Rydapt

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rydapt 25 mg mīkstās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra mīkstā kapsula satur 25 mg midostaurīna (Midostaurinum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra mīkstā kapsula satur apmēram 83 mg bezūdens etilspirta un 415 mg makrogolglicerīna hidroksistearāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Mīkstā kapsula (kapsula). Gaiši oranža, iegarena kapsula ar sarkanu iespiedumu “PKC NVR”. Kapsulas izmērs ir aptuveni 25,4 x 9,2mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rydapt ir indicēts:  kombinācijā ar standarta indukcijas ķīmijterapiju (daunorubicīns un citarabīns) un
konsolidācijas terapiju ar augstas devas citarabīnu, un pacientiem ar pilnu atbildes reakciju, kam seko uzturoša terapija ar Rydapt monoterapiju, pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu FLT3 mutācijas pozitīvu akūtu mieloleikozi (AML) (skatīt 4.2. apakšpunktu) ,;  monoterapijā pieaugušiem pacientiem ar agresīvu sistēmisku mastocitozi (ASM), sistēmisku mastocitozi ar hematoloģisku audzēju (SM-AHN - systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm), vai tuklo šūnu leikozi (MCL – mast cell leukaemia).
2

4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Rydapt jāuzsāk ārstam ar pieredzi pretvēža terapijas lietošanā. Pirms midostaurīna lietošanas AML pacientiem jābūt apstiprinātai FLT3 mutācijai (iekšējā tandēmā duplikācija [ITD – internal tandem duplication] vai tirozīnkināzes domēns [TKD – tyrosine kinase domain]), izmatojot apstiprinātu testu. Devas Rydapt jālieto iekšķīgi, divas reizes dienā ar apmēram 12 stundu intervālu. Kapsulas jālieto kopā ar ēdienu (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Profilaktiski pretvemšanas līdzekļi jālieto saskaņā ar vietējo medicīnas praksi, atkarībā no panesamības pacientam. AML Ieteicamā Rydapt deva ir 50 mg iekšķīgi, divas reizes dienā. Rydapt lieto no 8.-21. indukcijas un konsolidācijas ķīmijterapijas cikla dienai un pēc tam pacientiem ar pilnu atbildes reakciju katru dienu līdz 12 cikliem (28 dienas katrs cikls) kā uzturošo terapiju monoterapijā līdz rodas recidīvs (skatīt 4.1. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem veic asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (CŠT), Rydapt lietošana jāpārtrauc 48 stundas pirms CŠT sagatavojošās shēmas uzsākšanas.
3

Devas pielāgošana AML gadījumā Ieteicamā Rydapt devas pielāgošana pacientiem ar AML sniegta 1. tabulā.

1. tabula. Rydapt devas atcelšanas, samazināšanas un pārtraukšanas ieteikumi pacientiem ar AML

Fāze

Kritēriji

Indukcija, konsolidācija un 3./4. pakāpes infiltrāti plaušās

uzturošā terapija

Cita veida 3./4. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte

QTc intervāls >470 ms un ≤500 ms

QTc intervāls >500 ms

Tikai uzturoša terapija

4. pakāpes neitropēnija (ANS <0,5 x 109/l)

Pastāvīga 1./2. pakāpes toksicitāte
ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Rydapt devas Atcelt Rydapt atlikušajam cikla periodam. Atsākt Rydapt lietošanu tādā pašā devā, kad infiltrāts ir samazinājies līdz ≤1. pakāpei Atcelt Rydapt līdz toksicitāte, kas tiek uzskatīta par vismaz iespējami saistītu ar Rydapt, samazinājusies līdz ≤2. pakāpei, tad atsākt Rydapt lietošanu Samazināt Rydapt devu līdz 50 mg vienu reizi dienā atlikušajam cikla periodam. Atsākt Rydapt lietošanu nākošajā ciklā sākuma devā, ar noteikumu, ka QTc intervāls cikla sākumā ir ≤470 ms. Citādi turpināt Rydapt lietošanu 50 mg devā vienu reizi dienā Pārtraukt vai atcelt Rydapt lietošanu atlikušajā cikla periodā. Ja QTc uzlabojas līdz ≤470 ms tieši pirms nākošā cikla, atsākt Rydapt lietošanu sākuma devā. Ja QTc intervāls nav uzlabojies līdz laikam, kad jāuzsāk nākošais cikls, nelietot Rydapt šajā ciklā. Rydapt lietošanu var pārtraukt tik ciklus, cik nepieciešams līdz QTc uzlabojas Atcelt Rydapt, līdz ANS ≥1,0 x 109/l, tad atsākt 50 mg devā divas reizes dienā. Ja neitropēnija (ANS <1,0 x 109/l) turpinās >2 nedēļas un ir aizdomas, ka tā ir saistīta ar Rydapt, pārtraukt Rydapt lietošanu Pastāvīga 1. vai 2. pakāpes toksicitāte, kas pacientam liekas nepanesama var veicināt pārtraukumu pat līdz 28 dienām

4

ASM, SM-AHN un MCL Ieteicamā Rydapt sākuma deva ir 100 mg iekšķīgi, divas reizes dienā.

Ārstēšana jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai līdz rodas nepieļaujama toksicitāte.

Devas pielāgošana ASM, SM-AHN un MCL gadījumā Ieteikumi Rydapt devas pielāgošanai pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL ir norādīti 2. tabulā.

2. tabula. Rydapt devas atcelšanas, samazināšanas un pārtraukšanas ieteikumi pacientiem ar ASM, SM-AHN vai MCL

Kritēriji

Rydapt devas

ANS <1,0 x 109/l saistībā ar Rydapt pacientiem Atcelt Rydapt, līdz ANS ≥1,0 x 109/l, tad atsākt

bez MCL vai ANS zemāks par 0,5 x 109/l saistībā 50 mg divas reizes dienā un, ja panesamība ir

ar Rydapt pacientiem, kuriem sākotnējais ANS skaits ir 0,5-1,5 x 109/l

laba, palielināt devu līdz 100 mg divas reizes dienā.

Pārtraukt Rydapt, ja zems ANS

saglabājas >21 dienas un ir aizdomas, ka tas

Trombocītu skaits mazāks par 50 x 109/l saistībā
ar Rydapt pacientiem bez MCL, vai trombocītu skaits mazāks par 25 x 109/l saistībā ar Rydapt

saistīts ar Rydapt
Atcelt Rydapt, līdz trombocītu skaits ir lielāks vai vienāds ar 50 x 109/l, tad atsākt Rydapt 50 mg devā divas reizes dienā un, ja panesamība ir laba,

pacientiem ar sākotnējo trombocītu skaitu 25-75 x 109/l

palielināt līdz 100 mg divas reizes dienā. Pārtraukt Rydapt, ja zems trombocītu skaits

saglabājas >21 dienas un ir aizdomas, ka tas

saistīts ar Rydapt

Hemoglobīns mazāk par 8 g/dl saistībā ar Rydapt Atcelt Rydapt, līdz hemoglobīna rādījums ir

pacientiem bez MCL, vai dzīvībai bīstama

lielāks vai vienāds ar 8 g/dl, tad atsākt 50 mg

anēmija saistībā ar Rydapt pacientiem ar

divas reizes dienā un, ja panesamība ir laba,

sākotnējo hemoglobīna rādījumu 8-10 g/dl

palielināt devu līdz 100 mg divas reizes dienā.

Pārtraukt Rydapt, ja zems hemoglobīna līmenis

saglabājas >21 dienas un ir aizdomas, ka tas

saistīts ar Rydapt

3./4. pakāpes slikta dūša un/vai vemšana,

Atcelt Rydapt 3 dienas (6 devas), tad atsākt

neskatoties uz optimālu pretvemšanas terapiju

50 mg devā divas reizes dienā un, ja panesamība

ir laba, pakāpeniski palielināt devu līdz 100 mg

divas reizes dienā

Cita veida 3./4. pakāpes nehematoloģiska

Atcelt Rydapt līdz toksicitāte samazinājusies līdz

toksicitāte

≤2. pakāpei, tad atsākt 50 mg devā divas reizes

dienā un, ja panesamība ir laba, pakāpeniski

palielināt devu līdz 100 mg divas reizes dienā.

Pārtraukt Rydapt, ja 21 dienas laikā toksicitāte

nav samazinājusies līdz ≤2. pakāpei vai atkārtoti

rodas smaga toksicitāte, lietojot samazinātu

Rydapt devu

ANS: Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Smaguma pakāpe pēc vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE):

1. pakāpe = viegli simptomi; 2 = vidēji smagi simptomi; 3 = smagi simptomi; 4 = dzīvībai bīstami

simptomi

5

Izlaistas devas Ja deva ir izlaista, pacientam nākamā deva jālieto paredzētajā laikā.
Ja rodas vemšana, pacients nedrīkst lietot papildu Rydapt devu, bet ir jālieto nākamā deva paredzētajā laikā.
Īpašas populācijas Gados vecāki cilvēki (≥65 gadi) Pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par midostaurīna lietošanu pacientiem ar AML vecumā no 60-70 gadiem ir ierobežota, un pacientiem ar AML vecumā virs 70 gadiem pieredzes nav. Pacientiem vecumā ≥60 gadiem Rydapt drīkst lietot tikai tiem pacientiem, kuri ir piemēroti intensīvas indukcijas ķīmijterapijas saņemšanai, ar adekvātu vispārējā stāvokļa novērtējumu un bez būtiskām blakusslimībām.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskā pieredze pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota, un nav pieejami dati par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem (Child Pugh A vai B) aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Neviens pētījums pacientiem ar smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav pabeigts.
Akūta promielocitāra leikoze Rydapt nav pētīts pacientiem ar akūtu promielocitāro leikozi, un tādēļ tā lietošana šajā pacientu populācijā nav ieteicama.
Pediatriskā populācija Rydapt drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Rydapt paredzēts iekšķīgai lietošanai.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tās nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, lai nodrošinātu pareizu devu un izvairītos no kapsulas satura nepatīkamās garšas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 induktoru, piemēram, rifampicīna, divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum), karbamazepīna, enzalutamīda, fenitoīna, lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
6

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Neitropēnija un infekcijas
Neitropēnija ir radusies pacientiem, kuri saņem Rydapt monoterapijā un kombinācijā ar ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). ASM, SM-AHN un MCL pētījumos smaga neitropēnija (ANS <0,5 x 109/l) parasti bija atgriezeniska, atceļot Rydapt līdz atlabšanai un pārtraucot tā lietošanu. Regulāri jākontrolē leikocītu (White blood cell, WBC) skaits, īpaši ārstēšanas sākumā.
Pacientiem, kuriem attīstās neizskaidrojama smaga neitropēnija, ārstēšana ar Rydapt jāpārtrauc, līdz ANS ir ≥1,0 x 109/l, kā ieteikts 1. un 2. tabulā. Rydapt lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas atkārtota vai ilgstoša smaga neitropēnija, ja ir aizdomas, ka tā ir saistīta ar Rydapt (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Rydapt monoterapijā ir jāpanāk jebkuras aktīvas nopietnas infekcijas kontrole. Pacienti jānovēro, vai viņiem nav infekcijas pazīmes un simptomi, tajā skaitā jebkādas ar ierīcēm saistītas infekcijas, un, ja ir noteikta infekcijas diagnoze, nekavējoties jāuzsāk atbilstoša ārstēšana, tajā skaitā, ja nepieciešams, jāpārtrauc Rydapt lietošana.
Sirds funkcijas traucējumi
Pacienti ar simptomātisku sastrēguma sirds mazspēju tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. ASM, SM-AHN un MCL pētījumos tika novēroti sirds funkcijas traucējumi, piemēram, sastrēguma sirds mazspēja (SSM) (ieskaitot dažus letālus gadījumus) un pārejoša kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanās. Randomizētā AML pētījumā netika novērota SSM atšķirība starp Rydapt + ķīmijterapijas un placebo + ķīmijterapijas grupām. Riska grupas pacientiem Rydapt jālieto piesardzīgi, un pacients rūpīgi jānovēro, izvērtējot KKIF, kad klīniski indicēts (sākumā un ārstēšanas laikā).
Ar midostaurīnu ārstētiem pacientiem atzīmēja pagarināta QTc intervāla paaugstinātu biežumu (skatīt 4.8. apakšpunktu), tomēr mehānisks skaidrojums šim novērojumam nebija atrasts. Piesardzība jāievēro pacientiem ar QTC intervāla pagarināšanās risku (piemēram, vienlaicīgas zāļu lietošanas un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumu dēļ). Ja Rydapt lieto vienlaicīgi ar zālēm, kas var pagarināt QT intervālu, jāapsver periodiska QT novērtēšana EKG.
Plaušu toksicitāte
Pacientiem, kuri ārstēti ar Rydapt monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, ir novērota intersticiāla plaušu slimība (IPS) un pneimonīts, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Pacienti ir jānovēro, vai nerodas plaušu simptomi, kas varētu liecināt par IPS vai pneimonītu. Rydapt lietošana jāpārtrauc pacientiem ar plaušu simptomiem, kas liecina par ≥3. pakāpes IPS vai pneimonītu (pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem - NCI CTCAE).
Embrija un augļa toksicitāte un barošana ar krūti
Grūtnieces ir jāinformē par potenciālo risku auglim; sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka 7 dienu laikā pirms ārstēšanas ar Rydapt uzsākšanas veikt grūtniecības testu un lietot efektīvu kontracepcijas metodi ārstēšanas ar Rydapt laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus japievieno kontracepcijas barjermetode.
Iespējamu nopietnu blakusparādību dēļ, ko Rydapt var izraisīt ar krūti barotiem zīdaiņiem, sievietēm jāpārtrauc barošana ar krūti Rydapt lietošanas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc ārstēšanas pātraukšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Smagi aknu darbības traucējumi
Ja apsver midostaurīna nozīmēšanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un pacienti cieši jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 5.2. apakšpunktu).
7

Smagi nieru darbības traucējumi
Ja apsver midostaurīna nozīmēšanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, ir jāievēro piesardzība, un pacienti cieši jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība
Ja vienlaicīgi ar midostaurīnu nozīmē zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, bet ne tikai, pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols), daži pretvīrusu līdzekļi (piemēram, ritonavīrs), makrolīdu antibiotikas (piemēram, klaritromicīns) un nefazodons, ir jāievēro piesardzība, jo tie var paaugstināt midostaurīna koncentrāciju plazmā, īpaši (at-)sākot ārstēšanu ar midostaurīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver citu zāļu, kas nav spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori, lietošana. Situācijās, kad nepastāv apmierinošas ārstēšanas alternatīvas, pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar midostaurīnu saistīta toksicitāte.
Palīgvielas
Rydapt satur makrogolglicerola hidroksistearātu, kas var radīt kuņģa darbības traucējumus un caureju.
Rydapt 100 mg deva satur aptuveni 14 tilp % bezūdens etilspirta, kas atbilst 333 mg alkohola. Tas ir ekvivalents 8,4 ml alus vai 3,5 ml vīna. Alkohols var būt kaitīgs alkoholoķiem, pacientiem ar epilepsiju vai aknu slimību, vai grūtniecēm, vai ar krūti barojošām sievietēm.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Midostaurīnu aknās intensīvi metabolizē galvenokārt CYP3A4 enzīmi, kurus inducē vai inhibē vairākas vienlaicīgi lietotas zāles.
Citu zāļu ietekme uz Rydapt
Zāles vai vielas, par kurām ir zināms, ka tās ietekmē CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt midostaurīna koncentrāciju plazmā un tādējādi arī Rydapt drošumu un/vai efektivitāti.
Spēcīgi CYP3A4 induktori Vienlaicīga Rydapt lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, rifampicīnu, enzalutamīdu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli [Hypericum perforatum]) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunkts). Spēcīgi CYP3A4 induktori var samazināt midostaurīna un tā aktīvo metabolītu (CGP52421 un CGP62221) iedarbību. Pētījumā veseliem cilvēkiem spēcīga CYP3A4 induktora rifamipicīna (600 mg dienā) vienlaicīga lietošana līdz stabilai koncentrācijai kopā ar vienu midostaurīna 50 mg devu samazināja midostaurīna Cmax par 73% un AUCinf par vidēji 96%. CGP62221 uzrādīja līdzīgu ietekmi. CGP52421 vidējais AUClast samazinājās par 60%.
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori Spēcīgi CYP3A4 inhibitori var palielināt midostaurīna koncentrāciju asinīs. Pētījumā 36 veselām pētāmajām personām spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola vienlaicīga lietošana līdz stabilai koncentrācijai kopā ar vienu midostaurīna 50 mg devu izraisīja ievērojamu midostaurīna iedarbības palielināšanos (Cmax paaugstināšanās 1,8 reizes un AUCinf palielināšanās 10 reizes) un CGP62221 AUCinf palielināšanos 3,5 reizes, savukārt aktīvo metabolītu (CGP62221 un CGP52421) Cmax samazinājās uz pusi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Midostaurīna stabilā koncentrācijā (50 mg divas reizes dienā 21 dienu) lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru itrakonazolu stabilā koncentrācijā pacientu apakšgrupā (N=7) palielināja midostaurīna iedarbība stabilā koncentrācijā (Cmin) 2,09 reizes. CGP52421 Cmin palielinājās 1,3 reizes, turpretim būtisku ietekmi uz CGP52421 iedarbību nenovēroja (skatīt 4.4. apakšpunktu).
8

Rydapt ietekme uz citām zālēm
In vivo midostaurīns nav CYP3A4 inhibitors. Veseliem indivīdiem midostaurīna lietošana trīs dienas neietekmēja midazolāma (CYP3A4 jutīga parauga) farmakokinētiku.
Pamatojoties uz in vitro datiem, midostaurīns un/vai tā metabolīti spēj inhibēt CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 un CYP3A4/5 enzīmus.
Pamatojoties uz in vitro datiem, midostaurīns un/vai tā metabolīti spēj inducēt CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4/5 enzīmus. Midostaurīns inhibēja OATP1B1, BCRP un P-glikoproteīnu (P-gp) in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu apkopojums par in vivo midostaurīna autoindukciju pēc atkārtotām devām un 4β-OH holesterīna līmeņa paaugstināšanās plazmā liecina, ka midostaurīns var būt vismaz vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors in vivo.
In vivo pētījumi, lai noskaidrotu midostaurīna un aktīvo metabolītu enzīmu un transportieru indukciju un inhibīciju, nav veikti. Zāles ar šauru terapeitisko diapazonu, kas ir CYP1A2 (piem., tizanidīns), CYP2D6 (piem., kodeīns), CYP2C8 (piem., paklitaksels), CYP2C9 (piem., varfarīns), CYP2C19 (piem., omeprazols), CYP2E1 (piem., hlorzoksazons), CYP3A4/5 (piem., takrolims), CYP2B6 (piem., efavirenzs), P-gp (piem., paklitaksels), BCRP (piem., atorvastatīns) vai OATP1B1 (piem., digoksīns) substrāti, jālieto piesardzīgi, ja nozīmētas vienlaicīgi ar midostaurīnu, un var būt nepieciešama devas pielāgošana, lai saglabātu optimālu iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pašlaik nav zināms, vai midostaurīns samazina hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, un tādēļ sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto kontracepcijas barjermetodi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar pārtiku
Veseliem cilvēkiem midostaurīna uzsūkšanās (AUC) bija palielināta par vidēji 22%, ja Rydapt lietoja vienlaicīgi ar standarta maltīti, un par vidēji 59%, ja lietoja vienlaicīgi ar maltīti, kas satur lielu tauku daudzumu. Midostaurīna maksimālā koncentrācija samazinājās par 20%, to lietojot vienlaicīgi ar standarta maltīti, un par 27%, to lietojot vienlaicīgi ar maltīti, kas satur lielu tauku daudzumu, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Rydapt ieteicams lietot kopā ar maltīti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvajā vecumā
Sievietes reproduktīvā vecumā jāinformē, ka pētījumi ar dzīvniekiem parāda to, ka midostaurīns ir kaitīgs augļa attīstībai. Seksuāli aktīvām sievietēm reproduktīvajā vecumā ir ieteicams veikt grūtniecības testu 7 dienu laikā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Rydapt un lietot efektīvu kontracepciju (metodes, ar kurām grūtniecības iestāšanās rādītājs ir mazāks nekā 1%) Rydapt lietošanas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc ārstēšanas ar Rydapt pārtraukšanas. Pašlaik nav zināms, vai midostaurīns samazina hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, un tādēļ sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto kontracepcijas barjermetodi.
Grūtniecība
Midostaurīns var kaitēt auglim, ja to lieto grūtnieces. Atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm nav. Reprodukcijas pētījumos ar žurkām un trušiem pierādīja, ka midostaurīns izraisīja toksicitāti auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rydapt lietošana grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, nav ieteicama. Grūtnieces jābrīdina par iespējamo risku auglim.
9

Barošana ar krūti
Nav zināms, vai midostaurīns vai tā aktīvie metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie dati par dzīvniekiem liecina, ka midostaurīns un tā aktīvie metabolīti izdalās žurku pienā. Barošana ar krūti jāpārtrauc ārstēšanas ar Rydapt laikā un vismaz 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Fertilitāte
Datu par Rydapt ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja negatīvu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Rydapt maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri lietojuši Rydapt, ziņots par reiboni un vertigo, kas jāņem vērā, izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
AML
Rydapt (50 mg divas reizes dienā) drošuma novērtējums pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu AML ar FLT3 mutāciju pamatojas uz III fāzes randomizētu, dubultaklu, placebo kontrolētu pētījumu 717 pacientiem. Kopējā iedarbības ilguma mediāna bija 42 dienas (no 2 līdz 576 dienām) pacientiem Rydapt un standarta ķīmijterapijas grupā, salīdzinot ar 34 dienām (no 1 līdz 465 dienām) pacientiem placebo un standarta ķīmijterapijas grupā. Tiem 205 pacientiem (120 Rydapt grupā un 85 placebo grupā), kuri uzsāka uzturošās terapijas fāzi, iedarbības ilguma mediāna abās grupās uzturošās terapijas fāzē bija 11 mēneši (no 16 līdz 520 dienām pacientiem Rydapt grupā un no 22 līdz 381 dienai placebo grupā).
Visbiežākās zāļu nevēlamās blakusparādības (NBP) Rydapt grupā bija febrila neitropēnija (83,4%), slikta dūša (83,4%), eksfoliatīvs dermatīts (61,6%), vemšana (60,7%), galvassāpes (45,9%), petehijas (35,8%) un drudzis (34,5%). Visbiežākās 3./4. pakāpes NBP bija febrila neitropēnija (83,5%), limfopēnija (20,0%), ar medicīnisko ierīci saistīta infekcija (15,7%), eksfoliatīvs dermatīts (13,6%), hiperglikēmija (7,0%) un slikta dūša (5,8%). Visbiežākās nevēlamās laboratorisko rādītāju novirzes bija pazemināts hemoglobīna līmenis (97,3%), samazināts ANS (86,7%), paaugstināts AlAT (84,2%), paaugstināts AsAT(73,9%) un hipokalēmija (61,7%). Biežākās 3./4. pakāpes laboratorisko rādītāju novirzes bija samazināts ANS (85,8%), pazemināts hemoglobīna līmenis (78,5%), paaugstināts AlAT (19,4%) un hipokalēmija (13,9%).
Nopietnas NBP radās ar līdzīgu biežumu pacientiem Rydapt grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Visbiežākā nopietnā NBP pacientiem abās grupās bija febrila neitropēnija (16%).
Zāļu lietošanu jebkādu nevēlamu blakusparādību dēļ pārtrauca 3,1% pacientu Rydapt grupā, salīdzinot ar 1,3% placebo grupā. Visbiežākā 3./4. pakāpes nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ tika pārtraukta terapija Rydapt grupā, bija eksfoliatīvs dermatīts (1,2%).
10

Drošuma profils uzturošās terapijas fāzē Lai gan 3. tabulā parādīta NBP sastopamība kopējā pētījuma laikā, vērtējot atsevišķi uzturošās terapijas fāzi (Rydapt monoterapijā vai placebo), tika novērotas NBP veida un smaguma pakāpju atšķirības. Kopējā NBP sastopamība uzturošās terapijas fāzē bija kopumā zemāka nekā indukcijas un konsolidācijas fāzē. Uzturošās terapijas fāzē NBP sastopamība tomēr bija augstāka Rydapt grupā, nevis placebo grupā. NBP, kas biežāk radās midostaurīna grupā, salīdzinot ar placebo, uzturošās terapijas fāzē ietvēra sliktu dūšu (46,4%, salīdzinot ar 17,9%), vemšanu (19%, salīdzinot ar 5,4%) un QT intervāla pagarināšanos (11,9%, salīdzinot ar 5,4%). Lielākā daļa no ziņotajām hematoloģiskajām patoloģijām radās indukcijas un konsolidācijas fāzē, kad pacienti saņēma Rydapt vai placebo kombinācijā ar ķīmijterapiju. Visbiežākās 3./4. pakāpes hematoloģiskās patoloģijas, par kurām ziņots pacientiem, kuri lietoja Rydapt uzturošās terapijas fāzē, bija samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) (20,8%, salīdzinot ar 18,8%) un leikopēnija (7,5%, salīdzinot ar 5,9%). Uzturošās terapijas fāzē ziņotās blakusparādības izraisīja terapijas pārtraukšanu 1,2% pacientu Rydapt grupā un nevienam pacientam placebo grupā). ASM, SM-AHN un MCL Rydapt (100 mg divas reizes dienā) drošums monoterapijā pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL tika izvērtēts 142 pacientiem divos vienas grupas, atklātos, daudzcentru pētījumos. Rydapt iedarbības mediāna bija 11,4 mēneši (diapazons: no 0 līdz 81 mēnesim). Visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija slikta dūša (82%), vemšana (68%), caureja (51%), perifērā tūska (35%) un nogurums (31%). Visbiežākās 3./4. pakāpes NBP bija nogurums (8,5%), sepse (7,7%), pneimonija (7%), febrila neitropēnija (7%) un caureja (6,3%). Visbiežākās nehematoloģiskās laboratoriskās novirzes bija hiperglikēmija (93,7%), paaugstināts kopējā bilirubīna (40,1%), lipāzes (39,4%), aspartātaminotransferāzes (AsAT) (33,8%) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) (33,1%) līmenis, bet visbiežākās hematoloģiskās laboratoriskās novirzes bija absolūtā limfocītu skaita samazināšanās (73,2%) un ANS samazināšanās (58,5%). Biežākās 3./4. pakāpes laboratoriskās novirzes bija absolūtā limfocītu skaita samazināšanās (45,8%), ANS samazināšanās (26,8%), hiperglikēmija (19%) un lipāzes līmeņa paaugstināšanās (17,6%). Devas pielāgošana (atcelšana vai pielāgošana NBP dēļ bija 31% pacientu. Visbiežākās NBP (sastopamība ≥5%), kuru dēļ bija jāpielāgo deva, bija slikta dūša un vemšana. NBP, kuru dēļ pārtrauca terapiju, radās 9,2% pacientu. Visbiežāk (sastopamība ≥1%) novēroja febrilu neitropēniju, sliktu dūšu, vemšanu un izsvīdumu pleirā.
11

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

NBP ir uzskaitītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmu klasē NBP ir sarindotas pēc biežuma, ar biežākajām blakusparādībām sākumā, lietojot šādu iedalījumu (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz<1/10); retāk (≥1/1 000 līdz<1/100); reti (≥1/10 000 līdz<1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

AML 3. tabulā norādītas blakusparādības atbilstoši biežuma kategorijām, kuras ziņotas III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu AML ar FLT3 mutāciju.

3. tabula. AML klīniskajā pētījumā novērotās blakusparādības

Visas pakāpes 3./4. pakāpe

Rydapt +

Rydapt +

Nevēlamās blakusparādības

ķīmijterapija ķīmijterapija

n=2291

n=3451

%

%

Infekcijas un infestācijas

Ar medicīnisko ierīci saistīta infekcija

24

15,7

Augšējo elpceļu infekcija

5,2

0,6

Neitropēniska sepse

0,9

3,5

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija

83,4

83,5

Petehijas

35,8

1,2

Limfopēnija

16,6

20

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

15,7

0,6

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperurikēmija

8,3

0,6

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

12,2

0

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

45,9

2,6

Sinkope

5,2

4,6

Trīce

3,9

0

Acu bojājumi

Plakstiņu tūska

3,1

0

Sirds funkcijas traucējumi

Hipotensija

14,4

5,5

Sinusa tahikardija

9,6

1,2

Hipertensija

7,9

2,3

Izsvīdums perikardā

3,5

0,6

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no deguna

27,5

2,6

Balsenes sāpes

11,8

0,6

Aizdusa

10,9

5,5

Izsvīdums pleirā

5,7

0,9

Nazofaringīts

8,7

0

Akūts respiratorā distresa sindroms

2,2

2,3

Biežuma kategorija
Ļoti bieži Bieži Retāk
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži
Bieži
Ļoti bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži
Bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži

12

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

83,4

5,8

Ļoti bieži

Vemšana

60,7

2,9

Ļoti bieži

Stomatīts

21,8

3,5

Ļoti bieži

Sāpes vēdera augšējā daļā

16,6

0

Ļoti bieži

Hemoroīdi

15,3

1,4

Ļoti bieži

Anorektāls diskomforts

7

0,9

Bieži

Diskomforta sajūta vēderā

3,5

0

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Eksfoliatīvs dermatīts

61,6

13,6

Ļoti bieži

Hiperhidroze

14,4

0

Ļoti bieži

Sausa āda

7

0

Bieži

Keratīts

6,6

0,3

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muguras sāpes

21,8

1,4

Ļoti bieži

Artralģija

14

0,3

Ļoti bieži

Kaulu sāpes

9,6

1,4

Bieži

Sāpes ekstremitātēs

9,6

1,4

Bieži

Kakla sāpes

7,9

0,6

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

34,5

3,2

Ļoti bieži

Ar katetru saistīta tromboze

3,5

2

Bieži

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis*

97,3

78,5

Ļoti bieži

Pazemināts ANS*

86,7

85,8

Ļoti bieži

Paaugstināts AlAT līmenis*

84,2

19,4

Ļoti bieži

Paaugstināts AsAT līmenis*

73,9

6,4

Ļoti bieži

Hipokalēmija*

61,7

13,9

Ļoti bieži

Hiperglikēmija

20,1

7

Ļoti bieži

Hipernatriēmija*

20

1,2

Ļoti bieži

Pagarināts aktivētā parciālā

12,7

2,6

Ļoti bieži

tromboplastīna laiks

Hiperkalcēmija*

6,7

0,6

Bieži

Ķermeņa masas palielināšanās

6,6

0,6

Bieži

1 Pētījuma centros Ziemeļamerikā visas pakāpes tika apkopotas 13 iepriekš noteiktām nevēlamām

blakusparādībām. Pārējām blakusparādībām apkopoja tikai 3. un 4. pakāpes. Tādēļ visu pakāpju BP ir

apkopotas tikai pacientiem ārpus Ziemeļamerikas pētījuma centriem, kamēr 3. un 4. pakāpes ir

apkopotas pacientiem visos pētījuma centros.

* Biežums pamatojas uz laboratoriskajiem rādītājiem

13

ASM, SM-AHN un MCL 4. tabulā norādītas blakusparādības atbilstoši biežuma kategorijām, pamatojoties uz apkopotiem datiem no diviem pētījumiem pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL.

4. tabula. ASM, SM-AHN un MCL klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Rydapt (100 mg divas reizes

dienā)

N=142

Visas

3./4. pakāpe

pakāpes

%

%

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcijas

13

2,8

Augšējo elpceļu infekcijas

11

1,4

Pneimonija

8,5

7,0

Sepse

7,7

7,7

Bronhīts

5,6

0

Mutes herpes

4,9

0

Cistīts

4,2

0

Sinusīts

4,2

0,7

Roze

3,5

1,4

Herpes zoster

3,5

0,7

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija

7,7

7,0

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

2,1

0

Anafilaktiskais šoks

0,7

0,7

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

26

1,4

Reibonis

13

0

Uzmanības traucējumi

7

0

Trīce

6,3

0

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

4,9

0

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

9,2

2,1

Hematoma

6,3

0,7

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa

18

5,6

Klepus

16

0,7

Izsvīdums pleirā

13

4,2

Asiņošana no deguna

12

2,8

Mutes dobuma un rīkles sāpes

4,2

0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

82

5,6

Vemšana

68

5,6

Caureja

51

6,3

Aizcietējums

29

0,7

Dispepsija

5,6

0

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

4,2

3,5

Biežuma kategorija
Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži
Bieži
Bieži Retāk
Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži
Bieži
Bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

14

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

35

3,5

Nogurums

31

8,5

Drudzis

27

4,2

Astēnija

4,9

0,7

Drebuļi

4,9

0

Tūska

4,2

0,7

Izmeklējumi

Hiperglikēmija (ne-tukšā dūšā)*

93,7

19,0

Pazemināts absolūtais limfocītu skaits*

73,2

45,8

Pazemināts ANS*

58,5

26,8

Paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis*

40,1

4,9

Paaugstināts lipāzes līmenis*

39,4

17,6

Paaugstināts AsAT*

33,8

2,8

Paaugstināts AlAT*

33,1

3,5

Paaugstināts amilāzes līmenis*

20,4

7,0

Ķermeņa masas palielināšanās

5,6

2,8

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kontūzija

6,3

0

Krišana

4,2

0,7

* Biežums pamatojas uz laboratoriskiem rādītājiem

Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži
Bieži Bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi AML, SM-AHN un MCL pacientiem novēroja sliktu dūšu, vemšanu un caureju. ASM, SM-AHN un MCL pacientiem šie notikumi izraisīja devas pielāgošanu vai atcelšanu 26% un pārtraukšanu 4,2% pacientu. Vairums gadījumu radās pirmajos 6 ārstēšanas mēnešos un bija ārstējami ar atbalstošu profilaktisko balstterapiju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņotā pieredze par pārdozēšanas gadījumiem cilvēkiem ir ļoti ierobežota. Ar pieņemamu akūto panesamību ir lietotas atsevišķas devas līdz 600 mg. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija caureja, sāpes vēderā un vemšana.

Specifisks midostaurīna antidots nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādību simptomi, un jāuzsāk atbilstoša simptomatiska un atbalstoša terapija.

15

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE39
Darbības mehānisms
Midostaurīns inhibē vairākas receptoru tirozīnkināzes, ieskaitot FLT3 un KIT kināzes. Midostaurīns inhibē FLT3 receptoru signālu un izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi leikozes šūnās ar FLT3 ITD vai TKD mutēto receptoru ekspresiju vai pārmērīgu FLT3 savvaļas tipa receptoru ekspresiju. In vitro dati norāda, ka iedarbības līmenī, ko sasniedz pacientiem (vidējais sasniegtais iedarbības līmenis augstāks nekā IC50), midostaurīns inhibē D816V mutēto KIT receptoru. In vitro dati norāda, ka KIT savvaļas tipa receptori šajās koncentrācijas (vidējais sasniegtais iedarbības līmenis zemāks nekā IC50) tiek inhibēti daudz mazākā mērā. Midostaurīns ietekmē mutētā KIT D816V mediēto signālu un inhibē tuklo šūnu dalīšanos, dzīvildzi un histamīna izdalīšanos.
Turklāt midostaurīns inhibē vairākas citas receptoru tirozīnkināzes, piemēram, PDGFR (plateletderived growth factor receptor – trombocītu augšanas faktora receptors) vai VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2 – asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptors 2), kā arī serīna/treonīna kināzes saimes PKC (proteīnkināzi C) pārstāvjus. Midostaurīns saistās ar šo kināžu katalītisko domēnu un inhibē attiecīgo augšanas faktoru mitogēno signālpārvadi šūnās, izraisot šūnas augšanas apstāšanos.
Midostaurīns kombinācijā ar ķīmijterapijas līdzekļiem (citarabīnu, doksorubicīnu, idarubicīnu un daunorubicīnu) izraisīja sinerģisku augšanas kavēšanu AML šūnu līnijās, kas ekspresēja FLT3-ITD.
Farmakodinamiskā iedarbība
Peļu modeļos un cilvēkiem ir identificēti divi galvenie metabolīti, t.i., CGP62221 un CGP52421. Proliferācijas analīzēs ar FLT3-ITD ekspresējošām šūnām CGP62221 uzrādīja pirmsavienojumam līdzīgu aktivitāti, bet CGP52421 bija aptuveni 10 reizes vājāks.
Sirds elektrofizioloģija QT pētījumā 192 veseliem cilvēkiem, lietojot 75 mg devu divas reizes dienā, neatklāja klīniski nozīmīgu midostaurīna un CGP62221 izraisītu QT intervāla pagarināšanos, bet pētījuma ilgums nebija pietiekams, lai novērtētu ilgstošas darbības metabolīta CGP52421 ietekmi uz QTc pagarināšanos. Tāpēc midostaurīna koncentrācijas un abu metabolītu izraisītās QTcF izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni tika tālāk pētītas II fāzes pētījumā 116 pacientiem ar ASM, SM-AHN vai MCL. Maksimālās Cmin koncentrācijas, kas sasniegta ar 100 mg devu divas reizes dienā, mediānas gadījumā ne midostaurīns, CGP62221, ne CGP52421 neuzrādīja spēju izraisīt klīniski nozīmīgu QTcF pagarināšanos, jo prognozētās izmaiņas augšējās robežas šajos koncentrācijas līmeņos bija mazākas par 10 msek (attiecīgi 5,8; 2,4 un 4,0 msek). ASM, SM-AHN un MCL populācijā vismaz viens EKG izmeklējums bija ar QTcF lielāku par 450 ms 25,4% pacientu un lielāku par 480 ms –4,7% pacientu.
Klīniskā efektivitāte
AML Midostaurīna efektivitāte un drošums kombinācijā ar standarta ķīmijterapiju, salīdzinot ar placebo un standarta ķīmijterapiju, un kā uzturoša terapija ar vienām zālēm tika pētīta 717 pacientiem (no 18 līdz 60 gadu vecumā) randomizētā, dubultaklā, III fāzes pētījumā. Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu AML ar FLT3 mutāciju atbilstoši klīniskā pētījuma analīzei tika randomizēti (1:1), lai saņemtu midostaurīnu 50 mg divas reizes dienā (n=360) vai placebo (n=357) secīgi kombinācijā ar standarta daunorubicīnu (60 mg/m2 1.-3. dienā)/citarabīnu (200 mg/m2 1.-7. dienā) indukcijai un augstas devas citarabīnu (3 g/m2 ik pēc 12 stundām 1., 3., 5. dienā) konsolidācijai, kam sekoja nepārtraukta ārstēšana ar midostaurīnu vai placebo saskaņā ar sākotnēji nozīmēto līdz 12 papildu cikliem (28 dienas/ciklā). Lai gan pētījumā tika iekļauti pacienti ar dažādām AML saistītām citoģenētiskām patoloģijām,
16

pacienti ar akūtu promielocitāro leikozi (M3) vai ar terapiju saistītu AML tika izslēgti. Pacienti tika stratificēti pēc FLT3 mutācijas: TKD, ITD ar alēļu attiecību <0,7 un ITD ar alēļu attiecību ≥0,7.
Abas terapijas grupas kopumā bija līdzīgas attiecībā uz sākotnējo slimības pazīmju sadalījumu. Pacientu vecuma mediāna bija 47 gadi (diapazons: no 18 līdz 60 gadiem), vairums pacientu ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0 vai 1 (88,3%), un vairumam pacientu bija de novo AML (95%). No pacientiem ar informāciju par piederību rasei 88,1% bija baltās rases pārstāvji. Vairākums pacientu (77,4%) bija FLT3-ITD mutācijas, vairums no tām (47,6%) ar zemu alēļu attiecību (<0,7), un 22,6% pacientu bija FLT3-TKD mutācijas. Četrdesmit astoņi procenti bija vīrieši midostaurīna grupā un 41% placebo grupā.
Pacienti, kuriem tālāk veica asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (CŠT), pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu pirms CŠT sagatavojošās shēmas uzsākšanas. Kopējais CŠT rādītājs bija 59,4% (214/360) pacientu midostaurīna un standarta ķīmijterapijas grupā, salīdzinot ar 55,2% (197/357) placebo un standarta ķīmijterapijas grupā. Visiem pacientiem tika novērota dzīvildze.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (overall survival – OS), nosakot no randomizācijas dienas līdz jebkura cēloņa izraisītai nāvei. Primārā analīze tika veikta pēc minimālā novērošanas perioda aptuveni 3,5 gadi pēc pēdējā pacienta randomizācijas. Pētījumā pierādīja statistiski nozīmīgu OS uzlabošanos ar nāves riska samazināšanos par 23% midostaurīnam un standarta ķīmijterapijai, salīdzinot ar placebo un standarta ķīmijterapiju (skatīt 6. tabulu un 1. attēlu).

1. attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplana-Meiera līkne, bez cenzēšanas pēc CŠT

100
Midostaurīns (n=360) Mediāna: 74,7 mēneši

Placebo (n=357)

80

Mediāna: 25,6 mēneši

RA: 0,774 (95% TI, 0,629-0,953) P = 0,0078
60

Kopējās dzīvildzes varbūtība, %

40

20

0

0

6

12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Mēneši

Riskam pakļautie pacienti

Mēneši

0

6

12

18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Midostaurīns 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 1

0

Placebo

357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 1

0

17

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez traucējumiem (EFS – event-free survival; EFS gadījums tiek definēts kā nespēja sasniegt pilnīgu remisiju (CR – complete remission) 60 dienu laikā pēc protokola terapijas uzsākšanas vai recidīvs, vai jebkura cēloņa nāve). EFS statistiski nozīmīgi uzlabojās midostaurīna un standarta ķīmijterapijas grupā, salīdzinot ar placebo un standarta ķīmijterapiju (RA: 0,78 [95% TI, 0,66 līdz 0,93] p = 0,0024), un EFS mediāna bija attiecīgi 8,2 mēneši un 3,0 mēneši (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Midostaurīna efektivitāte AML

Efektivitātes parametrs Kopējā dzīvildze (OS)1

Midostaurīns n=360

Placebo n=357

RA* (95% TI)

P vērtība¥

OS mediāna mēnešos (95% TI)

74,7 (31,5; NV) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) 0,0078

Kaplana-Meiera aprēķins pēc

0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49)

5 gadiem (95% TI) Dzīvildze bez traucējumiem (EFS)2

EFS mediāna mēnešos, ņemot vērā 8,2 (5,4; 10,7) 3,0 (1,9; 5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,0024

CR 60 dienu laikā pēc ārstēšanas

uzsākšanas (95% TI)

EFS mediāna mēnešos, ņemot vērā 8,1 (8,05; 13,9) 5,6 (2,9; 6,7) 0,73 (0,61; 0,87) 0,0001

CR visā indukcijas laikā (95% TI)

Dzīvildze bez slimības (DFS)

DFS mediāna mēnešos (95% TI) 26,7 (19,4; NV) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92) 0,0051

Pilnīga remisija (CR)

60 dienu laikā pēc ārstēšanas

212 (58,9)

191 (53,5)

NV

0,073§

uzsākšanas (%)

visā indukcijas laikā (%)

234 (65,0)

207 (58,0)

NV

0,027§

Recidīva kumulatīvā sastopamība

(CIR – cumulative incidence of

relapse)

Mediāna (95% TI)

NV (25,7; NV) 17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89) 0,0023

1primārais mērķa kritērijs; 2galvenais sekundārais mērķa kritērijs; NV: Nav vērtēts

*Riska attiecība (RA, hazard ratio) novērtēta, izmantojot Cox regresijas modeli, stratificējot atbilstoši

randomizācijas FLT3 mutācijas faktoram. ¥1-pusējā p-vērtība aprēķināta, lietojot log-rank testu, sadalot atbilstoši randomizācijai FLT3 mutācijai. §Nav nozīmīgi

Bija tendence par labu midostaurīnam attiecībā uz CR rādītāju līdz 60. dienai midostaurīna grupā (58,9%, salīdzinot ar 53,5%; p = 0,073), kas turpinājās, ja ņēma vērā visas CR indukcijas laikā (65,0%, salīdzinot ar 58,0%; p = 0,027). Turklāt pacientiem, kuri indukcijas laikā sasniedza pilnīgu remisiju, recidīva kumulatīvā sastopamība pēc 12 mēnešiem bija 26% midostaurīna grupā, salīdzinot ar 41% placebo grupā.

OS un EFS sensitivitātes analīzes, cenzējot CŠT brīdī, arī apstiprināja klīnisko ieguvumu, lietojot midostaurīnu un standarta ķīmijterapiju, salīdzinot ar placebo.

18

OS rezultāti pēc CŠT statusa norādīti 2. attēlā. Attiecībā uz EFS, ņemot vērā pilnīgu remisiju 60 dienu laikā no pētījuma zāļu lietošanas uzsākšanas, RA bija 0,602 (95% TI: 0,372; 0,974) pacientiem ar CŠT un 0,827 (95% TI: 0,689; 0,993) pacientiem bez CŠT, par labu midostaurīnam.
2. attēls. Kopējās dzīvildzes (atbilstoši CŠT statusam) Kaplana Meiera līkne AML gadījumā

100% 80% 60%

Midostaurīns – CŠT Placebo – CŠT
Midostaurīns – nav CŠT Placebo – nav CŠT

Dzīvildzes mediāna

PacientiNotikums (mēneši) 95% TI

214 100 74,7 37,3 NV

197 105 35,9 22,6 NV

146

71 31,7 16,9 NV

160

81 14,7 10,0 36,9

DzīvilPdrzoebsa ibileitsypoēfjSaurmīvibvaal ((%%))

40%

20%

1: MMIiDdOosStaTuArUīnRsIN– -CSŠCTT

2: PLlaAcCeEbBoO– -CSŠCTT

3: MMIiDdOosStaTuArUīnRsIN– -nnaov SCCŠTT

4: PLlaAcCeEbBoO– -nnaov SCCŠTT

0%

Cenzsēotried

RA (95% TI) – CŠT RA (95% TI) – bez CŠT

0,780 (0,593; 1,026) 0,798 (0,580; 1,098)

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

72

78

84

OverKalol spuērjvāivadlz(mīvoilndtzhes)(mēneši)

PacienNtou.,okf upariteiemntsjosptirlloajāt rmiskir risks, skaits

1

214

207

178

154

137

122

117

112

84

76

50

33

12

1

0

2

197

184

151

118

105

97

93

90

67

58

42

28

12

1

0

3

146

107

91

80

71

67

64

62

49

44

27

17

10

0

4

160

100

70

61

58

55

55

51

43

37

29

17

8

0

Apakšgrupu analīzē redzamu OS ieguvumu sievietēm nenovēroja, tomēr visos sekundārajos mērķa kritērijos novēroja terapijas ieguvumu sievietēm (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. OS, EFS, CR, DFS un CIR kopsavilkums atbilstoši dzimumam AML gadījumā

Mērķa kritērijs

Kopumā

Vīrieši

Sievietes

95% TI

95% TI

95% TI

OS (RA)

0,774

0,533

1,007

(0,629; 0,953)

(0,392; 0,725)

(0,757; 1,338)

EFS (CR indukcija)

0,728

0,660

0,825

(RA)

(0,613; 0,866)

(0,506; 0,861)

(0,656; 1,037)

CR indukcija (OR)

0,743*

0,675*

0,824*

(0,550; 1,005)

(0,425; 1,072)

(0,552; 1,230)

DFS (CR indukcija)

0,663

0,594

0,778

(RA)

(0,516; 0,853)

(0,408; 0,865)

(0,554; 1,093)

CIR (CR indukcija)

0,676

0,662

0,742

(RA)

(0,515; 0,888)

(0,436; 1,006)

(0,516; 1,069)

*Krusteniskā attiecība aprēķināta kā (nav pilnīga remisija terapijā/pilnīga remisija terapijā) / (nav

pilnīga remisija ar placebo/pilnīga remisija ar placebo)

RA= riska attiecība; OR=krusteniskā attiecība (odds ratio)

19

Efektivitāti un drošumu pacientiem vecumā no 60-70 gadiem vērtēja II fāzes, vienas grupas, pētnieka ierosinātā pētījumā, lietojot midostaurīnu kombinācijā ar intensīvu indukciju, konsolidāciju, tajā skaitā allogēno asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (CŠT) un uzturošu monoterapiju, pacientiem, kuriem ir AML ar FLT3-ITD mutācija. Pamatojoties uz starpposmu analīzi, EFS rādītājs 2. gadā (primārais mērķa kritērijs) bija 27,1% (95% TI: 16,6; 44,1) un OS mediāna bija 15,5 mēneši pacientiem, kuri vecāki par 60 gadiem (46 no 145 pacientiem). ASM, SM-AHN un MCL Midostaurīna efektivitāte pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL, ko kopā sauc par progresējošu sistēmisku mastocitozi (SM), tika vērtēta divos atklātos, vienas grupas, daudzcentru pētījumos (kopā 142 pacienti). Galvenais pētījums bija daudzcentru, vienas grupas II fāzes pētījums 116 pacientiem ar progresējošu SM (Pētījums CPKC412D2201). Midostaurīnu lietoja iekšķīgi 100 mg divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepanesamai toksicitātei. No 116 iesaistītajiem pacientiem 89 tika uzskatīti par piemērotiem atbildes reakcijas vērtēšanai un veidoja primārās efektivitātes populāciju. 73 no šiem pacientiem bija ASM (57 ar AHN) un 16 pacientiem bija MCL (6 ar AHN). Vecuma mediāna primārajā efektivitātes populācijā bija 64 gadi, un aptuveni pusei pacientu bija ≥65 gadu. Aptuveni trešdaļa (36%) iepriekš saņēma pretaudzēja terapiju ASM, SM-AHN vai MCL. Sākotnēji primārās efektivitātes populācijā 65% pacientu bija >1 izmērāma C atradne (trombocitopēnija, hipoalbuminēmija, anēmija, augsts kopējā bilirubīna līmenis, no asins pārliešanas atkarīga anēmija, ķermeņa masas zudums, neitropēnija, paaugstināts AlAT vai paaugstināts AsAT). KIT D816V mutāciju atklāja 82% pacientu.
20

Primārais mērķa kritērijs bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall response rate – ORR). Atbildes reakcijas rādītāji tika novērtēti, pamatojoties uz modificētajiem Valent un Cheson kritērijiem, un atbildes reakcijas tika validētas pētījuma vadības komitejā. Sekundārie mērķa kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums, laiks līdz atbildes reakcijai un kopējā dzīvildze. Atbildes reakcijas uz midostaurīnu ir norādītas 7. tabulā. Aktivitāti novēroja neatkarīgi no iepriekšējās terapijas un AHN esamības vai neesamības. Apstiprinātas atbildes reakcijas novēroja gan KIT D816V mutācijas pozitīviem pacientiem (ORR=63%), gan pacientiem ar KIT D816V savvaļas tipa receptoriem vai nezināma apakštipa receptoriem (ORR=43,8%). Tomēr dzīvildzes mediāna KIT D816V pozitīviem pacientiem bija lielāka, t.i., 33,9 mēneši (95% TI: 20,7; 42), nekā pacientiem ar KIT D816V savvaļas tipa receptoriem vai nezināma apakštipa receptoriem, t.i., 10 mēneši (95% TI: 6,9; 17,4). Četrdesmit sešiem procentiem pacientu samazinājās infiltrācija kaulu smadzenēs, kas pārsniedza 50%, un 58% samazinājās triptāzes līmenis serumā, kas pārsniedza 50%. Liesas tilpums par ≥10% samazinājās 68,9% pacientu ar vismaz 1 novērtējumu pēc sākotnējā (26,7% pacientu bija samazināšanās par ≥35%, kas korelē ar 50% samazināšanos palpējot).

Laika līdz atbildes reakcijai mediāna bija 0,3 mēneši (diapazons: no 0,1 līdz 3,7 mēnešiem). Novērošanas ilguma mediāna bija 43 mēneši.

7. tabula. Midostaurīna efektivitāte ASM, SM-AHN un MCL: primārās efektivitātes populācija

Primārais mērķa kritērijs Kopējā atbildes reakcija, n (%) (95% TI) Nozīmīga atbildes reakcija, n (%) Daļēja atbildes reakcija, n (%)

Visi N=89
53 (59,6) (48,6, 69,8)
40 (44,9)
13 (14,6)

ASM N=16
12 (75,0) (47,6; 92,7)
10 (62,5)
2 (12,5)

SM-AHN N=57
33 (57,9) (44,1; 70,9)
23 (40,4)
10 (17,5)

MCL N=16
8 (50,0) (24,7, 75,3)
7 (43,8)
1 (6,3)

Stabila slimība, n (%)

11 (12,4)

1 (6,3)

7 (12,3)

3 (18,8)

Progresējoša slimība, n (%)

10 (11,2)

1 (6,3)

6 (10,5)

3 (18,8)

Sekundārie mērķa kritēriji

Atbildes reakcijas ilguma

18,6 (9,9; 36,8 (5,5, NV) 10,7 (7,4; 22,8) NS (3,6, NV)

mediāna, mēneši (95% TI)

34,7)

Kopējās dzīvildzes mediāna,

26,8 (17,6, 51,1 (28,7; NV) 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5, NV)

mēneši (95% TI)

34,7)

Kaplana-Meiera aprēķins pēc 26,1 (14,6; 34.8 (1.7, 76.2) 19.9 (8.6, 34.5) 33,7 (12,3; 56,8)

5 gadiem (95% TI)

39,2)

NV: Nav vērtēts, NS: Nav sasniegts

Pacienti, kuri saņēma pētījumā neiekļautās pretaudzēju zāles, jaunās terapijas laikā tika uzskatīti par

pacientiem ar slimības progresēšanu.

21

Kaut arī pētījums bija plānots, lai to vērtētu ar modificētiem Valenta (Valent) un Česona (Cheson) kritērijiem post-hoc izpētes analīzē, efektivitāti vērtēja arī atbilstoši 2013. Starptautiskās darba grupas – mieloproliferatīvo audzēju izpēte un ārstēšana – Eiropas Mastocitozes kompetences tīkla (2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis - IWG-MRT-ECNM) vienotajiem kritērijiem. Atbildes reakcija uz Rydapt bija noteikta lietojot datorizētu algoritmu, ko piemēroja bez jebkādas izvērtēšanas. No 116 pacientiem 113 bija pēc IWG atbildes reakcijas kritērijiem definēta C-atrade (izņemot ascītu kā Catradi). Ņēma vērā visas atbildes reakcijas un bija nepieciešams 12 nedēļu apstiprināšanas periods (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Midostaurīna efektivitāte ASM, SM-AHN un MCL atbilstoši IWG-MRT-ECNM vienotajiem kritērijiem, izmantojot datorizēta algoritma pieeju

Visi vērtētie ASM

SM-AHN

MCL Nezināms

pacienti

apakštips

N=113

N=15

N=72

N=21

N=5

Kopējās atbildes reakcijas

32 (28,3)

9 (60,0)

15 (20,8) 7 (33,3)

1 (20,0)

rādītājs, n (%)

(95% TI)

(20,2; 37,6) (32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; 57,0) (0,5; 71,6)

Labākā kopējā atbildes

reakcija, n (%)

Pilnīga remisija

1 (0,9)

0

0

1 ( 4,8)

0

Daļēja remisija

17 (15,0)

5 (33,3)

8 (11,1)

3 (14,3)

1 (20,0)

Klīniska uzlabošanās

14 (12,4)

4 (26,7)

7 (9,7)

3 (14,3)

0

Atbildes reakcijas ilgums*

n/N (%)

11/32 (34.4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0)

mediāna (95% TI)

NE

36,8

NV

NV

NV

(27,0; NE) (10,3; 36,8) (17,3; NV) (4,1; NV)

Kopējā dzīvildze

n/N (%)

65/113 4/15 (26,7) 49/72

12/21

0/5 (0,0)

(57,5)

(68.1)

(57,1)

mediāna (95% TI)

29,9

51.1

22.1

22,6

NS

(20,3; 42,0) (34,7; NE) (16,8; 32,2) (8,3; NE)

*Atbildes reakcijas apstiprināšanas periods: 12 nedēļas.

Analīzēs nav iekļauts ascīts kā C-atrade.

Pacienti, kuri saņēma pētījumā neiekļautās pretaudzēju zāles, jaunās terapijas laikā tika uzskatīti par

pacientiem ar slimības progresēšanu.

Papildu pētījums bija vienas grupas, daudzcentru, atklāts II fāzes pētījums 26 pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL (CPKC412A2213). Midostaurīnu lietoja iekšķīgi 100 mg divas reizes dienā, 28 dienu ciklu veidā. Ja līdz otrā cikla beigām netika sasniegta nozīmīga atbildes reakcija (major response – MR) vai daļēja atbildes reakcija (partial response – PR), pētījuma ārstēšana bija jāpārtrauc. Divdesmit (76,9%) pacientiem bija ASM (17 [85%] ar AHN) un 6 pacientiem (23,1%) bija MCL (2 [33,3%] ar AHN). Vecuma mediāna bija 64,5 gadi, un pusei pacientu bija ≥65 gadi. Sākotnēji 88,5% bija >1 C atradne un 69,2% bija iepriekš saņēmuši vismaz vienu pretaudzēju ārstēšanas shēmu.

Primārais mērķa kritērijs bija ORR, vērtēts pēc Valent kritērijiem pirmo divu terapijas ciklu laikā. Deviņpadsmit pacienti (73,1%; 95% TI = [52,2, 88,4]) sasniedza atbildes reakciju pirmo divu terapijas ciklu laikā (13 MR, 6 PR). Novērošanas ilguma mediāna bija 73 mēneši, un atbildes reakcijas ilguma mediāna netika sasniegta. Kopējās dzīvildzes mediāna bija 40,0 mēneši (pacientu dzīvildze tika novērota tikai vienu gadu pēc ārstēšanas pārtraukšanas).

22

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Rydapt visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ļaundabīgas mastocitozes un tuklo šūnu leikozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Rydapt vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās akūtas mieloleikozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Midostaurīns ir savienojums ar labu uzsūkšanos un vāju šķīdību. Divi no tā metabolītiem uzrādīja farmakoloģisko aktivitāti (CGP52421 un CGP62221). Midostaurīna un CGP62221 farmakokinētika pēc atkārtotu devu lietošanas bija atkarīga no laika, ar sākotnēju palielināšanos, ko novēroja pirmajā nedēļā, un tam sekojošu koncentrācijas samazināšanos, līdz 28 dienā tiek sasniegts koncentrācijas līdzsvara stāvoklis. CGP52421 koncentrācija nesamazinās tik būtiski kā midostaurīna un CGP62221 koncentrācija.
Uzsūkšanās
Midostaurīna absolūtā biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas nav zināma.
Cilvēkam midostaurīna uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas bija strauja, un Tmax no kopējās radioaktivitātes novēroja 1-3 stundas pēc devas lietošanas. Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka, pacientiem lietojot devas >50 mg divas reizes dienā, absorbcija bija mazāk nekā proporcionāla devai.
Veseliem cilvēkiem pēc vienas 50 mg midostaurīna devas lietošanas kopā ar ēdienu midostaurīna AUC palielinājās līdz 20800 ng*h/ml un Cmax samazinājās līdz 963 ng/ml (skatīt 4.5. apakšpunktu). Līdzīgi CGP52421 un CGP62221 AUC palielinājās līdz 19 000 un 29 200 ng*h/ml, un Cmax samazinājās līdz attiecīgi 172 un 455 ng/ml. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai bija ilgāks, lietojot kopā ar treknu maltīti. Tmax bija pagarināts visiem elementiem, midostaurīna Tmax mediāna bija 3 h, un CGP52421 un CGP62221 Tmax bija pagarināts līdz attiecīgi 6 un 7 stundām.
Klīniskajos pētījumos Rydapt efektivitāte un drošums bija pētīti pēc midostaurīna lietošanas ar vieglu maltīti. ASM, SM_AHN un MCL pacientiem, lietojot iekšķīgi 100 mg midostaurīna vienas reizes devu pēc ēšanas, midostaurīna AUCinf, Cmax un Tmax bija attiecīgi 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml un 3 h. CGP52421 AUC0-12h un Cmax bija attiecīgi 2770 ng*h/ml un 299 ng/ml. AML un ASM, SM-AHN, MCL pacientiem pēc atkārtotu 100 mg midostaurīna devu divas reizes dienā lietošanas midostaurīna Cmin,ss plazmā bija attiecīgi 919 un 1060 ng/ml. CGP62221 Cmin, ss AML un ASM, SM-AHN, MCL populācijā bija attiecīgi 1610 ng/ml un 2020 ng/ml. CGP52421 Cmin,ss AML un ASM, SM-AHN, MCL populācijā bija attiecīgi 8630 ng/ml and 2860 ng/ml.
Izkliede
Midostaurīnam ir izkliede audos ar ģeometrisko vidējo 95,2 l (Vz/F). Midostaurīna un tā metabolītu izkliede notiek galvenokārt plazmā, nevis eritrocītos. In vitro dati liecina, ka vairāk nekā 98% midostaurīna saistās ar tādām plazmas olbaltumvielām kā albumīnu, α1-skābo glikoproteīnu (SGP) un lipoproteīnu.
23

Biotransformācija
Midostaurīns tiek metabolizēts ar CYP3A4 galvenokārt oksidācijas ceļā. Galvenie plazmas komponenti bija midostaurīns un divi galvenie aktīvie metabolīti, CGP62221 (pēc O-demetilācijas) un CGP52421 (pēc hidroksilācijas), kas ir attiecīgi 27,7± 2,7% un 38,0± 6,6% no kopējās iedarbības plazmā 96 stundas pēc vienas 50 mg midostaurīna devas lietošanas.
Eliminācija
Midostaurīna, CGP62221 un CGP52421 eliminācijas terminālā pusperioda plazmā mediāna ir aptuveni 20,9, 32,3 un 471 stundas. Veseliem cilvēkiem vidējais šķietamais plazmas klīrenss (CL/F) bija 2,4-3,1 l/h. Pacientiem ar AML un ASM, SM-AHN un MCL populācijas farmakokinētikas aprēķinātais midostaurīna klīrenss līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi 5,9 l/h un 4,4 l/h. Cilvēka masas līdzsvara (Human Mass Balance) pētījuma rezultāti liecina, ka galvenais izvadīšanas ceļš ir ar fēcēm (78% no devas), un galvenokārt metabolītu veidā (73% devas), bet neizmainīts midostaurīns veido 3% no devas. Tikai 4% no devas tika atklāti urīnā.
Linearitāte/nelinearitāte
Kopumā midostaurīns un tā metabolīti neuzrādīja būtisku novirzi no devas proporcionalitātes pēc vienas devas diapazonā no 25 mg līdz 100 mg lietošanas. Taču pēc vairāku devu diapazonā no 50 mg līdz 225 mg dienā lietošanas, iedarbības palielināšanās bija mazāka nekā devai proporcionāla iedarbība.
Pēc vairākām iekšķīgi lietotām devām midostaurīns uzrādīja no laika atkarīgu farmakokinētiku ar sākotnēju koncentrācijas plazmā paaugstināšanos pirmajā nedēļā (maksimālā Cmin), kam sekoja pazemināšanās laika gaitā līdz līdzsvara stāvoklim pēc aptuveni 28 dienām (pazemināšanās 2,5 reizes). Lai gan precīzs midostaurīna koncentrācijas pazemināšanās mehānisms nav skaidrs, tas, iespējams, var būt saistīts ar midostaurīna autoindukcijas spējām un tā divu aktīvo metabolītu CGP52421 un CGP62221 ietekmi uz CYP3A4. CGP62221 metabolīta farmakokinētika uzrādīja līdzīgu tendenci. Tomēr CGP52421 koncentrācija paaugstinājās līdz pat 2,5 reizēm ASM, SM-AHN un MCL gadījumā un līdz 9 reizēm AML gadījumā, salīdzinot ar midostaurīnu pēc viena mēneša ārstēšanas.
Zāļu mijiedarbības potenciāla in vitro novērtējums
Enzīmu zāļu-zāļu mijiedarbība Citohroma P450 inhibēšana Pamatojoties uz in vitro datiem, midostaurīns un tā aktīvie metabolīti, CGP52421 un CGP62221, tiek uzskatīti par inhibitoriem un iespējams var izraisīt vienlaicīgi lietoto zāļu, kuras primāri metabolizē CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 un CUP3A4/5, iedarbības palielināšanos. Turklāt in vitro midostaurīnam, CGP52421 un CGP62221 novēroja arī no laika atkarīgu CYP3A4 inhibīciju.
Citohroma P450 indukcija Pamatojoties uz in vitro datiem, midostaurīns un tā aktīvie metabolīti, CGP52421 un CGP62221, tiek uzskatīti arī par induktoriem un var izraisīt vienlaicīgi lietoto zāļu, ko galvenokārt izvada CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4/5, iedarbības samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Transportieru zāļu-zāļu mijiedarbība In vitro eksperimenti liecināja, ka midostaurīns, CGP52421 un CPG62221 iespējams var inhibēt P-gp, BCRP, OATP1B1 un BSEP.
24

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, neatklāja nozīmīgu vecuma ietekmi uz midostaurīna un tā divu metabolītu farmakokinētiku pacientiem vecumā no 65 līdz 85 gadiem. Pieaugušiem pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL vai AML nav nepieciešama midostaurīna devas pielāgošana, pamatojoties uz vecumu.
Pediatriskie pacienti Rydapt lietošana bērniem un pusaudžiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Midostaurīna farmakokinētika pediatrijas pacientiem tika pētīta I fāzes devas palielināšanas monoterapijas pētījumā 22 pacientiem (12 no tiem vecumā no 0 līdz 2 gadiem un 10 no tiem – vecumā no 10 līdz 17 gadiem) ar AML vai ALL ar MLL izmaiņām, izmantojot populācijas farmakokinētikas pieeju. Midostaurīna farmakokinētika bija mazāk nekā proporcionāla devai pēc 30 mg/m2 un 60 mg/m2 vienas devas un atkārtotu devu lietošanas. Ņemot vērā ierobežotos farmakokinētikas datus pediatriskiem pacientiem, midostaurīna farmakokinētiku nevar salīdzināt ar pieaugušajiem.
Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modeļa analīzi par dzimuma ietekmi uz midostaurīna un tā aktīvo metabolītu klīrensu, netika iegūti statistiski nozīmīgi rezultāti, un gaidāmās iedarbības izmaiņas (<20%) netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Midostaurīna deva nav jāpielāgo atkarībā no dzimuma.
Rase/etniskā piederība Farmakokinētiskais profils nav atšķirīgs eiropeīdās un melnās rases pārstāvjiem. Pamatojoties uz I fāzes pētījumu veseliem japāņu brīvprātīgajiem, midostaurīna un tā metabolītu (CGP62221 un CGP52421) farmakokinētiskais profils ir līdzīgs citos farmakokinētikas pētījumos eiropeīdās un melnās rases pārstāvjiem novērotajam profilam. Midostaurīna devas pielāgošana, pamatojoties uz etnisko piederību, nav nepieciešama.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu pētījumā novērtēja midostaurīna sistēmisko iedarbību pēc midostaurīna 50 mg lietošanas divas reizes dienā (6 dienas) pētāmām personām ar sākotnēji viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi Child Pugh A vai B klase) un kontroles pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Maksimālā koncentrācija visās grupās tika sasniegta 2 – 3 stundu laikā pēc vienas vai atkārtotu devu lietošanas. Veseliem indivīdiem 1. dienā AUC0-12 un Cmax attiecīgi bija 8130 ng*h/ml un 1206 ng/ml. Pētāmām personām ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem AUC0-12 bija samazināts par attiecīgi 39% un 36%. 7. dienā AUCCtrough (iedarbība zem Ctrough līknes no 1. dienas līdz 7. dienai) veseliem indivīdiem bija 5410 ng*h/ml un pētāmām personām ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija samazināts par attiecīgi 35% un 20%. AUCtau 7. dienā samazinājās attiecīgi par 28% un 20%. Visbeidzot, pacientu ilgtermiņa datus analizēja, izmantojot populācijas farmakokinētikas pieeju. Aknu darbības traucējumu ietekmi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ASM, SM-AHN un MCL, AML populācijās neidentificēja.
Kopumā nebija klīniski nozīmīgas midostaurīna iedarbības plazmā (AUC) palielināšanās pētāmām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar sākotnēji viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Midostaurīna farmakokinētika nav vērtēta pacientiem ar sākotnēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C klase) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
25

Nieru darbības traucējumi Izdalīšanās caur nierēm ir mazākais midostaurīna eliminācijas ceļš. Nieru traucējumiem veltīts midostaurīna pētījums nav veikts. Populācijas farmakokinētikas analīzi veica, izmantojot datus no klīniskiem pētījumiem pacientiem ar AML (n=180) un ASM, SM-AHN un MCL (n=141). No iekļautajiem 321 pacientiem 177 pacientiem bija iepriekš pastāvoši viegli (n=113), vidēji smagi (n=60) vai smagi (n=4) nieru darbības traucējumi (15 ml/min ≤ kreatinīna klīrenss [CrCL] <90 ml/min). Sākotnēji 144 pacientiem bija normāla nieru darbība (CrCL >90 ml/min). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nieru darbības traucējumi nozīmīgi neietekmēja midostaurīna klīrensu, tāpēc nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Devu ierobežojošās toksicitātes dēļ klīniski terapeitiskās iedarbības līmenis dzīvniekiem nav sasniedzams. Visas atrades dzīvniekiem, kas aprakstītas zemāk, bija novērotas ar būtiski zemāku midostaurīna iedarbības līmeni nekā terapeitiskais iedarbības līmenis.
Drošuma farmakoloģija un vienas/atkārtotu devu toksicitāte
Farmakoloģiskie drošuma pētījumi liecina par mazu varbūtību, ka midostaurīns ietekmētu centrālās nervu sistēmas vitālās funkcijas. In vitro midostaurīns nenomāca hERG kanālu aktivitāti līdz šķīdības robežai 12 µM. Divi galvenie metabolīti GGP52421 un CGP62221 cilvēkiem (arī pārbaudīti šķīdības robežās) inhibē hERG plūsmu ar vidēji izteiktām drošuma robežām. Atkārtotu devu pētījumos ar suņiem atsevišķiem dzīvniekiem novēroja sirdsdarbības palēnināšanos, P-Q intervāla pagarināšanos un atsevišķus atrioventrikulārās blokādes gadījumus.
Atkārtotu devu pētījumos toksicitātes mērķa orgāni bija kuņģa un zarnu trakts (vemšana suņiem un pērtiķiem, caureja un gļotādu izmaiņas), sēklinieki (samazināta spermatoģenēze), kaulu smadzenes (hipocelularitāte) un limfātiskās sistēmas orgāni (izsīkšana/atrofija). Ietekmi uz kaulu smadzenēm un limfātiskās sistēmas orgāniem pavadīja hematoloģiskas izmaiņas ar samazinātu leikocītu, limfocītu un eritrocītu rādītājiem. Aknu enzīmu paaugstināšanos (AlAT un AsAT) konsekventi novēroja žurkām un suņiem, un pērtiķiem ilgtermiņa pētījumos, kas notika ≥3 mēnešus, histopatoloģiskas saistības nebija.
Reproduktīvā toksicitāte
Fertilitātes pētījumos ar žurkām midostaurīns bija saistīts ar pavājinātu fertilitāti, sēklinieku deģenerāciju un atrofiju, samazinātu spermatozoīdu kustīgumu, oligo- un aspermiju, palielinātu (embriju) rezorbciju, grūsnības rādītāju, implantācijas un dzīvu embriju skaita samazināšanos.
Embrija-augļa attīstības pētījumos ar žurkām un trušiem novēroja vēlīnas rezorbcijas skaita palielināšanos, augļa masas samazināšanos un skeleta pārkaulošanās samazināšanos.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā atzīmēja distocijas pazīmes mātītei un samazinātu metienu, mazāku mazuļu ķermeņa masu, paātrinātu pilnīgu acu atvēršanos un aizkavētu dzirdes izbīļa refleksa attīstību.
Juvenīlu dzīvnieku pētījumi
Toksicitātes pētījumā juvenīlām žurkām midostaurīnu ievadīja no 7. līdz 70. dienai pēc dzemdībām. Novēroja ķermeņa masas samazināšanos, asiņošanu un jauktu šūnu infiltrāciju plaušās, kā arī eritrocitozi/eritrofagocitozi mezenteriālos limfmezglos. Ietekmes uz fizisko attīstību, sensoro funkciju vai uzvedības funkciju nebija. Pārošanās indekss, fertilitātes indekss un apaugļošanās rādītāji bija samazināti, lietojot 0, 5 un 15 mg/kg/dienā, bet ne 2 mg/kg/dienā.
26

Genotoksicitāte In vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos, kuros ietilpst attiecīgie genotoksicitātes mērķa kritēriji, netika gūti pierādījumi par mutagēnu un klastogēnu aktivitāti. Kancerogenitātes pētījumi nav veikti. Vides riska novērtējums (VRN) Vides riska novērtējuma pētījumi liecināja, ka midostaurīnam piemīt pastāvīgs, biokumulatīvs un toksisks vides ietekmes potenciāls.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Kapsulas sastāvs Makrogolglicerīna hidroksistearāts Makrogols Bezūdens etilspirts Kukurūzas eļļas mono-, di-, triglicerīdi Racēmiskais alfa-tokoferols Kapsulas kodols Želatīns Glicerīns Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Attīrīts ūdens Apdrukas tinte Karmīns (E120) Hipromeloze Propilēnglikols 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
27

6.5. Iepakojuma veids un saturs PA/Al/PVH-Al blisteri. Katrs blisters satur 4 mīkstās kapsulas. Iepakojums satur 56 (2 iepakojumi pa 28) vai 112 (4 iepakojumi pa 28) mīkstās kaspulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1218/001-002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 2017. gada 18. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
28

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts). C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
30

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai izvērtētu efektivitāti gados vecākiem pacientiem, RAĪ jāiesniedz II fāzes ADE02T pētījuma galīgie rezultāti par midostaurīna lietošanu kombinācijā ar intensīvu indukciju, konsolidāciju, tajā skaitā allogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (SCT) un uzturošu monoterapiju pacientiem vecumā no 18 līdz70 gadiem, kuriem ir AML ar FLT3ITD mutāciju Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai izvērtētu efektivitāti gados vecākiem pacientiem, RAĪ jāveic un jāiesniedz A2408 pētījuma rezultāti, kurā tiek vērtēti midostaurīna drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem (vecumā ≥18 gadiem) ar pirmreizēji diagnosticētu FLT3 mutācijas AML, lietojot kombinācijā ar standarta indukcijas ķīmijterapiju un konsolidācijas terapiju, kam seko 12 mēnešus ilga midostaurīna monoterapija Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): lai izvērtētu efektivitāti gados vecākiem pacientiem, RAĪ jāveic un jāiesniedz randomizēta, dubultakla E2301 pētījuma rezultāti, salīdzinot midostaurīnu ar placebo kombinācijā ar indukcijas ķīmijterapiju un konsolidācijas terapiju, kam seko 12 mēnešus ilga midostaurīna monoterapija pieaugušiem pacientiem (vecumā ≥18 gadiem) ar pirmreizēji diagnosticētu AML bez FTL3 mutācijas. Protokols ietver visaptverošu sākotnējo datu (ieskaitot biomarķieru) vākšanu, pēcpētījuma terapiju un minimālās atlieku slimības (MRD) novērtējumu

Izpildes termiņš Galīgais CSR: 2021. gada septembris
Galīgais CSR: 2022. gada decembris
Galīgais CSR: 2023. gada jūnijs

31

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rydapt 25 mg mīkstās kapsulas Midostaurinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra mīkstā kapsula satur 25 mg midostaurīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur makrogolglicerīna hidroksistearātu un bezūdens etilspirtu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Mīkstā kapsula 56 (2 iepakojumi pa 28) kapsulas 112 (4 iepakojumi pa 28) kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
34

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1218/001 EU/1/17/1218/002

112 (4 iepakojumi pa 28) kapsulas 56 (2 iepakojumi pa 28) kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Rydapt 25 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA STARPIEKPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rydapt 25 mg mīkstās kapsulas Midostaurinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra mīkstā kapsula satur 25 mg midostaurīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur makrogolglicerīna hidroksistearātu un bezūdens etilspirtu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Mīkstā kapsula 28 kapsulas. Nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/17/1218/001 EU/1/17/1218/002

112 (4 iepakojumi pa 28) kapsulas 56 (2 iepakojumi pa 28) kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Rydapt 25 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rydapt 25 mg kapsulas Midostaurinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Rydapt 25 mg mīkstās kapsulas Midostaurinum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Rydapt un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rydapt lietošanas 3. Kā lietot Rydapt 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Rydapt 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rydapt un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Rydapt Rydapt satur aktīvo vielu midostaurīnu. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteīnkināzes inhibitoriem.
Kādam nolūkam Rydapt lieto Rydapt lieto akūtas mieloleikozes (AML) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem ir defekts gēnā, ko sauc par FLT3. Akūta mieloleikoze ir noteiktu balto asins šūnu vēža veids (sauktas par “mieloīdām” šūnām), kura gadījumā organisms ražo pārāk daudz šo patoloģisku šūnu.
Rydapt lieto arī pieaugušajiem, lai ārstētu agresīvu sistēmisku mastocitozi (ASM), sistēmisku mastocitozi ar hematoloģisku audzēju (SM-AHN - systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm) vai tuklo šūnu leikozi (MCL – mast cell leukaemia). Tās ir slimības, kuru gadījumā organisms ražo pārāk daudz tuklo šūnu – balto asins šūnu veids. Simptomi rodas, kad pārāk daudz tuklo šūnu iekļūst orgānos, piemēram, aknās, kaulu smadzenēs vai liesā, un atbrīvo asinīs tādas vielas kā histamīns.
Kā darbojas Rydapt Midostaurīns bloķē dažu enzīmu (kināžu) darbību patoloģiskajās šūnās un aptur to dalīšanos un augšanu.
AML ārstēšanas sākumā Rydapt vienmēr lieto kopā ar ķīmijterapiju (zāles vēža ārstēšanai).
Ja Jums ir jebkādi jautājumi par to, kā Rydapt darbojas vai kāpēc Jums ir parakstītas šīs zāles, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
40

2. Kas Jums jāzina pirms Rydapt lietošanas
Rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem. Tie var atšķirties no vispārējās informācijas šajā lietošanas instrukcijā.
Nelietojiet Rydapt šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret midostaurīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja
domājat, ka Jums varētu būt alerģija, jautājiet padomu ārstam; - ja Jūs jau lietojat šādas zāles:
- zāles, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, piemēram, rifampicīnu; - zāles, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu; - enzalutamīdu – zāles, ko lieto prostatas vēža ārstēšanai; - asinszāli (zināma arī kā Hypericum perforatum), augu izcelsmes zāles depresijas
ārstēšanai. Jāizvairās no šo zāļu lietošanas ārstēšanās ar Rydapt laikā. Pastāstiet ārstam, ja Jums jāsāk lietot kādas no šīm zālēm ārstēšanās ar Rydapt laikā.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Rydapt lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - ja Jums ir jebkāda infekcija; - ja Jums ir sirds slimība; - Ja Jums ir plaušu darbības traucējumi vai elpošanas traucējumi.
Pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja ārstēšanas ar Rydapt laikā Jums rodas kāds no šiem simptomiem: - ja Jums ir drudzis, rīkles iekaisums vai čūlas mutē, jo tas var liecināt, ka Jums ir mazs balto
asins šūnu skaits; - ja Jums rodas jauni vai pasliktinās tādi simptomi kā drudzis, klepus ar vai bez krēpām, sāpes
krūtīs, apgrūtināta elpošana vai elpas trūkums, jo tās var būt infekcijas vai plaušu bojājumu pazīmes. - ja Jums ir sāpes vai diskomforts krūtīs, ģībonis, reibonis, lūpas, plaukstas vai pēdas iekrāsojas zilas, elpas trūkums vai apakšējo ekstremitāšu vai ādas pietūkums (tūska), jo tās var būt sirds darbības traucējumu pazīmes. Ārstam var būt nepieciešams pielāgot, īslaicīgi pārtraukt vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Rydapt.
Kontrole ārstēšanas ar Rydapt laikā Ārsts regulāri veiks asins analīzes ārstēšanas ar Rydapt laikā, lai kontrolētu asins šūnu (balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu) un elektrolītu (piemēram, kalcija, kālija, magnija) daudzumu Jūsu organismā. Arī Jūsu sirds un plaušu darbība tiks regulāri pārbaudīta.
Bērni un pusaudži Rydapt nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem, jo nav zināms, vai tas ir drošs un efektīvs šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Rydapt Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir tāpēc, ka Rydapt var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Dažas citas zāles var ietekmēt arī kā to, kā darbojas Rydapt.
Ārstēšanas ar Rydapt laikā nedrīkst lietot šādas zāles: - zāles, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai, piemēram, rifampicīnu; - zāles, ko lieto epilepsijas ārstēšanai, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu; - enzalutamīdu – zāles, ko lieto prostatas vēža ārstēšanai; - asinszāli (zināma arī kā Hypericum perforatum) – zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai.
41

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šādām zālēm: - dažas zāles, ko lieto infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu vai klaritromicīnu; - dažas zāles, ko lieto HIV ārstēšanai, piemēram, ritonavīru vai efavirenzu; - nefazodonu – zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai; - dažas zāles, ko lieto, lai novērstu orgāna transplantāta atgrūšanu organismā, piemēram,
takrolimu; - dažas zāles, ko lieto vēža ārstēšanai, piemēram, paklitakselu vai ciklofosfamīdu; - dažas zāles, ko lieto tauku līmeņa kontrolēšanai asinīs, piemēram, atorvastatīnu; - digoksīnu – zāles, ko lieto sirds mazspējas ārstēšanai; - varfarīnu – zāles trombu veidošanās novēršanai; - tizanidīnu – zāles, ko lieto muskuļu atslābināšanai; - kodeīnu – zāles, ko lieto sāpju ārstēšanai; - omeprazolu – zāles, ko lieto pārmērīgas kuņģa skābes sekrēcijas, čūlu un grēmu ārstēšanai; - hlorzoksazonu – zāles, ko lieto muskuļu spazmu radīta diskomforta ārstēšanai.
Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārsts var Jums parakstīt citas zāles ārstēšanas ar Rydapt laikā.
Tāpat Jums vajadzētu pateikt savam ārstam, ja Jūs jau lietojat Rydapt un Jums ir parakstītas jaunas zāles, ko iepriekš neesat lietojis ārstēšanas ar Rydapt laikā.
Jautājiet savam ārstam vai farmaceitam, ja neesat pārliecināts, vai Jūsu zāles ir kādas no iepriekš minētajām zālēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti Rydapt var kaitēt Jūsu nedzimušajam bērnam, un to nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Rydapt var kaitēt Jūsu bērnam. Jūs nedrīkstat barot ar krūti ārstēšanas ar Rydapt laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas.
Kontracepcija sievietēm Ja Rydapt lietošanas laikā Jums iestāsies grūtniecība, tas var kaitēt Jūsu bērnam. Ārsts lūgs Jums veikt grūtniecības testu, pirms ārstēšanas ar Rydapt uzsākšanas, lai pārliecinātos, ka Jums nav grūtniecība. Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, lietojot Rydapt un vismaz 4 mēnešus pēc lietošanas pārtraukšanas. Ja Jūs lietojat hormonālos kontracepcijas līdzekļus, Jums jālieto arī kontracepcijas barjermetode, piemēram, prezervatīvs vai diafragma. Ārsts pārrunās ar Jums vispiemērotāko kontracepcijas metodi, ko Jūs varētu izmantot.
Ja Jums ir grūtniecība vai domājat, ka Jums ir grūtniecība, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Fertilitāte Rydapt var samazināt auglību vīriešiem un sievietēm. Jums jāapspriež tas ar savu ārstu pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jo Rydapt lietošanas laikā Jums var rasties reibonis un vertigo.
Rydapt satur bezūdens etanolu (alkoholu) Rydapt satur apmēram14 tilp. % bezūdens etanola, kas atbilst ne vairāk kā 333 mg alkohola vienā devā. Tas ir ekvivalents 8,4 ml alus vai 3,5 ml vīna. Alkohols var būt kaitīgs, ja Jums ir ar alkoholu saistītas problēmas, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, vai ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti.
42

Rydapt satur makrogolglicerīna hidroksistearātu (rīcineļļu) Rydapt satur makrogolglicerīna hidroksistearātu, kas var izraisīt vēdera diskomfortu un caureju.
3. Kā lietot Rydapt
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Nepārsniedziet devu, ko ārsts Jums parakstījis.
Cik daudz Rydapt lietot Ārsts pateiks precīzi, cik kapsulu lietot. - Pacienti ar AML
Parastā deva ir 50 mg (2 kapsulas) divas reizes dienā. - Pacienti ar ASM, SM-AHN vai MCL
Parastā deva ir 100 mg (4 kapsulas) divas reizes dienā.
Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz Rydapt ārsts var samazināt Jums devu vai īslaicīgi pārtraukt ārstēšanu.
Šo zāļu lietošana - Rydapt lietošana vienā un tajā pašā laikā katru dienu palīdzēs Jums atcerēties lietot zāles. - Lietojiet Rydapt divas reizes dienā ar apmēram 12 stundu intervālu (piemēram, ar brokastīm un
ar vakara maltīti). - Lietojiet Rydapt kopā ar pārtiku. - Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tās nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, lai
nodrošinātu pareizu devu un izvairītos no kapsulas satura nepatīkamās garšas. - Pacientiem ar AML Rydapt lieto kopā ar ķīmijterapijas zālēm. Ir ļoti svarīgi sekot Jūsu ārsta
norādījumiem. - Ja Jums ir vemšana pēc kapsulu lietošanas, vairāk nelietojiet kapsulas līdz nākamajai
paredzētajai devai.
Cik ilgi lietot Rydapt - Turpiniet lietot Rydapt tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Ārsts regulāri kontrolēs Jūsu stāvokli, lai
pārbaudītu, vai ārstēšana sniedz vēlamo rezultātu. - Ja Jums ārstē AML pēc Rydapt lietošanas kopā ar ķīmijterapijas zālēm, Jūs saņemsiet tikai
Rydapt līdz 12 mēnešiem. - Ja Jums ārstē ASM, SM-AHN vai MCL, Jūs saņemsiet Rydapt kā ilgstošu ārstēšanu, iespējams,
mēnešiem vai gadiem ilgi. Ja Jums ir jebkādi jautājumi par to, cik ilgi lietot Rydapt, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat lietojis Rydapt vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk kapsulu nekā noteikts vai ja kāds cits lietojis šīs zāles, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu, ņemot līdzi iepakojumu, jo var būt nepieciešama ārstēšana.
Ja esat aizmirsis lietot Rydapt Ja esat aizmirsis lietot Rydapt, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Tā vietā pagaidiet, līdz pienācis laiks nākamajai devai.
Ja pārtraucat lietot Rydapt Ārstēšanas ar Rydapt pārtraukšana var izraisīt Jūsu stāvokļa pasliktināšanos. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, ja vien ārsts Jums nav teicis to darīt.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
43

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet Rydapt lietošanu un nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja pamanāt kādu no šīm pazīmēm, jo tās var liecināt par alerģisku reakciju: - apgrūtināta elpošana vai rīšana; - reibonis; - sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums; - smaga ādas nieze ar sarkaniem izsitumiem vai izciļņiem.
Dažas blakusparādības pacientiem ar AML var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja pamanāt kādu no šādām pazīmēm: - vājums, spontāna asiņošana vai zilumi, biežas infekcijas ar tādām pazīmēm kā drudzis, drebuļi,
rīkles iekaisums vai čūlas mutē (maza asins šūnu skaita pazīmes); - smags elpas trūkums, apgrūtināta vai neparasti ātra elpošana, reibonis, apreibums, apjukums un
izteikts nogurums (akūta respiratorā distresa sindroma pazīmes); - infekcijas, drudzis, zems asinsspiediens, samazināta urīna izdale, ātrs pulss, ātra elpošana
(sepses vai neitropēniskas sepses pazīmes).
Citas iespējamās blakusparādības pacientiem ar AML Citas blakusparādības ir turpmāk uzskaitītās. Ja kāda no šīm blakusparādībām ir smaga, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris nedēļu ilgas ārstēšanas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - infekcija katetra vietā; - sarkani vai violeti, gludi, sīki plankumi zem ādas (petehijas); - grūtības iemigt (bezmiegs); - galvassāpes; - elpas trūkums, apgrūtināta elpošana (aizdusa); - reibonis, apreibums (zems asinsspiediens); - deguna asiņošana; - kakla sāpes (balsenes sāpes); - čūlas mutē (stomatīts); - slikta duša, vemšana; - sāpes vēdera augšadaļā; - hemoroīdi; - pastiprināta svīšana; - ādas izsitumi ar zvīņošanos vai lobīšanos (eksfoliatīvs dermatīts); - muguras sāpes; - locītavu sāpes (artralģija); - drudzis; - slāpes, palielināta urīna izdale, tumšs urīns, sausa, apsārtusi āda (augsta cukura līmeņa asinīs, ko
sauc par hiperglikēmiju, pazīmes); - muskuļu vājums, miegainība, apjukums, krampji, traucēta apziņa (augsta nātrija līmeņa asinīs,
ko sauc par hipernatriēmiju, pazīmes); - muskuļu vājums, muskuļu spazmas, sirds ritma traucējumi (zema kālija līmeņa asinīs, ko sauc
par hipokaliēmiju, pazīmes);
44

- zilumi un asiņošana (asins recēšanas traucējumi); - patoloģiski asins analīžu rezultāti, kas ārstam var norādīt, kā darbojas noteikti Jūsu orgāni:
augsts alanīna aminotransferāzes (AlAT) un/vai aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis (aknu darbības rādītāji).
Bieži (var skart līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem): - augšējo elpceļu infekcija; - slikta dūša, vemšana, aizcietējumi, sāpes vēderā, bieža urinēšana, slāpes, muskuļu vājums un
raustīšanās (augsta kalcija līmeņa asinīs, ko sauc par hiperkalciēmiju, pazīmes); - ģībonis; - patvaļīga ķermeņa trīce; - galvassāpes, reibonis (augsts asinsspiediens); - ātra sirdsdarbība (sinusa tahikardija); - šķidruma uzkrāšanās ap sirdi, kas, ja izteikta, var samazināt sirds spēju sūknēt asinis (izsvīdums
perikardā); - šķidruma uzkrāšanās plaušās/krūšu dobumā, kas, ja izteikta, var izraisīt smagu elpas trūkumu
(izsvīdums pleirā); - iekaisis kakls un iesnas; - plakstiņa pietūkums; - diskomforts ānusā un taisnajā zarnā; - sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, aizcietējumi (diskomforts vēderā); - sausa āda; - sāpes acīs, neskaidra redze, jutība pret gaismu (keratīts); - sāpes kaklā; - sāpes kaulos; - sāpes ekstremitātēs; - palielināta ķermeņa masa; - asins receklis katetrā; - patoloģiski asins analīžu rezultāti, kas ārstam var norādīt, kā darbojas noteikti Jūsu orgāni:
augsts urīnskābes līmenis.
Dažas blakusparādības pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL var būt nopietnas. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja pamanāt kādu no šādām pazīmēm: - vājums, spontāna asiņošana vai zilumi, biežas infekcijas ar tādām pazīmēm kā drudzis, drebuļi,
rīkles iekaisums vai čūlas mutē (maza asins šūnu skaita pazīmes); - drudzis, klepus, apgrūtināta vai sāpīga elpošana, sēkšana, sāpes krūtīs elpojot (pneimonijas
pazīmes); - infekcijas, drudzis, reibonis, apreibums, samazināta urīna izdale, ātrs pulss, ātra elpošana (sepses
vai neitropēniskas sepses pazīmes); - asins vemšana, melnas vai asiņainas fēces (kuņģa-zarnu trakta asiņošanas pazīmes).
45

Citas iespējamās blakusparādības pacientiem ar ASM, SM-AHN un MCL
Citas blakusparādības ir turpmāk uzskaitītās. Ja kāda no šīm blakusparādībām ir smaga, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas un parasti izzūd pēc pāris nedēļu ilgas ārstēšanas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - urīnceļu infekcija; - augšējo elpceļu infekcija; - galvassāpes; - reibonis; - elpas trūkums, apgrūtināta elpošana (aizdusa); - klepus; - šķidruma uzkrāšanās plaušās/krūšu dobumā, kas, ja izteikta, var izraisīt smagu elpas trūkumu
(izsvīdums pleirā); - deguna asiņošana; - slikta duša, vemšana; - caureja; - aizcietējumi; - ātra ķermeņa masas palielināšanās, ekstremitāšu tūska (apakšstilbu, potīšu); - ļoti izteikta noguruma sajūta; - drudzis; - slāpes, palielināta urīna izdale, tumšs urīns, sausa, apsārtusi āda (augsta cukura līmeņa asinīs, ko
sauc par hiperglikēmiju, pazīmes); - dzeltena āda un acis (paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs pazīme) - patoloģiski asins analīžu rezultāti, kas ārstam norāda uz iespējamiem aizkuņģa dziedzera (augsts
lipāzes vai amilāzes līmenis) un aknu (augsts alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmenis) darbības traucējumiem.
Bieži (var skart līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem): - patvaļīga ķermeņa trīce; - klepus ar krēpām, sāpes krūtīs, drudzis (bronhīts); - vīrusa infekcijas izraisītas aukstumpumpas mutē (mutes herpes); - sāpīga un bieža urinācija (cistīts); - spiediena sajūta vai sāpes vaigos un pierē (sinusīts); - sarkani, pietūkuši, sāpīgi izsitumi jebkurā ādas daļā (roze); - jostas roze (herpes zoster); - uzmanības traucējumi; - reibonis ar griešanās sajūtu (vertigo); - zilumi (hematoma); - kuņģa darbības traucējumi, gremošanas traucējumi; - vājuma sajūta (astēnija); - drebuļi; - vispārējs pietūkums (tūska); - palielināta ķermeņa masa; - sasitumi (zilumi); - ģībonis; - reibonis, apreibums (zems asinsspiediens); - kakla iekaisums.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
46

5. Kā uzglabāt Rydapt - Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc
Der.līdz/EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. - Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā,
lai pasargātu no mitruma. - Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts vai ar redzamām atvēršanas pazīmēm. - Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Rydapt satur - aktīvā viela ir midostaurīns. Katra mīkstā kapsula satur 25 mg midostaurīna. - Citas sastāvdaļas ir: makrogolglicerīna hidroksistearāts, želatīns, makrogols, glicerīns, bezūdens
etilspirts, kukurūzas eļļas mono-, di-, triglicerīdi, titāna dioksīds (E171), racēmiskais alfa-tokoferols, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), karmīns (E120), hipromeloze, propilēnglikols, attīrīts ūdens.
Rydapt ārējais izskats un iepakojums Rydapt 25 mg mīkstās kapsulas ir gaiši oranžas, iegarenas kapsulas ar sarkanu uzdruku “PKC NVR”. Kapsulas ir iepakotas blisteros un ir pieejamas iepakojumos, kas satur 56 kapsulas (2 iepakojumi pa 28 kapsulām) vai 112 kapsulas (4 iepakojumi pa 28 kapsulām). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
47

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

48

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

49