SIRTURO

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SIRTURO 100 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur bedahilīna fumarātu, kas atbilst 100 mg bedahilīna (bedaquilinum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 145 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Tablete. Neapvalkota, balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar diametru 11 mm un iespiedumu "T" virs "207" vienā pusē un "100" otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas SIRTURO indicēts lietošanai kā atbilstošas kombinētās terapijas sastāvdaļa multirezistentas plaušu tuberkulozes (multidrug-resistant tuberculosis; MDR-TB) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja rezistences vai panesamības dēļ citādi nav iespējams izveidot efektīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Jāņem vērā oficiālie norādījumi par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar SIRTURO jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze multirezistentas Mycobacterium tuberculosis izraisītas infekcijas ārstēšanā. SIRTURO jālieto kombinācijā ar vismaz trīs zālēm, pret kurām in vitro pierādīta pacienta izolāta jutība. Ja in vitro pārbaužu rezultāti nav pieejami, ārstēšanu var sākt, lietojot SIRTURO kombinācijā ar vismaz četrām citām zālēm, pret kurām pacienta izolāts varētu būt jutīgs. Izvēloties piemērotu kombinētu shēmu, jāņem vērā PVO vadlīnijas. Pēc SIRTURO terapijas pabeigšanas jāturpina ārstēšana ar citām shēmā paredzētajām zālēm. Informāciju par specifiskiem ieteikumiem par devām skatīt attiecīgos kombinācijā ar SIRTURO lietoto zāļu aprakstos. SIRTURO ieteicams lietot tieši uzraudzītas terapijas veidā (directly observed therapy – DOT).
2

Devas
Ieteicamā deva ir:  1. – 2. nedēļa: 400 mg (četras tabletes pa 100 mg) vienreiz dienā;  3. – 24. nedēļa: 200 mg (divas tabletes pa 100 mg) trīs reizes nedēļā (ar vismaz 48 stundas ilgu
starplaiku starp devām).
Ārstēšanas ilgums Kopējais ārstēšanas ilgums ar SIRTURO ir 24 nedēļas. Datu par ilgāku ārstēšanu ir ļoti maz. Pacientiem ar plašu rezistenci pret zālēm, kad uzskata, ka slimības izārstēšanai SIRTURO jālieto ilgāk nekā 24 nedēļas, ilgāku terapiju drīkst apsvērt vienīgi atsevišķos gadījumos un stingri uzraugot drošumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izlaistas devas Pacientiem jānorāda, ka SIRTURO jālieto tieši tā, kā norādīts, un ka jāveic viss terapijas kurss.
Ja deva ir izlaista pirmajās divās ārstēšanas nedēļās, pacientiem nav jākompensē izlaistā deva, bet jāturpina lietot zāles pēc ierastās shēmas.
Ja deva ir izlaista, sākot ar trešo nedēļu, pacientiem izlaistā deva 200 mg jālieto, cik ātri vien iespējams, un tad jāatsāk lietošana trīs reizes nedēļā.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci) Klīniskie dati (n = 2) par SIRTURO lietošanu gados vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem SIRTURO deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem SIRTURO jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). SIRTURO nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un nav ieteicams šai populācijai.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, SIRTURO jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija SIRTURO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
SIRTURO jālieto iekšķīgi kopā ar uzturu, jo lietošana kopā ar uzturu palielina perorālo biopieejamību aptuveni divas reizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). SIRTURO tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nav klīnisku datu par SIRTURO lietošanu:  ārpusplaušu (piemēram, centrālas nervu sistēmas, kaulu) turberkulozes ārstēšanā;  citu, ne Mycobacterium tuberculosis, mikobaktēriju izraisītu infekciju ārstēšanā;  slēptas (latentas) Mycobacterium tuberculosis infekcijas ārstēšanā.
3

Klīnisku datu par SIRTURO lietošanu kombinētas terapijas ietvaros pret zālēm jutīgas Mycobacterium tuberculosis infekcijas ārstēšanai nav.
Rezistence pret bedahilīnu
MDR-TB ārstēšanai bedahilīns ir lietojams tikai piemērotas kombinētas shēmas sastāvā, kā ieteikts oficiālajās, piemēram, PVO vadlīnijās, lai novērstu rezistences veidošanos pret bedahilīnu.
Mirstība
120 nedēļas ilgā C208 pētījumā, kurā SIRTURO 24 nedēļas lietoja kombinācijā ar pamata shēmu, SIRTURO terapijas grupā nāves gadījumu skaits bija lielāks nekā placebo grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nāves gadījumu atšķirība nav izskaidrota; nav iegūti pierādījumi par cēlonisku saistību ar SIRTURO lietošanu. Sīkāku informāciju par pētījumā C209 novērotajiem nāves gadījumiem skatīt 5.1. apakšpunktā.
Kardiovaskulārais drošums
Bedahilīns pagarina QTc intervālu. Pirms terapijas sākšanas un vismaz reizi mēnesī pēc bedahilīna lietošanas sākšanas pacientam jāpieraksta elektrokardiogramma. Terapijas sākumā jānosaka kālija, kalcija un magnija līmenis serumā un noviržu gadījumā jāveic koriģējoša terapija. Ja tiek atklāta QT intervāla pagarināšanās, kontrolei jānosaka elektrolītu līmenis (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Bedahilīnu lietojot vienlaikus ar citām QTc intervālu pagarinošām zālēm (tai skaitā delamanīdu un levofloksacīnu), nevar izslēgt aditīvu vai sinerģisku ietekmi uz QT pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja bedahilīns tiek nozīmēts vienlaikus ar zālēm, kurām ir zināms QT pagarinājuma risks, jāievēro piesardzība. Ja šādu zāļu lietošana vienlaikus ar bedahilīnu ir nepieciešama, ieteicama klīniska kontrole, tai skaitā ar biežu elektrokardiogrammas izvērtēšanu.
Ja nepieciešama klofazimīna lietošana vienlaikus ar bedahilīnu, ieteicama klīniskā kontrole, tai skaitā ar biežu elektrokardiogrammas izvērtēšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ārstēšanu ar SIRTURO nav ieteicams uzsākt pacientiem ar sekojošiem traucējumiem, ja vien bedahilīna lietošanas sniegtais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku:  sirds mazspēja;  pēc Fridericia metodes koriģētais QT intervāls (QTcF) ir > 450 ms (kas apstiprināts atkārtotā
elektrokardiogrammā);  personīgajā vai ģimenes anamnēzē ir iedzimta QT pagarināšanās;  anamnēzē vai pašlaik ir hipotireoze;  anamnēzē vai pašlaik ir bradiaritmija;  anamnēzē ir torsade de pointes;  vienlaikus tiek lietotas fluorhinolonu grupas antibiotikas, kas var izraisīt nozīmīgu QT
pagarināšanos (t.i., gatifloksacīns, moksifloksacīns un sparfloksacīns);  hipokaliēmija.
Ārstēšana ar SIRTURO jāpārtrauc, ja pacientam:  rodas klīniski nozīmīga kambaru aritmija;  QTcF intervāls ir > 500 ms (kas apstiprināts atkārtotā elektrokardiogrammā).
Ja rodas ģībonis, jāveic elektrokardiogramma, lai atklātu jebkādu QT pagarinājumu.
Aknu drošums
Klīniskajos pētījumos, lietojot SIRTURO un pamata shēmu, konstatēja transamināžu līmeņa paaugstināšanos vai aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos kopā ar kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos ≥ 2 x ANR (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visā ārstēšanas laikā pacienti ir jāuzrauga, jo
4

aknu enzīmu līmeņa paaugstinājums radās lēni un 24 nedēļu laikā pakāpeniski pastiprinājās. Simptomu un laboratorisko izmeklējumu (ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna līmeņa) kontrole jāveic terapijas sākumā, reizi mēnesī terapijas laikā un pēc vajadzības. Ja ASAT vai ALAT augšējo normas robežu pārsniedz piecas reizes, shēma ir jāpārskata un jāpārtrauc SIRTURO un/vai hepatotoksisko pamata zāļu lietošana. SIRTURO lietošanas laikā, īpaši pacientiem ar samazinātām aknu rezervēm, jāizvairās no citu hepatotoksisku zāļu un alkohola lietošanas.
Mijiedarbība ar citām zālēm
CYP3A4 induktori Bedahilīnu metabolizē CYP3A4. Bedahilīna lietošana vienlaikus ar zālēm, kas inducē CYP3A4, var pazemināt bedahilīna koncentrāciju plazmā un mazināt tā terapeitisko ietekmi. Tādēļ jāizvairās no bedahilīna lietošanas vienlaikus ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem sistēmiski lietotiem CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori Bedahilīna lietošana vienlaikus ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem var palielināt bedahilīna sistēmisko ekspozīciju, kas var palielināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ jāizvairās no bedahilīna lietošanas kombinācijā ar sistēmiski lietotiem vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ilgāk par 14 dienām. Ja vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams biežāk kontrolēt elektrokardiogrammu un transamināžu līmeni.
Pacienti, kuriem ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija
Klīniskie dati par bedahilīna drošumu un efektivitāti, to lietojot vienlaikus ar pretretrovīrusu zālēm, nav pieejami.
Klīniskie dati par bedahilīna efektivitāti ar HIV inficētiem pacientiem, kas nelieto antiretrovirālo (ARV) terapiju, ir ierobežoti. Visiem pētītajiem pacientiem CD4+ šūnu skaits pārsniedza 250 x 106 šūnas/l (N = 22; skatīt 4.5. apakšpunktu).
Laktozes nepanesība un laktāzes deficīts
SIRTURO satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Bedahilīna izvadīšana in vivo nav raksturota pilnīgi. CYP3A4 ir galvenais bedahilīna in vitro metabolismā un N-monodemetilmetabolīta (M2) veidošanā iesaistītais CYP izoenzīms. Ar urīnu izdalās ļoti maz bedahilīna. Bedahilīns un M2 nav P-glikoproteīna substrāti vai inhibitori.
CYP3A4 induktori
Bedahilīna iedarbība var samazināties, lietojot vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem.
Mijiedarbības pētījumā, lietojot vienreizēju bedahilīna devu un rifampicīnu (spēcīgs induktors) vienreiz dienā veselām pētāmām personām, bedahilīna iedarbība (AUC) samazinājās par 52 % [90 % TI (-57; -46). Tā kā sistēmiskās iedarbības samazināšanās dēļ var samazināties bedahilīna terapeitiskais efekts, jāizvairās no bedahilīna un vidēji spēcīgu vai spēcīgu sistēmiski lietotu CYP3A4 induktoru (piemēram, efavirenza, etravirīna, rifamicīnu, tai skaitā rifampicīna, rifapentīna un rifabutīna, karbamazepīna, fenitoīna, divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum)) vienlaicīgas lietošanas.
5

CYP3A4 inhibitori
Bedahilīna iedarbība var pastiprināties, lietojot vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoriem.
Īslaicīga bedahilīna un ketokonazola (stiprs CYP3A4 inhibitors) vienlaikus lietošana veselām pētāmām personām palielināja bedahilīna iedarbību (AUC) par 22 % [90 % TI (12; 32)]. Izteiktāku ietekmi uz bedahilīnu var novērot ilgstošas ketokonazola un citu CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošanas gadījumā.
Drošuma dati no bedahilīna vairāku devu pētījumiem, kuros lietota lielāka deva par ieteikto, nav pieejami. Tā kā pastiprinātas sistēmiskās iedarbības dēļ var rasties nevēlamās blakusparādības, jāizvairās no bedahilīna un vidēji spēcīgu vai spēcīgu sistēmiski lietotu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciprofloksacīna, eritromicīna, flukonazola, klaritromicīna, ketokonazola, ritonavīra) vienlaikus lietošanas ilgāk par 14 dienām pēc kārtas. Ja vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams biežāk kontrolēt elektrokardiogrammu un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas prettuberkulozes zāles
Īslaicīga bedahilīna un izoniazīda/pirazinamīda vienlaikus lietošana veselām pētāmām personām neizraisīja klīniski nozīmīgas bedahilīna, izoniazīda vai pirazinamīda iedarbības (AUC) pārmaiņas. Lietojot vienlaikus ar bedahilīnu, izoniazīda vai pirazinamīda deva nav jāpielāgo. Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar multirezistentu Mycobacterium tuberculosis infekciju, lietojot vienlaikus ar bedahilīnu, nozīmīgu ietekmi uz etambutola, kanamicīna, pirazinamīda, ofloksacīna vai cikloserīna farmakokinētiku nekonstatēja.
Pretretrovīrusu zāles
Mijiedarbības pētījumā, lietojot vienreizēju bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bedahilīna iedarbība (AUC) palielinājās par 22 % [90 % TI (11; 34)]. Izteiktāku ietekmi uz bedahilīna kopējo iedarbību plazmā var novērot, lietojot ilgstoši vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru. Publicētie dati par pacientiem, kuri ārstēti ar bedahilīnu zāļu rezistentas TB terapijas ietvaros, kā arī ar lopinavīru/ritonavīru saturošu ARV terapiju, liecina, ka bedahilīna kopējā iedarbība (AUC) 48 stundu laikā palielinājās aptuveni 2 reizes. Šo kopējās iedarbības palielināšanos, domājams, izraisa ritonavīrs. Ja ieguvums atsver risku, SIRTURO var piesardzīgi lietot kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Bedahilīna kopējās iedarbības palielināšanās plazmā ir sagaidāma, to lietojot vienlaikus ar citām ritonavīra un HIV proteāzes inhibitoru kombinācijām. Veicot ārstēšanu vienlaicīgi ar lopinavīru/ritonavīru vai citiem ar ritonavīru pastiprinātiem HIV proteāzes inhibitoriem, bedahilīna devu nav ieteicams mainīt. Datu, kas atbalstītu samazinātas bedahilīna devas lietošanu šajos gadījumos, nav.
Lietojot vienlaikus vienreizēju bedahilīna devu un vairākas nevirapīna devas, klīniski nozīmīgas bedahilīna iedarbības pārmaiņas neradās. Klīniskie dati par bedahilīna un pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu pacientiem, kuriem vienlaikus ir cilvēka imūndeficīta vīrusa un multirezistentas Mycobacterium tuberculosis infekcija, nav pieejami (skatīt 4.4. apakšpunktu). Efavirenzs ir vidēji spēcīgs CYP3A4 aktivitātes inducētājs un tā lietošana vienlaikus ar bedahilīnu var samazināt bedahilīna kopējo iedarbību un izraisīt aktivitātes zudumu, tādēļ šāda kombinācija nav ieteicama.
QT intervālu pagarinošas zāles
Informācija par iespējamu farmakodinamisko mijiedarbību starp bedahilīnu un zālēm, kas pagarina QT intervālu, ir ierobežota. Bedahilīna un ketokonazola mijiedarbības pētījumā pēc atkārtotas bedahilīna un ketokonazola kombinācijas lietošanas novēroja lielāku ietekmi uz QTc nekā pēc atsevišķu zāļu atkārtotas lietošanas. Lietojot bedahilīnu vienlaikus ar citām zālēm, kas pagarina QT intervālu, nevar izslēgt papildinošu vai sinerģisku ietekmi uz bedahilīna izraisīto QT pagarināšanos, tādēļ ieteicama bieža kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
6

QT intervāls un klofazimīna vienlaikus lietošana
Atklātā 2b. fāzes pētījumā 17 pētāmām personām, kuras 24. nedēļā vienlaikus lietoja klofazimīnu (vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar atsauces vērtību, 31,9 ms), vidējais QTcF pieaugums bija lielāks nekā pētāmām personām, kuras 24. nedēļā klofazimīnu vienlaikus nelietoja (vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar atsauces vērtību, 12,3 ms) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par SIRTURO lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos atturieties no SIRTURO lietošanas grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad uzskata, ka terapijas ieguvums attaisno risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai bedahilīns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Žurkām bedahilīna koncentrācija pienā bija 6 – 12 reizes augstāka nekā maksimālā mātītes plazmā novērotā koncentrācija. Lielu devu grupās laktācijas periodā konstatēja mazuļu ķermeņa masas samazināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Tā kā ar krūti barotiem zīdaiņiem iespējamas nevēlamas blakusparādības, lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar SIRTURO jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Informācija par bedahilīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejama. Veicot ārstēšanu ar bedahilīnu, žurku mātītēm nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti, taču žurku tēviņiem novēroja zināmu ietekmi (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Bedahilīns nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ir ziņots par reiboni dažiem pacientiem, kuri lietoja bedahilīnu, un tas ir jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
SIRTURO nevēlamās blakusparādības noteica pēc apvienotiem 2b. fāzes (gan kontrolētu, gan nekontrolētu) klīnisko pētījumu datiem. Šajos pētījumos piedalījušies 335 pacienti, kuri saņēmuši SIRTURO kombinācijā ar prettuberkulozes zāļu pamata shēmu. Nevēlamo blakusparādību un SIRTURO cēlonisko saistību noteica ne tikai pēc šiem klīniskiem pētījumiem, bet arī pārskatot apvienotos 1. un 2a. fāzes drošuma datus. Biežākās nevēlamās blakusparādības (> 10,0 % pacientu) ārstēšanas laikā ar SIRTURO kontrolētos pētījumos bija slikta dūša (35,3 % SIRTURO grupā, salīdzinot ar 25,7 % placebo grupā), artralģija (29,4 %, salīdzinot ar 20,0 %), galvassāpes (23,5 %, salīdzinot ar 11,4 %), vemšana (20,6 %, salīdzinot ar 22,9 %) un reibonis (12,7 %, salīdzinot ar
7

11,4 %). Informāciju par attiecīgām blakusparādībām skatīt attiecīgos kombinācijā ar SIRTURO lietoto zāļu aprakstos.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Turpmāk tabulā norādītas SIRTURO nevēlamās blakusparādības, par kurām kontrolētos pētījumos ziņots 102 ar SIRTURO ārstētiem pacientiem. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai (OSG) un biežumam. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100).

Orgānu sistēmu grupa (OSG) Biežuma grupa

NBP

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi Bieži

QT pagarināšanās

elektrokardiogrammā

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana

traucējumi

Bieži

Caureja

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

Paaugstināts transamināžu

sistēmas traucējumi

līmenis*

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Artralģija

saistaudu sistēmas bojājumi Bieži

Mialģija

* Termins “paaugstināts transamināžu līmenis” ietver paaugstinātu ASAT līmeni, paaugstinātu ALAT līmeni,

paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, patoloģisku aknu darbību un paaugstinātu transamināžu līmeni (skatīt apakšpunktu turpmāk).

Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts

Kardiovaskulāras nevēlamās blakusparādības Kontrolētā 2b. fāzes pētījumā (C208) vidēju QTcF palielināšanos, salīdzinot ar pētījuma sākumu, novēroja, sākot ar pirmo novērtējumu, saņemot ārstēšanu (9,9 ms 1. nedēļā, lietojot SIRTURO, un 3,5 ms, lietojot placebo). Lielākais vidējais QTcF pieaugums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, 24 nedēļu laikā, veicot ārstēšanu ar SIRTURO, bija 15,7 ms (18. nedēļā). Pēc ārstēšanas ar SIRTURO pabeigšanas (t.i., pēc 24 nedēļām) QTcF pieaugums SIRTURO grupā pakāpeniski mazinājās. Lielākais vidējais QTcF pieaugums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, placebo grupā pirmajās 24 nedēļās bija 6,2 ms (arī 18. nedēļā) (skatīt 4.4. apakšpunktu). IIb fāzes atklātā pētījumā (C209), kurā pacienti bez terapijas izvēles iespējas lietoja citas QT intervālu pagarinošas prettuberkulozes zāles, tai skaitā klofazimīnu, lietošana vienlaikus ar SIRTURO izraisīja aditīvu QT pagarinājumu, kas bija proporcionāls QT pagarinošo zāļu skaitam terapijas shēmā. Pacientiem, kuri lietoja tikai SIRTURO un nelietoja citas QT pagarinošas zāles, maksimālais vidējais QTcF palielinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 23,7 ms un QT ilgums nepārsniedza 480 ms, savukārt pacientiem, kuri lietoja vismaz divas citas QT pagarinošas zāles, maksimālais vidējais QTcF pagarinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 30,7 ms un vienam pacientam QTcF ilgums pārsniedza 500 ms. Drošuma datubāzē nav dokumentētu torsade de pointes gadījumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Sīkāku informāciju par pacientiem, kuri vienlaikus lieto klofazimīnu, skatīt 4.5. apakšpunktā "QT intervāls un klofazimīna vienlaikus lietošana".

Paaugstināts transamināžu līmenis C208 pētījumā (1. un 2. stadijā) aminotransferāžu līmeņa pieaugums, vismaz trīs reizes pārsniedzot ANR, SIRTURO terapijas grupā radās biežāk (11/102 [10,8 %], salīdzinot ar 6/105 [5,7 %]) nekā placebo terapijas grupā. SIRTURO terapijas grupā lielākā daļā gadījumu šī palielināšanās notika 24 nedēļu ilgās ārstēšanas laikā un bija atgriezeniska. C208 pētījuma 2. stadijas izpētes fāzē par aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos tika ziņots 7/79 (8,9%) pacientu SIRTURO terapijas grupā, salīdzinot ar 1/81 (1,2%) pacientu placebo grupā.

8

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos tīšas vai nejaušas akūtas bedahilīna pārdozēšanas gadījumi nav konstatēti. Pētījumā ar 44 veselām pētāmām personām, kuras saņēma vienreizēju SIRTURO 800 mg devu, nevēlamās blakusparādības bija tādas pašas, kā novērots klīniskos pētījumos, lietojot ieteicamo devu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pieredzes par akūtas SIRTURO pārdozēšanas ārstēšanu nav. Tīšas vai nejaušas pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji pasākumi organisma galveno funkciju atbalstam, kas ietver organisma stāvokļa galveno rādītāju un elektrokardiogrmmas (QT intervāla) uzraudzību. Neuzsūkušos bedahilīnu var izvadīt, lietojot aktivēto ogli. Tā kā bedahilīns izteikti saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi no plazmas nav iespējams izvadīt nozīmīgu bedahilīna daudzumu. Jāapsver klīniska uzraudzība.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretmikobaktēriju līdzekļi, citas zāles tuberkulozes ārstēšanai, ATĶ kods: J04AK05
Darbības mehānisms
Bedahilīns ir diarilhinolīns. Bedahilīns specifiski nomāc mikobaktēriju ATF (adenozīna 5'-trifosfāta) sintāzi, kas ir nozīmīgs enzīms Mycobacterium tuberculosis enerģijas veidošanas procesā. ATF sintāzes inhibīcija izraisa baktericīdu ietekmi gan uz tiem tuberkulozes baciļiem, kas aktīvi vairojas, gan uz tiem, kas nevairojas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Bedahilīns darbojas pret Mycobacterium tuberculosis, un tā minimālā inhibējošā koncentrācija (minimal inhibitory concentration - MIC) pret celmiem, kas ir jutīgi pret zālēm, kā arī pret celmiem, kas ir rezistenti pret zālēm (multirezistenti celmi, to vidū pre-ekstensīvi rezistenti celmi, ekstensīvi rezistenti celmi), ir diapazonā no ≤ 0,008 līdz 0,12 mg/l. Neuzskata, ka N-monodemetilmetabolīts (M2) nozīmīgi veicina klīnisko efektivitāti, jo tam cilvēka organismā ir mazāka vidējā iedarbība (23 – 31 %) un mazāka pretmikobaktēriju aktivitāte (3 – 6 reizes mazāka) nekā pamatsavienojumam.
Bedahilīna intracelulārā baktericīdā aktivitāte primāros peritoneālos makrofāgos un makrofāgiem līdzīgā šūnu līnijā bija lielāka nekā tā ekstracelulārā aktivitāte. Bedahilīns darbojas baktericīdi arī pret snaudošiem tuberkulozes baciļiem, kuri nevairojas. Tuberkulozes infekcijas peļu modelī bedahilīnam ir pierādīta baktericīda un sterilizējoša iedarbība.
Bedahilīnam ir bakteriostatiska ietekme pret daudzām, netuberkulozes mikobaktērijām. Uzskata, ka Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei un nemikobaktērijas ir dabiski rezistentas pret bedahilīnu.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Koncentrācijas diapazonā, kāds tiek sasniegts, lietojot terapeitisko devu, farmakokinētisku/farmakodinamisku attiecību pacientiem nenovēroja.
9

Rezistences mehānisms

Iegūtās rezistences mehānismi, kas ietekmē bedahilīna MIC, ietver mutācijas atpE gēnā, kurš kodē ATF sintāzes mērķi, un Rv0678 gēnā, kurš regulē MmpS5-MmpL5 izvadīšanas sūkņa ekspresiju. Preklīniskajos pētījumos radušās uz mērķi balstītās mutācijas izraisīja bedahilīna MIC palielināšanos no 8 līdz 133 reizēm, kā rezultātā MIC robežojās no 0,25 līdz 4 mg/l. Ar izvadīšanu saistītas mutācijas novērotas preklīniskos un klīniskos izolātos. Tās izraisīja bedahilīna MIC palielināšanos no 2 līdz 8 reizēm, kā rezultātā MIC robežojās no 0,25 līdz 0,5 mg/l. Lielākā daļa izolātu, kas ir fenotipiski rezistenti pret bedahilīnu, ir krustoti rezistenti pret klofazimīnu. Pret klofazimīnu rezistentie izolāti joprojām var būt jutīgi pret bedahilīnu.

Augsto bedahilīna sākotnējo MIC, Rv0678 gēna mutācijas terapijas sākumā un/vai pēc pētījuma sākšanas novērotās paaugstinātās bedahilīna MIC radītā ietekme uz mikrobioloģiskiem iznākumiem nav noskaidrota, jo 2. fāzes pētījumos ir bijusi maza šādu gadījumu sastopamība.

Jutības pārbaužu robežvērtības

Ja iespējams, klīniski mikrobioloģiskai laboratorijai, aprakstot nozokomiālo un sadzīvē iegūto patogēnu jutību, periodisku ziņojumu veidā jāsniedz ārstam in vitro jutības pārbaužu rezultāti antibakteriāliem līdzekļiem, kurus izmanto vietējās slimnīcās. Šiem ziņojumiem jāpalīdz ārstam izvēlēties ārstēšanai piemērotu antibakteriālo līdzekļu kombināciju.

Robežvērtības

Minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIC) robežvērtības ir šādas:

Epidemioloģiskā robežvērtība (epidemiological cut- 0,25 mg/l

off – ECOFF)

Klīniskās robežvērtības

J ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

J = jutīgs

R = rezistents

Parasti jutīgas sugas Mycobacterium tuberculosis

Iedzimti rezistenti mikroorganismi Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Ne-mikobaktērijas

Klīniskā efektivitāte un drošums

Izmantoto rezistences kategoriju definīcijas:

multirezistenta Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): izolāts ir rezistents vismaz pret izoniazīdu un rifampicīnu, bet jutīgs pret fluorhinoloniem un otrās izvēles injicējamiem līdzekļiem; pre-ekstensīvi rezistenta tuberkuloze (pre-XDR-TB): izolāts ir rezistents pret izoniazīdu, rifampicīnu un vai nu jebkuru fluorhinolonu, vai vismaz vienu otrās izvēles injicējamo līdzekli (bet ne pret fluorhinolonu un otrās izvēles injicējamo līdzekli); ekstensīvi rezistenta tuberkuloze (XDR-TB): izolāts ir rezistents pret izoniazīdu, rifampicīnu, jebkuru fluorhinolonu un vismaz vienu otrās izvēles injicējamo līdzekli.

2b. fāzes placebo kontrolētā dubultmaskētā randomizētā pētījumā (C208) vērtēja SIRTURO antibakteriālo aktivitāti, drošumu un panesību pacientiem, kuriem tikko noteikta diagnoze un kuriem krēpu iztriepe ir pozitīva attiecībā uz MDRH&R- un pre-XDR-TB. Pacienti 24 nedēļas saņēma SIRTURO (n = 79) vai placebo (n = 81), abos gadījumos kombinācijā ar ieteicamo piecu zāļu pamata

10

shēmu (PS), kas ietver etionamīdu, kanamicīnu, pirazinamīdu, ofloksacīnu un cikloserīnu/terizidonu. Pēc 24 nedēļas ilgā pētnieciskā perioda pamata shēmas lietošanu turpināja, lai pabeigtu 18 – 24 mēnešus ilgu visu multirezistentās Mycobacterium tuberculosis infekcijas ārstēšanas kursu. Noslēguma novērtēšanu veica 120. nedēļā. Galvenie demogrāfiskie raksturlielumi bija šādi: 63,1 % bija vīrieši, vidējais vecums bija 34 gadi, 35 % bija melnādainie un 15 % bija HIV inficēti. Kavitāte vienā plaušā bija 58 % un abās plaušās 16 % pacientu. No pacientiem ar pilnīgu rezistences statusa raksturojumu 76 % (84/111) bija inficēti ar MDRH&R-TB celmu un 24 % (27/111) bija inficēti ar pre-XDR-TB celmu.

SIRTURO lietoja pa 400 mg vienreiz dienā pirmās divas nedēļas un pa 200 mg trīsreiz nedēļā nākamās 22 nedēļas.

Primārais iznākuma parametrs bija laiks līdz krēpu uzsējuma konversijai (t.i., starplaiks starp pirmo SIRTURO lietošanu un pirmo no diviem secīgiem negatīviem šķidriem krēpu uzsējumiem, kas ņemti ar vismaz 25 dienu starplaiku) ārstēšanas laikā ar SIRTURO vai placebo (mediānas laiks līdz konversijai bija 83 dienas SIRTURO grupā, 125 dienas placebo grupā (riska attiecība, 95% TI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

SIRTURO grupā starp pacientiem ar pre-XDR-TB un pacientiem ar MDRH&R-TB atšķirību attiecībā uz laiku līdz uzsējuma konversijai un uzsējuma konversijas biežumu nebija vai tas bija nelielas.

Atbildes reakcijas biežums 24. nedēļā un 120. nedēļā (t. i., aptuveni 6 mēnešus pēc jebkādas ārstēšanas pārtraukšanas) parādīts 1. tabulā.

Uzsējuma konversijas statuss, n (%) Kopējais pacientu skaits ar atbildes reakciju 24. nedēļā
Pacienti ar MDRH&R-TB Pacienti, kas inficēti ar pre-XDR-TB Kopējais pacientu skaits bez atbildes reakcijas* 24. nedēļā

1. tabula. Uzsējuma konversijas statuss

mITT populācija

N

SIRTURO/PS

N

66

52 (78,8 %)

66

39

32 (82,1 %)

45

15

11 (73,3 %)

12

66

14 (21,2 %)

66

Placebo/PS 38 (57,6 %)
28 (62,2 %) 4 (33,3 %) 28 (42,4 %)

Kopējais pacientu

66

41 (62,1 %)

66

skaits ar atbildes

reakciju 120. nedēļā

Pacienti ar

39#

27 (69,2 %)

46# §

MDRH&R-TB

Pacienti, kas inficēti 15#

9 (60,0 %)

12#

ar pre-XDR-TB

Kopējais pacientu

66

25 (37,9 %)

66

skaits bez atbildes

reakcijas* 120. nedēļā

Konversija nav

66

8 (12,1 %)

66

notikusi Recidīvs†

66

6 (9,1 %)

66

Izstājušies no

66

11 (16,7 %)

66

pētījuma, bet

konversija ir

notikusi

29 (43,9 %)
20 (43,5 %) 5 (41,7 %) 37 (56,1 %)
15 (22,7 %) 10 (15,2 %) 12 (18,2 %)

11

* Pacientus, kuri nomira pētījuma laikā vai izstājās no pētījuma, uzskatīja par pacientiem bez atbildes reakcijas.
†
Recidīvs pētījumā bija definēts kā pozitīvs krēpu uzsējums pēc ārstēšanas vai ārstēšanas laikā pēc iepriekš bijušas krēpu uzsējuma konversijas.
#
Rezistences pakāpe, saskaņā ar centrālās laboratorijas zāļu jutības pārbaužu rezultātiem, nebija pieejama 20 pētāmām personām mITT grupā (12 SIRTURO grupā un 8 placebo grupā). Šīs pētāmās personas netika iekļautas apakšgrupas analīzē pēc M. tuberculosis celma rezistences pakāpes.
§
Centrālās laboratorijas zāļu jutības pārbaužu rezultāti kļuva pieejami vēl vienai pētāmai personai placebo grupā pēc 24. nedēļas starpanalīzes.
Pētījumā C209 vērtēja 24 nedēļas ilgas atklātas ārstēšanas ar SIRTURO individualizētas ārstēšanas shēmas ietvaros drošumu, panesību un efektivitāti 233 pacientiem, kuriem bija pozitīva krēpu iztriepe sešu mēnešu laikā pirms atlases. Šajā pētījumā iekļauti pacienti no visām trijām rezistences kategorijām (MDRH&R-, pre-XDR- un XDR-TB).
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija laiks līdz krēpu uzsējuma konversijai ārstēšanas laikā ar SIRTURO (mediāni 57 dienas 205 pacientiem ar pietiekamiem datiem). 24. nedēļā krēpu iztriepes konversiju konstatēja 163/205 (79,5 %) pacientiem. Konversijas rādītāji 24. nedēļā vislielākie (87,1 %; 81/93) bija pacientiem ar MDRH&R-TB, 77,3 % (34/44) pacientu ar pre-XDR-TB un vismazākie (54,1 %; 20/37) pacientiem ar XDR-TB. Rezistences pakāpe, saskaņā ar centrālās laboratorijas zāļu jutības pārbaužu rezultātiem, nebija pieejama 32 pētāmām personām mITT populācijā. Šīs pētāmās personas netika iekļautas apakšgrupas analīzē pēc Mycobacterium tuberculosis celma rezistences pakāpes.
120. nedēļā krēpu uzsējumu konversija tika novērota 148 no 205 pacientiem (72,2 %). 120. nedēļā vislielākā konversijas sastopamība (73,1 % jeb 68 no 93) bija pacientiem ar MDRH&R-TB, 70,5 % jeb 31 no 44 pacientiem ar pre-XDR-TB un vismazākā (62,2 % jeb 23 no 37) pacientiem ar XDR-TB.
Gan 24., gan 120. nedēļā lielāka atbildreakcijas sastopamība (in vitro) bija pacientiem, kuri fona terapijā saņēma vismaz trīs aktīvās vielas.
No 163 pacientiem, kuri uz terapiju bija reaģējuši 24. nedēļā, 139 pacienti (85,3 %) turpināja reaģēt uz terapiju arī 120. nedēļā. 24 no šiem 24. nedēļā reaģējušajiem pacientiem (14,7 %) 120. nedēļā tika uzskatīti par nereaģējošiem, un 19 no šiem pacientiem priekšlaikus pārtrauca piedalīties pētījumā, lai gan bija notikusi uzsējumu konversija, un pieciem pacientiem bija recidīvs. No 42 pacientiem, kuri 24. nedēļā nebija reaģējuši uz terapiju, deviņiem pacientiem (21,4 %) pēc 24. nedēļas (t. i., pēc tam, kad bija pārtraukta bedahilīna lietošana, bet turpināta fona terapijas shēmas izmantošana) tika apstiprināta uzsējumu konversija, kas bija saglabājusies arī 120. nedēļā.
Mirstība
Nejaušinātā IIb fāzes pētījumā (C208, 2. stadija) SIRTURO terapijas grupā novēroja lielāku nāves gadījumu biežumu (12,7%; 10 no 79 pacientiem), nekā placebo grupā (3,7%; 3 no 81 pacienta). 120. nedēļu laikā SIRTURO grupā un placebo grupā konstatēja pa vienam nāves gadījumam. SIRTURO grupā visi pieci tuberkulozes izraisītie nāves gadījumi radās pacientiem, kuriem krēpu uzsējuma statuss pēdējā apmeklējumā bija "bez konversijas". Pārējo SIRTURO grupas pētāmo personu nāves cēlonis bija alkohola intoksikācija, hepatīts/aknu ciroze, septiskais šoks/peritonīts, cerebrovaskulārs notikums un ceļu satiksmes nelaimes gadījums. Viens no desmit nāves gadījumiem SIRTURO grupā (alkohola intoksikācijas izraisītais gadījums) radās 24 nedēļas ilgā terapijas perioda laikā. Pārējie deviņi ar SIRTURO ārstēto pētāmo personu nāves gadījumi radās pēc ārstēšanas beigšanas ar šo līdzekli (intervāls 86 911 dienas pēc SIRTURO lietošanas beigām; mediāna – 344 dienas). Novērotā nāves gadījumu biežuma atšķirība starp abām terapijas grupām nav izskaidrota. Būtisku saistību starp nāvi un krēpu uzsējuma konversiju, recidīvu, jutību pret citām tuberkulozes ārstēšanai izmantotām zālēm, cilvēka imūndeficīta vīrusa statusu vai slimības smaguma pakāpi nebija iespējams konstatēt. Klīniskā pētījuma laikā nebija pierādījumu par iepriekš bijušu nozīmīgu QT pagarināšanos vai klīniski nozīmīgiem sirds ritma traucējumiem kādam no mirušajiem pacientiem.
Nemaskētā IIb fāzes pētījumā (C209) mira 6,9 % (16 no 233) pacientu. Visbiežākais pētnieka aprakstītais nāves cēlonis bija tuberkuloze (deviņiem pacientiem). Visiem pacientiem (izņemot vienu),
12

kuri bija miruši no tuberkulozes, nebija notikusi konversija vai bija slimības recidīvs. Pārējo pacientu nāves iemesli bija dažādi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus SIRTURO vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšpgrupās multirezistentas Mycobacterium tuberculosis infekcijas ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Bedahilīna farmakokinētiskās īpašības ir pētītas pieaugušām veselām pētāmām personām un pieaugušiem pacientiem, kas inficēti ar multirezistentu tuberkulozi. Ar multirezistentu tuberkulozi inficētiem pacientiem bedahilīna iedarbība bija mazāka nekā veselām pētāmām personām.
Uzsūkšanās
Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 5 stundu laikā pēc devas lietošanas. Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinājās proporcionāli līdz pat lielākajām pētītajām devām (700 mg vienreizēja deva un vairākas 400 mg devas vienreiz dienā). Bedahilīna lietošana kopā ar uzturu palielināja relatīvo biopieejamību aptuveni divas reizes, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tādēļ, lai uzlabotu perorālo biopieejamību, bedahilīns jālieto kopā ar uzturu.
Izkliede
Ar plazmas olbaltumvielām saistās > 99,9 % bedahilīna visām pārbaudītajām sugām, arī cilvēkiem. Cilvēka organismā ar plazmas olbaltumvielām saistās vismaz 99,8 % N-monodemetilmetabolīta (M2). Dzīvnieku organismā bedahilīns un tā aktīvais N-monodemetilmetabolīts (M2) plaši izkliedējas lielākajā daļā audu, taču saistīšanās galvas smadzenēs ir neliela.
Biotransformācija
CYP3A4 bija galvenais CYP izoenzīms, kas in vitro bija iesaistīts bedahilīna metabolismā un Nmonodemetilmetabolīta (M2) veidošanā.
In vitro bedahilīns nozīmīgi nenomāc neviena pārbaudītā CYP450 enzīma (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 un CYP4A) aktivitāti un neinducē CYP1A2, CYP2C9 vai CYP2C19.
Bedahilīns un M2 nebija P-gp substrāti in vitro. Bedahilīns bija vājš OCT1, OATP1B1 un OATP1B3 substrāts in vitro, bet M2 nebija. Bedahilīns nebija MRP2 un BCRP substrāts in vitro. Bedahilīns un M2 klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro neinhibēja P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 un MATE2 transportproteīnus. In vitro pētījumā konstatēts, ka bedahilīns, iespējams, var inhibēt BCRP koncentrācijā, kas tiek sasniegta zarnās pēc iekšķīgas lietošanas. Klīniskā nozīme nav zināma.
Eliminācija
Pamatojoties uz preklīniskiem pētījumiem, lielākā daļa lietotās devas izdalās izkārnījumos. Ar urīnu nemainītā veidā izdalās < 0,001 % no klīniskos pētījumos lietotās bedahilīna devas, kas liecina, ka nemainītas aktīvās vielas renālais klīrenss ir nenozīmīgs. Pēc Cmax sasniegšanas bedahilīna
13

koncentrācija mazinās trieksponenciālā veidā. Bedahilīna un aktīvā N-monodemetilmetabolīta (M2) vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 mēneši (2–8 mēneši). Šī ilgā terminālās eliminācijas fāze atspoguļo bedahilīna un M2 lēno izdalīšanos no perifēriem audiem.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi SIRTURO vienas devas pētījumā, kurā piedalījās 8 pētījuma dalībnieki ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas), pierādīja, ka bedahilīna un M2 (AUC672h) iedarbība bija par 19 % mazāka nekā veselām pētāmām personām. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Bedahilīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi SIRTURO galvenokārt ir pētīts pacientiem ar normālu nieru darbību. Neizmainīta bedahilīna izdalīšanās caur nierēm ir nenozīmīga (< 0,001 %).
Populācijas farmakokinētikas analīzē ar 200 mg SIRTURO trīsreiz nedēļā ārstētiem tuberkulozes slimniekiem nekonstatēja, ka kreatinīna klīrenss (diapazonā no 40 līdz 227 ml/min) ietekmētu bedahilīna farmakokinētiku. Tādēļ nav sagaidāms, ka viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi radīs klīniski nozīmīgu ietekmi uz bedahilīna iedarbību. Tomēr pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, bedahilīna koncentrācija var būt paaugstināta izmainītas aktīvās vielas uzsūkšanās, izkliedes un nieru disfunkcijas noteiktā metabolisma dēļ. Tā kā bedahilīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka to nozīmīgā daudzumā no plazmas varēs izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.
Pediatriskie pacienti SIRTURO farmakokinētika pediatriskiem pacientiem nav pētīta.
Gados vecāki pacienti Klīniskie dati (n = 2) par SIRTURO lietošanu tuberkulozes slimniekiem no 65 gadu vecuma ir ierobežoti.
Populācijas farmakokinētikas analīzē ar SIRTURO ārstētiem tuberkulozes slimniekiem (vecumā no 18 līdz 68 gadiem) nekonstatēja, ka vecums ietekmētu bedahilīna farmakokinētiku.
Rase Ar SIRTURO ārstēto tuberkulozes slimnieku populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka bedahilīna iedarbība melnādainiem pacientiem ir mazāka nekā citu rasu pacientiem. Šo mazo iedarbību neuzskatīja par klīniski nozīmīgu, jo klīniskos pētījumos nav konstatēta skaidra saistība starp bedahilīna iedarbību un atbildes reakciju. Turklāt atbildes reakcijas rādītāji pacientiem, kuri pabeidza ārstēšanas periodu ar bedahilīnu, dažādu rasu pārstāvjiem klīniskos pētījumos bija līdzīgi.
Dzimums Ar SIRTURO ārstēto tuberkulozes slimnieku populācijas farmakokinētikas analīzē klīniski nozīmīgas iedarbības atšķirības starp vīriešiem un sievietēm nenovēroja.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dzīvnieku toksikoloģijas pētījumi ir veikti, lietojot bedahilīnu līdz trīs mēnešiem ilgi pelēm, līdz sešiem mēnešiem ilgi žurkām un līdz deviņiem mēnešiem ilgi suņiem. Bedahilīna iedarbība plazmā (AUC) žurkām un suņiem bija līdzīga tai, kāda novērota cilvēkiem. Bedahilīns bija saistīts ar ietekmi uz mērķa orgāniem, kas ietvēra monocītisko fagocītisko sistēmu (MFS), skeleta muskuļus, aknas, kuņģi, aizkuņģa dziedzeri un sirds muskuli. Visas šīs toksicitātes izpausmes, izņemot ietekmi uz MFS, uzraudzīja klīniski. Visu sugu MFS dažādos audos konstatēja arī ar pigmentu pildītus un/vai putainus makrofāgus, kas atbilst fosfolipidozei. Fosfolipidozes nozīme cilvēkam nav zināma. Lielākā daļa
14

novēroto pārmaiņu radās pēc ilgstošas lietošanas katru dienu un turpmākas aktīvās vielas koncentrācijas paaugstināšanās plazmā un audos. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas visas toksicitātes izpausmes liecināja par vismaz daļēju vai labu atveseļošanos.
Kancerogenitātes pētījumā žurkām bedahilīns, lietojot lielās devās - 20 mg/kg dienā tēviņiem un 10 mg/kg dienā mātītēm, nepalielināja ar ārstēšanu saistītu audzēju rašanās biežumu. Salīdzinot ar iedarbību (AUC), kas novērota slimniekiem ar MDR-TB bedahilīna II fāzes pētījumos, bedahilīna iedarbība (AUC) žurkām, lietojot lielas devas, bija līdzīga vīriešiem novērotai un 2 reizes lielāka nekā sievietēm novērotā, M2 iedarbība bija 3 reizes lielāka nekā vīriešiem un 2 reizes lielāka nekā sievietēm novērotā.
In vitro un in vivo genotoksicitātes testi liecināja, ka bedahilīnam nepiemīt mutagēniska vai klastogēniska ietekme.
Vērtējot žurku mātītēm, bedahilīns neietekmēja auglību. Fertilitātes pētījumā trīs no 24 ar lielām bedahilīna devām ārstētiem žurku tēviņiem nespēja radīt pēcnācējus. Šiem dzīvniekiem konstatēja normālu spermatoģenēzi un normālu spermatozoīdu skaitu sēklinieku piedēkļos. Pēc līdz pat sešus mēnešus ilgas ārstēšanas ar bedahilīnu strukturētas sēklinieku un sēklinieku piedēkļu patoloģijas nekonstatēja. Žurkām un trušiem nekonstatēja nozīmīgu ar bedahilīnu saistītu ietekmi uz attīstības toksicitātes parametriem. Atbilstošā iedarbība plazmā (AUC) žurkām bija divreiz lielāka nekā cilvēkiem. Žurkām pre- un postnatālās attīstības pētījumā, kad iedarbība mātītes plazmā (AUC) bija līdzīga kā cilvēkam un iedarbība pēcnācējiem trīs reizes lielāka nekā pieaugušiem cilvēkiem, nevēlamu ietekmi nekonstatēja. Mātītes ārstēšana ar bedahilīnu jebkādā devā neietekmēja F1 paaudzes dzīvnieku seksuālo nobriešanu, uzvedības attīstību, pārošanās uzvedību, fertilitāti vai reproduktīvās spējas. Lielu devu grupās konstatēja mazuļu ķermeņa masas samazināšanos laktācijas periodā pēc bedahilīna iedarbības caur pienu, bet ne kā sekas iedarbībai in utero. Bedahilīna koncentrācija pienā bija 6 - 12 reizes augstāka nekā maksimālā koncenrācija mātītes plazmā.
Vides riska novērtējums (VRN)
Vides riska novērtējuma pētījumos pierādīts, ka bedahilīns var būt persistējošs, bioakumulatīvs un toksisks apkārtējai videi (skatīt 6.6. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts Kukurūzas ciete Hipromeloze Polisorbāts 20 Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Tabletes, kas iepakotas: - alumīnija/alumīnija folijas blisteros: 3 gadi - baltās augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs: 3 gadi
15

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā. Sargāt no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Balta ABPE pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) aizdari un alumīnija noslēdzošu ieliktni; pudelē ir 188 tabletes. Kartona kastīte, kurā ir 4 pārspiežamu blisteru plāksnītes (vienā plāksnītē ir 6 tabletes). Tabletes ir iepakotas alumīnija/alumīnija folijas blisteros. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/901/001 EU/1/13/901/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 5. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 11. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
16

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
17

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:
18

Apraksts Reģistrācijas apliecības īpašnieks saskaņā ar apstiprinātu protokolu novērtēs papildu iedarbīguma un drošuma datus, lietojot bedahilīnu dažādās terapijas shēmās, salīdzinājumā ar shēmu, kas nesatur bedahilīnu (apstiprinošs 3. fāzes pētījums).

Izpildes termiņš  Jaunākā informācija par
pētījuma norisi reizi gadā ikgadējo pārreģistrācijas iesniegumu ietveros.  IDMC starpieteikums, kad puse pacientu sasniegusi 76. nedēļu: 2020. gada 4. ceturksnis  Galīgā analīze – Klīniskā pētījuma ziņojums 2023. gada 4. ceturksnī

19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SIRTURO 100 mg tabletes bedaquilinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur bedahilīna fumarātu, kas atbilst 100 mg bedahilīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 188 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/901/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ sirturo 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SIRTURO 100 mg tabletes bedaquilinum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur bedahilīna fumarātu, kas atbilst 100 mg bedahilīna. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 188 tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
24

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/901/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SIRTURO 100 mg tabletes bedaquilinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur bedahilīna fumarātu, kas atbilst 100 mg bedahilīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 24 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/901/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ sirturo 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SIRTURO 100 mg tabletes bedaquilinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Janssen-Cilag International NV 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
SIRTURO 100 mg tabletes bedaquilinum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir SIRTURO un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms SIRTURO lietošanas 3. Kā lietot SIRTURO 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SIRTURO 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SIRTURO un kādam nolūkam to lieto
SIRTURO satur aktīvo vielu bedahilīnu. SIRTURO ir antibiotika. Antibiotikas ir zāles, kas nonāvē slimību izraisošas baktērijas. SIRTURO lieto plaušu tuberkulozes ārstēšanai, kad slimība kļuvusi rezistenta pret citām antibiotikām. To dēvē par multirezistentu plaušu tuberkulozi. SIRTURO vienmēr jālieto kopā ar citiem tuberkulozes ārstēšanas līdzekļiem. To lieto 18 gadus veciem un vecākiem pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms SIRTURO lietošanas
Nelietojiet SIRTURO šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret bedahilīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Nelietojiet SIRTURO, ja tas attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms SIRTURO lietošanas.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms SIRTURO lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ja Jums ir bijis patoloģisks sirdsdarbības pieraksts (EKG) vai sirds mazspēja;  ja Jūsu vai ģimenes anamnēzē ir sirdsdarbības traucējums, ko dēvē par "iedzimtu gara QT
intervāla sindromu";  ja Jums ir pavājināta vairogdziedzera darbība. To iespējams noskaidrot, veicot asins analīzes;  ja Jums ir aknu slimība vai Jūs regulāri lietojat alkoholu;  ja Jums ir cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija.
30

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai ja neesat pārliecināts), konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms SIRTURO lietošanas.

Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam), jo šīs zāles nav pētītas šajā vecuma grupā.

Citas zāles un SIRTURO Citas zāles var ietekmēt SIRTURO. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Turpmāk minētas zāles, kuras varētu lietot pacienti ar multirezistentu tuberkulozi un kas, iespējams, var mijiedarboties ar SIRTURO:

Zāles (aktīvās vielas nosaukums) rifampicīns, rifapentīns, rifabutīns
ketokonazols, flukonazols efavirenzs, etravirīns, lopinavīrs/ritonavīrs
klofazimīns
karbamazepīns, fenitoīns divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum) ciprofloksacīns, eritromicīns, klaritromicīns

Zāļu lietošanas nolūks dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšana (līdzekļi pret mikobaktērijām) sēnīšinfekciju ārstēšana (pretsēnīšu līdzekļi) HIV infekcijas ārstēšana (pretretrovīrusu nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, pretretrovīrusu proteāzes inhibitori) dažu infekciju, piemēram, lepras, ārstēšana (līdzeklis pret mikobaktērijām) epilepsijas lēkmju ārstēšana (pretkrampju līdzekļi) augu valsts līdzeklis trauksmes mazināšanai
baktēriju izraisītu infekciju ārstēšana (antibakteriāli līdzekļi)

SIRTURO kopā ar alkoholu Jūs nedrīkstat lietot alkoholu SIRTURO lietošanas laikā.

Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc SIRTURO lietošanas Jums var būt reibonis. Ja tas rodas, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus.

SIRTURO satur laktozes monohidrātu SIRTURO satur laktozi (cukura veids). Ja Jums ir kāda cukura nepanesība vai tā gremošanas traucējumi, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot SIRTURO
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
SIRTURO vienmēr jālieto kopā ar citiem tuberkulozes ārstēšanas līdzekļiem. Jūsu ārsts izlems, kādas citas zāles Jums jālieto kopā ar SIRTURO.
Cik daudz zāļu jālieto SIRTURO jālieto 24 nedēļas ilga kursa veidā.
Pirmās divas nedēļas:  lietojiet 400 mg (četras tabletes pa 100 mg) vienreiz dienā.
31

No 3. līdz 24. nedēļai:  lietojiet 200 mg (divas tabletes pa 100 mg) vienu reizi dienā katru nedēļu tikai trīs
dienas.  Starp SIRTURO lietošanas reizēm jābūt vismaz 48 stundas ilgam starplaikam. Piemēram,
Jūs varat lietot SIRTURO pirmdien, trešdien un piektdien katru nedēļu, sākot ar 3. nedēļu.
Jums var būt jāturpina citu prettuberkulozes līdzekļu lietošana ilgāk par sešiem mēnešiem. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Šo zāļu lietošana  Lietojiet SIRTURO kopā ar uzturu. Uzturs ir nozīmīgs, lai sasniegtu pareizu zāļu līmeni Jūsu
organismā.  Norijiet tabletes veselas, uzdzerot ūdeni.
Ja esat lietojis SIRTURO vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis SIRTURO vairāk, nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot SIRTURO Pirmo divu nedēļu laikā  Izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu, kā ierasts.  Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Sākot ar 3. nedēļu  Lietojiet izlaisto devu 200 mg pēc iespējas ātrāk.  Atsāciet zāļu lietošanu trīs reizes nedēļā.
Ja esat izlaidis devu un neesat pārliecināts, kā rīkoties, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja pārtraucat lietot SIRTURO Nepārtrauciet SIRTURO lietošanu, ja neesat pirms tam konsultējies ar ārstu.
Ja izlaižat devas vai nepabeidzat visu terapijas kursu:  ārstēšana var būt neefektīva un tuberkuloze var pastiprināties un  var palielināties iespēja, ka baktērijas kļūst rezistentas pret zālēm. Tas nozīmē, ka Jūsu slimību
turpmāk nevarēs ārstēt ar SIRTURO vai citām zālēm.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  galvassāpes;  locītavu sāpes;  reibonis;  slikta dūša vai vemšana.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  caureja;  paaugstināts aknu enzīmu līmenis (konstatējams asins analīzēs);  muskuļu sāpīgums vai jutīgums, ko neizraisa fiziska slodze;
32

 patoloģiskas pārmaiņas elektrokardiogrammā, ko dēvē par “QT pagarināšanos”. Ja Jums ir bijis ģībonis, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt SIRTURO
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc "Der. līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt SIRTURO oriģinālajā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SIRTURO satur  Aktīvā viela ir bedahilīns. Katra tablete satur bedahilīna fumarātu, kas atbilst 100 mg
bedahilīna.  Citas sastāvdaļas ir: koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāls,
hipromeloze, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, kukurūzas ciete, mikrokristāliska celuloze, polisorbāts 20.
SIRTURO ārējais izskats un iepakojums Neapvalkota, balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta tablete ar diametru 11 mm un iespiedumu "T" virs "207" vienā pusē un "100" otrā pusē. Plastmasas pudele ar 188 tabletēm. Kartona kastīte ar 4 pārspiežamu blisteru plāksnītēm (vienā plāksnītē ir 6 tabletes). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Ražotājs Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
33

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél: +32 14 64 94 11
България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1766 Тел.: +359 2 489 94 00
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo náměstí 329/1 CZ-158 00 Praha 5 – Jinonice Tel: +420 227 012 227
Danmark Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955
Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410
Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88
Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858
Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000
Nederland Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75 NL-4837 DS Breda Tel: +31 76 711 1111
Norge Janssen-Cilag AS Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: +47 24 12 65 00
Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien Tel: +43 1 610 300
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 9 2740-262 PORTO SALVO PORTUGAL Tel: +351 214 368 600

34

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700

România Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy IRL – Co. Cork P43 FA46 Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 00

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226 Λατσιά CY-2234 Λευκωσία Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Box 4042 SE-16904 Solna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561

United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

35