Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Runaplax 15 mg apvalkotās tabletes

Runaplax 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Runaplax 15 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rivaroksabana (Rivaroxabanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 42,749 mg laktozes (monohidrāta formā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Katra apvalkotā tablete satur 0,114 mg saulrieta dzeltenā FCF alumīnija lakas (E 110).

Runaplax 20 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rivaroksabana (Rivaroxabanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 56,999 mg laktozes (monohidrāta formā), skatīt 4.4. apakšpunktu.

Katra apvalkotā tablete satur 0,720 mg saulrieta dzeltenā FCF alumīnija lakas (E 110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Runaplax 15 mg apvalkotās tabletes

Gaiši oranžas krāsas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu „15” vienā pusē un 6 mm diametru.

Runaplax 20 mg apvalkotās tabletes

Oranžas krāsas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu „20” vienā pusē un 7 mm diametru.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, hipertensiju, vecumu ≥75 gadiem, cukura diabētu, insultu vai tranzitorisku išēmisku lēkmi (TIL) anamnēzē.

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE pacientiem skatīt 4.4. apakšpunktā).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse

Ieteicamā deva ir 20 mg rivaroksabana vienreiz dienā, kas ir arī ieteicamā maksimālā deva.

Rivaroksabana terapija pacientiem jāturpina ilgstoši, ar nosacījumu, ka insulta un sistēmiskas embolijas profilakses ieguvums ir lielāks par asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja deva ir izlaista, pacientam nekavējoties jālieto rivaroksabanu un tad nākamajā dienā jāturpina to lietot reizi dienā, kā ieteikts. Devu nedrīkst dubultot vienas dienas ietvaros, lai aizvietotu aizmirsto devu.

DVT ārstēšana, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Ieteicamā deva akūtas DVT vai PE sākotnējai ārstēšanai 15 mg divas reizes dienā pirmās trīs nedēļas, bet pēc tam 20 mg reizi dienā turpmākai ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei.

Pacientiem ar DVT vai PE, ko izraisa nozīmīgi pārejoši riska faktori (t.i., nesen veikta liela operācija vai trauma), jāapsver īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši). Pacientiem ar izprovocētu DVT vai PE, kas nav saistīti ar nozīmīgiem pārejošiem riska faktoriem, ar neizprovocētu DVT vai PE, vai ar recidivējošu DVT vai PE anamnēzē, jāapsver ilglaicīga terapija.

Ja ir nepieciešama paildzināta profilaktiska recidivējoša DVT un PE ārstēšana (pēc vismaz 6 mēnešus ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas), ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem DVT vai PE recidīva risks tiek uzskatīts par augstu, piemēram, tiem, kuriem ir komplicētas blakusslimības vai kuriem pēc ilgstošas profilakses, lietojot Runaplax 10 mg vienu reizi dienā, novēro DVT vai PE recidīvu, jāapsver Runaplax 20 mg lietošana vienu reizi dienā.

Terapijas ilgums un deva jāpiemēro individuāli, rūpīgi izvērtējot ārstēšanas ieguvumu pret asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

	Laika periods	Dozēšanas režīms	Kopējā dienas deva
Recidivējošas DVT un PE ārstēšana un profilakse	1.-21. diena	15 mg divas reizes dienā	30 mg
	22. diena un vēlāk	20 mg vienu reizi dienā	20 mg
Recidivējošas DVT un PE profilakse	Pēc vismaz 6 mēnešu ilgas DVT vai PE terapijas pabeigšanas	10 mg vienu reizi dienā vai 20 mg vienu reizi dienā	10 mg vai 20 mg

Ja deva ir izlaista terapijas fāzē, kad tiek lietoti 15 mg divas reizes dienā (1.-21. dienā), pacientam nekavējoties jālieto rivaroksabans, lai nodrošinātu 30 mg rivaroksabana dienā. Šajā gadījumā divas tabletes drīkst lietot vienlaicīgi. Nākamajā dienā pacientam ir jāturpina kā parasti lietot 15 mg divas reizes dienā, kā ieteikts.

Ja deva ir izlaista terapijas fāzē, kad zāles tiek lietotas reizi dienā (sākot ar 22. dienu), pacientam nekavējoties jālieto rivaroksabans, un nākamajā dienā jāturpina lietošana reizi dienā, kā ieteikts. Devu nedrīkst dubultot vienas dienas ietvaros, lai kompensētu izlaisto devu.

K vitamīna antagonistu (KVA) nomainīšana ar rivaroksabanu

Pacientiem, kas saņem zāles insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, KVA terapija ir jāpārtrauc, un rivaroksabana terapija ir jāsāk, kad starptautiskais standartizētais koeficients (INR) ir ≤ 3,0.

Pacientiem, kas saņem zāles DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, KVA terapija ir jāpārtrauc, un rivaroksabana terapija ir jāsāk, kad INR ir ≤ 2,5 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nomainot KVA terapiju ar rivaroksabanu, pēc rivaroksabana lietošanas pacientam INR vērtības būs kļūdaini palielinātas. INR nav piemērots rivaroksabana antikoagulācijas iedarbības noteikšanai, un tāpēc to nevajadzētu izmantot (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rivaroksabana nomainīšana ar K vitamīna antagonistiem (KVA)

Nomainot rivaroksabana terapiju ar KVA, pastāv nepietiekamas antikoagulācijas iedarbības iespēja. Nomainot terapiju ar jebkādu alternatīvu antikoagulantu, jānodrošina nepārtraukta pietiekoša antikoagulācija. Jāņem vērā, ka rivaroksabans var veicināt INR palielināšanos. Pacientiem, kuriem rivaroksabana terapija tiek nomainīta ar KVA, vienlaicīgi jālieto KVA, līdz INR ir ≥ 2,0. Pirmajās divās terapijas nomainīšanas dienās jālieto KVA standarta sākumdeva, un pēc tam jālieto INR analīzēm atbilstoša KVA deva. Laika periodā, kad pacienti saņem gan rivaroksabanu, gan KVA, INR nenosaka agrāk par 24 stundām pēc iepriekšējās rivaroksabana devas, bet tas jānosaka pirms nākamās rivaroksabana devas lietošanas. Kad rivaroksabana lietošana tiek pārtraukta, INR analīzi var droši veikt vismaz 24 stundas pēc pēdējās devas (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Parenterālo antikoagulantu nomainīšana ar rivaroksabanu

Pacientiem, kuri lieto kādu parenterālu antikoagulantu, jāpārtrauct parenterālā antikoagulanta lietošana un jāsāk rivaroksabana terapija 0 līdz 2 stundas pirms nākamās ieplānotās parenterālo zāļu (piemēram, mazas molekulmasas heparīna) ievadīšanas vai brīdī, kad tiek pārtraukta ilgstoši ievadīto parenterālo zāļu (piemēram, intravenoza nefrakcionētā heparīna) lietošana.

Rivaroksabana nomainīšana ar parenterāliem antikoagulantiem

Pirmo parenterālā antikoagulanta devu jāievad laikā, kad būtu jālieto nākamā rivaroksabana deva.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīniskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) liecina, ka rivaroksabana koncentrācija plazmā ir ievērojami paaugstināta, tādēļ rivaroksabans šiem pacientiem jālieto, ievērojot piesardzību. Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) ir spēkā šādi ieteikumi par devām:

- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu ieteicamā deva ir 15 mg reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu);

- dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšanai un recidivējošas DVT un PE profilaksei:

pacienti pirmās 3 nedēļas ir jāārstē ar 15 mg divas reizes dienā.

Pēc tam ieteicamā deva ir 20 mg reizi dienā. Par devas samazināšanu no 20 mg reizi dienā līdz 15 mg reizi dienā ir jālemj, ja novērtētais pacienta asiņošanas risks ir lielāks par recidivējošas DVT vai PE risku. Ieteikums lietot 15 mg ir balstīts uz FK modelēšanu un nav pētīta šajos klīniskajos apstākļos (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Ja ieteicamā deva ir 10 mg vienu reizi dienā, ieteicamās devas piemērošana nav nepieciešama.

Devu pielāgošana pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50 – 80 ml/min) nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Rivaroksabans ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgas asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas atbilst Child Pugh B un C pakāpei (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Devu pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Rivaroksabana drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami, tāpēc rivaroksabans nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadiem.

Pacienti, kam tiek veikta kardioversija

Rivaroksabana lietošanu var sākt vai turpināt, ja pacientam var būt nepieciešama kardioversija.

Lai kardioversiju transezofageālās ehokardiogrammas (TEE) kontrolē veiktu pacientiem, kas iepriekš nav ārstēti ar antikoagulantiem, rivaroksabana terapija ir jāsāk vismaz 4 stundas pirms kardioversijas, lai nodrošinātu adekvātu antikoagulācijas iedarbību (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Ārstējot jebkuru pacientu, pirms kardioversijas ir jāpārliecinās, ka pacients ir lietojis rivaroksabanu, kā noteikts. Lēmums par terapijas sākšanu un pārtraukšanu ir jāpieņem saskaņā ar vispāratzītajām vadlīnijām par antikoagulantu terapiju pacientiem, kuriem tiek veikta kardioversija.

Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI (perkutāna koronārā intervence) ar stenta ievietošanu

Nav liela pieredze, lietojot samazinātu rivaroksabana devu -15 mg vienu reizi dienā (vai 10 mg rivaroksabana vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem [kreatinīna klīrenss 30 – 49 ml/min]) papildus P2Y12 inhibitoru lietošanai maksimāli 12 mēnešus pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem nepieciešama iekšķīgi lietojamu antikoagulantu terapija un kuriem veikta PKI ar stenta ievietošanu (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tabletes ir jālieto kopā ar pārtiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas nespēj norīt veselas tabletes, rivaroksabana tableti var sasmalcināt un iejaukt ūdenī vai ābolu biezenī tieši pirms lietošanas un lietot iekšķīgi. Pēc sasmalcināto 15 mg vai 20 mg apvalkoto tablešu lietošanas, ir nekavējoties jāpaēd.

Sasmalcināto rivaroksabana tableti var ievadīt arī pa kuņģa zondi pēc tam, kad ir pārbaudīts, vai kuņģa zonde ir ievadīta pareizi. Sasmalcinātā tablete nelielā daudzumā ūdens ir jāievada pa kuņģa zondi, kas pēc tam ir jāizskalo ar ūdeni (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pēc sasmalcināto 15 mg vai 20 mg apvalkoto tablešu lietošanas, nekavējoties jāveic enterāla barošana.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.

Bojājums vai stāvoklis, kas tiek atzīts par būtisku nozīmīgas asiņošanas risku. Tas var ietvert esošas vai nesen bijušas kuņģa-zarnu trakta čūlas, ļaundabīgus jaunveidojumus ar lielu asiņošanas risku, nesen iegūtu smadzeņu vai muguras traumu vai nesen veiktu galvas smadzeņu, muguras vai acu operāciju, nesenu intrakraniālu asiņošanu, apstiprinātas barības vada varikozās vēnas vai aizdomas par tām, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismu vai lielas intraspinālas vai intracerebrālas vaskulāras anomālijas.

Vienlaicīga ārstēšana ar jebkādiem citiem antikoagulantiem, piemēram, nefrakcionēto heparīnu, mazas molekulmasas heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu utt.), heparīnu atvasinājumiem (fondaparinuksu utt.), iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem (varfarīnu, dabigatrāna eteksilātu, apiksabānu utt.), izņemot īpašos apstākļos, kad tiek nomainīta antikoagulantu terapija (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai nefrakcionētais heparīns tiek lietots devās, kas ir nepieciešamas, lai saglabātu venozā vai arteriālā katetra caurejamību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgas asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas atbilst Child Pugh B un C pakāpei (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Visu terapijas laiku ir ieteicama klīniskā novērošana, atbilstoši antikoagulantu lietošanas praksei.

Asiņošanas risks

Tāpat kā jebkura antikoagulanta gadījumā, pacienti, kas lieto rivaroksabanu, ir rūpīgi jānovēro, vai viņiem neattīstās asiņošanas pazīmes. Rivaroksabans ir jālieto piesardzīgi ar palielinātu asiņošanas risku saistītu stāvokļu gadījumā. Rivaroksabana lietošana ir jāpārtrauc, ja attīstās smaga asiņošana.

Klīniskajos pētījumos gļotādas asiņošana (piemēram, deguna, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla, tai skaitā patoloģiska vaginālā vai pastiprināta menstruālā asiņošana) un anēmija biežāk tika novērota ilgstošas rivoksabana terapijas laikā, salīdzinot ar KVA terapiju. Tādēļ papildus atbilstošai klīniskai novērošanai hemoglobīna/hematokrīta laboratoriski testi var būt lietderīgi, lai noteiktu slēptu asiņošanu un novērtēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi, ja to atzīst par nepieciešamu.

Dažām pacientu apakšgrupām, kā tas sīkāk aprakstīts turpmāk, ir palielināts asiņošanas risks. Šie pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu asiņošanas un anēmijas pazīmes un simptomus pēc terapijas sākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Jebkādas neskaidras izcelsmes hemoglobīna līmeņa vai asinsspiediena pazemināšanās gadījumā ir jāmeklē asiņošanas vieta.

Lai gan rivaroksabana terapijas laikā nav regulāri jākontrolē iedarbība, ar kalibrētu kvantitatīvu anti-Xa faktora analīzi noteikts rivaroksabana līmenis var būt noderīgs gadījumos, kad zināšanas par rivaroksabana iedarbību var sniegt informāciju klīniskā lēmuma pieņemšanai, piemēram, pārdozēšanas un neatliekamas operācijas gadījumā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) rivaroksabana koncentrācija plazmā var būt ievērojami paaugstināta (vidēji 1,6 reizes), tādēļ asiņošanas risks var būt paaugstināts.

Rivaroksabans jālieto piesardzīgi pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir 15–29 ml/min. Zāļu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Rivaroksabans jālieto piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas paaugstina rivaroksabana koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Rivaroksabans lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) vai HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru). Šīs aktīvās vielas ir spēcīgi CYP3A4 un P-gp inhibitori un tāpēc var paaugstināt rivaroksabana koncentrāciju plazmā līdz klīniski nozīmīgam līmenim (vidēji 2,6 reizes), kas var paaugstināt asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi, piemēram, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), acetilsalicilskābi, trombocītu agregācijas inhibitoriem vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) un serotonīna norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Pacientiem, kuriem ir čūlas veidošanās risku kuņģa-zarnu traktā var apvērt atbilstošu profilaktisku terapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi asiņošanas riska faktori

Tāpat kā citi antitrombotiski līdzekļi, rivaroksabans jālieto piesardzīgi pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, piemēram, tiem, kam ir:

• iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi,

• nekontrolēta, smaga arteriāla hipertensija,

• cita kuņģa-zarnu trakta slimība bez aktīvas čūlošanās, kuras komplikācija var būt asiņošana (piemēram, iekaisīga zarnu slimība, ezofagīts, gastrīts un gastrezofageālā atviļņa slimība),

• vaskulāra retinopātija,

• bronhektāzes vai plaušu asiņošana anamnēzē.

Pacienti ar vārstuļu protēzēm

Rivaroksabans nav pētīts pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm, tāpēc nav datu, kas apstiprinātu, ka rivaroksabans nodrošina adekvātu antikoagulācijas iedarbību šajā pacientu populācijā. Rivaroksabana terapija šiem pacientiem nav ieteicama.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kam nepieciešama trombolīze vai plaušu artērijas embolektomija

Rivaroksabans nav ieteicams kā alternatīva nefrakcionētam heparīnam pacientiem ar plaušu emboliju, kuri ir hemodinamiski nestabili vai kuriem iespējams veiks trombolīzi vai plaušu embolektomiju, jo rivaroksabana drošums un efektivitāte šādās klīniskajās situācijās nav pierādīta.

Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI ar stenta ievietošanu

Ir pieejami klīniskie dati no intervences pētījuma ar primāro mērķi izvērtēt drošumu pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI ar stenta ievietošanu. Dati par efektivitāti šajā populācijā ir ierobežoti (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem, kuriem anamnēzē ir insults //tranzitora išēmiska lēkme (TIA).

Spināla/epidurāla anestēzija vai punkcija

Pastāv risks, ka pacientiem, kuriem veikta neiroaksiāla anestēzija (spināla/epidurāla anestēzija) vai spināla/epidurāla punkcija un kuri saņem antitrombotiskus līdzekļus trombembolisku notikumu profilaksei, izveidosies epidurāla vai spināla hematoma, kas varētu izraisīt ilglaicīgu vai paliekošu paralīzi. Šādu notikumu risks var būt paaugstināts, ja pēc operācijas lieto epidurālos ilgkatetrus vai vienlaicīgi lieto zāles, kas ietekmē hemostāzi. Risku var paaugstināt arī traumatiska vai atkārtota epidurāla vai spināla punkcija. Pacienti bieži jānovēro, vai nav manāmas neiroloģisku funkciju traucējumu pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai vājums, zarnu vai urīnpūšļa funkcijas traucējumi). Ja atklāti neiroloģiski traucējumi, nepieciešams steidzami noteikt diagnozi un sākt ārstēšanu. Pirms neiroaksiālas iejaukšanās ārstam jāapsver iespējamā ieguvuma un riska attiecība pacientiem, kuri saņem vai saņems antikoagulantus trombu profilaksei. Klīniskās pieredzes par 15 mg/20 mg rivaroksabana lietošanu šajās situācijās nav.

Lai samazinātu potenciālo asiņošanas risku, ko rada rivaroksabana lietošana vienlaikus ar neiroaksiālu (epidurālu/spinālu) anestēziju vai spinālo punkciju, jāņem vērā rivaroksabana farmakokinētiskais profils. Epidurālā katetra ievietošanu vai izņemšanu vai lumbālo punkciju vislabāk veikt, kad rivaroksabana antikoagulācijas iedarbība tiek vērtēta kā vāja (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr nav zināms, kad tieši antikoagulācijas iedarbība konkrētam pacientam ir kļuvusi vāja.

Lai izņemtu epidurālo katetru, ņemot vērā vispārējās FK īpašības, pēc pēdējās rivaroksabana devas ievadīšanas ir jāpaiet vismaz divkāršam pusperiodam, kas ir 18 stundas gados jauniem pacientiem un 26 stundas gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nākamā rivaroksabana deva jālieto ne agrāk par 6 stundām pēc katetra izņemšanas.

Traumatiskas punkcijas gadījumā rivaroksabana lietošana jāatliek uz 24 stundām.

Ieteikumi par devām pirms un pēc invazīvām procedūrām un ķirurģiskas iejaukšanās

Ja nepieciešama invazīva procedūra vai ķirurģiskā iejaukšanās, 15 mg un 20 mg rivaroksabana lietošana ir jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms iejaukšanās, ja iespējams, un ņemot vērā ārsta klīnisko vērtējumu.

Ja procedūru nav iespējams atlikt, iejaukšanās steidzamība ir jāizvērtē attiecībā pret paaugstinātu asiņošanas risku.

Rivaroksabana lietošana ir jāatsāk pēc iespējas agrāk pēc invazīvas procedūras vai ķirurģiskās iejaukšanās, ja to pieļauj klīniskā situācija un ja saskaņā ar ārstējošā ārsta atzinumu ir nodrošināta adekvāta hemostāze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums var palielināt asiņošanas risku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Pēcreģistrācijas novērošanas laikā saistībā ar rivaroksabana lietošanu ziņots par smagām ādas reakcijām, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu/toksisku epidermas nekrolīzi un DRESS sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Acīmredzot šo reakciju risks pacientiem ir visaugstākais terapijas sākumā: lielākā daļa reakciju sākās terapijas pirmajās nedēļās. Rivaroksabana lietošana ir jāpārtrauc tiklīdz parādās smagi izsitumi uz ādas (piemēram, tie izplatās, ir intensīvi un uz ādas veidojas pūšļi) vai jebkuras citas paaugstinātas jutības pazīmes, kas izpaužas ar gļotādas bojājumiem.

Informācija par palīgvielām

Runaplax satur laktozi.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Runaplax satur saulrieta dzelteno FCF alumīnija laku (E110). Šī palīgviela var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Šīs zāles satur mazāk nekā par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā tabletē, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P‑gp inhibitori

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu (400 mg reizi dienā) vai ritonavīru (600 mg divas reizes dienā) izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,6/2,5 reizes un rivaroksabana vidējās C_max vērtības pieaugumu 1,7/1,6 reizes ar ievērojamu farmakodinamiskās iedarbības palielināšanos, kas var izraisīt paaugstinātu asiņošanas risku. Šī iemesla dēļ rivaroksabana lietošana pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu sistēmisku ārstēšanu ar azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, piemēram, ketakonozolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu vai HIV proteāzes inhibitoriem, nav ieteicama. Šo zāļu aktīvās vielas spēcīgi inhibē gan CYP3A4, gan P-gp (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas spēcīgi inhibē tikai vienu no rivaroksabana eliminācijas ceļiem – vai nu CYP3A4, vai P-gp, rivaroksabana koncentrāciju plazmā palielina mazāk.

Piemēram, klaritromicīns (500 mg divas reizes dienā), kas tiek uzskatīts par spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un mērenu P-gp inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,5 reizes un C_max pieaugumu 1,4 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar klaritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā), kas mēreni inhibē CYP3A4 un P-gp, izraisīja rivaroksabana vidējo AUC un C_max vērtību pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar eritromicīnu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem.

Salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību, eritromicīns (500 mg trīs reizes dienā) cilvēkiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,8 reizes un C_max vērtības pieaugumu 1,6 reizes. Cilvēkiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem eritromicīns izraisīja vidējās AUC vērtības pieaugumu 2,0 reizes un vidējās C_max vērtības pieaugumu 1,6 reizes, salīdzinot ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Eritromicīna iedarbība veicina nieru darbības traucējumu rašanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols (400 mg reizi dienā), ko uzskata par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības pieaugumu 1,4 reizes un vidējās C_max vērtības pieaugumu 1,3 reizes. Maz ticams, ka mijiedarbība ar flukonazolu ir klīniski nozīmīga lielākajai daļai pacientu, taču iespējams, ka tā varētu būt potenciāli nozīmīga augsta riska pacientiem. (Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem: skatīt 4.4. apakšpunktu)

Tā kā klīnisko datu pieejamība ir ierobežota, jāizvairās no rivaroksabana vienlaicīgas lietošanas ar dronedaronu.

Antikoagulanti

Pēc enoksaparīna (viena 40 mg deva) un rivaroksabana (viena 10 mg deva) vienlaicīgas lietošanas tika novērota papildu iedarbība pret Xa faktoru, neietekmējot recēšanas testus (PT, aPTT). Enoksaparīns neietekmēja rivaroksabana farmakokinētiku.

Sakarā ar paaugstinātu asiņošanas risku jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaicīgi saņem jebkurus cita veida antikoagulantus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

NSPL/trombocītu agregācijas inhibitori

Pēc rivaroksabana (15 mg) un 500 mg naproksēna vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga asinsteces laika pagarināšanās. Tomēr dažiem cilvēkiem farmakodinamiskā atbildes reakcija var būt vairāk izteikta.

Pēc rivaroksabana un 500 mg acetilsalicilskābes vienlaicīgas lietošanas netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība.

Klopidogrels (300 mg sākumadeva un vēlāk 75 mg balstdeva) neradīja farmakokinētisku mijiedarbību ar rivaroksabanu (15 mg), bet pacientu apakšgrupā tika novērota nozīmīga asinsteces laika pagarināšanās, kas nekorelēja ar trombocītu agregāciju, P-selektīna vai GPIIb/IIIa receptoru līmeni.

Nepieciešams ievērot piesardzību, ja pacienti vienlaicīgi lieto NSPL (ieskaitot acetilsalicilskābi) un trombocītu agregācijas inhibitorus, jo šīs zāles parasti paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

SSRI/SNRI

Tāpat kā lietojot citus antikoagulantus, pastāv iespēja, ka pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto SSAI vai SNRI- par kuriem ir ziņota ietekme uz trombocītiem, ir palielināts asiņošanas risks. Lietojot vienlaicīgi rivaroksabana klīniskajā programmā, visās ārstēšanas grupās tika novērots lielāks smagu vai klīniski nozīmīgu smagu asiņošanas gadījumu skaits.

Varfarīns

K vitamīna antagonista varfarīna (INR no 2,0 līdz 3,0) terapijas nomainīšana ar rivaroksabanu (20 mg) vai rivaroksabana (20 mg) terapijas nomainīšana ar varfarīnu (INR no 2,0 līdz 3,0) protrombīna laiku/INR (Neoplastin) palielināja vairāk, nekā atsevišķi lietotu zāļu kopējā iedarbība (atsevišķiem pacientiem var novērot INR vērtību līdz 12), turpretī ietekme uz aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīciju un endogēnā trombīna potenciālu bija aditīva.

Ja terapijas nomainīšanas laikā nepieciešams noteikt rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību, var izmantot anti‑Xa faktora aktivitāti, PiCT un Heptest, jo šos testus neietekmē varfarīna iedarbība. Ceturtajā dienā pēc pēdējās varfarīna devas visi testi (tai skaitā PT, aPTT, Xa faktora aktivitātes inhibīcija un ETP) atspoguļo tikai rivaroksabana iedarbību.

Ja terapijas nomainīšanas laikā nepieciešams noteikt varfarīna farmakodinamisko iedarbību, var izmantot INR noteikšanu rivaroksabana C_zemākā laikā (24 stundas pēc iepriekšējās rivaroksabana lietošanas), jo šajā brīdī rivaroksabans minimāli ietekmē šo testu.

Nav novērota farmakokinētiskā mijiedarbība starp varfarīnu un rivaroksabanu.

CYP3A4 inducētāji

Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inducētāju rifampicīnu izraisīja rivaroksabana vidējās AUC vērtības samazināšanos par apmēram 50% un vienlaicīgu farmakodinamiskās iedarbības samazināšanos. Rivaroksabana vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) arī var izraisīt rivaroksabana koncentrācijas samazināšanos plazmā. Tādēļ no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inducētāju lietošanas ir jāizvairās, ja vien pacients netiek rūpīgi novērots, lai konstatētu trombozes simptomus.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot rivaroksabanu kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts), digoksīnu (P‑gp substrāts), atorvastatīnu (CYP3A4 un P‑gp substrāts) vai omeprazolu (protonu sūkņu inhibitors), netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Rivaroksabans neinhibē un neinducē nozīmīgas CYP izoformas, piemēram, CYP3A4.

Laboratoriski izmeklējumi

Kā jau sagaidāms, rivaroksabana iedarbība ietekmē recēšanas rādītājus (piemēram, PT, aPTT, HepTest) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Rivaroksababa drošums un efektivitāte grūtniecēm nav noteikta. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivaroksabans ir kontrindicēts grūtniecības laikā, ņemot vērā iespējamo reproduktīvo toksicitāti, tam piemītošo asiņošanas risku, kā arī pierādījumu, ka rivaroksabans šķērso placentu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā rivaroksabana terapijas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Drošums un efektivitāte sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav noteikta. Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem uzrāda, ka rivaroksabans izdalās pienā. Tāpēc rivaroksabans ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas.

Fertilitāte

Cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi ar rivaroksabanu, lai izvērtētu ietekmi uz fertilitāti. Pētījumā žurku tēviņiem un mātītēm nekāda ietekme netika novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rivaroksabans maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ziņots par nevēlamām blakusparādībām, piemēram, ģīboni (retāk sastopams) un reiboni (bieži sastopams) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem attīstās šīs nelabvēlīgās blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Rivaroksabana drošums tikai izvērtēts trīspadsmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 53 103 pacienti, kas lietoja rivaroksabanu (skatīt 1. tabulu).

1. tabula: III fāzes pētījumos pētīto pacientu skaits, kopējā dienas deva un maksimālais terapijas ilgums

Indikācija	Pacientu skaits*	Kopējā dienas deva	Maksimālais terapijas ilgums
Venozas trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas vai ceļa locītavas plānveida endoprotezēšanas operācija	6097	10 mg	39 dienas
Venozas trombembolijas profilakse pacientiem ar medicīniskiem traucējumiem	3997	10 mg	39 dienas
DVT un PE ārstēšana un recidīvu profilakse	6790	1. – 21. diena: 30 mg 22. diena un turpmāk: 20 mg Pēc vismaz 6 mēnešiem: 10 mg vai 20 mg	21 mēnesis
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu	7750	20 mg	41 mēnesis
Artēriju trombozes profilakse pacientiem pēc akūta koronāra sindroma (AKS)	10 225	Attiecīgi 5 mg vai 10 mg, lietoti vienlaicīgi ar ASS vai ASS kopā ar klopidogrelu vai tiklopidīnu	31 mēnesis
Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem ar KAS/PAS	18 244	5 mg kopā ar ASS vai tikai 10 mg	47 mēneši

*Pacienti, kas saņēma vismaz vienu rivaroksabana devu

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kas saņēma rivaroksabanu, bija asiņošana (2. Tabula, skatīt 4.4. apakšpunktu un “Atsevišķu blakusparādību apraksts" tālāk tekstā). Visbiežāk ziņots par asiņošanu no deguna (4,5%) un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu (3,8%).

tabula: asiņošanas un anēmijas gadījumi pacientiem, kuri lietoja rivaroksabanu III fāzes pētījumos, kuri šobrīd ir pabeigti

Indikācija	Jebkāda veida asiņošana	Anēmija
Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija	6,8 % pacientu	5,9 % pacientu
VTE profilakse medikamentozi ārstētiem pacientiem	12,6 % pacientu	2,1 % pacientu
DVT, PE ārstēšana un recidīvu profilakse	23 % pacientu	1,6 % pacientu
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru atriālu fibrilāciju	28 gadījumi 100 pacientu gados	2,5 gadījumi 100 pacientu gados
Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem pēc AKS	22 gadījumi 100 pacientu gados	1,4 gadījumi 100 pacientu gados
Aterotrombotisko notikumu profilakse pacientiem ar KAS/PAS	6,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem	0,15 gadījumi uz 100 pacientgadiem**

* Visiem rivaroksabana pētījumiem apkopoti, ziņoti un izskatīti dati par visiem asiņošanas gadījumiem.

** Pētījumā COMPASS bija zema anēmijas sastopamība, jo nevēlamo blakusparādību informācijas apkopošanai izmantota selektīva pieeja.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Rivaroksabana lietošanas laikā ziņoto nelabvēlīgo reakciju biežums apkopots 3. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA) un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežums definēts:

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10)

retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100)

reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000)

ļoti reti (< 1/10 000)

nav zināmi: (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula: Visas ar terapiju saistītās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes pētījumā

Bieži	Retāk	Reti	Ļoti reti	Nav zināmi
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Anēmija (tai skaitā attiecīgi laboratoriski rādītāji)	Trombocitoze (tai skaitā palielināts trombocītu skaits)A, trombocitopēnija
Imūnās sistēmas traucējumi
	Alerģiska reakcija, alerģisks dermatīts, angioedēma un alerģiska tūska		Anafilaktiskas reakcijas, tai skaitā anafilaktiskais šoks
Nervu sistēmas traucējumi
Reibonis, galvassāpes	Cerebrāla un intrakraniāla asiņošana, ģībonis
Acu bojājumi
Asiņošana acī (tai skaitā konjunktīvas asiņošana)
Sirds funkcijas traucējumi
	Tahikardija
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Hipotensija, hematoma
	Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Deguna asiņošana, asins atklepošana
	Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Smaganu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta asiņošana (tai skaitā rektāla asiņošana), sāpes kuņģa-zarnu traktā un sāpes vēderā, dispepsija, slikta dūša, aizcietējumsA, caureja, vemšanaA	Sausums mutē
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Paaugstināts transamināžu līmenis	Aknu funkcijas traucējumi, paaugstināts bilirubīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenisA, paaugstināts GGT līmenisA	Dzelte, paaugstināts saistītā bilirubīna līmenis (ar vai bez vienlaicīgas ALAT paaugstināšanās), holestāze, hepatīts (tai skaitā hepatocelulāri bojājumi)
Ādas un zemādas audu bojājumi
Nieze (tai skaitā retāki ģeneralizētas niezes gadījumi), izsitumi, ekhimoze, asiņošana ādā un zemādā	Nātrene		Stīvensa-Džonsona sindroms/ toksiskā epidermālā nekrolīze, DRESS sindroms
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Sāpes ekstremitātēA	Hemartroze	Asiņošana muskuļos		Kupejas sindroms asiņošanas rezultātā
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Asiņošana uroģenitālajā traktā, tai skaitā hematūrija un menorāģijaB, nieru darbības traucējumi, (arī paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs)A				Sekundāra nieru mazspēja/akūta nieru mazspēja asiņošanas, kas var izraisīt hipoperfūziju, dēļ
Vispārēji traucējumi un traucējumi ievadīšanas vietā
DrudzisA, perifēra tūska, vispārējs spēka un enerģijas trūkums (tai skaitā nespēks un astēnija)	Slikta pašsajūta (ieskatot nogurumu)	Lokalizēta tūskaA
Izmeklējumi
	paaugstinātsLDH līmenisA, paaugstināts lipāzes līmenisA, paaugstināts amilāzes līmenisA,
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Asiņošana pēc procedūras (tai skaitā pēcoperācijas anēmija un brūču asiņošana), sasitums, izdalījumi no brūcesA		Asinsvadu pseidoaneirismaC

* Nevēlamo blakusparādību apkopošanai tika izmantota iepriekš noteikta selektīva pieeja. Tā kā nevēlamo blakusparādību sastopamība nepalielinājās un netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības, biežuma aprēķinā šajā tabulā netika iekļauti COMPASS pētījuma dati.

A: novērota vēnu trombembolijas (VTE) profilaksē pieaugšiem pacientiem pēc plānotas gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas.

B: ļoti bieži novērota ārstējot DVT, PE un veicot recidīvu profilaksi sievietēm, kuras ir vecākas par 55 gadiem.

C: novērots retāk, veicot artēriju trombozes profilaksi pacientiem pēc AKS (pēc perkutānas angioplastijas).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Farmakoloģiskās darbības dēļ rivaroksabana lietošana var būt saistīta ar palielinātu jebkuru audu vai orgāna slēptas vai atklātas asiņošanas risku, kas var izraisīt posthemorāģisku anēmiju. Asiņošanas pazīmes, simptomi un smagums (arī letāls iznākums) var atšķirties atkarībā no asiņošanas vietas un asiņošanas un/vai anēmijas izteiktības (skatīt 4.9. apakšpunktu “Rīcība asiņošanas gadījumā”). Klīniskajos pētījumos asiņošanu no gļotādām (deguna asiņošana, smaganu asiņošana, kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālās sistēmas asiņošana, tai skaitā patoloģisku vaginālo vai pastiprinātu menstruālo asiņošanu) un anēmiju biežāk novēroja ilgstošas rivaroksabana terapijas gadījumā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tādējādi papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai varētu būt lietderīgi pēc nepieciešamības veikt laboratorisku hemoglobīna/hematokrīta noteikšanu, lai atklātu slēptu asiņošanu kvantificēt atklātas asiņošanas klīnisko nozīmi. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar nekontrolētu smagu arteriālo hipertensiju un/vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem terapiju, kas ietekmē hemostāzi (skatīt 4.4. apakšpunktu, “Asiņošanas risks”). Var pastiprināties un/vai pagarināties menstruālā asiņošana. Hemorāģiskās komplikācijas var izpausties kā vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojams pietūkums, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks. Dažos gadījumos novēro anēmijas izraisītas kardiālas išēmijas simptomus, piemēram, sāpes krūtīs vai stenokardiju. Rivaroksabana lietošanas gadījumā ziņots par labi zināmām, smagas asiņošanas radītām komplikācijām, piemēram, kupejas sindroma un hipoperfūzijas izraisītas nieru mazspējas, attīstību. Šī iemesla dēļ, novērtējot stāvokli jebkuram pacientam, kurš saņem antikoagulantus, jāapsver asiņošanas iespēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par retiem pārdozēšanas gadījumiem, lietojot līdz 600 mg, bez asiņošanas vai citām nevēlamām blakusparādībām. Lietojot rivaroksabana devās, kas ir lielākas par terapeitiskām – 50 mg vai vairāk, ierobežotās uzsūkšanās dēļ paredzams piesātinājuma efekts, kas novērš turpmāku vidējās ekspozīcijas pieaugumu plazmā.

Nav pieejams specifisks antidots, kas novērstu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību.

Rivaroksabana pārdozēšanas gadījumā var apsvērt aktivētās ogles lietošanu, lai samazinātu uzsūkšanos.

Rīcība asiņošanas gadījumā

Ja pacientam, kurš lieto rivaroksabanu, attīstās asiņošana, nākamās rivaroksabana devas lietošana jāatliek vai terapija jāpārtrauc atkarībā no situācijas. Rivaroksabana eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 līdz 13 stundas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rīcībai jābūt individuālai, atbilstoši asiņošanas smagumam un lokalizācijai. Pēc nepieciešamības var izmantot atbilstošu simptomātisku ārstēšanu, piemēram, mehānisku kompresiju (piemēram, smagas deguna asiņošanas gadījumā), ķirurģisku hemostāzi ar asiņošanu ierobežojošām procedūrām, šķidruma aizvietošanu un hemodinamikas uzturēšanu, asins preparātu (eritrocītu masas vai svaigi saldētas plazmas, atkarībā no pavadošās anēmijas vai koagulopātijas) vai trombocītu transfūziju.

Ja asiņošanu nav iespējams kontrolēt ar iepriekš minētajiem pasākumiem, jāapsver specifiska prokoagulanta, piemēram, protrombīna kompleksa koncentrāta (PKK), aktivēta protrombīna kompleksa koncentrāta (APKK) vai rekombinantā faktora VIIa (r‑FVIIa), lietošanu asinsreces atjaunošanai. Tomēr līdz šim ir iegūta ļoti ierobežota pieredze šo zāļu lietošanā cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Ieteikumi pamatojas arī uz ierobežotiem neklīniskiem datiem. Jāapsver rekombinantā faktora VIIa papildu devu ordinēšana un jātitrē atkarībā no asiņošanas mazināšanās.

Smagas asiņošanas gadījumā atkarībā no vietējās pieejamības ir jālemj par konsultāciju ar asinsreces speciālistu.

Nav sagaidāms, ka protamīna sulfāts un K vitamīns varētu ietekmēt rivaroksabana antikoagulācijas iedarbību. Pieredze ar traneksamīnskābes lietošanu cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu, ir ierobežota, bet pieredzes ar aminokapronskābi un apronitīnu nav. Nav ne zinātniska pamatojuma, ne pieredzes, kas liecinātu par labu sistēmiskās hemostāzes līdzekļa desmopresīna izmantošanai cilvēkiem, kuri saņem rivaroksabanu. Sakarā ar augstu saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem, nav sagaidāms, ka rivaroksabans būs izvadāms no organisma ar dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF01

Darbības mehānisms

Rivaroksabans ir augsti selektīvs, tiešs Xa faktora inhibitors ar perorālu biopieejamību. Xa faktora inhibīcija pārtrauc asins koagulācijas kaskādes iekšējo un ārējo ceļu, kavējot gan trombīna, gan trombu veidošanos. Rivaroksabans neinhibē trombīnu (aktivētais II faktors) un tā ietekme uz trombocītiem nav pierādīta.

Farmakodinamiskā iedarbība

Cilvēkiem tika novērota no devas atkarīga Xa faktora aktivitātes inhibīcija. Rivaroksabana lietošana ietekmē protrombīna laiku (PT, prothrombin time) atkarībā no devas, saglabājot ciešu korelāciju ar koncentrāciju plazmā (r vērtība ir 0,98), ja analīzei ir izmantots Neoplastin. Citi reaģenti uzrādīs atšķirīgus rezultātus. PT jānosaka sekundēs, jo INR (starptautiskais standartizētais koeficients) ir kalibrēts un apstiprināts tikai kumarīnu grupai un citiem antikoagulantiem nav izmantojams. Pacientiem, kuri rivaroksabanu saņēma DVT un PE ārstēšanai un recidīvu profilaksei, PT 5/95 procentīles (Neoplastin) 2-4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā, bija no 17 līdz 32 s, bet, lietojot 20 mg rivaroksabana reizi dienā, bija no 15 līdz 30 s. Zemākajā koncentrācijā (8–16 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 procentīles, lietojot 15 mg divas reizes dienā, bija no 14 līdz 24 s, bet lietojot 20 mg reizi dienā (18 – 30 stundas pēc tabletes lietošanas), bija no 13 līdz 20 s.

Pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu, kuri lietoja rivaroksabanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, PT 5/95 procentīles (Neoplastin) 1-4 stundas pēc tabletes lietošanas (t.i., maksimālā efekta laikā), lietojot 20 mg reizi dienā, bija no 14 līdz 40 s, bet pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg reizi dienā, bija 10 līdz 50 s. Zemākajā koncentrācijā (16–36 stundas pēc tabletes lietošanas) 5/95 percentīles, pacientiem lietojot 20 mg reizi dienā, bija no 12 līdz 26 s, bet pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, lietojot 15 mg reizi dienā, bija no 12 līdz 26 s.

Klīniskās farmakoloģijas pētījumā par rivaroksabana farmakodinamikas atgriezeniskumu veseliem pieaugušajiem (n=22), tika novērtēti vienreizējas devas (50 SV/kg) divu dažādu PKK tipu efekti − 3 faktoru PKK (II, IX un X faktors) un 4 faktoru PKK (II, VII, IX un X faktors). Ar 3 faktoru PKK Neoplastin vidējais PT tika samazināts par apmēram 1,0 sekundi 30 minūšu laikā, salīdzinot ar apmēram 3,5 sekunžu samazinājumu, ko novēroja ar 4 faktoru PKK. Savukārt 3 faktoru PKK bija izteiktāks un daudz ātrāks vispārējais efekts pret atgriezeniskām izmaiņām endogēnā trombīna sintēzē, salīdzinot ar 4 faktoru PKK (skatīt 4.9. apakšpunktu). Aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (aPPT) un HepTest rādītāji arī pagarinās atkarībā no devas; tomēr tos nav ieteicams izmantot, lai novērtētu rivaroksabana farmakodinamisko iedarbību. Rivaroksabana terapijas laikā nav nepieciešama klīniskā koagulācijas rādītāju novērošana. Tomēr klīnisku indikāciju gadījumā rivaroksabana koncentrāciju var noteikt, izmantojot kalibrētus kvantitatīvos anti-Xa faktora testus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu

Rivaroksabana klīnisko pētījumu programma tika veidota tā, lai demonstrētu rivaroksabana efektivitāti insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu.

Pivotālā, dubultaklā ROCKET AF pētījumā 14 264 pacienti tika iekļauti vai nu grupā, kas lietoja 20 mg rivaroksabana reizi dienā (15 mg reizi dienā pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30-49 ml/min), vai arī grupā, kas lietoja varfarīnu, ko titrēja līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais intervāls no 2,0 līdz 3,0). Terapijas ilguma mediāna bija 19 mēneši, un kopējais terapijas ilgums bija līdz 41 mēnesim.

34,9% pacientu terapijā saņēma acetilsalicilskābi un 11,4% – III grupas antiaritmiskos līdzekļus, tai skaitā amiodaronu.

Rivaroksabans bija līdzvērtīgs varfarīnam attiecībā uz primāro kombinēto galauzstādījumu, insulta un ar CNS nesaistītu sistēmisku emboliju. Protokolā noteiktajā ārstējamo pacientu populācijā insults vai sistēmiskā embolija attīstījās 188 pacientiem, kas lietoja rivaroksabanu (1,71% gadā) un 241 pacientam, kas lietoja varfarīnu (2,16% gadā) (riska attiecība (RA) 0,79; 95% TI, 0,66-0,96; līdzvērtīguma p<0,001). No visiem randomizētiem pacientiem, kas tika analizēti saskaņā ar terapijas plānošanas (ITT, intent to treat) principu, primārie notikumi attīstījās 269 rivaroksabana lietotājiem (2,12%) gadā un 306 varfarīna lietotājiem (2,42%) gadā (RA 0,88; 95% TI; 0,74-1,03; līdzvērtīguma p<0,001).

Sekundāro galauzstādījumu rezultāti (kas tika pārbaudīti ITT analīzē hierarhiskā secībā) ir parādīti 4. tabulā.

Pacientiem varfarīna grupā INR vērtības terapeitiskā diapazona robežās (no 2,0 līdz 3,0) bija vidēji 55% ilguma (mediāna: 58%; starpkvartiļu intervāls no 43 līdz 71). Rivaroksabana iedarbība dažādos četrās vienādās kvartilēs iedalīta TTR (Time in Target Range, laiks terapeitiskajā intervālā 2,0-3,0) centrālā līmenī neatšķīrās (mijiedarbības p=0,74). Augstākajā kvartīlē, balstoties uz centru, rivaroksabana riska attiecība pret varfarīnu bija 0,74 (95% TI, 0,49-1,12).

Drošuma galvenā kritērija (smagas asiņošanas un klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas nav smaga, epizodes) sastopamības biežums abās terapijas grupās bija līdzīgs (skatīt 5. tabulu).

4. tabula. Efektivitātes rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija	Efektivitātes ITT analīze pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu
Terapijas deva	Rivaroksabans 20 mg reizi dienā (15 mg reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem) Notikumu biežums (uz 100 pacientgadiem)	Varfarīns titrēts līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais intervāls no 2,0 līdz 3,0) Notikumu biežums (uz 100 pacientgadiem)	Riska attiecība (95% TI) p vērtība, pārākuma tests
Insults un ar CNS nesaistīta sistēmiska embolija	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74-1,03) 0,117
Insults, ar CNS nesaistīta sistēmiska embolija un vaskulāra nāve	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84-1,05) 0,265
Insults, ar CNS nesaistīta sistēmiska embolija, vaskulāra nāve un miokarda infarkts	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83-1,03) 0,158
Insults	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
Ar CNS nesaistīta sistēmiska embolija	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42-1,32) 0,308
Miokarda infarkts	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72-1,16) 0,464

5. tabula. Drošuma rezultāti III fāzes ROCKET AF pētījumā

Pētījuma populācija	Pacienti ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanua)
Terapijas deva	Rivaroksabana 20 mg reizi dienā (15 mg reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem) Notikumu biežums (uz 100 pacientu gadiem)	Varfarīns titrēts līdz mērķa INR 2,5 (terapeitiskais intervāls no 2,0 līdz 3,0) Notikumu biežums (uz 100 pacientu gadiem)	Riska attiecība (95% TI) p vērtība
Smagas asiņošanas un klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas nav smaga, epizodes	1475 (14,91)	1449 (14,52)	1,03 (0,96-1,11) 0,442
Smagas asiņošanas epizodes	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90-1,20) 0,576
Nāve asiņošanas rezultātā*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31-0,79) 0,003
Kritiska orgānu asiņošana*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53-0,91) 0,007
Intrakraniāla asiņošana*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47-0,93) 0,019
Strauja hemoglobīna samazināšanās*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03-1,44) 0,019
2 vai vairāk vienību eritrocītu masas vai pilnasiņu transfūzija*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01-1,55) 0,044
Klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas nav smaga, epizodes	1185 (11,80)	1151 (11,37)	1,04 (0,96-1,13) 0,345
Jebkuras etioloģijas mirstība	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70-1,02) 0,073

a) drošuma populācija, saņem terapiju

* nomināli nozīmīgs

Papildus III fāzes ROCKET AF pētījumam tika veikts prospektīvs, vienas grupas, pēcreģistrācijas, neintervences, atklāts, kohortu pētījums (XANTUS) ar iznākumu, tai skaitā trombembolijas notikumu un smagas asiņošanas, centrālu vērtējumu. 6785 pacienti ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu tika iesaistīti insulta un ar centrālo nervu sistēmu (CNS) nesaistītas embolijas profilaksei klīniskajā praksē. XANTUS pētījumā gan CHADS2, gan HAS-BLED vidējie vērtējumi bija 2,0, savukārt ROCKET AF pētījumā CHADS2 un HAS-BLED vidējie vērtējumi bija attiecīgi 3,5 un 2,8. Smaga asiņošana attīstījās 2,1 gadījumā uz 100 pacientgadiem. Par letālu asiņošanu ziņoja 0,2 gadījumos uz 100 pacientgadiem un par intrakraniālu asiņošanu − 0,4 gadījumos uz 100 pacientgadiem. Insultu vai ar CNS nesaistītu sistēmisku emboliju reģistrēja 0,8 gadījumos uz 100 pacientgadiem. Šie novērojumi klīniskajā praksē atbilst izstrādātajam drošuma profilam šajā indikācijā.

Pacienti, kuriem tiek veikta kardioversija

Prospektīvā, randomizētā, atklātā, daudzcentru, izpētes pētījumā ar maskētu galauzstādījumu novērtējumu (XVERT), tika iesaistīti 1504 pacienti (iepriekš ārstēti un iepriekš neārstēti ar perorāliem antikoagulantiem) ar nevalvulāru priekškambaru mirgošanu, kuriem bija plānota kardioversija. Mērķis bija salīdzināt rivaroksabanu ar pielāgotām KVA devām (randomizācijas attiecība 2:1) kardiovaskulāru notikumu profilaksē. Izmantotās stratēģijas bija: kardioversija transezofageālas ehokardiogrammas kontrolē (1-5 dienas ilga terapija pirms procedūras) vai tradicionālā kardioversija (vismaz trīs nedēļas ilga terapija pirms procedūras). Efektivitātes primāro kritēriju (jebkurš insults, tranzitoriska išēmiska lēkme, ar CNS nesaistīta sistēmiska embolija, MI un kardiovaskulāra nāve) novēroja 5 pacientiem (0,5%) rivaroksabana grupā (n=978) un 5 pacientiem (1,0%) KVA grupā (n=492; RR 0,50; 95% TI 0,15-1,73; modificēta ITT populācija. Galveno drošuma kritēriju (smaga asiņošana) novēroja 6 (0,6%) un 4 (0,8%) pacientiem attiecīgi rivaroksabana grupā (n=988) un KVA grupā (n=499) (RR 0,76; 95% TI 0,21-2,67; drošuma populācija). Šis paplašinātais pētījums demonstrēja salīdzināmu efektivitāti un drošumu rivaroksabana un KVA grupā kardioversijas gadījumā.

Pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu

Tika veikts randomizēts, atklāts, multicentru pētījums (PIONEER AF-PCI) 2124 pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem tika veikta PCI ar stenta ievietošanu primāras aterosklerotiskas slimības gadījumā, lai salīdzinātu divu rivaroksabana lietošanas shēmu un vienas KVA lietošanas shēmas drošumu. Pacienti tika iekļauti vienā no grupām 12 mēnešu terapijai attiecībā 1:1:1. Pacienti ar insultu vai TIA anamnēzē tika izslēgti no pētījuma.

1. grupa saņēma 15 mg rivaroksabana vienu reizi dienā (pacienti ar kreatinīna klīrensu 30 - 49 ml/min saņēma 10 mg vienu reizi dienā) kopā ar P2Y12 inhibitoriem. 2. grupa saņēma 2,5 mg rivaroksabana divas reizes dienā un DAPT (duāla antiagregantu terapija, tas ir, 75 mg klopidogrels [vai alternatīvi P2Y12 inhibitori] kopā ar acetilsalicilskābi [ASA] mazā devā, lietojot 1, 6 vai 12 mēnešus pēc rivaroksabana 15 mg (vai 10 mg devas pacientiem ar kreatinīna klīrensu 30 – 49 ml/min) vienu reizi dienā kopā ar ASA mazā devā. 3. grupa saņēma pielāgotu KVA un DAPT devu 1, 6, vai 12 mēnešus, kam sekoja pielāgotas devas KVA kopā ar ASA lietošana.

Primārais drošuma kritērijs - klīniski nozīmīgi asiņošanas gadījumi, tika novērots 109 (15,7%), 117 (16,6%) un 167 (24,0%) pacientiem attiecīgi 1. grupā, 2. grupā un 3. grupā (RA 0,59; 95% TI 0,47-0,76; p˂0,001 un RA 0,63; TI 95%, 0,50-0,80; p˂0,001 attiecīgi). Sekundārais kritērijs (kardiovaskulāru notikumu kopums, KV nāve, MI vai insults) tika novērots 41 (5,9%), 36 (5,1%) un 36 (5,2%) pacientiem attiecīgi 1. grupā, 2. grupā un 3. grupā. Katra rivaroksabana lietošanas shēma uzrādīja ievērojamu klīniski nozīmīgu asiņošanas gadījumu samazināšanos, salīdzinot ar KVA shēmu, pacientiem ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PCI ar stenta ievietošanu.

Galvenais PIONEER AF-PCI mērķis bija drošuma noteikšana. Dati par efektivitāti (tai skaitā tromboemboliski gadījumi) šajā populācijā ir ierobežoti.

DVT, PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse

Rivaroksabana klīnisko pētījumu programma tika izveidota tā, lai demonstrētu rivaroksabana efektivitāti dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) sākotnējā un turpmākajā ārstēšanā, un recidīvu profilaksē.

Četros randomizētos, kontrolētos III fāzes pētījumos (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension un Einstein Choice ) tika pētīti vairāk nekā 12 800 pacientu, un tika veikta arī iepriekš definēta Einstein DVT un Einstein PE pētījumu apkopojuma analīze. Vispārējais kombinētās terapijas ilgums visos pētījumos nepārsniedza 21 mēnesi.

Einstein DVT pētījumā, kurā piedalījās 3449 pacienti ar akūtu DVT, tika pētīta DVT ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse (pacienti, kuriem novēroja simptomātisku PE, tika izslēgti no šī pētījuma). Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena.

Akūtas DVT sākotnējā, 3 nedēļu ārstēšanā lietoja 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana reizi dienā.

Einstein PE pētījumā, kurā piedalījās 4832 pacienti ar akūtu PE, tika pētīta PE ārstēšana un recidivējošas DVT un PE profilakse. Terapijas ilgums bija 3, 6 vai 12 mēneši atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. Akūtas PE sākotnējai ārstēšanai trīs nedēļas tika lietots 15 mg rivaroksabana divas reizes dienā. Pēc tam lietoja 20 mg rivaroksabana reizi dienā.

Gan Einstein DVT, gan Einstein PE pētījumā salīdzināšanai izmantotā terapijas shēma sastāvēja no enoksaparīna, ko lietoja vismaz 5 dienas, un K vitamīna antagonista kombinācijas, ko lietoja, līdz PT/INR rādītāji sasniedza terapeitisko intervālu (≥ 2,0). Ārstēšanu turpināja ar K vitamīna antagonista devu, ko pielāgoja, lai uzturētu PT/INR vērtības terapeitiskajā intervālā no 2,0 līdz 3,0.

Einstein Extension pētījumā 1197 pacientiem ar DVT vai PE tika pētīta recidivējošas DVT un PE profilakse. Terapijas ilgums bija vēl papildus 6 vai 12 mēneši pacientiem, kas bija beiguši 6 līdz 12 mēnešus garu venozās trombembolijas terapiju, atkarībā no pētnieka klīniskā slēdziena. 20 mg rivaroksabana reizi dienā salīdzināja ar placebo.

Einstein DVT, PE un Extension pētījumos izmantoja vienādus iepriekš definētus primāros un sekundāros efektivitātes iznākumus. Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs. Sekundārais efektivitātes iznākums bija definēts kā recidivējošas DVT, ne-letālas PE un jebkādas etioloģijas mirstības saliktais kritērijs.

Einstein Choice tika pētīti 3 396 pacienti ar apstiprinātu simptomātisku DVT un/vai PE, kuri bija pabeiguši 6-12 mēnešu ilgu antikoagulantu terapiju, lai novērstu letālu PE vai ne-letālu simptomātisku recidivējošu DVT vai PE. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem bija nepieciešama ilgstoša antikoagulantu lietošana terapeitiskās devās. Ārstēšanas ilgums bija maksimāli 12 mēneši, atkarībā no individuālā randomizācijas datuma (mediāna: 351 diena). Xarelto 20 mg vienu reizi dienā un Xarelto 10 mg vienu reizi dienā salīdzināja ar 100 mg acetilsalicilskābes vienu reizi dienā.

Primārais efektivitātes iznākums bija simptomātiska recidivējoša VTE, kas definēta kā recidivējošas DVT vai letālas vai ne-letālas PE saliktais kritērijs.

Einstein DVT pētījumā (skatīt 6. tabulu) rivaroksabans demonstrēja līdzvērtīgu efektivitāti enoksaparīnam/KVA efektivitātes primārā kritērija ziņā (p < 0,0001 [līdzvērtīguma tests]; riska attiecība: 0,680 [0,443-1,042], p = 0,076 [pārākuma tests]). Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (efektivitātes primārais kritērijs plus smagas asiņošanas epizodes) saskaņā ar ziņojumiem bija lielāks rivaroksabana grupā, riska attiecība 0,67 ([95% TI: 0,47-0,95], nominālā p vērtība p=0,027). INR vērtības terapeitiskā intervāla robežās saglabājās vidēji 60,3% no pētījuma terapijas vidējā ilguma, kas bija 189 dienas un attiecīgi 55,4%, 60,1% un 62,8% grupās ar plānoto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā nebija acīmredzama saistības starp vidējo centrālo TTR līmeni (Time in Target INR Range, laiks terapeitiskajā intervālā 2,0-3,0) vienādi lielās tercilēs un recidivējošas VTE biežumu (mijiedarbības p=0,932). Augstākajā tercilē saskaņā ar centru rivaroksabana/varfarīna riska attiecība bija 0,69 (95% TI: 0,35-1,35).

Drošuma primārā kritērija (smagas vai klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas nav smagas, epizodes), kā arī drošuma sekundārā kritērija (smagas asiņošanas epizodes) sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga.

6. tabula. Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein DVT

Pētījuma populācija	3499 pacienti ar simptomātisku akūtu dziļo vēnu trombozi
Terapijas deva un ilgums	Rivaroksabansa) 3, 6 vai 12 mēnešus N = 1 731	Enoksaparīns/KVAb) 3, 6 vai 12 mēnešus N = 1 718
Simptomātiska recidivējoša VTE*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Simptomātiska recidivējoša PE	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Simptomātiska recidivējoša DVE	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Simptomātiska PE un DVT	1 (0,1)	0
Letāla PE/nāve, kas varētu būt saistīta ar PE	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Smaga asiņošana vai klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav smaga	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Smagas asiņošanas epizodes	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam to lieto ar KVA, pēc tam lieto tikai KVA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums pret iepriekšnoteiktu riska attiecību 2,0); riska attiecība: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (pārākums)

Einstein PE pētījumā (skatīt 7. tabulu) rivaroksabans demonstrēja enoksaparīnam/KVA līdzvērtīgu efektivitāti attiecībā uz efektivitātes primāro kritēriju (p=0,0026 [līdzvērtīguma tests]; riska attiecība: 1,123 [0,749-1,684]). Iepriekš definētā tīrā klīniskā ieguvuma (efektivitātes primārais kritērijs plus smagas asiņošanas epizodes) ziņotā riska attiecība bija 0,849 ([95% TI: 0,633-1,139], nominālā p vērtība p=0,275). INR vērtības terapeitiskā intervāla robežās saglabājās vidēji 63% no pētījuma terapijas vidējā ilguma, kas bija 215 dienas, un 57%, 62% un 65% ilguma attiecīgi grupās ar plānoto terapijas ilgumu 3, 6 un 12 mēneši. Enoksaparīna/KVA grupā netika novērota uzskatāma saistība starp vidējā centrālā TTR (laiks terapeitiskajā intervālā 2,0-3,0) līmeni vienādi lielās tercilēs un recidivējošas VTE biežumu (mijiedarbības p=0,082). Augstākajā tercilē saskaņā ar centru rivaroksabana/varfarīna riska attiecība bija 0,642 (95% TI: 0,277-1,484).

Drošuma primārā kritērija (smagas asiņošanas vai klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas nav smaga, epizodes) sastopamība bija nedaudz mazāka rivaroksabana terapijas grupā (10,3% [249/2412]), nekā enoksaparīna/KVA terapijas grupā (11,4% [274/2405]). Drošuma sekundārā kritērija (smagas asiņošanas epizodes) sastopamības biežums bija mazāks rivaroksabana grupā (1,1% [26/2412]) nekā enoksaparīna/KVA grupā (2,2% [52/2405]) ar riska attiecību 0,493 (95% TI: 0,308-0,789).

7. tabula. Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein PE

Pētījuma populācija	4832 pacienti ar akūtu un simptomātisku PE
Terapijas deva un ilgums	Rivaroksabansa) 3,6 vai 12 mēneši N=2419	Enoksaparīns/KVAB) 3,6 vai 12 mēneši N=2413
Simptomātiska recidivējoša VTE*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Simptomātiska recidivējoša PE	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Simptomātiska recidivējoša DVT	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Simptomātiska PE un DVT	0	2 (<0,1%)
Letāla PE/nāve, kas varētu būt saistīta ar PE	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Smaga asiņošana vai klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav smaga	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Smagas asiņošanas epizode	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam to lieto ar KVA, pēc tam lieto tikai KVA

* p < 0,0026 (līdzvērtīgums iepriekš noteiktai riska attiecības 2,0); riska attiecība: 1,123 (0,749-1,684)

Tika veikta Einstein DVT un PE pētījumu rezultātu iepriekš definēta apkopojuma analīze (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumu Einstein DTV un Einstein PE apkopojuma analīze

Pētījuma populācija	8218 pacienti ar akūtu un simptomātisku DVT vai PE
Terapijas deva un ilgums	Rivaroksabansa) 3,6 vai 12 mēneši N=4150	Enoksaparīns Ab) 3,6 vai 12 mēneši N=4131
Simptomātiska recidivējoša VTE*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Simptomātiska recidivējoša PE	43 (1,0%)	38 (0,9%)
Simptomātiska recidivējoša DVT	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Simptomātiska PE un DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Letāla PE/nāve, kas varētu būt saistīta ar PE	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Smaga asiņošana un klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav smaga	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Smagas asiņošanas epizodes	40 (1,0%)	77 (1,7%)

a) Rivaroksabans 15 mg divas reizes dienā 3 nedēļas, pēc tam 20 mg reizi dienā

b) Enoksaparīns vismaz 5 dienas, pēc tam to lieto ar KVA, pēc tam lieto tikai KVA

* p < 0,0001 (līdzvērtīgums iepriekš noteiktai riska attiecībai 1,75); riska attiecība: 0,886 (0,661-1,186)

Iepriekš definētais tīrais klīniskais ieguvums (efektivitātes primārais kritērijs plus smagas asiņošanas epizodes) apkopojuma analīzē tika minēts ar riska attiecību 0,771 ([95% TI: 0,614-0,967], nominālā p vērtība p=0,0244).

Einstein Extension pētījumā (skatīt 9. tabulu) rivaroksabans bija pārāks, salīdzinot ar placebo, efektivitātes primārā un sekundārā kritērija ziņā. Drošuma primāro kritēriju (smagas asiņošanas epizodes) skaitliski nedaudz biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma rivaroksabanu 20 mg reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Drošuma sekundāro kritēriju (smagas asiņošanas vai klīniski nozīmīgas asiņošanas, kas nav smaga, epizodes) biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma 20 mg rivaroksabana reizi dienā, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo.

9. tabula. Efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes Einstein Extension pētījumā

Pētījuma populācija	1197 pacienti turpināja terapiju un recidivējošas vēnu trombembolijas profilaksi
Terapijas deva un ilgums	Rivaroksabansa) 6 vai 12 mēneši	Placebo 6 vai 12 mēneši
Simptomātiska recidivējoša VTE*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
Simptomātiska recidivējoša PE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
Simptomātiska recidivējoša DVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
Letāla PE/nāve, kas varētu būt saistīta ar PE	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Smagas asiņošanas epizodes	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav smaga	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroksabans 20 mg reizi dienā

* p < 0,0001 (pārākums), riska attiecība: 0,185 (0,087-0,393)

Einstein Choice pētījumā (skatīt 10. tabulu) Rivaroksabans 20 mg un 10 mg bija pārāks par 100 mg acetilsalicilskābes attiecībā uz primāro efektivitātes iznākumu. Galvenais drošuma iznākums (masīvi asiņošanas gadījumi) bija līdzīgs pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma Rivaroksabans 20 mg un 10 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar 100 mg acetilsalicilskābes.

tabula: efektivitātes un drošuma rezultāti III fāzes pētījumā Einstein Choice

Pētījuma populācija	3 396 pacienti turpināja recidivējošas venozās trombembolijas profilaksi
Ārstēšanas deva	20 mg Rivaroksabana vienu reizi dienā N=1 107	10 mg Rivaroksabana vienu reizi dienā N=1 127	ASA 100 mg vienu reizi dienā N=1 131
Ārstēšanas ilguma mediāna [starpkvartiļu diapazons]	349 [189-362] dienas	353 [190-362] dienas	350 [186-362] dienas
Simptomātiska recidivējoša VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Simptomātiska recidivējoša PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Simptomātiska recidivējoša DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Letāla PE/nāve, kuras gadījumā nevar izslēgt PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Simptomātiska recidivējoša VTE, MI, insults, vai ne- CNS sistēmiska embolija	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Masīvas asiņošanas notikumi	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klīniski būtiska ne-masīva asiņošana	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Simptomātiska recidivējoša VTE vai masīva asiņošana (tīrais klīniskais ieguvums)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

• p<0,001(pārākums) 20 mg Rivaroksabana vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska attiecība=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (pārākums) 10 mg Rivaroksabana vienu reizi dienā vs ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska attiecība=0,26 (0,14–0,47)

+ 20 mg Rivaroksabana od salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska attiecība=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominālā)

++ 10 mg Rivaroksabana vienu reizi dienā salīdzinājumā ar ASA 100 mg vienu reizi dienā; riska attiecība=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominālā)

Papildus III fāzes EINSTEIN programmai tika veikts prospektīvs, bez intervences, atklāts, kohortu pētījums (XALIA) ar rezultātu, tai skaitā atkārtotas VTE, smagas asiņošanas un nāves, ar rezultātu centrālu izvērtējumu. Pētījumā tika iesaistīti 5142 pacienti ar akūtu DVT, lai pētītu rivaroksabana ilgtermiņa drošumu, salīdzinot ar antikoagulantu standartterapiju, klīniskajā praksē. Rivaroksabana grupā smagas asiņošanas, recidivējošas VTE un jebkuras etioloģijas mirstības biežums bija attiecīgi 0,7%, 1,4% un 0,5%. Pacientu sākumstāvokļa rādītāji, tai skaitā vecums, vēža diagnoze un nieru darbības traucējumi, bija atšķirīgi. Lai veiktu pielāgošanu, atbilstoši noteiktajām sākumstāvokļa atšķirībām, tika izmantota iepriekš definēta atbilstības tendences stratificēta analīze, bet atlikušie jaucējfaktori tomēr varēja ietekmēt rezultātu. Salīdzinot rivaroksabanu ar standarta terapiju, pielāgotās riska attiecības smagai asiņošanai, recidivējošai VTE un jebkuras etioloģijas mirstībai, bija attiecīgi 0,77 (95% TI 0,40-1,50), 0,91 (95% TI 0,54-1,54) un 0,51 (95% TI 0,24-1,07).

Šie rezultāti klīniskajā praksē atbilst noteiktajam drošuma profilam šai indikācijai.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur rivaroksabanu, vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas ārstēšanai.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur rivaroksabanu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolijas epizožu profilaksei. Informāciju par lietošanu bērniem (informāciju par lietošanu pediatrijā skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivaroksabans uzsūcas strauji, un maksimālā koncentrācija (C_max) tiek sasniegta 2–4 stundas pēc tabletes lietošanas.

Rivaroksabana 2,5 mg un 10 mg tablešu perorālā uzsūkšanās ir gandrīz pilnīga un perorālā biopieejamība ir augsta (80-100%) neatkarīgi no lietošanas tukšā dūšā/pēc ēšanas. 2,5 mg un 10 mg devu lietošana kopā ar pārtiku neietekmē ne rivaroksabana AUC, ne C_max.

Tā kā uzsūkšanās apjoms ir ierobežots, noteikts, ka tukšā dūšā lietotas 20 mg tabletes vidējā biopieejamība ir 66%. Lietojot 20 mg rivaroksabana tabletes kopā ar pārtiku, tika novērota vidējās AUC vērtības palielināšanās par 39%, salīdzinot ar tabletes lietošanu tukšā dūšā, liecinot par gandrīz pilnīgu uzsūkšanos un augstu perorālu biopieejamību. Rivaroksabana 15 mg un 20 mg tabletes ir jālieto kopā ar pārtiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rivaroksabana farmakokinētiska ir aptuveni lineāra, lietojot līdz apmēram 15 mg reizi dienā tukšā dūšā. Pēc ēšanas lietotas rivaroksabana 10 mg, 15 mg un 20 mg tabletes darbojās proporcionāli devai. Lietojot lielākas rivaroksabana devas, tā uzsūkšanos ierobežo šķīdība, kā arī, palielinoties devai, mazinās biopieejamība un uzsūkšanās ātrums.

Rivaroksabana farmakokinētikas variabilitāte ir mērena, un dažādiem cilvēkiem tā atšķiras no 30% līdz 40% (VK%).

Rivaroksabana uzsūkšanās atkarīga no tā šķīšanas vietas gremošanas traktā. Rivaroksabana granulātam šķīstot tievās zarnas proksimālajā daļā, novēroja AUC samazināšanos par 29%, bet C_max par 56%, salīdzinot ar tableti.

Ekspozīcija vēl vairāk samazinās, ja rivaroksabans šķīst tievās zarnas distālajā daļā vai arī augšupejošā zarnā. Tādēļ jāizvairās no rivaroksabana ievades distāli no kuņģa, jo tas var samazināt uzsūkšanos un attiecīgi rivaroksabana ekspozīciju.

Zāļu biopieejamība (AUC un C_max) bija salīdzināma, neatkarīgi no tā, vai 20 mg rivaroksabana tableti lietoja veselu vai sasmalcinātu tableti iejauca ābolu biezenī, vai arī suspendēja ūdenī, lai ievadītu pa kuņģa zondi, kam sekoja šķidrs ēdiens.

Ņemot vērā paredzamo rivaroksabana farmakokinētisko no devas atkarīgo profilu, šī pētījuma biopieejamības dati visticamāk ir attiecināmi uz mazākām rivaroksabana devām.

Izkliede

Cilvēkiem saistīšanās ar plazmas proteīniem ir augsta; apmēram 92% līdz 95%, un viela piesaistās galvenokārt seruma albumīnam. Izkliedes tilpums ir vidēji liels, V_ss ir apmēram 50 litri.

Biotransformācija un eliminācija

Apmēram 2/3 rivaroksabana devas sadalās metaboliskā ceļā, puse no šī daudzuma tiek eliminēta caur nierēm un puse ar fēcēm. Atlikusī 1/3 devas izdalās tiešā nieru ekskrēcijā ar urīnu neizmainītas aktīvas vielas veidā, galvenokārt aktīvā renālā sekrēcijā.

Rivaroksabans metabolizējas CYP3A4, CYP2J2 un no CYP neatkarīgi. Morfolinona daļas oksidatīva degradācija un amīda saišu hidrolīze ir svarīgākie biotransformācijas posmi. Balstoties uz in vitro pētījumiem, noteikts, ka rivaroksabans ir transportētājproteīnu P‑gp (P‑glikoproteīns) un Bcrp (krūts vēža rezistences proteīns) substrāts.

Neizmainīts rivaroksabans ir vissvarīgākais savienojums cilvēka plazmā, un svarīgu vai aktīvu cirkulējošu metabolītu nav. Tā kā rivaroksabana sistēmiskais klīrenss ir apmēram 10 l/h, to var klasificēt kā vielu ar zemu klīrensu. Pēc 1 mg devas ievadīšanas intravenozi eliminācijas pusperiods ir aptuveni 4,5 stundas. Pēc iekšķīgas lietošanas elimināciju nosaka uzsūkšanās ātrums. Rivaroksabana terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir no 5 līdz 9 stundām jauniem cilvēkiem, bet terminālais eliminācijas pusperiods gados vecākiem cilvēkiem ir no 11 līdz 13 stundām.

Īpašas populācijas

Dzimums

Netika novērotas klīniski nozīmīgas farmakokinētikas un farmakodinamikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem tika novērota augstāka koncentrācija plazmā, nekā jaunākiem pacientiem. Vidējās AUC vērtības bija apmēram 1,5 reizes lielākas, kas galvenokārt ir saistīts ar samazinātu kopējo un renālo klīrensu. Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Dažādas ķermeņa masas kategorijas

Ļoti mazai vai lielai ķermeņa masai (< 50 kg vai > 120 kg) bija tikai neliela ietekme uz rivaroksabana koncentrācijām plazmā (mazāk nekā 25%). Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Etniskās atšķirības

Netika novērotas klīniski nozīmīgas rivaroksabana farmakokinētikas un farmakodinamikas etniskās atšķirības starp baltās un afroamerikāņu rases un spāņu, japāņu un ķīniešu tautības pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar cirozi un viegliem aknu darbības traucējumiem (klasificēti kā Child Pugh A) tika novērotas niecīgas rivaroksabana farmakokinētikas izmaiņas (rivaroksabana AUC pieaugums vidēji 1,2 reizes), kas gandrīz neatšķīrās no atbilstošās veselu cilvēku kontroles grupas. Pacientiem ar cirozi un mēreni smagiem aknu darbības traucējumiem (atbilst Child Pugh B pakāpei) rivaroksabana vidējā AUC vērtība pieauga ievērojami, proti, 2,3 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem. Nesaistītā rivaroksabana AUC pieauga 2,6 reizes. Šiem pacientiem ir arī samazināta rivaroksabana eliminācija caur nierēm līdzīgi, kā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav.

Xa faktora aktivitātes inhibīcija pieauga 2,6 reizes pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT līdzīgi pagarinājās 2,1 reizi. Pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija jutīgāki pret rivaroksabanu, tādēļ FK/FD attiecība starp koncentrāciju un PT bija izteiktāka.

Rivaroksabans ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimību, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgu asiņošanas risku, tai skaitā pacientiem ar cirozi, kas atbilst Child Pugh B un C pakāpei (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Novērota rivaroksabana ekspozīcijas pieauguma korelācija ar nieru darbības vājināšanos, ko noteica, izmantojot kreatinīna klīrensa mērījumus. Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) nieru darbības traucējumiem rivaroksabana koncentrācija plazmā (AUC) paaugstinājās atbilstoši 1,4; 1,5 un 1,6 reizes. Attiecīgais farmakodinamiskās iedarbības pieaugums bija vairāk izteikts. Cilvēkiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem kopējā Xa faktora aktivitātes inhibīcija palielinājās atbilstoši 1,5; 1,9 un 2,0 reizes, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem; PT atbilstoši pagarinājās 1,3; 2,2 un 2,4 reizes. Nav pieejama informācija par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min.

Tā kā rivaroksabans izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nav domājams, ka rivaroksabans ir izvadāms dialīzes ceļā.

Lietošana nav ieteicama pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir < 15 ml/min. Rivaroksabans jālieto piesardzīgi pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir 15–29 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētikas dati pacientiem

Pacientiem, kuri rivaroksabanu lietoja akūtas VTE ārstēšanai 20 mg reizi dienā, vidējā ģeometriskā koncentrācija (90% no paredzētā intervāla) 2–4 stundas un apmēram 24 stundas pēc devas lietošanas (kas aptuveni atbilst maksimālajai un minimālajai koncentrācijai devu intervāla laikā) bija attiecīgi 215 (22–535) un 32 (6–239) μg/l.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju plazmā un vairākiem FD galauzstādījumiem (Xa faktora inhibīcija, PT, aPTT, Heptest) vērtēta, lietojot ļoti dažādas devas (5–30 mg divas reizes dienā). Attiecība starp rivaroksabana koncentrāciju un Xa faktora aktivitāti vislabāk redzama, izmantojot E_max modeli. PT datus vislabāk raksturoja lineāras intercepcijas modelis. Līkne būtiski atšķīrās atkarībā no izmantotajiem PT reaģentiem. Izmantojot Neoplastin PT, sākotnējais PT bija aptuveni 13 s un līkne bija no 3 līdz 4 s/(100 µg/l). FK/FD analīžu rezultāti II un III fāzē saskanēja ar datiem, kas iegūti no veselām personām.

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, vienas devas toksicitāti, fototoksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz bērniem un pusaudžiem neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Efekti, kurus novēroja atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, galvenokārt bija saistīti ar pārāk lielu rivaroksabana farmakodinamisko aktivitāti. Pie klīniski nozīmīga ekspozīcijas līmeņa žurkām novēroja paaugstinātu IgG un IgA līmeni plazmā.

Žurku tēviņiem vai mātītēm nenovēroja ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, kas saistīta ar rivaroksabana farmakoloģiskās iedarbības veidu (piemēram, hemorāģiskas komplikācijas). Pie klīniski nozīmīgas koncentrācijas plazmā novēroja toksisku ietekmi uz embriju un augli (bojāeju pēc implantācijas, aizkavētu/paātrinātu osifikāciju, multiplus gaišus aknu plankumus), bieži sastopamu malformāciju palielinātu biežumu un placentas izmaiņas. Pre- un postnatālajā pētījumā ar žurkām tika novērota samazināta pēcnācēju dzīvotspēja, izmantojot devas, kas bija toksiskas mātītēm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Runaplax 15 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

laktozes monohidrāts,

nātrija laurilsulfāts,

hipromeloze,

kroskarmelozes nātrija sāls,

magnija stearāts,

mikrokristāliskā celuloze,

koloidālaiss bezūdens silīcija dioksīds.

Tabletes apvalks:

hipromeloze,

titāna dioksīds (E171),

makrogols,

saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E110),

sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Runaplax 20 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

laktozes monohidrāts,

nātrija laurilsulfāts,

hipromeloze,

kroskarmelozes nātrija sāls,

magnija stearāts,

mikrokristāliskā celuloze,

koloidālais bezūdens silīcija dioksīds.

Tabletes apvalks:

hipromeloze,

titāna dioksīds (E171),

makrogols,

saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E110),

sarkanais dzelzs oksīds (E172),

dzeltenais dzelzs oksīds (E172),

melnais dzelzs oksīds (E172).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/alumīnija/PVH/alumīnija folijas blisteris

Iepakojumu lielums: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 apvalkotās tabletes.

OPA/alumīnija/PVH/alumīnija folijas perforēts dozējamu vienību blisteris

Iepakojumu lielums: 5x1, 10x1, 14x1 apvalkotās tabletes.

Caurspīdīgs vai necaurredzams PVH/PVDH/alumīnija folijas blisteris

Iepakojumu lielums: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 apvalkotās tabletes.

Caurspīdīgs vai necaurredzams PVH/PVDH/ alumīnija folijas perforēts dozējamu vienību blisteris.

Iepakojumu lielums: 5x1, 10x1, 14x1 apvalkotās tabletes.

ABPE tablešu trauciņš ar bērniem grūti atveramu PP uzskrūvējamu vāciņu un desikantu (silikagels)

Iepakojumu lielums: 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000, Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Runaplax 15 mg apvalkotās tabletes: 17-0221

Runaplax 20 mg apvalkotās tabletes: 17-0222

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2017. gada 16. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019