienta brošūru un pacienta drošības karti (skatīt aprakstu lietošanas instrukcijā).
Citas sistēmiskas infekcijas Darbības mehānisma dēļ ar Soliris piesardzīgi jāārstē pacienti ar aktīvām sistēmiskām infekcijām. Pacientiem var būt paaugstināta uzņēmība pret infekcijām – īpaši tādām, ko izraisa Neisseria un iekapsulētas baktērijas. Ir ziņots par nopietnām neisēriju infekcijām (atšķirīgām no Neisseria meningitidis), ieskaitot diseminētu gonokoku infekciju. Pacientiem jāsniedz lietošanas instrukcijā uzrādītā informācija, lai palielinātu viņu izpratni par potenciāli nopietnām infekcijām un to pazīmēm un simptomiem. Ārstiem jāinformē pacienti par gonorejas profilaksi.
Reakcijas uz infūziju Soliris ievadīšana var izraisīt reakcijas uz infūziju vai imunogenitāti, kas var radīt alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas (ieskaitot anafilaksi), lai gan imūnsistēmas traucējumi 48 stundu laikā pēc Soliris ievadīšanas neatšķīrās no ārstēšanas ar placebo PNH, aHUS, refraktāras gMG, NMOSD un citos pētījumos, kas tika veikti ar Soliris. Klīniskajos pētījumos nevienam no PNH, aHUS, refraktāras gMG vai NMOSD pacientiem nebija tādas reakcijas uz infūziju, kas prasītu Soliris lietošanas pārtraukšanu. Visiem pacientiem, kuriem parādās nopietnas reakcijas uz infūziju, ir jāpārtrauc Soliris ievadīšana un jālieto atbilstošas zāles.
Imunogēnas īpašības Ar Soliris ārstētiem pacientiem visos klīniskajos pētījumos retos gadījumos tika konstatēta antivielu atbildes reakcija. Ar placebo kontrolētos PNH pētījumos konstatēta zema antivielu atbildes reakcija (ar biežumu 3,4%), kas ir līdzīga placebo grupai novērotajai (4,8%). Ar Soliris ārstētiem aHUS pacientiem antivielas pret Soliris konstatēja 3/100 (3%), nosakot ar elektrohemiluminiscences (EHL) saistīšanas testu. 1/100 (1%) aHUS pacientiem bija zemas pozitīvas neitralizējošo antivielu vērtības. Ar placebo kontrolētā refraktāras gMG pētījumā 26 aktīvās ārstēšanas nedēļās nevienam (0/62) no pacientiem, ko ārstēja ar Soliris, nekonstatēja antivielu reakciju pret zālēm. Ar placebo kontrolētā NMOSD pētījumā 2/96 (2%) pacientiem, ko ārstēja ar Soliris, pēc pētījuma sākuma konstatēja antivielu reakciju pret zālēm. Abiem pacientiem neitralizējošo antivielu testa rezultāti bija negatīvi. Paraugiem ar pozitīvu antivielu pret zālēm testa rezultātu titrs bija zems un klātbūtne īslaicīga. Nav konstatēta korelācija starp antivielu veidošanos un klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām.
Imunizācija Pirms Soliris terapijas uzsākšanas ir ieteicams veikt PNH, aHUS, refraktāras gMG un NMOSD pacientu imunizāciju atbilstoši pašreizējām imunizācijas vadlīnijām. Papildus visi pacienti ir jāvakcinē pret meningokoku infekcijām vismaz 2 nedēļas pirms Soliris saņemšanas, ja vien risks, kas rodas
5

atliktas Soliris terapijas dēļ, nav lielāks par meningokoku infekcijas attīstības risku. Pacientiem,kuriem uzsākta Soliris terapija mazāk kā 2 nedēļas pēc meningokoku vakcīnas saņemšanas, jāsaņem piemēroti antibiotiskie līdzekļi profilaksei, līdz būs pagājušas 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ja ir pieejamas, ir ieteicamas vakcīnas pret serogrupām A, C, Y, W 135 un B, lai pasargātu no biežāk sastopamajām patogēnajām meningokoku serogrupām. (Skatīt sadaļu “Meningokoku infekcija”.)
Pacienti, kas jaunāki par 18 gadiem, jāvakcinē pret Haemophilus influenzae un pneimokoku infekcijām un rūpīgi jāievēro vietējās vakcinācijas rekomendācijas atbilstoši katrai vecuma grupai.
Vakcinācija var tālāk aktivēt komplementu. Tā rezultātā pacientiem ar komplementa mediētu slimību, ieskaitot PNH, aHUS, refraktāru gMG un NMOSD, var novērot vienlaicīgi noritošās slimības pazīmju un simptomu pastiprināšanos, piemēram, hemolīzi (PNH), TMA (aHUS), MG saasināšanos (refraktāru gMG) vai recidīvu (NMOSD). Tādēļ pēc ieteicamās vakcinācijas pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas slimības simptomi.
Antikoagulantu terapija Ārstējot ar Soliris, nevajag mainīt ārstēšanu ar antikoagulantiem.
Terapija ar imūnsistēmas darbību nomācošiem un antiholīnesterāzes līdzekļiem Refraktāras gMG klīniskajos pētījumos pacienti vienlaicīgi ar Soliris turpināja lietot imūnsistēmas darbību nomācošus un antiholīnesterāzes līdzekļus. Imūnsistēmas darbību nomācošu un antiholīnesterāzes līdzekļu lietošanas izbeigšana laikā, kad refraktāras gMG ārstēšanai lieto Soliris, šajos ar placebo kontrolētajos pētījumos nav vērtēta.
Pētījuma pagarinājumā (pētījumā ECU-MG-302), kurā zāles tika lietotas atklāti, ārstiem bija iespēja pielāgot fona terapiju ar imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem. Šādos apstākļos 47% pacientu tika konstatēts vismaz 1 imūnsistēmas darbību nomācoša līdzekļa dienas devas samazinājums. Visbiežākais iemesls izmaiņām imūnsistēmas darbību nomācošā līdzekļa lietošanā bija MG simptomu uzlabošanās paralēli terapijai ar ekulizumabu. Laikā, kad tiek samazināta vai pārtraukta imūnsistēmas darbību nomācošu un antiholīnesterāzes līdzekļu lietošana, pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai savlaicīgi konstatētu slimības saasināšanās pazīmes.
Pacienti, kuri iesaistījās NMOSD klīniskajos pētījumos, kamēr fona terapijā lietoja imūnsistēmas darbību nomācošus līdzekļus, vienlaicīgi ar Soliris turpināja lietot imūnsistēmas darbību nomācošus līdzekļus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Imūnsistēmas darbību nomācošu līdzekļu lietošanas izbeigšana laikā, kad NMOSD ārstēšanai lieto Soliris, nav vērtēta. Laikā, kad tiek samazināta vai pārtraukta imūnsistēmas darbību nomācošu līdzekļu lietošana, pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai savlaicīgi konstatētu iespējama NMOSD recidīva pazīmes un simptomus.
PNH laboratoriska uzraudzība PNH pacientiem ir jāuzrauga intravaskulāras hemolīzes pazīmes un simptomi, ieskaitot laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni asinīs. PNH pacientiem, kas saņem Soliris terapiju, intravaskulārā hemolīze ir jāuzrauga līdzīgi, mērot LDH līmeni. Var būt nepieciešama devas pielāgošana uzturošajā fāzē ieteicamās 14 ± 2 dienu devu shēmas ietvaros (līdz ievadīšanai ik pēc 12 dienām).
aHUS laboratoriska uzraudzība aHUS pacientiem ir jāuzrauga trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) pazīmes un simptomi, ieskaitot trombocītu līmeni asinīs, laktātdehidrogenāzes (LDH) un kreatinīna līmeni asinīs. Var būt nepieciešama devas pielāgošana uzturošajā fāzē ieteicamās 14 ± 2 dienu devu shēmas ietvaros (līdz ievadīšanai ik pēc 12 dienām).
Ārstēšanas pārtraukšana PNH gadījumā Ja PNH pacienti pārtrauc lietot Soliris, viņiem ir rūpīgi jāuzrauga nopietnas intravaskulārās hemolīzes pazīmes un simptomi. Nopietnu hemolīzi identificē pēc seruma LDH līmeņa, kas ir augstāks par pirmsterapijas līmeni, vienlaikus ar jebkuru no šādām pazīmēm: par 25% lielāka absolūtā PNH klona izmēra samazināšanās (ja nav atšķaidījuma saistībā ar transfūziju) vienas nedēļas vai īsākā laikā; hemoglobīna līmenis <5 g/dl vai samazināšanās >4 g/dl vienā nedēļā vai īsākā laikā; stenokardija;
6

garīgā stāvokļa izmaiņas; kreatinīna līmeņa samazināšanās serumā par 50%; tromboze. Visi pacienti, kas beidz lietot Soliris, jāuzrauga vismaz 8 nedēļas, lai noteiktu, vai nav radusies nopietna hemolīze vai citas reakcijas. Ja pēc Soliris lietošanas pārtraukšanas novēro nopietnu hemolīzi, apsveriet šādas procedūras/ārstēšanu: asins (eritrocītu masas) pārliešanu vai apmaiņas transfūziju, ja PNH eritrocīti ir >50% no kopējiem eritrocītiem (ar plūsmas citometriju); antikoagulantu lietošanu; kortikosteroīdus vai Soliris lietošanas atjaunošanu. PNH klīniskajos pētījumos 16 pacientiem tika pārtraukta Soliris ārstēšanas shēma. Netika novērota nopietna hemolīze.
Ārstēšanas pārtraukšana aHUS gadījumā Dažiem pacientiem trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) komplikācijas tika novērotas jau pēc 4 nedēļām un līdz 127 nedēļām pēc ārstēšanas ar Soliris pārtraukšanas. Ārstēšanas pārtraukšana ir jāapsver tikai tad, ja tā ir medicīniski pamatota.
aHUS klīniskajos pētījumos 61 pacients (21 pediatriskais pacients) pārtrauca ārstēšanu ar Soliris ar novērošanas perioda mediānu 24 nedēļas. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas 12 pacientiem tika novērotas piecpadsmit smagas trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) komplikācijas un 2 smagas TMA komplikācijas bija vēl 2 pacientiem, kuri saņēma mazāku Soliris devu nekā apstiprināta (skatīt 4.2. apakšpunktu). Smagas TMA komplikācijas bija pacientiem neatkarīgi no tā vai viņiem bija identificēta ģenētiska mutācija, augsta riska polimorfisms vai auto-antivielas. Šiem pacientiem bija papildus nopietnas medicīniskās komplikācijas, ieskaitot smagas nieru funkcijas pasliktināšanās, hospitalizācija saistīta ar slimību un progresija līdz nieru slimības pēdējai stadijai, kad nepieciešama dialīze. Neskatoties uz Soliris ārstēšanas atsākšanu pēc pārtraukšanas, vienam pacientam bija progresija līdz nieru slimības pēdējai stadijai.
aHUS pacientiem, kurus beidz ārstēt ar Soliris, ir rūpīgi jāuzrauga nopietnu trombotiskas mikroangiopātijas komplikāciju pazīmes un simptomi. Uzraudzība var būt nepietiekama, lai prognozētu un novērstu smagas trombotiskas mikroangiopātijas komplikācijas pacientiem ar aHUS pēc Soliris ārstēšanas pārtraukšanas. Nopietnas trombotiskas mikroangiopātijas komplikācijas pēc lietošanas pārtraukšanas var noteikt, (i) novērojot jebkurus divus no zemāk uzskaitītajiem vai atkārtoti veicot vienu no zemāk uzskaitītajiem mērījumiem: samazināts trombocītu skaits asinīs par 25% vai vairāk, salīdzinot vai nu ar pamata vai augstāko trombocītu koncentrāciju, kas novērota Soliris lietošanas laikā; palielināts kreatinīna līmenis asinīs par 25% vai vairāk, salīdzinot vai nu ar pamata, vai zemāko kreatinīna līmeni, kas novērots Soliris lietošanas laikā, vai palielināts LDH līmenis asinīs par 25% vai vairāk, salīdzinot vai nu ar pamata, vai zemāko LDH līmeni, kas novērots Soliris lietošanas laikā; vai (ii) pēc jebkuras no tālāk uzskaitītajām pazīmēm: garīgā stāvokļa izmaiņas vai krampji; stenokardija vai dispnoja, vai tromboze.
Ja pēc Soliris lietošanas pārtraukšanas novēro nopietnas trombotiskas mikroangiopātijas komplikācijas, jāapsver Soliris lietošanas atsākšana, uzturošā aprūpe ar PM/PI vai piemērota specifiska uzturošā terapija atkarībā no skartajiem orgāniem, ieskaitot nieru darbības uzturēšanu ar dialīzi, elpošanas uzturēšanu ar mehānisku ventilēšanu vai antikoagulāciju.
Ārstēšanas pārtraukšana refraktāras gMG gadījumā Soliris lietošana refraktāras gMG ārstēšanā ir pētīta tikai pastāvīgi lietojot. Pacienti, kas pārtrauc Soliris terapiju, rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu slimības paasināšanās pazīmes un simptomus.
Ārstēšanas pārtraukšana NMOSD gadījumā Soliris lietošana NMOSD ārstēšanā ir pētīta tikai pastāvīgas lietošanas gadījumā, un Soliris lietošanas pārtraukšanas ietekme nav aprakstīta. Pacienti, kas pārtrauc Soliris terapiju, rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu iespējama NMOSD recidīva pazīmes un simptomus.
Izglītojošie materiāli Visiem ārstiem, kas plāno izrakstīt pacientam Soliris lietošanu, jābūt informētiem par zāļu izrakstīšanas norādījumiem ārstiem. Ārstam jāapspriež ar pacientu visi ar Soliris lietošanu saistītie ieguvumi un riski, un jānodrošina pacients ar Soliris pacienta brošūru un pacienta drošības karti.
7

Pacients ir jāinformē, ja parādās drudzis, un vienlaicīgi ir galvassāpes un/vai stīvs kakls vai pastiprināta jutība pret gaismu, viņam ir nekavējoties jāvēršas pie medicīnas speciālistiem, jo šīs, iespējams, ir meningokoku infekcijas pazīmes.
Palīgvielas Šīs zāles satur 5 mmol nātrija vienā flakonā. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pamatojoties uz ekulizumaba iespējamo inhibējošo ietekmi uz rituksimaba no komplementa atkarīgo citotoksicitāti, ekulizumabs var mazināt rituksimaba paredzamo farmakodinamisko iedarbību.
Pastāvīga ārstēšana ar intravenozi ievadāmu cilvēka imūnglobulīnu (IVIg) var kavēt endosomālā neonatālā Fc receptora (FcRn) mediētu monoklonālo antivielu, piemēram, ekulizumaba, pārstrādes mehānismu, tādējādi samazinot ekulizumaba koncentrāciju serumā. Nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar ekulizumabu pacientiem, kas ārstēti ar IVIg.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāapsver piemērotas kontracepcijas metodes lietošana, lai nepieļautu grūtniecību, un tā jālieto vismaz 5 mēnešus pēc ekulizumaba pēdējās devas.
Grūtniecība Labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm, kas ārstētas ar ekulizumabu, nav veikti. Dati par ierobežotu skaitu grūtniecību, kad grūtnieces saņēmušas ekulizumabu, (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) neliecina par augļa malformācijas vai toksiskas ietekmes uz augli/jaundzimušo paaugstinātu risku. Tomēr saglabājas šaubas, jo nav veikti labi kontrolēti pētījumi. Tāpēc, pirms grūtniecēm sāk lietot ekulizumabu, kā arī ārstēšanas laikā ieteicama riska un ieguvuma analīze konkrētajai pacientei. Ja grūtniecības laikā šādu ārstēšanu uzskata par nepieciešamu, ieteicams saskaņā ar vietējām vadlīnijām rūpīgi uzraudzīt māti un augli.
Ar ekulizumabu nav veikti dzīvnieku reprodukcijas pētījumi (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ir zināms, ka cilvēka IgG šķērso cilvēka placentāro barjeru, tātad ekulizumabs var potenciāli izraisīt terminālā komplementa inhibēšanu augļa asinsritē. Tāpēc Soliris vajadzētu lietot grūtniecības laikā tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.
Barošana ar krūti Ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav paredzama, jo ierobežoti pieejamie dati liecina, ka ekulizumabs neizdalās cilvēka krūts pienā. Taču, ņemot vērā ierobežotos pieejamos datus, jāizvērtē attīstības un veselības ieguvumi no barošanas ar krūti, kā arī klīniskā nepieciešamība pēc ekulizumaba mātei un jebkāda iespējamā nelabvēlīgā ietekme ar krūti barotajam bērnam, ko izraisa ekulizumabs vai mātes stāvoklis.
Fertilitāte Īpaši pētījumi par ekulizumaba ietekmi uz fertilitāti nav veikti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Soliris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums No 30 pabeigtiem un viena pašreizēja klīniskā pētījuma ar 1503 pacientiem, kas saņēma ekulizumabu komplementa mediētu slimību grupās, ieskaitot PNH, aHUS, refraktāru gMG un NMOSD, tika iegūti
8

atbalstoši dati par drošumu. Biežākā blakusparādība bija galvassāpes (novēroja galvenokārt devu lietošanas sākuma fāzē), un visnopietnākā blakusparādība bija meningokoku sepse.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā 1. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas spontānos ziņojumos un pabeigtajos klīniskajos pētījumos ar ekulizumabu, ieskaitot PNH, aHUS, refraktāras gMG un NMOSD pētījumus. Pa orgānu sistēmu klasēm, lietojot piemērotāko terminu, ir uzskaitītas ekulizumaba nevēlamās blakusparādības, kas bija sastopamas ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100) vai reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000). Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas ekulizumaba klīniskajos pētījumos,

ieskaitot pacientus ar PNH, aHUS, refraktāru gMG un NMOSD, kā arī pēcreģistrācijas periodā

MedDRA orgānu

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti (≥1/1 0000

sistēmu klasifikācija (≥1/10)

(≥1/100 līdz <1/10) (≥1/1 000 līdz <1/100) līdz <1/1 000)

Infekcijas un

Pneimonija, augšējo Meningokoku

Aspergillus

infestācijas

elpošanas ceļu

infekcijab, sepse,

infekcijac,

infekcija, bronhīts, septisks šoks,

bakteriālais

nazofaringīts,

peritonīts, apakšējo

artrītsc,

urīnizvadceļu

elpošanas ceļu

uroģenitālā trakta

infekcija, orālā

infekcija, sēnīšu

gonokoku

herpes infekcija

infekcija, vīrusu

infekcija,

infekcija, abscessa,

Haemophilus

celulīts, gripa, kuņģa- influenzae

zarnu trakta infekcijas, infekcija,

cistīts, infekcija,

impetigo,

sinusīts

gingivīts

Labdabīgi,

Ļaundabīga

ļaundabīgi un

melanoma,

neprecizēti audzēji

mielodisplastis-

(ieskaitot cistas un

kais sindroms

polipus)

Asins un limfātiskās

Leikopēnija, anēmija Trombocitopēnija,

Hemolīze*,

sistēmas traucējumi

limfopēnija

patoloģisks asins

recēšanas faktors,

eritrocītuaglutināc

ija, koagulopātija

Imūnās sistēmas

Anafilaktiska reakcija,

traucējumi

hipersensitivitāte

Endokrīnās sistēmas

Bazedova slimība

traucējumi

Vielmaiņas un

Samazināta ēstgriba

uztures traucējumi

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Depresija, trauksme,

Patoloģiski sapņi,

garastāvokļa maiņas

miega traucējumi

Nervu sistēmas

Galvassāpe Reibonis, disgeizija Parestēzija, trīce

Sinkope

traucējumi

s

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Konjunktīvas

kairinājums

Ausu un labirinta

Troksnis ausīs, vertigo

bojājumi

Sirds funkcijas

Sirdsklauves

traucējumi

Asinsvadu sistēmas

Hipertensija

Ļaundabīga

Hematoma

traucējumi

hipertensija,

hipotensija, karstuma

lēkme, vēnu darbības

traucējumi

Elpošanas sistēmas

Klepus, sāpes mutes Dispnoja, deguna

traucējumi, krūšu

dobumā un rīklē

asiņošana, rīkles

kurvja un videnes

kairinājums, aizlikts

9

MedDRA orgānu

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti (≥1/1 0000

sistēmu klasifikācija (≥1/10)

(≥1/100 līdz <1/10) (≥1/1 000 līdz <1/100) līdz <1/1 000)

slimības

deguns, rinoreja

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja, vemšana,

Aizcietējums,

Gastroezofageā-lā

traucējumi

slikta dūša,

dispepsija, vēdera

atviļņa slimība,

vēdersāpes

uzpūšanās

smaganu sāpes

Aknu un/vai žults

Dzelte

izvades sistēmas

traucējumi

Ādas un zemādas

Izsitumi, nieze,

Nātrene, eritēma,

Dermatīts, ādas

audu bojājumi

alopēcija

petehijas, hiperhidroze, depigmentācija

sausa āda

Skeleta-muskuļu un

Locītavu sāpes,

Muskuļu krampji,

Trizms

saistaudu sistēmas

muskuļu sāpes

kaulu sāpes, muguras

bojājumi

sāpes, kakla sāpes,

locītavu pietūkums,

sāpes ekstremitātēs

Nieru un

Nieru mazspēja,

urīnizvades sistēmas

dizūrija, hematūrija

traucējumi

Reproduktīvās

Spontāna erekcija

Menstruālā cikla

sistēmas traucējumi

traucējumi

un krūts slimības

Vispārēji

Pireksija, nogurums, Diskomforts krūšu

Ekstravazācija,

traucējumi un

gripai līdzīga slimība kurvī, astēnija, sāpes parestēzija

reakcijas

krūšu kurvī, sāpes

infūzijas vietā,

ievadīšanas vietā

infūzijas vietā, drebuļi karstuma sajūta

Izmeklējumi

Paaugstināts

Pozitīvs Kumbsa

alanīnaminotransferāze testsc

s līmenis, paaugstināts

aspartātaminotransferāz

es līmenis, paaugstināts

gamma-

glutamiltransferāzes

līmenis, pazemināts

hematokrīta līmenis,

pazemināts

hemoglobīna līmenis

Traumas,

Ar infūziju saistīta

saindēšanās un ar

reakcija

manipulācijām

saistītas

komplikācijas

Ietvertie pētījumi: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiozīts (C99-006),

gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302 dati apkopoti 2017. gada 31. decembrī), optiska neiromielīta

spektra slimība (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002,

C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriāze (C99-007), RA (C01-004,

C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA versija 21.0.

* Skatīt apakšpunktu “Atsevišķu novēroto blakusparādību apraksts”.

a Abscess ietver šādas ieteicamo terminu grupas: ekstremitātes abscess, resnās zarnas abscess, nieru abscess,

zemādas abscess, zoba abscess, hepatolienāls abscess, perirektāls abscess, taisnās zarnas abscess.

b Meningokoku infekcijas ietver šādas ieteicamo terminu grupas: meningokoku infekcija, meningokoku sepse,

meningokoku meningīts, Neisseria infekcija.

c Blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu novēroto blakusparādību apraksts Visos klīniskajos pētījumos nopietnākā blakusparādība bija meningokoku sepse, kas pacientiem, kuri ārstēti ar Soliris, ir bieža meningokoku infekcijas izpausme (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir ziņots par citiem Neisseria species gadījumiem, tostarp sepsi ar Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, neprecizētu Neisseria spp.

10

Antivielas pret Soliris novēroja 2% PNH pacientu, nosakot ar ELISA testu, 3% aHUS pacientu un 2% NMOSD pacientu, nosakot ar EHL saistīšanas testu. Ar placebo kontrolētos refraktāras gMG pētījumos netika konstatētas antivielas pret zālēm. Tāpat kā ar visām olbaltumvielām pastāv imunogenitātes risks.
Ir saņemti ziņojumi no PNH klīniskajiem pētījumiem par hemolīzes gadījumiem, ja Soliris deva ir izlaista vai nav saņemta laikā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
aHUS klīniskajos pētījumos tika novēroti trombotiskas mikroangiopātijas komplikāciju gadījumi, ja tika izlaista vai nokavēta Soliris deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija PNH pacientiem – bērniem un pusaudžiem (vecumā no 11 gadiem līdz jaunākiem par 18 gadiem) – pediatriskā PNH pētījumā M07-005 drošuma profils bija līdzīgs tam, kas tika novērots PNH pieaugušajiem pacientiem. Pediatriskiem pacientiem visbiežāk novērotā blakusparādība bija galvassāpes.
Pediatriskajiem aHUS pacientiem (vecumā no 2 mēnešiem līdz jaunākiem par 18 gadiem) aHUS pētījumā C08-002, C08-003, C09-001r un C10-003 drošuma profils bija līdzīgs tam, kas tika novērots aHUS pieaugušajiem pacientiem. Drošuma profils dažāda vecuma pediatrisko pacientu apakšgrupās ir līdzīgs.
Soliris lietošana nav pētīta pediatriskiem pacientiem ar refraktāru gMG vai NMOSD.
Gados vecāki cilvēki Nav ziņots par vispārējām atšķirībām drošuma ziņā gados vecākiem (≥ 65 gadi) un jaunākiem (< 65 gadi) refraktāras gMG pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar citām slimībām Dati par drošumu no citiem klīniskajiem pētījumiem Papildu dati par drošumu tika iegūti 12 pabeigtos klīniskajos pētījumos, kuros ar ekulizumabu bija ārstēti 934 pacienti no citām slimību grupām, izņemot pacientus ar PNH, aHUS, refraktāru gMG vai NMOSD. Viens nevakcinēts pacients ar idiopātiskās membranozās glomerulonefropātijas diagnozi saslima ar meningokoku meningītu. Novērotās blakusparādības pacientiem ar no PNH, aHUS, refraktāras gMG vai NMOSD atšķirīgām slimībām bija līdzīgas kā PVH, aHUS, refraktāras gMG vai NMOSD pacientiem (skatīt 1. tabulu iepriekš). Šajos klīniskajos pētījumos īpašas blakusparādības netika novērotas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, ATĶ kods: L04AA25
Soliris ir rekombinanta humanizēta monoklonālā IgG2/4κ antiviela, kas piesaistās cilvēka C5 komplementa olbaltumvielai un inhibē terminālā komplementa aktivēšanu. Soliris antiviela satur
11

nemainīgus cilvēka izcelsmes segmentus un komplementaritāti determinējošos peļu izcelsmes segmentus, kas ievadīti cilvēka izcelsmes struktūras mainīgajos vieglās un smagās ķēdes segmentos. Soliris sastāv no divām 448 aminoskābju smagajām ķēdēm un divām 214 aminoskābju vieglajām ķēdēm, ar molekulmasu aptuveni 148 kDa.
Soliris iegūst peļu mielomas (NS0 šūnu līnijas) ekspresijas sistēmā un attīra ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju. Aktīvās vielas ražošanas process ietver arī specifiskus vīrusa inaktivācijas un izvadīšanas posmus.
Darbības mehānisms
Ekulizumabs, Soliris aktīvā sastāvdaļa, ir terminālā komplementa inhibitors, kas ar augstu afinitāti specifiski piesaistās komplementa olbaltumvielai C5, tā inhibējot tās sašķelšanos par C5a un C5b un novēršot terminālā komplementa kompleksa C5b-9 ģenerēšanu. Ekulizumabs saglabā komplementa aktivācijas agrīnos komponentus, kas ir būtiski mikroorganismu opsonizācijai un imūnkompleksu izvadīšanai.
PNH pacientiem nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija un no tās izrietošā komplementa mediētā intravaskulārā hemolīze ar Soliris terapiju tiek bloķēta. Vairumam PNH pacientu apmēram 35 mikrogramu/ml liela ekulizumaba koncentrācija serumā ir pietiekama, lai pēc būtības pilnībā inhibētu terminālā komplementa iedarbībā PNH pacientos notiekošo intravaskulāro hemolīzi. PNH pacientiem hroniska Soliris ievadīšana izraisīja ātru un ilgstošu komplementa mediētās hemolītiskās aktivitātes samazināšanos.
aHUS pacientiem nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija un no tās izrietošā komplementa mediētā trombotiskā mikroangiopātija ar Soliris terapiju tiek bloķēta. Visiem pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, ja tas lietots kā ieteikts, tika novērota strauja un ilgstoša terminālā komplementa aktivitātes samazināšanās. Visiem aHUS pacientiem apmēram 50– 100 mikrogramu/ml liela ekulizumaba koncentrācija serumā ir pietiekama, lai pēc būtības pilnībā inhibētu terminālā komplementa iedarbību. aHUS pacientiem hroniska Soliris ievadīšana izraisīja ātru un ilgstošu komplementa mediētās TMA samazināšanos.
Nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija refraktāras gMG pacientiem izraisa no membrānas uzbrukuma kompleksa (membrane attack complex – MAC) atkarīgu sabrukšanu un no C5a atkarīgu iekaisumu neiromuskulārajā savienojumā (Neuromuscular Junction – NMJ), kas rada neiromuskulārās pārvades traucējumus. Ja Soliris ievada pastāvīgi, tad veidojas tūlītēja, pilnīga un uzturēta terminālā komplementa aktivitātes inhibīcija.
NMOSD pacientiem autoantivielu pret AQP4 izraisīta nekontrolēta terminālā komplementa aktivācija izraisa no MAC un C5a atkarīga iekaisuma veidošanos, kas izraisa astrocītu nekrozi un palielinātu hematoencefālās barjeras caurlaidību, kā arī apkārtējo oligodendrocītu un neironu nāvi. Ja Soliris ievada pastāvīgi, tad veidojas tūlītēja, pilnīga un uzturēta terminālā komplementa aktivitātes inhibīcija.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Paroksismāla nakts hemoglubinūrija
Soliris drošumu un efektivitāti PNH pacientu ar hemolīzi ārstēšanā novērtēja 26 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (C04-001). PNH pacientus ārstēja ar Soliris arī 52 nedēļas ilgā vienas grupas pētījumā (C04-002) un ilgtermiņa pagarinājumā (E05-001). Pirms ārstēšanas ar Soliris visi pacienti saņēma vakcīnu pret meningokokiem. Visos pētījumos pacientiem ekulizumabs tika ievadīts 600 mg devā ik pēc 7 ± 2 dienām 4 nedēļas ilgi, pēc tam devā 900 mg ik pēc 7 ± 2 dienām, un tad devā 900 mg ik pēc 14 ± 2 dienām visā pētījuma garumā. Soliris ievadīja intravenozas infūzijas veidā 25–45 minūšu laikā. Tika uzsākts arī Novērojumu neintervences reģistrs
12

PNH pacientiem (M07-001), lai raksturotu dabisko PNH vēsturi neārstētiem pacientiem un klīniskus iznākumus Soliris terapijas laikā.

Pētījumā C04-001(TRIUMPH) bija iesaistīti PNH pacienti, kam iepriekšējos 12 mēnešos bija izdarītas vismaz 4 asins pārliešanas, plūsmas citometrija apstiprināja vismaz 10% PNH šūnu, un trombocītu skaits bija vismaz 100 000/mikrolitrā. Pacientus randomizēja Soliris (n=43) vai placebo (n=44) grupā. Pirms randomizācijas visiem pacientiem veica sākotnējo apsekošanu, lai apstiprinātu nepieciešamību veikt eritrocītu pārliešanu un noteiktu hemoglobīna koncentrāciju (sākumpunktu), kas definētu katra pacienta hemoglobīna stabilizēšanas un pārliešanas rezultātu. Hemoglobīna sākumpunkts bija mazāks vai vienāds ar 9 g/dl pacientiem ar simptomiem, un mazāks vai vienāds ar 7 g/dl pacientiem bez simptomiem. Primārie efektivitāti apstiprinošie mērķa kritēriji bija hemoglobīna stabilizācija (pacienti, kam saglabājās hemoglobīna koncentrācija virs hemoglobīna robežpunkta un kam neizdarīja nevienu eritrocītu pārliešanu visā 26 nedēļu periodā) un nepieciešamība pēc asinspārliešanas. Būtiski sekundārie mērķa kritēriji bija nogurums un ar veselības stāvokli saistīta dzīves kvalitāte. Hemolīzi uzraudzīja galvenokārt, nosakot LDH līmeni serumā, PNH eritrocītu proporciju uzraudzīja, veicot plūsmas citometriju. Pacienti, kas sākumstāvoklī saņēma antikoagulantus un sistēmiski lietojamus kortikosteroīdus, turpināja saņemt šīs zāles. Galvenie sākumstāvokļa raksturlielumi bija līdzsvaroti (skatīt 2. tabulu).

Pētījumā bez kontroles grupas C04-002 (SHEPHERD) PNH pacienti, kam iepriekšējos 24 mēnešos bija veikta vismaz viena asins pārliešana un trombocītu skaits bija vismaz 30 000/µl, saņēma Soliris 52 nedēļas. Vienlaikus lietojamās zāles ietvēra antitrombotiskos līdzekļus 63% pacientu un sistēmiski lietojamus kortikosteroīdus 40% pacientu. Pamatstāvokļa raksturojums ir dots 2. tabulā.

2. tabula. Pētījumu C04-001 un C04-002 pacientu demogrāfija un raksturojums

C04-001

C04-002

Parametrs

Placebo N=44

Soliris N=43

Soliris N=97

Vidējais vecums (SN)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5) 41,1 (14,4)

Dzimums – sieviešu (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Aplastiskā anēmija vai mielodisplastiskais sindroms (%)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

Vienlaicīga antikoagulantu lietošana (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Vienlaicīga steroīdu/imūnsupresantu lietošana (%)

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

Pārtraukta ārstēšana

10

2

1

Eritrocītu masas pārliešana iepriekšējos 12 mēnešos (medianā (Q1,Q3))

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0, 24,0)

8,0 (4,0, 24,0)

Vidējais Hgb līmenis (g/dl) sākumpunktā (SN)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/P

LDH līmenis pirms ārstēšanas (mediāna, vienības/l)

2234,5

2032,0

2051,0

Brīvais hemoglobīns sākumstāvoklī (mediāna,

46,2

mg/dl)

40,5

34,9

Pētījumā TRIUMPH ārstēšana ar Soliris nozīmīgi samazināja hemolīzi (p<0,001), par ko liecina anēmijas mazināšanās, uz ko norāda lielāka hemoglobīna stabilizācija un mazāka vajadzība veikt eritrocītu pārliešanu, salīdzinot ar placebo grupas pacientiem (skatīt 3. tabulu). Šādu iedarbību novēroja pacientiem visās trijās grupās ar eritrocītu pārliešanu pirms pētījuma (4–14 vienības; 15– 25 vienības; > 25 vienības). Pēc 3 nedēļu ilgas ārstēšanas ar Soliris, pacienti ziņoja par mazāku nogurumu un ar veselības stāvokli saistītas dzīves kvalitātes uzlabošanos. Pētījumu grupu lieluma un

13

pētījuma ilguma dēļ Soliris ietekme uz trombotiskiem notikumiem nav nosakāma. Pētījumā SHEPHERD 96 no 97 iesaistītajiem pacientiem pabeidza pētījumu (viens pacients nomira pēc trombotiska gadījuma). Visā pētījuma periodā saglabājās samazināta intravaskulāra hemolīze, par ko liecināja seruma LDH līmeņa mērījumi, kas samazināja nepieciešamību pēc asins pārliešanas, eritrocītu pārliešanas, kā arī mazāks nogurums. Skatīt 3. tabulu.

3. tabula. Pētījumu C04-001 un C04-002 efektivitātes rezultāti

C04-001

C04-002*

Placebo N=44

Soliris N=43

P vērtība

Soliris N=97

P vērtība

Pacientu % ar stabilizētu hemoglobīnu pētījuma beigās

0

49

<0,001

N/P

Eritrocītu masa, kas pārlieta ārstēšanas laikā (mediānā)

10

0

<0,001

0

<0,001

Nevajadzība pārliet asinis ārstēšanas laikā (%)

0

51

<0,001

51

<0,001

LDH līmenis pētījuma beigās (mediāna, vienības/l)

2167

239

<0,001

269

<0,001

LDH daudzums zem līknes pētījuma

beigās (mediāna, vienības/l x dienu

411822

58587

<0,001 -632264 <0,001

skaits)

Brīvais hemoglobīns pētījuma beigās (mediāna, mg/dl)

62

5

<0,001

5

<0,001

FACIT noguruma skala (efekta lielums)

1,12

<0,001

1,14

<0,001

* C04-002 pētījuma rezultāti attiecas uz pirmsārstēšanas un pēcārstēšanas stāvokļa salīdzināšanu.

No 195 pacientiem, kas bija iesaistīti C04-001, C04-002 un citos sākuma pētījumos, ilgtermiņa turpinājuma pētījumā (E05-001) tika iesaistīti ar Soliris ārstētie PNH pacienti. Visā ārstēšanas laikā ar Soliris 10–54 mēnešu garumā visiem pacientiem bija ilgstoša intravaskulārās hemolīzes samazināšanās. Ārstēšanas laikā ar Soliris novēroja mazāku trombotisko notikumu skaitu, nekā tikpat ilgā laikā pirms ārstēšanas. Tomēr šie dati tika iegūti nekontrolēto klīnisko pētījumu gaitā.

PNH reģistrs (M07-001) tika izmantots, lai novērtētu Soliris efektivitāti PNH pacientiem bez eritrocītu masas pārliešanas vēsturē. Šiem pacientiem bija augsta slimības aktivitāte, kas noteikta, ņemot vērā paaugstinātu hemolīzi (LDH ≥1,5x augšējas robežas normas) un šādu/šādus saistītus klīniskos simptomus: nogurums, hemoglobinūrija, sāpes vēderā, elpas trūkums (aizdusa), anēmija (hemoglobīns <100 g/l), būtisks nevēlams asinsvadu notikums (ieskaitot trombozi), disfāgija, vai erektīlā disfunkcija.

PNH reģistrā, pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, tika novērots hemolīzes un saistīto simptomu samazinājums. Pēc 6 mēnešiem ar Soliris ārstētiem pacientiem bez eritrocītu masas pārliešanas vēsturē bija būtiski (p <0,001) samazināti LDH līmeņi (LDH mediāna 305 vienības/l; 4. tabula). Turklāt 74% pacientu, kam nav bijusi transfūzija un kuri tika ārstēti ar Soliris, bija klīniski nozīmīgi uzlabojumi FACIT noguruma rezultātos (t. i., pieaugums par 4 punktiem vai vairāk), un 84% EORTC noguruma rezultātos (t. i., samazinājums par 10 punktiem vai vairāk).

14

4. tabula. Efektivitātes rādītāji (LDH līmenis un FACIT nogurums) pacientiem ar PNH bez pārliešanas vēstures M07-001 reģistrā
M07-001

Raksturlielumi

Soliris Bez pārliešanas

Sākuma LDH līmenis

N=43

(mediāna, vienības/l)

1447

LDH līmenis pēc 6 mēnešiem

N=36

(mediāna, vienības/l)

305

Sākuma FACIT noguruma rezultāts

N=25

(mediāna)

32

Pēdējā pieejama novērtējumā FACIT

N=31

noguruma rezultāts (mediāna)

44

FACIT nogurums ir mērīts ar skalu no 0-52, ar augstākām vērtībām, norādot mazāku nogurumu

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

Rezultāti iegūti no 100 pacientiem, kas bija iesaistīti četros prospektīvos, kontrolētos pētījumos – trīs pieaugušo un pusaudža vecuma pacientu (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) un vienā pediatrisko un pusaudža vecuma pacientu (C10-003), un no 30 pacientiem, kas bija iesaistīti vienā retrospektīvā pētījumā (C09-001r), tie tika izmantoti, lai novērtētu Soliris efektivitāti aHUS ārstēšanā.

Pētījums C08-002A/B bija prospektīvs, kontrolēts, atklāts pētījums, kurā tika iesaistīti pacienti ar agrīnu aHUS ar redzamām klīniskām TMA izpausmēm – trombocītu skaits ≤ 150 x 109/l neskatoties uz PM/PI un LDH un kreatinīna līmenis asinīs augstāks par augšējo normas robežu. Pētījums C08-003A/B bija prospektīvs, kontrolēts, atklāts pētījums, kurā tika iesaistīti pacienti ar ilgstošu aHUS bez redzamām klīniskām TMA izpausmēm un saņēma pastāvīgu plazmas terapiju (≥1 PM/PI ārstēšana katru otro nedēļu un ne vairāk kā 3 PM/PI ārstēšanas nedēļā vismaz 8 nedēļas pirms pirmās devas). Pacienti abos prospektīvajos pētījumos lietoja Soliris 26 nedēļas un lielākais vairums pacientu tika iekļauti ilgtermiņa, atklātajā pagarinājuma pētījumā. Visiem pacientiem, kas bija iesaistīti abos prospektīvajos pētījumos, ADAMTS-13 gēna līmenis bija virs 5%.

Pirms Soliris lietošanas pacienti saņēma meningokoku vakcīnu vai saņēma profilaktisku ārstēšanu ar piemērotām antibiotikām līdz 2 nedēļām pēc vakcinācijas. Visos pētījumos Soliris deva pieaugušajiem un pusaudžiem aHUS pacientiem bija 900 mg ik pēc 7 ± 2 dienām 4 nedēļas, kam sekoja 1200 mg deva pēc 7 ± 2 dienām, un tad 1200 mg ik pēc 14 ± 2 dienām visu turpmāko pētījuma laiku. Soliris tika ievadīts ilgākas par 35 min. intravenozas infūzijas veidā. Devas pediatriskiem pacientiem un pusaudžiem, kas vieglāki par 40 kg, tika noteiktas, pamatojoties uz farmakokinētisko (FK) simulāciju, kas nosaka ieteicamo devu un lietošanas biežumu, ņemot vērā pacienta svaru (skatīt 4.2. apakšpunktu).

C08-002A/B pētījuma primārais mērķa kritērijs bija trombocītu skaita izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo, bet C08-003A/B pētījumā – stāvoklis bez trombotiskas mikroangiopātijas (TMA). Papildu mērķa kritēriji bija TMA intervences līmenis, hematoloģiska normalizēšanās, pilnīga TMA atbildes reakcija, izmaiņas LDH, nieru darbībā un dzīves kvalitātē. Tika uzskatīts, ka stāvoklis bez TMA ir stāvoklis, kad vismaz 12 nedēļas netika novērota trombocītu skaita samazināšanās par > 25% no pamata skaita, netika veikta PM/PI un jauna dialīze. Par TMA intervenci tika uzskatīta PM/PI vai jauna dialīze. Par hematoloģisku normalizēšanos tika uzskatīta trombocītu skaita normalizēšanās un LDH līmeņa stabilitāte ≥2 sekojošās pārbaudēs ≥4 nedēļas. Par pilnīgu TMA atbildes reakciju tika uzskatīta hematoloģiska normalizēšanās un kreatinīna līmeņa asinīs stabila samazināšanās par ≥ 25% ≥ 2 sekojošās pārbaudēs ≥ 4 nedēļas. Pamata raksturlielumi ir parādīti 5. tabulā.

15

5. tabula. Pacientu demogrāfiskie rādītāji un raksturlielumi C08-002A/B un C08-003A/B

pētījumos

Raksturlielumi

C08-002A/B

C08-003A/B

Soliris

Soliris

N=17

N=20

Laiks kopš pirmās diagnosticēšanas līdz

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

skrīningam mēnešos, mediāna

(minimālaismaksimālais)

Laiks kopš esošām klīniskām TMA izpausmēm

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

līdz skrīningam mēnešos, mediāna (minimālais,

maksimālais

PM/PI sesiju skaits esošajām klīniskajām TMA

17 (2, 37)

62 (20, 230)

izpausmēm, mediāna (minimālais, maksimālais)

PM/PI sesiju skaits 7 dienu laikā pirms pirmās

6 (0, 7)

2 (1, 3)

ekulizumaba devas, mediāna (minimālais,

maksimālais)

Pamata trombocītu skaits (× 109/l), vidējais (SN)

109 (32)

228 (78)

Pamata LDH (vienības/l), vidējais (SN)

323 (138)

223 (70)

Pacienti bez identificētām mutācijām, n (%)

4 (24)

6 (30)

Pacienti aHUS pētījumā C08-002A/B saņēma Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda, vairums pacientu turpināja saņemt Soliris, un tika iesaistīti pētījuma pagarinājumā. aHUS pētījumā C08-002A/B Soliris terapijas ilguma mediāna bija apmēram 100 nedēļu (no 2 nedēļām līdz 145 nedēļām). Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums un trombocītu skaita pieaugums, salīdzinot ar pamata, novērots pēc Soliris lietošanas uzsākšanas. Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums novērots visiem pacientiem pēc Soliris lietošanas uzsākšanas. 6. tabulā parādīts kopsavilkums par aHUS pētījuma C08-002A/B efektivitātes rezultātiem. Visi efektivitāti apstiprinošo mērķa kritēriju rādītāji uzlabojās vai saglabājās nemainīgi 2 ārstēšanas gadu garumā. Pilnīga TMA atbildes reakcija saglabājās visiem respondentiem. Ja ārstēšana turpinājās ilgāk par 26 nedēļām, vēl diviem pacientiem tika panākta un saglabājās pilnīga TMA atbildes reakcija, jo normalizējās LDH (1 pacientam) un samazinājās kreatinīna līmenis serumā (2 pacientiem). Soliris terapijas laikā uzlabojās un saglabājās nieru funkcija, mērot pēc eGFĀ. 4 no 5 pacientiem, kam, pētījumu uzsākot, bija nepieciešama dialīze, Soliris terapijas laikā tā nebija vajadzīga un vienam pacientam radās nepieciešamība veikt dialīzi no jauna. Pacienti ziņoja par dzīves kvalitātes uzlabošanos saistībā ar veselību.

aHUS pētījumā C08-002A/B atbildes reakcija uz Soliris bija līdzīga pacientiem gan ar, gan bez noteiktām gēnu mutācijām, kas nosaka komplemento regulatoro faktoru proteīnus.

aHUS pētījumā C08-003A/B 80% pacienti tika ārstēti ar Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda, vairums pacientu turpināja saņemt Soliris, un tika iesaistīti pētījuma pagarinājumā. aHUS pētījumā C08-003A/B Soliris lietošanas ilguma mediāna bija apmēram 114 nedēļas (no 26 līdz 129 nedēļām). 6. tabulā parādīts kopsavilkums par aHUS pētījuma C08003A/B efektivitātes rezultātiem. aHUS pētījumā C08-003A/B atbildes reakcija uz Soliris bija līdzīga pacientiem gan ar, gan bez noteiktām gēnu mutācijām, kas nosaka komplemento regulatoro faktoru proteīnus. Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums novērots visiem pacientiem pēc Soliris lietošanas uzsākšanas. Visi efektivitāti apstiprinošo mērķa kritēriju rādītāji uzlabojās vai saglabājās nemainīgi 2 ārstēšanas gadu garumā. Pilnīga TMA atbildes reakcija saglabājās visiem respondentiem. Ja ārstēšana turpinājās ilgāk par 26 nedēļām, vēl sešiem pacientiem tika panākta un saglabājās pilnīga TMA atbildes reakcija, jo samazinājās kreatinīna līmenis serumā. Nevienam pacientam nebija nepieciešama jauna dialīze. Soliris terapijas laikā uzlabojās nieru funkcija, mērot pēc eGFĀ.

16

6. tabula. aHUS pētījumos C08-002A/B un C08-003A/B iegūtie efektivitātes rādītāji

C08-002A/B

C08-003A/B

N=17

N=20

Pēc 26 nedēļām

Pēc

Pēc

Pēc

2 gadiem1 26 nedēļām 2 gadiem1

Trombocītu skaita normalizēšanās

Visi pacienti, n (%)

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(95% CI)

(57–96)

(64–99)

(68–99)

(68–99)

Pacienti ar patoloģisku sākotnējo

13/15 (87)

13/15 (87) 1/3 (33)

1/3 (33)

skaitu, n/n (%)

Stāvoklis bez TMA, n (%) (95%

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

CI)

(64–99)

(64–99)

(56–94)

(75–99)

TMA intervences līmenis

Ikdienas līmenis pirms

0,88

0,88

0,23

0,23

ekulizumaba, mediāna

(0,04, 1,59) (0,04, 1,59) (0,05, 1,09) (0,05, 1,09)

(minimālais, maksimālais)

Ikdienas līmenis ekulizumaba

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

0

0

lietošanas laikā, mediāna

(minimālais, maksimālais)

P<0,0001

P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001

P vērtība

Hroniskas nieru slimības

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

uzlabojums pa ≥1 stadiju, n (%)

(33–82)

(44–90)

(15–59)

(36–81)

(95% CI)

eGFĀ izmaiņa ml/min./1,73 m2:

20 (-1, 98)

28 (3, 82) 5 (-1, 20) 11 (-42, 30)

mediāna

eGFĀ uzlabojums ≥15 ml/min./1,73 m2, n (%) (95%

8 (47) (23–72)

10 (59) (33–82)

1 (5) (0–25)

8 (40) (19–64)

CI)

Hgb izmaiņas >20 g/l, n (%) (95% CI)

11 (65) (38–86)2

13 (76) (50–93)

9 (45) (23–68)3

13 (65) (41–85)

Hematoloģiskā normalizēšanās, n

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(%) (95% CI)

(50–93)

(64–99)

(68–99)

(68–99)

Pilnīga TMA atbildes reakcija, n

11 (65)

13 (76)

5 (25)

11 (55)

(%) (95% CI)

(38–86)

(50–93)

(9–49)

(32–77)

1 Datu pēdējā uzskaite (2012. gada 20. aprīlis). 2 Pētījums C08-002: 3 pacienti saņēma eritropoēzi stimulējošu līdzekli (ESL), kā lietošana tika pārtraukta pēc

ekulizumaba lietošanas uzsākšanas. 3 Pētījums C08-003: 8 pacienti saņēma ESA, kā lietošana 3 pacientiem tika pārtraukta pēc ekulizumaba

lietošanas uzsākšanas.

aHUS pētījumā C10-004 bija iesaistīts 41 pacients, kam bija trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) pazīmes. Lai pacienti būtu piemēroti iesaistīšanai pētījumā, viņiem bija jāatbilst šādiem rādītājiem: trombocītu skaits < normas apakšējo robežvērtību (NApR), hemolīzes pazīmes, piemēram, paaugstināts LDH līmenis serumā, un kreatinīna līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežvērtību, bet hroniska dialīze nav nepieciešama. Pacientu vecuma mediāna bija 35 gadi (no 18 līdz 80 gadiem). Visiem pacientiem, kas bija iesaistīti aHUS pētījumā C10-004, ADAMTS-13 gēna līmenis bija virs 5%. Piecdesmit vienam procentam pacientu bija komplemento regulatoro faktoru mutācijas vai auto-antivielas. Pavisam 35 pacienti pirms ekulizumaba saņēma PM/PI. 7. tabulā apkopots aHUS pētījumā C10-004 iesaistīto pacientu galvenais sākotnējais klīniskais un ar slimību saistītais raksturojums.

17

7. tabula. aHUS pētījumā C10-004 iesaistīto pacientu sākotnējais raksturojums

Parametrs

aHUS pētījums C10-004

N=41

Laiks kopš aHUS diagnosticēšanas līdz pirmajai pētījuma devai (mēneši), mediāna (minimālais, maksimālais)

0,79 (0,03, 311)

Laiks kopš esošām klīniskām TMA izpausmēm līdz pirmajai pētījuma zāļu devai (mēneši), mediāna (minimālais, maksimālais)

0,52 (0,03, 19)

Pamata trombocītu skaits (× 109/l), mediāna (minimālais, maksimālais)

125 (16, 332)

Pamata LDH (vienības/l), mediāna (minimālais, maksimālais)

375 (131, 3318)

Pamata eGFĀ (ml/min/1,73 m2), mediāna (minimālais, maksimālais)

10 (6, 53)

Pacienti aHUS pētījumā C10-004 saņēma Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā
ārstēšanas perioda vairākums pacientu izvēlējās turpināt pastāvīgi saņemt devas.
Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums un trombocītu skaita pieaugums, salīdzinot ar
pamata, novērots pēc Soliris lietošanas sākuma. Soliris samazināja komplementa mediētās TMA
aktivitātes pazīmes, ko pierāda vidējā trombocītu skaita pieaugums no sākuma līdz 26. nedēļai. aHUS pētījumā C10-004 vidējais (±SN) trombocītu skaits pieauga no 119 ± 66 x 109/l sākumā līdz 200 ± 84 x 109/l pēc vienas nedēļas; šī iedarbība saglabājās visas 26 nedēļas (vidējais trombocītu skaits (±SN) 26. nedēļā: 252 ± 70 x 109/l). Soliris terapijas laikā uzlabojās nieru funkcija, nosakot pēc
eGFĀ. Divdesmit no 24 pacientiem, kuriem, pētījuma sākumā bija nepieciešama dialīze, Soliris
terapijas laikā varēja dialīzi pārtraukt. 8. tabulā apkopoti aHUS pētījuma C10-004 efektivitātes
rezultāti.

8. tabula. Prospektīvā aHUS pētījumā C10-004 iegūtie efektivitātes rezultāti

Efektivitātes raksturlielumi

aHUS pētījums C10-004

(N=41)

26. nedēļā

Trombocītu skaita izmaiņas līdz 26. nedēļai (109/l)

111 (-122, 362)

Hematoloģisko rādītāju normalizēšanās, n (%)
Hematoloģisko rādītāju normalizēšanās ilguma mediāna, nedēļas (diapazons) 1

36 (88) 46 (10, 74)

Pilnīga TMA atbildes reakcija, n (%)
Pilnīgas TMA atbildes reakcijas ilguma mediāna, nedēļas (diapazons)
1

23 (56) 42 (6, 74)

Stāvoklis bez TMA, n (%) 95% CI

37 (90) 77; 97

Ikdienas TMA intervences līmenis, mediāna (diapazons)

Pirms ekulizumaba

0,63 (0, 1,38)

Pēc ekulizumaba

0 (0, 0,58)

1 Atbilstīgi visām datu robežvērtībām (2012. gada 4. septembris), ar ārstēšanas ar Soliris ilguma mediānu 50 nedēļas (diapazons: 13 nedēļas līdz 86 nedēļām).

18

Ilgtermiņa ārstēšana ar Soliris (mediāna 52 nedēļas, sākot no 15 līdz 126 nedēļām) bija saistīta ar paaugstinātu klīniski nozīmīgu uzlabojumu skaitu pieaugušajiem pacientiem ar aHUS. Kad Soliris ārstēšana tika turpināta ilgāk par 26 nedēļām, trīs papildus pacienti (63% no visiem pacientiem) sasniedza pilnīgo TMA atbildes reakciju un četri papildus pacienti (98% no visiem pacientiem) sasniedza hematoloģisko normalizāciju. Pēdējā novērtējumā 25 no 41 pacientiem (61%) sasniedza eGFĀ uzlabojumu, kas bija ≥ 15 ml/min/1,73 m2 salīdzinot ar sākotnējo.
Refraktāra ģeneralizēta myasthenia gravis
Lai novērtētu Soliris efektivitāti, ārstējot pacientus ar refraktāru gMG, izmantoja datus par 139 pacientiem divos prospektīvos kontrolētos pētījumos (pētījumi C08-001 un ECU-MG-301) un vienā atklātā pagarinājuma izpētē (pētījums ECU-MG-302).
Pētījums ECU-MG-301 (REGAIN) ilga 26 nedēļas un bija dubultmaskēts, nejaušināts, ar placebo kontrolēts daudzcentru 3. fāzes pētījums par Soliris lietošanu pacientiem, kam iepriekšēja ārstēšana izrādījusies neveiksmīga un kam aizvien ir simptomi. Simt astoņpadsmit (118) pacienti no 125 (94%) pabeidza ārstēšanas periodu 26 nedēļu garumā un pēc tam 117 (94%) pacientus iekļāva pētījumā ECUMG-302, atklātā, daudzcentru, ilgtermiņa drošuma un efektivitātes pagarinājuma pētījumā, kur visiem pacientiem ievadīja Soliris.
Pētījumā ECU-MG-301 gMG pacientus, kam bija pozitīvs seroloģiskā izmeklējuma antivielu pret AChR noteikšanai rezultāts, II–IV kategorija pēc MG Amerikas fonda (Myasthenia Gravis Foundation of America – MGFA) klīniskās klasifikācijas un kopējais MG-ADL punktu skaits ≥6, nejaušināti iedalīja Soliris grupā (n=62) vai placebo grupā (n=63). Visi izpētē iekļautie pacienti bija ar refraktāru gMG un atbilda šiem iepriekš noteiktajiem kritērijiem:
1) neveiksmīga ārstēšana ar 2 vai vairākiem imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem (vai nu kombinācijā, vai monoterapijā) vismaz vienu gadu, t. i., pacientu stāvoklis ikdienas dzīves aktivitāšu ziņā turpināja pasliktināties, lai gan viņi lietoja imūnsistēmas darbību nomācošas zāles,
VAI
2) neveiksmīga terapija ar vismaz vienām imūnsistēmas darbību nomācošām zālēm un, lai pārvaldītu simptomus, pastāvīgi jāpārlej plazma vai intravenozi jāievada imūnglobulīni (IVIg), t. i., iepriekšējos 12 mēnešos vismaz ik pēc 3 mēnešiem muskuļu vājuma pārvaldības ietvaros pacientiem regulāri bijusi vajadzīga PM vai IVIg.
Pirms Soliris kursa sākšanas pacientus vakcinēja pret meningokoku infekciju vai profilaktiski ārstēja ar piemērotām antibiotikām ne ilgāk kā 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Pētījumos ECU-MG-301 un ECUMG-302 Soliris deva pieaugušiem refraktāras gMG pacientiem 4 nedēļas bija 900 mg ik pēc 7 ± 2 dienām, pēc tam 1200 mg 5. nedēļā ± 2 dienas, tad tālākajā pētījuma periodā 1200 mg ik pēc 14 ± 2 dienām. Soliris viņiem ievadīja intravenozā 35 minūtes ilgā infūzijā.
9. tabulā apkopots pētījumā ECU-MG-301 iekļauto refraktāras gMG pacientu sākumstāvokļa raksturojums.
19

9. tabula. Pacientu demogrāfiskie rādītāji un raksturlielumi pētījumā ECU-MG-301

Soliris (n=62)

Placebo (n=63)

Vecums (gados) MG diagnosticēšanas brīdī, vidējais (minimālais, maksimālais)

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

Sievietes, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

MG ilgums (gados), vidējais (minimālais, maksimālais)

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

MG-ADL punktu skaits sākuma stāvoklī

Vidējais (SN)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Mediānais

10,0

9,0

QMG punktu skaits sākuma stāvoklī

Vidējais (SN)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Mediānais

17,0

16,0

≥3 imūnsupresantu* lietošana iepriekš (kopš diagnosticēšanas), n (%)

31 (50,0)

34 (54,0)

Pacientu skaits, kuriem slimība iepriekš

(kopš diagnosticēšanas) saasinājusies, n

46 (74,2)

52 (82,5)

(%)

Pacientu skaits, kuriem iepriekš (kopš diagnosticēšanas) bijusi MG krīze, n (%)

13 (21,0)

10 (15,9)

Iepriekš (kopš diagnosticēšanas) bijusi

nepieciešamība izmantot elpināšanas

15 (24,2)

14 (22,2)

aparātu, n (%)

Iepriekš (kopš diagnosticēšanas) bijusi

nepieciešamība intubēt (MGFA

11 (17,7)

9 (14,3)

V kategorija), n (%)

* Imūnsistēmas darbību nomācošas zāles (imūnsupresanti) bija, piemēram, kortikosteroīdi, azatioprīns,

mikofenolāts, metotreksāts, ciklosporīns, takrolims vai ciklofosfamīds, bet šis saraksts nav pilnīgs.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā ECU-MG-301 bija izmaiņas MG ikdienas dzīves aktivitāšu raksturojuma (Activities of Daily Living Profile – MG-ADL, pacienta ziņotais iznākums, kas apstiprināts gMG) punktu kopskaitā sākuma stāvoklī un 26. nedēļā. MG-ADL primārā analīze bija vissliktākais rangs pēc ANCOVA ar vidējo rangu 56,6 Soliris grupā un 68,3 placebo grupā, novērtējot 125 pētījuma pacientus (p = 0,0698).

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija izmaiņas, salīdzinot kvantitatīvo MG punktu skalas sistēmas (Quantitative MG Scoring System – QMG, ārsta ziņotais iznākums, kas apstiprināts gMG) punktu kopskaitu sākuma stāvoklī un 26. nedēļā. QMG primārā analīze bija vissliktākais rangs pēc ANCOVA ar vidējo rangu 54,7 Soliris grupā un 70,7 placebo grupā, novērtējot 125 pētījuma pacientus (p = 0,0129).

Efektivitātes rezultāti iepriekš precizēto atkārtoto mērījumu analīzē primārajam un sekundārajam mērķa kritērijam sniegti 10. tabulā.

20

10. tabula. Efektivitātes rezultativitāte no sākuma stāvokļa līdz 26. nedēļai pētījumā

ECU-MG-301

Efektivitātes

Soliris

Placebo

Izmaiņas Soliris p vērtība (izmantojot

mērķa kritēriji:

(n=62)

(n=63)

grupā, salīdzinot atkārtoto mērījumu

izmaiņas punktu

(SEM)

(SEM)

ar placebo

analīzi)

kopskaitā

grupu – vidējā

26. nedēļā,

atšķirība pēc

salīdzinot ar

mazāko kvadrātu

sākuma stāvokli

metodes (95% TI)

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

(-3,3, -0,6)

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

(-4,6, -1,3)

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

(-6,0, -0,7)

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

(-11,5, -3,0)

SEM = vidējā rādītāja standarta kļūda (Standard Error of the Mean), TI = ticamības intervāls, MGC =

myasthenia gravis saliktais rādītājs (Myasthenia Gravis Composite), MG-QoL-15 = MG pacienta dzīves

kvalitātes anketa ar 15 jautājumiem (Myasthenia Gravis Quality of Life 15).

Pētījumā ECU-MG-301 par klīnisku atbildreakciju MG-ADL punktu kopskaitā definēja uzlabojumu vismaz 3 punktu apmērā. Klīniski reaģējušo dalībnieku proporcija 26. nedēļā, kuriem nebija vajadzīgi glābšanas pasākumi, Soliris grupā bija 59,7%, salīdzinot ar 39,7% placebo grupā (p = 0,0229). Pētījumā ECU-MG-301 klīniska atbildreakcija QMG punktu kopskaitā tika definēta kā uzlabojums par vismaz 5 punktiem. Klīniski reaģējušo dalībnieku proporcija 26. nedēļā, kuriem nebija vajadzīgi glābšanas pasākumi, Soliris grupā bija 45,2%, salīdzinot ar 19% placebo grupā (p = 0,0018).

11. tabulā sniegts kopsavilkums par pacientiem, kas ziņoja par klīnisku pasliktināšanos, un par pacientiem, kam 26 nedēļu gaitā bija nepieciešami glābšanas pasākumi.

11. tabula. Klīniska pasliktināšanās un glābšanas pasākumi pētījumā ECU-MG-301

Mainīgais

Statistika Placebo Soliris

(N=63)

(N=62)

Pacientu kopskaits, kuri ziņoja par klīnisku pasliktināšanos

n (%)

15 (23,8) 6 (9,7)

Pacientu kopskaits, kuriem bija vajadzīgi glābšanas pasākumi n (%)

12 (19,0) 6 (9,7)

117 pacientus (no 125 pacientiem, ko iekļāva pētījumā ECU-MG-301) pēc tam iesaistīja ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā (pētījumā ECU-MG-302), kur visiem ievadīja Soliris. Pacientiem, kas iepriekš pētījumā ECU-MG-301 bija ārstēti ar Soliris, arī nākamajās 52 ārstēšanas nedēļās, ievadot Soliris, turpināja konstatēt stabilu Soliris iedarbību pēc visiem mērījumiem (MG-ADL, QMG, MGC un MG-QoL15). 1. attēlā parādītas gan MG-ADL (A), gan QMG (B) izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokļa rādītāju pēc 26 nedēļas ilgā ārstēšanas kursa pētījumā ECU-MG-301 un pēc 52 nedēļas ilgā ārstēšanas kursa pētījumā ECU-MG-302.

21

1. attēls. Vidējās izmaiņas MG-ADL (1A) un QMG (1B) rādītājos kopš sākuma stāvokļa pētījumos ECU-MG-301 un ECU-MG-302
Klīniskajos pētījumos ar Soliris ārstēja divdesmit divus (22) (17,6%) gados vecākus refraktāras gMG pacientus (> 65 gadus veci). Saistībā ar vecumu nenovēroja būtiskas atšķirības drošuma un efektivitātes ziņā.
Optiska neiromielīta spektra slimība
Lai novērtētu Soliris efektivitāti un drošumu, ārstējot pacientus ar NMOSD, izmantoja datus par 143 pacientiem vienā kontrolētā pētījumā (pētījums ECU-NMO-301) un 119 pacientiem, kuri turpināja piedalīties vienā atklātā pētījuma pagarinājumā (pētījums ECU-NMO-302).
Pētījums ECU-NMO-301 bija dubultmaskēts, nejaušināts, placebo kontrolēts, daudzcentru 3. fāzes pētījums par Soliris lietošanu pacientiem ar NMOSD.
Pētījumā ECU-NMO-301 NMOSD pacientus, kuriem bija pozitīvs seroloģiskā testa rezultāts pret AQP4 antivielām, anamnēzē vismaz 2 recidīvi pēdējos 12 mēnešos vai 3 recidīvi pēdējos 24 mēnešos un vismaz 1 recidīvs 12 mēnešos pirms atlases, kā arī izvērstās invaliditātes statusa skalas (Expanded Disability Status Scale – EDSS) punktu skaits ≤ 7, nejaušināti iedalīja attiecībā 2:1 Soliris grupā (n=96) vai placebo grupā (n=47). Pētījuma laikā pacienti fona terapijā drīkstēja lietot imūnsistēmas darbību nomācošus līdzekļus stabilās devās, izņemot rituksimabu un mitoksantronu.
Pacientus vakcinēja pret meningokoku infekciju vismaz 2 nedēļas pirms Soliris kursa sākšanas vai profilaktiski ārstēja ar piemērotām antibiotikām ne ilgāk kā 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ekulizumaba NMOSD klīniskās izstrādes programmā Soliris deva pieaugušiem NMOSD pacientiem 4 nedēļas bija 900 mg ik pēc 7 ± 2 dienām, pēc tam 1200 mg 5. nedēļā ± 2 dienas, tad tālākajā pētījuma periodā 1200 mg ik pēc 14 ± 2 dienām. Soliris viņiem ievadīja intravenozā 35 minūtes ilgā infūzijā.
Vairākums (90,9%) pacientu bija sieviešu dzimuma. Apmēram puse bija baltās rases (49,0%). Mediānais vecums pētījuma zāļu pirmās devas ievadīšanas brīdī bija 45 gadi.
22

12. tabula. Pacientu slimības vēsture un sākumstāvokļa raksturlielumi pētījumā ECU-NMO-

301

Mainīgais

Statistiska

Placebo (N=47)

Ekulizumabs (N=96)

Kopā (N=143)

NMOSD vēsture

Vecums NMOSD sākotnējās klīniskās

Vidējā vērtība (SN)

38,5 (14,98)

35,8 (14,03)

36,6 (14,35)

izpaušanās laikā

Mediāna

38,0

35,5

36,0

(gadi)

Minimālais, maksimālais

12; 73

5; 66

5; 73

Laiks no NMOSD sākotnējās klīniskās

Vidējā vērtība (SN)

6,601 (6,5863)

8,156 (8,5792)

7,645 (7,9894)

izpaušanās līdz

Mediāna

3,760

5,030

4,800

pētījuma zāļu pirmajai devai (gadi)

Minimālais, maksimālais

0,51; 29,10

0,41; 44,85

0,41; 44,85

Vēsturiskais recidīvu Vidējā vērtība

gada rādītājs

(SN)

2,07 (1,037)

1,94 (0,896)

1,99 (0,943)

24 mēnešos pirms

Mediāna

1,92

1,85

1,92

atlases

Minimālais, maksimālais

1,0; 6,4

1,0; 5,7

1,0; 6,4

Sākumstāvokļa raksturlielumi

EDSS punktu skaits sākumstāvoklī

Vidējā vērtība (SN)

4,26 (1,510)

4,15 (1,646)

4,18 (1,598)

Mediāna

4,00

4,00

4,00

Minimālais, maksimālais

1,0; 6,5

1,0; 7,0

1,0; 7,0

INL nelietošana sākumstāvoklī

n (%)

13 (27,7)

21 (21,9)

34 (23,8)

Saīsinājumi: IRR = izskatītu recidīvu rādītājs; EDSS = izvērsta invaliditātes statusa skala; INL = imūnsistēmas darbību nomācošs līdzeklis; NMOSD = optiskā neiromielīta spektra slimība; SN = standartnovirze.

Primārais mērķa kritērijs pētījumā ECU-NMO-301 bija laiks līdz pirmajam recidīvam pētījuma gaitā, ko izskatījusi neatkarīga komiteja, kuras locekļi nezināja ārstēšanas veidu. Nozīmīgu ietekmi uz laiku līdz pirmajam izskatītajam recidīvam pētījuma gaitā novēroja ekulizumaba grupā, salīdzinot ar placebo (relatīvā riska samazinājums 94%, riska attiecība 0,058; p < 0,0001) (2. attēls). Ar Soliris ārstētajiem pacientiem novēroja līdzīgu uzlabojumu laikā līdz pirmajam izskatītajam recidīvam pētījuma gaitā, vienlaicīgi ārstējoties vai neārstējoties ar INL.

23

2. attēls. Kaplana–Meijera dzīvildzes novērtējums rādītājam: laiks līdz pirmajam izskatītajam recidīvam pētījuma gaitā – pilnās analīzes kopa
Piebilde. Datus par pacientiem, kuriem pētījuma gaitā neradās izskatīts recidīvs, cenzēja pētījuma beigās. Stratificēto analīžu pamatā ir četras randomizācijas grupas: i) mazs EDSS rādītājs randomizācijas brīdī (<= 2,0); ii) liels EDSS (no >= 2,5 līdz <= 7) un bez iepriekšējas ārstēšanas randomizācijas brīdī, (iii) liels EDSS (no >= 2,5 līdz <= 7) un turpina to pašu INL lietošanu kopš pēdējā recidīva randomizācijas brīdī, (iv) liels EDSS (no >= 2,5 līdz <= 7) un INL lietošanas izmaiņas kopš pēdējā recidīva randomizācijas brīdī. 1 Pamatojoties uz Kaplana–Meijera produkta ierobežojuma aprēķina metodi. 2 Pamatojoties uz komplementāro log-log transformāciju. 3 Pamatojoties uz stratificētu log rank testu. 4 Pamatojoties uz stratificētu Koksa (Cox) proporcionālo risku modeli. 5 Valda (Wald) ticamības intervāls. Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; EDSS = izvērsta invaliditātes statusa skala; INL = imūnsistēmas darbību nomācošs līdzeklis.

Izskatītu pētījuma gaitā radušos recidīvu gada rādītāja (RGR) attiecība (95% TI) ekulizumabam salīdzinājumā ar placebo bija 0,045 (0,013; 0,151), kas nozīmē izskatītu pētījuma gaitā radušos RGR relatīvu samazināšanos par 95,5% ar ekulizumabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001) (13. tabula).

13. tabula. Izskatītu pētījuma gaitā radušos recidīvu gada rādītājs – pilnās analīzes kopa

Mainīgais

Statistiska

Placebo (N=47)

Ekulizumabs (N=96)

Recidīvu kopējais skaits

Summa

21

3

Pacientgadu kopējais skaits pētījuma laikā n

52,41

171,32

Pielāgots izskatītu RGRa

Rādītājs 95% TI

0,350 0,199; 0,616

0,016 0,005; 0,050

Ārstēšanas iedarbībaa

Rādītāju attiecība (ekulizumabs/placebo)

…

95% TI

…

0,045 0,013; 0,151

p vērtība

…

< 0,0001

a Pamatojoties uz Puasona (Poisson) regresiju, kas pielāgota randomizācijas grupām un vēsturiskajam RGR 24 mēnešos

pirms atlases.

Saīsinājumi: RGR = recidīvu gada rādītājs; TI = ticamības intervāls.

Salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo, ar Soliris ārstētajiem pacientiem bija samazināts hospitalizāciju gada rādītājs (0,04 Soliris grupā, salīdzinot ar 0,31 placebo grupā), intravenozas kortikosteroīdu ievadīšanas akūtu recidīvu ārstēšanai gada rādītājs (0,07 Soliris grupā, salīdzinot ar 0,42 placebo grupā) un plazmas apmaiņas procedūru gada rādītājs (0,02 Soliris grupā, salīdzinot ar 0,19 placebo grupā).

24

Izmaiņu sadalījums no sākumstāvokļa līdz pētījuma beigām attiecībā uz citiem sekundārajiem mērķa kritērijiem bija labvēlīgs ārstēšanai ar ekulizumabu salīdzinājumā ar placebo visiem neiroloģiskas invaliditātes (EDSS punktu skaits [nominālā p vērtība = 0,0597] un mRS [nominālā p vērtība = 0,0154]), funkcionālas invaliditātes (HAI [nominālā p vērtība = 0,0002]) un dzīves kvalitātes (EQ-5D VAS [nominālā p vērtība = 0,0309] un EQ-5D rādītājs [nominālā p vērtība = 0,0077]) rādītājiem.

Pētījuma ECU-NMO-302 starpanalīze uzrāda nozīmīgu un klīniski jēgpilnu pētījuma gaitā radušos RGR samazinājumu (kā noteicis ārstējošais ārsts), ārstējot ar ekulizumabu, ko pamato izmaiņu mediāna (minimālais, maksimālais) (-1,829 [-6,38; 1,63], p < 0,0001) salīdzinājumā ar vēsturisko RGR (24 mēnešus pirms atlases pētījumā ECU-NMO-301).

Soliris (ekulizumabs) nav pētīts akūtu recidīvu ārstēšanai NMOSD pacientiem.

Pediatriskā populācija

Paroksismāla nakts hemoglubinūrija

M07-005 pētījumā kopumā 7 PNH pediatriski pacienti ar svara mediānu 57,2 kg (diapazonā no 48,6 līdz 69,8 kg) vecumā no 11 līdz 17 gadiem (vecuma mediāna: 15,6 gadi) tika ārstēti ar Soliris.

Ārstēšana ar ekulizumabu pēc ieteiktās ārstēšanas devu shēmas pediatriskajā populācijā bija saistīta ar intravaskulārās hemolīzes samazināšanos, par ko liecināja seruma LDH līmeņa mērījumi. Ārstēšanas rezultātā ievērojami retāk bija nepieciešama asins pārliešana vai tā vispār nebija vajadzīga, kopumā uzlabojās arī vispārējā funkcija. Ekulizumaba terapijas efektivitātes rezultāti pediatriskiem PNH pacientiem ir līdzīgi tiem, kas novēroti pieaugušajiem PNH pacientiem PNH pivotālos pētījumos (C04-001 un C04-002) (3. un 14. tabula).

14. tabula. Pediatriskā PNH pētījuma M07-005 efektivitātes rezultāti

P vērtība

Vidējais (SN) Vilkoksona rangu

zīmju tests (Wilcoxon Signed

Pāru t-tests

Rank)

LDH vērtības izmaiņas pēc 12 nedēļām,

-771 (914)

0,0156

0,0336

salīdzinot ar sākotnējo (vienības/l)

LDH daudzums zem līknes

-60 634

0,0156

0,0350

(vienības dienā/l x dienu skaits)

(72 916)

Brīvā hemoglobīna plazmā izmaiņas pēc

12 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

(mg/dl)

III tipa eritrocītu klona izmēra izmaiņas,

salīdzinot ar sākotnējo (aberantas

1,80 (358,1)

(izmainītas) šūnas procentos)

PedsQLTM4.0 Generic Core Scale

(vispārējā stāvokļa skala) izmaiņas pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

(pacienti)

PedsQLTM4.0 Generic Core Scale

izmaiņas pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

sākotnējo (vecāki)

PedsQLTM Multidimensional Fatigue

Scale (daudzaspektu noguruma skala) izmaiņas pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

sākotnējo (pacienti)

PedsQLTM Multidimensional Fatigue izmaiņas pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

25

sākotnējo (vecāki)

Vidējais (SN)

P vērtība

Vilkoksona rangu

zīmju tests (Wilcoxon Signed

Pāru t-tests

Rank)

Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms

C09-001r pētījumā kopumā 15 pediatriski pacienti (vecumā no 2 mēnešiem līdz 12 gadiem) tika ārstēti ar Soliris. Četrdesmit septiņiem procentiem pacientu bija komplemento regulatoro faktoru mutācijas un auto-antivielas. Laika mediāna no aHUS diagnosticēšanas līdz pirmajai Soliris devai bija 14 mēneši (no <1 līdz 110 mēnešiem). Laika mediāna no esošās trombotiskās mikroangiopātijas uzliesmojuma līdz pirmajai Soliris devai bija 1 mēnesis (no <1 līdz 16 mēnešiem). Soliris terapijas ilguma mediāna bērniem jaunākiem par 2 gadiem (n=5) bija 16 nedēļas (no 4 līdz 70 nedēļām) un 31 nedēļa (no 19 līdz 63 nedēļām) pacientiem, kas ir 2 gadus veci līdz ne vecāki par 12 gadiem (n=10). Kopumā, efektivitātes rezultāti bija līdzīgi tiem, kas novēroti pieaugušajiem pacientiem un pusaudžiem prospektīvos aHUS pētījumos C08-002 un C08-003 (6. tabula). Soliris terapijas laikā nevienam pediatriskam pacientam nebija nepieciešams veikt jaunu dialīzi.

15. tabula. Pētījumā C09-001r iegūtie efektivitātes rādītāji pediatriskiem pacientiem

Efektivitātes raksturlielumi

<2 gadiem (n=5)

2 gadi līdz <12 gadiem
(n=10)

<12 gadiem (n=15)

Pacienti ar normalizētu

4 (80)

10 (100)

14 (93)

trombocītu skaitu, n (%)

Pilnīga TMA atbildes

2 (40)

5 (50)

7 (50)

reakcija, n (%)

Ikdienas TMA intervences

līmenis, mediāna (diapazons)

Pirms ekulizumaba

1 (0,2)

< 1 (0,07, 1,46)

< 1 (0, 2)

Pēc ekulizumaba

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

Pacienti, kam tika novērota

2 (40)

6 (60)

8 (53)

eGFĀ uzlabošanās

≥15 ml/min./1,73 m2, n/N

(%)

Pediatriskiem pacientiem ar īsāku smagas klīniskas trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) uzliesmojumu pirms ekulizumaba lietošanas, ar ekulizumaba lietošanu tika panākta TMA kontrole un nieru darbības uzlabošanās (skatīt 15. tabulu). Pediatriskiem pacientiem ar ilgāku smagas klīniskas TMA uzliesmojumu pirms ekulizumaba lietošanas, ar ekulizumaba lietošanu tika panākta TMA kontrole. Nieru darbības uzlabošanās netika panākta, jo iepriekš notikuši neatgriezeniski nieru darbības bojājumi (skatīt 16. tabulu).

16. tabula. Efektivitātes rādītāji pediatriskiem pacientiem pētījumā C09-001r, ņemot vērā esošas

smagas klīniskas trombotiskas mikroangiopātijas (TMA) uzliesmojuma ilgumu

Esošas smagas klīniskas TMA uzliesmojuma ilgums

<2 mēneši

>2 mēneši

N=10 (%)

N=5 (%)

Trombocītu skaita normalizēšanās

9 (90)

5 (100)

Stāvoklis bez TMA

8 (80)

3 (60)

Pilnīga TMA atbildes reakcija

7 (70)

0

eGFĀ uzlabošanās ≥ 15 ml/min./1,73 m2

7 (70)

0*

* Vienam pacientam tika panākta eGFĀ uzlabošanās pēc nieru transplantācijas.

26

C10-003 pētījumā kopumā 22 pediatrijas un pusaudžu vecuma pacienti (vecumā no 5 mēnešiem līdz 17 gadiem) saņēma Soliris. Pētījumā C10-003 pacientiem, kas iesaistījās pētījumā, bija jāatbilst šādiem rādītājiem: trombocītu skaits < normas apakšējo robežvērtību (NApR), hemolīzes pazīmes, piemēram, LDH līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežvērtību un kreatinīna līmenis serumā ≥97 procentilēm vecumam, bet hroniska dialīze nav nepieciešama. Pacientu vecuma mediāna bija 6,5 gadi (no 5 mēnešiem līdz 17 gadiem). Pacientiem, kas bija iesaistīti aHUS pētījumā C10-003, ADAMTS-13 gēna līmenis bija virs 5%. Piecdesmit procentiem pacientu bija komplemento regulatoro faktoru mutācijas vai autoantivielas. Pavisam 10 pacienti pirms ekulizumaba saņēma PM/PI. 17. tabulā apkopots aHUS pētījumā C10-003 iesaistīto pacientu galvenais sākotnējais klīniskais un ar slimību saistītais raksturojums.

17. tabula. aHUS pētījumā C10-003 iesaistīto pediatrisku un pusaudžu pacientu sākotnējais

raksturojums

Parametrs

1 mēnesis līdz <12 gadiem (N=18)

Visi pacienti (N=22)

Laiks kopš aHUS diagnosticēšanas līdz

pirmajai pētījuma devai (mēneši), mediāna

0,51 (0,03, 58)

0,56 (0,03, 191)

(minimālais, maksimālais)

Laiks kopš esošām klīniskām TMA izpausmēm līdz pirmajai pētījuma zāļu devai (mēneši), mediāna (minimālais, maksimālais)

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

Pamata trombocītu skaits (× 109/l), mediāna (minimālais, maksimālais)

110 (19, 146)

91 (19, 146)

Pamata LDH (U/l), mediāna (minimālais, maksimālais)

1510 (282, 7164)

1244 (282, 7164)

Pamata eGFĀ (ml/min/1,73 m2), mediāna (minimālais, maksimālais)

22 (10, 105)

22 (10, 105)

Pacienti aHUS pētījumā C10-003 saņēma Soliris vismaz 26 nedēļas. Pēc sākotnējā 26 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda vairums pacientu izvēlējās turpināt pastāvīgi saņemt devas. Terminālās komplementās aktivitātes samazinājums novērots visiem pacientiem pēc Soliris lietošanas sākšanas. Soliris samazināja komplementa mediētās TMA aktivitātes pazīmes, ko pierāda vidējā trombocītu skaita pieaugums no sākuma līdz 26. nedēļai. Vidējais (±SN) trombocītu skaits pieauga no 88 ± 42 x 109/l sākumā līdz 281 ± 123 x 109/l pēc vienas nedēļas; šī iedarbība saglabājās visas 26 nedēļas (vidējais (±SN) trombocītu skaits 26. nedēļā: 293 ± 106 x 109/l). Soliris terapijas laikā uzlabojās nieru funkcija, nosakot pēc eGFĀ. Deviņiem no 11 pacientiem, kam, pētījuma sākumā bija nepieciešama dialīze, pēc pētījuma 15. dienas ārstēšanas ar ekulizumabu dialīze vairs nebija vajadzīga. Atbildes reakcijas bija līdzīgas visās vecuma grupās no 5 mēnešu līdz 17 gadu vecumam. aHUS pētījumā C10-003 atbildes reakcija uz Soliris bija līdzīga pacientiem gan ar, gan bez noteiktām gēnu mutācijām, kas nosaka komplemento regulatoro faktoru proteīnus vai auto-antivielas pret H faktoru. 18. tabulā apkopoti aHUS pētījuma C10-003 efektivitātes rezultāti.

18. tabula. aHUS prospektīvā pētījumā C10-003 iegūtie efektivitātes rezultāti

1 mēnesis līdz <12 gadiem

Efektivitātes raksturlielumi

(N=18)

26. nedēļā

Pilnīga hematoloģisko rādītāju normalizēšanās, n (%)
Pilnīgas hematoloģisko rādītāju normalizēšanās ilguma mediāna, nedēļas (diapazons) 1

14 (78) 35 (13, 78)

Visi pacienti (N=22)
26. nedēļā
18 (82) 35 (13, 78)

27

Efektivitātes raksturlielumi
Pilnīga TMA atbildes reakcija, n (%) Pilnīgas TMA atbildes reakcijas ilguma mediāna, nedēļas (diapazons)1

1 mēnesis līdz <12 gadiem Visi pacienti

(N=18)

(N=22)

26. nedēļā

26. nedēļā

11 (61) 40 (13, 78)

14 (64) 37 (13, 78)

Stāvoklis bez TMA, n (%) 95% CI

17 (94) N/P

21 (96) 77; 99

Ikdienas TMA intervences līmenis, mediāna(diapazons)
Pirms ekulizumaba, mediāna
Pēc ekulizumaba, mediāna

N/P

0,4 (0, 1,7)

N/P

0 (0, 1,01)

eGFĀ uzlabojums ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

eGFĀ izmaiņas (≥15 ml/min/1,73 m2) pēc 26 nedēļām, mediāna (diapazons)

64 (0,146)

58 (0, 146)

Hroniskas nieru slimības uzlabojums pa ≥1 stadiju, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

Stāvoklis bez PM/PI, n (%)

16 (89)

20 (91)

Stāvoklis bez jaunas dialīzes, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% CI

N/P

85; 100

1 Atbilstīgi visām datu robežvērtībām (2012. gada 12. oktobris), ar ārstēšanas ar Soliris ilguma mediānu 44 nedēļas (diapazons: 1 deva līdz 88 nedēļām).

Ilgtermiņa ārstēšana ar Soliris (mediāna 55 nedēļas, sākot no 1 dienas līdz 107 nedēļām) bija saistīta ar paaugstinātu klīniski nozīmīgu uzlabojumu skaitu pediatriskiem un pusaudžu pacientiem ar aHUS. Kad Soliris ārstēšana tika turpināta ilgāk par 26 nedēļām, viens papildus pacients (68% no visiem pacientiem) sasniedza pilnīgo TMA atbildes reakciju un divi papildus pacienti (91% no visiem pacientiem) sasniedza hemoloģisko normalizāciju. Pēdējā novērtējumā 19 no 22 pacientiem (86%) sasniedza eGFĀ uzlabojumu, kas bija ≥ 15 ml/min/1,73 m2 salīdzinot ar sākotnējo. Nevienam pacientam, kas lietoja Soliris, nebija nepieciešama dialīze.

Refraktāra ģeneralizēta myasthenia gravis Soliris lietošana nav novērtēta pediatriskiem pacientiem ar refraktāru gMG. Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Soliris vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās refraktāras mGM ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Optiskā neiromielīta spektra slimība Soliris lietošana nav novērtēta pediatriskiem pacientiem ar NMOSD. Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Soliris vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās NMOSD ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika un zāļu metabolisms

Biotransformācija Cilvēka antivielas ar endocitozi nokļūst retikuloendoteliālās sistēmas šūnās, kur sadalās. Ekulizumabs satur tikai dabīgās aminoskābes, un tam nav zināmu aktīvo metabolītu. Cilvēka antivielas par maziem peptīdiem un aminoskābēm katabolizē galvenokārt lizosomālie enzīmi.

28

Eliminācija Nav veikti specifiski pētījumi, lai novērtētu Soliris izvadīšanas/eliminācijas ceļus caur aknām, nierēm, plaušām vai gremošanas traktu. Caur nierēm normālā stāvoklī antivielas netiek izvadītas un to izmēra dēļ netiek filtrētas.
Farmakokinētiskās īpašības Farmakokinētiskās īpašības vērtēja ar viena nodalījuma modeļa analīzi PNH pētījumā pēc vairākām devām 40 pacientiem. Vidējais klīrenss bija 0,31 ± 0,12 ml/st/kg, izkliedes tilpums bija 110,3 ± 17,9 ml/kg un eliminācijas pusperiods 11,3 ± 3,4 dienas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4 nedēļām, ja izmanto devu shēmu pieaugušajiem ar PNH.
PNH pacientiem farmakodinamiskā aktivitāte tieši korelē ar ekulizumaba seruma koncentrāciju un ≥ 35 mikrogrami/ml minimālā līmeņa uzturēšana izraisa pēc būtības pilnīgu hemolītiskās aktivitātes bloķēšanu vairumam PNH pacientu.
Otrā populācijas farmakokinētikas analīze ar standarta viena nodalījuma modeli tika veikta, ņemot vērā vairāku devu farmakokinētikas datus no 37 aHUS pacientiem, kas saņēma ieteicamo Soliris devu C08-002A/B un C08-003A/B pētījumos. Šajā modelī Soliris klīrenss tipiskam aHUS pacientam, kas svēra 70 kg, bija 0,0139 l/st un izkliedes tilpums bija 5,6 l. Eliminācijas pusperiods bija 297 st. (apmēram 12,4 dienas).
Otro populācijas farmakokinētikas modeli izmantoja vairāku devu farmakokinētikas datiem, ko ieguva par 22 pediatrijas aHUS pacientiem, kas saņēma ieteicamo Soliris devu aHUS pētījumā C10-003. Soliris klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no svara, tas ir svara kategorijās balstītu devu shēmas pamatā pediatrijas pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pediatrijas aHUS pacientiem ar ķermeņa masu 70, 30 un 10 kg Soliris klīrensa vērtības bija attiecīgi 10,4, 5,3 un 2,2 ml/st.; atbilstīgās izkliedes tilpuma vērtības bija attiecīgi 5,23, 2,76 un 1,21 l. Atbilstīgais eliminācijas pusperiods saglabājās gandrīz nemainīgs: no 349 līdz 378 st. (apmēram no 14,5 līdz 15,8 dienām).
Ekulizumaba klīrenss un eliminācijas pusperiods tika arī vērtēti plazmas apmaiņas gadījumā. Plazmas apmaiņas gadījumā par apmēram 50% samazinājās ekulizumaba koncentrācija, kam sekoja 1 st. intervence, un ekulizumaba eliminācijas pusperiods samazinājās līdz 1,3 st. Papildu devas lietošana ieteicama, ja Soliris tiek lietots aHUS pacientiem, kam tiek veikta plazmas infūzija vai apmaiņa (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Visiem aHUS pacientiem, kas ārstēti ar Soliris, ja tas lietots kā ieteikts, tika novērota strauja un ilgstoša terminālā komplementa aktivitātes samazināšanās. aHUS pacientiem farmakodinamiskā aktivitāte tieši korelē ar ekulizumaba seruma koncentrāciju, un virs 50–100 mikrogrami/ml minimālā līmeņa uzturēšana izraisa pēc būtības pilnīgu terminālās komplementās aktivitātes bloķēšanu visiem aHUS pacientiem.
FK parametri saskan PNH, aHUS, refraktāras gMG un NMOSD pacientu populācijā. Farmakodinamiskā aktivitāte, kas novērtēta brīvā C5 koncentrācijā <0,5 µg/ml, PNH, aHUS, refraktāras gMG un NMOSD pacientiem korelē ar būtībā absolūtu terminālo komplementa aktivācijas blokādi.
Īpašas pacientu grupas
Nav veikti speciāli pētījumi, lai novērtētu Soliris farmakokinētiku īpašās pacientu grupās, ko var identificēt ar dzimumu, rasi, vecumu (geriatriskās) vai nieru un aknu darbības traucējumiem esamību. Pētījumos PNH, aHUS, gMG un NMOSD pacientiem savākto datu populācijas farmakokinētikas analīze pierādīja, ka dzimums, rase, vecums (geriatrisks) vai nieru vai aknu darbības traucējumi neietekmē ekulizumaba FK. Ķermeņa masa bija nozīmīgs līdzmainīgais, izraisot ekulizumaba klīrensa pazemināšanos pediatriskajiem pacientiem, tāpēc pediatriskajiem pacientiem deva jāpielāgo atbilstoši ķermeņa masai.
Pediatriskā populācija
29

Ekulizumaba farmakokinētika tika novērtēta pētījumā M07-005 PNH pediatriskajiem pacientiem (vecumā no 11 gadiem līdz jaunākiem par 18 gadiem) un pētījumos C08-002, C08-003, C09-001r un C10-003 aHUS pediatriskajiem pacientiem (vecumā no 2 mēnešiem līdz jaunākiem par 18 gadiem), devu pielāgojot atbilstoši ķermeņa masai.
Ķermeņa masa bija nozīmīgs līdzmainīgais – pusaudžiem ar PNH bija mazāks ekulizumaba klīrenss 0,0105 l/st. Pediatrisko pacientu <40 kg devu pamatā ir pediatrisko pacientu ar aHUS devas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ekulizumaba specifiskums attiecībā uz C5 cilvēka serumā tika novērtēts divos in vitro pētījumos.
Audu krustenisko reaktivitāti attiecībā uz ekulizumabu novērtēja, testējot saistīšanos pie cilvēka audu 38 paraugiem. C5 ekspresija šajā pētījumā pārbaudīto cilvēka audu paraugos atbilst publicētajiem ziņojumiem par C5 ekspresiju, jo C5 ir atrasts gludajos muskuļos, šķērssvītrotajos muskuļos un nieru proksimālā kanāliņa epitēlijā. Netika novērota negaidīta audu krusteniskā reaktivitāte.
Ar ekulizumabu nav veikti reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem, jo ne-cilvēku sugām nav farmakoloģiskas darbības.
Ar pelēm veiktajā 26 nedēļu ilgajā toksicitātes pētījumā, kurā izmantoja pret peļu C5 vērstu surogātantivielu, iedarbība neietekmēja nevienu no pārbaudītajiem toksicitātes parametriem. Pētījuma laikā hemolītiskā aktivitāte tika efektīvi bloķēta kā sieviešu, tā arī vīriešu dzimuma pelēm.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar pelēm terminālo komplementu bloķējošai surogātantivielai, ko izmantoja C5 blokādes reproduktīvā drošuma novērtēšanai, nenovēroja droši ar ārstēšanu saistītas parādības vai nevēlamas blakusparādības. Šajos pētījumos ietilpa fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības, attīstības toksicitātes un prenatālās un postnatālās attīstības novērtēšana.
Pakļaujot mātītes antivielas iedarbībai organoģenēzes posmā, novēroja divus retinālās displāzijas un vienu nabassaites trūces gadījumu uz 230 pēcnācējiem, kas bija dzimuši mātītēm, kuras saņēma augstu antivielas devu (apmēram 4 reizes lielāku par cilvēkiem ieteicamo maksimālo Soliris devu, pamatojoties uz ķermeņa masas salīdzinājumu); tomēr iedarbības rezultātā nepalielinājās augļa zudumu vai jaundzimušo mirstības rādītājs.
Nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu ekulizumaba genotoksisko un kancerogēno potenciālu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija dihidrogēnfosfāts Nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija hlorīds Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši.
30

Pēc atšķaidīšanas zāles jāizlieto nekavējoties. Tomēr ir pierādīts, ka šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2oC – 8oC temperatūrā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2oC – 8oC). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Oriģinālajā iepakojumā uzglabātus Soliris flakonus no ledusskapja drīkst izņemt tikai vienu reizi uz laiku, kas nepārsniedz 3 dienas. Šā perioda beigās zāles var ievietot atpakaļ ledusskapī. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
30 ml koncentrāta stikla flakonā (I tipa stikls) ar silikonizētu butilgumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un noņemamu polipropilēna vāciņu.
Iepakojuma lielums – viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Pirms ievadīšanas Soliris šķīdums vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu saturu un krāsas izmaiņām.
Norādījumi Sagatavošana un atšķaidīšana jāveic saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši tas attiecas uz aseptiku.
Ievelciet vajadzīgo Soliris daudzumu no flakona(-iem), izmantojot sterilu šļirci.
Pārvietojiet ieteicamo devu infūzijas maisā.
Atšķaidiet Soliris līdz galīgajai koncentrācijai 5 mg/ml, pievienojot infūzijas maisā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45%) šķīdumu injekcijām vai 5% glikozes ūdens šķīdumu kā atšķaidītāju. Galīgais atšķaidīta 5 mg/ml šķīduma tilpums ir 60 ml (300 mg devām), 120 ml (600 mg devām), 180 ml (900 mg devām) vai 240 ml (1200 mg devām). Šķīdumam ir jābūt dzidram un bezkrāsainam.
Lai nodrošinātu pilnīgu zāļu un atšķaidītāja sajaukšanos, viegli sakratiet infūzijas maisu ar atšķaidīto šķīdumu.
Pirms ievadīšanas atšķaidītajam šķīdumam ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, atstājot to istabas temperatūrā.
Neizmantotā daļa zāļu, kura palikusi flakonā, jāiznīcina, jo šīs zāles nesatur konservantus.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
31

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/393/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūnijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 18. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Datums: Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
32

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN
RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
33

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Lonza Biologics, plc. 228 Bath Road Slough Berkshire SL1 4DX Lielbritānija
Alexion Rhode Island Manufacturing Facility (ARIMF) 100 Technology Way Smithfield, Rhode Island 02917 ASV
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd. 35 Tuas South Avenue 6 Singapūra 637377
Lonza Biologics Porriño, S.L. C/ La Relba, s/n. Porriño Pontevedra 36400 Spānija
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Almac Pharma Services 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD Lielbritānija
Patheon Italia S.p.A Viale G. B. Stucchi, 110 20900 Monza (MB) Itālija
Alexion Pharma International Operations Unlimited Company College Business and Technology Park Blanchardstown Dublin 15 Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
34

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Papildu riska mazināšanas pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) precīzi jāvienojas ar katras valsts kompetento institūciju par zāļu kontrolētas izplatīšanas sistēmu un izglītojošo materiālu – arī pacienta drošības karti – un ir jāievieš šādas programmas valstīs, lai nodrošinātu, ka:
1. visi veselības aprūpes ārsti, kas var parakstīt ekulizumabu, saņem atbilstošo izglītojošo materiālu;
2. visi ar ekulizumabu ārstētie pacienti saņem pacienta drošības karti;
3. zāļu parakstīšana iespējama tikai pēc rakstiska apliecinājuma, ka pacients ir vakcinēts vai tiks vakcinēts pret meningokoku infekciju un/vai saņēmis antibiotisku līdzekli profilaksei;
4. zāļu parakstītājiem tiek nosūtīti atgādinājumi par vakcināciju.
Izglītojošais materiāls jāsaskaņo ar valsts kompetento institūciju, un tajā jābūt: • zāļu aprakstam; • norādēm ārstam par zāļu parakstīšanu; • informatīvām brošūrām pacientam/aprūpētājam; • pacienta drošības kartei.
Norādēm ārstam par zāļu parakstīšanu jābūt par konkrētām indikācijām, tajās jābūt šādam galvenajam vēstījumam:
• ārstēšana ar ekulizumabu palielina smagas infekcijas un sepses, īpaši Neisseria meningitidis un citas Neisseria species, tostarp diseminētas gonorejas, risku;
• visi pacienti jāuzrauga, vai viņiem nerodas meningokoku infekcijas pazīmes; • pacienti divas nedēļas pirms ekulizumaba saņemšanas jāvakcinē pret Neisseria meningitidis
un/vai viņiem jāsaņem antibiotiski līdzekļi profilaksei; • pirms ekulizumaba terapijas bērni jāvakcinē pret pneimokokiem un Haemophilus influenzae; • pacientiem, kas ārstējas ar ekulizumabu, ir nozīmīgs risks inficēties ar Aspergillus. Veselības
aprūpes speciālistiem ieteicams pievērst uzmanību Aspergillus infekcijas riska faktoriem, pazīmēm un simptomiem. Jāietver praktiski padomi riska mazināšanai;
35

• infūzijas izraisītu reakciju, tostarp anafilakses, risks un ieteikumi uzraudzībai pēc infūzijas; • antivielu pret ekulizumabu veidošanās risks; • nopietnas hemolīzes risks pēc ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas un zāļu ievadīšanas
atlikšanas, kritēriji, nepieciešamā uzraudzība pēc ārstēšanas un ieteicamie pasākumi (tikai PNH); • smagu trombotisku mikroangiopātisku sarežģījumu risks pēc ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas un zāļu ievadīšanas atlikšanas, pazīmes, simptomi, uzraudzība un ieteicamie pasākumi (tikai aHUS); • nozīmīga slimības paasinājuma vai recidīva risks pēc ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas (refraktārai gMG un NMOSD); • pacientiem/aprūpētājiem jāizskaidro un jāraugās, lai viņi izprastu:
o ārstēšanas ar ekulizumabu riskus, o sepses/smagas infekcijas pazīmes un simptomus, kā arī rīcību to gadījumā, o norādes pacientam/aprūpētājam un to saturu, o nepieciešamību nēsāt līdzi pacienta drošības karti un informēt veselības aprūpes ārstus, ka
viņš/viņa saņem ekulizumaba terapiju, o prasību par vakcināciju /antibiotisko līdzekļu profilaktisku lietošanu, o iekļaušanu reģistros; • informācija par PNH un aHUS reģistriem un par pacientu datu ievadīšanu tajos.
Norādēm pacientam/aprūpētājam jābūt par konkrētām indikācijām, un tajās jābūt šādam galvenajam vēstījumam:
• ārstēšana ar ekulizumabu palielina smagas infekcijas, īpaši Neisseria meningitidis un citas Neisseria species, tostarp diseminētas gonorejas, risku;
• smagas infekcijas pazīmes un simptomi un nepieciešamība saņemt neatliekamu medicīnisko aprūpi;
• pacienta drošības karte un nepieciešamība nēsāt to līdzi un informēt ārstējošos veselības aprūpes speciālistus par to, ka ārstējas ar ekulizumabu;
• cik svarīgi ir pirms ārstēšanās ar ekulizumabu vakcinēties pret meningokoku infekciju un/vai saņemt antibiotisku līdzekli profilaksei;
• bērni pirms ekulizumaba terapijas jāvakcinē pret pneimokokiem un Haemophilus influenzae; • ekulizumaba infūzijas izraisītu reakciju, tostarp anafilakses, risks un klīniskas uzraudzības
nepieciešamība pēc infūzijas; • smagu trombotisku mikroangiopātisku sarežģījumu risks (aHUS gadījumā) pēc ekulizumaba
lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas, pazīmes, simptomi un ieteikums pirms ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas konsultēties ar zāļu parakstītāju; • nopietnas hemolīzes risks (PNH gadījumā) pēc ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas, pazīmes, simptomi un ieteikums pirms ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas konsultēties ar zāļu parakstītāju; • nozīmīga slimības paasinājuma vai recidīva risks (refraktāras gMG un NMOSD gadījumā) pēc ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas un ieteikums pirms ekulizumaba lietošanas pārtraukšanas/ievadīšanas atlikšanas konsultēties ar zāļu parakstītāju; • iekļaušana PNH un aHUS reģistros.
Pacienta drošības kartē jābūt šādai informācijai: • infekcijas un sepses pazīmes un simptomi; • brīdinājums par nepieciešamību nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja tādas radušās; • ieraksts par to, ka pacients saņem ekulizumabu; • kontaktinformācija, kā veselības aprūpes speciālists var saņemt papildu informāciju.
RAĪ katru gadu zāļu parakstītājiem vai farmaceitiem, kas paraksta/izsniedz ekulizumabu, jānosūta atgādinājums, lai parakstītājs/farmaceits pārbaudītu, vai viņa pacientiem, kas saņem ekulizumabu, nepieciešama (atkārtota) vakcinācija pret Neisseria meningitidis.
36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kārbas etiķete
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Soliris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Eculizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens 30 ml flakons satur 300 mg ekulizumaba (10 mg/ml) Ekulizumabs ir humanizēta monoklonālā IgG2/4κ antiviela, kas producēta NS0 šūnu līnijā ar rekombinanto DNS tehnoloģiju. Pēc atšķaidīšanas infūzijas šķīduma galīgā koncentrācija ir 5 mg/ml.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija hlorīds, nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāts, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Viens 30 ml flakons (10 mg/ml)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai. Atšķaidīt pirms lietošanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz Pēc atšķaidīšanas šīs zāles ir jāizlieto 24 stundu laikā.
39

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2oC – 8oC). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/07/393/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
40

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Vienreizlietojams I tipa stikla flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Soliris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Eculizumab Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas atšķaidīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 ml (10 mg/ml) 6. CITA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Soliris 300 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Eculizumab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Soliris un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Soliris lietošanas 3. Kā lietot Soliris 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Soliris 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Soliris un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Soliris Soliris satur aktīvo vielu ekulizumabu, kas pieder pie zāļu klases, ko sauc par monoklonālām antivielām. Ekulizumabs organismā piesaistās specifiskai olbaltumvielai, kas izraisa iekaisumu, un nomāc to, tādējādi pasargā Jūsu organismu no tā, ka uzbrūk un bojā viegli ievainojamās asins šūnas, nieres, muskuļus vai acs nervus un muguras smadzenes.
Kādam nolūkam Soliris lieto Paroksismāla nakts hemoglobinūrija Soliris lieto, lai ārstētu pieaugušos un bērnus ar asinsrites sistēmas slimību, ko sauc par paroksismālo nakts hemoglobinūriju (PNH). PNH pacientiem eritrocīti var tikt noārdīti. Tāpēc rodas mazasinība (anēmija), nogurums, dažādu funkciju traucējumi, sāpes, urīns kļūst tumšs, rodas elpas trūkums un asins recekļi. Ekulizumabs var bloķēt ķermeņa iekaisuma reakciju, un tā spēju uzbrukt un iznīcināt paša viegli ievainojamās PNH asins šūnas.
Atipisks hemolītiski urēmiskais sindroms Soliris lieto, lai ārstētu pieaugušos un bērnus ar asinsrites sistēmas un nieru slimību, ko sauc par atipisko hemolītiski urēmisko sindromu (aHUS). aHUS pacientiem var būt nieru un eritrocītu, ieskaitot trombocītu iekaisums, kas var izraisīt mazasinību (trombocitopēniju un anēmiju), pasliktinātu nieru darbību vai nieru darbības apstāšanos, asins recekļus, nogurumu un pasliktinātu dzīves kvalitāti. Ekulizumabs var bloķēt organisma iekaisuma reakciju, un tā spēju uzbrukt un iznīcināt paša viegli ievainojamās asins un nieru šūnas.
Refraktāra ģeneralizēta miastēnija (myasthenia gravis) Vēl Soliris lieto, lai ārstētu pieaugušos ar noteiktu slimības veidu, kas bojā muskuļus un ko sauc par ģeneralizētu miastēniju (jeb myasthenia gravis; gMG). gMG pacientu muskuļus var uzbrūkoši ietekmēt un bojāt imūnsistēma, tālāk izraisot izteiktu muskuļu vājumu, kustību traucējumus, elpas trūkumu, ārkārtīgu nogurumu, aizrīšanās risku un būtiskus ikdienas aktivitāšu traucējumus. Soliris var bloķēt iekaisuma reakciju organismā un tā spēju uzbrukt un bojāt paša muskuļus, uzlabojot muskuļu saraušanos, tādējādi mazinot slimības simptomu izpausmes un slimības ietekmi uz ikdienas dzīves aktivitātēm. Soliris īpaši paredzēts pacientiem, kuriem simptomi saglabājas par spīti citu pašreizēju MG ārstēšanas līdzekļu lietošanai.
44

Optiska neiromielīta spektra slimība Vēl Soliris lieto, lai ārstētu pieaugušos ar noteiktu slimības veidu, kas bojā galvenokārt acs nervus un muguras smadzenes un ko sauc par optiskā neiromielīta spektra slimību (NMOSD). NMOSD pacientiem acs nervus un muguras smadzenes uzbrūkoši ietekmē un bojā viņu pašu imūnsistēma, tālāk izraisot aklumu vienā vai abās acīs, vājumu vai paralīzi kājās vai rokās, sāpīgas spazmas, jušanas zudumu un būtiskus ikdienas aktivitāšu traucējumus. Soliris var bloķēt iekaisuma reakciju organismā un tā spēju uzbrukt un bojāt paša acs nervus un muguras smadzenes, tādējādi mazinot slimības simptomu izpausmes un slimības ietekmi uz ikdienas dzīves aktivitātēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Soliris lietošanas
Nelietojiet Soliris šādos gadījumos
- Ja Jums ir alerģija pret ekulizumabu, peļu izcelsmes olbaltumvielām, pret citām monoklonālām antivielām vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
- Ja neesat saņēmis vakcīnu pret meningokoku infekciju (ja vien nelietojat antibiotikas 2 nedēļas pēc vakcinācijas, lai mazinātu infekcijas risku).
- Ja Jums ir meningokoku infekcija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Brīdinājums par meningokoku un citām Neisseria infekcijām Ārstēšana ar Soliris var samazināt dabīgo rezistenci pret infekcijām, sevišķi pret noteiktiem mikroorganismiem, kas izraisa meningokoku infekciju (smaga smadzeņu apvalka infekcija un sepse) un citas Neisseria infekcijas, tostarp diseminēta gonoreja.
Konsultējieties ar savu ārstu, pirms Jūs lietojat Soliris, lai noteikti saņemtu vakcināciju pret Neisseria meningitidis, mikroorganismu, kas izraisa meningokoku infekciju, vismaz 2 nedēļas pirms ārstēšanas uzsākšanas, vai lai Jūs saņemtu antibiotikas infekcijas riska mazināšanai vismaz 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Pārliecinieties, vai Jūsu pašreizējā vakcinācija pret meningokoku infekciju vēl ir derīga. Jums ir arī jāzina, ka vakcinācija var nepasargāt no šī infekcijas tipa. Jūsu ārsts var uzskatīt, ka atbilstoši valstī apstiprinātajiem ieteikumiem nepieciešami papildu pasākumi, lai novērstu infekciju.
Ja esat pakļauts gonorejas riskam, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Meningokoku infekcijas simptomi Tā kā ir svarīgi pacientiem, kas tiek ārstēti ar Soliris, ātri identificēt un ārstēt noteiktus infekcijas tipus, Jums izsniegs karti, kas jānēsā līdzi un kurā uzskaitīti specifiski simptomi, kas liecina par slimības sākšanos. Šī karte saucas “Pacienta drošības karte”.
Jums nekavējoties jāziņo savam ārstam, ja Jums ir kāds no šiem simptomiem: - galvassāpes ar sliktu dūšu vai vemšanu; - galvassāpes ar stīvu kaklu vai stīvu muguru; - drudzis; - izsitumi; - dezorientācija; - stipras muskuļu sāpes vienlaikus ar gripai līdzīgiem simptomiem; - jutība pret gaismu.
Meningokoku infekcijas ārstēšana ceļojuma laikā Ja Jūs ceļojat uz attālu reģionu, kur Jūs nevarēsiet vērsties pie sava ārsta vai kurā Jūs kādu laiku nevarēsiet saņemt medicīnisku palīdzību, Jūsu ārsts, kā profilakses līdzekli, var izrakstīt recepti antibiotikai, kas darbojas pret Neisseria meningitidis, kura Jums ir jātur pie sevis. Ja Jums ir kāds no iepriekš minētajiem simptomiem, Jums ir jālieto antibiotikas atbilstoši norādījumiem. Jums ir jāatceras, ka jāvēršas pie ārsta, cik ātri vien iespējams, pat, ja Jūs pēc antibiotiku lietošanas jūtaties labāk.
45

Infekcijas Ja Jums ir kāda infekcija, informējiet par to savu ārstu, pirms uzsākat lietot Soliris.
Alerģiskas reakcijas Soliris satur olbaltumvielu, un olbaltumvielas var dažiem cilvēkiem izraisīt alerģiskas reakcijas.
Bērni un pusaudži Pacienti, kas jaunāki par 18 gadiem, jāvakcinē pret Haemophilus influenzae un pneimokoku infekcijām.
Gados vecāki cilvēki Ārstējot pacientus, kas sasnieguši 65 gadu vecumu, nav jāievēro īpaši piesardzības pasākumi.
Citas zāles un Soliris Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm, kam var iestāties grūtniecība, jāapsver efektīvas kontracepcijas metodes lietošana ārstēšanas laikā un līdz 5 mēnešus pēc ārstēšanas.
Grūtniecība/barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Soliris neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Soliris satur nātriju Šīs zāles satur 115 mg nātrija vienā flakonā. Ņemiet to vērā, ja ievērojat kontrolētu nātrija diētu.
3. Kā lietot Soliris
Vismaz 2 nedēļas pirms Jūs sāk ārstēt ar Soliris, Jūsu ārsts Jums ievadīs vakcīnu pret meningokoku infekciju, ja tā Jums nav jau ievadīta agrāk vai ja Jūsu vakcīnas aizsardzības laiks ir beidzies. Ja Jūsu bērns nav sasniedzis vakcinēšanas vecumu vai ja Jūs vismaz 2 nedēļas pirms Soliris terapijas uzsākšanas neesat saņēmis vakcīnu, Jūsu ārsts nozīmēs Jums antibiotiku lietošanu, lai mazinātu infekcijas risku, kamēr paies 2 nedēļas pēc vakcinācijas. Ārsts nozīmēs vakcīnu Jūsu bērnam, kas jaunāks par 18 gadiem pret Haemophilus influenzae un pneimokoku infekcijām, ievērojot vietējās vakcinācijas rekomendācijas atbilstoši vecuma grupai.
Pareizas lietošanas norādījumi Ārstēšanu veiks Jūsu ārsts vai cits veselības aprūpes darbinieks, atšķaidītu Soliris flakona saturu ievadot infūzijas veidā no infūzijas maisa pa caurulīti tieši kādā no vēnām. Ieteicams Jūsu ārstēšanas sākumu, kas tiek saukts par sākuma fāzi, turpināt 4 nedēļas, pēc tam pāriet uz uzturošo fāzi.
Ja Jūs lietojat šīs zāles PNH ārstēšanai Pieaugušajiem • Sākuma fāze • Pirmās četras nedēļas katru nedēļu ārsts Jums ievadīs vēnā atšķaidītu Soliris infūziju. Katrā
infūzijā būs 600 mg liela deva (2 flakoni pa 30 ml) un tā ilgs aptuveni 25 – 45 minūtes.
46

• Uzturošā fāze • Piektajā nedēļā ārsts ievadīs intravenozā infūzijā 900 mg lielu (3 flakonus pa 30 ml) atšķaidītu Soliris devu 25 – 45 minūšu laikā. • Pēc piektās nedēļas sekos ilgstoša ārstēšana: ārsts ik pēc divām nedēļām ievadīs 900 mg lielu atšķaidītu Soliris devu.

Ja Jūs lietojat šīs zāles aHUS, refraktāras gMG vai NMOSD ārstēšanai Pieaugušajiem • Sākuma fāze
Pirmās četras nedēļas katru nedēļu ārsts Jums ievadīs vēnā atšķaidītu Soliris infūziju. Katrā infūzijā būs 900 mg liela deva (3 flakoni pa 30 ml) un tā ilgs aptuveni 25 – 45 minūtes.

• Uzturošā fāze • Piektajā nedēļā ārsts ievadīs intravenozā infūzijā 1200 mg lielu (4 flakoni pa 30 ml) atšķaidītu Soliris devu 25 – 45 minūšu laikā. • Pēc piektās nedēļas sekos ilgstoša ārstēšana: ārsts ik pēc divām nedēļām ievadīs 1200 mg lielu atšķaidītu Soliris devu.

Bērnus un pusaudžus, kam ir PNH vai aHUS un kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, ārstē ar pieaugušajiem noteikto devu.

Bērniem un pusaudžiem, kam ir PNH vai aHUS un kas ir vieglāki par 40 kg, atbilstoši ķermeņa masai nepieciešama mazāka deva. Ārsts to aprēķinās.

Bērniem un pusaudžiem ar PNH vai aHUS vecumā līdz 18 gadiem

Pacienta ķermeņa

Sākuma fāze

Uzturošā fāze

masa

30 – <40 kg

600 mg nedēļā x 2 nedēļas 900 mg 3. nedēļā, tad 900 mg katru 2. nedēļu

20 – <30 kg

600 mg nedēļā x 2 nedēļas 600 mg 3. nedēļā, tad 600 mg katru 2. nedēļu

10 – <20 kg

600 mg nedēļā x 1 nedēļu 300 mg 2. nedēļā, tad 300 mg katru 2. nedēļu

5 – <10 kg

300 mg nedēļā x 1 nedēļu 300 mg 2. nedēļā, tad 300 mg katru 3. nedēļu

Pacienti, kam veikta plazmas apmaiņa, var saņemt papildu Soliris devas.
Pēc katras infūzijas Jūs uzraudzīs apmēram vienu stundu. Ārsta norādījumi ir rūpīgi jāizpilda.
Ja esat saņēmis Soliris vairāk nekā noteikts Ja Jums ir aizdomas, ka Jums nejauši ievadīta lielāka Soliris deva nekā parakstītā, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis par vizīti pie ārsta, lai saņemtu Soliris Ja Jūs aizmirstat par vizīti, lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu un izlasiet tālāk iedaļu “Ja pārtraucat lietot Soliris”.
Ja pārtraucat lietot Soliris PNH gadījumā Ārstēšanas ar Soliris pārtraukšana vai izbeigšana var izraisīt PNH simptomu atjaunošanos smagākā formā. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros riskus. Jūsu ārsts gribēs turpināt Jūs rūpīgi uzraudzīt vismaz 8 nedēļas.
Risks, kas saistīts ar Soliris lietošanas pārtraukšanu, ietver Jūsu eritrocītu sabrukšanas pastiprināšanos, kas var izraisīt: - nozīmīgu eritrocītu skaita samazināšanos (anēmiju), - dezorientāciju un neuzmanību,
47

- sāpes krūtīs vai stenokardiju, - kreatinīna līmeņa paaugstināšanos Jūsu serumā (nieru darbības traucējumus), - trombozi (asins recekļu veidošanos). Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, vērsieties pie sava ārsta.
Ja pārtraucat lietot Soliris aHUS gadījumā Ārstēšanas ar Soliris pārtraukšana vai izbeigšana var izraisīt aHUS simptomu atjaunošanos. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros riskus. Jūsu ārsts gribēs turpināt Jūs rūpīgi uzraudzīt.
Risks, kas saistīts ar Soliris lietošanas pārtraukšanu, ietver trombocītu iekaisuma pastiprināšanos, kas var izraisīt: - nozīmīgu trombocītu skaita samazināšanos (trombocitopēnija), - nozīmīgu pastiprinātu sarkano asins šūnu sairšanu, - samazinātu urinēšanu (nieru darbības traucējumi), - paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs (nieru darbības traucējumi), - dezorientāciju un neuzmanību, - sāpes krūtīs vai stenokardiju, - elpas trūkumu vai - trombozi (asins recekļu veidošanos).
Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, vērsieties pie sava ārsta.
Ja pārtraucat lietot Soliris refraktāras gMG ārstēšanai Ārstēšanas ar Soliris pārtraukšana vai izbeigšana var izraisīt gMG simptomu atjaunošanos. Pirms Soliris lietošanas izbeigšanas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un riskus. Jūsu ārsts gribēs arī turpmāk Jūs rūpīgi uzraudzīt.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam, vai medmāsai.
Ja pārtraucat lietot Soliris NMOSD ārstēšanai Ārstēšanas ar Soliris pārtraukšana vai izbeigšana var izraisīt NMOSD pasliktināšanos un atkārtošanos. Pirms Soliris lietošanas izbeigšanas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un riskus. Jūsu ārsts gribēs arī turpmāk Jūs rūpīgi uzraudzīt.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam, vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Pirms ārstēšanas ar Soliris Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamās blakusparādības un izskaidros risku un ieguvumus. Visnopietnākā blakusparādība bija meningokoku sepse. Jums nekavējoties jāziņo savam ārstam, ja Jums rodas kāds no meningokoku infekcijas simptomiem (skatīt 2. punktu, “Brīdinājums par meningokoku un citām Neisseria infekcijām”).
Ja neesat pārliecināti, ka saprotat, kādas ir tālāk minētās blakusparādības, palūdziet ārstam tās izskaidrot.
Ļoti bieži – var novērot vairāk kā 1 pacientam no 10: galvassāpes.
Bieži –var novērot līdz 1 pacientam no 10: • plaušu infekcija (pneimonija), parasta saaukstēšanās (nazofaringīts), urīnizvadsistēmas infekcija
(urīnizvadtrakta infekcija); • zems balto asins šūnu skaits (leikopēnija), samazināts sarkano asins šūnu skaits, kas var padarīt
ādu pelēku un var izraisīt vājumu un elpas trūkumu;
48

• nespēja gulēt; • reibonis, garšas sajūtas traucējumi (disgeizija); • augsts asinsspiediens; • augšējo elpošanas ceļu infekcija, klepus, kakla sāpes (sāpes mutes dobumā un rīklē), bronhīts,
aukstuma pumpas (herpes simplex); • caureja, vemšana, slikta dūša, vēdersāpes, izsitumi, matu izkrišana (alopēcija), ādas nieze
(pruritus); • sāpes locītavās (roku un kāju); • drudzis (pireksija), drebuļi, noguruma sajūta, gripai līdzīgi simptomi.
Retāk – var novērot līdz 1 pacientam no 100: • smaga infekcija (meningokoku infekcija), sepse, septisks šoks, vīrusu infekcija, apakšējo
elpošanas ceļu infekcija, vēdera gripa (gastrointestināla infekcija), cistīts; • infekcija, sēnīšu infekcija, strutu uzkrāšanās (abscess), ādas infekcijas veids (celulīts), gripa,
sinusīts, zobu infekcija (abscess); • relatīvi neliels trombocītu daudzums asinīs (trombocitopēnija), zems limfocītu – īpašs balto asins
šūnu veids – skaits (limfopēnija), savas sirdsdarbības sajušana; • smaga alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni (anafilaktiska reakcija),
paaugstināta jutība; • ēstgribas zudums; • depresija, nemiers, garastāvokļa maiņas; • tirpšana kādā ķermeņa daļā (parestēzija), trīce; • neskaidra redze; • zvanīšana ausīs, vertigo; • pēkšņa un strauja asinsspiediena paaugstināšanās, zems asinsspiediens, karstuma viļņi, vēnu
darbības traucējumi; • dispnoja (apgrūtināta elpošana), deguna asiņošana, aizlikts deguns, rīkles iekaisums, iesnas
(rinoreja); • vēderplēves iekaisums (audi, kas atdala lielāko daļu vēdera orgānu), aizcietējums, diskomforta
sajūta vēderā pēc ēšanas (dispepsija), vēdera uzpūšanās; • nātrene, ādas apsārtums, sausa āda, sarkani vai purpursarkani plankumi zem ādas, pastiprināta
svīšana; • muskuļu krampji, muskuļu sāpes, muguras un kakla sāpes, kaulu sāpes, locītavu pietūkums, sāpes
ekstremitātēs (rokās un kājās) • nieru darbības traucējumi, apgrūtināta vai sāpīga urinācija (dizūrija), asinis urīnā; • spontāna erekcija; • tūska (edēma), diskomforta sajūta krūtīs, vājuma sajūta (astēnija), sāpes krūtīs, sāpes infūzijas
vietā, drebuļi; • aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, palielināts proporcionālais sarkano asins šūnu daudzums,
samazināts olbaltumvielu daudzums sarkanajās asins šūnās, kas izplata skābekli; • ar infūziju saistīta reakcija.
Reti – var novērot līdz 1 pacientam no 1000: • inficēšanās ar sēnītēm (Aspergillus infekcija), locītavu infekcija (bakteriāls artrīts), Haemophilus
influenzae infekcija, smaganu infekcija, impetigo, bakteriāla seksuāli transmisīva slimība (gonoreja); • ādas audzējs (melanoma), kaulu smadzeņu slimība; • sarkano asins šūnu sairšana (hemolīze), šūnu aglutinācija, izmaiņas asins recēšanā, patoloģiska asins sarecēšana; • pārmērīga vairogdziedzera aktivitāte (Bazedova slimība); • miega traucējumi, patoloģiski sapņi; • vājums; • acu kairinājums; • zilumi; • neparasti ēdiena atviļņi no kuņģa, smaganu sāpes;
49

• ādas un/vai acu baltumu dzelte; • ādas iekaisums, ādas krāsas izmaiņas; • mutes muskuļu spazmas; • menstruāciju traucējumi; • neparasta ievadīto zāļu izplūšana no vēnas, neparasta sajūta infūzijas vietā, karstuma sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Soliris
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Oriģinālajā iepakojumā uzglabātus Soliris flakonus no ledusskapja drīkst izņemt tikai vienu reizi uz laiku, kas nepārsniedz 3 dienas. Šā perioda beigās zāles var ievietot atpakaļ ledusskapī. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pēc atšķaidīšanas zāles jāizlieto 24 stundu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Soliris satur
− Aktīvā viela ir ekulizumabs (300 mg/30 ml flakonā, kas atbilst 10 mg/ml).
− Citas sastāvdaļas ir: - nātrija dihidrogēnfosfāts - nātrija hidrogēnfosfāts - nātrija hlorīds - polisorbāts 80 (augu izcelsmes)
Šķīdinātājs: ūdens injekcijām
Soliris ārējais izskats un iepakojums Soliris tiek piegādāts kā koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (30 ml vienā flakonā – iepakojumā pa vienam). Soliris ir dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Francija
Ražotājs Almac Pharma Services
50

22 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD Lielbritānija Patheon Italia S.p.A Viale G. B. Stucchi, 110 20900 Monza (MB) Itālija Alexion Pharma International Operations Unlimited Company College Business and Technology Park Blanchardstown Dublin 15 Īrija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 09/2018. Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
51

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Veselības aprūpes speciālistiem paredzēta lietošanas instrukcija par rīkošanos ar Soliris
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
1- Kā Soliris tiek piegādātas? Katrs Soliris flakons satur 300 mg aktīvās vielas 30 ml šķīdumā.
2- Pirms ievadīšanas Sagatavošana un atšķaidīšana ir jāveic saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši tas attiecas uz aseptiku. Soliris jāsagatavo ievadīšanai kvalificētam veselības aprūpes speciālistam, lietojot aseptisku tehniku. • Vizuāli pārbaudiet Soliris šķīdumu uz daļiņu saturu un paliecinieties, vai tam nav mainījusies
krāsa. • No flakona(-iem) sterilā šļircē ievelciet vajadzīgo Soliris daudzumu. • Pārvietojiet ieteicamo devu infūzijas maisā. • Atšķaidiet Soliris šķīdumu līdz galīgai koncentrācijai 5 mg/ml (sākotnējā koncentrācija dalīta ar 2),
pievienojot infūzijas maisā atbilstošu daudzumu atšķaidītāja. 300 mg devām lietojiet 30 ml Soliris (10 mg/ml) un pievienojiet 30 ml atšķaidītāja. 600 mg devām lietojiet 60 ml Soliris un pievienojiet 60 ml atšķaidītāja. 900 mg devām lietojiet 90 ml Soliris un pievienojiet 90 ml atšķaidītāja. 1200 mg devām lietojiet 120 ml Soliris un pievienojiet 120 ml atšķaidītāja. Galīgais atšķaidīta 5 mg/ml Soliris šķīduma tilpums ir 60 ml (300 mg devām), 120 ml (600 mg devām), 180 ml (900 mg devām) vai 240 ml (1200 mg devām). • Atšķaidītājs ir nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām, nātrija hlorīda 4,5 mg/ml (0,45%) šķīdums injekcijām vai 5% glikozes ūdens šķīdums. • Lai nodrošinātu pilnīgu zāļu un atšķaidītāja sajaukšanos, viegli sakratiet infūzijas maisu ar atšķaidīto Soliris šķīdumu. • Pirms ievadīšanas atšķaidītajam šķīdumam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (18oC – 25oC), atstājot to istabas temperatūrā. • Atšķaidīto šķīdumu nedrīkst sildīt mikroviļņu krāsnī vai ar citu siltuma avotu, izņemot apkārtējo gaisa temperatūru. • Neizmantotā daļa zāļu, kura palikusi flakonā, jāiznīcina, jo šīs zāles nesatur konservantus. • Atšķaidītu Soliris šķīdumu var uzglabāt temperatūrā 2oC – 8oC ne ilgāk kā 24 stundas pirms ievadīšanas.
3- Ievadīšana • Neievadīt Soliris kā intravenozu trieciendevu vai bolus injekciju. • Soliris drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. • Atšķaidītais Soliris šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā 25 – 45 minūšu laikā
pieaugušajiem un 1–4 stundu laikā pediatriskiem pacientiem ar dabisku plūsmu, šļirces tipa sūkni vai infūzijas sūkni. Ievadot atšķaidīto Soliris šķīdumu pacientam, nav nepieciešams šķīdumu sargāt no gaismas. Pacients ir jāuzrauga vienu stundu pēc infūzijas. Ja Soliris ievadīšanas laikā parādās nevēlama reakcija, pēc ārsta uzskatiem infūziju var palēnināt vai apturēt. Ja infūziju palēnina, kopējais infūzijas laiks nedrīkst pārsniegt divas stundas pieaugušajiem un pusaudžiem un četras stundas bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.
4- Īpaši norādījumi par rīkošanos un glabāšanu Uzglabāt ledusskapī (2oC – 8oC). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Oriģinālajā iepakojumā uzglabātus Soliris flakonus no ledusskapja drīkst izņemt tikai vienu reizi uz laiku, kas nepārsniedz 3 dienas. Šā perioda beigās zāles var ievietot atpakaļ ledusskapī. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
52