Sivextro

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sivextro 200 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 200 mg tedizolīda fosfāta (tedizolid phosphate). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Ovāla (13,8 mm x 7,4 mm (garums x platums)), dzeltena apvalkota tablete ar iespiedumu “TZD” vienā pusē un ‘200’ otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Sivextro ir indicētas akūtu bakteriālu ādas un ādas struktūru infekciju (ABSSSI-acute bacterial skin and skin structure infections) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Tedizolīda fosfāta apvalkotās tabletes vai pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai var izmantot kā sākotnējo terapiju. Pacienti, kuriem uzsākta terapija parenterālajā formā, var pāriet uz iekšķīgu lietošanu, ja tā klīniski indicēta. Ieteiktā deva un lietošanas ilgums Ieteiktā deva ir 200 mg vienu reizi dienā 6 dienas. Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, pacientiem lietojot ilgāk nekā 6 dienas, nav pierādīta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izlaista deva Ja deva ir izlaista, tā jālieto iespējami drīz jebkurā laikā līdz 8 stundām pirms nākamās plānotās devas. Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 8 stundām, pacientam jāgaida līdz nākamajai plānotajai devas lietošanas reizei. Pacienti nedrīkst lietot dubultu devu, lai kompensētu izlaisto devu.
2

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadiem) Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze ar pacientiem, kuri ir 75 gadus veci un vecāki, ir ierobežota.
Aknu darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Apvalkotās tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Laiks līdz tedizolīda maksimālajai koncentrācijai, lietojot zāles perorāli tukšā dūšā, ir par 6 stundām ātrāks, nekā lietojot zāles kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku un kaloriju (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja nepieciešama strauja antibiotiska iedarbība, jāapsver intravenoza zāļu ievadīšana.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti ar neitropēniju
Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar neitropēniju (neitrofīlo leikocītu skaits <1000 šūnu/mm3), nav pētīta. Infekcijas dzīvnieku modelī tedizolīda fosfāta antibakteriālā aktivitāte bija samazināta granulocītu trūkuma dēļ. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav zināma. Ārstējot pacientus, kas slimo ar neitropēniju vai ABSSSI, jāapsver iespēja izmantot citu terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mitohondriju disfunkcija
Tedizolīds kavē mitohondriju olbaltumvielu sintēzi. Šīs inhibīcijas dēļ var rasties nevēlamas blakusparādības, piemēram, laktacidoze, anēmija un neiropātija (gan optiskā, gan perifērā). Šādi notikumi ir novēroti ar citām oksazolidinonu grupas zālēm, tās lietojot ilgāk nekā ieteicams Sivextro zālēm.
Mielosupresija
Ārstēšanas laikā ar tedizolīda fosfātu dažiem pacientiem novēroja samazinātu trombocītu, samazinātu hemoglobīna un samazinātu neitrofilo leikocītu daudzumu. Gadījumos, kad tedizolīda lietošana tika pārtraukta, attiecīgie hematoloģiskie parametri kļuva tādi paši kā pirms terapijas. Par mielosupresiju (tostarp anēmiju, leikopēniju, pancitopēniju un trombocitopēniju) ir ziņots, pacientus ārstējot ar citām oksazolidinonu grupas zālēm, un šādas iedarbības risks, visticamāk, ir saistīts ar terapijas ilgumu.
Perifērā neiropātija un redzes nerva traucējumi
Par perifēro neiropātiju, kā arī par redzes nerva neiropātiju, kas dažkārt progresē līdz redzes zudumam, ir ziņots, pacientus ārstējot ar citām oksazolidinonu grupas zālēm, kad terapijas ilgums ir pārsniedzis attiecībā uz Sivextro ieteikto terapijas ilgumu. Par neiropātiju (redzes nerva un perifēro) nav ziņots, pacientus ārstējot ar tedizolīda fosfātu un ievērojot ieteikto 6 dienu terapijas ilgumu. Visiem
3

pacientiem jāiesaka ziņot par redzes pasliktināšanās simptomiem, tādiem kā redzes asuma izmaiņas, krāsu redzes izmaiņas, neskaidra redze vai redzes lauka defekti. Šādos gadījumos ir ieteicams veikt tūlītēju izvērtēšanu, nepieciešamības gadījumā norīkojot pacientu pie oftalmologa.
Laktacidoze
Par laktacidozi ir ziņots, lietojot citas oksazolidinonu grupas zāles. Par laktacidozi nav ziņots, pacientus ārstējot ar tedizolīda fosfātu un ievērojot ieteikto 6 dienu terapijas ilgumu.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Tedizolīda fosfāts jālieto, ievērojot piesardzību, ja zināms, ka pacientiem ir paaugstināta jutība pret citām oksazolidinonu grupas antibiotikām, jo var rasties krusteniska paaugstināta jutība.
Clostridium difficile izraisīta caureja
Tedizolīda fosfāta terapijas gadījumā ir ziņots par Clostridium difficile izraisītu caureju (Clostridium difficile associated diarrhoea – CDAD) (skatīt 4.8. apakšpunktu). CDAD smaguma pakāpe var būt no vieglas caurejas līdz kolītam ar letālu iznākumu. Ārstēšana ar antibakteriāliem līdzekļiem maina resnās zarnas normālo floru un var pieļaut pārmērīgu C. difficile savairošanos.
CDAD jāņem vērā, ārstējot visus pacientus, kuriem pēc antibiotiku lietošanas ir bijusi smaga caureja. Ir nepieciešama detalizēta slimības vēsture, jo ir ziņots par CDAD rašanos vairāk nekā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas.
Ja ir aizdomas par CDAD vai šādas aizdomas ir apstiprinājušās, tedizolīda fosfāta un, ja iespējams, citu antibakteriālo līdzekļu, kas nav vērsti pret C. difficile, lietošana ir jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija. Jāapsver piemēroti atbalstošie pasākumi, C. difficile antibiotiku terapija un ķirurģiska izvērtēšana. Šādā situācijā zāles, kas kavē peristaltiku, ir kontrindicētas.
Monoamīnu oksidāzes inhibīcija
Tedizolīds ir atgriezenisks, neselektīvs monoamīnu oksidāzes inhibitors (MAO) in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Serotonīna sindroms
Ir saņemti spontāni ziņojumi par serotonīna sindromu, kas saistīts ar citu oksazolidinonu grupas antibiotiku vienlaicīgu lietošanu kopā ar serotonīnerģiskiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
3. fāzes klīniskajos pētījumos nav pieredzes ar pacientiem, kuri Sivextro lietojuši vienlaicīgi ar serotonīnerģiskiem līdzekļiem, piemēram, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem [SSRI], serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNRI), tricikliskiem antidepresantiem, MAO inhibitoriem, triptāniem un citām zālēm ar potenciālu adrenoerģisko vai serotonīnerģisko aktivitāti.
Rezistenti mikroorganismi
Parakstot tedizolīda fosfātu gadījumos, kad bakteriālā infekcija nav pierādīta vai nav pamatotu aizdomu par tās klātbūtni, tiek palielināts zāļu rezistento baktēriju attīstības risks.
Parasti tedizolīda fosfāts neiedarbojas uz gramnegatīvajām baktērijām.
Klīnisko datu ierobežojumi
Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot ilgāk nekā 6 dienas, nav pierādīta.
No ABSSSI ārstēto infekciju veidiem tika iekļauts tikai celulīts/roze vai lieli ādas abscesi un brūču
4

infekcijas. Citi ādas infekciju veidi nav pētīti.
Pieredze ar tedizolīda fosfātu, ārstējot pacientus ar vienlaicīgām akūtām bakteriālām ādas un ādas struktūru infekcijām, un sekundāru bakteriēmiju, ir ierobežota, un ABSSSI ar smagu sepsi vai septisko šoku ārstēšanā šādas pieredzes nav vispār.
Kontrolētajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar neitropēniju (neitrofīlo leikocītu skaits < 1000 šūnu/mm3) vai pacienti ar smagu imūnsupresiju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskā mijiedarbība Klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta rosuvastatīna (krūts vēža rezistences olbaltumvielu - Breast Cancer Rezistance Protein [BCRP] substrāts) vienreizējas devas (10 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar Sivextro (lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā 200 mg devu), tika novērota rosuvastatīna AUC un Cmax paaugstināšanās aptuveni par 70% un 55% attiecīgi, kad rosuvastatīns tika lietots vienlaicīgi ar Sivextro. Tādējādi iekšķīgi lietots Sivextro var inhibēt BCRP zarnu līmenī. Ja iespējams, jāapsver iespēja pārtraukt vienlaikus lietoto BCRP substrātu zāļu (tādu kā imatiniba, lapatiniba, metotreksāta, pitavastatīna, rosuvastatīna, sulfasalazīna un topotekāna) lietošanu, kamēr pacients sešas dienas tiek ārstēts ar iekšķīgi lietojamo Sivextro.
Klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta midazolāma (CYP3A4 substrāts) vienreizējas devas (2 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar Sivextro (lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā 200 mg devu 10 dienas), midazolāma AUC un Cmax , lietojot vienlaicīgi ar Sivextro sastādīja 81% un 83% attiecīgi no midazolāma AUC and Cmax , lietojot midazolāmu vienu pašu. Šis efekts nav klīniski nozīmīgs un nav nepieciešama vienlaicīgi lietojamo CYP3A4 substrātu devas pielāgošana ārstēšanas laikā ar Sivextro.
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Monoamīnu oksidāzes inhibīcija Tedizolīds ir monoamīnu oksidāzes (MAO) atgriezenisks inhibitors in vitro; tomēr, salīdzinot MAO-A inhibīcijas IC50 un prognozējamo plazmas iedarbību cilvēkam, mijiedarbība nav sagaidāma. Ar veseliem brīvprātīgajiem tika veikti zāļu mijiedarbības pētījumi, lai noteiktu, kā 200 mg Sivextro, lietojot perorāli, stabilā stāvoklī ietekmē pseidoefedrīna un tiramīna presoro iedarbību. Veseliem brīvprātīgajiem saistībā ar pseidoefedrīnu netika novērotas nedz nozīmīgas izmaiņas asinsspiedienā vai sirdsdarbībā, nedz klīniski nozīmīgs jutības palielinājums pret tiramīnu.
Iespējamā serotonīnerģiskā mijiedarbība Serotonīnerģiskās mijiedarbības iespējamība nav pētīta ne pacientiem, ne veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par tedizolīda fosfāta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumos ar pelēm un žurkām pierādīta ietekme uz attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no tedizolīda fosfāta lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai tedizolīda fosfāts vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tedizolīds izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem, kuri tiek baroti ar krūti. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Sivextro jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
5

Fertilitāte

Tedizolīda fosfāta ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem, kam ievadīja tedizolīda fosfātu, neliecina par kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Sivextro var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo var izraisīt reiboni, nogurumu vai, retāk, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tedizolīda fosfāta drošums ir izvērtēts kopumā 1 485 pētījuma subjektos, kuri saņēma vismaz vienu tedizolīda fosfāta devu, kas tika ievadīta vai nu perorāli, vai intravenozi. Drošuma primāro datu bāzi veido 3. fāzes klīniskie pētījumi, kuros 662 pētījuma subjekti ne vairāk kā 6 dienas saņēma 200 mg tedizolīda fosfātu perorāli un/vai intravenozi (331/662 pacienti).

Aptuveni 22,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar Sivextro 3. fāzes klīniskajos pētījumos (n= 662), tika novērota vismaz viena terapijas izraisīta nevēlama blakusparādība. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma tedizolīda fosfātu apvienotajos kontrolētajos 3. fāzes klīniskajos pētījumos (tedizolīds 200 mg reizi dienā 6 dienas), bija slikta dūša (6,9%), galvassāpes (3,5%), caureja (3,2%) un vemšana (2,3%), un kopumā šo reakciju smaguma pakāpe bija no vieglas līdz vidēji smagai.

Nevēlamu blakusparādību saraksts tabulas veidā

Divos salīdzinošos galvenajos 3. fāzes pētījumos ar Sivextro ir identificētas šādas nevēlamās blakusparādības (1. tabula). Salīdzinot pacientus, kuri Sivextro saņēma tikai intravenozi, ar pacientiem, kuri Sivextro lietoja tikai perorāli, drošuma profili bija līdzīgi, izņemot to, ka saistībā ar zāļu perorālo lietošanu vairāk tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Nevēlamas blakusparādības ir klasificētas, izmantojot ieteiktos terminus un orgānu sistēmu klasifikāciju, kā arī biežuma iedalījumu. Blakusparādību rašanās biežums definēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums apvienotajos 3. fāzes salīdzinošajos klīniskajos pētījumos atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Vulvovagināla sēnīšu infekcija Sēnīšu infekcija Vulvovagināla kandidoze Abscess Clostridium difficile kolīts Dermatofitoze Mutes dobuma kandidoze Elpceļu infekcija Limfadenopātija
Paaugstināta jutība pret zālēm Dehidratācija Nepietiekama cukura diabēta kontrole

6

Orgānu sistēmu klase Psihiskie traucējumi

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes Reibonis

Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša Caureja Vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Vispārēja nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
7

Retāk Hiperkaliēmija Bezmiegs Miega traucējumi Nemiers Nakts murgi Miegainība Garšas izmaiņas Trīce Parestēzija Hipoestēzija Neskaidra redze Stiklķermeņa „mušiņas” Bradikardija Piesarkums Karstuma viļņi Klepus Sausums degunā Sastrēgums plaušās Sāpes vēderā Aizcietējums Diskomforts vēderā Sausums mutē Dispepsija Sāpes vēdera augšdaļā Gāzu uzkrāšanās Gastroezofageālā atviļņa slimība Hematohēzija Rīstīšanās Hiperhidroze Nieze Izsitumi Nātrene Alopēcija Eritematozi izsitumi Vispārēji izsitumi Pinnes Alerģiski izsitumi Makulopapulozi izsitumi Papulozi izsitumi Niezoši izsitumi Artralģija Muskuļu spazmas Muguras sāpes Diskomforts ekstremitātēs Sāpes kaklā Nepatīkama urīna smaka
Vulvovaginālā nieze

Orgānu sistēmu klase Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži Nogurums

Izmeklējumi

Retāk Drebuļi Uzbudināmība Drudzis Perifēra tūska Samazināts satvēriena spēks Paaugstināts transamināžu līmenis Samazināts balto asinsķermenīšu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā Sivextro lietošana ir jāpārtrauc un jānodrošina vispārēja atbalstoša terapija. Hemodialīze nenodrošina būtisku tedizolīda izvadīšanu no sistēmiskās asinsrites. Klīniskajos pētījumos lietotā lielākā atsevišķā deva bija 1 200 mg. Šīs devas līmenī visu nevēlamo reakciju smaguma pakāpe bija viegla vai vidēji smaga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie antibakteriālie līdzekļi, citi antibakteriālie līdzekļi, ATĶ kods: J01XX11
Darbības mehānisms
Tedizolīda fosfāts ir oksazolidinona fosfāta priekšzāles. Tedizolīda antibakteriālā aktivitāte tiek panākta, saistoties ar baktēriju ribosomas 50S apakšvienību un tādējādi kavējot olbaltumvielu sintēzi.
Tedizolīds galvenokārt ir aktīvs pret grampozitīvajām baktērijām.
Tedizolīds ir bakteriostatiskos pret enterokokiem, stafilokokiem un streptokokiem in vitro.
Rezistence
Visbiežāk novērotās mutācijas stafilokokos un enterokokos, kuru rezultātā rodas rezistence pret oksazolidinonu grupas antibiotikām, ir viena vai vairākas 23S rRNA gēnu (G2576U un T2500A) kopijas. Organismi, kuru rezistenci pret oksazolidinonu grupas antibiotikām ir izraisījušas mutācijas 23S rRNA vai ribosomu proteīnus (L3 un L4) kodējošajos hromosomu gēnos, parasti ir krusteniski rezistenti pret tedizolīdu.
Otru rezistences mehānismu kodē plazmīdās esošs un ar transpozonu saistīts hloramfenikolaflorfenikola rezistences (cfr) gēns, kas stafilokokiem un enterokokiem piešķir rezistenci pret oksazolidinonu grupas, fenikola grupas, linkozamīdu grupas, pleiromutilīna grupas, streptogramīnu A grupas antibiotikām un 16-locekļu ķēdes makrolīdu grupas līdzekļiem. Ņemot vērā, ka hidroksimetila grupa ir pozīcijā C5, tedizolīds saglabā aktivitāti pret Staphylococcus aureus celmiem, kas ekspresē cfr gēnu hromosomu mutāciju neesamības gadījumā.
Darbības mehānisms atšķiras no darbības mehānisma, kāds ir oksazolidinona klasē neietilpstošām
8

antibakteriālajām zālēm, tādēļ krusteniskā rezistence starp tedizolīdu un citu klašu antibakteriālajām zālēm ir maz ticama.
Antibakteriālā aktivitāte kombinācijā ar citiem antibakteriālajiem un pretsēnīšu līdzekļiem
In vitro zāļu pētījumi kombinācijā ar tedizolīdu un amfotericīnu B, aztreonāmu, ceftazidīmu, ceftriaksonu, ciprofloksacīnu, klindamicīnu, kolistīnu, daptomicīnu, gentamicīnu, imipenēmu, ketokonazolu, minociklīnu, piperacilīnu, rifampicīnu, terbinafīnu, trimetoprīmu/sulfametoksazolu un vankomicīnu liecina, ka nav uzskatāmi parādīta ne sinerģija, ne antagonisms.
Uzņēmības pārbaudes robežvērtības
Eiropas Antibakteriālās uzņēmības pārbaudes komitejas (EUCAST) noteiktās minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIC) robežvērtībasir šādas:

Mikroorganismi

Minimālās inhibējošās koncentrācijas (mg/l)
Uzņēmīgs (≤ S) Rezistents (R >)

Staphylococcus spp.

0,5

0,5

A, B, C, G grupas beta hemolītiskie streptokoki
Viridans grupas streptokoki (tikai Streptococcus anginosus grupa)

0,5

0,5

0,25

0,25

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
AUC/MIC attiecība bija farmakodinamiskais parametrs, kas parādīja labāko korelāciju ar efektivitāti peles augšstilba un plaušu S. aureus infekcijas modeļos.
S. aureus peles augšstilba infekcijas modelī tedizolīda antibakteriālā aktivitāte bija samazināta granulocītu trūkuma dēļ. AUC/MIC attiecība, lai apturētu baktēriju augšanu ar neitropēniju slimām pelēm, bija vismaz 16 reizes lielāka nekā imūnkompetentiem dzīvniekiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte pret konkrētiem patogēniem
Klīniskajos pētījumos ir pierādīta efektivitāte pret patogēniem, kas uzskaitīti katrā indikācijā un kas bija uzņēmīgi pret tedizolīdu in vitro.
Akūtas bakteriālās ādas un ādas struktūru infekcijas
• Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • Streptococcus anginosus grupa (tostarp S. anginosus, S. intermedius un S. constellatus)
Antibakteriālā aktivitāte pret citiem nozīmīgiem patogēniem
Klīniskā efektivitāte nav pierādīta pret šādiem patogēniem, lai gan in vitro pētījumi liecina, ka šie patogēni varētu būt uzņēmīgi pret tedizolīdu, ja nav iegūtu rezistences mehānismu:
• Staphylococcus lugdunensis
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Sivextro vienā vai vairākās
9

pediatriskās populācijas apakšgrupās ādas akūtu bakteriālu infekciju vai ādas struktūru infekciju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Perorāli un intravenozi lietots tedizolīda fosfāts ir priekšzāles, ko fosfatāzes strauji pārvērš tedizolīdā, mikrobioloģiski aktīvajā daļā. Šajā apakšpunktā ir aprakstīts tikai tedizolīda farmakokinētiskais profils. Farmakokinētiskie pētījumi tika veikti ar veseliem brīvprātīgajiem, un populācijas farmakokinētiskās analīzes tika veiktas pacientiem 3. fāzes pētījumos.
Uzsūkšanās
Stabilā stāvoklī tedizolīda vidējās (SN) Cmax vērtības 2,2 (0,6) un 3,0 (0,7) mcg/ml un AUC vērtības 25,6 (8,5) un 29,2 (6,2) mcg·h/ml, lietojot tedizolīda fosfātu perorāli un ievadot intravenozi, attiecīgi bija līdzīgas. Tedizolīda absolūtā biopieejamība pārsniedz 90%. Maksimālās plazmas tedizolīda koncentrācijas tiek sasniegtas aptuveni 3 stundu laikā pēc Sivextro devas perorālas lietošanas tukšā dūšā.
Tedizolīda maksimālās koncentrācijas (Cmax) samazinās aptuveni par 26% un tiek sasniegtas ar 6 stundu aizkavēšanos, ja tedizolīda fosfāts tiek lietots pēc maltītes, kas satur daudz tauku, salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā, savukārt kopējā iedarbība (AUC0-∞) kā vienā, tā otrā gadījumā ir nemainīga.
Izkliede
Tedizolīda vidējā saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 70–90%. Tedizolīda izkliedes vidējais apjoms stabilā stāvoklī veselos pieaugušos cilvēkos (n=8) pēc vienas tedizolīda fosfāta 200 mg intravenozās devas bija diapazonā no 67 līdz 80 l.
Biotransformācija
Endogēnās plazmas un audu fosfatāzes pārvērš tedizolīda fosfātu mikrobioloģiski aktīvajā daļā – tedizolīdā. Izņemot tedizolīdu, kas veido aptuveni 95% no kopējā radioaktīvā oglekļa AUC plazmā, citu nozīmīgu cirkulējošu metabolītu nav. Inkubēts ar apvienotām cilvēka aknu mikrosomām, tedizolīds bija stabils, kas liecina, ka tedizolīds nav aknu CYP450 enzīmu substrāts. Tedizolīda biotransformācijā ir iesaistīti vairāki sulfotransferāzes (SULT) enzīmi (SULT1A1, SULT1A2 un SULT2A1), veidojot neaktīvu un necirkulējošu sulfāta konjugātu, kas atrodas izdalījumos.
Eliminācija
Tedizolīds tiek eliminēts izdalījumos, galvenokārt kā necirkulējošs sulfāta konjugāts. Pēc vienas ar 14C iezīmētas Sivextro perorāli ievadītas devas tukšā dūšā eliminācija galvenokārt notika caur aknām ar 81,5% no radioaktīvās devas izkārnījumos un 18% urīnā; lielākā eliminācijas daļa (> 85%) notika 96 stundu laikā. Aktīvais tedizolīds izdalās mazāk nekā 3% no Sivextro uzņemtās devas. Tedizolīda eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 stundas, un intravenozais klīrenss ir 6–7 l/h.
Linearitāte/nelinearitāte
Tedizolīds uzrādīja lineāru farmakokinētiku attiecībā uz devu un laiku. Tedizolīda Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli devai vienas perorālās devas diapazonā no 200 mg līdz 1200 mg un intravenozās devas diapazonā no 100 mg līdz 400 mg. Stabila stāvokļa koncentrācijas tiek sasniegtas 3 dienu laikā un uzrāda mērenu aktīvās vielas uzkrāšanos aptuveni 30% apmērā pēc vairāku perorālu vai intravenozu devu lietojuma vienu reizi dienā, kā to nosaka aptuveni 12 stundu pusperiods.
10

Īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pēc vienas Sivextro 200 mg devas ievadīšanas intravenozi 8 pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, definētiem kā eGFR <30 ml/min, pēc būtības Cmax vērtība saglabājās nemainīga, un AUC0-∞ mainījās par mazāk nekā 10%, salīdzinot ar 8 atbilstošu veselu subjektu pārbaudēm. Hemodialīzes rezultātā tedizolīds netiek nozīmīgā apjomā izvadīts no sistēmiskās asinsrites, kā novērtēts pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (eGFR <15 ml/min). eGFR aprēķināts, izmantojot MDRD4 vienādojumu.
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas Sivextro 200 mg perorālas devas lietošanas pacientiem ar vidēji smagiem (n=8) vai smagiem (n=8) aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B un C klase) tedizolīda farmakokinētika saglabājās nemainīga.
Gados vecāki cilvēki (≥65 gadiem) Tedizolīda farmakokinētika gados vecākiem veseliem brīvprātīgajiem (65 gadus veciem un vecākiem, no kuriem vismaz 5 subjekti bija vismaz 75 gadus veci; n=14) bija salīdzināma ar jaunākiem pārbaudes subjektiem (25–45 gadus veciem; n=14) pēc vienas 200 mg Sivextro perorālas devas lietošanas.
Pediatriskā populācija Tedizolīda farmakokinētika tika izvērtēta pusaudžu vecuma subjektiem (12–17 gadi; n=20) pēc vienas 200 mg Sivextro perorālas vai intravenozas devas lietošanas. Vidējā Cmax un AUC0-∞ vērtība 200 mg tedizolīda perorāla vai intravenoza lietojuma gadījumā pusaudžu un veselu pieaugušo subjektu gadījumā bija līdzīga.
Dzimums Dzimuma ietekme uz Sivextro farmakokinētiku tika izvērtēta veseliem vīriešiem un sievietēm klīniskajos pētījumos un populāciju farmakokinētikas analīzēs. Tedizolīda farmakokinētika vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.
Zāļu mijiedarbības pētījumi
Citu zāļu ietekme uz Sivextro In vitro pētījumi uzrādīja, ka nav paredzāma zāļu mijiedarbība starp tedizolīdu un citohroma P450 (CYP) izoenzīmu inhibitoriem vai induktroriem.
In vitro tika identificētas daudzu sulfotransferāžu (SULT) izoformas, kuras spēj konjugēt tedizolīdu (SULT1A1, SULT1A2 un SULT2A1), kas liecina, ka tedizolīda klīrensā nevienam atsevišķam izozīmam nav izšķirošas nozīmes.
Sivextro ietekme uz citām zālēm Zāles metabolizējošie enzīmi In vitro pētījumi ar cilvēku aknu mikrosomām norāda, ka ne tedizolīda fosfāts, ne tedizolīds nozīmīgi nekavē vielmaiņas procesus, kuros piedalās kāds no šiem CYPizoenzīmiem (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4). Tedizolīds nemainīja atlasīto CYP izoenzīmu aktivitāti, bet tika novērota CYP3A4 mRNA indukcija in vitro hepatocītos.
Klīniskais pētījums, kurā tika salīdzināta midazolāma (CYP3A4 substrāts) vienreizējas devas (2 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar Sivextro (lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā 200 mg devu 10 dienas), neuzrādīja klīniski būtiskas atšķirības midazolāma Cmax vai AUC. Nav nepieciešama devas pielāgošana vienlaicīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ārstēšanas laikā ar Sivextro.
Membrānu transportieri Tedizolīda vai tedizolīda fosfāta potenciāls inhibēt marķiera substrātu transportēšanu nozīmīgiem zāļu uzņemšanas (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 un OCT2) un izplūdes transportieriem (P-
11

gp un BCRP) tika pārbaudīts in vitro. Netiek gaidīta klīniski būtiska mijiedarbība ar šiem transportieriem, izņemot BCRP.
Klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta rosuvastatīna (BCRP substrāts) vienreizējas devas (10 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar iekšķīgi lietotām Sivextro apvalkotajām tabletēm, tika novērota rosuvastatīna AUC un Cmax paaugstināšanās aptuveni par 70% un 55% attiecīgi, kad rosuvastatīns tika lietots vienlaicīgi ar Sivextro (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Monoamīnu oksidāzes inhibīcija Tedizolīds ir MAO atgriezenisks inhibitors in vitro; tomēr, salīdzinot IC50 un prognozējamo plazmas iedarbību cilvēkam, mijiedarbība nav sagaidāma. Nav pierādījumu, ka 1. fāzes pētījumos, kas bija īpaši izstrādāti, lai izpētītu šīs mijiedarbības iespējamību, būtu novērota MAO-A inhibīcija.
Adrenoerģiskie līdzekļi Tika veikti divi placebo kontrolēti krusteniskie pētījumi, lai izvērtētu 200 mg perorāli uzņemta tedizolīda fosfāta potenciālu stabilā stāvoklī pastiprināt pseidoefedrīna un tiramīna presoro iedarbību uz veseliem indivīdiem. Lietojot pseidoefedrīnu, netika novērotas nozīmīgas izmaiņas asinsspiedienā vai sirdsdarbībā. Tiramīna mediānā deva, kas bija nepieciešama, lai sistolisko asinsspiedienu paaugstinātu par ≥30 mmHg no bāzlīnijas pirms devas uzņemšanas, bija 325 mg, lietojot Sivextro, salīdzinājumā ar 425 mg, lietojot placebo. Sivextro lietošanai ar pārtiku, kas satur lielu daudzumu tiramīna (proti, pārtiku, kurā tiramīna līmenis ir aptuveni 100 mg), nevajadzētu izraisīt presoro reakciju.
Serotonīnerģiskie līdzekļi Serotonīnerģiskā iedarbība ar tedizolīda fosfāta devām, kas 30 reizes pārsniedz cilvēkam ekvivalento devu, neatšķīrās no šķīdinātāja kontroles peles modelī, kas prognozē smadzeņu serotonīnerģisko aktivitāti. No pacientiem iegūtie dati par serotonīnerģisko līdzekļu un tedizolīda fosfāta mijiedarbību ir ierobežoti. 3. fāzes pētījumos netika iekļauti pacienti, kuri lietoja serotonīnerģiskos līdzekļus, tostarp antidepresantus, piemēram, selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSRI), tricikliskos antidepresantus un serotonīna 5-hidroksitriptamīna (5-HT1) receptoru agonistus (triptānus), meperidīnu vai buspironu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Tedizolīda fosfātam nav veikti ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi.
Atkārtotas tedizolīda fosfāta perorālas un intravenozas devas žurkām 1 mēnesi un 3 mēnešus ilgos toksikoloģijas pētījumos radīja no devas un lietošanas ilguma atkarīgu kaulu smadzeņu hipocelularitāti (mieloīdu, eritroīdu un megakariocītu) un ar to saistītu cirkulējošo sarkano asins šūnu (RBC), balto asins šūnu (WBC) un trombocītu samazinājumu. Šī iedarbība bija atgriezeniska un notika tad, kad tedizolīda plazmas koncentrācijas līmeņi (AUC) bija ≥ seškārt augstāki nekā ar cilvēka terapeitisko devu saistītā plazmas koncentrācija. 1 mēnesi ilgā imūnotoksikoloģiskā pētījumā ar žurkām atkārtotas perorālas tedizolīda fosfāta devas liecināja par to, ka ievērojami tiek samazināts liesas B šūnu un T šūnu skaits un samazināti plazmas IgG titri. Šāda iedarbība notika tad, kad tedizolīda plazmas koncentrācijas līmeņi (AUC) bija ≥ trīskārt augstāki par sagaidāmo plazmas koncentrāciju cilvēkam, kāda novērojama, lietojot terapeitisko devu.
Tika veikts īpašs neiropatoloģijas pētījums ar pigmentētājām Long Evans žurkām, kurām tedizolīda fosfāts tika dots katru dienu laika periodā līdz 9 mēnešiem. Šajā pētījumā tika lietota perfūzijas fiksētu perifērās un centrālās nervu sistēmas audu sensitīvi morfoloģiskā izvērtēšana. Netika iegūti pierādījumi par neirotoksicitāti, ieskaitot neirobiheiviorālās izmaiņas, kā arī optisko un perifēro neiropātiju, kādas būtu saistāmas ar tedizolīdu pēc 1, 3, 6 vai 9 mēnešus ilga perorāla lietojuma, sasniedzot devas, pie kurām plazmas koncentrācijas līmeņi (AUC) ir līdz pat 8 reizes augstāki par sagaidāmo plazmas koncentrāciju cilvēkam perorālas terapeitiskās devas gadījumā.
Attiecībā uz genotoksicitāti tedizolīda fosfāts bija negatīvs visās in vitro pārbaudēs (baktēriju atgriezeniskās mutācijas [Ames], Ķīnas kāmju plaušu [CHL] šūnu hromosomu aberācijas) un visos in
12

vivo testos (peles kaulu smadzeņu mikrokodoliņi, žurkas aknu neplānota DNS sintēze). Pēc metaboliskas aktivēšanas (in vitro un in vivo) no tedizolīda fosfāta ģenerētais tedizolīds tika pārbaudīts arī attiecībā uz genotoksicitāti. Tedizolīds bija pozitīvs vienā in vitro CHL šūnu hromosomu aberāciju pārbaudē, taču negatīvs attiecībā uz genotoksicitāti citās in vitro pārbaudēs (Ames, peles limfomas mutagenitāte) un in vivo peles kaulu smadzeņu mikrokodoliņu pārbaudē.
Tedizolīda fosfātam nav nelabvēlīgas iedarbības uz žurku tēviņu fertilitāti vai reproduktīvo veiktspēju, ieskaitot spermatoģenēzi, perorālās devās līdz maksimālajai testētajai devai 50 mg/kg/dienā vai uz pieaugušām žurku mātītēm perorālās devās līdz maksimālajai testētajai devai 15 mg/kg/dienā. Šie devu līmeņi atbilst iedarbības robežām ≥5,3 reizes tēviņiem un ≥4,2 reizes mātītēm attiecībā uz tedizolīda plazmas AUC0-24 līmeņiem cilvēka perorālajā terapeitiskajā devā.
Embrija-augļa attīstības pētījumos ar pelēm un žurkām netika konstatēta teratogēna iedarbība pie attiecīgi četrkārša un seškārša cilvēkiem prognozējamā koncentrācijas līmeņa. Embrija-augļa pētījumos tika pierādīts, ka tedizolīda fosfāts izraisa augļa attīstības toksicitāti pelēm un žurkām. Iedarbība uz augļa attīstību, kāda notika pelēm, nepastāvot maternālajai toksicitātei, ietvēra samazinātu augļa ķermeņa masu un palielinātu ribu skrimšļu saaugšanas biežumu (CD-1 līnijas pelēm parastas ģenētiskas noslieces uz krūšu kaula variācijām pastiprinājums) pie lielākās devas 25 mg/kg/dienā (četras reizes pārsniegts aprēķinātais koncentrācijas līmenis uz cilvēku, pamatojoties uz AUC). Žurkām tika novērots samazināta augļa ķermeņa masa un palielināts skeleta variāciju biežums, ieskaitot samazinātu krūšu kaula, skriemeļu un galvaskausa pārkaulošanos, pie lielākās devas 15 mg/kg/dienā (sešas reizes pārsniegts aprēķinātais koncentrācijas līmenis uz cilvēku, pamatojoties uz AUC) un saistībā ar maternālo toksicitāti (samazināta mātes ķermeņa masa). Nenovērotas nelabvēlīgās iedarbības līmeņi (NOAEL) attiecībā uz augļa toksicitāti pelēm (5 mg/kg/dienā), kā arī maternālo un augļa toksicitāti žurkām (2,5 mg/kg/dienā) tika saistīti ar tedizolīda plazmas zonu zem līknes (AUC) vērtībām, kas ir aptuveni līdzvērtīga tedizolīda AUC vērtībai, kas novērota, lietojot cilvēka terapeitisko devu.
Tedizolīds izdalās laktējošu žurku pienā, un novērotās koncentrācijas bija līdzīgas koncentrācijām mātīšu plazmā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Mannīts Povidons Krospovidons Magnija stearāts
Apvalks Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
13

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 6 × 1 tabletes alumīnija/polietilēna tereftalāta (PET)/papīra folijas un polivinilhlorīda (PVC)/polivinilidēna hlorīda (PVdC) caurspīdīgas plēves bērniem neatveramos perforētu devu dalījuma blisteros. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/991/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 23. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
14

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sivextro 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur dinātrija tedizolīda fosfātu, kas atbilst 200 mg tedizolīda fosfāta (tedizolid phosphate). Pēc sagatavošanas katrs ml satur 50 mg tedizolīda fosfāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrāta pagatavošanai). Balts līdz gandrīz balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Sivextro ir indicētas akūtu bakteriālu ādas un ādas struktūru infekciju (ABSSSI-acute bacterial skin and skin structure infections) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Tedizolīda fosfāta apvalkotās tabletes vai pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai var izmantot kā sākotnējo terapiju. Pacienti, kuriem uzsākta terapija parenterālajā formā, var pāriet uz iekšķīgu lietošanu, ja tā klīniski indicēta. Ieteiktā deva un lietošanas ilgums Ieteiktā deva ir 200 mg vienu reizi dienā 6 dienas. Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot ilgāk nekā 6 dienas, pacientiem nav pierādīta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izlaista deva Ja deva ir izlaista, tā pacientam jādod iespējami drīz jebkurā laikā līdz 8 stundām pirms nākamās plānotās devas. Ja pirms nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 8 stundām, ārstam jāgaida līdz nākamajai plānotajai devas lietošanas reizei. Nelietojiet dubultu devu, lai kompensētu izlaistu devu.
15

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadiem) Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskā pieredze ar pacientiem, kuri ir 75 gadus veci un vecāki, ir ierobežota.
Aknu darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Sivextro jāievada intravenozas infūzijas veidā 60 minūšu periodā.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti ar neitropēniju
Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar neitropēniju (neitrofīlo leikocītu skaits <1000 šūnu/mm3), nav pētīta. Infekcijas dzīvnieku modelī tedizolīda fosfāta antibakteriālā aktivitāte bija samazināta granulocītu trūkuma dēļ. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav zināma. Ārstējot pacientus, kas slimo ar neitropēniju vai ABSSSI, jāapsver iespēja izmantot citu terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mitohondriju disfunkcija
Tedizolīds kavē mitohondriju olbaltumvielu sintēzi. Šīs inhibīcijas dēļ var rasties nevēlamas blakusparādības, piemēram, laktacidoze, anēmija un neiropātija (gan optiskā, gan perifērā). Šādi notikumi ir novēroti ar citām oksazolidinonu grupas zālēm, tās lietojot ilgāk, nekā ieteicams Sivextro zālēm.
Mielosupresija
Ārstēšanas laikā ar tedizolīda fosfātu dažiem pacientiem novēroja samazinātu trombocītu, samazinātu hemoglobīna un samazinātu neitrofilo leikocītu daudzumu. Gadījumos, kad tedizolīda lietošana tika pārtraukta, attiecīgie hematoloģiskie parametri kļuva tādi paši kā pirms terapijas. Par mielosupresiju (tostarp anēmiju, leikopēniju, pancitopēniju un trombocitopēniju) ir ziņots, pacientus ārstējot ar citām oksazolidinonu grupas zālēm, un šādas iedarbības risks, visticamāk, ir saistīts ar terapijas ilgumu.
Perifērā neiropātija un redzes nerva traucējumi
Par perifēro neiropātiju, kā arī par redzes nerva neiropātiju, kas dažkārt progresē līdz redzes zudumam, ir ziņots, pacientus ārstējot ar citām oksazolidinonu grupas zālēm, kad terapijas ilgums ir pārsniedzis attiecībā uz Sivextro ieteikto terapijas ilgumu. Par neiropātiju (redzes nerva un perifēro) nav ziņots, pacientus ārstējot ar tedizolīda fosfātu un ievērojot ieteikto 6 dienu terapijas ilgumu. Visiem
16

pacientiem jāiesaka ziņot par redzes pasliktināšanās simptomiem, tādiem kā redzes asuma izmaiņas, krāsu redzes izmaiņas, neskaidra redze vai redzes lauka defekti. Šādos gadījumos ir ieteicams veikt tūlītēju izvērtēšanu, nepieciešamības gadījumā norīkojot pacientu pie oftalmologa.
Laktacidoze Par laktacidozi ir ziņots, lietojot citas oksazolidinonu grupas zāles. Par laktacidozi nav ziņots, pacientus ārstējot ar tedizolīda fosfātu un ievērojot ieteikto 6 dienu terapijas ilgumu.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Tedizolīda fosfāts jālieto, ievērojot piesardzību, ja zināms, ka pacientiem ir paaugstināta jutība pret citām oksazolidinonu grupas antibiotikām, jo var rasties krusteniska paaugstināta jutība.
Clostridium difficile izraisīta caureja
Tedizolīda fosfāta terapijas gadījumā ir ziņots par Clostridium difficile izraisītu caureju (Clostridium difficile associated diarrhoea – CDAD) (skatīt 4.8. apakšpunktu). CDAD smaguma pakāpe var būt no vieglas caurejas līdz kolītam ar letālu iznākumu. Ārstēšana ar antibakteriāliem līdzekļiem maina resnās zarnas normālo floru un var pieļaut pārmērīgu C. difficile savairošanos.
CDAD jāņem vērā, ārstējot visus pacientus, kuriem pēc antibiotiku lietošanas ir bijusi smaga caureja. Ir nepieciešama detalizēta slimības vēsture, jo ir ziņots par CDAD rašanos vairāk nekā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas.
Ja ir aizdomas par CDAD vai šādas aizdomas ir apstiprinājušās, tedizolīda fosfāta un, ja iespējams, citu antibakteriālo līdzekļu, kas nav vērsti pret C. difficile, lietošana ir jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija. Jāapsver piemēroti atbalstošie pasākumi, C. difficile antibiotiku terapija un ķirurģiska izvērtēšana. Šādā situācijā zāles, kas kavē peristaltiku, ir kontrindicētas.
Monoamīnu oksidāzes inhibīcija
Tedizolīds ir atgriezenisks, neselektīvs monoamīnu oksidāzes inhibitors (MAO) in vitro (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Serotonīna sindroms
Ir saņemti spontāni ziņojumi par serotonīna sindromu, kas saistīts ar citu oksazolidinonu grupas antibiotiku vienlaicīgu lietošanu kopā ar serotonīnerģiskiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
3. fāzes klīniskajos pētījumos nav pieredzes ar pacientiem, kuri Sivextro lietojuši vienlaicīgi ar serotonīnerģiskiem līdzekļiem, piemēram, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem [SSRI], serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNRI), tricikliskiem antidepresantiem, MAO inhibitoriem, triptāniem un citām zālēm ar potenciālu adrenoerģisko vai serotonīnerģisko aktivitāti.
Neuzņēmīgi mikroorganismi
Parakstot tedizolīda fosfātu gadījumos, kad bakteriālā infekcija nav pierādīta vai nav pamatotu aizdomu par tās klātbūtni, tiek palielināts zāļu rezistento baktēriju attīstības risks.
Parasti tedizolīda fosfāts neiedarbojas uz gramnegatīvajām baktērijām.
Klīnisko datu ierobežojumi
Tedizolīda fosfāta drošums un efektivitāte, lietojot ilgāk nekā 6 dienas, nav pierādīta.
No ABSSSI ārstēto infekciju veidiem tika iekļauts tikai celulīts/roze vai lieli ādas abscesi un brūču infekcijas. Citi ādas infekciju veidi nav pētīti.
17

Pieredze ar tedizolīda fosfātu, ārstējot pacientus ar vienlaicīgām akūtām bakteriālām ādas un ādas struktūru infekcijām, un sekundāru bakteriēmiju, ir ierobežota, un ABSSSI ar smagu sepsi vai septisko šoku ārstēšanā šādas pieredzes nav vispār.
Kontrolētajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar neitropēniju (neitrofīlo leikocītu skaits < 1000 šūnu/mm3) vai pacienti ar smagu imūnsupresiju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskā mijiedarbība Klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta rosuvastatīna (krūts vēža rezistences olbaltumvielu - Breast Cancer Rezistance Protein [BCRP] substrāts) vienreizējas devas (10 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar Sivextro (lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā 200 mg devu), tika novērota rosuvastatīna AUC un Cmax paaugstināšanās aptuveni par 70% un 55% attiecīgi, kad rosuvastatīns tika lietots vienlaicīgi ar Sivextro. Tādējādi iekšķīgi lietots Sivextro var inhibēt BCRP zarnu līmenī. Ja iespējams, jāapsver iespēja pārtraukt vienlaikus lietoto BCRP substrātu zāļu (tādu kā imatiniba, lapatiniba, metotreksāta, pitavastatīna, rosuvastatīna, sulfasalazīna un topotekāna) lietošanu, kamēr pacients sešas dienas tiek ārstēts ar iekšķīgi lietojamo Sivextro.
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Monoamīnu oksidāzes inhibitori Tedizolīds ir monoamīnu oksidāzes (MAO) atgriezenisks inhibitors in vitro; tomēr, salīdzinot MAO-A inhibīcijas IC50 un prognozējamo plazmas iedarbību cilvēkam, mijiedarbība nav sagaidāma. Ar veseliem brīvprātīgajiem tika veikti zāļu mijiedarbības pētījumi, lai noteiktu, kā 200 mg Sivextro, lietojot perorāli, stabilā stāvoklī ietekmē pseidoefedrīna un tiramīna presoro iedarbību. Veseliem brīvprātīgajiem saistībā ar pseidoefedrīnu netika novērotas nedz nozīmīgas izmaiņas asinsspiedienā vai sirdsdarbībā, nedz klīniski nozīmīgs jutības palielinājums pret tiramīnu.
Iespējamā serotonīnerģiskā mijiedarbība Serotonīnerģiskās mijiedarbības iespējamība nav pētīta ne pacientiem, ne veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par tedizolīda fosfāta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumos ar pelēm un žurkām pierādīta ietekme uz attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no tedizolīda fosfāta lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai tedizolīda fosfāts vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tedizolīds izdalās žurku pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem, kuri tiek baroti ar krūti. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Sivextro, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Tedizolīda fosfāta ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Pētījumi ar dzīvniekiem, kam ievadīja tedizolīda fosfātu, neliecina par kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Sivextro var nedaudz
18

ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo var izraisīt reiboni, nogurumu vai, retāk, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tedizolīda fosfāta drošums ir izvērtēts kopumā 1485 pētījuma subjektos, kuri saņēma vismaz vienu tedizolīda fosfāta devu, kas tika ievadīta vai nu perorāli, vai intravenozi. Drošuma primāro datu bāzi veido 3. fāzes klīniskie pētījumi, kuros 662 pētījuma subjekti ne vairāk kā 6 dienas saņēma 200 mg tedizolīda fosfātu perorāli un/vai intravenozi (331/662 pacienti).

Aptuveni 22,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar Sivextro 3. fāzes klīniskajos pētījumos (n=662), tika novērota vismaz viena terapijas izraisīta nevēlama blakusparādība. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma tedizolīda fosfātu apvienotajos kontrolētajos 3. fāzes klīniskajos pētījumos (tedizolīds 200 mg reizi dienā 6 dienas), bija slikta dūša (6,9%), galvassāpes (3,5%), caureja (3,2%) un vemšana (2,3%), un kopumā šo reakciju smaguma pakāpe bija no vieglas līdz vidēji smagai.

Drošums papildus tika izvērtēts randomizētā, dubultaklā, daudzcentru pētījumā, kas tika veikts Ķīnā, Filipīnās, Taivānā un ASV, kurā tika iekļauti 292 pieaugušie pacienti, kurus ārstēja pret ABSSSI 6 dienas ar 200 mg tedizolīda intravenozi un/vai iekšķīgi vienu reizi dienā, un 297 pacienti, kurus ārstēja 10 dienas ar 600 mg linezolīda intravenozi un/vai iekšķīgi katru 12. stundu. Drošuma profils šajā pētījumā bija līdzīgs 3. fāzes klīnisko pētījumu drošuma profilam, tomēr ar tedizolīdu ārstētiem pacientiem reakcijas infūzijas vietā (flebīts) bija novērotas biežāk (2,7%) nekā linezolīda kontroles grupā (0%), it īpaši starp aziātiem. Šie secinājumi liecina par biežākām reakcijām infūzijas vietā (flebīts) nekā tika novērots iepriekšējos klīniskajos pētījumos ar tedizolīda fosfātu.

Nevēlamu blakusparādību saraksts tabulas veidā

Divos salīdzinošos galvenajos 3. fāzes pētījumos un vienā pēcreģistrācijas pētījumā ar Sivextro ir identificētas šādas nevēlamās blakusparādības (1. tabula). Salīdzinot pacientus, kuri Sivextro saņēma tikai intravenozi, ar pacientiem, kuri Sivextro lietoja tikai perorāli, drošuma profili bija līdzīgi, izņemot to, ka saistībā ar zāļu perorālo lietošanu vairāk tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta traucējumiem. Nevēlamas blakusparādības ir klasificētas, izmantojot ieteiktos terminus un orgānu sistēmu klasifikāciju, kā arī pēc rašanās biežuma. Blakusparādību rašanās biežums definēts kā: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000).

1. tabula.

Nevēlamo blakusparādību biežums salīdzinošajos klīniskajos pētījumos atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Vulvovagināla sēnīšu infekcija Sēnīšu infekcija Vulvovagināla kandidoze Abscess Clostridium difficile kolīts Dermatofitoze Mutes dobuma kandidoze Elpceļu infekcija Limfadenopātija
Paaugstināta jutība pret zālēm Dehidratācija

19

Orgānu sistēmu klase Psihiskie traucējumi

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes Reibonis

Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša Caureja Vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Vispārēja nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Nepietiekama cukura diabēta kontrole Hiperkaliēmija Bezmiegs Miega traucējumi Nemiers Nakts murgi Miegainība Garšas izmaiņas Trīce Parestēzija Hipoestēzija Neskaidra redze Stiklķermeņa „mušiņas” Bradikardija Piesarkums Karstuma viļņi Klepus Sausums degunā Sastrēgums plaušās Sāpes vēderā Aizcietējums Diskomforts vēderā Sausums mutē Dispepsija Sāpes vēdera augšdaļā Gāzu uzkrāšanās Gastroezofageālā atviļņa slimība Hematohēzija Rīstīšanās Hiperhidroze Nieze Izsitumi Nātrene Alopēcija Eritematozi izsitumi Vispārēji izsitumi Pinnes Alerģiski izsitumi Makulopapulozi izsitumi Papulozi izsitumi Niezoši izsitumi Artralģija Muskuļu spazmas Muguras sāpes Diskomforts ekstremitātēs Sāpes kaklā Nepatīkama urīna smaka

20

Orgānu sistēmu klase Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži Nogurums

Retāk Vulvovaginālā nieze
Drebuļi Sāpes infūzijas vietā

Izmeklējumi

Flebīts infūzijas vietā

Uzbudināmība Drudzis Ar infūziju saistīta reakcija Perifēra tūska Samazināts satvēriena spēks Paaugstināts transamināžu līmenis Samazināts balto asinsķermenīšu skaits

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā Sivextro lietošana ir jāpārtrauc un jānodrošina vispārēja atbalstoša terapija. Hemodialīze nenodrošina būtisku tedizolīda izvadīšanu no sistēmiskās asinsrites. Klīniskajos pētījumos lietotā lielākā atsevišķā deva bija 1 200 mg. Šīs devas līmenī visu nevēlamo reakciju smaguma pakāpe bija viegla vai vidēji smaga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie antibakteriālie līdzekļi, citi antibakteriālie līdzekļi, ATĶ kods: J01XX11
Darbības mehānisms
Tedizolīda fosfāts ir oksazolidinona fosfāta priekšzāles. Tedizolīda antibakteriālā aktivitāte tiek panākta, saistoties ar baktēriju ribosomas 50S apakšvienību un tādējādi kavējot olbaltumvielu sintēzi.
Tedizolīds galvenokārt ir aktīvs pret grampozitīvajām baktērijām.
Tedizolīds ir bakteriostatiskos pret enterokokiem, stafilokokiem un streptokokiem in vitro.
Rezistence
Visbiežāk novērotās mutācijas stafilokokos un enterokokos, kuru rezultātā rodas rezistence pret oksazolidinonu grupas antibiotikām, ir viena vai vairākas 23S rRNA gēnu (G2576U un T2500A) kopijas. Organismi, kuru rezistenci pret oksazolidinonu grupas antibiotikām ir izraisījušas mutācijas 23S rRNA vai ribosomu proteīnus (L3 un L4) kodējošajos hromosomu gēnos, parasti ir krusteniski rezistenti pret tedizolīdu.
Otru rezistences mehānismu kodē plazmīdās esošs un ar transpozonu saistīts hloramfenikolaflorfenikola rezistences (cfr) gēns, kas stafilokokiem un enterokokiem piešķir rezistenci pret
21

oksazolidinonu grupas, fenikola grupas, linkozamīdu grupas, pleiromutilīna grupas, streptogramīnu A grupas antibiotikām un 16 locekļu ķēdes makrolīdu grupas līdzekļiem. Ņemot vērā, ka hidroksimetila grupa ir pozīcijā C5, tedizolīds saglabā aktivitāti pret Staphylococcus aureus celmiem, kas ekspresē cfr gēnu hromosomu mutāciju neesamības gadījumā.
Darbības mehānisms atšķiras no darbības mehānisma, kāds ir oksazolidinona klasē neietilpstošām antibakteriālajām zālēm, tādēļ krusteniskā rezistence starp tedizolīdu un citu klašu antibakteriālajām zālēm ir maz ticama.
Antibakteriālā aktivitāte kombinācijā ar citiem antibakteriālajiem un pretsēnīšu līdzekļiem
In vitro zāļu pētījumi kombinācijā ar tedizolīdu un amfotericīnu B, aztreonāmu, ceftazidīmu, ceftriaksonu, ciprofloksacīnu, klindamicīnu, kolistīnu, daptomicīnu, gentamicīnu, imipenēmu, ketokonazolu, minociklīnu, piperacilīnu, rifampicīnu, terbinafīnu, trimetoprīmu/sulfametoksazolu un vankomicīnu liecina, ka nav uzskatāmi parādīta ne sinerģija, ne antagonisms.
Uzņēmības pārbaudes robežvērtības
Eiropas Antibakteriālās uzņēmības pārbaudes komitejas (EUCAST) noteiktās minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIC) robežvērtības ir šādas:

Mikroorganismi

Minimālās inhibējošās koncentrācijas (mg/l)
Uzņēmīgs (≤ S) Rezistents (R >)

Staphylococcus spp.

0,5

0,5

A, B, C, G grupas beta hemolītiskie streptokoki
Viridans grupas streptokoki (tikai Streptococcus anginosus grupa)

0,5

0,5

0,25

0,25

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
AUC/MIC attiecība bija farmakodinamiskais parametrs, kas parādīja labāko korelāciju ar efektivitāti peles augšstilba un plaušu S. aureus infekcijas modeļos.
S. aureus peles augšstilba infekcijas modelī tedizolīda antibakteriālā aktivitāte bija samazināta granulocītu trūkuma dēļ. AUC/MIC attiecība, lai apturētu baktēriju augšanu ar neitropēniju slimām pelēm, bija vismaz 16 reizes lielāka nekā imūnkompetentiem dzīvniekiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte pret konkrētiem patogēniem
Klīniskajos pētījumos ir pierādīta efektivitāte pret patogēniem, kas uzskaitīti katrā indikācijā un kas bija uzņēmīgi pret tedizolīdu in vitro.
Akūtas bakteriālās ādas un ādas struktūru infekcijas
• Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • Streptococcus anginosus grupa (tostarp S. anginosus, S. intermedius un S. constellatus)
Antibakteriālā aktivitāte pret citiem nozīmīgiem patogēniem
Klīniskā efektivitāte nav pierādīta pret šādiem patogēniem, lai gan in vitro pētījumi liecina, ka šie
22

patogēni varētu būt uzņēmīgi pret tedizolīdu, ja nav iegūtu rezistences mehānismu:
• Staphylococcus lugdunensis
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Sivextro vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ādas akūtu bakteriālu infekciju vai ādas struktūru infekciju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Perorāli un intravenozi lietots tedizolīda fosfāts ir priekšzāles, ko fosfatāzes strauji pārvērš tedizolīdā, mikrobioloģiski aktīvajā daļā. Šajā apakšpunktā ir aprakstīts tikai tedizolīda farmakokinētiskais profils. Farmakokinētiskie pētījumi tika veikti ar veseliem brīvprātīgajiem, un populācijas farmakokinētiskās analīzes tika veiktas pacientiem 3. fāzes pētījumos.
Uzsūkšanās
Stabilā stāvoklī tedizolīda vidējās (SN) Cmax vērtības 2,2 (0,6) un 3,0 (0,7) mcg/ml un AUC vērtības 25,6 (8,5) un 29,2 (6,2) mcg·h/ml, lietojot tedizolīda fosfātu perorāli un ievadot intravenozi, attiecīgi bija līdzīgas. Tedizolīda absolūtā biopieejamība pārsniedz 90%. Maksimālās plazmas tedizolīda koncentrācijas tiek sasniegtas aptuveni 3 stundu laikā pēc Sivextro devas perorālas lietošanas tukšā dūšā.
Tedizolīda maksimālās koncentrācijas (Cmax) samazinās aptuveni par 26% un tiek sasniegtas ar 6 stundu aizkavi, ja tedizolīda fosfāts tiek lietots pēc maltītes, kas satur daudz tauku, salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā, savukārt kopējā iedarbība (AUC0-∞) kā vienā, tā otrā gadījumā ir nemainīga.
Izkliede
Tedizolīda vidējā saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 70–90%. Tedizolīda izkliedes vidējais apjoms stabilā stāvoklī veselos pieaugušos cilvēkos (n=8) pēc vienas tedizolīda fosfāta 200 mg intravenozās devas bija diapazonā no 67 līdz 80 l.
Biotransformācija
Endogēnās plazmas un audu fosfatāzes pārvērš tedizolīda fosfātu mikrobioloģiski aktīvajā daļā – tedizolīdā. Izņemot tedizolīdu, kas veido aptuveni 95% no kopējā radioaktīvā oglekļa AUC plazmā, citu nozīmīgu cirkulējošu metabolītu nav. Inkubēts ar apvienotām cilvēka aknu mikrosomām, tedizolīds bija stabils, kas liecina, ka tedizolīds nav aknu CYP450 enzīmu substrāts. Tedizolīda biotransformācijā ir iesaistīti vairāki sulfotransferāzes (SULT) enzīmi (SULT1A1, SULT1A2 un SULT2A1), veidojot neaktīvu un necirkulējošu sulfāta konjugātu, kas atrodas izdalījumos.
Eliminācija
Tedizolīds tiek eliminēts izdalījumos, galvenokārt kā necirkulējošs sulfāta konjugāts. Pēc vienas ar 14C iezīmētas Sivextro perorāli ievadītas devas tukšā dūšā eliminācija galvenokārt notika caur aknām ar 81,5% no radioaktīvās devas izkārnījumos un 18% urīnā; lielākā eliminācijas daļa (> 85%) notika 96 stundu laikā. Aktīvais tedizolīds izdalās mazāk nekā 3% no Sivextro uzņemtās devas. Tedizolīda eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 stundas, un intravenozais klīrenss ir 6–7 l/h.
Linearitāte/nelinearitāte
Tedizolīds uzrādīja lineāru farmakokinētiku attiecībā uz devu un laiku. Tedizolīda Cmax un AUC palielinājās aptuveni proporcionāli devai vienas perorālās devas diapazonā no 200 mg līdz 1200 mg un intravenozās devas diapazonā no 100 mg līdz 400 mg. Stabila stāvokļa koncentrācijas tiek sasniegtas 3 dienu laikā un uzrāda mērenu aktīvās vielas uzkrāšanos aptuveni 30% apmērā pēc vairāku perorālu
23

vai intravenozu devu lietojuma vienu reizi dienā, kā to nosaka aptuveni 12 stundu pusperiods.
Īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pēc vienas Sivextro 200 mg devas ievadīšanas intravenozi 8 pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, definētiem kā eGFR <30 ml/min, pēc būtības Cmax vērtība saglabājās nemainīga, un AUC0-∞ mainījās par mazāk nekā 10%, salīdzinot ar 8 atbilstošu veselu subjektu pārbaudēm. Hemodialīzes rezultātā tedizolīds netiek nozīmīgā apjomā izvadīts no sistēmiskās asinsrites, kā novērtēts pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (eGFR <15 ml/min). eGFR aprēķināts, izmantojot MDRD4 vienādojumu.
Aknu darbības traucējumi Pēc vienas Sivextro 200 mg perorālas devas lietošanas pacientiem ar vidēji smagiem (n=8) vai smagiem (n=8) aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B un C klase) tedizolīda farmakokinētika saglabājās nemainīga.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadiem) Tedizolīda farmakokinētika gados vecākiem veseliem brīvprātīgajiem (65 gadus veciem un vecākiem, no kuriem vismaz 5 subjekti bija vismaz 75 gadus veci; n=14) bija salīdzināma ar jaunākiem pārbaudes subjektiem (25–45 gadus veciem; n=14) pēc vienas 200 mg Sivextro perorālas devas lietošanas.
Pediatriskā populācija Tedizolīda farmakokinētika tika izvērtēta pusaudžu vecuma subjektiem (12–17 gadi; n=20) pēc vienas 200 mg Sivextro perorālas vai intravenozas devas lietošanas. Vidējā Cmax un AUC0-∞ vērtība 200 mg tedizolīda perorāla vai intravenoza lietojuma gadījumā pusaudžu un veselu pieaugušo subjektu gadījumā bija līdzīga.
Dzimums Dzimuma ietekme uz Sivextro farmakokinētiku tika izvērtēta veseliem vīriešiem un sievietēm klīniskajos pētījumos un populāciju farmakokinētikas analīzēs. Tedizolīda farmakokinētika vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.
Zāļu mijiedarbības pētījumi
Citu zāļu ietekme uz Sivextro In vitro pētījumi uzrādīja, ka nav paredzāma zāļu mijiedarbība starp tedizolīdu un citohroma P450 (CYP) izoenzīmu inhibitoriem vai induktroriem.
In vitro tika identificētas daudzu sulfotransferāžu (SULT) izoformas, kuras spēj konjugēt tedizolīdu (SULT1A1, SULT1A2 un SULT2A1), kas liecina, ka tedizolīda klīrensā nevienam atsevišķam izozīmam nav izšķirošas nozīmes.
Sivextro ietekme uz citām zālēm Zāles metabolizējošie enzīmi In vitro pētījumi ar cilvēku aknu mikrosomām norāda, ka ne tedizolīda fosfāts, ne tedizolīds nozīmīgi nekavē vielmaiņas procesus, kuros piedalās kāds no šiem CYP izoenzīmiem (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4). Tedizolīds nemainīja atlasīto CYP izoenzīmu aktivitāti, bet tika novērota CYP3A4 mRNA indukcija in vitro hepatocītos.
Klīniskais pētījums, kurā tika salīdzināta midazolāma (CYP3A4 substrāts) vienreizējas devas (2 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar Sivextro (lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā 200 mg devu 10 dienas), neuzrādīja klīniski būtiskas atšķirības midazolāma Cmax vai AUC. Nav nepieciešama devas pielāgošana vienlaicīgi lietojamiem CYP3A4 substrātiem ārstēšanas laikā ar Sivextro.
24

Membrānu transportieri Tedizolīda vai tedizolīda fosfāta potenciāls inhibēt marķiera substrātu transportēšanu nozīmīgiem zāļu uzņemšanas (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 un OCT2) un izplūdes transportieriem (Pgp un BCRP) tika pārbaudīts in vitro. Netiek gaidīta klīniski būtiska mijiedarbība ar šiem transportieriem parenterālās zāļu formas lietošanas laikā.
Klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta rosuvastatīna (BCRP substrāts) vienreizējas devas (10 mg) farmakokinētika vienam pašam vai kombinācijā ar iekšķīgi lietotām Sivextro apvalkotajām tabletēm, tika novērota rosuvastatīna AUC un Cmax paaugstināšanās aptuveni par 70% un 55% attiecīgi, kad rosuvastatīns tika lietots vienlaicīgi ar Sivextro. Tādēļ iekšķīgi lietots Sivextro var inhibēt BCRP zarnu līmenī.
Monoamīnu oksidāzes inhibīcija Tedizolīds ir MAO atgriezenisks inhibitors in vitro; tomēr, salīdzinot IC50 un prognozējamo plazmas iedarbību cilvēkam, mijiedarbība nav sagaidāma. Nav pierādījumu, ka 1. fāzes pētījumos, kas bija īpaši izstrādāti, lai izpētītu šīs mijiedarbības iespējamību, būtu novērota MAO-A inhibīcija.
Adrenoerģiskie līdzekļi Tika veikti divi placebo kontrolēti krusteniskie pētījumi, lai izvērtētu 200 mg perorāli uzņemta tedizolīda fosfāta potenciālu stabilā stāvoklī pastiprināt pseidoefedrīna un tiramīna presoro iedarbību uz veseliem indivīdiem. Lietojot pseidoefedrīnu, netika novērotas nozīmīgas izmaiņas asinsspiedienā vai sirdsdarbībā. Tiramīna mediānā deva, kas bija nepieciešama, lai sistolisko asinsspiedienu paaugstinātu par ≥30 mmHg no bāzlīnijas pirms devas uzņemšanas, bija 325 mg, lietojot Sivextro, salīdzinājumā ar 425 mg, lietojot placebo. Sivextro lietošanai ar pārtiku, kas satur lielu daudzumu tiramīna (proti, pārtiku, kurā tiramīna līmenis ir aptuveni 100 mg), nevajadzētu izraisīt presoro reakciju.
Serotonīnerģiskie līdzekļi Serotonīnerģiskā iedarbība ar tedizolīda fosfāta devām, kas 30 reizes pārsniedz cilvēkam ekvivalento devu, neatšķīrās no šķīdinātāja kontroles peles modelī, kas prognozē smadzeņu serotonīnerģisko aktivitāti. No pacientiem iegūtie dati par serotonīnerģisko līdzekļu un tedizolīda fosfāta mijiedarbību ir ierobežoti. 3. fāzes pētījumos netika iekļauti pacienti, kuri lietoja serotonīnerģiskos līdzekļus, tostarp antidepresantus, piemēram, selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSRI), tricikliskos antidepresantus un serotonīna 5-hidroksitriptamīna (5-HT1) receptoru agonistus (triptānus), meperidīnu vai buspironu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Tedizolīda fosfātam nav veikti ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumi.
Atkārtotas tedizolīda fosfāta perorālas un intravenozas devas žurkām 1 mēnesi un 3 mēnešus ilgos toksikoloģijas pētījumos radīja no devas un lietošanas ilguma atkarīgu kaulu smadzeņu hipocelularitāti (mieloīdu, eritroīdu un megakariocītu) un ar to saistītu cirkulējošo sarkano asins šūnu (RBC), balto asins šūnu (WBC) un trombocītu samazinājumu. Šī iedarbība bija atgriezeniska un notika tad, kad tedizolīda plazmas koncentrācijas līmeņi (AUC) bija ≥ seškārt augstāki nekā ar cilvēka terapeitisko devu saistītā plazmas koncentrācija. 1 mēnesi ilgā imūnotoksikoloģiskā pētījumā ar žurkām atkārtotas perorālas tedizolīda fosfāta devas liecināja par to, ka ievērojami tiek samazināts liesas B šūnu un T šūnu skaits un samazināti plazmas IgG titri. Šāda iedarbība notika tad, kad tedizolīda plazmas koncentrācijas līmeņi (AUC) bija ≥ trīskārt augstāki par sagaidāmo plazmas koncentrāciju cilvēkam, kāda novērojama, lietojot terapeitisko devu.
Tika veikts īpašs neiropatoloģijas pētījums ar pigmentētājām Long Evans žurkām, kurām tedizolīda fosfāts tika dots katru dienu laika periodā līdz 9 mēnešiem. Šajā pētījumā tika lietota perfūzijas fiksētu perifērās un centrālās nervu sistēmas audu sensitīvi morfoloģiskā izvērtēšana. Netika iegūti pierādījumi par neirotoksicitāti, ieskaitot neirobiheiviorālās izmaiņas, kā arī optisko un perifēro neiropātiju, kādas būtu saistāmas ar tedizolīdu pēc 1, 3, 6 vai 9 mēnešus ilga perorāla lietojuma, sasniedzot devas, pie kurām plazmas koncentrācijas līmeņi (AUC) ir līdz pat 8 reizes augstāki par
25

sagaidāmo plazmas koncentrāciju cilvēkam perorālas terapeitiskās devas gadījumā.
Attiecībā uz genotoksicitāti tedizolīda fosfāts bija negatīvs visās in vitro pārbaudēs (baktēriju atgriezeniskās mutācijas [Ames], Ķīnas kāmju plaušu [CHL] šūnu hromosomu aberācijas) un visos in vivo testos (peles kaulu smadzeņu mikrokodoliņi, žurkas aknu neplānota DNS sintēze). Pēc metaboliskas aktivēšanas (in vitro un in vivo) no tedizolīda fosfāta ģenerētais tedizolīds tika pārbaudīts arī attiecībā uz genotoksicitāti. Tedizolīds bija pozitīvs vienā in vitro CHL šūnu hromosomu aberāciju pārbaudē, taču negatīvs attiecībā uz genotoksicitāti citās in vitro pārbaudēs (Ames, peles limfomas mutagenitāte) un in vivo peles kaulu smadzeņu mikrokodoliņu pārbaudē.
Tedizolīda fosfātam nav nelabvēlīgas iedarbības uz žurku tēviņu fertilitāti vai reproduktīvo veiktspēju, ieskaitot spermatoģenēzi, perorālās devās līdz maksimālajai testētajai devai 50 mg/kg/dienā vai uz pieaugušām žurku mātītēm perorālās devās līdz maksimālajai testētajai devai 15 mg/kg/dienā. Šie devu līmeņi atbilst iedarbības robežām ≥5,3-reizes tēviņiem un ≥ 4,2-reizes mātītēm attiecībā uz tedizolīda plazmas AUC0-24 līmeņiem cilvēka perorālajā terapeitiskajā devā.
Embrija-augļa attīstības pētījumos ar pelēm un žurkām netika konstatēta teratogēna iedarbība pie attiecīgi četrkārša un seškārša cilvēkiem prognozējamā koncentrācijas līmeņa. Embrija-augļa pētījumos tika pierādīts, ka tedizolīda fosfāts izraisa augļa attīstības toksicitāti pelēm un žurkām. Iedarbība uz augļa attīstību, kāda notika pelēm, nepastāvot maternālajai toksicitātei, ietvēra samazinātu augļa ķermeņa masu un palielinātu ribu skrimšļu saaugšanas biežumu (CD-1 līnijas pelēm parastas ģenētiskas noslieces uz krūšu kaula variācijām pastiprinājums) pie lielākās devas 25 mg/kg/dienā (četras reizes pārsniegts aprēķinātais koncentrācijas līmenis uz cilvēku, pamatojoties uz AUC). Žurkām tika novērots samazināta augļa ķermeņa masa un palielināts skeleta variāciju biežums, ieskaitot samazinātu krūšu kaula, skriemeļu un galvaskausa pārkaulošanos, pie lielākās devas 15 mg/kg/dienā (sešas reizes pārsniegts aprēķinātais koncentrācijas līmenis uz cilvēku, pamatojoties uz AUC) un saistībā ar maternālo toksicitāti (samazināta mātes ķermeņa masa). Nenovērotas nelabvēlīgās iedarbības līmeņi (NOAEL) attiecībā uz augļa toksicitāti pelēm (5 mg/kg/dienā), kā arī maternālo un augļa toksicitāti žurkām (2,5 mg/kg/dienā) tika saistīti ar tedizolīda plazmas zonu zem līknes (AUC) vērtībām, kas ir aptuveni līdzvērtīga tedizolīda AUC vērtībai, kas novērota, lietojot perorālo cilvēka terapeitisko devu.
Tedizolīds izdalās laktējošu žurku pienā, un novērotās koncentrācijas bija līdzīgas koncentrācijām mātīšu plazmā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās). Sivextro nav saderīgs ar šķīdumiem, kas satur divvērtīgos katjonus (piemēram, Ca2+, Mg2+), tostarp Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Hartmana šķīdumu.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Kopējais uzglabāšanas laiks (no zāļu sagatavošanas līdz atšķaidīšanai un ievadīšanai) nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā vai 2°C – 8°C temperatūrā.
26

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs I klases (10 ml) caurspīdīgs borosilikāta stikla stobriņa tipa flakons ar silikonizētu pelēku hlorbutilgumijas aizbāzni. Pieejams 1 flakona un 6 flakonu iepakojumos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Sivextro flakoni ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.
Šīs zāles drīkst lietot tikai kā intravenozu infūziju. Šīs zāles nedrīkst lietot kā intravenozu bolus injekciju.
Infūzijas šķīduma sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Flakonasaturs jāizšķīdina 4 ml ūdens injekcijām un lēni jāapļo, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. Jāizvairās no šķīduma kratīšanas vai straujām kustībām, jo tas var izraisīt putošanu.
Lietošanai sagatavotais šķīdums ir vēl jāatšķaida ar 250 ml nātrija hlorīda 0,9% šķīdumu injekcijām. Maisu nedrīkst kratīt. Iegūtais šķīdums ir caurspīdīgs, bezkrāsains vai viegli dzeltenīgs šķīdums, un tas jāizlieto aptuveni 1 stundas laikā.
Par Sivextro saderību ar citām intravenozi ievadāmām vielām pieejami tikai ierobežoti dati, tādēļ Sivextro vienreizējas lietošanas flakoniem nedrīkst pievienot piedevas vai citas zāles, kā arī zāles nedrīkst ievadīt vienlaicīgi. Ja secīgai dažādu atšķirīgu zāļu ievadīšanai lieto vienu intravenozo caurulīti, tā pirms un pēc infūzijas ir jāizskalo ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu.
Sagatavotais šķīdums pirms lietošanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu. Sagatavotie šķīdumi, kas satur redzamas daļiņas, ir jāizlej.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/991/002 EU/1/15/991/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 23. marts
27

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret Route de Marsat, Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Francija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU



Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sivextro 200 mg apvalkotās tabletes tedizolid phosphate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg tedizolīda fosfāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 6 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
33

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU1/15/991/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Sivextro 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sivextro 200 mg tabletes tedizolid phosphate 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Noņemt plēvi, izspiest tableti
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (FLAKONS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Sivextro 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai tedizolid phosphate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur dinātrija tedizolīda fosfātu, kas atbilst 200 mg tedizolīda fosfāta. Pēc sagatavošanas katrs ml satur 50 mg tedizolīda fosfāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS mannīts, nātrija hidroksīds, sālsskābe
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons 6 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas Tikai vienreizējai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU1/15/991/002 1 flakons EU/1/15/991/003 6 flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Sivextro 200 mg pulveris koncentrāta pagatavošanai tedizolid phosphate i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 200 mg 6. CITA
38

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Sivextro 200 mg apvalkotās tabletes tedizolid phosphate
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Sivextro un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Sivextro lietošanas 3. Kā lietot Sivextro 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Sivextro 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Sivextro un kādam nolūkam to lieto
Sivextro ir antibiotika, kas satur aktīvo vielu tedizolīda fosfātu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par “oksazolidinoniem”.
Šīs zāles lieto, ārstējot pieaugušos, kuriem ir ādas un zemādas audu infekcijas.
Zāles iedarbojas, neļaujot vairoties noteiktām baktērijām, kas var izraisīt smagas infekcijas.
2. Kas Jums jāzina pirms Sivextro lietošanas
Nelietojiet Sivextro  ja Jums ir alerģija pret tedizolīda fosfātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Lēmumu par to, vai Sivextro ir piemērotas Jūsu infekcijas ārstēšanai, pieņems Jūsu ārsts.
Pirms Sivextro lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jums ir kāda no turpmāk minētajām saslimšanām: - ja Jums ir vai ir bijusi caureja, kad iepriekš lietojāt antibiotikas (vai līdz 2 mēnešiem pēc to
lietošanas); - ja Jums ir alerģija pret citām zālēm, kas pieder pie oksazolidinonu grupas (piemēram, linezolīds,
cikloserīns); - ja lietojat noteiktas zāles, tā sauktos tricikliskos antidepresantus vai SSRI (selektīvie serotonīna
atpakaļsaistes inhibitori), lai ārstētu depresiju, piemēram: - amitriptilīnu, citaloprāmu, klomipramīnu, dozulepīnu, doksepīnu, fluoksetīnu,
fluvoksamīnu, imipramīnu, lofepramīnu, paroksetīnu un sertralīnu; - ja lietojat noteiktas zāles, kas paredzētas migrēnas ārstēšanai, tā sauktos “triptānus”, piemēram,
sumatriptānu un zolmitriptānu;
40

- ja lietojat noteiktas zāles, tā sauktos MAOI, lai ārstētu depresiju, piemēram: - fenelzīnu, izokarboksazīdu, selegilīnu un moklobemīdu.
Ja neesat pārliecināts(-a), vai lietojat kādu no šīm zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Caureja Ja ārstēšanas laikā vai pēc tam Jums ir caureja, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Nelietojiet nekādas zāles caurejas ārstēšanai, vispirms nekonsultējoties ar savu ārstu.
Rezistence pret antibiotikām Laika gaitā baktērijas var kļūt rezistentas pret ārstēšanu ar antibiotikām. Tādā gadījumā antibiotikas nespēj apturēt baktēriju vairošanos un izārstēt Jūsu infekciju. Lēmumu par to, vai Jums šīs infekcijas ārstēšanā jālieto Sivextro, pieņems Jūsu ārsts.
Ar citām oksazolidinonu grupas zālēm ir novērotas noteiktas blakusparādības, tās lietojot ilgāk, nekā ieteicams Sivextro zālēm. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Sivextro lietošanas laikā Jums ir kāda no šīm blakusparādībām:  zems balto asinsķermenīšu skaits;  anēmija (zems sarkano asinsķermenīšu skaits);  ātri sākas asiņošana vai veidojas zilumi;  zudis jutīgums plaukstās vai pēdās (piemēram, nejutīgums, durstīšanas/tirpšanas sajūta vai asas
sāpes);  jebkādas redzes problēmas, piemēram, neskaidra redze, izmaiņas krāsu redzē, grūtības detaļu
izšķiršanā, vai ja Jūsu redzes lauks kļūst ierobežots.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nevajadzētu lietot bērniem un pusaudžiem, jo to iedarbība šajās populācijās nav pietiekami pētīta.
Citas zāles un Sivextro Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi pastāstīt ārstam, ja lietojat arī šādas zāles:  imatinibu, lapatinibu (lieto vēža ārstēšanai);  metotreksātu (lieto vēža vai reimatoīdā artrīta ārstēšanai);  sulfasalazīnu (lieto iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai);  topotekānu (lieto vēža ārstēšanai);  statīnus, piemēram, pitavastatīnu, rosuvastatīnu (lieto asins holesterīna samazināšanai).
Sivextro var ietekmēt šo zāļu iedarbību. Plašākus skaidrojumus lūdziet savam ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nav zināms, vai Sivextro izdalās krūts pienā cilvēkiem. Konsultējieties ar ārstu pirms bērna barošanas ar krūti.
Ja esat sieviete reproduktīvajā vecumā, Sivextro lietošanas laikā Jums jāizmanto droša kontracepcijas metode. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Sivextro lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus vai neapkalpojiet mehānismus, ja pēc šo zāļu lietošanas jūtaties apreibis vai noguris.
41

3. Kā lietot Sivextro
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir viena 200 mg tablete vienu reizi dienā 6 dienas. Tabletes jānorij veselas, un tās var lietot kopā ar uzturu vai dzērienu vai bez tā. Ja pēc 6 dienām nejūtaties labāk vai jūtaties sliktāk, konsultējieties ar ārstu.
Ja esat lietojis Sivextro vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, iespējami drīz sazinieties ar savu ārstu, farmaceitu vai tuvāko neatliekamās medicīniskās palīdzības nodaļu un paņemiet šīs zāles līdzi.
Ja esat aizmirsis lietot Sivextro Ja aizmirsāt iedzert zāles, lietojiet devu iespējami drīz jebkurā laikā līdz 8 stundām pirms nākamās plānotās devas. Ja pirms nākamās devas atlicis mazāk par 8 stundām, tad gaidiet līdz nākamajai plānotajai devas uzņemšanai. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Neskaidrību gadījumā konsultējieties ar farmaceitu.
Lai pabeigtu terapijas kursu, Jums jāizlieto visas 6 tabletes, pat tādā gadījumā, ja kāda deva ir izlaista.
Ja pārtraucat lietot Sivextro Ja pārtraucat lietot Sivextro, nekonsultējoties ar ārstu, Jūsu simptomi var kļūt smagāki. Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja ārstēšanas laikā vai pēc tam Jums ir caureja, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Citas blakusparādības var būt šādas: Biežas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 cilvēku no 10)  Slikta dūša  Vemšana  Galvassāpes  Visa ķermeņa nieze  Nogurums  Reibonis
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 cilvēku no 100)  Ādas, mutes un vagīnas sēnīšu infekcijas (orāla/vagināla sēnīte)  Nieze (ieskaitot niezi alerģiskas reakcijas dēļ), matu izkrišana, pinnes, sarkani un/vai niezoši
izsitumi vai nātrene, pastiprināta svīšana  Ādas jutības samazinājums vai zudums, ādas tirpšanas/durstīšanas sajūta  Karstuma viļņi vai sejas, kakla vai krūškurvja augšdaļas pietvīkums/apsārtums  Abscess (pietūcis, ar strutām pildīts sabiezējums)  Vagināla infekcija, iekaisums vai nieze  Nemiers, aizkaitināmība, trīcēšana vai drebēšana  Elpošanas trakta (deguna blakusdobumu, kakla un krūšu) infekcija  Sausums degunā, smaguma sajūta krūtīs, klepus  Miegainība, miega traucējumi, grūtības aizmigt, nakts murgi (nepatīkami/satraucoši sapņi)  Sausums mutē, aizcietējumi, gremošanas traucējumi, sāpes/diskomforts vēderā (vēdera
42

dobumā), rīstīšanās, rīstīšanās bez vemšanas, spilgti sarkanas asinis izkārnījumos  Skābes atviļņa slimība (grēmas, sāpīga vai apgrūtināta rīšana), vēdera uzpūšanās/gāzu
izdalīšanās  Locītavu sāpes, muskuļu spazmas, muguras sāpes, kakla sāpes, sāpes/diskomforts locekļos,
satvēriena spēka samazinājums  Neskaidra redze, „mušiņas” (sīki veidojumi, kas atrodas redzes laukā)  Pietūkuši vai palielināti limfmezgli  Alerģiska reakcija  Dehidratācija  Vāja diabēta kontrole  Garšas sajūtas traucējumi  Lēna sirdsdarbība  Drudzis  Pietūkušas potītes un/vai kājas  Nepatīkama urīna smaka, slikti asins analīžu rezultāti
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Sivextro
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai blistera pēc “Der. līdz” vai „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Sivextro satur  Aktīvā viela ir tedizolīda fosfāts. Katra apvalkotā tablete satur 200 mg tedizolīda fosfāta.  Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, mannīts, povidons, krospovidons un magnija
stearāts tabletes kodolā. Tabletes apvalks satur polivinilspirtu, titāna dioksīdu (E171), makrogolu, talku un dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Sivextro ārējais izskats un iepakojums Sivextro ir ovāla, dzeltena apvalkota tablete ar iespiedumu “TZD” vienā pusē un ‘200’ otrā pusē.
Zāles ir pieejamas 6 × 1 tablešu perforētos devu dalījuma blisteros.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
43

Ražotājs Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret Route de Marsat, Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@ msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

44

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 299 8700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com.

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. http://www.ema.europa.eu.

45

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Sivextro 200 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. tedizolid phosphate
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Sivextro un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Sivextro infūzijas 3. Kā Jums Sivextro tiks ievadīts 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Sivextro 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Sivextro un kādam nolūkam to lieto
Sivextro ir antibiotika, kas satur aktīvo vielu tedizolīda fosfātu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par “oksazolidinoniem”.
To lieto, ārstējot pieaugušos, kuriem ir ādas un zemādas audu infekcijas.
Zāles iedarbojas, neļaujot vairoties noteiktām baktērijām, kas var izraisīt smagas infekcijas.
2. Kas Jums jāzina pirms Sivextro infūzijas
Nelietojiet Sivextro:  ja Jums ir alerģija pret tedizolīda fosfātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Lēmumu par to, vai Sivextro ir piemērotas Jūsu infekcijas ārstēšanai, pieņems Jūsu ārsts.
Pirms Sivextro infūzijas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja Jums ir kāda no turpmāk minētajām saslimšanām: - ja Jums ir vai ir bijusi caureja, kad iepriekš lietojāt antibiotikas (vai līdz 2 mēnešiem pēc to
lietošanas); - ja Jums ir alerģija pret citām zālēm, kas pieder pie oksazolidinonu grupas (piemēram, linezolīds,
cikloserīns); - ja lietojat noteiktas zāles, tā sauktos tricikliskos antidepresantus vai SSRI (selektīvie serotonīna
atpakaļsaistes inhibitori), lai ārstētu depresiju, piemēram: - amitriptilīnu, citaloprāmu, klomipramīnu, dozulepīnu, doksepīnu, fluoksetīnu,
fluvoksamīnu, imipramīnu, lofepramīnu, paroksetīnu un sertralīnu; - ja lietojat noteiktas zāles, kas paredzētas migrēnas ārstēšanai, tā sauktos “triptānus”, piemēram,
sumatriptānu un zolmitriptānu; - ja lietojat noteiktas zāles, tā sauktos MAOI, lai ārstētu depresiju, piemēram:
46

- fenelzīnu, izokarboksazīdu, selegilīnu un moklobemīdu.
Ja neesat pārliecināts(-a), vai lietojat kādu no šīm zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Caureja Ja ārstēšanas laikā vai pēc tam Jums ir caureja, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Nelietojiet nekādas zāles caurejas ārstēšanai, vispirms nekonsultējoties ar savu ārstu.
Rezistence pret antibiotikām Laika gaitā baktērijas var kļūt rezistentas pret ārstēšanu ar antibiotikām. Tādā gadījumā antibiotikas nespēj apturēt baktēriju vairošanos un izārstēt Jūsu infekciju. Lēmumu par to, vai Jums šīs infekcijas ārstēšanā jālieto Sivextro, pieņems Jūsu ārsts.
Ar citām oksazolidinonu grupas zālēm ir novērotas noteiktas blakusparādības, tās lietojot ilgāk, nekā ieteicams Sivextro zālēm. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Sivextro lietošanas laikā Jums ir kāda no šīm blakusparādībām:  zems balto asinsķermenīšu skaits;  anēmija (zems sarkano asinsķermenīšu skaits);  ātri sākas asiņošana vai veidojas zilumi;  zudis jutīgums plaukstās vai pēdās (piemēram, nejutīgums, durstīšanas/tirpšanas sajūta vai asas
sāpes);  jebkādas redzes problēmas, piemēram, neskaidra redze, izmaiņas krāsu redzē, grūtības detaļu
izšķiršanā, vai ja Jūsu redzes lauks kļūst ierobežots.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nevajadzētu lietot bērniem un pusaudžiem, jo to iedarbība šajās populācijās nav pietiekami pētīta.
Citas zāles un Sivextro Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Nav zināms, vai Sivextro izdalās krūts pienā cilvēkiem. Konsultējieties ar ārstu pirms bērna barošanas ar krūti.
Ja esat sieviete reproduktīvajā vecumā, Sivextro lietošanas laikā Jums jāizmanto droša kontracepcijas metode. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Sivextro lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus vai neapkalpojiet mehānismus, ja pēc šo zāļu lietošanas jūtaties apreibis vai noguris.
Sivextro satur nātriju Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā, proti, pēc būtības tās “nesatur nātriju”.
3. Kā Jums Sivextro tiks ievadīts
Sivextro Jums ievadīs medmāsa vai ārsts.
Tas tiks ievadīts infūzijas veidā, pilinot tieši vēnā (intravenozi) aptuveni 1 stundas laikā.
Jums ievadīs vienu 200 mg Sivextro infūziju vienu reizi dienā 6 dienas.
47

Ja pēc 6 dienām nejūtaties labāk vai jūtaties sliktāk, konsultējieties ar ārstu.
Ja esat saņēmis Sivextro vairāk nekā noteikts Nekavējoties izstāstiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums šķiet, ka, iespējams, Jums ievadīts pārāk daudz Sivextro.
Ja Sivextro deva tiek izlaista Nekavējoties izstāstiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums ir šķiet, ka, iespējams, kāda deva ir izlaista.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja ārstēšanas laikā vai pēc tam Jums ir caureja, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Citas blakusparādības var būt šādas:
Biežas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 cilvēku no 10)  Slikta dūša  Vemšana  Galvassāpes  Visa ķermeņa nieze  Nogurums  Reibonis  Sāpes vai pietūkums infūzijas vietā
Retākas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 cilvēku no 100)  Ādas, mutes un vagīnas sēnīšu infekcijas (orāla/vagināla sēnīte)  Nieze (ieskaitot niezi alerģiskas reakcijas dēļ), matu izkrišana, pinnes, sarkani un/vai niezoši
izsitumi vai nātrene, pastiprināta svīšana  Ādas jutības samazinājums vai zudums, ādas tirpšanas/durstīšanas sajūta  Karstuma viļņi vai sejas, kakla vai krūškurvja augšdaļas pietvīkums/apsārtums  Abscess (pietūcis, ar strutām pildīts sabiezējums)  Vagināla infekcija, iekaisums vai nieze  Nemiers, aizkaitināmība, trīcēšana vai drebēšana  Elpošanas trakta (deguna blakusdobumu, kakla un krūšu) infekcija  Sausums degunā, smaguma sajūta krūtīs, klepus  Miegainība, miega traucējumi, grūtības aizmigt, nakts murgi (nepatīkami/satraucoši sapņi)  Sausums mutē, aizcietējumi, gremošanas traucējumi, sāpes/diskomforts vēderā (vēdera
dobumā), rīstīšanās, rīstīšanās bez vemšanas, spilgti sarkanas asinis izkārnījumos  Skābes atviļņa slimība (grēmas, sāpīga vai apgrūtināta rīšana), vēdera uzpūšanās/gāzu
izdalīšanās  Locītavu sāpes, muskuļu spazmas, muguras sāpes, kakla sāpes, sāpes/diskomforts locekļos,
satvēriena spēka samazinājums  Neskaidra redze, „mušiņas” (sīki veidojumi, kas atrodas redzes laukā)  Pietūkuši vai palielināti limfmezgli  Alerģiska reakcija  Dehidratācija  Vāja diabēta kontrole  Garšas sajūtas traucējumi  Lēna sirdsdarbība
48

 Drudzis  Pietūkušas potītes un/vai kājas  Nepatīkama urīna smaka, slikti asins analīžu rezultāti,  Reakcijas uz infūziju (aukstuma drebuļi, trīcēšana vai drebināšanās drudža dēļ, muskuļu sāpes,
sejas pietūkums, vājums, ģībonis, elpas trūkums, spiedoša sajūta krūtīs un stenokardija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Sivextro
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona etiķetes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt šķīdumā kādas daļiņas vai arī šķīdums ir duļķains.
Tiklīdz iepakojums ir atvērts, šīs zāles ir nekavējoties jāizlieto. Ja zāles netiek izlietotas, sagatavotais un atšķaidītais šķīdums jāuzglabā istabas temperatūrā vai ledusskapī 2°C – 8°C temperatūrā, un jāievada 24 stundu laikā pēc sagatavošanas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli, tostarp sagatavošanā, atšķaidīšanā un ievadīšanā izlietotie materiāli, jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Sivextro satur  Aktīvā viela ir tedizolīda fosfāts. Katrs pulvera flakons satur dinātrija tedizolīda fosfātu, kas
atbilst 200 mg tedizolīda fosfāta.  Citas sastāvdaļas ir mannīts, nātrija hidroksīds (pH korekcijai) un sālsskābe (pH korekcijai).
Sivextro ārējais izskats un iepakojums Sivextro ir balts vai gandrīz balts pulveris infūzijas šķīduma koncentrāta pagatavošanai, stikla flakonā. Pulveris tiks sagatavots flakonā 4 ml ūdens injekcijām. Sagatavotais šķīdums tiks pārliets no flakona un ieliets 0,9% nātrija hlorīda infūzijas maisā slimnīcā.
Zāles ir pieejamas 1 flakona vai 6 flakonu iepakojumos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
Ražotājs Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret Route de Marsat, Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9
49

Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@ msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com

50

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 299 8700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com.

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Svarīgi! Pirms parakstīšanas, lūdzu, skatiet zāļu aprakstu.
Pacienti, kuriem uzsākta terapija parenterālajā formā, var pāriet uz iekšķīgu lietošanu, ja tā klīniski indicēta.
Sivextro jāsagatavo ūdenī injekcijām un pēc tam jāatšķaida ar 250 ml 0,9% nātrija hlorīda infūzijām.
Par Sivextro saderību ar citām intravenozi ievadāmām vielām pieejami tikai ierobežoti dati, tādēļ Sivextro vienreizējas lietošanas flakoniem nedrīkst pievienot piedevas vai citas zāles, kā arī zāles nedrīkst ievadīt vienlaicīgi. Ja secīgai dažādu atšķirīgu zāļu ievadīšanai lieto vienu intravenozo caurulīti, tā pirms un pēc infūzijas ir jāizskalo ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu. Nelietojiet Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Hartmaņa šķīdumu.
Sagatavošana Infūzijas šķīduma sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Sagatavojiet flakona saturu 4 ml ūdens injekcijām un lēnām apļojiet, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. Izvairieties no šķīduma kratīšanas vai straujām kustībām, jo tas var izraisīt putošanu.
Atšķaidīšana Lai zāles ievadītu, sagatavotais šķīdums ir vēl jāatšķaida ar 250 ml nātrija hlorīda 0,9% šķīdumu. Nekratiet maisu. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli dzeltenīgs šķīdums.
51

Infūzija Sagatavotais šķīdums pirms lietošanas ir vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu. Sagatavotie šķīdumi, kas satur redzamas daļiņas, ir jāizlej. Sivextro ievada intravenozi aptuveni 1 stundas laikā. Sagatavoto šķīdumu drīkst lietot tikai kā intravenozu infūziju. Šīs zāles nedrīkst lietot kā intravenozu bolus injekciju. Sivextro nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
52