RoActemra

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
RoActemra 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml koncentrāta satur 20 mg tocilizumaba (tocilizumab)*
Viens flakons satur 80 mg tocilizumaba* (tocilizumab) / 4 ml (20 mg/ml). Viens flakons satur 200 mg tocilizumaba* (tocilizumab) / 10 ml (20 mg/ml). Viens flakons satur 400 mg tocilizumaba* (tocilizumab) / 20 ml (20 mg/ml).
*humanizēta IgG1 monoklonāla antiviela pret cilvēka interleikīna-6 (IL-6) receptoru, kas ražota Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viens 80 mg flakons satur 0,10 mmol (2,21 mg) nātrija. Viens 200 mg flakons satur 0,20 mmol (4,43 mg) nātrija. Viens 400 mg flakons satur 0,39 mmol (8,85 mg) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs vai opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
RoActemra kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēts
• smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX;
• vidēji smaga vai smaga aktīva RA ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem vai nu nav bijusi adekvāta reakcija uz iepriekšējo terapiju ar vienu vai vairākiem slimības gaitu modificējošajiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD - disease-modif ying anti-rheumatic drugs ) vai audzēja nekrozes faktora (TNF – tumour necrosis f actor) antagonistiem, vai bija šo terapiju nepanesamība.
Šiem pacientiem RoActemra var ievadīt monoterapijas veidā gadījumos, kad viņiem ir MTX nepanesamība vai turpmākā terapija ar MTX ir nepiemērota. Ir pierādīts, ka RoActemra , lietojot kombinācijā ar metotreksātu, mazina locītavu bojājuma progresēšanas ātrumu (rentgenoloģiski) un uzlabo fiziskās funkcijas.
RoActemra indicēts aktīva sistēmiska juvenīla idiopātiska artrīta (sJIA) ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar NSPL (nesteroīdiem pretiekaisumu līdzekļiem) un sistēmiskajiem kortikosteroīdiem. RoActemra var lietot monoterapijas veidā (ja ir MTX nepanesība vai ārstēšana ar MTX nav piemērota) vai kombinācijā ar MTX.
RoActemra kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēts juvenīlā idiopātiskā poliartrīta (pJIA; pozitīvs vai negatīvs reimatoīdais faktors un progresējošs oligoartrīts) ārstēšanai 2 gadus veciem un
2

vecākiem pacientiem, kuriem nav bijusi adekvāta reakcija uz iepriekšējo terapiju ar MTX. RoActemra
var ievadīt monoterapijas veidā gadījumos, kad konstatēta MTX nepanesība vai turpmākā terapija ar MTX ir nepiemērota.

RoActemra indicēts smaga vai dzīvībai bīstama citokīnu atbrīvošanās sindroma (cytokine release syndrome, CRS), ko inducējuši himēriska antigēna receptora (chimeric antigen receptor, CAR) T limfocīti, ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem no 2 gadu vecuma.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze RA, sJIA, pJIA vai CRS diagnostikā un ārstēšanā. Visiem pacientiem, kurus ārstē ar RoActemra, ir jāizsniedz pacienta brīdinājuma karte.

Devas Pacienti ar RA

Ieteicamā deva ir 8 mg/kg ķermeņa masas, ievadot reizi četrās nedēļās.
Cilvēkiem, kuru ķermeņa masa lielāka par 100 kg, vienas infūzijas laikā ievadīt devas, kas lielākas par 800 mg, nav ieteicams (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Par 1,2 g lielākas devas klīniskos pētījumos nav novērtētas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Devas pielāgošanu sakarā ar laboratorisko izmeklējumu rezultātu patoloģijām skatīt 4.4. apakšpunktā.

• Aknu enzīmu patoloģijas

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Rīcība

> 1 - 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva
Gadījumos, kad pieaugums saglabājas šajās robežās, RoActemra deva ir jāsamazina līdz 4 mg/kg vai RoActemra lietošana ir jāpārtrauc, līdz alanīnaminotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis normalizējas

Terapiju atsāk ar 4 mg/kg vai 8 mg/kg (kas klīniski piemērotāks)

> 3 - 5 reizes pārsniedz NAR
(apstiprinot ar atkārtotām analīzēm, skatīt 4.4. apakšpunktu).

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc, līdz NAR ir pārsniegta mazāk nekā 3 reizes, un jāievēro augstākminētie ieteikumi, kas atbilst, ja NAR pārsniegta vairāk nekā 1 – 3 reizes.
Ja NAR nepārtraukti ir pārsniegta vairāk nekā 3 reizes, RoActemra lietošana ir jāpārtrauc

> 5 reizes pārsniedz NAR

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc

3

• Samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS)

Pacientiem, kuri ar RoActemra agrāk nav ārstēti, sākt zāļu lietošanu nav ieteicams, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir mazāks par 2 x 109/l.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti (šūnas x 109/l) ANS > 1 ANS = 0,5 - 1
ANS < 0,5

Rīcība
Deva nav jāmaina RoActemra lietošana ir jāpārtrauc Kad ANS palielinās līdz > 1 x 109/l, RoActemra lietošanu atsāk ar 4 mg/kg lielu devu, ko palielina līdz 8 mg/kg (ja klīniski piemērots) RoActemra lietošana ir jāpārtrauc

• Samazināts trombocītu skaits

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti (šūnas x 103/μl) 50 - 100
< 50

Rīcība
RoActemra lietošana ir jāpārtrauc Kad trombocītu skaits palielinās līdz > 100 x 103/μl, RoActemra lietošanu atsāk ar 4 mg/kg lielu devu, ko palielina līdz 8 mg/kg (ja klīniski piemērots) RoActemra lietošana ir jāpārtrauc

Citokīnu atbrīvošanās sindroms (CRS) (pieaugušie un bērni) Ieteicamā deva CRS ārstēšanai, ko ievada 60 minūtes ilgā intravenozā infūzijā, ir 8 mg/kg pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par vai vienāda ar 30 kg, vai 12 mg/kg pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 30 kg. RoActemra var lietot vienu pašu vai kombinācijā ar kortikosteroīdiem.
Ja pēc pirmās zāļu devas saņemšanas nav vērojams klīnisks uzlabojums, vērtējot CRS pazīmes un simptomus, var ievadīt vēl līdz 3 RoActemra papildu devām. Intervālam starp secīgi ievadītām devām jābūt vismaz 8 stundām. Pacientiem ar CRS vienā infūzijā nav ieteicams ievadīt devas, kas pārsniedz 800 mg.
Pacientiem ar smagu vai dzīvībai bīstamu CRS bieži ir citopēnija vai paaugstināts ALAT vai ASAT līmenis ļaundabīgas blakusslimības, iepriekš saņemtas limfocītu aktivitāti nomācošas ķīmijterapijas vai CRS dēļ.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacienti ar sJIA
Pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem, kuri sver 30 kg vai vairāk, ieteicamā deva ir 8 mg/kg ik pēc divām nedēļām, bet pacientiem, kuri sver mazāk par 30 kg, tā ir 12 mg/kg ik pēc divām nedēļām. Šīs devas lielumu jāaprēķina katrā ievadīšanas reizē, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu. Deva jāmaina tikai pamatojoties uz pastāvīgām pacienta ķermeņa masas izmaiņām laika gaitā.

4

Intravenozi ievadīta RoActemra lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta.

Pacientiem ar sJIA laboratorisko rādītāju noviržu gadījumos ieteicams ārstēšanu ar tocilizumabu pārtraukt, kā norādīts turpmāk tabulās. Ja tas ir piemēroti, jāmaina vienlaikus lietotā MTX un/vai citu zāļu deva vai to lietošana jāpārtrauc, un, kamēr nav novērtēta klīniskā situācija, tocilizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Tā kā pastāv daudz blakusslimību, kas var ietekmēt sJIA laboratoriskos rādītājus, lēmums par tocilizumaba lietošanas pārtraukšanu laboratorisko rādītāju noviržu dēļ jāpamato ar attiecīgā pacienta medicīnisko izmeklējumu rezultātiem.

• Aknu enzīmu patoloģijas

Laboratorisk o izme k lē jumu
rezultāti

Rīcība

> 1 - 3 pārsniedz NAR

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva.
Gadījumos, kad pieaugums saglabājas šajās robežās, RoActemra lietošana ir jāpārtrauc, līdz ALAT/ASAT līmenis normalizējas.

> 3 – 5 reizes pārsniedz NAR

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva.
RoActemra lietošana ir jāpārtrauc, līdz NAR ir pārsniegta mazāk nekā 3 reizes, un jāievēro augstākminētie ieteikumi gadījumiem, ja NAR pārsniegta vairāk nekā 1 – 3 reizes.

> 5 reizes pārsniedz NAR

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Lēmums pārtraukt RoActemra lietošanu sJIA gadījumā laboratorisko izmeklējumu noviržu dēļ jāpamato ar konkrētā pacienta medicīniskās izmeklēšanas rezultātiem.

• Samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS)

Laboratorisk o
izme k lē jumu rezultāti
(šūnas x 109/ l )

Rīcība

ANS > 1

Balstdeva.

ANS 0,5 - 1

Uz laiku pārtraukt RoActemra lietošanu. Kad ANS palielinās līdz > 1 x 109/l, atsāk RoActemra lietošanu.

ANS < 0,5

Pilnībā pārtraukt RoActemra lietošanu.

Lēmums pārtraukt RoActemra lietošanu sJIA gadījumā laboratorisko izmeklējumu noviržu dēļ jāpamato ar konkrētā pacienta medicīniskās izmeklēšanas rezultātiem.

5

• Samazināts trombocītu skaits

Laboratorisk o
izme k lē jumu rezultāti
(šūnas x 103/µl)

Rīcība

No 50 līdz 100 Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva.

Uz laiku pārtraukt RoActemra lietošanu.
Kad trombocītu skaits palielinās līdz > 100 x 103/μl, atsāk RoActemra lietošanu.

< 50

Pilnībā pārtraukt RoActemra lietošanu.

Lēmums pārtraukt RoActemra lietošanu sJIA gadījumā laboratorisko izmeklējumu noviržu dēļ jāpamato ar konkrētā pacienta medicīniskās izmeklēšanas rezultātiem.

Tocilizumaba devas samazināšana laboratorisko rādītāju noviržu dēļ sJIA slimniekiem nav pētīta.
Pieejamie dati liecina, ka klīnisku uzlabošanos novēro 6 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra. Ārstēšanas turpināšana vēlreiz rūpīgi jāizvērtē, ja pacienta stāvoklis šajā laikā neuzlabojas.
Pacienti ar pJIA
Pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem, kuri sver 30 kg vai vairāk, ieteicamā deva ir 8 mg/kg ik pēc 4 nedēļām, bet pacientiem, kuri sver mazāk par 30 kg, tā ir 10 mg/kg ik pēc 4 nedēļām. Šīs devas lielumu katru reizi, kad tiek ievadītas zāles, jāaprēķina, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu. Deva jāmaina tikai pamatojoties uz pacienta ķermeņa masas izmaiņām laika gaitā.
Intravenozi ievadīta RoActemra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, nav pierādīta.
Pacientiem ar pJIA laboratorisko rādītāju noviržu gadījumos ieteicams ārstēšanu ar tocilizumabu pārtraukt, kā norādīts turpmāk tabulās. Ja tas ir piemēroti, jāmaina vienlaikus lietotā MTX un/vai citu zāļu deva vai to lietošana jāpārtrauc, un, kamēr nav novērtēta klīniskā situācija, tocilizumaba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Pastāv daudz blakusslimību, kas var ietekmēt pJIA laboratoriskos rādītājus, tāpēc lēmums par tocilizumaba lietošanas pārtraukšanu laboratorisko rādītāju noviržu dēļ jāpamato ar attiecīgā pacienta medicīnisko izmeklējumu rezultātiem.

6

• Aknu enzīmu patoloģijas Laboratorisk o izme k lē jumu rezultāti

Rīcība

> 1 - 3 reizes pārsniedz NAR

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva.
Gadījumos, kad pieaugums saglabājas šajās robežās, RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz ALAT/ASAT aktivitāte normalizējas.

> 3 – 5 reizes pārsniedz NAR

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva.
RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz NAR ir pārsniegta mazāk nekā 3 reizes, un jāievēro iepriekš minētie ieteikumi gadījumiem, ja NAR pārsniegta vairāk nekā 1 – 3 reizes.

> 5 reizes pārsniedz NAR

RoActemra lietošana jāpārtrauc.
Lēmums pārtraukt RoActemra lietošanu pJIA gadījumā laboratorisko izmeklējumu noviržu dēļ jāpamato ar konkrētā pacienta medicīniskās izmeklēšanas rezultātiem.

• Mazs absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS)

Laboratorisk o

Rīcība

izme k lē jumu

rezultāti (šūnas x 109/ l )

ANS > 1

Balstdeva.

ANS 0,5 - 1

Uz laiku pārtraukt RoActemra lietošanu. Kad ANS palielinās līdz > 1 x 109/l, atsāk RoActemra lietošanu.

ANS < 0,5

Pilnībā pārtraukt RoActemra lietošanu.

Lēmums pārtraukt RoActemra lietošanu pJIA gadījumā laboratorisko izmeklējumu noviržu dēļ jābalsta uz konkrētā pacienta medicīnisku izmeklēšanu.

7

• Mazs trombocītu skaits
Laboratorisk o
izme k lē jumu rezultāti
(šūnas x 103/µl)

Rīcība

50 – 100

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietotā MTX deva.

Uz laiku pārtraukt RoActemra lietošanu.
Kad trombocītu skaits palielinās līdz > 100 x 103/μl, atsāk RoActemra lietošanu.

< 50

Pilnībā pārtraukt RoActemra lietošanu.

Lēmums pārtraukt RoActemra lietošanu pJIA gadījumā laboratorisko izmeklējumu noviržu dēļ jābalsta uz konkrētā pacienta medicīnisku izmeklēšanu.

Tocilizumaba devas samazināšana laboratorisko rādītāju noviržu dēļ pJIA slimniekiem nav pētīta.
Pieejamie dati liecina, ka klīnisku uzlabošanos novēro 12 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra. Ārstēšanas turpināšana vēlreiz rūpīgi jāizvērtē, ja pacienta stāvoklis šajā laikā neuzlabojas.
Gados vecāki cilvēki Pacientiem no 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem RoActemra lietošana nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē nieru darbība.
Aknu darbības traucējumi RoActemra nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ ieteikumus par devu nav iespējams sniegt.
Lietošanas veids
Pēc atšķaidīšanas RoActemra pacientiem ar RA, sJIA, pJIA vai CRS jāievada 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā.
Pacienti ar RA, sJIA, pJIA vai CRS ar ķermeņa masu ≥ 30 kg RoActemra ir aseptiski jāatšķaida līdz galīgajam tilpumam (100 ml) ar sterilu, apirogēnu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Pacienti ar sJIA, pJIA vai CRS, kuru ķermeņa masa ir < 30 kg RoActemra jāatšķaida ar sterilu apirogēnu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu, ievērojot aseptikas tehniku, līdz galīgajam tilpumam – 50 ml.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
8

Smagas aktīvas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Zāļu izsekojamība Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
Inf ek cijas Pacientiem, kas saņem imūnsupresīvus līdzekļus, tajā skaitā arī RoActemra, ir aprakstītas nopietnas un dažkārt letālas infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”). Ārstēšanu ar RoActemra nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvām infekcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacientam rodas nopietna infekcija, RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.8. apakšpunktu). Veselības aprūpes speciālistiem jāievēro piesardzība, apsverot RoActemra lietošanu pacientiem, kuriem anamnēzē ir recidivējošas vai hroniskas infekcijas vai pamatslimības (piemēram, divertikulīts, cukura diabēts un intersticiāla plaušu slimība), kas var predisponēt pacientus infekcijām.
Ieteicama rūpīga novērošana, lai laicīgi konstatētu nopietnu infekciju pacientiem, kas saņem bioloģisku terapiju vidēji smaga vai smaga RA, sJIA vai pJIA gadījumā, jo akūta iekaisuma pazīmes un simptomi var mazināties akūtās fāzes reakcijas nomākuma dēļ. Izmeklējot pacientu attiecībā uz iespējamu infekciju, ir jāņem vērā tocilizumaba ietekme uz C-reaktīvo olbaltumu (CRO), neitrofilajiem leikocītiem un infekcijas pazīmēm un simptomiem. Pacientiem ar sJIA un pJIA (ieskaitot par 5 gadiem jaunākus bērnus ar sJIA vai pJIA, kuri nespēj darīt zināmus savus simptomus) un viņu vecākiem/aizbildņiem, jānorāda nekavējoties sazināties ar savu veselības aprūpes speciālistu, ja rodas par infekciju liecinoši simptomi, lai nodrošinātu ātru novērtēšanu un atbilstošu ārstēšanu.
Tuberkuloze Tāpat kā ir ieteikts citu bioloģisko RA, sJIA un pJIA terapijai paredzēto zāļu lietošanas gadījumos, pirms RoActemra terapijas sākuma pacienti ir jāpakļauj skrīningam attiecībā uz latentu tuberkulozi (TB). Pirms RoActemra terapijas sākuma pacienti ir jāārstē ar mikobaktēriju infekciju ārstēšanai paredzētajām standarta zālēm. Ārstiem, kuri ordinē zāles, jāatceras, ka ir iespējami pseidonegatīvi tuberkulīna ādas testa un gamma interferona TB asinsanalīžu rezultāti. Tie īpaši ir iespējami smagi slimiem pacientiem, kā arī pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu.
Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja RoActemra lietošanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas rodas pazīmes vai simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, vājums/ķermeņa masas samazināšanās vai viegls drudzis), kas liecina par tuberkulozes infekciju, jāmeklē medicīniska palīdzība.
Vīrusu reaktivācija Ārstējot RA ar bioloģiskas izcelsmes zālēm, aprakstīta vīrusu (piemēram, B hepatīta vīrusa) reaktivācija. Pacienti, kuriem bija pozitīvi skrīninga rezultāti attiecībā uz hepatītu, no tocilizumaba klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti.
Divertikulīta komplikācijas RoActemra lietošanas laikā pacientiem ar RA retākos gadījumos ziņots par divertikula perforāciju kā divertikulīta komplikāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). RoActemra ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir zarnu čūlas vai divertikulīts. Pacienti, kuriem ir simptomi, kas var liecināt par komplicētu divertikulītu, piemēram, sāpes vēderā, asiņošana un/vai neizskaidrojamas vēdera izejas pārmaiņas ar drudzi, nekavējoties jānovērtē, lai agrīni konstatētu divertikulītu, kas var būt saistīts ar kuņģa-zarnu trakta perforāciju.
Paaugstinātas jutības reakcijas Saistībā ar RoActemra infūziju ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādas reakcijas var būt smagākas un pat letālas pacientiem, kuriem iepriekšējās
9

infūzijas laikā bijušas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas, pat, ja saņemta premedikācija ar steroīdiem un antihistamīna līdzekļiem. RoActemra terapijas laikā jābūt pieejamiem atbilstošiem ārstēšanas līdzekļiem tūlītējai lietošanai anafilaktiskas reakcijas gadījumā. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita nopietna paaugstinātas jutības reakcija/nopietna ar infūziju saistīta reakcija, RoActemra ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un RoActemra lietošana pilnībā jābeidz.
Aktīva aknu slimība un aknu darbības traucējumi Ārstēšana ar RoActemra, īpaši lietojot vienlaikus ar MTX, var būt saistīta ar aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, tādēļ, apsverot pacientu ar aktīvu aknu slimību vai aknu darbības traucējumiem ārstēšanu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Klīniskos pētījumos, ārstējot ar RoActemra, bieži novērota pārejoša vai periodiska neliela vai vidēji izteikta aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās bez progresēšanas līdz aknu bojājumam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Palielinātu šādas paaugstināšanās biežumu novēroja, lietojot potenciāli hepatotoksiskās zāles (piemēram, MTX) kombinācijā ar RoActemra. Klīnisku indikāciju gadījumos jāapsver nepieciešamība veikt citas aknu darbības pārbaudes, tajā skaitā arī jānosaka bilirubīna koncentrācija.
Apsverot ārstēšanas sākšanu ar RoActemra pacientiem ar paaugstinātu ALAT vai ASAT līmeni > 1,5 x NAR, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem pirms terapijas sākuma ALAT vai ASAT līmenis ir > 5 x NAR, ārstēšana nav ieteicama.
Pacientiem ar RA pirmo 6 terapijas mēnešu laikā ALAT un ASAT līmenis jākontrolē ik pēc 4 – 8 nedēļām, bet vēlāk – ik pēc 12 nedēļām. Ieteicamās izmaiņas, ko pamato transamināžu līmenis, skatīt 4.2. apakšpunktā. Ja ALAT un ASAT līmenis paaugstinās līdz vērtībām, kas vairāk nekā 3 – 5 reizes pārsniedz NAR un kas ir apstiprināts ar atkārtotām analīzēm, RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Pacientiem ar sJIA un pJIA ASAT un ALAT koncentrācija jāpārbauda otrās infūzijas laikā, bet vēlāk tā jākontrolē saskaņā ar labas klīniskās prakses prasībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģiskās patoloģijas Pēc ārstēšanas ar tocilizumabu 8 mg/kg kombinācijā ar MTX novērota neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri agrāk ir ārstēti ar TNF antagonistiem, var paaugstināties neitropēnijas risks.
Pacientiem, kuri ar RoActemra agrāk nav ārstēti, sākt zāļu lietošanu nav ieteicams, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir mazāks par 2 x 109/l. Apsverot ārstēšanas sākšanu ar RoActemra pacientiem ar mazu neitrofilo leikocītu vai trombocītu skaitu (trombocītu skaitu, kas mazāks par 100 x 103/µl), jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem ANS ir < 0,5 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 103/µl, turpmāka ārstēšana nav ieteicama.
Smaga neitropēnija var būt saistīta ar paaugstinātu nopietnu infekciju risku, lai gan līdz šim klīniskos pētījumos ar RoActemra nebija acīmredzamas saistības starp neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos un nopietnu infekciju rašanos.
Pacientiem ar RA neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits jākontrolē 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam atbilstoši standarta klīniskai praksei. Ieteicamo devas pielāgošanu, pamatojoties uz ANS un trombocītu skaitu, skatīt 4.2. apakšpunktā.
Pacientiem ar sJIA un pJIA neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits jānosaka otrās infūzijas laikā, bet vēlāk saskaņā ar labas klīniskās prakses prasībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lipīdu rādītāji Ar tocilizumabu ārstētajiem pacientiem ir novērota lipīdu rādītāju, tajā skaitā arī kopējā holesterīna, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) un triglicerīdu paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākajai daļai pacientu aterogēno rādītāju vērtības nepaaugstinājās un
10

kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās reaģēja uz terapiju ar lipīdu līmeni pazeminošajiem līdzekļiem.
Pacientiem ar sJIA, pJIA un RA lipīdu rādītāji jānovērtē 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra. Pacienti jāārstē atbilstoši vietējām klīniskām vadlīnijām par hiperlipidēmijas ārstēšanu.
Neiroloģiski traucējumi Ārstiem jānovēro, vai pacientam nerodas simptomi, kas var liecināt par jauniem centrāliem demielinizējošiem traucējumiem. Centrālas demielinizācijas iespējamība, lietojot RoActemra, pašlaik nav zināma.
Ļaundabīgi audzēji Ļaundabīgu audzēju risks pacientiem ar RA ir paaugstināts. Imūnmodulējoši līdzekļi var paaugstināt ļaundabīga audzēja risku.
Vakcinācija Dzīvas un dzīvas novājinātas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar RoActemra, jo klīniskais drošums nav pierādīts. Randomizētā, atklātā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar RA, ārstētiem ar RoActemra un MTX konstatēja efektīvu atbildes reakciju gan uz 23-valentu pneimokoku polisaharīdu, gan stingumkrampju toksoīda vakcīnu, un tā bija līdzīga atbildes reakcijai, kas konstatēta tikai ar MTX ārstētiem pacientiem. Visiem pacientiem, īpaši pacientiem ar sJIA un pJIA, pirms ārstēšanas ar RoActemra uzsākšanas, ieteicams saņemt visas vakcīnas saskaņā ar pašlaik spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām. Intervālam starp dzīvo vakcīnu lietošanu un RoActemra lietošanas sākumu jāatbilst pašlaik spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām attiecībā uz imūnsupresīvo preparātu lietošanu.
Kardiovaskulārais risks RA slimniekiem ir paaugstināts kardiovaskulāru traucējumu risks, un standarta aprūpes ietvaros viņiem jānovērš riska faktori (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija).
Kombinācija ar TNF antagonistiem Pieredzes par RoActemra lietošanu kopā ar TNF antagonistiem vai citiem RA, sJIA vai pJIA ārstēšanai paredzētiem bioloģiskiem līdzekļiem nav. RoActemra nav ieteicams lietot kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem.
Nātrijs Zāles satur 1,17 mmol (jeb 26,55 mg) nātrija maksimālajā 1200 mg devā. Tas ir jāievēro pacientiem, kuriem ir noteikta diēta ar kontrolētu nātrija daudzumu. Zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija devās, kas ir mazākas par 1025 mg – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
Pediatriskā populācija
Pacienti ar sJIA Pacientiem ar sJIA var attīstīties makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) – nopietna, dzīvībai bīstama patoloģija. Klīniskajos pētījumos tocilizumabs nav pētīts pacientiem aktīvās MAS fāzes laikā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vienreizējas 10 mg/kg tocilizumaba devas ievadīšana kopā ar 10 – 25 mg MTX vienu reizi nedēļā klīniski nozīmīgi neietekmēja MTX iedarbību.
Populācijas farmakokinētikas analīzē nekāda MTX, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) vai kortikosteroīdu ietekme uz tocilizumaba klīrensu nav konstatēta.
11

Citokīni, piemēram, IL-6, kas stimulē hronisku iekaisumu, nomāc CYP450 enzīmu ekspresiju aknās. Tādēļ, lietojot spēcīgu citokīnu nomācošu terapiju, piemēram, tocilizumabu, CYP450 ekspresija varētu atjaunoties.
In vitro pētījumos ar cilvēku hepatocītu kultūru pierādīts, ka IL-6 izraisa CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 enzīmu ekspresijas samazināšanos. Tocilizumabs normalizē šo enzīmu ekspresiju.
Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar RA, vienu nedēļu pēc vienas tocilizumaba devas lietošanas, simvastatīna līmenis (CYP3A4) samazinājās par 57% līdz līmenim, kas atbilst veseliem cilvēkiem novērotam vai ir nedaudz augstāks par to.
Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar tocilizumabu, pacienti, kuri lieto individuāli pielāgotas zāles, kuras metabolizē CYP450 3A4, 1A2 vai 2C9 (piemēram, metilprednizolonu, deksametazonu, (ar iespējamu atcelšanas sindroma rašanos perorāli lietotiem glikokortikoīdiem), atorvastatīnu, kalcija kanālu blokatorus, teofilīnu, varfarīnu, fenprokumonu, fenitoīnu, ciklosporīnu vai benzodiazepīnus), jānovēro, jo terapeitiskās iedarbības saglabāšanai var būt jāpalielina zāļu devas. Ņemot vērā relatīvi ilgo eliminācijas pusperiodu (t1/2), tocilizumaba ietekme uz CYP450 enzīma aktivitāti var saglabāties vairākas nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
Grūtniecība Atbilstošu datu par tocilizumaba lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumā ar dzīvniekiem pierādīts paaugstināts spontāna aborta/embrija-augļa nāves risks, lietojot lielu devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
RoActemra nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad ir absolūtas indikācijas.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai tocilizumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. Tocilizumaba ekskrēcija dzīvnieku pienā nav pētīta. Lēmums turpināt/pārtraukt zīdīšanu vai turpināt/pārtraukt RoActemra lietošanu jāpieņem, ņemot vērā barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un RoActemra lietošanas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte Pieejamie neklīniskie dati neliecina par tocilizumaba terapijas ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apk alpot mehānismus
RoActemra nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu, reibonis).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās ZBP (≥ 5% pacientu, kas ārstēti ar tocilizumaba monoterapiju vai kombinācijā ar DMARD) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, galvassāpes, hipertensija un paaugstināts ALAT līmenis.
Visnopietnākās ZBP bija nopietnas infekcijas, divertikulīta komplikācijas un paaugstinātas jutības reakcijas.
12

Pacienti ar RA Tocilizumaba drošuma profils ir pētīts 4 placebo kontrolētos pētījumos (II, III, IV un V pētījumā), 1 MTX kontrolētā pētījumā (I pētījumā) un šo pētījumu pagarinājuma periodos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Četru pētījumu (I, III, IV un V pētījuma) dubultmaskētais kontroles periods ilga 6 mēnešus, bet vienā pētījumā (II pētījumā) tā ilgums bija līdz 2 gadiem. Dubultmaskētajos, kontrolētajos pētījumos 774 pacienti saņēma tocilizumabu 4 mg/kg kombinācijā ar MTX, 1870 pacienti saņēma tocilizumabu 8 mg/kg kombinācijā ar MTX/citiem DMARD un 288 pacienti saņēma tocilizumabu 8 mg/kg monoterapijā. Ilgstošai iedarbībai pakļautajā populācijā bija visi pacienti, kuri pētījumu dubultmaskētā kontroles periodā vai nemaskētās pagarinājuma fāzes laikā saņēma vismaz vienu tocilizumaba devu. No šīs 4009 pacientu populācijas 3577 pacienti saņēma vismaz 6 mēnešus ilgu terapiju, 3296 pacienti – vismaz vienu gadu ilgu terapiju, 2806 pacienti – vismaz divus gadus ilgu terapiju, bet 1222 pacienti – trīs gadus ilgu terapiju. 1. tabulā ir uzskaitītas ZBP, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un/vai lietojot RoActemra pēcreģistrācijas laikā, pamatojoties uz zāļu blakusparādību spontāno ziņojumu gadījumiem, gadījumiem publicētā literatūrā un neintervences pētījumu programmās, un tās ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma klasifikācija katrai ZBP tiek noteikta, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10) , retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
13

1. tabula. ZBP uzskaite pacientiem ar RA, kuri dubultmaskētā kontroles perioda vai pēcreģistrācijas

perioda laikā saņēma tocilizumabu monoterapijā vai kombinācijā ar MTX vai citiem

DMARD.

MedDRA

Sastopamības biežuma kategorijas ar ieteicamiem terminiem

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

k lasifik ācija

Infekcijas un

Augšējo elpceļu

Celulīts, pneimonija, Divertikulīts

infestācijas

infekcijas

mutes dobuma herpes

simplex infekcija,

Herpes zoster

Kuņģa-zarnu

Sāpes vēderā, čūlas Stomatīts, kuņģa čūla

trakta traucējumi

mutes dobumā, gastrīts

Ādas un zemādas

Izsitumi, nieze,

audu bojājumi

nātrene

Nervu sistēmas

Galvassāpes, reibonis

traucējumi

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu

transamināžu līmenis,

ķermeņa masas

palielināšanās,

paaugstināts kopējā

bilirubīna līmenis*

Asinsvadu

Hipertensija

sistēmas

traucējumi

Asins un

Leikopēnija,

limfātiskās

neitropēnija,

sistēmas

hipofibrinogenēmija

traucējumi

Vielmaiņas un Hiperholesterīnēmija

Hipertrigliceridēmija

uztures

*

traucējumi

Vispārēji

Perifēra tūska,

traucējumi un

paaugstinātas jutības

reakcijas

reakcijas

ievadīšanas vietā

Acu bojājumi

Konjunktivīts

Elpošanas

Klepus, aizdusa

sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Nieru un

Nierakmeņi

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Endokrīnās

Hipotireoze

sistēmas

traucējumi

* T ajā skaitā arī paaugstināšanās, kas konstatēta parasto laboratorisko kontroles pasākumu laikā (skatīt turpmāko tekstu).

Inf ek cijas 6 mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos visu infekciju rādītājs, kas novērotas, lietojot tocilizumabu 8 mg/kg un DMARD, bija 127 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 112 gadījumiem uz 100 pacientgadiem placebo un DMARD grupā. Ilgstošai iedarbībai pakļautā populācijā kopējais infekciju rādītājs, lietojot RoActemra, bija 108 gadījumi uz 100 pacientgadu ilgu lietošanu.

14

6 mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos nopietnu infekciju rādītājs, lietojot tocilizumabu 8 mg/kg un DMARD, bija 5,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 3,9 gadījumiem uz 100 pacientgadiem placebo un DMARD grupā. Monoterapijas pētījumā nopietnu infekciju rādītājs bija 3,6 gadījumi uz 100 pacientgadiem tocilizumaba grupā un 1,5 gadījumi uz 100 pacientgadiem MTX grupā.
Ilgstošai iedarbībai pakļautā populācijā kopējais nopietnu baktēriju, vīrusu un sēnīšu izraisītu infekciju rādītājs bija 4,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Novērotās nopietnās infekcijas, dažas no kurām bija ar letālu iznākumu, ietvēra aktīvu tuberkulozi, kas var izpausties kā intra- vai ekstrapulmonāra slimība, invazīvas plaušu infekcijas (tajā skaitā arī kandidozi, aspergilozi, kokcidiomikozi un Pneumocystis jirovecii izraisītas infekcijas), pneimoniju, celulītu, herpes zoster, gastroenterītu, divertikulītu, sepsi un bakteriālu artrītu. Ziņots par oportūnistiskām infekcijām.
Intersticiāla plaušu slimība Plaušu darbības traucējumi var paaugstināt infekciju attīstības risku. Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīta intersticiāla plaušu slimība (tajā skaitā pneimonīts un plaušu fibroze), dažkārt ar letālu iznākumu.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos lietojot tocilizumabu, kopējais kuņģa – zarnu trakta perforācijas rādītājs bija 0,26 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Ilgstošai iedarbībai pakļautajā populācijā kopējais kuņģa – zarnu trakta perforācijas rādītājs bija 0,28 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Kuņģa – zarnu trakta perforācija tocilizumaba lietošanas laikā galvenokārt aprakstīta kā divertikulīta komplikācijas, ietverot ģeneralizētu strutainu peritonītu, kuņģa-zarnu trakta apakšējās daļas perforāciju, fistulu un abscesu.
Infūzijas reakcijas Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos ar infūziju saistītas blakusparādības (atsevišķi traucējumi, kas rodas infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās), novērotas 6,9% pacientu tocilizumaba 8 mg/kg un DMARD grupā un 5,1% pacientu placebo un DMARD grupā. Galvenais infūzijas laikā novērotais traucējums bija hipertensija; traucējumi, par kuriem ziņots 24 stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas, bija ādas reakcijas (izsitumi, nātrene). Šie traucējumi neierobežoja ārstēšanu.
Anafilaktisko reakciju rādītājs (rodas kopumā 8/4009 pacientiem, 0,2%), lietojot 4 mg/kg devu, bija vairākas reizes lielāks nekā lietojot 8 mg/kg devu. Par klīniski nozīmīgām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar tocilizumaba lietošanu un kuru dēļ nepieciešama terapijas pārtraukšana, ziņots kopumā 56 no 4009 (1,4%) kontrolētos un atklātos klīniskos pētījumos ar tocilizumabu ārstētiem pacientiem. Šīs reakcijas parasti tika novērotas 2. – 5. tocilizumaba infūzijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par letālu anafilakses gadījumu tocilizumaba terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imunogenitāte Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos anti-tocilizumaba antivielas tika noteiktas kopumā 2876 pacientiem. No 46 pacientiem (1,6%), kuriem attīstījās anti-tocilizumaba antivielas, 6 vienlaikus bija arī klīniski nozīmīga paaugstinātas jutības reakcija, kuras dēļ 5 pacientiem terapija bija pilnīgi jāpārtrauc. Trīsdesmit pacientiem (1,1%) attīstījās neitralizējošas antivielas.
Hematoloģiskās novirzes Neitrofilie leikocīti Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos zem 1 x 109 / l konstatēja 3,4% pacientu, kas saņēma tocilizumabu 8 mg/kg un DMARD, salīdzinot ar < 0,1% pacientu, kas saņēma placebo un DMARD. Aptuveni pusei pacientu, kuriem ANS samazinājās < 1 x 10 9/l, tas notika 8 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Par samazināšanos zem 0,5 x 109 / l tika ziņots 0,3% pacientu, kas saņēma tocilizumabu 8 mg/kg un DMARD. Neitropēnijas gadījumos ir aprakstītas infekcijas.
15

Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds tika novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Trombocīti Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos trombocītu skaita samazināšanos zem 100 x 103 /µl konstatēja 1,7% pacientu, kas saņēma tocilizumabu 8 mg/kg un DMARD, salīdzinot ar < 1% pacientu, kas saņēma placebo un DMARD. Šī samazināšanās nebija saistīta ar asiņošanu.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, trombocītu skaita samazināšanās veids un sastopamība saglabājās tāda pati, kāda tika novērota 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos novērota pancitopēnija.
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos īslaicīga ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanās > 3 NAR tika novērota 2,1% pacientu, kas lietoja tocilizumabu 8 mg/kg, salīdzinot ar 4,9% pacientu, kas saņēma MTX, un 6,5% pacientu, kas saņēma 8 mg/kg tocilizumaba un DMARD, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kas saņēma placebo un DMARD.
Pievienojot tocilizumaba monoterapijai potenciāli hepatotoksiskus līdzekļus (piemēram, MTX), šādu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanos novēroja biežāk. ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos >5 x NAR novēroja 0,7% pacientu, kas saņēma tocilizumaba monoterapiju, un 1,4% pacientu, kas saņēma tocilizumabu un DMARD, no kuriem lielākai daļai tocilizumaba terapija tika pilnīgi pārtraukta. Šī enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās nebija saistīta ne ar klīniski nozīmīgu tiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, ne arī ar klīniskiem hepatīta vai aknu darbības traucējumu pierādījumiem. Dubultmaskētā kontrolētā perioda laikā 6,2% pacientu, kurus ārstēja ar 8 mg/kg lielām tocilizumaba devām + DMARD, parasto laboratorisko rādītāju kontroles laikā tika konstatēta netiešā bilirubīna koncentrācija, kas pārsniedz normas augstāko robežu. Pavisam 5,8% pacientu paaugstinātā netiešā bilirubīna koncentrācija NAR pārsniedza > 1 līdz 2 reizes, bet 0,4% pacientu paaugstinātā koncentrācija NAR pārsniedza > 2 reizes.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, ASAT/ALAT paaugstināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Lipīdu rādītāji 6 mēnešus ilgu kontrolētu klīnisko pētījumu laikā bieži ir novērots lipīdu rādītāju, piemēram, kopējā holesterīna, triglicerīdu, ZBL holesterīna un/vai ABL holesterīna koncentrāciju raksturojošo vērtību pieaugums. Veicot parasto laboratorisko kontroli, tika konstatēts, ka aptuveni 24% pacientu, kuri klīnisko pētījumu laikā saņēma RoActemra, novēroja ilgstoši paaugstinātu kopējā holesterīna līmeni, kas pārsniedza 6,2 mmol/l, bet 15% pacientu novēroja ilgstoši paaugstinātu ZBL līmeni, kas pārsniedza 4,1 mmol/l. Lipīdu līmeni raksturojošo rādītāju paaugstināšanās reaģēja uz terapiju ar lipīdu koncentrāciju pazeminošajiem līdzekļiem.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, lipīdu rādītāju paaugstināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Ļaundabīgie audzēji Klīniskie dati nav pietiekami, lai novērtētu iespējamo ļaundabīgo audzēju sastopamību pēc tocilizumaba lietošanas. Turpinās drošuma novērtēšana ilgtermiņā.
Ādas reakcijas Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms.
16

Pacienti ar JIA vai pJIA

Tocilizumaba drošuma profils pediatriskajā populācijā ir apkopots turpmākajās sadaļās par pJIA un sJIA. Kopumā nevēlamās blakusparādības pacientiem ar pJIA un sJIA bija līdzīgas tām, kādas novērotas pacientiem ar RA; skatīt 4.8. apakšpunktu.

Nevēlamās blakusparādības ar tocilizumabu ārstētajiem pJIA un sJIA pacientiem ir aprakstītas tālāk
un apkopotas 2. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. un biežuma kategorijām, izmantojot šādu shēmu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100).

2. tabula ZBP uzskaite pacientiem ar sJIA vai pJIA, kuri klīniskajos pētījumos lietojuši tocilizumabu

monoterapijas veidā vai kombinācijā ar MTX.

MedDRA OSK

Ieteicamais termins

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Augšējo elpceļu

pJIA, sJIA

infekcijas

Nazofaringīts

pJIA, sJIA

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

pJIA

Caureja

pJIA, sJIA

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ar infūziju saistītas

pJIA1, sJIA2

reakcijas

Nervu sistēmas traucējumi

Galv as s āpes

pJIA

s JIA

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu

pJIA

transamināžu līmenis

Samazināts neitrofilo sJIA

pJIA

leikocītu skaits

Samazināts

s JIA

pJIA

trombocītu skaits

Paaugstināts

s JIA

pJIA

holesterīna līmenis

1. Ar infūziju saist īt as reakcijas gadījumi pacient iem ar pJIA iet vēra galvassāpes, slikt u dūšu un hipot ensiju, bet ne t ikai.

2. Ar infūziju saist īt as reakcijas gadījumi pacient iem ar sJIA iet vēra izsit umus, nāt reni, caureju, epigast rālu diskomfort u,

artralģiju un galvassāpes, bet ne tikai.

Pacienti ar pJIA Intravenozi ievadīta RoActemra drošuma profils pJIA gadījumā pētīts 188 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem. Kopējās iedarbības ilgums pacientiem bija 184,4 pacientgadi. Nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem ar pJIA ir norādīts 2. tabulā. Pacientiem ar pJIA nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pacientiem ar RA un sJIA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Salīdzinot ar pieaugušo RA populāciju, pJIA populācijā biežāk ziņots par nazofaringītu, galvassāpēm, sliktu dūšu un samazinātu neitrofilo leikocītu skaitu. pJIA populācijā retāk nekā pieaugušo RA pacientu populācijā ziņots par paaugstinātu holesterīna līmeni.

Inf ek cijas Infekciju rādītājs visās ar tocilizumabu ārstēto pacientu grupās bija 163,7 uz 100 pacientgadiem. Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts un augšējo elpceļu infekcijas. Nopietnu infekciju rādītājs skaitliski bija lielāks pacientiem ar ķermeņa masu <30 kg, kuri tika ārstēti ar 10 mg/kg tocilizumaba (12,2 uz 100 pacientgadiem), salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu ≥30 kg, kas tika ārstēti ar 8 mg/kg tocilizumaba (4,0 uz 100 pacientgadiem). Arī tādu infekciju rādītājs, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, pacientiem ar ķermeņa masu <30 kg, kuri tika ārstēti ar 10 mg/kg tocilizumaba, bija lielāks (21,4%) nekā pacientiem ar ķermeņa masu ≥30 kg, kuri tika ārstēti ar 8 mg/kg tocilizumaba (7,6%).

17

Infūzijas reakcijas Ar infūziju saistītās reakcijas pacientiem ar pJIA definētas kā visi traucējumi, kas bijuši infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc infūzijas beigām. Tocilizumabu lietojušo pacientu populācijā 11 pacientiem (5,9%) infūzijas laikā radās ar infūziju saistītas reakcijas un 38 pacientiem (20,2%) bija traucējumi 24 stundu laikā pēc infūzijas beigām. Biežākās blakusparādības infūzijas laikā bija galvassāpes, slikta dūša un hipotensija un 24 stundu laikā pēc infūzijas – reibonis un hipotensija. Kopumā infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc infūzijas beigām novērotās blakusparādības pēc būtības bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar RA un sJIA, skatīt 4.8. apakšpunktu.
Par klīniski nozīmīgām paaugstinātas jutības reakcijām, kas būtu saistītas ar tocilizumaba lietošanu un kuru dēļ būtu jāpārtrauc zāļu lietošana ziņots netika.
Imunogenitāte Vienam pacientam 10 mg/kg < 30 kg grupā izveidojās antivielas pret tocilizumabu bez paaugstinātas jutības reakcijas rašanās. Šis pacients pēc tam pārtrauca dalību pētījumā.
Neitrofilie leikocīti Standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā tika konstatēts, ka 3,7% tocilizumabu lietojušo pacientu neitrofilo leikocītu skaits samazinājās līdz vērtībai, kas mazāka par 1 x 109/l.
Trombocīti Standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā tika konstatēts, ka 1% tocilizumabu lietojušo pacientu trombocītu skaits samazinājās līdz ≤ 50 × 103/µl, tomēr ar to saistītu asiņošanas gadījumu nebija.
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā tika konstatēts, ka attiecīgi 3,7% un <1% tocilizumabu lietojušo pacientu ALAT vai ASAT līmenis paaugstinājās ≥ 3 x NAR.
Lipīdu rādītāji Standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā intravenozi ievadīta RoActemra pētījumā WA19977 attiecīgi 3,4% un 10,4% pacientu ZBL holesterīna vērtība jebkurā brīdī pētījuma zāļu lietošanas laikā palielinājās līdz ≥ 130 mg/dl un kopējā holesterīna vērtība palielinājās līdz≥ 200 mg/dl).
Pacienti ar sJIA Intravenozi ievadīta RoActemra drošuma profils sJIA gadījumā ir pētīts 112 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem. 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, kontrolētā fāzē ar tocilizumabu tika ārstēti 75 pacienti (atkarībā no ķermeņa masas viņi saņēma 8 mg/kg vai 12 mg/kg lielas devas). Pēc 12 nedēļām vai tad, kad slimības paasināšanās dēļ notika pāreja uz RoActemra, pacienti tika ārstēti nemaskētā pagarinājuma ietvaros.
Kopumā pacientiem ar sJIA nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pacientiem ar RA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Informācija par nevēlamo blakusparādību biežumu pacientiem ar sJIA ir sniegta 2. tabulā. Salīdzinot ar pieaugušo RA pacientu populāciju, pacientiem ar sJIA biežāk radās nazofaringīts, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, paaugstināts aknu transamināžu līmenis un caureja. sJIA populācijā salīdzinājumā ar pieaugušu RA pacientu populāciju paaugstināta holesterīna līmeņa gadījumi bija retāki.
Inf ek cijas 12 nedēļas ilgās kontrolētās fāzes laikā intravenozi ievadīta RoActemra grupā visu infekciju rādītājs bija 344,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem, bet placebo grupā tā bija 287,0 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Nemaskētajā pagarinājumā (II daļā) saglabājās līdzīgs kopējais infekciju rādītājs – 306,6 gadījumi uz 100 pacientgadiem.
12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē intravenozi ievadīta RoActemra grupā nopietnu infekciju rādītājs bija 11,5 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Nemaskētajā pagarinājumā pēc viena gada nopietnu infekciju kopējais rādītājs saglabājās stabils – 11,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Aprakstītās
18

nopietnās infekcijas bija līdzīgas tām, kādas aprakstītas pacientiem ar RA, tomēr tika novērotas arī vējbakas un vidusauss iekaisums.
Infūzijas reakcijas Ar infūziju saistītās reakcijas definētas kā visi traucējumi, kas bijuši infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc infūzijas beigām. 12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē 4% tocilizumaba grupas pacientu bija traucējumi, kas radās infūzijas laikā. Viens gadījums (angioedēma) tika uzskatīts par nopietnu un bīstamu dzīvībai, un pacientam pētījuma zāļu lietošana tika pārtraukta.
12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē 24 stundu laikā pēc infūzijas beigām traucējumi bija 16% tocilizumaba grupas pacientu un 5,4% placebo grupas pacientu. Tocilizumaba grupā šie traucējumi izpaudās kā (bet ne tikai) izsitumi, nātrene, caureja, diskomforta sajūta epigastrijā, locītavu sāpes un galvassāpes. Viens gadījums (nātrene) tika uzskatīts par nopietnu.
Ar tocilizumabu saistītas, klīniski nozīmīgas paaugstinātas jutības reakcijas, kuru dēļ jāpārtrauc ārstēšana, kontrolētajā fāzē līdz iekļaušanai nemaskētajā klīniskajā pētījumā un arī tā laikā tika aprakstītas 1 pacientam (< 1%) no 112 pacientiem, kuri tika ārstēti ar tocilizumabu.
Imunogenitāte Visi 112 pacienti pirms ārstēšanas sākuma tika pārbaudīti attiecībā uz antivielām pret tocilizumabu. Antivielas pret tocilizumabu veidojās diviem pacientiem, turklāt vienam no šiem pacientiem bija paaugstinātas jutības reakcija, kuras dēļ zāļu lietošana bija jāpārtrauc. Antivielu pret tocilizumabu veidošanās sastopamība var būt nepietiekami novērtēta, jo tocilizumabs ietekmē pārbaužu rezultātus, un bērniem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, novērota lielāka zāļu koncentrācija.
Neitrofilie leikocīti 12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē, standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā tika konstatēts, ka 7% tocilizumaba grupas pacientu neitrofilo leikocītu skaits samazinājās līdz vērtībai, kas mazāka par 1 x 109/l, bet placebo grupā šāda samazināšanās netika novērota.
Nemaskētajā pagarinājuma fāzē neitrofilo leikocītu skaits līdz vērtībai, kas mazāka par 1 x 109/l, samazinājās 15% tocilizumaba grupas pacientu.
Trombocīti 12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā, tika konstatēts, ka 3% placebo grupas pacientu un 1% tocilizumaba grupas pacientu trombocītu skaits samazinājās līdz ≤ 100 x 103/µl.
Nemaskētajā pagarinājuma fāzē 3% tocilizumaba grupas pacientu trombocītu skaits samazinājās līdz vērtībai, kas mazāka par 100 x 103/µl, tomēr ar to saistītu asiņošanas gadījumu nebija.
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis 12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā, tika konstatēts, ka attiecīgi 5% un 3% tocilizumaba grupas pacientu ALAT vai ASAT līmenis paaugstinājās līdz ≥ 3 x NAR, bet placebo grupā 0% pacientu.
Nemaskētajā pagarinājuma fāzē attiecīgi 12% un 4% tocilizumaba grupas pacientu ALAT vai ASAT līmenis paaugstinājās līdz ≥ 3 x NAR.
Imūnglobulīns G Terapijas laikā IgG līmenis pazeminās. 15 pacientiem atsevišķos pētījuma brīžos līmenis pazeminājās līdz zemākai normas robežai.
Lipīdu rādītāji 12 nedēļas ilgajā kontrolētajā fāzē, standarta laboratorisko rādītāju kontroles laikā (pētījumā WA18221) attiecīgi 13,4% un 33,3% pacientu ZBL holesterīna vērtība jebkurā brīdī pētījuma zāļu
19

lietošanas laikā palielinājās līdz ≥ 130 mg/dl un kopējā holesterīna vērtība palielinājās līdz ≥ 200 mg/dl.
Nemaskētajā pagarinājuma fāzē (pētījumā WA18221) attiecīgi 13,2% un 27,7% pacientu ZBL holesterīna vērtība jebkurā brīdī pētījuma zāļu lietošanas laikā palielinājās līdz ≥ 130 mg/dl un kopējā holesterīna vērtība palielinājās līdz ≥ 200 mg/dl.
Pacienti ar CRS Tocilizumaba drošums CRS gadījumā vērtēts retrospektīvā datu analīzē no klīniskajiem pētījumiem, kuros 51 pacients bija saņēmis tocilizumabu intravenozi devā 8 mg/kg (12 mg/kg pacientiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 30 kg) kopā ar papildus lietotiem kortikosteroīdiem lielā devā vai bez tiem smaga vai dzīvībai bīstama CAR T limfocītu inducēta CRS ārstēšanai. Lietoto tocilizumaba devu skaita mediāna bija 1 deva (diapazons no 1 līdz 4 devām).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dati par RoActemra pārdozēšanu ir ierobežoti. Ziņots par vienu nejaušas pārdozēšanas gadījumu, kad pacients ar multiplo mielomu saņēma vienu 40 mg/kg devu. Blakusparādības nenovēroja.
Nopietnas blakusparādības nenovēroja arī veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienreizēju devu līdz 28 mg/kg, lai gan novēroja devu ierobežojošu neitropēniju.
Pediatriskā populācija
Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem pediatriskā populācijā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori: ATĶ kods: L04AC07.
Darbības mehānisms Tocilizumabs specifiski saistās gan ar šķīstošiem, gan pie membrānas fiksētiem IL-6 receptoriem (sIL6R un mIL-6R). Pierādīts, ka tocilizumabs nomāc sIL-6R un mIL-6R mediētu signālu pārvadi. IL-6 ir pleiotropisks iekaisumu veicinošs citokīns, ko sintezē dažāda veida šūnas, to vidū T un B šūnas, monocīti un fibroblasti. IL-6 ir iesaistīts dažādos fizioloģiskos procesos, piemēram, T šūnu aktivizēšanā, imunoglobulīnu sekrēcijas indukcijā, aknu akūtās fāzes proteīnu sintēzes indukcijā un asinsrades stimulēšanā. IL-6 ir iesaistīts slimību, tajā skaitā iekaisuma slimību, osteoporozes un jaunveidojumu patoģenēzē.
20

Pacienti ar RA Farmakodinamiskā iedarbība Klīniskos pētījumos ar tocilizumabu novērota ātra CRO, eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ), A amiloīda līmeņa serumā (AAS) un fibrinogēna samazināšanās. Ņemot vērā ietekmi uz akūtās fāzes reaģentiem, ārstēšana ar tocilizumabu bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos normālā diapazona ietvaros. Tika novērota hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās, ko tocilizumabs izraisa, samazinot IL-6 mediēto ietekmi uz hepcidīna sintēzi, lai palielinātu dzelzs pieejamību. Ar tocilizumabu ārstētiem pacientiem CRO līmeņa samazināšanos normālā diapazona robežās novēroja jau 2. nedēļā un šāda samazināšanās saglabājās, kamēr tika turpināta ārstēšana.
2 - 28 mg/kg lielas tocilizumaba devas ievadot veseliem brīvprātīgajiem, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits līdz mazākajai vērtībai samazinājās 3 - 5 dienas pēc ievadīšanas. Vēlāk neitrofilo leikocītu skaits atjaunojās sākotnējā stāvoklī (atjaunošanās ātrums bija atkarīgs no zāļu devas lieluma). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu absolūtais neitrofilo leikocītu skaits pēc tocilizumaba ievadīšanas bija līdzīgs (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Klīniskā efektivitāte un drošums Tocilizumaba efektivitāte RA pazīmju un simptomu mazināšanā tika vērtēta piecos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru pētījumos. I - V pētījumā tika iekļauti ≥ 18 gadus veci pacienti ar aktīvu RA, kuriem diagnoze noteikta atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem un kuriem bija vismaz astoņas jutīgas un sešas pietūkušas locītavas pētījuma sākumā.
I pētījumā tocilizumabu ievadīja intravenozi ik pēc četrām nedēļām monoterapijas veidā. II, III un V pētījumā tocilizumabu ievadīja intravenozi ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar MTX salīdzinājumā ar placebo un MTX. IV pētījumā tocilizumabu ievadīta intravenozi ik pēc 4 nedēļām kombinācijā ar citiem DMARD salīdzinājumā ar placebo un citiem DMARD. Primārais mērķa kritērijs visiem pieciem pētījumiem bija pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. nedēļā.
I pētījumā tika novērtēti 673 pacienti, kas nebija ārstēti ar MTX sešus mēnešus pirms randomizācijas un kam nebija pārtraukta iepriekšēja MTX terapija klīniski nozīmīgas toksiskas iedarbības vai atbildes reakcijas trūkuma dēļ. Lielākā daļa pacientu (67%) iepriekš ar MTX nebija ārstēti. Ik pēc četrām nedēļām monoterapijas veidā lietoja tocilizumaba devu 8 mg/kg. Salīdzinošajā grupā lietoja MTX reizi nedēļā (deva titrēta no 7,5 mg līdz maksimāli 20 mg nedēļā astoņu nedēļu laikā).
II pētījumā, divus gadus ilgā pētījumā ar plānotām analīzēm 24., 52. un 104. nedēļā, tika novērtēti 1196 pacienti, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz MTX. Tocilizumaba 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām maskētas terapijas veidā 52 nedēļas kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā). Pēc 52. nedēļas visi pacienti varēja saņemt nemaskētu ārstēšanu ar 8 mg/kg lielām tocilizumaba devām. 86% pacientu, kuri pabeidza pētījumu un sākotnēji bija randomizēti placebo un MTX saņemšanai, 2. gadā nemaskēti saņēma 8 mg/kg lielas tocilizumaba devas. Primārais mērķa kritērijs 24. nedēļā bija pacientu daļa, kas sasniedza ACR 20 atbildi. 52. un 104. nedēļā papildus vērtētie primārie mērķa kritēriji bija locītavu bojājuma novēršana un fiziskās funkcijas uzlabošanās.
III pētījumā tika vērtēti 623 pacienti, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz MTX. Tocilizumaba 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 – 25 mg nedēļā).
IV pētījumā vērtēja 1220 pacientus, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz lietoto reimatoloģisko terapiju, tajā skaitā vienu vai vairākiem DMARD. Tocilizumaba 8 mg/kg devu vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilām DMARD devām.
V pētījumā novērtēja 499 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem TNF antagonistu terapijas līdzekļiem vai to nepanesamība. TNF antagonistu lietošana tika pārtraukta pirms randomizācijas. Tocilizumaba 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 – 25 mg nedēļā).
21

Klīniskā atbildes reakcija Visos pētījumos ar 8 mg/kg lielām tocilizumaba devām ārstētiem pacientiem bija statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20, 50, 70 atbildes reakcijas sastopamība pēc 6 mēnešiem salīdzinājumā ar kontroles grupu (3. tabula). I pētījumā tika pieradīts tocilizumaba 8 mg/kg pārākums pār aktīvo salīdzināmo līdzekli MTX.

Ārstēšanas ietekme pacientiem bija līdzīga, neatkarīgi no reimatoīdā faktora statusa, vecuma, dzimuma, rases, iepriekš lietoto ārstēšanas līdzekļu skaita vai slimības stāvokļa. Laiks līdz iedarbības sākumam bija neliels (tā sākās jau 2. nedēļā), un atbildes reakcijas apjoms turpināja palielināties līdz ar ārstēšanas ilgumu. Nepārtrauktu ilgstošu atbildes reakciju novēroja 3 gadus ilgos atklātos I-V pētījuma pagarinājumos.

Ar tocilizumabu 8 mg/kg ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu visu atsevišķo ACR atbildes reakcijas komponentu uzlabošanos, kas ietver jutīgo un pietūkušo locītavu skaitu; pacienta un ārsta vispārējo slimības novērtējumu; invaliditātes indeksa punktu skaitu; sāpju novērtēšanu un CRO salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņem placebo un MTX vai citus DMARD visos pētījumos.

I – V pētījumā iekļautajiem pacientiem pirms terapijas sākuma vidējais slimības aktivitātes vērtējuma punktu skaits (pēc DAS28 metodes) bija 6,5 – 6,8 salīdzinājumā ar kontroles grupas pacientiem (1,3 – 2,1). Ar tocilizumabu ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgu pēc DAS28 veiktā vērtējuma punktu skaita samazinājumu (par 3,1 – 3,4) salīdzinājumā ar stāvokli pirms terapijas sākuma. Pacientu īpatsvars , kas, vērtējot pēc DAS28, pēc 24 nedēļām sasniedza klīnisku remisiju (pēc DAS28 iegūto punktu skaitu < 2,6), bija ievērojami lielāks pacientiem, kuri saņēma tocilizumabu (28 – 34%) nekā kontroles pacientu grupā (1 – 12% pacientu). II pētījumā pēc 104 nedēļām DAS28 < 2,6 sasniedza 65% pacientu, salīdzinot ar 48% pacientu pēc 52 nedēļām un 33% pacientu pēc 24 nedēļām.

II, III un IV pētījumu apvienotā analīzē pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR20, 50 un 70 atbildes reakciju bija nozīmīgi lielāks (attiecīgi 59% salīdzinājumā ar 50%, 37% salīdzinājumā ar 27%, 18% salīdzinājumā ar 11%) tocilizumaba 8 mg/kg plus DMARD terapijas grupā nekā tocilizumaba 4 mg/kg plus DMARD grupā (p< 0,03). Līdzīgi pacientu īpatsvars, kas sasniedza DAS28 remisiju (DAS28<2,6) bija nozīmīgi lielāks (attiecīgi 31% salīdzinājumā ar 16%) pacientiem, kas saņēma tocilizumabu 8 mg/kg un DMARD nekā pacientiem, kas saņēma 4 mg/kg tocilizumaba un DMARD (p<0,0001).

3. tabula. ACR atbildes reakcija placebo /MTX/DMARD kontrolētos pētījumos (% pacientu)

I pē tījums AMBITIO N

II pē tījums LITHE

III pē tījums O PTIO N

IV pē tījums TO WARD

V pē tījums RADIATE

Ne dēļa TCZ 8 mg/kg

MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TC Z 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TC Z 8 mg/kg
+ DMARD

PBO + TCZ DMARD 8 mg/kg
+ MTX

PBO + MTX

N=

N=

N=

N=

N=

N=

N=

286

284

398

393

205

204

803

N=

N=

N=

413

170

158

24 52
24 52
24. 52. TCZ MTX PBO DMARD ** ***

ACR 20 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26%
56%*** 25%
ACR 50 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11%
36%*** 10%
ACR 70 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2%
20%*** 4% - Tocilizumabs - Metotreksāts - Placebo - Slimības gaitu modificējošie pretreimatisma līdzekļi - p<0,01, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX / DMARD - p<0,0001, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX / DMARD

61%*** 38%*** 21%***

24% 50%*** 10%

9% 29%*** 4%

3%

12%**

1%

22

Nozīmīga klīniska atbildes reakcija
Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas ar tocilizumabu un MTX 14% pacientu sasniedza nozīmīgu klīnisku atbildes reakciju (atbildes reakcijas vērtējums pēc ACR70 saglabājās 24 nedēļas vai ilgāk).

Rentgenogrāfiskā atbildes reakcija II pētījumā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz MTX strukturālā locītavu bojājuma nomākšana tika novērtēta rentgenogrāfiski un izteikta kā modificētā Sharp vērtējuma un tā komponentu, erozijas vērtējuma un locītavu spraugas sašaurinājuma vērtējuma, izmaiņas. Locītavu strukturālā bojājuma nomākums tika pierādīts ar nozīmīgi mazāku rentgenoloģisko progresēšanu pacientiem, kas saņem tocilizumabu, salīdzinājumā ar kontroles grupu (4. tabula).

II pētījuma nemaskētā pagarinājuma laikā ar tocilizumabu un MTX ārstēto pacientu strukturālā locītavu s bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās saglabājās arī terapijas otrajā gadā. 8 mg/kg lielu tocilizumaba devu un MTX saņemšanai randomizētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un MTX saņemšanai randomizētajiem pacientiem, 104. nedēļā vidējais novērtējuma punktu skaits pēc Sharp-Genant bija ievērojami mazāks (p < 0,0001).

4. tabula. Vidējās rentgenoloģiskās pārmaiņas 52 nedēļu laikā II pētījumā

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

(+TCZ no 24. nedēļas)

N = 398

N = 393

Kopējais Sharp-Genant

1,13

0,29*

vērtējums

Erozijas vērtējums

0,71

0,17*

LSS vērtējums

0,42

0,12**

PBO

- placebo

MTX

- metotreksāts

TCZ

- tocilizumabs

LSS

- locītavas spraugas sašaurināšanās

*

- p≤ 0,0001, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX

**

- p<0,005, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX

Salīdzinot ar 67% pacientu (n = 290), kas tika ārstēti ar placebo un MTX, pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas ar tocilizumabu un MTX locītavu struktūras bojājumi neprogresēja 85% pacientu (n = 348) , kas
definēts kā izmaiņas kopējā pēc Sharp novērtējuma punktu skaitā par 0 vai mazāk (p ≤ 0,001). Šie rezultāti saglabājās nemainīgi arī pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas (83%; n = 353). Deviņdesmit trīs procentiem (93%, n = 271) pacientu laikā starp 52. un 104. nedēļu slimība neprogresēja.

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie iznākumi Ar tocilizumabu ārstētie pacienti ziņoja par visu pacienta novērtēto iznākumu (Veselības novērtēšanas anketas-invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire-Disability Index; HAQ-DI īso formu36 un funkcionālo vērtējumu hroniskas slimības terapijas laikā) vērtējuma uzlabošanos. Ar RoActemra ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu pēc HAQ-DI iegūtā rezultāta uzlabošanos salīdzinājumā ar DMARD ārstētiem pacientiem. II pētījuma nemaskētā perioda laikā fizisko funkciju uzlabošanās saglabājās līdz 2 gadiem. Pēc 52 nedēļām grupā, kas saņēma 8 mg/kg lielas tocilizumaba devas un MTX, vidējās HAQ-DI novērtējumā izmaiņas bija -0,58, salīdzinot ar -0,39 grupā, kas saņēma placebo un MTX. Grupā, kas saņēma 8 mg/kg lielas tocilizumaba devas un MTX, vidējās HAQ-DI novērtējuma izmaiņas (-0,61) saglabājās pēc 104 nedēļām.

Hemoglobīna līmenis 24. nedēļā, lietojot tocilizumabu, novērota statistiski nozīmīga (p<0,0001) hemoglobīna līmeņa uzlabošanās salīdzinājumā ar DMARD. Vidējais hemoglobīna līmenis palielinājās 2. nedēļā un saglabājās normas robežās līdz 24. nedēļai.

Tocilizumabs salīdzinājumā ar adalimumabu monoterapijā Pētījumā VI (WA19924), kas bija 24 nedēļas ilgs dubultmaskēts pētījums, kurā tocilizumaba monoterapija tika salīdzināta ar adalimumaba monoterapiju, tika novērtēti 326 pacienti ar RA, kuri nepanesa MTX vai kuriem turpmāka ārstēšana ar MTX bija uzskatāma par nepiemērotu (tajā skaitā

23

personas, kurām bija neatbilstoša atbildes reakcija uz MTX). Tocilizumaba grupas pacientiem lietoja tocilizumabu (8 mg/kg) intravenozas infūzijas veidā reizi četrās nedēļās (q4w) un subkutānas (s.c.) placebo injekcijas reizi divās nedēļās (q2w). Adalimumaba grupas pacientiem lietoja adalimumabu (40 mg) s.c. injekciju veidā reizi divās nedēļās un i.v. placebo infūzijas reizi četrās nedēļās. Vērtējot slimības aktivitātes kontrolēšanu no pētījuma sākumam līdz 24. nedēļai, proti, DAS28 izmaiņas kā primāro mērķa kritēriju un visus sekundāros mērķa kritērijus, salīdzinot ar adalimumabu, tocilizumabam tika konstatēta labāka iedarbība, kas bija statistiski nozīmīga (5. tabula).

5. tabula. Pētījuma VI (WA19924) efektivitāti raksturojošie rezultāti

ADA + placebo (i.v.)
N = 162

TCZ + placebo (s .c.)
N = 163

p vērtība(a)

Primārais mērķa kritērijs — vidējās izmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

DAS28 (koriģēta vidējā vērtība)

-1,8

-3,3

Koriģētās vidējās vērtības atšķirība (95% TI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

Sekundārie mērķa kritēriji — pacientu procentuālais daudzums 24. nedēļā, kuriembija atbildes reakcija(b)

DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

ACR20 atbildes reakcija, n (%) 80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 atbildes reakcija, n (%) 45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 atbildes reakcija, n (%) 29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap vērtība visiem mērķa kritērijiem ir koriģēta pēc RA reģiona un RA ilguma, un visiem pastāvīgajiem kritērijiem — papildus

pēc sākotnējās vērtības. b Datu trūkuma gadījumā tika pieņemts, ka atbildes reakcijas nav. Daudzveidība kontrolēta, izmantojot Bonferroni-Holm

procedūru.

Kopējais klīnisko blakusparādību profils tocilizumabam un adalimumabam bija līdzīgs. Abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs tādu pacientu īpatsvars, kuriem radās nopietnas blakusparādības (tocilizumabs — 11,7%, adalimumabs — 9,9%). Tocilizumaba grupā blakusparādību veidi atbilda zināmām tocilizumaba drošības īpašībām, un tika ziņots, ka blakusparādību biežums bija līdzīgs 1. tabulā minētam biežumam. Tocilizumaba grupā bija lielāka infekciju un infestāciju sastopamība (48%, salīdzinot ar 42%), bet neatšķīrās nopietnu infekciju sastopamība (3,1%). Abas pētījuma terapijas ietvēra līdzīgas laboratorisko drošuma rādītāju izmaiņas (neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās, ALAT, ASAT un lipīdu līmeņa paaugstināšanās), lai gan tocilizumabs salīdzinājumā ar adalimumabu bija saistīts ar lielāku izmaiņu nozīmīgumu un izteiktu patoloģiju biežumu. Četriem pacientiem tocilizumaba grupā (2,5%) un diviem pacientiem adalimumaba grupā (1,2%) radās 3. vai 4. pakāpei pēc CTC klasifikācijas atbilstoša neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās. Vienpadsmit pacientiem tocilizumaba grupā (6,8%) un pieciem pacientiem adalimumaba grupā (3,1%) radās ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas atbilda 2. vai augstākai pakāpei pēc CTC klasifikācijas. ZDL līmeņa vidējā paaugstināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību bija 0,64 mmol/l (25 mg/dl) tocilizumaba grupas pacientiem un 0,19 mmol/l (7 mg/dl) adalimumaba grupas pacientiem. Tocilizumaba grupā novērotais drošums atbilda zināmajam tocilizumaba drošuma profilam, un jaunas vai neparedzētas nevēlamās blakusparādības netika novērotas (skatīt 1. tabulu).

MTX iepriekš nelietojuši pacienti ar agrīnu RA
Pētījumā VII (WA19926), kas bija 2 gadus ilgs pētījums ar plānotu primāro analīzi 52. nedēļā, izvērtēja 1162 MTX iepriekš nelietojušus pieaugušus pacientus ar vidēji smagu līdz smagu, aktīvu agrīnu RA (vidējais slimības ilgums ≤ 6 mēneši). Aptuveni 20% pacientu iepriekš bija saņēmuši terapiju ar DMARD, kas nebija MTX. Šajā pētījumā vērtēja i.v. tocilizumaba pa 4 vai 8 mg/kg ik pēc 4 nedēļām/MTX kombinētās terapijas, i.v.tocilizumaba pa 8 mg/kg monoterapijas un MTX monoterapijas efektivitāti, mazinot locītavu bojājuma pazīmes un simptomus, kā arī progresēšanas ātrumu pēc 104 nedēļām. Primārais mērķa kritērijs bija to pacientu īpatsvars, kuriem 24. nedēļā bija

24

panākta DAS28 remisija (DAS28 < 2,6). Primāro mērķa kritēriju tocilizumaba 8 mg/kg + MTX un tocilizumaba monoterapijas grupās sasniedza nozīmīgi vairāk pacientu nekā MTX monoterapijas grupā. Tocilizumaba 8 mg/kg + MTX grupā konstatēja arī statistiski nozīmīgus rezultātus, vērtējot galvenos sekundāros mērķa kritērijus. Tocilizumaba 8 mg/kg monoterapijas grupā, vērtējot pēc visiem sekundārajiem mērķa kritērijiem, tai skaitā rentgenogrāfiskiem mērķa kritērijiem, tika panāktas skaitliski lielākas atbildes reakcijas nekā MTX monoterapijas grupā. Šajā pētījumā kā iepriekš noteiktus izpētes mērķa kritērijus analizēja arī ACR/EULAR remisiju (Boolean un Index), un izteiktākas atbildes reakcijas novēroja tocilizumaba grupās. Pētījuma VII rezultāti redzami 6. tabulā.

6. tabula.

Pētījuma VII (WA19926) efektivitāti raksturojošie rezultāti MTX iepriekš nelietojušiem pacientiem ar agrīnu RA

TCZ 8 mg/kg + TCZ 8 mg/kg + TCZ 4 mg/kg + Place bo +

MTX

place bo

MTX

MTX

N=290

N=292

N=288

N=287

Primārais mērķa kritērijs

DAS28 remisija

24. nedēļa

n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

Galve nie se kundārie mē rķa kritēriji

DAS 28 remisija

52. nedēļa

ACR, n (%) 142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

24. nedēļa ACR20, n (%) 216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

ACR50, n (%) 165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

ACR70, n (%) 112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

52. nedēļa ACR20, n (%) 195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

ACR50, n (%) 162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

ACR70, n (%) 125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

HAQ-DI (standartizētā vidējā izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu)

52. nedēļa

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

Re ntge nogrāfiskie mē rķa kritēriji (vidē jā izmaiņa, salīdzinot ar pē tījuma sākumu)

52. nedēļa

mT SS 0,08***

0,26

0,42

1,14

Erozijas vērtējums

0,05**

0,15

0,25

0,63

LSS
Rentgenogrāfiska neprogresēšana n (%) (mT SS izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ja mT SS
≤0)

0,03 226 (83)‡

0,11 226 (82)‡

0,17 211 (79)

0,51 194 (73)

Iz pē te s mērķa kritēriji

24. nedēļa: ACR/EULAR Boolean remisija, n (%) 47 (18,4) ‡

38 (14,2)

ACR/EULAR Index remisija, n (%) 73 (28,5) ‡

60 (22,6)

52. nedēļa: ACR/EULAR Boolean remisija, n (%) 59 (25,7) ‡

43 (18,7)

ACR/EULAR Index remisija, n (%) 83 (36,1) ‡

69 (30,0)

m TSS

- modificēts kopējais Sharp vērtējums

LSS

- locītavas spraugas sašaurināšanās

Visi efektivitātes salīdzinājumi ar placebo + MT X. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

43 (16,7) ‡ 58 (22,6) 48 (21,1) 66 (29,3)

25 (10,0) 41 (16,4) 34 (15,5) 49 (22,4)

‡p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + MT X, taču mērķa kritērijs bija izpētes (nebija iekļauts statistiskās analīzes hierarhijā, tādēļ nebija iespējams kontrolēt tā dažādību).

25

Pediatriskā populācija Pacienti ar sJIA Klīniskā efektivitāte Tocilizumaba efektivitāte, ārstējot aktīvu sJIA, tika vērtēta 12 nedēļas ilgā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, divu paralēlu grupu pētījumā. Pētījumā iekļautiem pacientiem bija aktīva slimība, un kopējais slimības ilgums vismaz 6 mēneši, bet nebija bijis akūts paasinājums, kura dēļ jālieto par 0,5 mg/kg prednizona devām līdzvērtīgas lielākas kortikosteroīdu devas. Makrofāgu aktivācijas sindroma ārstēšanas efektivitāte nav pētīta.

Pacienti (ārstēti ar vai bez MTX) tika randomizēti (tocilizumabs : placebo = 2:1) vienā no divām terapijas grupām. 75 pacienti ik pēc divām nedēļām saņēma tocilizumaba infūzijas (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg saņēma 8 mg/kg, bet pacienti ar ķermeņa < 30 kg saņēma 12 mg/kg), savukārt 37 pacienti ik pēc divām nedēļām saņēma placebo infūzijas. Pacientiem, kuri sasniedza JIA ACR 70 atbildes reakciju, sākot ar sesto nedēļu bija atļauts pakāpeniski samazināt kortikosteroīdu devas. Pēc 12 nedēļām vai tad, kad slimības saasināšanās dēļ ārstēšana tika pārtraukta, pacienti ar ķermeņa masai atbilstošām devām tika ārstēti nemaskētajā fāzē.

Klīniskā atbildes reakcija Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kuriem pēc 12 nedēļām par vismaz 30% uzlabojās galvenie JIA ACR rādītāji (tika novērota JIA ACR 30 atbildes reakcija) un nebija drudža (iepriekšējo septiņu dienu laikā nebija fiksēta ķermeņa temperatūra ≥ 37,5 °C). Šo rezultātu sasniedza 85% (64 no 75) ar tocilizumabu ārstēto pacientu un 24,3% (9 no 37) pacientu, kuri saņēma placebo. Šī īpatsvara atšķirības bija ļoti nozīmīgas (p < 0,0001).

Pacientu īpatsvars, kas sasniedza attiecīgi JIA ACR 30, 50, 70 un 90 atbildes reakcijas, parādītas 7. tabulā.

7. tabula. JIA ACR atbildes reakcijas rādītāji 12. nedēļā (% pacientu)

Atbildes reakcijas

Tocilizumabs

Placebo

rādītājs

n = 75

n = 37

JIA ACR 30 JIA ACR 50 JIA ACR 70

90,7%1 85,3%1 70,7%1

24,3% 10,8% 8,1%

JIA ACR 90

37,3%1

1 p < 0,0001, tocilizumabs, salīdzinot ar placebo

5,4%

Sistēmiskā iedarbība 85% ar tocilizumabu ārstēto pacientu, kuriem pirms ārstēšanas sākuma bija sJIA izraisīts drudzis, pēc
12 nedēļām drudža nebija (iepriekšējo 14 dienu laikā nebija fiksēta ķermeņa temperatūra ≥ 37,5 °C), bet placebo grupā bija tikai 21% šādu pacientu (p < 0,0001).

Ārstējot ar tocilizumabu, pēc 12 nedēļām vidējās koriģētās pēc VAS noteiktās sāpju intensitātes izmaiņas bija novērtējuma punktu samazināšanās par 41 punktu 0–100 punktu skalā, salīdzinot ar samazināšanos par 1 punktu pacientiem, kuri saņēma placebo (p<0,0001).

Pakāpeniska kortikosteroīdu devu samazināšana Pacientiem, kas sasniedza JIA ACR70 atbildes reakciju, varēja samazināt kortikosteroīdu devu. Līdz 12. nedēļai 17 (24%) ar tocilizumabu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar vienu (3%) pacientu, kurš saņēma placebo, varēja savu kortikosteroīda devu samazināt par vismaz 20%, neizraisot vēlāku JIA ACR 30 uzliesmojumu vai sistēmiskus simptomus (p = 0,028). Kortikosteroīdu devu samazināšanu turpināja, un pēc 44 nedēļām perorālos kortikosteroīdus nelietoja 44 pacienti, tomēr JIA ACR atbildes reakcija saglabājās.

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie iznākumi Pēc 12 nedēļām ar tocilizumabu ārstēto pacientu īpatsvars, kuriem pēc Bērnu veselības novērtēšanas anketas – invaliditātes indeksa jeb Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index tika novērota minimāla klīniski nozīmīga stāvokļa uzlabošanās (definēta kā individuālā kopējā

26

novērtējuma punktu skaita uzlabošanās par ≥ 0,13), bija ievērojami lielāka nekā starp pacientiem, kuri saņēma placebo, 77% , salīdzinot ar 19% (p < 0,0001).

Laboratoriskie rādītāji 50 no 75 (67%) ar tocilizumabu ārstētajiem pacientiem pirms ārstēšanas sākuma hemoglobīna līmenis bija zem normas zemākās robežas jeb NZR. 40 (80%) no šiem pacientiem pēc 12 nedēļām hemoglobīna līmenis paaugstinājās un atjaunojās normas robežās, salīdzinot ar 2 pacientiem no 29 (7%), kuri saņēma placebo un kuriem pirms ārstēšanas bija pazemināts hemoglobīna līmenis <NZR (p < 0,0001).

Pacienti ar pJIA Klīniskā efektivitāte Tocilizumaba efektivitāte, ārstējot bērnus ar aktīvu pJIA, tika vērtēta trīsdaļīgā WA19977 pētījumā, kas ietvēra arī atklātas lietošanas pagarinājumu. Pirmo daļu veidoja 16 nedēļu aktīvas ārstēšanas ar tocilizumabu ievadperiods (n=188), pēc tam bija 2. daļa – 24 nedēļu randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts lietošanas pārtraukšanas periods (n=163) – un tad 3. daļa – 64 nedēļu atklāts periods. Pirmajā daļā piemērotie pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg i.v. saņēma tocilizumabu 8 mg/kg ik pēc 4 nedēļām – 4 devas. Pacienti ar ķermeņa masu < 30 kg tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu tocilizumabu pa 8 mg/kg, vai pa 10 mg/kg i.v. ik pēc 4 nedēļām – kopā 4 devas. Pacienti, kuri pabeidza pētījuma pirmo daļu un sasniedza vismaz JIA ACR30 atbildes reakciju 16. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija piemēroti, lai turpinātu pētījuma maskēto lietošanas pārtraukšanas periodu (2. daļu). Otrajā daļā pacienti tika randomizēti, lai saņemtu tocilizumabu (tādā pašā devā, kā saņēma 1. daļā) vai placebo attiecībā 1 : 1, stratificēti pēc vienlaicīgas MTX lietošanas un vienlaicīgas kortikosteroīdu lietošanas. Katrs pacients turpināja pētījuma 2. daļu līdz 40. nedēļai vai līdz brīdim, kad pacients atbilda JIA ACR30 uzliesmojuma kritērijiem (attiecībā pret 16. nedēļu) un kvalificējās pārejai uz tocilizumaba terapiju (tādā pašā devā, kā saņēma 1. daļā).

Klīniskā atbildes reakcija Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kuriem 40. nedēļā bija JIA ACR30 uzliesmojums attiecībā pret 16. nedēļu. 48% (48,1%, 39/81) pacientu, kas tika ārstēti ar placebo, bija uzliesmojums, salīdzinot ar 25,6% (21/82) pacientu, kuri tika ārstēti ar tocilizumabu. Šī īpatsvara atšķirības bija statistiski ticamas (p=0,0024).

Pirmās daļas beigās JIA ACR 30/50/70/90 atbildes reakcija bija attiecīgi 89,4%, 83,0%, 62,2% un 26,1%.

Lietošanas pārtraukšanas fāzē (2. daļa) procentuālais pacientu skaits, kuri sasniedza JIA ACR 30, 50, un 70 atbildes reakciju 40. nedēļā, salīdzinājumā ar sākumstāvokli, ir redzams 8. tabulā. Šajā statistiskā analīzē pacienti, kuriem 2. daļas laikā bija uzliesmojums (un kas pārgāja uz TCZ lietošanu) vai kas pārtrauca terapiju, tika klasificēti kā pacienti bez atbildes reakcijas. JIA ACR atbildes reakcijas papildu analīzes, ņemot vērā 40. nedēļā konstatētos datus, neatkarīgi no uzliesmojuma esamības liecināja, ka 40. nedēļā 95,1 % pacientu, kuri nepārtraukti bija saņēmuši TCZ terapiju, bija sasnieguši JIA ACR30 vai augstākas pakāpes atbildes reakciju.

8. tabula. JIA ACR atbildes reakcijas rādītājs 40. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli (% pacientu)

Atbildes reakcijas Tocilizumabs

Placebo

rādītājs

N = 82

N = 81

ACR 30

74,4%*

54,3%*

ACR 50

73,2%*

51,9%*

ACR 70

64,6%*

42,0%*

* p<0,01, tocilizum abs, salīdzinot ar placebo.

Pacientiem, kuri saņēma tocilizumabu, aktīvas slimības skarto locītavu skaits bija nozīmīgi mazāks nekā placebo grupā (koriģētā vidējā rādītāja izmaiņas -14,3, salīdzinot ar -11,4, p=0,0435). Ārsta vispārējais slimības aktivitātes vērtējums pēc 0 – 100 mm skalas liecināja par lielāku slimības aktivitātes samazināšanos tocilizumaba lietotājiem, salīdzinot ar placebo lietotājiem (koriģētā vidējā rādītāja izmaiņas -45,2 mm, salīdzinot ar -35,3 mm, p=0,0031).

27

Koriģētā vidējā rādītāja izmaiņas sāpju VAS pēc 40 nedēļu ārstēšanas ar tocilizumabu bija 32,4 mm 0-100 mm skalā, salīdzinot ar 22,3 mm samazināšanos placebo lietojušiem pacientiem (liela statistiskā
ticamība; p=0,0076).

Kā parādīts turpmāk 9. tabulā, ACR atbildes reakcijas rādītājs bija skaitliski mazāks pacientiem, kas bija iepriekš ārstēti ar bioloģiskajām zālēm.
9. tabula. Pacientu, kuriem bija JIA ACR30 uzliesmojums, skaits un īpatsvars, un pacientu ar JIA ACR30/50/70/90 atbildes reakciju 40. nedēļā īpatsvars atkarībā no iepriekšējas bioloģisko zāļu lietošanas (ārstēt paredzēto pacientu populācija – Pētījuma 2. daļa)

Placebo

Lietotas bioloģiskās zāles Jā (N = 23)

Nē (N = 58)

Visi TCZ

Jā (N = 27)

Nē (N = 55)

JIA ACR30 uzliesmojums
JIA ACR30 atbildes reakcija
JIA ACR50 atbildes reakcija
JIA ACR70 atbildes reakcija
JIA ACR90 atbildes reakcija

18 (78,3) 6 (26,1) 5 (21,7) 2 (8,7) 2 (8,7)

21 (36,2) 38 (65,5) 37 (63,8) 32 (55,2) 17 (29,3)

12 (44,4) 15 (55,6) 14 (51,9) 13 (48,1) 5 (18,5)

9 (16,4) 46 (83,6) 46 (83,6) 40 (72,7) 32 (58,2)

Pacientiem, kas pēc randomizācijas lietoja tocilizumabu, bija mazāks ACR30 uzliesmojumu skaits un lielāks vispārējais ACR atbildes reakcijas gadījumu skaits nekā pacientiem, kas saņēma placebo, neatkarīgi no iepriekšējas bioloģisko zāļu lietošanas.
CRS RoActemra efektivitāte CRS ārstēšanā tika vērtēta retrospektīvā analīzē, kurā izmantoja datus no klīniskajiem pētījumiem par CAR T limfocītu terapiju (tisagenlekleicelu un aksikabtagēna ciloleicelu) hematoloģisku ļaundabīgo slimību ārstēšanā. Novērtējamie pacienti bija saņēmuši tocilizumabu devā 8 mg/kg (12 mg/kg pacientiem, kuru ķermeņa masa bija < 30 kg) kopā ar papildus lietotiem kortikosteroīdiem lielā devā vai bez tiem, lai ārstētu smagu vai dzīvībai bīstamu CRS; analīzē bija iekļauta tikai pirmā CRS epizode. Efektivitātes vērtēšanas populācija tisagenlekleicela kohortā ietvēra 28 vīriešus un 23 sievietes (kopumā 51 pacientu) ar vecuma mediānu 17 gadi (diapazons no 3 līdz 68 gadiem). Laika mediāna no CRS sākuma līdz pirmajai tocilizumaba devai bija 3 dienas (diapazons 0–18 dienas). CRS izzušanu definēja kā drudža neesamību un vazopresoru nelietošanu vismaz 24 stundas. Uzskatīja, ka pacientiem ir atbildes reakcija, ja CRS izzuda 14 dienu laikā pēc tocilizumaba pirmās devas lietošanas, ja nebija nepieciešams vairāk par 2 RoActemra devām un ja ārstēšanai neizmantoja nekādas citas zāles, izņemot RoActemra un kortikosteroīdus. Atbildes reakcija bija konstatējama trīsdesmit deviņiem pacientiem (76,5%; 95% TI: 62,5%–87,2%). Neatkarīgā 15 pacientu kohortā (vecuma diapazons 9–75 gadi) ar aksikabtagēna ciloleicela inducētu CRS atbildes reakcija bija konstatējama 53% pacientu.
Eiropas Zāļu Aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt RoActemra pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās citokīnu atbrīvošanās sindroma (cytokine release syndrome, CRS), ko inducējuši himēriska antigēna receptora (chimeric antigen receptor, CAR) T limfocīti, ārstēšanā.

28

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pacienti ar RA
Intravenoza lietošana Tocilizumaba farmakokinētika tika noteikta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi datu bāzei, kurā iekļauti 3552 RA slimnieki, kas ārstēti ar vienu stundu ilgu 4 vai 8 mg/kg tocilizumaba infūziju ik pēc 4 nedēļām 24 nedēļas vai ar 162 mg subkutāni ievadītu tocilizumabu vienu reizi nedēļā vai katru otro nedēļu 24 nedēļas.
Lietojot 8 mg/kg tocilizumaba ik pēc 4 nedēļām, iegūti šādi dati: (paredzamais vidējais ± SN): tocilizumaba laukums zem līknes (AUC) = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, vidējā minimālā koncentrācija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml un maksimālā koncentrācija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml (līdzsvara apstākļos), un AUC un Cmax akumulācijas pakāpe bija neliela, attiecīgi 1,32 un 1,09. Akumulācijas pakāpe bija lielāka Cmin (2,49), kas bija paredzams, ņemot vērā nelineārā klīrensa apjomu pie mazākas koncentrācijas. Cmax, AUC un Cmin līdzsvara koncentrāciju sasniedza attiecīgi pēc pirmās lietošanas, pēc 8 un 20 nedēļām. Tocilizumaba AUC, Cmin un Cmax vērtības palielinājās, palielinoties pacientu ķermeņa masai. Ja pacienta ķermeņa masa bija ≥ 100 kg, paredzētās tocilizumaba AUC, Cmin un Cmax vērtības (± SN) līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija attiecīgi 50 000 ± 16 800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml un 226 ± 50,3 μg/ml, kas bija lielākas par vidējām vērtībām augstākminētā zāļu iedarbībai pakļauto pacientu populācijā (t.i. visām ķermeņa masām). Lielākas iedarbības intensitātes gadījumā devas/atbildes reakcijas attiecības līkne izlīdzinās, kā rezultātā pēc katra tocilizumaba koncentrācijas paaugstināšanās soļa tā efektivitāte palielinās mazāk, tādēļ attiecībā uz pacientiem, kuri ārstēti ar tocilizumaba devām, kas lielākas par 800 mg, klīniski nozīmīga efektivitātes palielināšanās nav pierādīta. Tādēļ vienas infūzijas laikā ievadīt tocilizumaba devas, kas lielākas par 800 mg, nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede RA slimniekiem centrālais izkliedes tilpums bija 3,72, perifēriskais izkliedes tilpums bija 3,35, un kopējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 7,07.
Eliminācija Pēc intravenozas ievadīšanas tocilizumabs tiek pakļauts divfāziskai eliminācijai no asinsrites. Tocilizumaba kopējais klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas un ir lineārā un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika aprēķināts kā rādītājs populācijas farmakokinētikas analīzē, un tas bija 9,5 ml/h. No koncentrācijas atkarīgajam nelineārajam klīrensam ir liela nozīme mazas tocilizumaba koncentrācijas gadījumā. Kad nelineārā klīrensa izvadceļš ir piesātināts, lielākas tocilizumaba koncentrācijas gadījumā klīrensu nosaka galvenokārt lineārais klīrenss.
Tocilizumaba eliminācijas pusperiods (t1/2) bija atkarīgs no koncentrācijas. Līdzsvara stāvoklī pēc 8 mg/kg devas lietošanas ik pēc 4 nedēļām efektīvais t1/2 samazinājās, samazinoties koncentrācijai, dozēšanas intervālā 18 – 6 dienas.
Linearitāte Tocilizumaba farmakokinētiskie rādītāji laika gaitā nemainījās. Lietojot 4 un 8 mg/kg devu ik pēc 4 nedēļām, novēroja vairāk nekā devai proporcionālu laukuma zem līknes (AUC) un Cmin palielināšanos. Cmax palielinājās proporcionāli devai. Līdzsvara apstākļos paredzamais AUC un Cmin 8 mg/kg devai bija attiecīgi 3,2 un 30 reizes lielāks nekā 4 mg/kg devai.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi: formāli pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi uz tocilizumaba farmakokinētiku nav veikti. Lielākai daļai pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē bija normāla nieru darbība vai viegli nieru darbības traucējumi. Viegli nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss pēc Cockcroft-Gault formulas < 80 ml/min un ≥ 50 ml/min) neietekmēja tocilizumaba farmakokinētiku.
29

Aknu darbības traucējumi: formāli pētījumi par aknu darbības traucējumu ietekmi uz tocilizumaba farmakokinētiku nav veikti.
Vecums, dzimums un etniskā piederība: populācijas farmakokinētikas analīze RA slimniekiem liecināja, ka vecums, dzimums un rase neietekmē tocilizumaba farmakokinētiku.

Pacienti ar sJIA Tocilizumaba farmakokinētiskās īpašības tika noteiktas populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datubāzi par 140 pacientiem ar sJIA, kuri tika ārstēti ar 8 mg/kg i.v. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg), 12 mg/kg i.v. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu < 30 kg), 162 mg s.c. katru nedēļu (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg), 162 mg s.c. ik pēc 10 dienām vai ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg).

10. tabula. FK raksturlielumu prognozētās vidējās vērtības ± SN līdzsvara stāvoklī pēc i.v.

ievadīšanas pacientiem ar sJIA

RoActemra FK

8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg

12 mg/kg Q2W zem 30 kg

rak s turlielums

Cmaks. (µg/ml)

256 ± 60,8

274 ± 63,8

Czemākā (µg/ml)

69,7 ± 29,1

68,4 ± 30,0

Cvid. (µg/ml)

119 ± 36,0

123 ± 36,0

Akumulācija, Cmaks.

1,42

1,37

Akumulācija, Czemākā

3,20

3,41

Akumulācija, Cvid. vai AUCτ*

2,01

1,95

*τ = 2 nedēļas i.v. shēmām

Pēc i.v. lietošanas gan ar 12 mg/kg (ĶM < 30 kg), gan 8 mg/kg Q2W (ĶM ≥ 30 kg) shēmu aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa tika sasniegts līdz 8. nedēļai.

Pacientiem ar sJIA centrālais izkliedes tilpums bija 1,87 l, perifērais izkliedes tilpums bija 2,14 l, kas rada līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpumu 4,01 l. Lineārais klīrenss, kas vērtēts par populācijas
farmakokinētiskās analīzes raksturlielumu, bija 5,7 ml/h.

Abās šajās pēc ķermeņa masas definētajās sJIA slimnieku grupās pēc 12 nedēļām tocilizumaba
eliminācijas pusperiods ir līdz 16 dienām (pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 30 kg lietojot pa 8 mg/kg vai pacientiem ar ķermeņa masu <30 kg lietojot pa 12 mg/kg).

Pacienti ar pJIA Tocilizumaba farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar pJIA tika raksturotas populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā piedalījās 237 pacienti, kuri saņēma 8 mg/kg i.v. ik pēc 4 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg ), 10 mg/kg i.v. ik pēc 4 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg), 162 mg s.c. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg) vai 162 mg s.c. ik pēc 3 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg).

30

11. tabula. FK raksturlielumu prognozētās vidējās vērtības ± SN līdzsvara stāvoklī pēc i.v.

ievadīšanas pacientiem ar pJIA

RoActemra FK

8 mg/kg Q4W ≥ 30 kg

10 mg/kg Q4W zem 30 kg

rak s turlielums

Cmaks. (µg/ml)

183 ± 42,3

168 ± 24,8

Czemākā (µg/ml)

6,55 ± 7,93

1,47 ± 2,44

Cvid. (µg/ml)

42,2 ± 13,4

31,6 ± 7,84

Akumulācija, Cmaks.

1,04

1,01

Akumulācija, Czemākā

2,22

1,43

Akumulācija, Cvid. vai AUCτ*

1,16

1,05

*τ = 4 nedēļas i.v. shēmām

Pēc i.v. lietošanas aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa tika sasniegts līdz 12. nedēļai, lietojot devu 10 mg/kg (ĶM < 30 kg), vai līdz 16. nedēļai. lietojot devu 8 mg/kg (ĶM ≥ 30 kg).

Abās šajās pēc ķermeņa masas definētajās pJIA slimnieku grupās tocilizumaba eliminācijas pusperiods ir līdz 16 dienām (pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 30 kg, lietojot pa 8 mg/kg, vai pacientiem ar ķermeņa masu <30 kg, lietojot pa 10 mg/kg).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kancerogenitātes pētījumi netika veikti, jo netiek uzskatīts, ka IgG1 monoklonālām antivielām piemīt kancerogēna potenciāls.

Pieejamie neklīniskie dati liecināja par IL-6 veicinošo ietekmei uz ļaundabīgo audzēju progresēšanu un apoptozes rezistenci dažādiem vēža veidiem. Šie dati neliecina par nozīmīgu vēža attīstības sākšanās un progresēšanas risku tocilizumaba terapijas laikā. Turklāt 6 mēnešus ilgā hroniskas toksicitātes pētījumā makaka sugas pērtiķiem vai pelēm ar IL-6 trūkumu proliferatīvus bojājumus nekonstatēja.

Pieejamie neklīniskie dati neliecina par ietekmi uz auglību, lietojot tocilizumabu. Hroniskas toksicitātes pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem nenovēroja ietekmi uz endokrīni aktīviem un reproduktīvās sistēmas orgāniem, un pelēm ar IL-6 trūkumu reproduktīvā veiktspēja netika ietekmēta. Lietojot tocilizumabu makaka sugas pērtiķiem agrīnā grūsnības laikā, netika konstatēta tieša vai netieša nelabvēlīga ietekme uz grūsnību vai embrija-augļa attīstību. Tomēr lielas sistēmiskas iedarbības gadījumā (> 100 x lielāka iedarbība par iedarbību cilvēkam) 50 mg/kg dienas devas grupā novēroja nelielu aborta/embrija-augļa nāves gadījumu skaita palielināšanos, salīdzinot ar placebo un citām mazas devas grupām. Lai gan šķiet, ka IL-6 nav kritiski nozīmīgs citokīns augļa augšanai vai mātes/augļa mijiedarbības imunoloģiskai kontrolei, šīs atrades saistību ar tocilizumabu nevar izslēgt.

Murīna analoga lietošana peļu mazuļiem toksicitāti neizraisīja. Īpaši jāatzīmē, ka netika novērota ietekme uz skeleta augšanu, imūnās sistēmas darbību un dzimumnobriešanu.

31

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Polisorbāts 80 Nātrija hidrogēnfosfāta dodekahidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni: 30 mēneši.
Atšķaidīts preparāts: pēc atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām pagatavotais šķīdums infūzijām ir fizikāli un ķīmiski stabils 30º C temperatūrā 24 stundas.
No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais šķīdums infūzijām jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt flakonus ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu(s) ārējā kartona kārbā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
RoActemra ir pieejams flakonos (I hidrolītiskās klases stikla) ar aizbāzni (butilgumijas). Flakoni pa 4 ml, 10 ml vai 20 ml koncentrāta. Iepakojumā pa 1 un 4 flakoniem.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi par atšķaidīšanu pirms ievadīšanas Parenterāli lietojamās zāles pirms to ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu klātbūtni vai krāsas maiņu. Atšķaidīt drīkst tikai dzidrus vai opalescējošus, bezkrāsainus vai iedzeltenus šķīdumus, kuros nav redzamas daļiņas.
Pacienti ar RA vai CRS (≥ 30 kg) Aseptiskos apstākļos no 100 ml tilpuma infūziju maisa paņem sterilu, apirogēnu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, kura tilpums ir vienāds ar RoActemra koncentrāta tilpumu, kas nepieciešams vienai pacienta devai. Nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,4 ml/kg) ir jāpaņem no flakona un jāievada 100 ml tilpuma infūziju maisā ar apirogēnu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Tam (100 ml) ir jābūt galīgajam tilpumam. Lai sajauktu šķīdumu, viegli apgrieziet infūziju maisu, lai neizraisītu putu veidošanos.
32

Lietošana pediatriskajā populācijā
Pacienti ar sJIA, pJIA vai CRS, kuru ķermeņa masa ir ≥30 kg Aseptiskos apstākļos no 100 ml tilpuma infūzijas maisa jāpaņem sterila, apirogēna 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīduma tilpums, kas atbilst pacienta devai nepieciešamā RoActemra koncentrāta tilpumam. No flakona jāpaņem nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,4 ml/k g) un jāievada 100 ml tilpuma infūzijas maisā. Nepieciešamais galīgais tilpums ir 100 ml. Lai samaisītu šķīdumu, infūzijas maiss uzmanīgi jāapgroza, lai izvairītos no putu veidošanās.
Pacienti ar sJIA vai CRS, kuru ķermeņa masa ir < 30 kg Aseptiskos apstākļos no 50 ml tilpuma infūzijas maisa jāpaņem sterila, apirogēna 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīduma tilpums, kas atbilst pacienta devai nepieciešamā RoActemra koncentrāta tilpumam. No flakona jāpaņem nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,6 ml/k g) un jāievada 50 ml tilpuma infūzijas maisā. Nepieciešamais galīgais tilpums ir 50 ml. Lai samaisītu šķīdumu, infūzijas maiss uzmanīgi jāapgroza, lai izvairītos no putu veidošanās.
Pacienti ar pJIA, kuru ķermeņa masa ir < 30 kg Aseptiskos apstākļos no 50 ml tilpuma infūzijas maisa jāpaņem sterila, apirogēna 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīduma tilpums, kas atbilst pacienta devai nepieciešamā RoActemra koncentrāta tilpumam. No flakona jāpaņem nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,5 ml/k g) un jāievada 50 ml tilpuma infūzijas maisā. Nepieciešamais galīgais tilpums ir 50 ml. Lai samaisītu šķīdumu, infūzijas maiss uzmanīgi jāapgroza, lai izvairītos no putu veidošanās.
RoActemra ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/492/001 EU/1/08/492/002 EU/1/08/492/003 EU/1/08/492/004 EU/1/08/492/005 EU/1/08/492/006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĒDĒJĀS PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 25. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
33

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Vienā pilnšļircē ir 162 mg tocilizumaba (tocilizumab) / 0,9 ml šķīduma.
Tocilizumabs ir rekombinanta humanizēta, anti-cilvēka imūnglobulīna G1 (IgG1) apakšklases monoklonāla antiviela, kas darbojas pret šķīstošiem un membrānai piesaistītiem interleikīna-6 receptoriem.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
RoActemra kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēts
• smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX;
• vidēji smaga vai smaga aktīva RA ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuriem vai nu nav bijusi adekvāta reakcija uz iepriekšējo terapiju ar vienu vai vairākiem slimības gaitu modificējošajiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD - disease-modifying anti-rheumatic drugs) vai audzēja nekrozes faktora (TNF – tumour necrosis f actor) antagonistiem, vai bija šo terapiju nepanesamība.
Šiem pacientiem RoActemra var ievadīt monoterapijas veidā gadījumos, kad viņiem ir MTX nepanesamība vai turpmākā terapija ar MTX ir nepiemērota.
Ir pierādīts, ka RoActemra, lietojot kombinācijā ar metotreksātu, mazina locītavu bojājuma progresēšanas ātrumu (rentgenoloģiski) un uzlabo fiziskās funkcijas.
RoActemra indicēts aktīva sistēmiska juvenila idiopātiskā artrīta (sJIA) ārstēšanai pacientiem no 1 gada vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar NSPL (nesteroīdiem pretiekaisumu līdzekļiem) un sistēmiskiem kortikosteroīdiem. RoActemra var lietot monoterapijas veidā (ja ir MTX nepanesība vai ārstēšana ar MTX nav piemērota) vai kombinācijā ar MTX.
RoActemra kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēts juvenila idiopātiska poliartrīta (pJIA; negatīva vai pozitīva reimatoīdā faktora atrade un paplašināts oligoartrīts) ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem nav bijusi atbilstoša atbildes reakcija uz iepriekš veiktu terapiju ar MTX.
RoActemra var ievadīt monoterapijas veidā gadījumos, kad konstatēta MTX nepanesība vai turpmāka terapija ar MTX ir nepiemērota.
34

RoActemra indicēts milzšūnu arterīta (GCA - Giant Cell Arteritis) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Tocilizumaba s.c. zāļu formu ievada, izmantojot vienreizējās lietošanas pilnšļirci ar adatas aizsargmehānismu. Terapija jāsāk veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze RA, sJIA, pJIA un/vai GCA diagnostikā un ārstēšanā. Pirmā injekcija jāveic kvalificēta veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pacients vai vecāks/ aizbildnis patstāvīgi RoActemra var injicēt tikai tādā gadījumā, ja ārsts uzskata, ka tas ir atbilstoši, un ja pacients vai vecāks/ aizbildnis piekrīt pēc vajadzības veicamai medicīniskai apsekošanai un ir apguvis pareizu injekcijas tehniku.
Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no i.v. tocilizumaba terapijas uz šo zāļu s.c. ievadīšanu, pirmā s.c. deva jāievada nākamās plānotās i.v. devas ievadīšanas laikā, un tam jānotiek kvalificēta veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā.
Visiem pacientiem, kurus ārstē ar RoActemra, ir jāizsniedz pacienta brīdinājuma karte.
Speciālistam ir jāpārbauda pacienta vai vecāka/ aizbildņa piemērotība subkutānai šo zāļu lietošanai mājās, un pacientiem vai vecākiem/ aizbildņiem jānorāda, ka pirms nākamās devas ievadīšanas jāinformē veselības aprūpes speciālists, ja parādās alerģiskas reakcijas simptomi. Ja pacientiem rodas nopietnu alerģisku reakciju simptomi, pacientiem nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
RA Ieteicamā deva ir 162 mg, ievadot to subkutāni vienu reizi nedēļā.
Pieejamā informācija par RoActemra intravenozi ievadāmās zāļu formas aizstāšanu ar RoActemra subkutāni lietojamo fiksētās devas zāļu formu ir ierobežota. Jāievēro vienu nedēļu ilgs devu ievadīšanas starplaiks.
Pacientiem, kuriem intravenozi ievadāmā zāļu forma tiek aizstāta ar subkutāni lietojamo zāļu formu, pirmā deva zem ādas jāievada nākamās plānotās intravenozās devas vietā kvalificēta veselības aprūpes speciālista uzraudzībā.
GCA Ieteicamā deva ir reizi nedēļā subkutāni ievadīti 162 mg kombinācijā ar glikokortikoīdu kursu, pakāpeniski samazinot glikokortikoīdu devu. Pēc glikokortikoīdu terapijas beigām, RoActemra var lietot vienu pašu.
RoActemra monoterapiju nedrīkst lietot akūtu recidīvu ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pamatojoties uz to, ka GCA ir hroniska slimība, ārstēšana ilgāk par 52 nedēļām jāveic vadoties pēc slimības aktivitātes, ārsta novērtējuma un pacienta lēmuma.
35

RA un GCA Devas pielāgošanu laboratorisko izmeklējumu rezultātu noviržu dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Aknu enzīmu patoloģijas

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Rīcība

> 1 - 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietoto DMARD deva (RA) vai imūnmodulatoru (GCA) deva.
Gadījumos, kad pieaugums saglabājas šajās robežās, RoActemra devas lietošanas biežums ir jāsamazina līdz vienai injekcijai reizi divās nedēļās vai RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz alanīnaminotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis normalizējas.

Terapiju atsāk ar injekciju reizi nedēļā vai reizi divās nedēļās (kas klīniski piemērotāks).

> 3 - 5 reizes pārsniedz RoActemra lietošana ir jāpārtrauc, līdz NAR ir pārsniegta mazāk nekā 3

NAR

reizes, un jāievēro augstākminētie ieteikumi, kas atbilst, ja NAR pārsniegta

vairāk nekā 1 – 3 reizes.

Ja NAR nepārtraukti ir pārsniegta vairāk nekā 3 reizes (kas apstiprināts atkārtotās analīzēs, skatīt 4.4. apakšpunktu), RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

> 5 reizes pārsniedz NAR

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

• Samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS)

Pacientiem, kuri ar RoActemra agrāk nav ārstēti, sākt zāļu lietošanu nav ieteicams, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir mazāks par 2 x 109/l.

Laboratorisko
izmeklējumu rezultāti (šūnas x 109/l)

Rīcība

ANS > 1

Deva nav jāmaina.

ANS = 0,5 - 1

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

Kad ANS palielinās līdz > 1 x 109/l, RoActemra lietošanu atsāk, lietojot to reizi divās nedēļās, un lietošanas biežumu palielina līdz injekcijai reizi nedēļā (ja klīniski piemērots).

ANS < 0,5

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

36

• Samazināts trombocītu skaits

Laboratorisko
izmeklējumu rezultāti (šūnas x 103/μl)

Rīcība

50 - 100

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Kad trombocītu skaits palielinās līdz > 100 x 103/μl, RoActemra lietošanu atsāk, lietojot to reizi divās nedēļās, un lietošanas biežumu palielina līdz injekcijai reizi nedēļā (ja klīniski piemērots).

< 50

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

RA un GCA Aizmirsta deva Ja pacients ir aizmirsis ievadīt reizi nedēļā lietojamo RoActemra subkutāno devu 7 dienu periodā pēc ieplānotās devas, viņam jālieto izlaistā deva nākamā ieplānotā dienā. Ja pacients ir aizmirsis ievadīt katru otro nedēļu lietojamo RoActemra subkutāno devu 7 dienu periodā pēc ieplānotas devas, viņam izlaistā deva jālieto nekavējoties, bet nākamā deva – nākamajā ieplānotajā dienā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Pacientiem no 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem RoActemra lietošana nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē nieru darbība.
Aknu darbības traucējumi RoActemra nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ ieteikumus par devu nav iespējams sniegt.
Pediatriskā populācija RoActemra subkutāni lietojamās zāļu formas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas brīža līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Devu drīkst mainīt, tikai pamatojoties uz konsekventām pacienta ķermeņa masas izmaiņām laika gaitā. RoActemra var lietot vienu pašu vai kombinācijā ar MTX.
Pacienti ar sJIA Ieteicamā deva pacientiem no 1 gada vecuma ir 162 mg subkutāni vienreiz nedēļā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par vai vienāda ar 30 kg, vai 162 mg subkutāni ik pēc 2 nedēļām pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 30 kg. Pacientiem ķermeņa masai RoActemra lietošanas laikā jābūt vismaz 10 kg.
Pacienti ar pJIA Ieteicamā deva pacientiem no 2 gadu vecuma ir subkutāni ievadīti 162 mg reizi 2 nedēļās pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par vai vienāda ar 30 kg, vai subkutāni ievadīti 162 mg reizi 3 nedēļās pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 30 kg.

37

Devas pielāgošana laboratorisko vērtību noviržu dēļ (sJIA un pJIA)

Ja tas ir atbilstoši, līdz klīniskā stāvokļa novērtēšanas pabeigšanai jāmaina vienlaicīgi lietotā MTX un/vai citu zāļu deva vai arī jāizbeidz šādu zāļu lietošana, un jāpārtrauc tocilizumaba lietošana. Tā kā sJIA vai pJIA gadījumā laboratoriskos rādītājus var ietekmēt daudzas blakusslimības, lēmumam par tocilizumaba terapijas izbeigšanu laboratorisko rādītāju noviržu dēļ jābūt balstītam uz konkrētā pacienta medicīniskā stāvokļa novērtējumu.

• Aknu enzīmu patoloģijas Laboratorisk o izme k lē jumu rezultāti

Rīcība

> 1 līdz 3 reizes pārsniedz NAR

Ja tas ir atbilstoši, jāmaina vienlaicīgi lietotā MTX deva.
Ja rādītāji ir pastāvīgi palielināti, iekļaujoties šajās robežās, RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz ALAT/ASAT līmenis normalizējies.

> 3 līdz 5 reizes pārsniedz NAR

Ja tas ir atbilstoši, jāmaina vienlaicīgi lietotā MTX deva
RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz attiecīgās vērtības < 3 reizes pārsniedz NAR, un pēc tam jārīkojas saskaņā ar iepriekš dotajiem ieteikumiem gadījumā, ja vērtības >1 līdz 3 reizes pārsniedz NAR.

> 5 reizes pārsniedz NAR

RoActemra lietošana pilnīgi jāpārtrauc.
Lēmumam par RoActemra lietošanas izbeigšanu laboratorisko vērtību noviržu dēļ pacientiem ar sJIA vai pJIA jābūt balstītam uz konkrētā pacienta medicīniskā stāvokļa novērtējumu.

• Samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS)

Laboratorisko

Rīcība

izme k lē jumu

rezultāti

(šūnas x 109/ l)

ANS > 1

Deva nav jāmaina.

ANS 0,5 - 1

RoActemra lietošana jāpārtrauc. Kad ANS palielinās līdz > 1 x 109/l, RoActemra lietošana jāatsāk.

ANS < 0,5

RoActemra lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

Lēmumam par RoActemra lietošanas izbeigšanu laboratorisko rādītāju noviržu dēļ pacientiem ar sJIA vai pJIA jābūt balstītam uz konkrētā pacienta medicīniskā stāvokļa novērtējumu.

38

• Samazināts trombocītu skaits
Laboratorisk o
izme k lē jumu rezultāti
(šūnas x 103/µl)

Rīcība

50 - 100

Ja tas ir atbilstoši, jāmaina vienlaicīgi lietotā MTX deva.

RoActemra lietošana jāpārtrauc.
Kad trombocītu skaits ir > 100 x 103/µl, RoActemra lietošana jāatsāk.

< 50

RoActemra lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

Lēmumam par RoActemra lietošanas izbeigšanu laboratorisko rādītāju noviržu dēļ pacientiem ar sJIA vai pJIA jābūt balstītam uz konkrētā pacienta medicīniskā stāvokļa novērtējumu.

Tocilizumaba lietošanas biežuma samazināšana laboratorisko rādītāju noviržu dēļ pacientiem ar sJIA vai pJIA nav pētīta.
RoActemra subkutāni lietojamās zāļu formas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem ar citām slimībām, izņemot sJIA vai pJIA, nav pierādīts.
Pieejamie dati par i.v. lietojamu zāļu formu liecina, ka klīnisku uzlabošanos novēro 12 nedēļu laikā pēc ārstēšanas ar RoActemra uzsākšanas. Ārstēšanas turpināšana vēlreiz rūpīgi jāizvērtē, ja pacienta stāvoklis šajā laikā neuzlabojas.
Izlaista deva Ja pacients ar sJIA nesaņem iknedēļas subkutāno RoActemra injekciju un kopš plānotā lietošanas laika vēl nav pagājušas 7 dienas, viņam jānorāda lietot izlaisto devu nākamajā plānotās lietošanas dienā. Ja pacients ar sJIA nesaņem ik pēc 2 nedēļām lietojamo subkutāno RoActemra injekciju 7 dienu laikā pēc plānotās zāļu devas lietošanas dienas, viņam jānorāda lietot izlaisto devu nekavējoties, bet nākamo devu - nākamajā plānotās lietošanas dienā.
Ja pacients ar pJIA aizmirsis subkutāni injicēt RoActemra un kopš plānotā lietošanas laika vēl nav pagājušas 7 dienas, pacientam jāsaņem izlaistā deva, cik drīz vien iespējams, un nākamā deva jālieto parastajā plānotajā laikā. Ja pacients aizmirsis subkutāni injicēt RoActemra un kopš plānotā lietošanas laika pagājušas vairāk nekā 7 dienas vai ja pacients šaubās, kad injicēt RoActemra, jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.
Lietošanas veids RoActemra ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pēc atbilstošas apmācības par injekcijas veikšanas metodi pacienti var paši sev ievadīt RoActemra, ja ārsts uzskata, ka tas ir piemēroti. Ar subkutānu injekciju jāievada viss pilnšļirces saturs (0,9 ml). Ieteicamās injicēšanas vietas (vēders, augšstilbs un augšdelms) jāmaina, un injekciju nekad nedrīkst veikt vietā, kur ir dzimumzīmes, rētas vai āda ir jutīga, nobrāzta, apsārtusi, cieta vai bojāta.
Pilnšļirci nedrīkst sakratīt.
Sīkāki norādījumi par RoActemra pilnšļirces lietošanu sniegti lietošanas instrukcijā, skatīt 6.6. apakšpunktu.

39

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagas aktīvas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
RoActemra subkutāni lietojamā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai.
RoActemra subkutāni lietojamā zāļu forma nav paredzēta lietošanai bērniem ar sJIA, ar ķermeņa masu zem 10 kg.
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģiskās izcelsmes zāļu izsekojamību, pacienta medicīniskajā kartē skaidri jāreģistrē (vai jānorāda) lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
Inf ek cijas Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus līdzekļus, tajā skaitā arī RoActemra, ir aprakstītas nopietnas un dažkārt letālas infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”). Ārstēšanu ar RoActemra nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvām infekcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacientam rodas nopietna infekcija, RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.8. apakšpunktu). Veselības aprūpes speciālistiem jāievēro piesardzība, apsverot RoActemra lietošanu pacientiem, kuriem anamnēzē ir recidivējošas vai hroniskas infekcijas vai pamatslimības (piemēram, divertikulīts, cukura diabēts un intersticiāla plaušu slimība), kas var predisponēt pacientus infekcijām.
Ieteicama rūpīga novērošana, lai laicīgi konstatētu nopietnu infekciju pacientiem, kuri saņem imūmsupresīvus līdzekļus, piemēram, RoActemra, jo akūta iekaisuma pazīmes un simptomi var mazināties akūtās fāzes reakcijas nomākuma dēļ. Izmeklējot pacientu attiecībā uz iespējamu infekciju, ir jāņem vērā tocilizumaba ietekme uz C-reaktīvo olbaltumu (CRO), neitrofilajiem leikocītiem un infekcijas pazīmēm un simptomiem. Pacientiem (arī mazākiem bērniem ar sJIA vai pJIA, kuri varētu būt mazāk spējīgi darīt zināmus savus simptomus) un pacientu ar sJIA vai pJIA vecākiem vai aizbildņiem) jānorāda nekavējoties sazināties ar savu veselības aprūpes speciālistu, ja rodas par infekciju liecinoši simptomi, lai nodrošinātu ātru novērtēšanu un atbilstošu ārstēšanu.
Tuberkuloze Tāpat kā ir ieteikts citu bioloģisko zāļu lietošanas gadījumos, pirms RoActemra terapijas sākuma visi pacienti ir jāpakļauj skrīningam attiecībā uz latentu tuberkulozi (TB). Pirms RoActemra terapijas sākuma pacienti ar latentu TB ir jāārstē ar mikobaktēriju infekciju ārstēšanai paredzētajām standarta zālēm. Ārstiem, kuri ordinē zāles, jāatceras, ka ir iespējami pseidonegatīvi tuberkulīna ādas testa un gamma interferona TB asins analīžu rezultāti. Tie īpaši ir iespējami smagi slimiem pacientiem, kā arī pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu.
Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja RoActemra lietošanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas rodas pazīmes vai simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, vājums/ķermeņa masas samazināšanās vai viegls drudzis), kas liecina par tuberkulozes infekciju, jāmeklē medicīniska palīdzība.
Vīrusu reaktivācija Ārstējot RA ar bioloģiskas izcelsmes zālēm, aprakstīta vīrusu (piemēram, B hepatīta vīrusa) reaktivācija. Pacienti, kuriem bija pozitīvi skrīninga rezultāti attiecībā uz hepatītu, no RoActemra klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti.
Divertikulīta komplikācijas Retākos gadījumos ziņots par divertikula perforāciju kā divertikulīta komplikāciju pacientiem, kuri ārstēti ar RoActemra (skatīt 4.8. apakšpunktu). RoActemra ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir zarnu čūlas vai divertikulīts. Pacienti, kuriem ir simptomi, kas var liecināt par komplicētu
40

divertikulītu, piemēram, sāpes vēderā, asiņošana un/vai neizskaidrojamas vēdera izejas pārmaiņas ar drudzi, nekavējoties jānovērtē, lai agrīni konstatētu divertikulītu, kas var būt saistīts ar kuņģa-zarnu trakta perforāciju.
Paaugstinātas jutības reakcijas Saistībā ar RoActemra ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām, tajā skaitā anafilaksi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādas reakcijas var būt smagākas un pat letālas pacientiem, kuriem iepriekšējās RoActemra lietošanas laikā bijušas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas, pat, ja saņemta premedikācija ar steroīdiem un antihistamīna līdzekļiem. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita nopietna paaugstinātas jutības reakcija, RoActemra lietošana nekavējoties jāpārtrauc, jāsāk atbilstoša terapija un tocilizumaba lietošana pilnībā jābeidz.
Aktīva aknu slimība un aknu darbības traucējumi Ārstēšana ar RoActemra, īpaši lietojot vienlaikus ar MTX, var būt saistīta ar aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, tādēļ, apsverot pacientu ar aktīvu aknu slimību vai aknu darbības traucējumiem ārstēšanu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Klīniskos pētījumos, ārstējot ar RoActemra, bieži novērota pārejoša vai periodiska neliela vai vidēji izteikta aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās bez progresēšanas līdz aknu bojājumam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Palielinātu šādas paaugstināšanās biežumu novēroja, lietojot potenciāli hepatotoksiskās zāles (piemēram, MTX) kombinācijā ar RoActemra. Klīnisku indikāciju gadījumos jāapsver nepieciešamība veikt citas aknu darbības pārbaudes, tajā skaitā arī jānosaka bilirubīna koncentrācija.
Apsverot ārstēšanas sākšanu ar RoActemra pacientiem ar paaugstinātu ALAT vai ASAT līmeni > 1,5 x NAR, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem pirms terapijas sākuma ALAT vai ASAT līmenis ir > 5 x NAR, ārstēšana nav ieteicama.
Pacientiem ar RA vai GCA pirmo 6 terapijas mēnešu laikā ALAT un ASAT līmenis jākontrolē ik pēc 4 – 8 nedēļām, bet vēlāk – ik pēc 12 nedēļām. Ieteicamās izmaiņas, ko pamato transamināžu līmenis, skatīt 4.2. apakšpunktā. Ja ALAT un ASAT līmenis paaugstinās līdz vērtībām, kas vairāk nekā 3 – 5 reizes pārsniedz NAR, RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Pacientiem ar sJIA vai pJIA ALAT un ASAT koncentrācija jānosaka otrajā zāļu ievadīšanas reizē, un pēc tam, saskaņā ar labu klīnisko praksi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģiskās patoloģijas Pēc ārstēšanas ar tocilizumabu 8 mg/kg kombinācijā ar MTX novērota neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri agrāk ir ārstēti ar TNF antagonistiem, var paaugstināties neitropēnijas risks.
Pacientiem, kuri ar RoActemra agrāk nav ārstēti, sākt zāļu lietošanu nav ieteicams, ja ANS ir mazāks par 2 x 109/l. Apsverot ārstēšanas sākšanu ar RoActemra pacientiem ar mazu trombocītu skaitu (trombocītu skaitu, kas mazāks par 100 x 103/µl), jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem ANS ir < 0,5 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 103/µl, turpmāka ārstēšana nav ieteicama.
Smaga neitropēnija var būt saistīta ar paaugstinātu nopietnu infekciju risku, lai gan līdz šim klīniskos pētījumos ar RoActemra nebija acīmredzamas saistības starp neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos un nopietnu infekciju rašanos.
Pacientiem ar RA vai GCA neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits jākontrolē 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam atbilstoši standarta klīniskai praksei. Ieteicamo devas pielāgošanu pamatojoties uz ANS un trombocītu skaitu, skatīt 4.2. apakšpunktā.
Pacientiem ar sJIA vai pJIA neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits jānosaka otrajā zāļu ievadīšanas reizē, un pēc tam saskaņā ar labu klīnisko praksi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
41

Lipīdu rādītāji Ar RoActemra ārstētajiem pacientiem ir novērota lipīdu rādītāju, tajā skaitā arī kopējā holesterīna, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) un triglicerīdu paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākajai daļai pacientu aterogēno rādītāju vērtības nepaaugstinājās un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās reaģēja uz terapiju ar lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem.
Visiem pacientiem lipīdu rādītāji jānovērtē 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra. Pacienti jāārstē atbilstoši vietējām klīniskām vadlīnijām par hiperlipidēmijas ārstēšanu.
Neiroloģiski traucējumi Ārstiem jānovēro, vai pacientam nerodas simptomi, kas var liecināt par jauniem centrāliem demielinizējošiem traucējumiem. Centrālas demielinizācijas iespējamība, lietojot RoActemra, pašlaik nav zināma.
Ļaundabīgi audzēji Ļaundabīgu audzēju risks pacientiem ar RA ir paaugstināts. Imūnmodulējoši līdzekļi var paaugstināt ļaundabīga audzēja risku.
Vakcinācija Dzīvas un dzīvas novājinātas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar RoActemra, jo klīniskais drošums nav pierādīts. Randomizētā, atklātā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar RA, ārstētiem ar RoActemra un MTX konstatēja efektīvu atbildes reakciju gan uz 23-valentu pneimokoku polisaharīdu, gan stingumkrampju toksoīda vakcīnu, un tā bija līdzīga atbildes reakcijai, kas konstatēta tikai ar MTX ārstētiem pacientiem. Visiem pacientiem, it īpaši pediatriskiem vai gados vecākiem pacientiem, pirms ārstēšanas ar RoActemra uzsākšanas ieteicams saņemt visas vakcīnas saskaņā ar pašlaik spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām. Intervālam starp dzīvo vakcīnu lietošanu un RoActemra lietošanas sākumu jāatbilst pašlaik spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām attiecībā uz imūnsupresīvo preparātu lietošanu.
Kardiovaskulārais risks RA slimniekiem ir paaugstināts kardiovaskulāru traucējumu risks un standarta aprūpes ietvaros viņiem jānovērš riska faktori (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija).
Kombinācija ar TNF antagonistiem Pieredzes par RoActemra lietošanu kopā ar TNF antagonistiem vai citiem RA ārstēšanai paredzētiem bioloģiskiem līdzekļiem nav. RoActemra nav ieteicams lietot kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem.
GCA RoActemra monoterapijas veidā nedrīkst lietot akūtu recidīvu ārstēšanai, jo efektivitāte šādai lietošanai nav pierādīta. Glikokortikoīdi jālieto saskaņā ar klīnisko novērtējumu un ārstēšanas vadlīnijām.
sJIA Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir nopietns dzīvībai bīstams traucējums, kas var rasties pacientiem ar sJIA. Klīniskajos pētījumos RoActemra nav pētīts pacientiem aktīvas MAS epizodes laikā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vienreizējas 10 mg/kg RoActemra devas ievadīšana kopā ar 10 – 25 mg MTX vienu reizi nedēļā klīniski nozīmīgi neietekmēja MTX iedarbību.
42

Populācijas farmakokinētikas analīzē nekāda MTX, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) vai kortikosteroīdu ietekme uz RoActemra klīrensu pacientiem ar RA nav konstatēta. Pacientiem ar GCA nav novērota kumulatīvās kortikosteroīdu devas ietekme uz RoActemra kopējo iedarbību.
Citokīni, piemēram, IL-6, kas stimulē hronisku iekaisumu, nomāc CYP450 enzīmu ekspresiju aknās. Tādēļ, lietojot spēcīgu citokīnu nomācošu terapiju, piemēram, RoActemra, CYP450 ekspresija varētu atjaunoties.
In vitro pētījumos ar cilvēku hepatocītu kultūru pierādīts, ka IL-6 izraisa CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 enzīmu ekspresijas samazināšanos. RoActemra normalizē šo enzīmu ekspresiju.
Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar RA, vienu nedēļu pēc vienas tocilizumaba devas lietošanas simvastatīna līmenis (CYP3A4) samazinājās par 57% līdz līmenim, kas atbilst veseliem cilvēkiem novērotam vai ir nedaudz augstāks par to.
Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar tocilizumabu, pacienti, kuri lieto individuāli pielāgotas zāles, kuras metabolizē CYP450 3A4, 1A2 vai 2C9 (piemēram, metilprednizolonu, deksametazonu, (ar iespējamu atcelšanas sindroma rašanos perorāli lietotiem glikokortikoīdiem). atorvastatīnu, kalcija kanālu blokatorus, teofilīnu, varfarīnu, fenprokumonu, fenitoīnu, ciklosporīnu vai benzodiazepīnus), jānovēro, jo terapeitiskās iedarbības saglabāšanai var būt jāpalielina zāļu devas. Ņemot vērā ilgo eliminācijas pusperiodu (t1/2), tocilizumaba ietekme uz CYP450 enzīma aktivitāti var saglabāties vairākas nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
Grūtniecība
Atbilstošu datu par RoActemra lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumā ar dzīvniekiem pierādīts paaugstināts spontāna aborta/embrija-augļa nāves risks, lietojot lielu devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
RoActemra nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad ir absolūtas indikācijas.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai tocilizumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. RoActemra ekskrēcija dzīvnieku pienā nav pētīta. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai turpināt/pārtraukt RoActemra lietošanu jāpieņem, ņemot vērā barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un RoActemra lietošanas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte
Pieejamie neklīniskie dati neliecina par RoActemra terapijas ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apk alpot mehānismus
RoActemra nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu, reibonis).
43

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Drošuma profila dati iegūti no 4510 pacientiem, kuri saņēmuši RoActemra klīniskajos pētījumos; lielākā daļa šādu pacientu piedalījās RA pētījumos ar pieaugušajiem (n=4009), bet pārējā pieredze gūta GCA pētījumos (n=149), pJIA pētījumos (n=240) un sJIA pētījumos (n=112). RoActemra drošuma profils šo indikāciju gadījumā saglabājas līdzīgi un neatšķiras. Visbiežāk novērotās zāļu blakusparādības (ZBP) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, galvassāpes, hipertensija un paaugstināts ALAT līmenis. Visnopietnākās ZBP bija nopietnas infekcijas, divertikulīta komplikācijas un paaugstinātas jutības reakcijas. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā 1. tabulā ir uzskaitītas ZBP, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un/vai lietojot RoActemra pēcreģistrācijas laikā, pamatojoties uz zāļu blakusparādību spontāno ziņojumu gadījumiem, gadījumiem publicētā literatūrā un neintervences pētījumu programmās, un tās ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma klasifikācija katrai ZBP tiek noteikta, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100); reti (≥1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
44

1. tabula. Ar RoActemra ārstētajiem pacientiem ZBP uzskaitījums

Med DRA Orgānu

Sastopamības biežuma kategorijas ar ieteicamiem terminiem

sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Endokrīnās sistēmas traucējumi Acu bojājumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Infekcijas un infestācijas

Reakcija injekcijas vietā
Augšējo elpceļu infekcijas

Izmeklējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ādas un zemādas audu bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hiperholesterinēmija*

Leikopēnija, neitropēnija, hipofibrinogenēmija
Konjunktivīts Sāpes vēderā, čūlas mutes dobumā, gastrīts Perifēra tūska, paaugstinātas jutības reakcija Celulīts, pneimonija, mutes dobuma herpes simplex infekcija, Herpes zoster Paaugstināts aknu transamināžu līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis*
Galvassāpes, reibonis
Klepus, aizdusa
Izsitumi, nieze, nātrene
Hipertensija

Hipotireoze Stomatīts, kuņģa čūla Divertikulīts
Hipertrigliceridēmija Nierakmeņi

* T ajā skaitā arī paaugstināšanās, kas konstatēta parasto laboratorisko kontroles pasākumu laikā (skatīt turpmāko tekstu).

RA Intravenoza lietošana RoActemra drošums ir pētīts 5 III fāzes dubultmaskētos kontrolētos pētījumos un šo pētījumu pagarinājuma periodos.

Visu kontrolgrupu populācijā ietilpa visi pacienti, kuri piedalījās kāda no pamatpētījumiem dubultmaskētajā fāzē no randomizācijas līdz vai nu pirmajai izmaiņai terapijas shēmā, vai arī divus gadus ilgi. 4 pētījumos kontroles periods bija 6 mēnešus ilgs, bet vienā pētījumā tas ilga līdz 2 gadiem. Dubultmaskētos kontrolētajos pētījumos 774 pacienti saņēma RoActemra 4 mg/kg kombinācijā ar MTX, 1870 pacienti saņēma RoActemra 8 mg/kg kombinācijā ar MTX vai citiem DMARD, un 288 pacienti saņēma RoActemra 8 mg/kg monoterapijā.

Visu iedarbībai pakļauto pacientu populācijā ietilpa visi pacienti, kuri pētījumu dubultmaskētā kontroles periodā vai nemaskētās pagarinājuma fāzes laikā saņēma vismaz vienu RoActemra devu. Šajā 4009 pacientu populācijā 3577 pacienti saņēma vismaz 6 mēnešus ilgu terapiju, 3296 pacienti –

45

vismaz vienu gadu ilgu terapiju, 2806 pacienti – vismaz divus gadus ilgu terapiju, bet 1222 pacienti – trīs gadus ilgu terapiju.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Inf ek cijas Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos visu infekciju rādītājs, kas novērotas, lietojot RoActemra 8 mg/kg un DMARD, bija 127 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 112 gadījumiem uz 100 pacientgadiem placebo un DMARD grupā. Ilgstošai iedarbībai pakļautā populācijā kopējais infekciju rādītājs, lietojot RoActemra, bija 108 gadījumi uz 100 pacientgadu ilgu lietošanu.
Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos nopietnu infekciju rādītājs, lietojot RoActemra 8 mg/kg un DMARD, bija 5,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 3,9 gadījumiem uz 100 pacientgadiem placebo un DMARD grupā. Monoterapijas pētījumā nopietnu infekciju rādītājs bija 3,6 gadījumi uz 100 pacientgadiem RoActemra grupā un 1,5 gadījumi uz 100 pacientgadu ilgu lietošanu MTX grupā.
Visu iedarbībai pakļauto pacientu populācijā kopējais nopietnu infekciju rādītājs bija 4,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Novērotās nopietnās infekcijas, dažas no kurām bija ar letālu iznākumu, ietvēra pneimoniju, celulītu, herpes zoster, gastroenterītu, divertikulītu, sepsi un bakteriālu artrītu. Ziņots arī par oportūnistiskām infekcijām.
Intersticiāla plaušu slimība Plaušu darbības traucējumi var paaugstināt infekciju attīstības risku. Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīta intersticiāla plaušu slimība (tajā skaitā pneimonīts un plaušu fibroze), dažkārt ar letālu iznākumu.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos lietojot RoActemra, kopējais kuņģa – zarnu trakta perforācijas rādītājs bija 0,26 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Ilgstošai iedarbībai pakļautajā populācijā kopējais kuņģa – zarnu trakta perforācijas rādītājs bija 0,28 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Kuņģa – zarnu trakta perforācija RoActemra lietošanas laikā galvenokārt aprakstīta kā divertikulīta komplikācijas, ietverot ģeneralizētu strutainu peritonītu, kuņģa-zarnu trakta apakšējās daļas perforāciju, fistulu un abscesu.
Infūzijas reakcijas Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos ar infūziju saistītas blakusparādības (atsevišķi traucējumi, kas rodas infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās), novērotas 6,9% pacientu tocilizumaba 8 mg/kg un DMARD grupā un 5,1% pacientu placebo un DMARD grupā. Galvenais infūzijas laikā novērotais traucējums bija hipertensija; traucējumi, par kuriem ziņots 24 stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas, bija galvassāpes un ādas reakcijas (izsitumi, nātrene). Šie traucējumi neierobežoja ārstēšanu.
Anafilaktisko reakciju rādītājs(rodas kopumā 6/3778 pacientiem, 0,2%), lietojot 4 mg/kg devu, bija vairākas reizes lielāks nekā lietojot 8 mg/kg devu. Par klīniski nozīmīgām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar tocilizumaba lietošanu, kuru dēļ nepieciešama terapijas pārtraukšana, ziņots kopumā 13 no 3778 pacientiem (0,3%) kontrolētos un atklātos klīniskos pētījumos ar RoActemra ārstētiem pacientiem. Šīs reakcijas parasti tika novērotas 2. – 5. RoActemra infūzijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par letālu anafilakses gadījumu intravenozi lietojama RoActemra terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imunogenitāte Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos anti- RoActemra antivielas noteica kopumā 2876 pacientiem. No 46 pacientiem (1,6%), kuriem attīstījās anti- RoActemra antivielas, 6 vienlaikus bija arī klīniski nozīmīga paaugstinātas jutības reakcija, kuras dēļ 5 pacientiem terapija bija pilnīgi jāpārtrauc. Trīsdesmit pacientiem (1,1%) attīstījās neitralizējošas antivielas.
46

Hematoloģiskās novirzes Neitrofilie leikocīti Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos zem 1 x 109/l konstatēja 3,4% pacientu, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD, salīdzinot ar < 0,1% pacientu, kuri saņēma placebo un DMARD. Aptuveni pusei pacientu, kuriem ANS samazinājās < 1 x 10 9/l, tas notika 8 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Par samazināšanos zem 0,5 x 109 / l tika ziņots 0,3% pacientu, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD. Neitropēnijas gadījumos ir aprakstītas infekcijas.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds tika novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Trombocīti Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos trombocītu skaita samazināšanos zem 100 x 103 /µl konstatēja 1,7% pacientu, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD, salīdzinot ar < 1% pacientu, kuri saņēma placebo un DMARD. Šī samazināšanās nebija saistīta ar asiņošanu.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, trombocītu skaita samazināšanās veids un sastopamība saglabājās tāda pati, kāda tika novērota 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos novērota pancitopēnija.
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos īslaicīgu ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 NAR novēroja 2,1% pacientu, kuri lietoja RoActemra 8 mg/kg, salīdzinot ar 4,9% pacientu, kuri saņēma MTX, un 6,5% pacientu, kuri saņēma 8 mg/kg RoActemra un DMARD, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo un DMARD.
Pievienojot RoActemra monoterapijai potenciāli hepatotoksiskus līdzekļus (piemēram, MTX), šādu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanos novēroja biežāk. ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos >5 x NAR novēroja 0,7% pacientu, kuri saņēma RoActemra monoterapiju, un 1,4% pacientu, kuri saņēma RoActemra un DMARD, no kuriem lielākai daļai tocilizumaba terapija tika pilnīgi pārtraukta. Šī enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās nebija saistīta ne ar klīniski nozīmīgu tiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, ne arī ar klīniskiem hepatīta vai aknu darbības traucējumu pierādījumiem. Dubultmaskētā kontrolētā perioda laikā 6,2% pacientu, kurus ārstēja ar 8 mg/kg lielām RoActemra devām + DMARD, parasto laboratorisko rādītāju kontroles laikā konstatēja netiešā bilirubīna koncentrāciju, kas pārsniedz normas augstāko robežu. Pavisam 5,8% pacientu paaugstinātā netiešā bilirubīna koncentrācija NAR pārsniedza > 1 līdz 2 reizes, bet 0,4% pacientu paaugstinātā koncentrācija NAR pārsniedza > 2 reizes.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, ASAT/ALAT paaugstināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Lipīdu rādītāji Sešus mēnešus ilgu kontrolētu klīnisko pētījumu laikā bieži ir novērots lipīdu rādītāju, piemēram, kopējā holesterīna, triglicerīdu, ZBL holesterīna un/vai ABL holesterīna koncentrāciju raksturojošo vērtību pieaugums. Veicot parasto laboratorisko kontroli, konstatēja, ka aptuveni 24% pacientu, kuri klīnisko pētījumu laikā saņēma RoActemra, novēroja ilgstoši paaugstinātu kopējā holesterīna līmeni, kas bija ≥ 6,2 mmol/l, bet 15% pacientu novēroja ilgstoši paaugstinātu ZBL līmeni, kas bija ≥ 4,1 mmol/l. Lipīdu līmeni raksturojošo rādītāju paaugstināšanās reaģēja uz terapiju ar lipīdu koncentrāciju pazeminošajiem līdzekļiem.
47

Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, lipīdu rādītāju vērtību paaugstināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāda novērota 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Ļaundabīgie audzēji Klīniskie dati nav pietiekami, lai novērtētu iespējamo ļaundabīgo audzēju sastopamību pēc RoActemra lietošanas. Turpinās drošuma novērtēšana ilgtermiņā.
Ādas reakcijas Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms.
Subkutāna lietošana RA Subkutāni lietota RoActemra drošums pacientiem ar RA pētīts dubultmaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā SC-I. SC-I bija līdzvērtīguma pētījums, kurā 1262 pacientiem ar RA RoActemra drošumu un efektivitāti, lietojot to pa 162 mg reizi nedēļā, salīdzināja ar tā drošumu un efektivitāti, lietojot to intravenozi pa 8 mg/kg. Visi pacienti saņēma pamata terapiju ar nebioloģiskiem DMARD. Subkutāni lietotam RoActemra novērotais drošums un imunogenitāte bija saskanīga ar zināmo intravenozi lietotā RoActemra drošuma profilu, un nenovēroja jaunas vai negaidītas nevēlamas zāļu blakusparādības (skatīt 1. tabulu). Subkutānas zāļu ievadīšanas grupā reakcijas injekcijas vietā novēroja biežāk nekā placebo subkutānās injekcijas gadījumā intravenozās zāļu ievadīšanas grupā.
Reakcijas injekcijas vietā SC-I pētījuma 6 mēnešus ilgā kontrolētā posmā reakciju biežums injekcijas vietā bija 10,1% (64/631) un 2,4% (15/631) attiecīgi vienu reizi nedēļā lietota subkutāna RoActemra un subkutāna placebo (intravenozas lietošanas) grupā. Šīs reakcijas injekcijas vietā (tajā skaitā eritēma, nieze, sāpes un hematoma) bija vieglas vai vidēji smagas. Vairums reakciju izzuda arī bez īpašas terapijas, un nevienas reakcijas gadījumā nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana.
Imunogenitāte SC-I pētījuma 6 mēnešus ilgajā kontrolētajā posmā anti-RoActemra antivielas noteica kopumā 625 pacientiem, kuri lietoja RoActemra pa 162 mg nedēļā. Pozitīva atrade anti-RoActemra antivielu noteikšanas testā bija pieciem pacientiem (0,8%); visiem šiem pacientiem radās neitralizējošas antiRoActemra antivielas. Vienam pacientam bija pozitīvs IgE izotipa testa rezultāts (0,2%).
SC-II pētījuma 6 mēnešus ilgajā kontrolētajā posmā anti- RoActemra antivielas noteica kopumā 434 pacientiem, kuri lietoja RoActemra pa 162 mg katru otro nedēļu. Pozitīva atrade anti- RoActemra antivielu noteikšanas testā bija septiņiem pacientiem (1,6%); sešiem no šiem pacientiem (1,4%) radās neitralizējošas anti- RoActemra antivielas. Četriem pacientiem bija pozitīvs IgE izotipa testa rezultāts (0,9%).
Antivielu veidošanās saistība ar klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām nav novērota.
Hematoloģiskās novirzes Neitrofilo leikocītu skaits RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I kontrolētajā klīniskajā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz < 1 x 109/l radās 2,9% pacientu vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā.
Neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz < 1 x 109/l nebija skaidri saistīta ar nopietnu infekciju rašanos.
48

Trombocīti RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I klīniskā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē trombocītu skaita samazināšanos līdz ≤ 50 x 103/μl nenovēroja nevienam pacientam vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā.
Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I klīniskā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz ≥ 3 x NAR radās attiecīgi 6,5% un 1,4% pacientu vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā.
Lipīdu rādītāji RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I klīniskā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā stabilu kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanos > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) novēroja 19% pacientu, savukārt 9% pacientu radās stabils ZBL līmeņa paaugstinājums līdz ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Subkutāna lietošana sJIA Subkutāni lietota RoActemra drošuma profils vērtēts 51 pediatriskajam pacientam (vecums no 1 līdz 17 gadiem) ar sJIA. Kopumā zāļu nevēlamās blakusparādības pacientiem ar sJIA bija līdzīgas pacientiem ar RA novērotajām (skatīt apakšpunktu "Nevēlamās blakusparādības" iepriekš).
Inf ek cijas Infekciju biežums pacientiem ar sJIA, kuri saņēma RoActemra s.c., bija līdzīgs kā pacientiem ar sJIA, kuri saņēma RoActemra i.v.
Reakcijas injekcijas vietā (RIV) s.c. terapijas pētījumā (WA28118) kopumā 41,2% (21/51) pacientu ar sJIA radās RIV, lietojot RoActemra s.c. Biežākās RIV bija eritēma, nieze, sāpes un pietūkums injekcijas vietā. Lielākā daļa ziņoto RIV bija 1. pakāpes notikumi, un visi ziņotie gadījumi bija nebūtiski, un to dēļ pacientiem nebija jāpārtrauc vai jāizbeidz šo zāļu lietošanu.
Imunogenitāte s.c. terapijas pētījumā (WA28118) 46 no 51 pacienta (90,2%), kuram pētījuma sākumā pārbaudīja antivielas pret tocilizumabu, bija vismaz viens skrīninga testa rezultāts pēc pētījuma sākuma. Nevienam pacientam neizveidojās pozitīvs antivielu pret tocilizumabu statuss pēc pētījuma sākuma.
Laboratorisko vērtību novirzes Nemaskētā 52 nedēļu s.c. terapijas pētījumā (WA28118) 23,5% pacientu, kuri saņēma RoActemra s.c., neitrofilo leikocītu skaits samazinājās zem 1 × 109/l. 2% pacientu, kuri saņēma RoActemra s.c., trombocītu skaits samazinājās zem 100 × 103/μl. Attiecīgi 9,8% un 4,0% pacientu, kuri saņēma RoActemra s.c., paaugstinājās ALAT vai ASAT koncentrācija līdz ≥3 x NAR.
Lipīdu raksturlielumi 52 nedēļas ilgā nemaskētā s.c. terapijas pētījumā (WA28118) attiecīgi 23,4% un 35,4% pacientu, pēc pētījuma sākuma, ZBL holesterīna vērtība jebkurā brīdī pētījuma zāļu lietošanas laikā paaugstinājās līdz ≥ 130 mg/dl un kopējā holesterīna vērtība paaugstinājās līdz ≥ 200 mg/dl.
Subkutāna lietošana pJIA Subkutāni lietota RoActemra drošuma profils vērtēts arī 52 pediatriskajam pacientam ar pJIA. Kopējā pieredze ar RoActemra lietošanu pacientiem ar pJIA atbilst 184,4 pacientgadiem ar i.v. ievadītu un 50,4 pacientgadiem ar s.c. ievadītu tocilizumabu. Kopumā drošuma profils pacientiem ar pJIA bija atbilstošs zināmajam RoActemra drošuma profilam, izņemot RIV (skatīt 1. tabulu). Salīdzinot ar pieaugušajiem, kuriem bija RA, pacientiem ar pJIA RIV pēc s.c. RoActemra injekcijām radās biežāk.
49

Inf ek cijas s.c. RoActemra pētījumā infekciju biežums pacientiem ar pJIA, kuri saņēma RoActemra s.c., bija līdzīgs kā pacientiem ar pJIA, kuri saņēma RoActemra i.v.
Reakcijas injekcijas vietā Kopumā 28,8% pacientu ar pJIA (15/52) radās RIV, lietojot RoActemra s.c. Šīs RIV radās 44% pacientu, kuru ķermeņa masa bija ≥ 30 kg, un 14,8% pacientu, kuru ķermeņa masa bija zem 30 kg. Biežākās RIV bija eritēma, pietūkums, asinsizplūdums, sāpes un nieze injekcijas vietā. Visas ziņotās RIV bija nebūtiski 1. pakāpes notikumi, un neviena no RIV nebija par iemeslu, lai pacients beigtu vai pārtrauktu šo zāļu lietošanu.
Imunogenitāte s.c. terapijas pētījumā 5,8% pacientu [3/52] izveidojās pozitīvs neitralizējošu antivielu pret tocilizumabu statuss bez būtiskām vai klīniski nozīmīgām paaugstinātas jutības reakcijām. Viens no šiem 3 pacientiem vēlāk izstājās no pētījuma. Nenovēroja korelāciju starp antivielu izveidošanos un klīnisku atbildes reakciju vai nevēlamajām blakusparādībām.
Laboratorisko vērtību novirzes RoActemra terapijas plānveida laboratoriskajā uzraudzībā visu šīs zāles saņēmušo pacientu populācijā 15,4% pacientu, kuri saņēma RoActemra s.c., neitrofilo leikocītu skaits samazinājās zem 1 × 109/l. Attiecīgi 9,6% un 3,8% pacientu, kuri saņēma RoActemra s.c., pauagstinājās ALAT vai ASAT koncentrācija līdz ≥3 x NAR. Nevienam pacientam, kurš saņēma RoActemra s.c., trombocītu skaits nesamazinājās līdz ≤50 × 103 / μl.
Lipīdu raksturlielumi s.c. terapijas pētījumā attiecīgi 14,3% un 12,8% pacientu pēc pētījuma sākuma ZBL holesterīna vērtība jebkurā brīdī pētījuma zāļu lietošanas laikā paaugstinājās līdz ≥ 130 mg/dl un kopējā holesterīna vērtība paaugstinājās līdz ≥ 200 mg/dl.
Subkutāna lietošana GCA Subkutāni ievadīta RoActemra drošums pētīts vienā III fāzes pētījumā (WA28119), kurā piedalījās 251 pacients ar GCA. Pētījuma 12 mēnešus ilgajā dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā fāzē kopējais RoActemra terapijas ilgums bija 138,5 pacientgadi. Kopumā RoActemra terapijas grupās novērotie drošuma rādītāji bija atbilstoši jau zināmajiem RoActemra drošuma rādītājiem (skatīt 1. tabulu).
Inf ek cijas Bija vērojams sabalansēts infekciju/ būtisku infekciju biežums grupās, kurās lietoja RoActemra reizi nedēļā (200,2/9,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem), placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (156,0/4,2 notikumi uz 100 pacientgadiem), vai placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (210,2/12,5 notikumi uz 100 pacientgadiem).
Reakcijas injekcijas vietā Grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, blakusparādības subkutānās injekcijas vietā radās kopumā 6% pacientu (6/100). Netika ziņots ne par vienu reakciju injekcijas vietā, kas būtu būtiska blakusparādība vai kuras dēļ nepieciešams pārtraukt ārstēšanu.
Imunogenitāte Grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, vienam pacientam (1,1%, 1/95) izveidojās neitralizējošas anti-RoActemra antivielas, kas nebija IgE izotips. Šim pacientam neradās paaugstinātas jutības reakcija vai reakcija injekcijas vietā.
50

Hematoloģiskās novirzes Neitrofilie leikocīti RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, 4% pacientu konstatēja neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos zem 1 × 109/l. To nenovēroja nevienā no grupām, kurās izmantoja placebo kombinācijā ar pakāpeniski samazinātu prednizona devu.
Trombocīti RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, vienam pacientam (1%, 1/100) vienu reizi bija pārejoši samazināts trombocītu skaits līdz <100 × 103 /μl, bet bez ar to saistītas asiņošanas. Trombocītu skaita samazināšanos zem 100 × 103/μl nenovēroja nevienā no grupām, kurās izmantoja placebo kombinācijā ar pakāpeniski samazinātu prednizona devu.
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, ALAT līmeņa paaugstināšanos ≥3 x NAR novēroja 3% pacientu grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, 2% pacientu grupā, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju ar devas pakāpenisku samazināšanu, un nevienam pacientam grupā, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju ar devas pakāpenisku samazināšanu. ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 NAR novēroja 1% pacientu grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, bet to nenovēroja nevienam pacientam nevienā no grupām, kurās pacientiem lietoja placebo kombinācijā ar pakāpeniski samazinātu prednizona devu.
Lipīdu rādītāji RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, 34% pacientu bija vērojams noturīgi paaugstināts kopējā holesterīna līmenis > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), un 15% pacientu bija noturīgi paaugstināts ZBL līmenis līdz ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dati par RoActemra pārdozēšanu ir ierobežoti. Ziņots par vienu nejaušas pārdozēšanas gadījumu, kad pacients ar multiplo mielomu saņēma vienu intravenozi ievadītu 40 mg/kg devu. Nevēlamas blakusparādības nenovēroja.
Nopietnas nevēlamas blakusparādības nenovēroja arī veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienreizēju devu līdz 28 mg/kg, lai gan novēroja devu ierobežojošu neitropēniju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori: ATĶ kods: L04AC07.
Darbības mehānisms Tocilizumabs specifiski saistās gan ar šķīstošiem, gan pie membrānas fiksētiem IL-6 receptoriem (sIL6R un mIL-6R). Pierādīts, ka tocilizumabs nomāc sIL-6R un mIL-6R mediētu signālu pārvadi. IL-6 ir pleiotropisks iekaisumu veicinošs citokīns, ko sintezē dažāda veida šūnas, to vidū T un B šūnas, monocīti un fibroblasti. IL-6 ir iesaistīts dažādos fizioloģiskos procesos, piemēram, T šūnu
51

aktivizēšanā, imunoglobulīnu sekrēcijas indukcijā, aknu akūtās fāzes proteīnu sintēzes indukcijā un asinsrades stimulēšanā. IL-6 ir iesaistīts slimību, tajā skaitā iekaisuma slimību, osteoporozes un jaunveidojumu patoģenēzē.
Farmakodinamiskā iedarbība Klīniskajos pētījumos ar RoActemra novērota ātra CRO, eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ), A amiloīda līmeņa serumā (AAS) un fibrinogēna samazināšanās. Ņemot vērā ietekmi uz akūtās fāzes reaģentiem, ārstēšana ar RoActemra bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos normālā diapazona ietvaros. Novēroja hemoglobīna līmeņa paaugstināšanos, ko RoActemra izraisa, samazinot IL-6 mediēto ietekmi uz hepcidīna sintēzi, lai palielinātu dzelzs pieejamību. Ar RoActemra ārstētiem pacientiem CRO līmeņa pazemināšanos normālā diapazona robežās novēroja jau 2. nedēļā, un šāda pazemināšanās saglabājās, kamēr tika turpināta ārstēšana.
GCA klīniskajā pētījumā WA28119 novēroja līdzīgu ātru CRO un EGĀ samazināšanos apvienojumā ar vidējās hemoglobīna koncentrācijas eritrocītā nelielu paaugstināšanos. 2 - 28 mg/kg RoActemra devas ievadot intravenozi un 81 līdz 162 mg RoActemra devas ievadot subkutāni veseliem brīvprātīgajiem, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits līdz mazākajai vērtībai samazinājās 2 - 5 dienas pēc ievadīšanas. Vēlāk neitrofilo leikocītu skaits atjaunojās sākotnējā stāvoklī (atjaunošanās ātrums bija atkarīgs no zāļu devas lieluma).
Pacientiem absolūtais neitrofilo leikocītu skaits pēc RoActemra ievadīšanas bija samazināts līdzīgi veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
RA Intravenoza lietošana Klīniskā efektivitāte RoActemra efektivitāti RA pazīmju un simptomu mazināšanā vērtēja piecos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru pētījumos. I - V pētījumā iekļāva ≥ 18 gadus vecus pacientus ar aktīvu RA, kuriem diagnoze noteikta atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem un kuriem pētījuma sākumā bija vismaz astoņas jutīgas un sešas pietūkušas locītavas.
I pētījumā RoActemra ievadīja intravenozi ik pēc četrām nedēļām monoterapijas veidā. II, III un V pētījumā RoActemra ievadīja intravenozi ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar MTX salīdzinājumā ar placebo un MTX. IV pētījumā RoActemra ievadīja intravenozi ik pēc 4 nedēļām kombinācijā ar citiem DMARD salīdzinājumā ar placebo un citiem DMARD. Primārais mērķa kritērijs visiem pieciem pētījumiem bija pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. nedēļā.
I pētījumā novērtēja 673 pacientus, kuri nebija ārstēti ar MTX sešus mēnešus pirms randomizācijas un kuriem nebija pārtraukta iepriekšēja MTX terapija klīniski nozīmīgas toksiskas iedarbības vai atbildes reakcijas trūkuma dēļ. Lielākā daļa pacientu (67%) iepriekš ar MTX nebija ārstēti. Ik pēc četrām nedēļām monoterapijas veidā lietoja RoActemra devu 8 mg/kg. Salīdzinošajā grupā lietoja MTX reizi nedēļā (deva titrēta no 7,5 mg līdz maksimāli 20 mg nedēļā astoņu nedēļu laikā).
II pētījumā, divus gadus ilgā pētījumā ar plānotām analīzēm 24., 52. un 104. nedēļā, novērtēja 1196 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz MTX. RoActemra 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām maskētas terapijas veidā 52 nedēļas kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā). Pēc 52. nedēļas visi pacienti varēja saņemt nemaskētu ārstēšanu ar 8 mg/kg RoActemra devām. 86% pacientu, kuri pabeidza pētījumu un sākotnēji bija randomizēti placebo un MTX saņemšanai, 2. gadā nemaskēti saņēma 8 mg/kg RoActemra devas. Primārais mērķa kritērijs 24. nedēļā bija pacientu daļa, kas sasniedza ACR 20 atbildi. 52. un 104. nedēļā papildus vērtētie primārie mērķa kritēriji bija locītavu bojājuma novēršana un fiziskās funkcijas uzlabošanās.
III pētījumā vērtēja 623 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz MTX. RoActemra 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā).
52

IV pētījumā vērtēja 1220 pacientus, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz lietoto reimatoloģisko terapiju, tajā skaitā vienu vai vairākiem DMARD. RoActemra 8 mg/kg devu vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilām DMARD devām.
V pētījumā novērtēja 499 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem TNF antagonistu terapijas līdzekļiem vai to nepanesamība. TNF antagonistu lietošanu pārtrauca pirms randomizācijas. RoActemra 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā).
Klīniskā atbildes reakcija Visos pētījumos ar 8 mg/kg RoActemra devām ārstētiem pacientiem bija statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20, 50, 70 atbildes reakcijas sastopamība pēc 6 mēnešiem salīdzinājumā ar kontroles grupu (2. tabula). I pētījumā pierādīja RoActemra 8 mg/kg pārākumu pār aktīvo salīdzināmo līdzekli MTX. Ārstēšanas ietekme pacientiem bija līdzīga, neatkarīgi no reimatoīdā faktora statusa, vecuma, dzimuma, rases, iepriekš lietoto ārstēšanas līdzekļu skaita vai slimības stāvokļa. Laiks līdz iedarbības sākumam bija neliels (tā sākās jau 2. nedēļā), un atbildes reakcijas apjoms turpināja palielināties līdz ar ārstēšanas ilgumu. Nepārtrauktu ilgstošu atbildes reakciju novēroja vairāk nekā 3 gadus atklātos I-V pētījuma pagarinājumos.
Ar RoActemra 8 mg/kg ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu visu atsevišķo ACR atbildes reakcijas komponentu uzlabošanos, kas ietver jutīgo un pietūkušo locītavu skaitu; pacienta un ārsta vispārējo slimības novērtējumu; invaliditātes indeksa punktu skaitu; sāpju novērtēšanu un CRO salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņem placebo un MTX vai citus DMARD visos pētījumos.
I – V pētījumā iekļautajiem pacientiem pirms terapijas sākuma vidējais slimības aktivitātes vērtējuma punktu skaits (pēc DAS28 metodes) bija 6,5 – 6,8 salīdzinājumā ar kontroles grupas pacientiem (1,3 – 2,1). Ar RoActemra ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgu pēc DAS28 veiktā vērtējuma punktu skaita samazinājumu (par 3,1 – 3,4) salīdzinājumā ar stāvokli pirms terapijas sākuma. Pacientu īpatsvars, kas, vērtējot pēc DAS28, pēc 24 nedēļām sasniedza klīnisku remisiju (pēc DAS28 iegūto punktu skaitu < 2,6), bija ievērojami lielāks pacientiem, kuri saņēma RoActemra (28 – 34%) nekā kontroles pacientu grupā (1 – 12% pacientu). II pētījumā pēc 104 nedēļām DAS28 < 2,6 sasniedza 65% pacientu, salīdzinot ar 48% pacientu pēc 52 nedēļām un 33% pacientu pēc 24 nedēļām.
II, III un IV pētījumu apvienotā analīzē pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR20, 50 un 70 atbildes reakciju bija nozīmīgi lielāks (attiecīgi 59% salīdzinājumā ar 50%, 37% salīdzinājumā ar 27%, 18% salīdzinājumā ar 11%) tocilizumaba 8 mg/kg plus DMARD terapijas grupā nekā tocilizumaba 4 mg/kg plus DMARD grupā (p< 0,03). Līdzīgi pacientu īpatsvars, kas sasniedza DAS 28 remisiju (DAS 28<2,6) bija nozīmīgi lielāks (attiecīgi 31% salīdzinājumā ar 16%) pacientiem, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD nekā pacientiem, kuri saņēma 4 mg/kg RoActemra un DMARD (p<0,0001).
53

2. tabula. ACR atbildes reakcija placebo / MTX / DMARD kontrolētos pētījumos (% pacientu)

I pē tījums AMBITIO N

II pē tījums LITHE

III pē tījums O PTIO N

IV pē tījums TO WARD

V pē tījums RADIATE

Nedēļa TCZ 8 mg/kg
N= 286

MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

N=

N=

284

398

PBO + MTX
N= 393

TC Z 8 mg/kg + MTX
N= 205

PBO + MTX
N= 204

TC Z 8 mg/kg
+ DMARD
N= 803

PBO + TCZ DMARD 8 mg/kg
+ MTX

N=

N=

413

170

PBO + MTX
N= 158

24 52
24 52
24. 52. TCZ MTX PBO DMARD ** ***

ACR 20 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26%
56%*** 25%
ACR 50 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11%
36%*** 10%
ACR 70 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2%
20%*** 4% - Tocilizumabs. - Metotreksāts. - Placebo. - Slimības gaitu modificējošie pretreimatisma līdzekļi. - p<0,01, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX/DMARD. - p<0,0001, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX/DMARD.

61%*** 38%*** 21%***

24% 50%*** 10%

9% 29%*** 4%

3%

12%**

1%

Nozīmīga klīniska atbildes reakcija Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas ar RoActemra un MTX 14% pacientu sasniedza nozīmīgu klīnisku atbildes reakciju (atbildes reakcijas vērtējums pēc ACR70 saglabājās 24 nedēļas vai ilgāk).

Rentgenogrāfiskā atbildes reakcija II pētījumā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz MTX strukturālā locītavu bojājuma nomākšana tika novērtēta rentgenogrāfiski un izteikta kā modificētā Sharp vērtējuma un tā komponentu, erozijas vērtējuma un locītavu spraugas sašaurinājuma vērtējuma, izmaiņas. Pacientiem, kuri saņem RoActemra, salīdzinājumā ar kontroles grupu pierādīja locītavu strukturālā bojājuma nomākumu ar nozīmīgi mazāku rentgenoloģisko progresēšanu (3. tabula).

II pētījuma nemaskētā pagarinājuma laikā ar RoActemra un MTX ārstēto pacientu strukturālā locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās saglabājās arī terapijas otrajā gadā. 8 mg/kg RoActemra devu un MTX saņemšanai randomizētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un MTX saņemšanai randomizētajiem pacientiem, 104. nedēļā vidējais novērtējuma punktu skaits pēc SharpGenant bija ievērojami mazāks (p < 0,0001).

3. tabula. Vidējās rentgenoloģiskās pārmaiņas 52 nedēļu laikā II pētījumā

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

(+TCZ no 24. nedēļas)

N = 398

N = 393

Kopējais Sharp-Genant

1,13

0,29*

vērtējums

Erozijas vērtējums

0,71

0,17*

LSS vērtējums

0,42

0,12**

PBO
MTX TCZ LSS *
**

- placebo.
- metotreksāts. - tocilizumabs. - locītavas spraugas sašaurināšanās. - p≤ 0,0001, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX.
- p<0,005, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX.

Salīdzinot ar 67% pacientu (n = 290), kurus ārstēja ar placebo un MTX, pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas ar RoActemra un MTX locītavu struktūras bojājumi neprogresēja 85% pacientu (n = 348), kas definēts kā izmaiņas kopējā Sharp novērtējuma punktu skaitā par 0 vai mazāk (p ≤ 0,001). Šie rezultāti saglabājās nemainīgi arī pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas (83%; n = 353). Deviņdesmit trīs procentiem (93%, n = 271) pacientu laikā starp 52. un 104. nedēļu slimība neprogresēja.
54

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie iznākumi Ar RoActemra ārstētie pacienti ziņoja par visu pacienta novērtēto iznākumu (Veselības novērtēšanas anketas-invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire-Disability Index; HAQ-DI), īso formu-36 un funkcionālo vērtējumu hroniskas slimības terapijas laikā vērtējuma uzlabošanos. Ar RoActemra ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu pēc HAQ-DI iegūtā rezultāta uzlabošanos salīdzinājumā ar DMARD ārstētiem pacientiem. II pētījuma nemaskētā perioda laikā fizisko funkciju uzlabošanās saglabājās līdz 2 gadiem. Pēc 52 nedēļām grupā, kas saņēma 8 mg/kg RoActemra devas un MTX, vidējās HAQ-DI novērtējuma izmaiņas bija -0,58, salīdzinot ar 0,39 grupā, kas saņēma placebo un MTX. Grupā, kas saņēma 8 mg/kg RoActemra devas un MTX, vidējās HAQ-DI novērtējuma izmaiņas (-0,61) saglabājās pēc 104 nedēļām.

Hemoglobīna līmenis 24. nedēļā, lietojot RoActemra, novērota statistiski nozīmīga (p<0,0001) hemoglobīna līmeņa uzlabošanās salīdzinājumā ar DMARD. Vidējais hemoglobīna līmenis palielinājās 2. nedēļā un saglabājās normas robežās līdz 24. nedēļai.

RoActemra salīdzinājumā ar adalimumabu monoterapijā Pētījumā VI (WA19924), kas bija 24 nedēļas ilgs dubultmaskēts pētījums, kurā RoActemra monoterapiju salīdzināja ar adalimumaba monoterapiju, novērtēja 326 pacientus ar RA, kuri nepanesa MTX vai kuriem turpmāka ārstēšana ar MTX bija uzskatāma par nepiemērotu (tajā skaitā personas, kurām bija neatbilstoša atbildes reakcija uz MTX). RoActemra grupas pacientiem lietoja RoActemra (8 mg/kg) intravenozas (i.v.) infūzijas veidā reizi četrās nedēļās (q4w) un subkutānas (s.c.) placebo injekcijas reizi divās nedēļās (q2w). Adalimumaba grupas pacientiem lietoja adalimumabu (40 mg) s.c. injekciju veidā reizi divās nedēļās un i.v. placebo infūzijas reizi četrās nedēļās.

Vērtējot slimības aktivitātes kontrolēšanu no pētījuma sākumam līdz 24. nedēļai, proti, DAS28 izmaiņas kā primāro mērķa kritēriju un visus sekundāros mērķa kritērijus, salīdzinot ar adalimumabu, RoActemra konstatēja labāku iedarbību, kas bija statistiski nozīmīga (4. tabula).

4. tabula. Pētījuma VI (WA19924) efektivitāti raksturojošie rezultāti

ADA + placebo TCZ + placebo

(i.v.)

(s .c.)

N = 162

N = 163

p vērtība(a)

Primārais mērķa kritērijs — vidējās izmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

DAS28 (koriģēta vidējā vērtība)

-1,8

-3,3

Koriģētās vidējās vērtības atšķirība (95% TI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

Sekundārie mērķa kritēriji — pacientu procentuālais daudzums 24. nedēļā, kuriembija atbildes reakcija(b)

DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

ACR20 atbildes reakcija, n (%) 80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 atbildes reakcija, n (%) 45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 atbildes reakcija, n (%) 29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap vērtība visiem mērķa kritērijiem ir koriģēta pēc RA reģiona un RA ilguma, un visiem pastāvīgajiem kritērijiem — papildus

pēc sākotnējās vērtības. b Datu trūkuma gadījumā tika pieņemts, ka atbildes reakcijas nav. Daudzveidība kontrolēta, izmantojot Bonferroni-Holm

procedūru.

Kopējais klīnisko blakusparādību profils RoActemra un adalimumabam bija līdzīgs. Abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs tādu pacientu īpatsvars, kuriem radās nopietnas blakusparādības (RoActemra — 11,7%, adalimumabs — 9,9%). RoActemra grupā nevēlamo blakusparādību veidi atbilda zināmām RoActemra drošuma īpašībām, un tika ziņots, ka nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs 1.

55

tabulā minētam biežumam. RoActemra grupā bija lielāka infekciju un infestāciju sastopamība (48%, salīdzinot ar 42%), bet neatšķīrās nopietnu infekciju sastopamība (3,1%). Abas pētījuma terapijas ietvēra līdzīgas laboratorisko drošuma rādītāju izmaiņas (neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās, ALAT, ASAT un lipīdu līmeņa paaugstināšanās), lai gan RoActemra salīdzinājumā ar adalimumabu bija saistīts ar lielāku izmaiņu nozīmīgumu un izteiktu patoloģiju biežumu. Četriem pacientiem RoActemra grupā (2,5%) un diviem pacientiem adalimumaba grupā (1,2%) radās 3. vai 4. pakāpei pēc CTC klasifikācijas atbilstoša neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās. Vienpadsmit pacientiem RoActemra grupā (6,8%) un pieciem pacientiem adalimumaba grupā (3,1%) radās ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas atbilda 2. vai augstākai pakāpei pēc CTC klasifikācijas. ZBL līmeņa vidējā paaugstināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību bija 0,64 mmol/l (25 mg/dl) RoActemra grupas pacientiem un 0,19 mmol/l (7 mg/dl) adalimumaba grupas pacientiem. Tocilizumaba grupā novērotais drošums atbilda zināmajam RoActemra drošuma profilam, un jaunas vai neparedzētas nevēlamās blakusparādības netika novērotas (skatīt 1. tabulu).

RA Subkutāna lietošana Klīniskā efektivitāte Subkutāni lietota RoActemra efektivitāti, mazinot RA izpausmes un simptomus, kā arī radioloģisko reakciju vērtēja divos randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos, daudzcentru pētījumos. Pētījumā I (SC-I) tika iesaistīti pacienti no 18 gadu vecuma ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kura diagnoze noteikta atbilstoši ACR kritērijiem, un pētījuma sākumā šiem pacientiem bija jābūt vismaz 4 jutīgām un 4 pietūkušām locītavām. Visi pacienti saņēma pamata terapiju ar nebioloģiskajiem DMARD. Pētījumā II (SC-II) tika iesaistīti pacienti no 18 gadu vecuma ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kura diagnoze bija noteikta atbilstoši ACR kritērijiem, un šiem pacientiem pētījuma sākumā bija jābūt vismaz 8 jutīgām un 6 pietūkušām locītavām.

Pārejot no 8 mg/kg intravenozas ievadīšanas reizi 4 nedēļās uz 162 mg subkutānu ievadīšanu reizi nedēļā, pacientam mainīsies kopējā iedarbība. Apmērs atkarīgs no pacienta ķermeņa masas (palielinās pacientiem ar mazu ķermeņa masu un samazinās pacientiem ar lielu ķermeņa masu), taču klīniskais iznākums atbilst tam, kas novērots intravenozas lietošanas gadījumā.

Klīniskā atbildes reakcija Pētījumā SC-I piedalījās pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuriem bija nepietiekama klīniskā reakcija pret sākto reimatoloģisko terapiju, kuras sastāvā bija arī viens vai vairāki DMARD, un aptuveni 20% pētījuma dalībnieku anamnēzē bija nepietiekama reakcija pret vismaz vienu TNF inhibitoru. SC-I pētījumā 1262 pacienti attiecībā 1:1 tika randomizēti iedalīti grupās RoActemra subkutānai lietošanai pa 162 mg reizi nedēļā vai RoActemra intravenozai lietošanai pa 8 mg/kg ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar nebioloģisku DMARD. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija to pacientu procentuālā daudzuma starpība, kuriem 24. nedēļā bija panākta ACR20 reakcija. SC-I pētījuma rezultāti redzami 5. tabulā.

5.tabula. ACR atbildes reakcija pētījuma SC-I (% pacientu) 24.nedēļā SC-Ia

TCZ SC 162 mg reizi nedēļā

TCZ i.v. 8 mg/kg

+ DMARD

+ DMARD

N=558

N=537

ACR20 24. nedēļā

69,4%

73,4%

Izsvērtā starpība (95% TI)

-4,0 (-9,2, 1,2)

ACR50 24. nedēļā

47,0%

48,6%

Izsvērtā starpība (95% TI)

-1,8 (-7,5, 4,0)

ACR70 24. nedēļā

24,0%

27,9%

Izsvērtā starpība (95% TI)
T CZ = tocilizumabs a = pacientu populācija atbilstoši protokolam

-3,8 (-9,0, 1,3)

56

Pētījuma SC-I sākumā pacientiem subkutānās lietošanas un intravenozās lietošanas grupā vidējais slimības aktivitātes rādītājs (Disease Activity Score – DAS28) bija attiecīgi 6,6 un 6,7. Pētījuma 24. nedēļā abās terapijas grupās tika novērota nozīmīga DAS28 samazināšanās par 3,5 (vidējais uzlabojums), salīdzinot ar pētījuma sākumu, un DAS28 klīniskā remisija (DAS28 < 2,6) tika panākta līdzīgam pacientu proporcionālajam daudzumam subkutānās lietošanas (38,4%) un intravenozās lietošanas (36,9%) grupā.
Radioloģiskā atbildes reakcija Radioloģisko atbildes reakciju pret subkutāni lietotu RoActemra vērtēja dubultmaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar aktīvu RA (SC-II). Pētījumā SC-II piedalījās pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuriem bija nepietiekama klīniskā reakcija pret reimatoloģisko terapiju, kuras sastāvā bija arī viens vai vairāki DMARD, un aptuveni 20% pacientu anamnēzē bija nepietiekama reakcija pret vismaz vienu TNF inhibitoru. Pētījumā tika iesaistīti pacienti pēc 18 gadu vecuma ar aktīvu RA, kura diagnoze noteikta atbilstoši ACR kritērijiem, un pētījuma sākumā pacientiem bija vismaz 8 jutīgas un 6 pietūkušas locītavas. SC-II pētījumā 656 pacienti attiecībā 2:1 tika randomizēti iedalīti grupās RoActemra subkutānai lietošanai pa 162 mg katru otro nedēļu vai placebo lietošanai kombinācijā ar nebioloģisku DMARD.
SC-II pētījumā locītavu strukturālā bojājuma nomākšanu izvērtēja radioloģiski, un izmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, izteica van der Heijde modificētā vidējā kopējā Sharp skalā (mTSS). Pētījuma 24. nedēļā bija pierādīts strukturālā bojājuma nomākums, un pacientiem subkutāni lietojamā RoActemra grupā radioloģiska slimības progresēšana bija nozīmīgi mazāka nekā placebo grupā (vidējais mTSS attiecīgi 0,62 un 1,23, p=0,0149 (van Elteren)). Šie rezultāti bija saskanīgi ar rezultātiem, kādi iegūti pacientiem, kuri RoActemra lietoja intravenozi.
SC-II pētījuma 24. nedēļā pacientiem, kas ārstēti ar subkutāni ievadītu RoActemra ik pārnedēļas, ACR20 bija 60,9%, ACR50 39,8% un ACR70 19,7% gadījumu, salīdzinot ar ACR20 31,5%, ACR50 12,3% un ACR70 5,0% placebo lietošanas gadījumā. Pacientiem vidējais DAS28 sākotnēji bija 6,7 subkutānās terapijas grupā un 6,6 placebo grupā. 24. nedēļā novēroja nozīmīgu DAS28 samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo – par 3,1 subkutānās terapijas grupā un par 1,7 placebo grupā – un DAS28 samazināšanos < 2,6 32,0% pacientu subkutānās terapijas grupā un 4,0% pacientu placebo grupā.
Ar veselību un dzīves kvalitātes saistītie iznākumi Pētījumā SC-I vidējais HAQ-DI samazinājums no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai gan subkutāni lietotā, gan intravenozi lietotā tocilizumaba grupā bija 0,6. To pacientu proporcionālais daudzums, kuriem 24. nedēļā bija panākts klīnisks būtisks HAQ-DI uzlabojums (izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ≥ 0,3 vienības) subkutāni (62,5%) un intravenozi (67,4%) lietotā grupā bija līdzīgs, un izsvērtā proporcionālā daudzuma starpība bija -2,3% (95% TI -8,1, 3,4). Vērtējot pēc SF-36, psihiskā komponenta skalas vidējā starpība 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 6,22 subkutāni lietotā tocilizumaba grupā un 6,54 intravenozi lietotā tocilizumaba grupā, un arī fiziskā komponenta skalas izmaiņas bija līdzīgas – 9,49 subkutāni lietotā tocilizumaba grupā un 9,65 intravenozi lietotā tocilizumaba grupā.
SC-II pētījumā pacientiem, kuri ārstēti ar subkutāni ievadītu RoActemra ik pārnedēļas, vidējais HAQDI samazinājums līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija nozīmīgi lielāks (0,4) nekā placebo grupā (0,3). Pacientu grupā, kas ārstēti ar subkutāni ievadītu RoActemra ik pārnedēļas, tā daļa, kas sasniedza klīniski nozīmīgu HAQ-DI samazinājumu 24. nedēļā (pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, par ≥ 0,3 vienībām), bija lielāka (58%) nekā placebo grupā (46,8%). SF-36 (vidējā garīgo un fizisko komponenšu punktu skaita pārmaiņa) grupā, kas ārstēta ar subkutāni ievadītu RoActemra, bija nozīmīgi lielāka (6,5 un 5,3) nekā placebo grupā (3,8 un 2,9).
sJIA Subkutāna lietošana Klīniskā efektivitāte Ar pediatriskajiem pacientiem ar sJIA, kuru vecums bija no 1 līdz 17 gadiem, tika veikts 52 nedēļas ilgs nemaskēts, daudzcentru FK/FD un drošuma pētījums (WA28118), lai noteiktu atbilstošu s.c.
57

RoActemra devu, ar ko varētu panākt līdzīgus FK/FD raksturlielumus un drošuma rādītājus kā i.v. shēmas izmantošanas gadījumā.
Pētījuma prasībām atbilstošie pacienti saņēma RoActemra atbilstoši ķermeņa masai (ĶM); pacienti, kuru ķermeņa masa bija ≥ 30 kg (n=26), saņēma 162 mg RoActemra katru nedēļu (QW), bet pacienti, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 30 kg (n=25), saņēma 162 mg RoActemra ik pēc 10 dienām (Q10D; n=8) vai ik pēc 2 nedēļām (Q2W; n=17) 52 nedēļu garumā. No šī 51 pacienta 26 (51%) iepriekš nebija saņēmuši RoActemra, bet 25 (49%) bija saņēmuši RoActemra i.v. un, sākoties pētījumam, sāka saņemt RoActemra s.c.
Pētnieciskie efektivitāti raksturojošie rezultāti liecināja, ka RoActemra s.c. uzlaboja visus pētnieciskos efektivitātes parametrus, tostarp Juvenila artrīta slimības aktivitātes indeksa (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS)-71 vērtību, pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši TCZ, kā arī visā pētījuma laikā saglabāja visus pētnieciskos efektivitātes parametrus pacientiem, kuriem RoActemra i.v. terapija tika mainīta uz RoActemra s.c. terapiju, abās ķermeņa masas grupās (zem 30 kg un ≥ 30 kg).
Pacienti ar pJIA Ar pediatriskajiem pacientiem ar pJIA, kuru vecums bija no 1 līdz 17 gadiem, tika veikts 52 nedēļas ilgs nemaskēts, daudzcentru FK/FD un drošuma pētījums, lai noteiktu atbilstošu subkutānu RoActemra devu, ar ko varētu panākt līdzīgus FK/FD raksturlielumus un drošuma rādītājus kā i.v. shēmas izmantošanas gadījumā.
Pētījuma prasībām atbilstošie pacienti saņēma tocilizuambu atbilstoši ķermeņa masai (ĶM); pacienti, kuru ķermeņa masa bija ≥ 30 kg (n = 25), saņēma 162 mg RoActemra ik pēc 2 nedēļām (Q2W), bet pacienti, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 30 kg (n = 27), saņēma 162 mg RoActemra ik pēc 3 nedēļām (Q3W) 52 nedēļu garumā. No šiem 52 pacientiem 37 (71%) iepriekš nebija saņēmuši RoActemra, bet 15 (29%) bija saņēmuši RoActemra i.v. un, sākoties pētījumam, sāka saņemt RoActemra s.c.
RoActemra s.c. shēmas, lietojot 162 mg Q3W pacientiem, kuru ķermeņa masa bija 30 kg, un 162 mg Q2W pacientiem, kuru ķermeņa masa bija ≥ 30 kg, nodrošina tādu FK iedarbību un FD atbildes reakciju, lai būtu iespējams panākt tādus pašus efektivitātes un drošuma rādītājus, kā ar apstiprinātajām RoActemra i.v. shēmām pacientiem ar pJIA.
Pētnieciskie efektivitāti raksturojošie rezultāti liecināja, ka RoActemra s.c. uzlaboja visus pētnieciskos efektivitātes parametrus, tostarp Juvenila artrīta slimības aktivitātes indeksa (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS)-71 vērtības mediānu, pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši RoActemra, kā arī visā pētījuma laikā saglabāja JADAS-71 mediānu pacientiem, kuriem RoActemra i.v. terapija tika mainīta uz RoActemra s.c. terapiju, abās ķermeņa masas grupās (zem 30 kg un ≥ 30 kg).
GCA Subkutāna lietošana Klīniskā efektivitāte Pētījums WA28119 bija randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts III fāzes daudzcentru pētījums pārākuma noteikšanai, kas tika veikts, lai vērtētu RoActemra efektivitāti un drošumu pacientiem ar GCA.
Pētījumā tika iesaistīts divi simti piecdesmit viens (251) pacients, kuram bija pirmoreiz radies GCA vai tā recidīvs, un pacienti tika iekļauti vienā no četrām ārstēšanas grupām. Pētījumu veidoja 52 nedēļas ilgs maskētais periods (1. daļa), kuram sekoja 104 nedēļas ilgs nemaskēts pagarinājums (2. daļa). Otrās daļas mērķis bija raksturot ilgtermiņa drošumu un efektivitātes saglabāšanos pēc 52 nedēļas ilgas RoActemra terapijas, noskaidrot recidīvu biežumu un nepieciešamību pēc RoActemra terapijas pēc 52 nedēļu termiņa un gūt ieskatu par RoActemra iespējamo ietekmi, ilgtermiņā samazinot nepieciešamību pēc steroīdu lietošanas.
58

Divas subkutāni lietotas RoActemra devas (162 mg reizi nedēļā un 162 mg katru otro nedēļu) tika salīdzinātas ar divām dažādām placebo kontroles grupām; pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1:1:1.

Visi pacienti saņēma fona terapiju ar glikokortikoīdiem (prednizonu). Visās RoActemra grupās un vienā no placebo grupām tika izmantota iepriekš noteikta prednizona devas pakāpeniskas samazināšanas shēma 26 nedēļu garumā, savukārt otrā placebo grupā tika izmantota iepriekš noteikta prednizona devas pakāpeniskas samazināšanas shēma 52 nedēļu garumā, kas bija veidota kā lielākā mērā atbilstoša standarta praksei.

Visās 4 ārstēšanas grupās glikokortikoīdu terapijas ilgums pacientu atlases posmā un pirms ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra (vai placebo) bija līdzīgs (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Glikokorikoīdu terapijas ilgums pētījuma WA 28119 pacientu atlases posmā

Place bo + 26 ne dē ļas ilga pre dniz ona
te rapija, pakāpe niski samaz inot de vu
N=50

Place bo + 52 RoActe mra 162 mg s.c. RoActe mra 162 mg

ne dē ļas ilga

re iz i ne dē ļā + 26 s.c. katru otro ne dē ļu

pre dniz ona ne dē ļas ilga pre dnizona + 26 ne dē ļas ilga

te rapija, te rapija, pakāpe niski pre dniz ona te rapija,

pakāpe niski

samaz inot de vu

pakāpe niski

samaz inot de vu

N=100

samaz inot de vu

N=51

N=49

Ilgums (dienas)

Vidējais (SN)

35,7 (11,5) 36,3 (12,5)

35,6 (13,2)

37,4 (14,4)

Mediānais

42,0

41,0

41,0

42,0

Minimālais Maksimālais

6 - 63

12 – 82

1 - 87

9 - 87

Tika izpildīts primārais vērtētais efektivitātes mērķa kritērijs - pacientu īpatsvars, kuriem RoActemra terapijas 52. nedēļā kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, bija sasniegta noturīga remisija bez steroīdu lietošanas, salīdzinājumā ar placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (7. tabula).
Tika izpildīts arī galvenais sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs; arī tas bija balstīts uz tādu pacientu īpatsvaru, kuriem 52. nedēļā bija panākta noturīga remisija, salīdzinot tocilizumabu kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (7. tabula).
Vērtējot noturīgas remisijas panākšanu bez steroīdu lietošanas 52. nedēļā, lietojot RoActemra kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, salīdzinājumā ar placebo kombinācijā ar 26 nedēļas vai 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, tika novērots statistiski nozīmīgi labāks ārstēšanas efekts par labu RoActemra salīdzinājumā ar placebo.
Pacientu, kuriem 52. nedēļā bija panākta noturīga remisija, procentuālais daudzums parādīts 7. tabulā.
Sekundārie mērķa kritēriji Vērtējot laiku līdz pirmajam GCA uzliesmojumam, tika konstatēts būtiski mazāks slimības uzliesmojuma risks reizi nedēļā subkutāni lietota RoActemra grupā salīdzinājumā ar grupu, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un grupu, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, kā arī katru otro nedēļu subkutāni lietota RoActemra grupā salīdzinājumā ar placebo grupu, kurā lietoja placebo un 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju (salīdzinājumā par nozīmīguma robežvērtību izmantota 0,01). Ar reizi nedēļā subkutāni lietotu RoActemra konstatēts arī klīniski nozīmīgi mazāks slimības uzliesmojumu risks nekā ar placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju gan pacientiem, kuri iesaistījās pētījumā ar recidivējošu GCA, gan pacientiem ar pirmoreiz konstatētu slimību (7. tabula).

59

Kumulatīvā glikokortikoīdu deva Kumulatīvā prednizona deva 52. nedēļā abās RoActemra devu grupās bija ievērojami mazāka nekā abās placebo grupās (6. tabula). Atsevišķā analīzē par pacientiem, kuri GCA uzliesmojuma ārstēšanai pirmo 52 nedēļu laikā saņēma ārpuskārtas prednizonu, prednizona kumulatīvā deva ievērojami variēja. Ārpuskārtas pacientiem grupās, kurās RoActemra lietoja reizi nedēļā vai katru otro nedēļu, devas mediāna bija attiecīgi 3129,75 mg un 3847 mg. Abas šīs vērtības ir ievērojami zemākas nekā grupās, kurās lietoja placebo kombinācijā ar 26 vai 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu; šajās grupās atbilstošās vērtības bija attiecīgi 4023,5 mg un 5389,5 mg.
60

7. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumā WA28119

Place bo + 26 ne dē ļas ilga pre dniz ona
te rapija, pakāpe niski samaz inot de vu
N=50

Place bo + 52 RoActe mra 162 mg s.c. RoActe mra 162 mg

ne dē ļas ilga

re iz i ne dē ļā + 26 s.c. katru otro ne dē ļu

pre dniz ona ne dē ļas ilga pre dnizona + 26 ne dē ļas ilga

te rapija, te rapija, pakāpe niski pre dniz ona te rapija,

pakāpe niski

samaz inot de vu

pakāpe niski

samaz inot de vu

N=100

samaz inot de vu

N=51

N=49

Pri mārai s mērķa k ritērijs

Noturīga remisija (tocilizumaba grupas salīdzinājumā ar placebo + 26)

Pacienti ar atbildes reakciju 52. nedēļā, n (%) 7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nekoriģēta īpatsvara atšķirība (99,5% TI)

N/P

N/P

42%* (18,00, 66,00)

39,06%* (12,46, 65,66)

Galve nais se kundārais mērķa kritērijs

Noturīga remisija (tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + 52)

Pacienti ar atbildes reakciju 52. nedēļā, n (%)

7 (14%) 9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nekoriģēta īpatsvara atšķirība (99,5% TI)

N/P

N/P

38,35%* (17,89, 58,81)

35,41%** (10,41, 60,41)

Citi sekundārie mērķa kritēriji

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (tocilizumaba

N/P

N/P

grupa salīdzinājumā ar placebo + 26)

RA (99% T I)

N/P

N/P

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (tocilizumaba

grupa salīdzinājumā ar placebo + +52)

RA (99% T I)

N/P

N/P

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (pacienti ar

slimības recidīvu; tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar

placebo + 26) RA (99% T I)

N/P

N/P

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (pacienti ar

slimības recidīvu; tocilizumaba grupasalīdzinājumā ar

N/P

N/P

placebo + 52) RK (99% T I)

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (pacienti ar

N/P

N/P

pirmoreiz konstatētu slimību; tocilizumaba grupa

salīdzinājumā ar placebo + 26) RA (99% T I)

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (pacienti ar pirmoreiz konstatētu slimību; tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + 52) RA (99% T I)

0,23* (0,11, 0,46)
0,39** (0,18, 0,82)
0,23*** (0,09, 0,61)
0,36 (0,13, 1,00)
0,25*** (0,09, 0,70)
0,44 (0,14, 1,32)

0,28** (0,12, 0,66)
0,48 (0,20, 1,16)
0,42 (0,14, 1,28)
0,67 (0,21, 2,10)
0,20*** (0,05, 0,76)
0,35 (0,09, 1,42)

Kumulatīvā glikokortikoīdu deva (mg)
mediāna 52. nedēļā (tocilizumaba grupas salīdzinājumā ar placebo + 262)
mediāna 52. nedēļā (tocilizumaba grupas salīdzinājumā ar placebo + +522)

3296,00

N/P

N/P

3817,50

1862,00* 1862,00*

1862,00* 1862,00*

61

Place bo + 26 ne dē ļas ilga pre dniz ona
te rapija, pakāpe niski samaz inot de vu
N=50

Place bo + 52 RoActe mra 162 mg s.c. RoActe mra 162 mg

ne dē ļas ilga

re iz i ne dē ļā + 26 s.c. katru otro ne dē ļu

pre dniz ona ne dē ļas ilga pre dnizona + 26 ne dē ļas ilga

te rapija, te rapija, pakāpe niski pre dniz ona te rapija,

pakāpe niski

samaz inot de vu

pakāpe niski

samaz inot de vu

N=100

samaz inot de vu

N=51

N=49

Pē tnieciskie mērķa kritēriji

Ikgadējais recidīvu biežums, 52. nedēļa§

1,74

1,30

0,41

0,67

Vidējā vērtība (SN)

(2,18)

(1,84)

(0,78)

(1,10)

* p<0,0001 ** p<0,005 (nozīmīguma slieksnis pārākuma primārajam un galvenajiem sekundārajiem testiem) ***Aprakstošā p vērtība <0,005 ****Uz liesmojums: GCA paz īmju vai simptomu re cidīvs un/vai EGĀ ≥30 mm/h – palielināta nepieciešamā prednizona deva

Re misija: nav uz liesmojuma un CRO normalizējas Stabila re misija: remisija no 12. nedē ļas līdz 52. nedēļas –pacientiem jāievēro protokolā noteikto pakāpenisko prednizona devas samazināšanu ¹ Analīze par laiku (dienās) no klīniskās remisijas līdz pirmajam slimības uzliesmojumam 2 p vērtības noteiktas, izmantojot neparametrisko datu Van Elteren analīzi § statistiskā analīze nav veikta N/P = nav piemērojams RA = riska attiecība T I = ticamības intervāls

Ar dzīves kvalitāti saistītie iznākumi

Pētījumā WA28119 SF-36 rezultāti tika sadalīti fiziskās un garīgās komponentes kopējās skalās (attiecīgi FKS un GKS). Grupās, kurās RoActemra lietoja reizi nedēļā vai katru otro nedēļu, bija lielākas FKS vidējās izmaiņas (uzrādot izteiktāku uzlabojumu) no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai [attiecīgi 4,10 un 2,76] nekā abās placebo grupās [placebo kombinācijā ar 26 nedēļām; -0,28, placebo kombinācijā ar 52 nedēļām; -1,49], lai gan statistiski ticama atšķirība (p=0,0024) bija tikai starp grupu, kurā lietoja RoActemra kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un grupu, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (5,59, 99% TI: 8,6, 10,32). Attiecībā uz GKS grupās, kurās RoActemra lietoja reizi nedēļā vai katru otro nedēļu, vidējās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai [attiecīgi 7,28, 6,12] bija lielākas nekā grupā, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu [2,84] (lai gan atšķirības nebija statistiski ticamas [lietošana reizi nedēļā, p=0,0252; lietošana katru otro nedēļu, p=0,1468]), un līdzīgas kā grupā, kurā lietoja placebo apvienojumā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu [6,67].

Vispārējā slimības aktivitāte pacienta vērtējumā tika noteikta, izmantojot 0-100 mm vizuālo analogu skalu (VAS). Pacienta vispārējās VAS vidējās izmaiņas 52. nedēļā reizi nedēļā un katru otro nedēļu lietota RoActemra grupās bija mazākas (kas liecina par izteiktāku uzlabojumu) [attiecīgi -19,0, -25,3] nekā abās placebo grupās [placebo kombinācijā ar 26 nedēļām -3,4, placebo kombinācijā ar 52 nedēļām -7,2], lai gan statistiski nozīmīga atšķirība bija konstatējama tikai starp grupu, kurā RoActemra lietoja katru otro nedēļu kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un placebo grupām [placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu terapiju, samazinot devu, p=0,0059, un placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu terapiju, pakāpeniski samazinot devu p=0,0081].

Visām grupām aprēķināja FACIT – noguruma rādītājus, kas raksturo noguruma izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai. Vidējās [SN] izmaiņas bija šādas: RoActemra reizi nedēļā kombinācijā ar 26 nedēļām 5,61 [10,115], RoActemra katru otro nedēļu kombinācijā ar 26 nedēļām 1,81 [8,836], placebo kombinācijā ar 26 nedēļām 0,26 [10,702] un placebo kombinācijā ar 52 nedēļām -1,63 [6,753].

62

EQ5D izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai RoActemra reizi nedēļā kombinācijā ar 26 nedēļām grupā bija 0,10 [0,198], RoActemra katru otro nedēļu kombinācijā ar 26 nedēļām grupā - 0,05 [0,215], placebo kombinācijā ar 26 nedēļām grupā - 0,07 [0,293], bet placebo kombinācijā ar 52 nedēļām grupā - 0,02 [0,159].
Augstākas FACIT noguruma rādītāja un EQ5D vērtības norāda uz uzlabojumu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
RoActemra farmakokinētikai raksturīga nelineāra eliminācija, kas ir lineāra klīrensa un MichaelisMenten eliminācijas kombinācija. RoActemra eliminācijas nelineārā daļa izraisa vairāk nekā devai proporcionālu kopējās iedarbības pieaugumu. Laika gaitā RoActemra farmakokinētiskie rādītāji nemainās. Tā kā kopējais klīrenss ir atkarīgs no RoActemra koncentrācijas serumā, arī RoActemra pusperiods ir atkarīgs no koncentrācijas un variē atkarībā no koncentrācijas serumā līmeņa. Populācijas farmakokinētikas analīzes visās līdz šim testētajās pacientu populācijās liecina, ka nepastāv sakarība starp šķietamo klīrensu un antivielu pret zālēm klātbūtni.
RA Intravenoza lietošana RoActemra farmakokinētiku noteica, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi datu bāzei, kurā iekļauti 3552 RA slimnieki, kuri ārstēti ar vienu stundu ilgu 4 vai 8 mg/kg RoActemra infūziju ik pēc 4 nedēļām 24 nedēļas vai ar 162 mg subkutāni ievadītu tocilizumabu vienu reizi nedēļā vai katru otro nedēļu 24 nedēļas.
Lietojot 8 mg/kg RoActemra ik pēc 4 nedēļām, iegūti šādi dati: (paredzamais vidējais ± SN): tocilizumaba līdzsvara stāvoklī zemlīknes laukums (AUC) = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, minimālā koncentrācija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml un maksimālā koncentrācija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml, un AUC un Cmax akumulācijas pakāpe bija neliela, attiecīgi 1,32 un 1,09. Akumulācijas pakāpe bija lielāka Cmin (2,49), kas bija paredzams, ņemot vērā nelineārā klīrensa apjomu pie mazākas koncentrācijas. Cmax, AUC un Cmin līdzsvara koncentrāciju sasniedza attiecīgi pēc pirmās lietošanas, pēc 8 un 20 nedēļām. RoActemra AUC, Cmin un Cmax vērtības palielinājās, palielinoties pacientu ķermeņa masai. Ja pacienta ķermeņa masa bija ≥ 100 kg, paredzētās RoActemra AUC, Cmin un Cmax vidējās vērtības (± SN) līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija attiecīgi 50 000 ± 16 800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml un 226 ± 50,3 μg/ml, kas bija lielākas par vidējām vērtībām augstākminētā zāļu iedarbībai pakļauto pacientu populācijā (t.i. visām ķermeņa masām). Lielākas iedarbības intensitātes gadījumā devas/atbildes reakcijas attiecības līkne izlīdzinās, kā rezultātā pēc katra RoActemra koncentrācijas paaugstināšanās soļa tā efektivitāte palielinās mazāk, tādēļ attiecībā uz pacientiem, kuri ārstēti ar RoActemra devām, kas lielākas par 800 mg, klīniski nozīmīga efektivitātes palielināšanās nav pierādīta. Tādēļ vienas infūzijas laikā ievadīt RoActemra devas, kas lielākas par 800 mg, nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede RA slimniekiem centrālais izkliedes tilpums bija 3,72 l, perifēriskais izkliedes tilpums bija 3,35 l, un kopējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 7,07 l.
Eliminācija Pēc intravenozas ievadīšanas RoActemra tiek pakļauts divfāziskai eliminācijai no asinsrites. RoActemra kopējais klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas un ir lineārā un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika aprēķināts kā rādītājs populācijas farmakokinētikas analīzē, un tas bija 9,5 ml/h. No koncentrācijas atkarīgajam nelineārajam klīrensam ir liela nozīme mazas RoActemra koncentrācijas gadījumā. Kad nelineārā klīrensa izvadceļš ir piesātināts, lielākas RoActemra koncentrācijas gadījumā klīrensu nosaka galvenokārt lineārais klīrenss.
RoActemra eliminācijas pusperiods (t1/2) bija atkarīgs no koncentrācijas. Līdzsvara stāvoklī pēc 8 mg/kg devas lietošanas ik pēc 4 nedēļām efektīvais t1/2 samazinājās, samazinoties koncentrācijai, dozēšanas intervālā 18 – 6 dienas.
63

Linearitāte RoActemra farmakokinētiskie rādītāji laika gaitā nemainījās. Lietojot 4 un 8 mg/kg devu ik pēc 4 nedēļām, novēroja vairāk nekā devai proporcionālu zemlīknes laukuma (AUC) un Cmin palielināšanos. Cmax palielinājās proporcionāli devai. Līdzsvara apstākļos paredzamais AUC un Cmin 8 mg/kg devai bija attiecīgi 3,2 un 30 reizes lielāks nekā 4 mg/kg devai.

Subkutāna lietošana RoActemra farmakokinētiku noteica ar populācijas farmakokinētikas analīzes palīdzību datu bāzē, kurā iekļauti dati par 3552 RA slimniekiem, kuri tocilizumabu lietojuši pa 162 mg subkutāni reizi nedēļā, 162 mg subkutāni katru otro nedēļu un pa 4 vai 8 mg/kg intravenozi ik pēc 4 nedēļām 24 nedēļas ilgi.

Laika gaitā RoActemra farmakokinētiskie raksturlielumi nemainījās. RoActemra lietošanai 162 mg reizi nedēļā prognozētā vidējā (± SN) līdzsvara AUC1nedēļa, Cmin un Cmax bija attiecīgi 7970 ± 3432 μg●h/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml un 49,8 ± 21,0 μg/ml. AUC, Cmin un Cmax akumulācijas pakāpe bija attiecīgi 6,32, 6,30 un 5,27. AUC, Cmin un Cmax līdzsvars tika sasniegts pēc 12 nedēļām.
RoActemra lietošanai 162 mg katru otro nedēļu prognozētā vidējā (± SN) līdzsvara AUC2nedēļas, Cmin un Cmax bija attiecīgi 3430 ± 2660 μg●h/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml un 13,2 ± 8,8 μg/ml. AUC, Cmin un Cmax akumulācijas pakāpe bija attiecīgi 2,67, 6,02 un 2,12. AUC un Cmin līdzsvars tika sasniegts pēc 12 nedēļām, savukārt Cmax līdzsvars – pēc 10 nedēļām.
Uzsūkšanās Pēc subkutānas lietošanas RA slimniekiem laiks līdz maksimālai RoActemra koncentrācijai serumā bija 2,8 dienas. Subkutāni lietojamās zāļu formas biopieejamība bija 79%.

Eliminācija Subkutānas lietošanas gadījumā pacientiem ar RA, lietojot 162 mg devu reizi nedēļā, un 5 dienas, lietojot 162 mg devu katru otro nedēļu, efektīvais t1/2 ir līdz 13 dienām.
sJIA Subkutāna lietošana RoActemra farmakokinētika pacientiem ar sJIA raksturota populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā piedalījās 140 pacienti, kuri saņēma 8 mg/kg i.v. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg), 12 mg/kg i.v. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg), 162 mg s.c. katru nedēļu (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg) vai 162 mg s.c. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg)

Pieejami ierobežoti dati par iedarbību pēc RoActemra subkutānas ievadīšanas pacientiem ar sJIA, kuri bija jaunāki par 2 gadiem un kuru ķermeņa masa bija mazāka par 10 kg. Pacientiem ar sJIA ķermeņa
masai RoActemra lietošanas laikā jābūt vismaz 10 kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

8. tabula. FK raksturlielumu prognozētās vidējās vērtības ± SN līdzsvara stāvoklī pēc s.c. ievadīšanas

pacientiem ar sJIA

RoActemra FK

162 mg QW ≥ 30 kg

162 mg Q2W zem 30 kg

rak s turlielums

Cmaks. (µg/ml)

99,8 ± 46,2

134 ± 58,6

Cmin. (µg/ml) Cvid. (µg/ml)

79,2 ± 35,6 91,3 ± 40,4

65,9 ± 31,3 101 ± 43,2

Akumulācija, Cmaks.

3,66

1,88

Akumulācija, Cmin.

4,39

3,21

Akumulācija, Cvid. vai AUCτ*

4,28

2,27

*τ = 1 nedēļa vai 2 nedēļas abām s.c. shēmām

64

Pēc s.c. lietošanas gan ar 162 mg QW, gan Q2W shēmu aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa tika sasniegts līdz 12. nedēļai.
Uzsūkšanās Pēc s.c. lietošanas pacientiem ar sJIA uzsūkšanās pusperiods bija aptuveni 2 dienas, un s.c. zāļu formas biopieejamība pacientiem ar sJIA bija 95%.

Izkliede Pediatriskajiem pacientiem ar sJIA centrālais izkliedes tilpums bija 1,87 l, bet perifēriskais izkliedes
tilpums bija 2,14 l, kā rezultātā izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 4,01 l.

Eliminācija Kopējais tocilizumaba klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas, un to veido lineārā klīrensa un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika noteikts kā raksturlielums populācijas farmakokinētikas analīzē, un pediatriskajiem pacientiem ar sistēmisku juvenilu idiopātisko artrītu tas bija 5,7 ml/h. Pēc subkutānas ievadīšanas efektīvais RoActemra t1/2 pacientiem ar sJIA zāļu lietošanas laikā līdzsvara stāvoklī ir līdz 14 dienām, gan lietojot 162 mg QW, gan Q2W shēmu.
pJIA Subkutāna lietošana RoActemra farmakokinētika pacientiem ar pJIA raksturota populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā piedalījās 237 pacienti, kuri saņēma 8 mg/kg i.v. ik pēc 4 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg), 10 mg/kg i.v. ik pēc 4 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg), 162 mg s.c. ik pēc 2 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu ≥ 30 kg) vai 162 mg s.c. ik pēc 3 nedēļām (pacienti ar ķermeņa masu zem 30 kg).

9. tabula. FK raksturlielumu prognozētās vidējās vērtības ± SN līdzsvara stāvoklī pēc s.c. ievadīšanas pacientiem ar pJIA

RoActemra FK raksturlielums

162 mg Q2W ≥ 30 kg

162 mg Q3W zem 30 kg

Cmaks. (µg/ml) Cmin. (µg/ml) Cvid. (µg/ml)

29,4 ± 13,5 11,8 ± 7,08 21,7 ± 10,4

75,5 ± 24,1 18,4 ± 12,9 45,5 ± 19,8

Akumulācija, Cmaks.

1,72

1,32

Akumulācija, Cmin.

3,58

2,08

Akumulācija, Cvid. vai AUCτ*

2,04

1,46

*τ = attiecīgi 2 nedēļas vai 3 nedēļas abām s.c. shēmām

Pēc i.v. lietošanas aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa tika sasniegts līdz 12. nedēļai, lietojot devu 10 mg/kg (ĶM < 30 kg), vai līdz 16. nedēļai. lietojot devu 8 mg/kg (ĶM ≥ 30 kg). Pēc s.c. lietošanas gan ar 162 mg Q2W, gan Q3W shēmu aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa tika sasniegts līdz 12. nedēļai.

Uzsūkšanās Pēc s.c. lietošanas pacientiem ar pJIA uzsūkšanās pusperiods bija aptuveni 2 dienas, un s.c. zāļu formas biopieejamība pacientiem ar pJIA bija 96%.
Izkliede Pediatriskajiem pacientiem ar pJIA centrālais izkliedes tilpums bija 1,97 l, bet perifēriskais izkliedes tilpums bija 2,03 l, kā rezultātā izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 4,0 l.

65

Eliminācija Populācijas farmakokinētikas analīzē ar pacientiem, kuriem bija pJIA, konstatēta ar auguma izmēru saistīta ietekme uz lineāro klīrensu, tāpēc jāņem vērā lietošana, pamatojotiez uz auguma izmēru un ķermeņa masu (skatīt 9. tabulu).
Pēc subkutānas ievadīšanas efektīvais RoActemra t1/2 pacientiem ar pJIA zāļu lietošanas laikā līdzsvara stāvoklī ir līdz 10 dienām pacientiem, kuru ķermeņa masa ir < 30 kg (162 mg s.c. Q3W), un līdz 7 dienām pacientiem, kuru ķermeņa masa ir >= 30 kg (162 mg s.c. Q2W). Pēc intravenozas ievadīšanas tocilizumaba eliminācija no asinsrites notiek divās fāzēs. Kopējais tocilizumaba klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas, un to veido lineārā klīrensa un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika noteikts kā raksturlielums populācijas farmakokinētikas analīzē, un tas bija 6,25 ml/h. No koncentrācijas atkarīgajam nelineārajam klīrensam ir svarīga nozīme, ja ir zema tocilizumaba koncentrācija. Tiklīdz nelineārais ceļš ir piesātinājies, pie augstākas tocilizumaba koncentrācijas klīrensu galvenokārt nosaka lineārais klīrenss.
GCA Subkutāna lietošana RoActemra FK pacientiem ar GCA noteikta, izmantojot populācijas FK modeli no analīzes datu kopas, kurā bija ietveri dati par 149 pacientiem ar GCA, kuriem šīs zāles lietoja devā 162 mg reizi nedēļā subkutāni vai devā 162 mg subkutāni katru otro nedēļu. Izveidotā modeļa struktūra bija identiska kā iepriekš izveidotam populācijas FK modelim, pamatojoties uz datiem par pacientiem ar RA (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Prognozētā vidējā vērtība ± FK rādītāji līdzsvara stāvoklī pēc subkutānas ievadīšanas
pacientiem ar GCA (SN) Subkutāni ievadīts

Tocilizumaba FK rādītāji
Cmax. (µg/ml) Cmin. (µg/ml) Cvid. (µg/ml) Akumulācija, Cmax. Akumulācija, Cmin. Akumulācija, Cvid. vai AUCτ

162 mg katru otro nedēļu 19,3 ± 12,8 11,1 ± 10,3 16,2 ± 11,8 2,18 5,61 2,81

162 mg reizi nedēļā
73 ± 30,4 68,1 ± 29,5 71,3 ± 30,1
8,88 9,59 10,91

Līdzsvara stāvokļa līkne pēc RoActemra lietošanas reizi nedēļā bija tikpat kā nemainīga, ar pavisam nelielām svārstībām starp zemākajām un maksimālajām vērtībām, turpretī, lietojot RoActemra katru otro nedēļu, bija ievērojamas svārstības. Aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa (AUCτ) bija sasniegti līdz 14. nedēļai grupā, kurā zāles lietoja katru otro nedēļu, un līdz 17. nedēļai grupā, kurā zāles lietoja katru nedēļu.
Pamatojoties uz pašreizējo FK raksturojumu, šajā populācijā ir vērojama par 50% augstāka RoActemra koncentrācija attiecībā pret vidējām koncentrācijām lielā RA populācijas datu kopā. Šādu atšķirību iemesls nav zināms. FK atšķirības nav saistītas ar izteiktām FD raksturlielumu atšķirībām, un tāpēc to klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Pacientiem ar GCA, augstāka iedarbība novērota tiem pacientiem, kuriem ir mazāka ķermeņa masa. Grupā, kurā zāles lietoja devā 162 mg reizi nedēļā, pacientiem ar kermeņa masu zem 60kg līdzsvara koncentrācija Cavg bija par 51% augstāks, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100kg. Lietojot zāles devā 162 mg subkutāni katru otro nedēļu, pacientiem ar ķermeņa masu zem 60kg līdzsvara koncentrācija Cavg bija par 129% augstāks, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100kg. Ir ierobežoti dati par pacientiem ar ķermeņa masu virs 100kg (n=7).

66

Uzsūkšanās Pēc subkutānas ievadīšanas pacientiem ar GCA uzsūkšanās t½ bija aptuveni 4 dienas. Subkutānās zāļu formas biopieejamība bija 0,8. Tmax mediāna bija 3 dienas pēc RoActemra lietošanas reizi nedēļā un 4,5 dienas pēc tocilizumaba lietošanas katru otro nedēļu.
Izkliede Pacientiem ar GCA centrālais izkliedes tilpums bija 4,09 l, bet perifēriskais izkliedes tilpums bija 3,37 l, kā rezultātā izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 7,46 l.
Eliminācija Kopējais RoActemra klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas, un to veido lineārā klīrensa un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika noteikts kā rādītājs populācijas farmakokinētikas analīzē, un pacientiem ar GCA tas bija 6,7 ml/h.
Pacientiem ar GCA RoActemra efektīvais t ½ līdzsvara fāzē bija no 18,3 līdz 18,9 dienām, ja 162 mg lietoja reizi nedēļā, un no 4,2 līdz 7,9 dienām, ja 162 mg lietoja katru otro nedēļu. Ja bija augsta koncentrācija serumā, kad kopējā RoActemra klīrensā dominē lineārais klīrenss, pēc prognozējamiem populācijas rādītājiem noteiktais efektīvais t ½ bija aptuveni 32 dienas.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi: formāli pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi uz RoActemra farmakokinētiku nav veikti. Lielākai daļai pacientu RA un GCA populācijas farmakokinētikas analīzē bija normāla nieru darbība vai viegli nieru darbības traucējumi. Viegli nieru darbības traucējumi (prognozējamais kreatinīna klīrenss pēc Cockcrof t-Gault formulas) neietekmēja RoActemra farmakokinētiku.
Aptuveni trešdaļai pacientu GCA pētījuma sākumā bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aprēķinātais kreatinīna klīrenss 30-59 ml/min). Šiem pacientiem nekonstatēja ietekmi uz RoActemra kopējo iedarbību.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi: formāli pētījumi par aknu darbības traucējumu ietekmi uz RoActemra farmakokinētiku nav veikti.
Vecums, dzimums un etniskā piederība: populācijas farmakokinētikas analīze RA un GCA slimniekiem liecināja, ka vecums, dzimums un rase neietekmē RoActemra farmakokinētiku.
Rezultāti, kas iegūti, analizējot tocilizumaba FK sJIA vai pJIA slimnieku populācijā, apstiprina, ka ķermeņa lielums ir vienīgais līdzvērtīgais mainīgais, kam raksturīga jūtama ietekme uz RoActemra farmakokinētiku, ieskaitot elimināciju un uzsūkšanās, tāpēc jāapsver zāļu dozēšana pēc ķermeņa masas lieluma (skatīt 8. un 9. tabulu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kancerogenitātes pētījumi netika veikti, jo netiek uzskatīts, ka IgG1 monoklonālām antivielām piemīt kancerogēna potenciāls.
Pieejamie neklīniskie dati liecināja par IL-6 veicinošo ietekmi uz ļaundabīgo audzēju progresēšanu un apoptozes rezistenci dažādiem vēža veidiem. Šie dati neliecina par nozīmīgu vēža attīstības sākšanās un progresēšanas risku RoActemra terapijas laikā. Turklāt 6 mēnešus ilgā hroniskas toksicitātes pētījumā makaka sugas pērtiķiem vai pelēm ar IL-6 trūkumu proliferatīvus bojājumus nekonstatēja.
67

Pieejamie neklīniskie dati neliecina par ietekmi uz auglību, lietojot RoActemra. Hroniskas toksicitātes pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem nenovēroja ietekmi uz endokrīni aktīviem un reproduktīvās sistēmas orgāniem, un pelēm ar IL-6 trūkumu reproduktīvā veiktspēja netika ietekmēta. Lietojot tocilizumabu makaka sugas pērtiķiem agrīnā grūsnības laikā, nekonstatēja tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūsnību vai embrija-augļa attīstību. Tomēr lielas sistēmiskas iedarbības gadījumā (> 100 x lielāka iedarbība par iedarbību cilvēkam) 50 mg/kg dienas devas grupā novēroja nelielu aborta/embrija-augļa nāves gadījumu skaita palielināšanos, salīdzinot ar placebo un citām mazas devas grupām. Lai gan šķiet, ka IL-6 nav kritiski nozīmīgs citokīns augļa augšanai vai mātes/augļa mijiedarbības imunoloģiskai kontrolei, šīs atrades saistību ar RoActemra nevar izslēgt.
Peļu analoga lietošana peļu mazuļiem toksicitāti neizraisīja. Īpaši jāatzīmē, ka nenovēroja ietekmi uz skeleta augšanu, imūnās sistēmas darbību un dzimumnobriešanu.
RoActemra neklīniskās drošuma īpašības makakiem neliecina par intravenozas un subkutānas ievadīšanas atšķirībām.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
L-histidīns L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts L-arginīns L-arginīna hidrohlorīds L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
24 mēneši.
Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra ir jāievada 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirces ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
0,9 ml šķīduma pilnšļircē (no I hidrolītiskās klases stikla) ar iemontētu adatu. Šļirce ir noslēgta ar stingru adatas aizsargapvalku (elastomēra slēgums ar polipropilēna apvalku) un virzuļa cilindru (butilgumija ar fluorsveķu apvalku).
Iepakojumā 4 pilnšļirces un daudzdevu iepakojums - 12 pilnšļirces (3 kārbiņas katrā pa 4). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
68

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos RoActemra pieejams vienreizējai lietošanai paredzētā pilnšļircē ar adatas aizsargmehānismu. Pēc pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (18°C līdz 28°C), pirms RoActemra injekcijas nogaidot vismaz 25 – 30 minūtes. Pilnšļirci nedrīkst sakratīt. Pēc vāciņa noņemšanas injekcija jāsāk 5 minūšu laikā, lai nepieļautu zāļu izžūšanu un adatas aizsprostošanu. Ja pilnšļirce netiek lietota 5 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas, tā ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pilnšļirce. Ja pēc adatas ieduršanas nevarat nospiest virzuli, pilnšļirce ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pilnšļirce. Nelietojiet zāles, ja šķīdums ir duļķains vai satur daļiņas, tā krāsa nav bezkrāsaina līdz nedaudz dzeltenīga vai jebkura pilnšļirces daļa šķiet bojāta. Sīkāki norādījumi par RoActemra pilnšļirču lietošanu ir sniegti lietošanas instrukcijā. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/007 EU/1/08/492/008
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 25. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http:// http://www.ema.europa.eu/
69

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Vienā pildspalvveida pilnšļircē ir 162 mg RoActemra (tocilizumab) / 0,9 ml šķīduma.
RoActemra ir rekombinanta humanizēta, anti-cilvēka imūnglobulīna G1 (IgG1) apakšklases monoklonāla antiviela, kas darbojas pret šķīstošiem un membrānai piesaistītiem interleikīna-6 receptoriem.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (ACTPen).
Bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
RoActemra kombinācijā ar metotreksātu (MTX) indicēts
• smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX;
• vidēji smaga vai smaga aktīva RA ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuriem vai nu nav bijusi adekvāta reakcija uz iepriekšējo terapiju ar vienu vai vairākiem slimības gaitu modificējošajiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD - disease-modifying anti-rheumatic drugs) vai audzēja nekrozes faktora (TNF – tumour necrosis f actor) antagonistiem, vai bija šo terapiju nepanesamība.
Šiem pacientiem RoActemra var ievadīt monoterapijas veidā gadījumos, kad viņiem ir MTX nepanesamība vai turpmākā terapija ar MTX ir nepiemērota.
Ir pierādīts, ka RoActemra, lietojot kombinācijā ar metotreksātu, mazina locītavu bojājuma progresēšanas ātrumu (rentgenoloģiski) un uzlabo fiziskās funkcijas.
RoActemra indicēts milzšūnu arterīta (GCA - Giant Cell Arteritis) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze RA un/vai GCA diagnostikā un ārstēšanā. Visiem pacientiem, kurus ārstē ar RoActemra, ir jāizsniedz pacienta brīdinājuma karte. Speciālistam ir jāpārbauda pacienta piemērotība subkutānai šo zāļu lietošanai mājās, un pacientiem jānorāda , ka pirms nākamās devas ievadīšanas jāinformē veselības aprūpes speciālists, ja parādās alerģiskas reakcijas simptomi. Ja pacientiem rodas nopietnu alerģisku reakciju simptomi, pacientiem nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
70

Devas

RA Ieteicamā deva ir 162 mg, ievadot to subkutāni vienu reizi nedēļā.

Pieejamā informācija par RoActemra intravenozi ievadāmās zāļu formas aizstāšanu ar RoActemra subkutāni lietojamo fiksētās devas zāļu formu ir ierobežota. Jāievēro vienu nedēļu ilgs devu ievadīšanas starplaiks.

Pacientiem, kuriem intravenozi ievadāmā zāļu forma tiek aizstāta ar subkutāni lietojamo zāļu formu, pirmā deva zem ādas jāievada nākamās plānotās intravenozās devas vietā kvalificēta veselības aprūpes speciālista uzraudzībā.

GCA Ieteicamā deva ir reizi nedēļā subkutāni ievadīti 162 mg kombinācijā ar glikokortikoīdu kursu, pakāpeniski samazinot glikokortikoīdu devu. Pēc glikokortikoīdu terapijas beigām, RoActemra var lietot vienu pašu. RoActemra monoterapiju nedrīkst lietot akūtu recidīvu ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pamatojoties uz to, ka GCA ir hroniska slimība, ārstēšana ilgāk par 52 nedēļām jāveic vadoties pēc slimības aktivitātes, ārsta novērtējuma un pacienta lēmuma.

RA un GCA Devas pielāgošanu laboratorisko izmeklējumu rezultātu noviržu dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Aknu enzīmu patoloģijas

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Rīcība

> 1 - 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)

Ja nepieciešams, jāmaina vienlaikus lietoto DMARD deva (RA) vai imūnmodulatoru (GCA) deva.
Gadījumos, kad pieaugums saglabājas šajās robežās, RoActemra devas lietošanas biežums ir jāsamazina līdz vienai injekcijai reizi divās nedēļās vai RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz alanīnaminotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis normalizējas.

Terapiju atsāk ar injekciju reizi nedēļā vai reizi divās nedēļās (kas klīniski piemērotāks).

> 3 - 5 reizes pārsniedz RoActemra lietošana ir jāpārtrauc, līdz NAR ir pārsniegta mazāk nekā 3

NAR

reizes, un jāievēro augstākminētie ieteikumi, kas atbilst, ja NAR pārsniegta

vairāk nekā 1 – 3 reizes.

Ja NAR nepārtraukti ir pārsniegta vairāk nekā 3 reizes (kas apstiprināts atkārtotās analīzēs, skatīt 4.4. apakšpunktu), RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

> 5 reizes pārsniedz NAR

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

71

• Samazināts absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS)

Pacientiem, kuri ar RoActemra agrāk nav ārstēti, sākt zāļu lietošanu nav ieteicams, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir mazāks par 2 x 109/l.

Laboratorisko
izmeklējumu rezultāti (šūnas x 109/l)

Rīcība

ANS > 1

Deva nav jāmaina.

ANS = 0,5 - 1

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Kad ANS palielinās līdz > 1 x 109/l, RoActemra lietošanu atsāk, lietojot to reizi divās nedēļās, un lietošanas biežumu palielina līdz injekcijai reizi nedēļā (ja klīniski piemērots).

ANS < 0,5

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

• Samazināts trombocītu skaits

Laboratorisko
izmeklējumu rezultāti (šūnas x 103/μl)

Rīcība

50 - 100

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Kad trombocītu skaits palielinās līdz > 100 x 103/μl, RoActemra lietošanu atsāk, lietojot to reizi divās nedēļās, un lietošanas biežumu palielina līdz injekcijai reizi nedēļā (ja klīniski piemērots).

< 50

RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.

Aizmirsta deva Ja pacients ir aizmirsis ievadīt reizi nedēļā lietojamo RoActemra subkutāno devu 7 dienu periodā pēc ieplānotās devas, viņam jālieto izlaistā deva nākamā ieplānotā dienā. Ja pacients ir aizmirsis ievadīt katru otro nedēļu lietojamo RoActemra subkutāno devu 7 dienu periodā pēc ieplānotas devas, viņam izlaistā deva jālieto nekavējoties, bet nākamā deva – nākamajā ieplānotajā dienā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Pacientiem no 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem RoActemra lietošana nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem rūpīgi jākontrolē nieru darbība.
Aknu darbības traucējumi RoActemra nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ ieteikumus par devu nav iespējams sniegt.
Pediatriskā populācija RoActemra subkutāni lietojamās zāļu formas efektivitāte un drošums, lietojot bērniem no dzimšanas brīža līdz 1 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
72

Lietošanas veids RoActemra ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pēc atbilstošas apmācības par injekcijas veikšanas metodi pacienti var paši sev ievadīt RoActemra, ja ārsts uzskata, ka tas ir piemēroti. Ar subkutānu injekciju jāievada viss pildspalvveida pilnšļirces saturs (0,9 ml). Ieteicamās injicēšanas vietas (vēders, augšstilbs un augšdelms) jāmaina, un injekciju nekad nedrīkst veikt vietā, kur ir dzimumzīmes, rētas vai āda ir jutīga, nobrāzta, apsārtusi, cieta vai bojāta.
Pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst sakratīt.
Sīkāki norādījumi par RoActemra pildspalvveida pilnšļirces lietošanu sniegti lietošanas instrukcijā, skatīt 6.6. apakšpunktu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagas aktīvas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
RoActemra subkutāni lietojamā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai.
Izsekojamība Lai uzlabotu bioloģiskās izcelsmes zāļu izsekojamību, pacienta medicīniskajā kartē skaidri jāreģistrē (vai jānorāda) lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.
Inf ek cijas Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus līdzekļus, tajā skaitā arī RoActemra, ir aprakstītas nopietnas un dažkārt letālas infekcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”). Ārstēšanu ar RoActemra nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvām infekcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacientam rodas nopietna infekcija, RoActemra lietošana jāpārtrauc, līdz infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.8. apakšpunktu). Veselības aprūpes speciālistiem jāievēro piesardzība, apsverot RoActemra lietošanu pacientiem, kuriem anamnēzē ir recidivējošas vai hroniskas infekcijas vai pamatslimības (piemēram, divertikulīts, cukura diabēts un intersticiāla plaušu slimība), kas var predisponēt pacientus infekcijām.
Ieteicama rūpīga novērošana, lai laicīgi konstatētu nopietnu infekciju pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus līdzekļus, piemēram, RoActemra, vidēji smaga vai smaga RA vai GCA gadījumā, jo akūta iekaisuma pazīmes un simptomi var mazināties akūtās fāzes reakcijas nomākuma dēļ. Izmeklējot pacientu attiecībā uz iespējamu infekciju, ir jāņem vērā RoActemra ietekme uz C-reaktīvo olbaltumu (CRO), neitrofilajiem leikocītiem un infekcijas pazīmēm un simptomiem. Pacientiem jānorāda nekavējoties sazināties ar savu veselības aprūpes speciālistu, ja rodas par infekciju liecinoši simptomi, lai nodrošinātu ātru novērtēšanu un atbilstošu ārstēšanu.
Tuberkuloze Tāpat kā ir ieteikts citu bioloģisko zāļu lietošanas gadījumos, pirms RoActemra terapijas sākuma visi pacienti ir jāpakļauj skrīningam attiecībā uz latentu tuberkulozi (TB). Pirms RoActemra terapijas sākuma pacienti ar latentu TB ir jāārstē ar mikobaktēriju infekciju ārstēšanai paredzētajām standarta zālēm. Ārstiem, kuri ordinē zāles, jāatceras, ka ir iespējami pseidonegatīvi tuberkulīna ādas testa un gamma interferona TB asins analīžu rezultāti. Tie īpaši ir iespējami smagi slimiem pacientiem, kā arī pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu.
Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja RoActemra lietošanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas rodas pazīmes vai simptomi (piemēram, nepārejošs klepus, vājums/ķermeņa masas samazināšanās vai viegls drudzis), kas liecina par tuberkulozes infekciju, jāmeklē medicīniska palīdzība.
73

Vīrusu reaktivācija Ārstējot RA ar bioloģiskas izcelsmes zālēm, aprakstīta vīrusu (piemēram, B hepatīta vīrusa) reaktivācija. Pacienti, kuriem bija pozitīvi skrīninga rezultāti attiecībā uz hepatītu, no RoActemra klīniskajiem pētījumiem tika izslēgti.
Divertikulīta komplikācijas Retākos gadījumos ziņots par divertikula perforāciju kā divertikulīta komplikāciju pacientiem, kuri ārstēti ar RoActemra (skatīt 4.8. apakšpunktu). RoActemra ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir zarnu čūlas vai divertikulīts. Pacienti, kuriem ir simptomi, kas var liecināt par komplicētu divertikulītu, piemēram, sāpes vēderā, asiņošana un/vai neizskaidrojamas vēdera izejas pārmaiņas ar drudzi, nekavējoties jānovērtē, lai agrīni konstatētu divertikulītu, kas var būt saistīts ar kuņģa-zarnu trakta perforāciju.
Paaugstinātas jutības reakcijas Saistībā ar RoActemra ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām, tajā skaitā anafilaksi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādas reakcijas var būt smagākas un pat letālas pacientiem, kuriem iepriekšējās RoActemra lietošanas laikā bijušas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas, pat, ja saņemta premedikācija ar steroīdiem un antihistamīna līdzekļiem. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita nopietna paaugstinātas jutības reakcija, RoActemra lietošana nekavējoties jāpārtrauc, jāsāk atbilstoša terapija un RoActemra lietošana pilnībā jābeidz.
Aktīva aknu slimība un aknu darbības traucējumi Ārstēšana ar RoActemra, īpaši lietojot vienlaikus ar MTX, var būt saistīta ar aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos, tādēļ, apsverot pacientu ar aktīvu aknu slimību vai aknu darbības traucējumiem ārstēšanu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Klīniskos pētījumos, ārstējot ar RoActemra, bieži novērota pārejoša vai periodiska neliela vai vidēji izteikta aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās bez progresēšanas līdz aknu bojājumam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Palielinātu šādas paaugstināšanās biežumu novēroja, lietojot potenciāli hepatotoksiskās zāles (piemēram, MTX) kombinācijā ar RoActemra. Klīnisku indikāciju gadījumos jāapsver nepieciešamība veikt citas aknu darbības pārbaudes, tajā skaitā arī jānosaka bilirubīna koncentrācija.
Apsverot ārstēšanas sākšanu ar RoActemra pacientiem ar paaugstinātu ALAT vai ASAT līmeni > 1,5 x NAR, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem pirms terapijas sākuma ALAT vai ASAT līmenis ir > 5 x NAR, ārstēšana nav ieteicama.
Pacientiem ar RA vai GCA pirmo 6 terapijas mēnešu laikā ALAT un ASAT līmenis jākontrolē ik pēc 4 – 8 nedēļām, bet vēlāk – ik pēc 12 nedēļām. Ieteicamās izmaiņas, ko pamato transamināžu līmenis, skatīt 4.2. apakšpunktā. Ja ALAT un ASAT līmenis paaugstinās līdz vērtībām, kas vairāk nekā 3 – 5 reizes pārsniedz NAR, RoActemra lietošana ir jāpārtrauc.
Hematoloģiskās patoloģijas Pēc ārstēšanas ar RoActemra 8 mg/kg kombinācijā ar MTX novērota neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri agrāk ir ārstēti ar TNF antagonistiem, var paaugstināties neitropēnijas risks.
Pacientiem, kuri ar RoActemra agrāk nav ārstēti, sākt zāļu lietošanu nav ieteicams, ja ANS ir mazāks par 2 x 109/l. Apsverot ārstēšanas sākšanu ar RoActemra pacientiem ar mazu trombocītu skaitu (trombocītu skaitu, kas mazāks par 100 x 103/µl), jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem ANS ir < 0,5 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 103/µl, turpmāka ārstēšana nav ieteicama.
Smaga neitropēnija var būt saistīta ar paaugstinātu nopietnu infekciju risku, lai gan līdz šim klīniskos pētījumos ar RoActemra nebija acīmredzamas saistības starp neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos un nopietnu infekciju rašanos.
74

Pacientiem ar RA vai GCA neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits jākontrolē 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam atbilstoši standarta klīniskai praksei. Ieteicamo devas pielāgošanu pamatojoties uz ANS un trombocītu skaitu, skatīt 4.2. apakšpunktā.
Lipīdu rādītāji Ar RoActemra ārstētajiem pacientiem ir novērota lipīdu rādītāju, tajā skaitā arī kopējā holesterīna, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) un triglicerīdu paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākajai daļai pacientu aterogēno rādītāju vērtības nepaaugstinājās un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās reaģēja uz terapiju ar lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem.
Pacientiem ar RA vai GCA lipīdu rādītāji jānovērtē 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra. Pacienti jāārstē atbilstoši vietējām klīniskām vadlīnijām par hiperlipidēmijas ārstēšanu.
Neiroloģiski traucējumi Ārstiem jānovēro, vai pacientam nerodas simptomi, kas var liecināt par jauniem centrāliem demielinizējošiem traucējumiem. Centrālas demielinizācijas iespējamība, lietojot RoActemra, pašlaik nav zināma.
Ļaundabīgi audzēji Ļaundabīgu audzēju risks pacientiem ar RA ir paaugstināts. Imūnmodulējoši līdzekļi var paaugstināt ļaundabīga audzēja risku.
Vakcinācija Dzīvas un dzīvas novājinātas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar RoActemra, jo klīniskais drošums nav pierādīts. Randomizētā, atklātā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar RA, ārstētiem ar RoActemra un MTX konstatēja efektīvu atbildes reakciju gan uz 23-valentu pneimokoku polisaharīdu, gan stingumkrampju toksoīda vakcīnu, un tā bija līdzīga atbildes reakcijai, kas konstatēta tikai ar MTX ārstētiem pacientiem. Visiem pacientiem, it īpaši gados vecākiem pacientiem, pirms ārstēšanas ar RoActemra uzsākšanas ieteicams saņemt visas vakcīnas saskaņā ar pašlaik spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām. Intervālam starp dzīvo vakcīnu lietošanu un RoActemra lietošanas sākumu jāatbilst pašlaik spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām attiecībā uz imūnsupresīvo preparātu lietošanu.
Kardiovaskulārais risks RA slimniekiem ir paaugstināts kardiovaskulāru traucējumu risks un standarta aprūpes ietvaros viņiem jānovērš riska faktori (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija).
Kombinācija ar TNF antagonistiem Pieredzes par RoActemra lietošanu kopā ar TNF antagonistiem vai citiem RA ārstēšanai paredzētiem bioloģiskiem līdzekļiem nav. RoActemra nav ieteicams lietot kopā ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem.
GCA RoActemra monoterapijas veidā nedrīkst lietot akūtu recidīvu ārstēšanai, jo efektivitāte šādai lietošanai nav pierādīta. Glikokortikoīdi jālieto saskaņā ar klīnisko novērtējumu un ārstēšanas vadlīnijām.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vienreizējas 10 mg/kg RoActemra devas ievadīšana kopā ar 10 – 25 mg MTX vienu reizi nedēļā klīniski nozīmīgi neietekmēja MTX iedarbību.
Populācijas farmakokinētikas analīzē nekāda MTX, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL) vai kortikosteroīdu ietekme uz RoActemra klīrensu pacientiem ar RA nav konstatēta. Pacientiem ar GCA nav novērota kumulatīvās kortikosteroīdu devas ietekme uz RoActemra kopējo iedarbību.
75

Citokīni, piemēram, IL-6, kas stimulē hronisku iekaisumu, nomāc CYP450 enzīmu ekspresiju aknās. Tādēļ, lietojot spēcīgu citokīnu nomācošu terapiju, piemēram, RoActemra, CYP450 ekspresija varētu atjaunoties.
In vitro pētījumos ar cilvēku hepatocītu kultūru pierādīts, ka IL-6 izraisa CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 enzīmu ekspresijas samazināšanos. RoActemra normalizē šo enzīmu ekspresiju.
Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar RA, vienu nedēļu pēc vienas RoActemra devas lietošanas simvastatīna līmenis (CYP3A4) samazinājās par 57% līdz līmenim, kas atbilst veseliem cilvēkiem novērotam vai ir nedaudz augstāks par to.
Sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar RoActemra, pacienti, kuri lieto individuāli pielāgotas zāles, kuras metabolizē CYP450 3A4, 1A2 vai 2C9 (piemēram, metilprednizolonu, deksametazonu, (ar iespējamu atcelšanas sindroma rašanos perorāli lietotiem glikokortikoīdiem). atorvastatīnu, kalcija kanālu blokatorus, teofilīnu, varfarīnu, fenprokumonu, fenitoīnu, ciklosporīnu vai benzodiazepīnus), jānovēro, jo terapeitiskās iedarbības saglabāšanai var būt jāpalielina zāļu devas. Ņemot vērā ilgo eliminācijas pusperiodu (t1/2), RoActemra ietekme uz CYP450 enzīma aktivitāti var saglabāties vairākas nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
Grūtniecība
Atbilstošu datu par RoActemra lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumā ar dzīvniekiem pierādīts paaugstināts spontāna aborta/embrija-augļa nāves risks, lietojot lielu devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.
RoActemra nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad ir absolūtas indikācijas.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai RoActemra izdalās mātes pienā cilvēkam. RoActemra ekskrēcija dzīvnieku pienā nav pētīta. Lēmums turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti vai turpināt/pārtraukt RoActemra lietošanu jāpieņem, ņemot vērā barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un RoActemra lietošanas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte
Pieejamie neklīniskie dati neliecina par RoActemra terapijas ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apk alpot mehānismus
RoActemra nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu, reibonis).
76

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Drošuma profila dati iegūti no 4158 pacientiem, kuri saņēmuši RoActemra klīniskajos pētījumos; lielākā daļa šādu pacientu piedalījās RA pētījumos (n=4009), bet pārējā pieredze gūta GCA pētījumos (n=149). RoActemra drošuma profils šo indikāciju gadījumā saglabājas līdzīgi un neatšķiras. Visbiežāk novērotās zāļu blakusparādības (ZBP) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, galvassāpes, hipertensija un paaugstināts ALAT līmenis. Visnopietnākās ZBP bija nopietnas infekcijas, divertikulīta komplikācijas un paaugstinātas jutības reakcijas. Nevēlamo blakusparādību uzskaite tabulas veidā 1. tabulā ir uzskaitītas ZBP, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un/vai lietojot RoActemra pēcreģistrācijas laikā, pamatojoties uz zāļu blakusparādību spontāno ziņojumu gadījumiem, gadījumiem publicētā literatūrā un neintervences pētījumu programmās, un tās ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma klasifikācija katrai ZBP tiek noteikta, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100); reti (≥1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
77

1. tabula. Ar RoActemra ārstētajiem pacientiem ZBP uzskaite

MedDRA Orgānu

Sastopamības biežuma kategorijas ar ieteicamiem terminiem

sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija, hipofibrinogenēmija

Endokrīnās sistēmas

Hipotireoze

traucējumi

Acu bojājumi

Konjunktivīts

Kuņģa-zarnu trakta

Sāpes vēderā, čūlas

Stomatīts, kuņģa čūla

traucējumi

mutes dobumā, gastrīts

Vispārēji traucējumi un

Perifēra tūska,

reakcijas ievadīšanas

paaugstinātas jutības

vietā

reakcija, reakcija

injekcijas vietā

Infekcijas un

Augšējo elpceļu

Celulīts, pneimonija,

Divertikulīts

infestācijas

infekcijas

mutes dobuma herpes

simplex infekcija,

Herpes zoster

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu

transamināžu līmenis,

ķermeņa masas

palielināšanās,

paaugstināts kopējā

bilirubīna līmenis*

Vielmaiņas un uztures Hiperholesterinēmija*

Hipertrigliceridēmija

traucējumi

Nervu sistēmas

Galvassāpes, reibonis

traucējumi

Nieru un urīnizvades

Nierakmeņi

sistēmas traucējumi

Elpošanas sistēmas

Klepus, aizdusa

traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības

Ādas un zemādas audu

Izsitumi, nieze, nātrene

bojājumi

Asinsvadu sistēmas

Hipertensija

traucējumi

* T ajā skaitā arī paaugstināšanās, kas konstatēta parasto laboratorisko kontroles pasākumu laikā (skatīt turpmāko tekstu).

RA Intravenoza lietošana RoActemra drošums ir pētīts 4 ar placebo kontrolētos pētījumos (II, III, IV un V pētījumā), 1 ar MTX kontrolētā pētījumā (I pētījumā) un šo pētījumu pagarinājuma periodos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Četru pētījumu (I, III, IV un V pētījuma) dubultmaskētais kontroles periods ilga 6 mēnešus, bet vienā pētījumā (II pētījumā) tā ilgums bija līdz 2 gadiem. Dubultmaskētajos kontrolētajos pētījumos 774 pacienti saņēma RoActemra 4 mg/kg kombinācijā ar MTX, 1870 pacienti saņēma RoActemra 8 mg/kg kombinācijā ar MTX vai citiem DMARD, un 288 pacienti saņēma RoActemra 8 mg/kg monoterapijā.

Ilgstošai iedarbībai pakļautajā populācijā bija visi pacienti, kuri pētījumu dubultmaskētā kontroles periodā vai nemaskētās pagarinājuma fāzes laikā saņēma vismaz vienu RoActemra devu. No šīs 4009 pacientu populācijas 3577 pacienti saņēma vismaz 6 mēnešus ilgu terapiju, 3296 pacienti – vismaz vienu gadu ilgu terapiju, 2806 pacienti – vismaz divus gadus ilgu terapiju, bet 1222 pacienti – trīs gadus ilgu terapiju.

78

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Inf ek cijas Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos visu infekciju rādītājs, kas novērotas, lietojot RoActemra 8 mg/kg un DMARD, bija 127 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 112 gadījumiem uz 100 pacientgadiem placebo un DMARD grupā. Ilgstošai iedarbībai pakļautā populācijā kopējais infekciju rādītājs, lietojot RoActemra, bija 108 gadījumi uz 100 pacientgadu ilgu lietošanu.
Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos nopietnu infekciju rādītājs, lietojot RoActemra 8 mg/kg un DMARD, bija 5,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 3,9 gadījumiem uz 100 pacientgadiem placebo un DMARD grupā. Monoterapijas pētījumā nopietnu infekciju rādītājs bija 3,6 gadījumi uz 100 pacientgadiem RoActemra grupā un 1,5 gadījumi uz 100 pacientgadu ilgu lietošanu MTX grupā.
Ilgstošai iedarbībai pakļautā populācijā kopējais nopietnu baktēriju, vīrusu un sēnīšu izraisītu infekciju rādītājs bija 4,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Novērotās nopietnās infekcijas, dažas no kurām bija ar letālu iznākumu, ietvēra aktīvu tuberkulozi, kas var izpausties kā intra- vai ekstrapulmonāra slimība, invazīvas plaušu infekcijas (tajā skaitā arī kandidozi, aspergilozi, kokcidiomikozi un Pneumocystis jirovecii izraisītas infekcijas), pneimoniju, celulītu, herpes zoster, gastroenterītu, divertikulītu, sepsi un bakteriālu artrītu. Ziņots par oportūnistiskām infekcijām.
Intersticiāla plaušu slimība Plaušu darbības traucējumi var paaugstināt infekciju attīstības risku. Pēcreģistrācijas periodā ir aprakstīta intersticiāla plaušu slimība (tajā skaitā pneimonīts un plaušu fibroze), dažkārt ar letālu iznākumu.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos lietojot RoActemra, kopējais kuņģa – zarnu trakta perforācijas rādītājs bija 0,26 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Ilgstošai iedarbībai pakļautajā populācijā kopējais kuņģa – zarnu trakta perforācijas rādītājs bija 0,28 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Kuņģa – zarnu trakta perforācija RoActemra lietošanas laikā galvenokārt aprakstīta kā divertikulīta komplikācijas, ietverot ģeneralizētu strutainu peritonītu, kuņģa-zarnu trakta apakšējās daļas perforāciju, fistulu un abscesu.
Infūzijas reakcijas Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos ar infūziju saistītas blakusparādības (atsevišķi traucējumi, kas rodas infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās), novērotas 6,9% pacientu RoActemra 8 mg/kg un DMARD grupā un 5,1% pacientu placebo un DMARD grupā. Galvenais infūzijas laikā novērotais traucējums bija hipertensija; traucējumi, par kuriem ziņots 24 stundu laikā pēc infūzijas pabeigšanas, bija galvassāpes un ādas reakcijas (izsitumi, nātrene). Šie traucējumi neierobežoja ārstēšanu.
Anafilaktisko reakciju rādītājs (rodas kopumā 8/4009 pacientiem, 0,2%), lietojot 4 mg/kg devu, bija vairākas reizes lielāks nekā lietojot 8 mg/kg devu. Par klīniski nozīmīgām paaugstinātas jutības reakcijām saistībā ar tocilizumaba lietošanu, kuru dēļ nepieciešama terapijas pārtraukšana, ziņots kopumā 56 no 4009 (1,4%) kontrolētos un atklātos klīniskos pētījumos ar RoActemra ārstētiem pacientiem. Šīs reakcijas parasti tika novērotas 2. – 5. RoActemra infūzijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par letālu anafilakses gadījumu intravenozi lietojama RoActemra terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imunogenitāte Sešus mēnešus ilgos kontrolētos klīniskos pētījumos anti- RoActemra antivielas noteica kopumā 2876 pacientiem. No 46 pacientiem (1,6%), kuriem attīstījās anti- RoActemra antivielas, 6 vienlaikus bija arī klīniski nozīmīga paaugstinātas jutības reakcija, kuras dēļ 5 pacientiem terapija bija pilnīgi jāpārtrauc. Trīsdesmit pacientiem (1,1%) attīstījās neitralizējošas antivielas.
79

Hematoloģiskās novirzes Neitrofilie leikocīti Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos zem 1 x 109/l konstatēja 3,4% pacientu, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD, salīdzinot ar < 0,1% pacientu, kuri saņēma placebo un DMARD. Aptuveni pusei pacientu, kuriem ANS samazinājās < 1 x 10 9/l, tas notika 8 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Par samazināšanos zem 0,5 x 109 / l tika ziņots 0,3% pacientu, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD. Neitropēnijas gadījumos ir aprakstītas infekcijas.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds tika novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Trombocīti Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos trombocītu skaita samazināšanos zem 100 x 103 /µl konstatēja 1,7% pacientu, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD, salīdzinot ar < 1% pacientu, kuri saņēma placebo un DMARD. Šī samazināšanās nebija saistīta ar asiņošanu.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, trombocītu skaita samazināšanās veids un sastopamība saglabājās tāda pati, kāda tika novērota 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos novērota pancitopēnija.
Paaugstināts aknu transamināžu līmenis Sešus mēnešus ilgos kontrolētos pētījumos īslaicīgu ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 NAR novēroja 2,1% pacientu, kuri lietoja RoActemra 8 mg/kg, salīdzinot ar 4,9% pacientu, kuri saņēma MTX, un 6,5% pacientu, kuri saņēma 8 mg/kg RoActemra un DMARD, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo un DMARD.
Pievienojot RoActemra monoterapijai potenciāli hepatotoksiskus līdzekļus (piemēram, MTX), šādu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanos novēroja biežāk. ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos >5 x NAR novēroja 0,7% pacientu, kuri saņēma RoActemra monoterapiju, un 1,4% pacientu, kuri saņēma RoActemra un DMARD, no kuriem lielākai daļai RoActemra terapija tika pilnīgi pārtraukta. Šī enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās nebija saistīta ne ar klīniski nozīmīgu tiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, ne arī ar klīniskiem hepatīta vai aknu darbības traucējumu pierādījumiem. Dubultmaskētā kontrolētā perioda laikā 6,2% pacientu, kurus ārstēja ar 8 mg/kg lielām RoActemra devām + DMARD, parasto laboratorisko rādītāju kontroles laikā konstatēja netiešā bilirubīna koncentrāciju, kas pārsniedz normas augstāko robežu. Pavisam 5,8% pacientu paaugstinātā netiešā bilirubīna koncentrācija NAR pārsniedza > 1 līdz 2 reizes, bet 0,4% pacientu paaugstinātā koncentrācija NAR pārsniedza > 2 reizes.
Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, ASAT/ALAT paaugstināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāds novērots 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Lipīdu rādītāji Sešus mēnešus ilgu kontrolētu klīnisko pētījumu laikā bieži ir novērots lipīdu rādītāju, piemēram, kopējā holesterīna, triglicerīdu, ZBL holesterīna un/vai ABL holesterīna koncentrāciju raksturojošo vērtību pieaugums. Veicot parasto laboratorisko kontroli, konstatēja, ka aptuveni 24% pacientu, kuri klīnisko pētījumu laikā saņēma RoActemra, novēroja ilgstoši paaugstinātu kopējā holesterīna līmeni, kas bija ≥ 6,2 mmol/l, bet 15% pacientu novēroja ilgstoši paaugstinātu ZBL līmeni, kas bija ≥ 4,1 mmol/l. Lipīdu līmeni raksturojošo rādītāju paaugstināšanās reaģēja uz terapiju ar lipīdu koncentrāciju pazeminošajiem līdzekļiem.
80

Dubultmaskētā kontroles periodā pakļaujot pacientus ilgstošai zāļu iedarbībai, lipīdu rādītāju vērtību paaugstināšanās veids un sastopamība saglabājās atbilstoši tam, kāda novērota 6 mēnešus ilgo kontrolēto klīnisko pētījumu laikā.
Ļaundabīgie audzēji Klīniskie dati nav pietiekami, lai novērtētu iespējamo ļaundabīgo audzēju sastopamību pēc RoActemra lietošanas. Turpinās drošuma novērtēšana ilgtermiņā.
Ādas reakcijas Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos novērots Stīvensa-Džonsona sindroms.
Subkutāna lietošana RA Subkutāni lietota RoActemra drošums pacientiem ar RA pētīts dubultmaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā SC-I. SC-I bija līdzvērtīguma pētījums, kurā 1262 pacientiem ar RA RoActemra drošumu un efektivitāti, lietojot to pa 162 mg reizi nedēļā, salīdzināja ar tā drošumu un efektivitāti, lietojot to intravenozi pa 8 mg/kg. Visi pacienti saņēma pamata terapiju ar nebioloģiskiem DMARD. Subkutāni lietotam RoActemra novērotais drošums un imunogenitāte bija saskanīga ar zināmo intravenozi lietotā RoActemra drošuma profilu, un nenovēroja jaunas vai negaidītas nevēlamas zāļu blakusparādības (skatīt 1. tabulu). Subkutānas zāļu ievadīšanas grupā reakcijas injekcijas vietā novēroja biežāk nekā placebo subkutānās injekcijas gadījumā intravenozās zāļu ievadīšanas grupā.
Reakcijas injekcijas vietā SC-I pētījuma 6 mēnešus ilgā kontrolētā posmā reakciju biežums injekcijas vietā bija 10,1% (64/631) un 2,4% (15/631) attiecīgi vienu reizi nedēļā lietota subkutāna RoActemra un subkutāna placebo (intravenozas lietošanas) grupā. Šīs reakcijas injekcijas vietā (tajā skaitā eritēma, nieze, sāpes un hematoma) bija vieglas vai vidēji smagas. Vairums reakciju izzuda arī bez īpašas terapijas, un nevienas reakcijas gadījumā nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana.
Imunogenitāte SC-I pētījuma 6 mēnešus ilgajā kontrolētajā posmā anti-RoActemra antivielas noteica kopumā 625 pacientiem, kuri lietoja RoActemra pa 162 mg nedēļā. Pozitīva atrade anti-RoActemra antivielu noteikšanas testā bija pieciem pacientiem (0,8%); visiem šiem pacientiem radās neitralizējošas antiRoActemra antivielas. Vienam pacientam bija pozitīvs IgE izotipa testa rezultāts (0,2%).
SC-II pētījuma 6 mēnešus ilgajā kontrolētajā posmā anti- RoActemra antivielas noteica kopumā 434 pacientiem, kuri lietoja RoActemra pa 162 mg katru otro nedēļu. Pozitīva atrade anti- RoActemra antivielu noteikšanas testā bija septiņiem pacientiem (1,6%); sešiem no šiem pacientiem (1,4%) radās neitralizējošas anti- RoActemra antivielas. Četriem pacientiem bija pozitīvs IgE izotipa testa rezultāts (0,9%).
Antivielu veidošanās saistība ar klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām nav novērota.
Hematoloģiskās novirzes Neitrofilo leikocītu skaits RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I kontrolētajā klīniskajā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz < 1 x 109/l radās 2,9% pacientu vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā.
Neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz < 1 x 109/l nebija skaidri saistīta ar nopietnu infekciju rašanos.
81

Trombocīti RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I klīniskā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē trombocītu skaita samazināšanos līdz ≤ 50 x 103/μl nenovēroja nevienam pacientam vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā.
Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I klīniskā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz ≥ 3 x NAR radās attiecīgi 6,5% un 1,4% pacientu vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā.
Lipīdu rādītāji RoActemra 6 mēnešus ilgajā SC-I klīniskā pētījumā parasto laboratorisko kontroles izmeklējumu kontrolē vienreiz nedēļā subkutāni ievadāmās devas grupā stabilu kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanos > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) novēroja 19% pacientu, savukārt 9% pacientu radās stabils ZBL līmeņa paaugstinājums līdz ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Subkutāna lietošana GCA Subkutāni ievadīta RoActemra drošums pētīts vienā III fāzes pētījumā (WA28119), kurā piedalījās 251 pacients ar GCA. Pētījuma 12 mēnešus ilgajā dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā fāzē kopējais RoActemra terapijas ilgums bija 138,5 pacientgadi. Kopumā RoActemra terapijas grupās novērotie drošuma rādītāji bija atbilstoši jau zināmajiem RoActemra drošuma rādītājiem (skatīt 1. tabulu).
Inf ek cijas Bija vērojams sabalansēts infekciju/ būtisku infekciju biežums grupās, kurās lietoja RoActemra reizi nedēļā (200,2/9,7 gadījumi uz 100 pacientgadiem), placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (156,0/4,2 notikumi uz 100 pacientgadiem), vai placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (210,2/12,5 notikumi uz 100 pacientgadiem).
Reakcijas injekcijas vietā Grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, blakusparādības subkutānās injekcijas vietā radās kopumā 6% pacientu (6/100). Netika ziņots ne par vienu reakciju injekcijas vietā, kas būtu būtiska blakusparādība vai kuras dēļ nepieciešams pārtraukt ārstēšanu.
Imunogenitāte Grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, vienam pacientam (1,1%, 1/95) izveidojās neitralizējošas anti-RoActemra antivielas, kas nebija IgE izotips. Šim pacientam neradās paaugstinātas jutības reakcija vai reakcija injekcijas vietā.
Hematoloģiskās novirzes: Neitrofilie leikocīti RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, 4% pacientu konstatēja neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos zem 1 × 109/l. To nenovēroja nevienā no grupām, kurās izmantoja placebo kombinācijā ar pakāpeniski samazinātu prednizona devu.
Trombocīti RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, vienam pacientam (1%, 1/100) vienu reizi bija pārejoši samazināts trombocītu skaits līdz <100 × 103 /μl, bet bez ar to saistītas asiņošanas. Trombocītu skaita samazināšanos zem 100 × 103/μl nenovēroja nevienā no grupām, kurās izmantoja placebo kombinācijā ar pakāpeniski samazinātu prednizona devu.
82

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, ALAT līmeņa paaugstināšanos ≥3 x NAR novēroja 3% pacientu grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, 2% pacientu grupā, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju ar devas pakāpenisku samazināšanu, un nevienam pacientam grupā, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju ar devas pakāpenisku samazināšanu. ASAT līmeņa paaugstināšanos > 3 NAR novēroja 1% pacientu grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, bet to nenovēroja nevienam pacientam nevienā no grupām, kurās pacientiem lietoja placebo kombinācijā ar pakāpeniski samazinātu prednizona devu.
Lipīdu rādītāji RoActemra 12 mēnešus ilgajā kontrolētajā klīniskajā pētījumā, veicot laboratorisko rādītāju plānveida uzraudzību, grupā, kurā pacientiem reizi nedēļā subkutāni ievadīja RoActemra, 34% pacientu bija vērojams noturīgi paaugstināts kopējā holesterīna līmenis > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), un 15% pacientu bija noturīgi paaugstināts ZBL līmenis līdz ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dati par RoActemra pārdozēšanu ir ierobežoti. Ziņots par vienu nejaušas pārdozēšanas gadījumu, kad pacients ar multiplo mielomu saņēma vienu intravenozi ievadītu 40 mg/kg devu. Nevēlamas blakusparādības nenovēroja.
Nopietnas nevēlamas blakusparādības nenovēroja arī veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienreizēju devu līdz 28 mg/kg, lai gan novēroja devu ierobežojošu neitropēniju.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, interleikīna inhibitori: ATĶ kods: L04AC07.
Darbības mehānisms RoActemra specifiski saistās gan ar šķīstošiem, gan pie membrānas fiksētiem IL-6 receptoriem (sIL6R un mIL-6R). Pierādīts, ka RoActemra nomāc sIL-6R un mIL-6R mediētu signālu pārvadi. IL-6 ir pleiotropisks iekaisumu veicinošs citokīns, ko sintezē dažāda veida šūnas, to vidū T un B šūnas, monocīti un fibroblasti. IL-6 ir iesaistīts dažādos fizioloģiskos procesos, piemēram, T šūnu aktivizēšanā, imunoglobulīnu sekrēcijas indukcijā, aknu akūtās fāzes proteīnu sintēzes indukcijā un asinsrades stimulēšanā. IL-6 ir iesaistīts slimību, tajā skaitā iekaisuma slimību, osteoporozes un jaunveidojumu patoģenēzē.
Farmakodinamiskā iedarbība RA klīniskos pētījumos ar RoActemra novērota ātra CRO, eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ), A amiloīda līmeņa serumā (AAS) un fibrinogēna samazināšanās. Ņemot vērā ietekmi uz akūtās fāzes reaģentiem, ārstēšana ar RoActemra bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos normālā diapazona ietvaros. Novēroja hemoglobīna līmeņa paaugstināšanos, ko RoActemra izraisa, samazinot IL-6 mediēto ietekmi uz hepcidīna sintēzi, lai palielinātu dzelzs pieejamību. Ar RoActemra ārstētiem pacientiem CRO līmeņa pazemināšanos normālā diapazona robežās novēroja jau 2. nedēļā, un šāda pazemināšanās saglabājās, kamēr tika turpināta ārstēšana.
83

GCA klīniskajā pētījumā WA28119 novēroja līdzīgu ātru CRO un EGĀ samazināšanos apvienojumā ar vidējās hemoglobīna koncentrācijas eritrocītā nelielu paaugstināšanos. 2 - 28 mg/kg RoActemra devas ievadot intravenozi un 81 līdz 162 mg RoActemra devas ievadot subkutāni veseliem brīvprātīgajiem, absolūtais neitrofilo leikocītu skaits līdz mazākajai vērtībai samazinājās 2 - 5 dienas pēc ievadīšanas. Vēlāk neitrofilo leikocītu skaits atjaunojās sākotnējā stāvoklī (atjaunošanās ātrums bija atkarīgs no zāļu devas lieluma). Pacientiem ar RA vai GCA absolūtais neitrofilo leikocītu skaits pēc RoActemra ievadīšanas bija samazināts līdzīgi veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
RA Intravenoza lietošana Klīniskā efektivitāte RoActemra efektivitāti RA pazīmju un simptomu mazināšanā vērtēja piecos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru pētījumos. I - V pētījumā iekļāva ≥ 18 gadus vecus pacientus ar aktīvu RA, kuriem diagnoze noteikta atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem un kuriem pētījuma sākumā bija vismaz astoņas jutīgas un sešas pietūkušas locītavas.
I pētījumā RoActemra ievadīja intravenozi ik pēc četrām nedēļām monoterapijas veidā. II, III un V pētījumā RoActemra ievadīja intravenozi ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar MTX salīdzinājumā ar placebo un MTX. IV pētījumā RoActemra ievadīja intravenozi ik pēc 4 nedēļām kombinācijā ar citiem DMARD salīdzinājumā ar placebo un citiem DMARD. Primārais mērķa kritērijs visiem pieciem pētījumiem bija pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. nedēļā.
I pētījumā novērtēja 673 pacientus, kuri nebija ārstēti ar MTX sešus mēnešus pirms randomizācijas un kuriem nebija pārtraukta iepriekšēja MTX terapija klīniski nozīmīgas toksiskas iedarbības vai atbildes reakcijas trūkuma dēļ. Lielākā daļa pacientu (67%) iepriekš ar MTX nebija ārstēti. Ik pēc četrām nedēļām monoterapijas veidā lietoja RoActemra devu 8 mg/kg. Salīdzinošajā grupā lietoja MTX reizi nedēļā (deva titrēta no 7,5 mg līdz maksimāli 20 mg nedēļā astoņu nedēļu laikā).
II pētījumā, divus gadus ilgā pētījumā ar plānotām analīzēm 24., 52. un 104. nedēļā, novērtēja 1196 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz MTX. RoActemra 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām maskētas terapijas veidā 52 nedēļas kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā). Pēc 52. nedēļas visi pacienti varēja saņemt nemaskētu ārstēšanu ar 8 mg/kg RoActemra devām. 86% pacientu, kuri pabeidza pētījumu un sākotnēji bija randomizēti placebo un MTX saņemšanai, 2. gadā nemaskēti saņēma 8 mg/kg RoActemra devas. Primārais mērķa kritērijs 24. nedēļā bija pacientu daļa, kas sasniedza ACR 20 atbildi. 52. un 104. nedēļā papildus vērtētie primārie mērķa kritēriji bija locītavu bojājuma novēršana un fiziskās funkcijas uzlabošanās.
III pētījumā vērtēja 623 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz MTX. RoActemra 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā).
IV pētījumā vērtēja 1220 pacientus, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz lietoto reimatoloģisko terapiju, tajā skaitā vienu vai vairākiem DMARD. RoActemra 8 mg/kg devu vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilām DMARD devām.
V pētījumā novērtēja 499 pacientus, kuriem bija nepietiekama klīniskā atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem TNF antagonistu terapijas līdzekļiem vai to nepanesamība. TNF antagonistu lietošanu pārtrauca pirms randomizācijas. RoActemra 4 vai 8 mg/kg devas vai placebo ievadīja ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar stabilu MTX devu (10 mg līdz 25 mg nedēļā).
Klīniskā atbildes reakcija Visos pētījumos ar 8 mg/kg RoActemra devām ārstētiem pacientiem bija statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20, 50, 70 atbildes reakcijas sastopamība pēc 6 mēnešiem salīdzinājumā ar kontroles grupu (2. tabula). I pētījumā pierādīja RoActemra 8 mg/kg pārākumu pār aktīvo salīdzināmo līdzekli MTX.
84

Ārstēšanas ietekme pacientiem bija līdzīga, neatkarīgi no reimatoīdā faktora statusa, vecuma, dzimuma, rases, iepriekš lietoto ārstēšanas līdzekļu skaita vai slimības stāvokļa. Laiks līdz iedarbības sākumam bija neliels (tā sākās jau 2. nedēļā), un atbildes reakcijas apjoms turpināja palielināties līdz ar ārstēšanas ilgumu. Nepārtrauktu ilgstošu atbildes reakciju novēroja 3 gadus notiekošos atklātos I-V pētījuma pagarinājumos.

Ar RoActemra 8 mg/kg ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu visu atsevišķo ACR atbildes reakcijas komponentu uzlabošanos, kas ietver jutīgo un pietūkušo locītavu skaitu; pacienta un ārsta vispārējo slimības novērtējumu; invaliditātes indeksa punktu skaitu; sāpju novērtēšanu un CRO salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņem placebo un MTX vai citus DMARD visos pētījumos.

I – V pētījumā iekļautajiem pacientiem pirms terapijas sākuma vidējais slimības aktivitātes vērtējuma punktu skaits (pēc DAS28 metodes) bija 6,5 – 6,8 salīdzinājumā ar kontroles grupas pacientiem (1,3 – 2,1). Ar RoActemra ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgu pēc DAS28 veiktā vērtējuma punktu skaita samazinājumu (par 3,1 – 3,4) salīdzinājumā ar stāvokli pirms terapijas sākuma. Pacientu īpatsvars, kas, vērtējot pēc DAS28, pēc 24 nedēļām sasniedza klīnisku remisiju (pēc DAS28 iegūto punktu skaitu < 2,6), bija ievērojami lielāks pacientiem, kuri saņēma RoActemra (28 – 34%) nekā kontroles pacientu grupā (1 – 12% pacientu). II pētījumā pēc 104 nedēļām DAS28 < 2,6 sasniedza 65% pacientu, salīdzinot ar 48% pacientu pēc 52 nedēļām un 33% pacientu pēc 24 nedēļām.

II, III un IV pētījumu apvienotā analīzē pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR20, 50 un 70 atbildes reakciju bija nozīmīgi lielāks (attiecīgi 59% salīdzinājumā ar 50%, 37% salīdzinājumā ar 27%, 18% salīdzinājumā ar 11%) RoActemra 8 mg/kg plus DMARD terapijas grupā nekā RoActemra 4 mg/kg plus DMARD grupā (p< 0,03). Līdzīgi pacientu īpatsvars, kas sasniedza DAS 28 remisiju (DAS 28<2,6) bija nozīmīgi lielāks (attiecīgi 31% salīdzinājumā ar 16%) pacientiem, kuri saņēma RoActemra 8 mg/kg un DMARD nekā pacientiem, kuri saņēma 4 mg/kg RoActemra un DMARD (p<0,0001).

2. tabula. ACR atbildes reakcija placebo / MTX / DMARD kontrolētos pētījumos (% pacientu)

I pē tījums AMBITIO N

II pē tījums LITHE

III pē tījums O PTIO N

IV pē tījums TO WARD

V pē tījums RADIATE

Nedēļa TCZ 8 mg/kg

MTX TCZ
8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TC Z
8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TC Z 8 mg/kg
+ DMARD

PBO + TCZ
DMARD 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

N=

N=

N=

N=

N=

N=

N=

286

284

398

393

205

204

803

N=

N=

N=

413

170

158

24 52
24 52
24. 52. TCZ MTX PBO DMARD ** ***

ACR 20 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26%
56%*** 25%
ACR 50 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11%
36%*** 10%
ACR 70 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2%
20%*** 4% - Tocilizumabs. - Metotreksāts. - Placebo. - Slimības gaitu modificējošie pretreimatisma līdzekļi. - p<0,01, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX/DMARD. - p<0,0001, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX/DMARD.

61%*** 38%*** 21%***

24% 50%*** 10%

9% 29%*** 4%

3%

12%**

1%

Nozīmīga klīniska atbildes reakcija Pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas ar RoActemra un MTX 14% pacientu sasniedza nozīmīgu klīnisku
atbildes reakciju (atbildes reakcijas vērtējums pēc ACR70 saglabājās 24 nedēļas vai ilgāk).

Rentgenogrāfiskā atbildes reakcija
II pētījumā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz MTX strukturālā locītavu bojājuma nomākšana tika novērtēta rentgenogrāfiski un izteikta kā modificētā Sharp vērtējuma un tā

85

komponentu, erozijas vērtējuma un locītavu spraugas sašaurinājuma vērtējuma, izmaiņas. Pacientiem,
kuri saņem RoActemra, salīdzinājumā ar kontroles grupu pierādīja locītavu strukturālā bojājuma nomākumu ar nozīmīgi mazāku rentgenoloģisko progresēšanu (3. tabula).

II pētījuma nemaskētā pagarinājuma laikā ar RoActemra un MTX ārstēto pacientu strukturālā locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās saglabājās arī terapijas otrajā gadā. 8 mg/kg RoActemra devu un MTX saņemšanai randomizētajiem pacientiem, salīdzinot ar placebo un MTX saņemšanai randomizētajiem pacientiem, 104. nedēļā vidējais novērtējuma punktu skaits pēc SharpGenant bija ievērojami mazāks (p < 0,0001).

3. tabula. Vidējās rentgenoloģiskās pārmaiņas 52 nedēļu laikā II pētījumā

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

(+TCZ no 24. nedēļas)

N = 398

N = 393

Kopējais Sharp-Genant

1,13

0,29*

vērtējums

Erozijas vērtējums

0,71

0,17*

LSS vērtējums

0,42

0,12**

PBO

- placebo.

MTX TCZ

- metotreksāts. - tocilizumabs.

LSS

- locītavas spraugas sašaurināšanās.

*

- p≤ 0,0001, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX.

**

- p<0,005, TCZ salīdzinājumā ar PBO + MTX.

Salīdzinot ar 67% pacientu (n = 290), kurus ārstēja ar placebo un MTX, pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas ar RoActemra un MTX locītavu struktūras bojājumi neprogresēja 85% pacientu (n = 348), kas definēts kā izmaiņas kopējā Sharp novērtējuma punktu skaitā par 0 vai mazāk (p ≤ 0,001). Šie rezultāti saglabājās nemainīgi arī pēc 2 gadus ilgas ārstēšanas (83%; n = 353). Deviņdesmit trīs procentiem (93%, n = 271) pacientu laikā starp 52. un 104. nedēļu slimība neprogresēja.

Ar veselību un dzīves kvalitāti saistītie iznākumi Ar RoActemra ārstētie pacienti ziņoja par visu pacienta novērtēto iznākumu (Veselības novērtēšanas anketas-invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire-Disability Index; HAQ-DI), īso formu-36 un funkcionālo vērtējumu hroniskas slimības terapijas laikā vērtējuma uzlabošanos. Ar RoActemra ārstētiem pacientiem novēroja statistiski nozīmīgu pēc HAQ-DI iegūtā rezultāta uzlabošanos salīdzinājumā ar DMARD ārstētiem pacientiem. II pētījuma nemaskētā perioda laikā fizisko funkciju uzlabošanās saglabājās līdz 2 gadiem. Pēc 52 nedēļām grupā, kas saņēma 8 mg/kg RoActemra devas un MTX, vidējās HAQ-DI novērtējuma izmaiņas bija -0,58, salīdzinot ar 0,39 grupā, kas saņēma placebo un MTX. Grupā, kas saņēma 8 mg/kg RoActemra devas un MTX, vidējās HAQ-DI novērtējuma izmaiņas (-0,61) saglabājās pēc 104 nedēļām.

Hemoglobīna līmenis 24. nedēļā, lietojot RoActemra, novērota statistiski nozīmīga (p<0,0001) hemoglobīna līmeņa uzlabošanās salīdzinājumā ar DMARD. Vidējais hemoglobīna līmenis palielinājās 2. nedēļā un saglabājās normas robežās līdz 24. nedēļai.

Tocilizumabs salīdzinājumā ar adalimumabu monoterapijā Pētījumā VI (WA19924), kas bija 24 nedēļas ilgs dubultmaskēts pētījums, kurā RoActemra monoterapiju salīdzināja ar adalimumaba monoterapiju, novērtēja 326 pacientus ar RA, kuri nepanesa MTX vai kuriem turpmāka ārstēšana ar MTX bija uzskatāma par nepiemērotu (tajā skaitā personas, kurām bija neatbilstoša atbildes reakcija uz MTX). RoActemra grupas pacientiem lietoja RoActemra (8 mg/kg) intravenozas (i.v.) infūzijas veidā reizi četrās nedēļās (q4w) un subkutānas (s.c.) placebo injekcijas reizi divās nedēļās (q2w). Adalimumaba grupas pacientiem lietoja adalimumabu (40 mg) s.c. injekciju veidā reizi divās nedēļās un i.v. placebo infūzijas reizi četrās nedēļās.

86

Vērtējot slimības aktivitātes kontrolēšanu no pētījuma sākumam līdz 24. nedēļai, proti, DAS28
izmaiņas kā primāro mērķa kritēriju un visus sekundāros mērķa kritērijus, salīdzinot ar adalimumabu, RoActemra konstatēja labāku iedarbību, kas bija statistiski nozīmīga (4. tabula).

4. tabula. Pētījuma VI (WA19924) efektivitāti raksturojošie rezultāti

ADA + placebo (i.v.)
N = 162

TCZ + placebo (s .c.)
N = 163

p vērtība(a)

Primārais mērķa kritērijs — vidējās izmaiņas 24. nedēļā salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

DAS28 (koriģēta vidējā vērtība)

-1,8

-3,3

Koriģētās vidējās vērtības atšķirība (95% TI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0,0001

Sekundārie mērķa kritēriji — pacientu procentuālais daudzums 24. nedēļā, kuriembija atbildes reakcija(b)

DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5)

65 (39,9)

<0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8)

84 (51,5)

<0,0001

ACR20 atbildes reakcija, n (%) 80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 atbildes reakcija, n (%) 45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 atbildes reakcija, n (%) 29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap vērtība visiem mērķa kritērijiem ir koriģēta pēc RA reģiona un RA ilguma, un visiem pastāvīgajiem kritērijiem — papildus

pēc sākotnējās vērtības. b Datu trūkuma gadījumā tika pieņemts, ka atbildes reakcijas nav. Daudzveidība kontrolēta, izmantojot Bonferroni-Holm

procedūru.

Kopējais klīnisko blakusparādību profils RoActemra un adalimumabam bija līdzīgs. Abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs tādu pacientu īpatsvars, kuriem radās nopietnas blakusparādības (RoActemra — 11,7%, adalimumabs — 9,9%). RoActemra grupā nevēlamo blakusparādību veidi atbilda zināmām RoActemra drošuma īpašībām, un tika ziņots, ka nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs 1. tabulā minētam biežumam. RoActemra grupā bija lielāka infekciju un infestāciju sastopamība (48%, salīdzinot ar 42%), bet neatšķīrās nopietnu infekciju sastopamība (3,1%). Abas pētījuma terapijas ietvēra līdzīgas laboratorisko drošuma rādītāju izmaiņas (neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās, ALAT, ASAT un lipīdu līmeņa paaugstināšanās), lai gan RoActemra salīdzinājumā ar adalimumabu bija saistīts ar lielāku izmaiņu nozīmīgumu un izteiktu patoloģiju biežumu. Četriem pacientiem RoActemra grupā (2,5%) un diviem pacientiem adalimumaba grupā (1,2%) radās 3. vai 4. pakāpei pēc CTC klasifikācijas atbilstoša neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās. Vienpadsmit pacientiem RoActemra grupā (6,8%) un pieciem pacientiem adalimumaba grupā (3,1%) radās ALAT līmeņa paaugstināšanās, kas atbilda 2. vai augstākai pakāpei pēc CTC klasifikācijas. ZBL līmeņa vidējā paaugstināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību bija 0,64 mmol/l (25 mg/dl) RoActemra grupas pacientiem un 0,19 mmol/l (7 mg/dl) adalimumaba grupas pacientiem. RoActemra grupā novērotais drošums atbilda zināmajam RoActemra drošuma profilam, un jaunas vai neparedzētas nevēlamās blakusparādības netika novērotas (skatīt 1. tabulu).

Subkutāna lietošana Klīniskā efektivitāte Subkutāni lietota RoActemra efektivitāti, mazinot RA izpausmes un simptomus, kā arī radioloģisko reakciju vērtēja divos randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos, daudzcentru pētījumos. Pētījumā I (SC-I) tika iesaistīti pacienti no 18 gadu vecuma ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kura diagnoze noteikta atbilstoši ACR kritērijiem, un pētījuma sākumā šiem pacientiem bija jābūt vismaz 4 jutīgām un 4 pietūkušām locītavām. Visi pacienti saņēma pamata terapiju ar nebioloģiskajiem DMARD. Pētījumā II (SC-II) tika iesaistīti pacienti no 18 gadu vecuma ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kura diagnoze bija noteikta atbilstoši ACR kritērijiem, un šiem pacientiem pētījuma sākumā bija jābūt vismaz 8 jutīgām un 6 pietūkušām locītavām.

87

Pārejot no 8 mg/kg intravenozas ievadīšanas reizi 4 nedēļās uz 162 mg subkutānu ievadīšanu reizi nedēļā, pacientam mainīsies kopējā iedarbība. Apmērs atkarīgs no pacienta ķermeņa masas (palielinās pacientiem ar mazu ķermeņa masu un samazinās pacientiem ar lielu ķermeņa masu), taču klīniskais iznākums atbilst tam, kas novērots intravenozas lietošanas gadījumā.

Klīniskā atbildes reakcija Pētījumā SC-I piedalījās pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuriem bija nepietiekama klīniskā reakcija pret sākto reimatoloģisko terapiju, kuras sastāvā bija arī viens vai vairāki DMARD, un aptuveni 20% pētījuma dalībnieku anamnēzē bija nepietiekama reakcija pret vismaz vienu TNF inhibitoru. SC-I pētījumā 1262 pacienti attiecībā 1:1 tika randomizēti iedalīti grupās RoActemra subkutānai lietošanai pa 162 mg reizi nedēļā vai RoActemra intravenozai lietošanai pa 8 mg/kg ik pēc četrām nedēļām kombinācijā ar nebioloģisku DMARD. Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija to pacientu procentuālā daudzuma starpība, kuriem 24. nedēļā bija panākta ACR20 reakcija. SC-I pētījuma rezultāti redzami 5. tabulā.

5.tabula. ACR atbildes reakcija pētījuma SC-I (% pacientu) 24.nedēļā

SC-Ia

TCZ SC 162 mg reizi nedēļā

TCZ i.v. 8 mg/kg

+ DMARD

+ DMARD

N=558

N=537

ACR20 24. nedēļā

69,4%

73,4%

Izsvērtā starpība (95% TI)

-4,0 (-9,2, 1,2)

ACR50 24. nedēļā

47,0%

48,6%

Izsvērtā starpība (95% TI)

-1,8 (-7,5, 4,0)

ACR70 24. nedēļā

24,0%

27,9%

Izsvērtā starpība (95% TI)
T CZ = tocilizumabs a = pacientu populācija atbilstoši protokolam

-3,8 (-9,0, 1,3)

Pētījuma SC-I sākumā pacientiem subkutānās lietošanas un intravenozās lietošanas grupā vidējais slimības aktivitātes rādītājs (Disease Activity Score – DAS28) bija attiecīgi 6,6 un 6,7. Pētījuma 24. nedēļā abās terapijas grupās tika novērota nozīmīga DAS28 samazināšanās par 3,5 (vidējais uzlabojums), salīdzinot ar pētījuma sākumu, un DAS28 klīniskā remisija (DAS28 < 2,6) tika panākta līdzīgam pacientu proporcionālajam daudzumam subkutānās lietošanas (38,4%) un intravenozās lietošanas (36,9%) grupā.
Radioloģiskā atbildes reakcija Radioloģisko atbildes reakciju pret subkutāni lietotu RoActemra vērtēja dubultmaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar aktīvu RA (SC-II). Pētījumā SC-II piedalījās pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuriem bija nepietiekama klīniskā reakcija pret reimatoloģisko terapiju, kuras sastāvā bija arī viens vai vairāki DMARD, un aptuveni 20% pacientu anamnēzē bija nepietiekama reakcija pret vismaz vienu TNF inhibitoru. Pētījumā tika iesaistīti pacienti pēc 18 gadu vecuma ar aktīvu RA, kura diagnoze noteikta atbilstoši ACR kritērijiem, un pētījuma sākumā pacientiem bija vismaz 8 jutīgas un 6 pietūkušas locītavas. SC-II pētījumā 656 pacienti attiecībā 2:1 tika randomizēti iedalīti grupās RoActemra subkutānai lietošanai pa 162 mg katru otro nedēļu vai placebo lietošanai kombinācijā ar nebioloģisku DMARD.
SC-II pētījumā locītavu strukturālā bojājuma nomākšanu izvērtēja radioloģiski, un izmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, izteica van der Heijde modificētā vidējā kopējā Sharp skalā (mTSS). Pētījuma 24. nedēļā bija pierādīts strukturālā bojājuma nomākums, un pacientiem subkutāni lietojamā RoActemra grupā radioloģiska slimības progresēšana bija nozīmīgi mazāka nekā placebo grupā (vidējais mTSS attiecīgi 0,62 un 1,23, p=0,0149 (van Elteren)). Šie rezultāti bija saskanīgi ar rezultātiem, kādi iegūti pacientiem, kuri RoActemra lietoja intravenozi.

SC-II pētījuma 24. nedēļā pacientiem, kas ārstēti ar subkutāni ievadītu RoActemra ik pārnedēļas, ACR20 bija 60,9%, ACR50 39,8% un ACR70 19,7% gadījumu, salīdzinot ar ACR20 31,5%, ACR50

88

12,3% un ACR70 5,0% placebo lietošanas gadījumā. Pacientiem vidējais DAS28 sākotnēji bija 6,7 subkutānās terapijas grupā un 6,6 placebo grupā. 24. nedēļā novēroja nozīmīgu DAS28 samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo – par 3,1 subkutānās terapijas grupā un par 1,7 placebo grupā – un DAS28 samazināšanos < 2,6 32,0% pacientu subkutānās terapijas grupā un 4,0% pacientu placebo grupā.
Ar veselību un dzīves kvalitātes saistītie iznākumi Pētījumā SC-I vidējais HAQ-DI samazinājums no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai gan subkutāni lietotā, gan intravenozi lietotā tocilizumaba grupā bija 0,6. To pacientu proporcionālais daudzums, kuriem 24. nedēļā bija panākts klīnisks būtisks HAQ-DI uzlabojums (izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, ≥ 0,3 vienības) subkutāni (62,5%) un intravenozi (67,4%) lietotā grupā bija līdzīgs, un izsvērtā proporcionālā daudzuma starpība bija -2,3% (95% TI -8,1, 3,4). Vērtējot pēc SF-36, psihiskā komponenta skalas vidējā starpība 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 6,22 subkutāni lietotā tocilizumaba grupā un 6,54 intravenozi lietotā tocilizumaba grupā, un arī fiziskā komponenta skalas izmaiņas bija līdzīgas – 9,49 subkutāni lietotā tocilizumaba grupā un 9,65 intravenozi lietotā tocilizumaba grupā.
SC-II pētījumā pacientiem, kuri ārstēti ar subkutāni ievadītu RoActemra ik pārnedēļas, vidējais HAQDI samazinājums līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija nozīmīgi lielāks (0,4) nekā placebo grupā (0,3). Pacientu grupā, kas ārstēti ar subkutāni ievadītu RoActemra ik pārnedēļas, tā daļa, kas sasniedza klīniski nozīmīgu HAQ-DI samazinājumu 24. nedēļā (pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, par ≥ 0,3 vienībām), bija lielāka (58%) nekā placebo grupā (46,8%). SF-36 (vidējā garīgo un fizisko komponenšu punktu skaita pārmaiņa) grupā, kas ārstēta ar subkutāni ievadītu RoActemra, bija nozīmīgi lielāka (6,5 un 5,3) nekā placebo grupā (3,8 un 2,9).
GCA Subkutāna lietošana Klīniskā efektivitāte Pētījums WA28119 bija randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts III fāzes daudzcentru pētījums pārākuma noteikšanai, kas tika veikts, lai vērtētu RoActemra efektivitāti un drošumu pacientiem ar GCA.
Pētījumā tika iesaistīts divi simti piecdesmit viens (251) pacients, kuram bija pirmoreiz radies GCA vai tā recidīvs, un pacienti tika iekļauti vienā no četrām ārstēšanas grupām. Pētījumu veidoja 52 nedēļas ilgs maskētais periods (1. daļa), kuram sekoja 104 nedēļas ilgs nemaskēts pagarinājums (2. daļa). Otrās daļas mērķis bija raksturot ilgtermiņa drošumu un efektivitātes saglabāšanos pēc 52 nedēļas ilgas RoActemra terapijas, noskaidrot recidīvu biežumu un nepieciešamību pēc RoActemra terapijas pēc 52 nedēļu termiņa un gūt ieskatu par RoActemra iespējamo ietekmi, ilgtermiņā samazinot nepieciešamību pēc steroīdu lietošanas.
Divas subkutāni lietotas RoActemra devas (162 mg reizi nedēļā un 162 mg katru otro nedēļu) tika salīdzinātas ar divām dažādām placebo kontroles grupām; pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1:1:1.
Visi pacienti saņēma fona terapiju ar glikokortikoīdiem (prednizonu). Visās RoActemra grupās un vienā no placebo grupām tika izmantota iepriekš noteikta prednizona devas pakāpeniskas samazināšanas shēma 26 nedēļu garumā, savukārt otrā placebo grupā tika izmantota iepriekš noteikta prednizona devas pakāpeniskas samazināšanas shēma 52 nedēļu garumā, kas bija veidota kā lielākā mērā atbilstoša standarta praksei.
Visās 4 ārstēšanas grupās glikokortikoīdu terapijas ilgums pacientu atlases posmā un pirms ārstēšanas uzsākšanas ar RoActemra (vai placebo) bija līdzīgs (skatīt 6. tabulu).
89

6. tabula. Glikokorikoīdu terapijas ilgums pētījuma WA 28119 pacientu atlases posmā

Place bo + 26 ne dē ļas ilga pre dniz ona
te rapija, pakāpe niski samaz inot de vu
N=50

Place bo + 52 RoActe mra 162 mg s.c. RoActe mra 162 mg

ne dē ļas ilga

re iz i ne dē ļā + 26 s.c. katru otro ne dē ļu

pre dniz ona ne dē ļas ilga pre dnizona + 26 ne dē ļas ilga

te rapija, te rapija, pakāpe niski pre dniz ona te rapija,

pakāpe niski

samaz inot de vu

pakāpe niski

samaz inot de vu

N=100

samaz inot de vu

N=51

N=49

Ilgums (dienas)

Vidējais (SN)

35,7 (11,5) 36,3 (12,5)

35,6 (13,2)

37,4 (14,4)

Mediānais

42,0

41,0

41,0

42,0

Minimālais Maksimālais

6 - 63

12 – 82

1 - 87

9 - 87

Tika izpildīts primārais vērtētais efektivitātes mērķa kritērijs - pacientu īpatsvars, kuriem RoActemra terapijas 52. nedēļā kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, bija sasniegta noturīga remisija bez steroīdu lietošanas, salīdzinājumā ar placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (7. tabula).
Tika izpildīts arī galvenais sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs; arī tas bija balstīts uz tādu pacientu īpatsvaru, kuriem 52. nedēļā bija panākta noturīga remisija, salīdzinot tocilizumabu kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (7. tabula).
Vērtējot noturīgas remisijas panākšanu bez steroīdu lietošanas 52. nedēļā, lietojot RoActemra kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, salīdzinājumā ar placebo kombinācijā ar 26 nedēļas vai 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, tika novērots statistiski nozīmīgi labāks ārstēšanas efekts par labu RoActemra salīdzinājumā ar placebo.

Pacientu, kuriem 52. nedēļā bija panākta noturīga remisija, procentuālais daudzums parādīts 7. tabulā.

Sekundārie mērķa kritēriji Vērtējot laiku līdz pirmajam GCA uzliesmojumam, tika konstatēts būtiski mazāks slimības uzliesmojuma risks reizi nedēļā subkutāni lietota RoActemra grupā salīdzinājumā ar grupu, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un grupu, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, kā arī katru otro nedēļu subkutāni lietota RoActemra grupā salīdzinājumā ar placebo grupu, kurā lietoja placebo un 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju (salīdzinājumā par nozīmīguma robežvērtību izmantota 0,01). Ar reizi nedēļā subkutāni lietotu RoActemra konstatēts arī klīniski nozīmīgi mazāks slimības uzliesmojumu risks nekā ar placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju gan pacientiem, kuri iesaistījās pētījumā ar recidivējošu GCA, gan pacientiem ar pirmoreiz konstatētu slimību (7. tabula).

Kumulatīvā glikokortikoīdu deva

Kumulatīvā prednizona deva 52. nedēļā abās RoActemra devu grupās bija ievērojami mazāka nekā abās placebo grupās (6. tabula). Atsevišķā analīzē par pacientiem, kuri GCA uzliesmojuma ārstēšanai pirmo 52 nedēļu laikā saņēma ārpuskārtas prednizonu, prednizona kumulatīvā deva ievērojami variēja. Ārpuskārtas pacientiem grupās, kurās RoActemra lietoja reizi nedēļā vai katru otro nedēļu, devas mediāna bija attiecīgi 3129,75 mg un 3847 mg. Abas šīs vērtības ir ievērojami zemākas nekā grupās, kurās lietoja placebo kombinācijā ar 26 vai 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu; šajās grupās atbilstošās vērtības bija attiecīgi 4023,5 mg un 5389,5 mg.

90

7. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pētījumā WA28119

Place bo + 26 ne dē ļas ilga pre dniz ona
te rapija, pakāpe niski samaz inot de vu
N=50

Place bo + 52 RoActe mra 162 mg s.c. RoActe mra 162 mg

ne dē ļas ilga

re iz i ne dē ļā + 26 s.c. katru otro ne dē ļu

pre dniz ona ne dē ļas ilga pre dnizona + 26 ne dē ļas ilga

te rapija, te rapija, pakāpe niski pre dniz ona te rapija,

pakāpe niski

samaz inot de vu

pakāpe niski

samaz inot de vu

N=100

samaz inot de vu

N=51

N=49

Pri mārai s mērķa k ritērijs

Noturīga remisija (tocilizumaba grupas salīdzinājumā ar placebo + 26)

Pacienti ar atbildes reakciju 52. nedēļā, n (%)

7 (14%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nekoriģēta īpatsvara atšķirība (99,5% TI)

N/P

N/P

42%* (18,00, 66,00)

39,06%* (12,46, 65,66)

Galve nais se kundārais mērķa kritērijs

Noturīga remisija (tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + 52)

Pacienti ar atbildes reakciju 52. nedēļā, n 7 (14%) (%)

9 (17,6%)

56 (56%)

26 (53,1%)

Nekoriģēta īpatsvara atšķirība (99,5% TI)

N/P

N/P

38,35%* (17,89, 58,81)

35,41%** (10,41, 60,41)

Citi sekundārie mērķa kritēriji

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹

N/P

N/P

(tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + 26)

RA (99% T I)

N/P

N/P

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹

(tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + +52)

RA (99% T I) Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹

N/P

N/P

(pacienti ar slimības recidīvu; tocilizumaba grupa

salīdzinājumā ar placebo + 26) RA (99% T I)

N/P

N/P

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (pacienti ar slimības recidīvu; tocilizumaba

N/P

N/P

grupasalīdzinājumā ar placebo + 52) RK (99% T I)

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹

N/P

N/P

(pacienti ar pirmoreiz konstatētu slimību;

tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + 26)

RA (99% T I)

Laiks līdz pirmajam GCA uzliesmojumam¹ (pacienti ar pirmoreiz konstatētu slimību; tocilizumaba grupa salīdzinājumā ar placebo + 52) RA (99% T I)

0,23* (0,11, 0,46)
0,39** (0,18, 0,82)
0,23*** (0,09, 0,61)
0,36 (0,13, 1,00)
0,25*** (0,09, 0,70)
0,44 (0,14, 1,32)

0,28** (0,12, 0,66)
0,48 (0,20, 1,16)
0,42 (0,14, 1,28)
0,67 (0,21, 2,10)
0,20*** (0,05, 0,76)
0,35 (0,09, 1,42)

Kumulatīvā glikokortikoīdu deva (mg)
mediāna 52. nedēļā (tocilizumaba grupas 3296,00 salīdzinājumā ar placebo + 262)
mediāna 52. nedēļā (tocilizumaba grupas N/P salīdzinājumā ar placebo + +522)

N/P 3817,50

1862,00* 1862,00*

1862,00* 1862,00*

91

Place bo + 26 ne dē ļas ilga pre dniz ona
te rapija, pakāpe niski samaz inot de vu
N=50

Place bo + 52 RoActe mra 162 mg s.c. RoActe mra 162 mg

ne dē ļas ilga

re iz i ne dē ļā + 26 s.c. katru otro ne dē ļu

pre dniz ona ne dē ļas ilga pre dnizona + 26 ne dē ļas ilga

te rapija, te rapija, pakāpe niski pre dniz ona te rapija,

pakāpe niski

samaz inot de vu

pakāpe niski

samaz inot de vu

N=100

samaz inot de vu

N=51

N=49

Pē tnieciskie mērķa kritēriji

Ikgadējais recidīvu biežums, 52. nedēļa§

1,74

1,30

0,41

0,67

Vidējā vērtība (SN)

(2,18)

(1,84)

(0,78)

(1,10)

* p<0,0001 ** p<0,005 (nozīmīguma slieksnis pārākuma primārajam un galvenajiem sekundārajiem testiem) ***Aprakstošā p vērtība <0,005 ****Uz l iesmojums: GCA paz īmju vai simptomu re cidīvs un/vai EGĀ ≥30 mm/h – palielināt a nepieciešamā prednizona deva

Re misija: nav uz liesmojuma un CRO normalizējas Stabila re misija: remisija no 12. nedē ļas līdz 52. nedēļas –pacientiem jāievēro protokolā noteikto pakāpenisko prednizona devas samazināšanu ¹ Analīze par laiku (dienās) no klīniskās remisijas līdz pirmajam slimības uzliesmojumam 2 p vērtības noteiktas, izmantojot neparametrisko datu Van Elteren analīzi § statistiskā analīze nav veikta N/P = nav piemērojams RA = riska attiecība T I = ticamības intervāls

Ar dzīves kvalitāti saistītie iznākumi

Pētījumā WA28119 SF-36 rezultāti tika sadalīti fiziskās un garīgās komponentes kopējās skalās (attiecīgi FKS un GKS). Grupās, kurās RoActemra lietoja reizi nedēļā vai katru otro nedēļu, bija lielākas FKS vidējās izmaiņas (uzrādot izteiktāku uzlabojumu) no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai [attiecīgi 4,10 un 2,76] nekā abās placebo grupās [placebo kombinācijā ar 26 nedēļām; -0,28, placebo kombinācijā ar 52 nedēļām; -1,49], lai gan statistiski ticama atšķirība (p=0,0024) bija tikai starp grupu, kurā lietoja RoActemra kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un grupu, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu (5,59, 99% TI: 8,6, 10,32). Attiecībā uz GKS grupās, kurās RoActemra lietoja reizi nedēļā vai katru otro nedēļu, vidējās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai [attiecīgi 7,28, 6,12] bija lielākas nekā grupā, kurā lietoja placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu [2,84] (lai gan atšķirības nebija statistiski ticamas [lietošana reizi nedēļā, p=0,0252; lietošana katru otro nedēļu, p=0,1468]), un līdzīgas kā grupā, kurā lietoja placebo apvienojumā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu [6,67].

Vispārējā slimības aktivitāte pacienta vērtējumā tika noteikta, izmantojot 0-100 mm vizuālo analogu skalu (VAS). Pacienta vispārējās VAS vidējās izmaiņas 52. nedēļā reizi nedēļā un katru otro nedēļu lietota RoActemra grupās bija mazākas (kas liecina par izteiktāku uzlabojumu) [attiecīgi -19,0, -25,3] nekā abās placebo grupās [placebo kombinācijā ar 26 nedēļām -3,4, placebo kombinācijā ar 52 nedēļām -7,2], lai gan statistiski nozīmīga atšķirība bija konstatējama tikai starp grupu, kurā RoActemra lietoja katru otro nedēļu kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu prednizona terapiju, pakāpeniski samazinot devu, un placebo grupām [placebo kombinācijā ar 26 nedēļas ilgu terapiju, samazinot devu, p=0,0059, un placebo kombinācijā ar 52 nedēļas ilgu terapiju, pakāpeniski samazinot devu p=0,0081].

Visām grupām aprēķināja FACIT – noguruma rādītājus, kas raksturo noguruma izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai. Vidējās [SN] izmaiņas bija šādas: RoActemra reizi nedēļā kombinācijā ar 26 nedēļām 5,61 [10,115], RoActemra katru otro nedēļu kombinācijā ar 26 nedēļām 1,81 [8,836], placebo kombinācijā ar 26 nedēļām 0,26 [10,702] un placebo kombinācijā ar 52 nedēļām -1,63 [6,753].

92

EQ5D izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai RoActemra reizi nedēļā kombinācijā ar 26 nedēļām grupā bija 0,10 [0,198], RoActemra katru otro nedēļu kombinācijā ar 26 nedēļām grupā - 0,05 [0,215], placebo kombinācijā ar 26 nedēļām grupā - 0,07 [0,293], bet placebo kombinācijā ar 52 nedēļām grupā - 0,02 [0,159].
Augstākas FACIT noguruma rādītāja un EQ5D vērtības norāda uz uzlabojumu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
RoActemra farmakokinētikai raksturīga nelineāra eliminācija, kas ir lineāra klīrensa un MichaelisMenten eliminācijas kombinācija. RoActemra eliminācijas nelineārā daļa izraisa vairāk nekā devai proporcionālu kopējās iedarbības pieaugumu. Laika gaitā RoActemra farmakokinētiskie rādītāji nemainās. Tā kā kopējais klīrenss ir atkarīgs no RoActemra koncentrācijas serumā, arī RoActemra pusperiods ir atkarīgs no koncentrācijas un variē atkarībā no koncentrācijas serumā līmeņa. Populācijas farmakokinētikas analīzes visās līdz šim testētajās pacientu populācijās liecina, ka nepastāv sakarība starp šķietamo klīrensu un antivielu pret zālēm klātbūtni.
RA Intravenoza lietošana RoActemra farmakokinētiku noteica, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi datu bāzei, kurā iekļauti 3552 RA slimnieki, kuri ārstēti ar vienu stundu ilgu 4 vai 8 mg/kg RoActemra infūziju ik pēc 4 nedēļām 24 nedēļas vai ar 162 mg subkutāni ievadītu RoActemra vienu reizi nedēļā vai katru otro nedēļu 24 nedēļas.
Lietojot 8 mg/kg RoActemra ik pēc 4 nedēļām, iegūti šādi dati: (paredzamais vidējais ± SN): tocilizumaba līdzsvara stāvoklī zemlīknes laukums (AUC) = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, minimālā koncentrācija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml un maksimālā koncentrācija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml, un AUC un Cmax akumulācijas pakāpe bija neliela, attiecīgi 1,32 un 1,09. Akumulācijas pakāpe bija lielāka Cmin (2,49), kas bija paredzams, ņemot vērā nelineārā klīrensa apjomu pie mazākas koncentrācijas. Cmax, AUC un Cmin līdzsvara koncentrāciju sasniedza attiecīgi pēc pirmās lietošanas, pēc 8 un 20 nedēļām. RoActemra AUC, Cmin un Cmax vērtības palielinājās, palielinoties pacientu ķermeņa masai. Ja pacienta ķermeņa masa bija ≥ 100 kg, paredzētās RoActemra AUC, Cmin un Cmax vidējās vērtības (± SN) līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija attiecīgi 50 000 ± 16 800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml un 226 ± 50,3 μg/ml, kas bija lielākas par vidējām vērtībām augstākminētā zāļu iedarbībai pakļauto pacientu populācijā (t.i. visām ķermeņa masām). Lielākas iedarbības intensitātes gadījumā devas/atbildes reakcijas attiecības līkne izlīdzinās, kā rezultātā pēc katra RoActemra koncentrācijas paaugstināšanās soļa tā efektivitāte palielinās mazāk, tādēļ attiecībā uz pacientiem, kuri ārstēti ar RoActemra devām, kas lielākas par 800 mg, klīniski nozīmīga efektivitātes palielināšanās nav pierādīta. Tādēļ vienas infūzijas laikā ievadīt RoActemra devas, kas lielākas par 800 mg, nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede RA slimniekiem centrālais izkliedes tilpums bija 3,72, perifēriskais izkliedes tilpums bija 3,35, un kopējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 7,07.
Eliminācija Pēc intravenozas ievadīšanas RoActemra tiek pakļauts divfāziskai eliminācijai no asinsrites. RoActemra kopējais klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas un ir lineārā un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika aprēķināts kā rādītājs populācijas farmakokinētikas analīzē, un tas bija 9,5 ml/h. No koncentrācijas atkarīgajam nelineārajam klīrensam ir liela nozīme mazas RoActemra koncentrācijas gadījumā. Kad nelineārā klīrensa izvadceļš ir piesātināts, lielākas RoActemra koncentrācijas gadījumā klīrensu nosaka galvenokārt lineārais klīrenss.
RoActemra eliminācijas pusperiods (t1/2) bija atkarīgs no koncentrācijas. Līdzsvara stāvoklī pēc 8 mg/kg devas lietošanas ik pēc 4 nedēļām efektīvais t1/2 samazinājās, samazinoties koncentrācijai, dozēšanas intervālā 18 – 6 dienas.
93

Linearitāte RoActemra farmakokinētiskie rādītāji laika gaitā nemainījās. Lietojot 4 un 8 mg/kg devu ik pēc 4 nedēļām, novēroja vairāk nekā devai proporcionālu zemlīknes laukuma (AUC) un Cmin palielināšanos. Cmax palielinājās proporcionāli devai. Līdzsvara apstākļos paredzamais AUC un Cmin 8 mg/kg devai bija attiecīgi 3,2 un 30 reizes lielāks nekā 4 mg/kg devai. Subkutāna lietošana RoActemra farmakokinētiku noteica ar populācijas farmakokinētikas analīzes palīdzību datu bāzē, kurā iekļauti dati par 3552 RA slimniekiem, kuri tocilizumabu lietojuši pa 162 mg subkutāni reizi nedēļā, 162 mg subkutāni katru otro nedēļu un pa 4 vai 8 mg/kg intravenozi ik pēc 4 nedēļām 24 nedēļas ilgi. Laika gaitā RoActemra farmakokinētiskie raksturlielumi nemainījās. RoActemra lietošanai 162 mg reizi nedēļā prognozētā vidējā (± SN) līdzsvara AUC1nedēļa, Cmin un Cmax bija attiecīgi 7970 ± 3432 μg●h/ml, 43,0 ± 19,8 μg/ml un 49,8 ± 21,0 μg/ml. AUC, Cmin un Cmax akumulācijas pakāpe bija attiecīgi 6,32, 6,30 un 5,27. AUC, Cmin un Cmax līdzsvars tika sasniegts pēc 12 nedēļām. RoActemra lietošanai 162 mg katru otro nedēļu prognozētā vidējā (± SN) līdzsvara AUC2nedēļas, Cmin un Cmax bija attiecīgi 3430 ± 2660 μg●h/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml un 13,2 ± 8,8 μg/ml. AUC, Cmin un Cmax akumulācijas pakāpe bija attiecīgi 2,67, 6,02 un 2,12. AUC un Cmin līdzsvars tika sasniegts pēc 12 nedēļām, savukārt Cmax līdzsvars – pēc 10 nedēļām. Uzsūkšanās Pēc subkutānas lietošanas RA slimniekiem laiks līdz maksimālai RoActemra koncentrācijai serumā bija 2,8 dienas. Subkutāni lietojamās zāļu formas biopieejamība bija 79%. Eliminācija Subkutānas lietošanas gadījumā pacientiem ar RA no koncentrācijas atkarīgais šķietamais līdzsvara t1/2 ir līdz 12 dienas, lietojot 162 mg devu reizi nedēļā, un 5 dienas, lietojot 162 mg devu katru otro nedēļu. GCA Subkutāna lietošana RoActemra FK pacientiem ar GCA noteikta, izmantojot populācijas FK modeli no analīzes datu kopas, kurā bija ietveri dati par 149 pacientiem ar GCA, kuriem šīs zāles lietoja devā 162 mg reizi nedēļā subkutāni vai devā 162 mg subkutāni katru otro nedēļu. Izveidotā modeļa struktūra bija identiska kā iepriekš izveidotam populācijas FK modelim, pamatojoties uz datiem par pacientiem ar RA (skatīt 8. tabulu).
94

8. tabula. Prognozētā vidējā vērtība ± FK rādītāji līdzsvara stāvoklī pēc subkutānas ievadīšanas pacientiem ar GCA (SN)
Subkutāni ievadīts

Tocilizumaba FK rādītāji
Cmax. (µg/ml) Czemākā (µg/ml) Cvid. (µg/ml) Akumulācija, Cmax. Akumulācija, Czemākā Akumulācija, Cvid. vai AUCτ

162 mg katru otro nedēļu 19,3 ± 12,8 11,1 ± 10,3 16,2 ± 11,8 2,18 5,61 2,81

162 mg reizi nedēļā
73 ± 30,4 68,1 ± 29,5 71,3 ± 30,1
8,88 9,59 10,91

Līdzsvara stāvokļa līkne pēc RoActemra lietošanas reizi nedēļā bija tikpat kā nemainīga, ar pavisam nelielām svārstībām starp zemākajām un maksimālajām vērtībām, turpretī, lietojot RoActemra katru otro nedēļu, bija ievērojamas svārstības. Aptuveni 90% no līdzsvara stāvokļa (AUCτ) bija sasniegti līdz 14. nedēļai grupā, kurā zāles lietoja katru otro nedēļu, un līdz 17. nedēļai grupā, kurā zāles lietoja katru nedēļu.
Pamatojoties uz pašreizējo FK raksturojumu, šajā populācijā ir vērojama par 50% augstāka RoActemra koncentrācija attiecībā pret vidējām koncentrācijām lielā RA populācijas datu kopā. Šādu atšķirību iemesls nav zināms. FK atšķirības nav saistītas ar izteiktām FD raksturlielumu atšķirībām, un tāpēc to klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Pacientiem ar GCA, augstāka iedarbība novērota tiem pacientiem, kuriem ir mazāka ķermeņa masa. Grupā, kurā zāles lietoja devā 162 mg reizi nedēļā, pacientiem ar kermeņa masu zem 60kg līdzsvara koncentrācija Cavg bija par 51% augstāks, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100kg. Lietojot zāles devā 162 mg subkutāni katru otro nedēļu, pacientiem ar ķermeņa masu zem 60kg līdzsvara koncentrācija Cavg bija par 129% augstāks, salīdzinot ar pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100kg. Ir ierobežoti dati par pacientiem ar ķermeņa masu virs 100kg (n=7).
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas ievadīšanas pacientiem ar GCA uzsūkšanās t½ bija aptuveni 4 dienas. Subkutānās zāļu formas biopieejamība bija 0,8. Tmax mediāna bija 3 dienas pēc RoActemra lietošanas reizi nedēļā un 4,5 dienas pēc tocilizumaba lietošanas katru otro nedēļu.
Izkliede
Pacientiem ar GCA centrālais izkliedes tilpums bija 4,09 l, bet perifēriskais izkliedes tilpums bija 3,37 l, kā rezultātā izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 7,46 l.
Eliminācija
Kopējais RoActemra klīrenss bija atkarīgs no koncentrācijas, un to veido lineārā klīrensa un nelineārā klīrensa summa. Lineārais klīrenss tika noteikts kā rādītājs populācijas farmakokinētikas analīzē, un pacientiem ar GCA tas bija 6,7 ml/h.
Pacientiem ar GCA RoActemra efektīvais t ½ līdzsvara fāzē bija no 18,3 līdz 18,9 dienām, ja 162 mg lietoja reizi nedēļā, un no 4,2 līdz 7,9 dienām, ja 162 mg lietoja katru otro nedēļu. Ja bija augsta koncentrācija serumā, kad kopējā RoActemra klīrensā dominē lineārais klīrenss, pēc prognozējamiem populācijas rādītājiem noteiktais efektīvais t ½ bija aptuveni 32 dienas.

95

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi: formāli pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi uz RoActemra farmakokinētiku nav veikti. Lielākai daļai pacientu RA un GCA populācijas farmakokinētikas analīzē bija normāla nieru darbība vai viegli nieru darbības traucējumi. Viegli nieru darbības traucējumi (prognozējamais kreatinīna klīrenss pēc Cockcrof t-Gault formulas) neietekmēja RoActemra farmakokinētiku.
Aptuveni trešdaļai pacientu GCA pētījuma sākumā bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aprēķinātais kreatinīna klīrenss 30-59 ml/min). Šiem pacientiem nekonstatēja ietekmi uz RoActemra kopējo iedarbību.
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi: formāli pētījumi par aknu darbības traucējumu ietekmi uz RoActemra farmakokinētiku nav veikti.
Vecums, dzimums un etniskā piederība: populācijas farmakokinētikas analīze RA un GCA slimniekiem liecināja, ka vecums, dzimums un rase neietekmē RoActemra farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kancerogenitātes pētījumi netika veikti, jo netiek uzskatīts, ka IgG1 monoklonālām antivielām piemīt kancerogēna potenciāls.
Pieejamie neklīniskie dati liecināja par IL-6 veicinošo ietekmi uz ļaundabīgo audzēju progresēšanu un apoptozes rezistenci dažādiem vēža veidiem. Šie dati neliecina par nozīmīgu vēža attīstības sākšanās un progresēšanas risku RoActemra terapijas laikā. Turklāt 6 mēnešus ilgā hroniskas toksicitātes pētījumā makaka sugas pērtiķiem vai pelēm ar IL-6 trūkumu proliferatīvus bojājumus nekonstatēja.
Pieejamie neklīniskie dati neliecina par ietekmi uz auglību, lietojot RoActemra. Hroniskas toksicitātes pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem nenovēroja ietekmi uz endokrīni aktīviem un reproduktīvās sistēmas orgāniem, un pelēm ar IL-6 trūkumu reproduktīvā veiktspēja netika ietekmēta. Lietojot tocilizumabu makaka sugas pērtiķiem agrīnā grūsnības laikā, nekonstatēja tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūsnību vai embrija-augļa attīstību. Tomēr lielas sistēmiskas iedarbības gadījumā (> 100 x lielāka iedarbība par iedarbību cilvēkam) 50 mg/kg dienas devas grupā novēroja nelielu aborta/embrija-augļa nāves gadījumu skaita palielināšanos, salīdzinot ar placebo un citām mazas devas grupām. Lai gan šķiet, ka IL-6 nav kritiski nozīmīgs citokīns augļa augšanai vai mātes/augļa mijiedarbības imunoloģiskai kontrolei, šīs atrades saistību ar RoActemra nevar izslēgt.
Peļu analoga lietošana peļu mazuļiem toksicitāti neizraisīja. Īpaši jāatzīmē, ka nenovēroja ietekmi uz skeleta augšanu, imūnās sistēmas darbību un dzimumnobriešanu.
RoActemra neklīniskās drošuma īpašības makakiem neliecina par intravenozas un subkutānas ievadīšanas atšķirībām.
96

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
L-histidīns L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts L-arginīns L-arginīna hidrohlorīds L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
24 mēneši.
Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra ir jāievada 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirces ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
0,9 ml šķīduma pildspalvveida pilnšļircē (no I hidrolītiskās klases stikla) ar iemontētu adatu, kas satur 162 mg RoActemra, pildspalvveida pilnšļircē. Šļirce ir noslēgta ar stingru adatas aizsargapvalku (elastomēra slēgums ar polipropilēna apvalku) un virzuļa cilindru (butilgumija ar fluorsveķu apvalku).
Iepakojumā 4 pildspalvveida pilnšļirces un daudzdevu iepakojums - 12 pildspalvveida pilnšļirces (3 k ārbiņas k atrā pa 4). Visi iepak ojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
RoActemra pieejams vienreizējai lietošanai paredzētā pildspalvveida pilnšļircē. Pēc pildspalvveida pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (18°C līdz 28°C), pirms RoActemra injekcijas nogaidot 45 minūtes. Pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst sakratīt. Pēc vāciņa noņemšanas injekcija jāsāk 3 minūšu laikā, lai nepieļautu zāļu izžūšanu un adatas aizsprostošanu. Ja pildspalvveida pilnšļirce netiek lietota 3 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas, tā ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pildspalvveida pilnšļirce.
Ja pēc aktivēšanas pogas piespiešanas violetais indikators neiekustas, pildspalvveida pilnšļirce ir jāizmet necaurduramā tvertnē. Nemēģiniet atkārtoti lietot pildspalvveida pilnšļirci. Neatkārtojiet injekciju ar citu pildspalvveida pilnšļirci. Konsultējieties ar veselības aprūpes speciālistu.
Nelietojiet zāles, ja šķīdums ir duļķains vai satur daļiņas, tā krāsa nav bezkrāsaina līdz nedaudz dzeltenīga vai jebkura pildspalvveida pilnšļirces daļa šķiet bojāta.
Sīkāki norādījumi par RoActemra pildspalvveida pilnšļirču lietošanu ir sniegti lietošanas instrukcijā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
97

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/009 EU/1/08/492/010 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 25. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http:// http://www.ema.europa.eu/
98

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I)
UN RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
99

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd. 16-3 Kiyohara Kogyodanchi Utsunomiya City Tochigi, 321-3231 Japāna
Genentech Inc. One Antibody Way Oceanside CA 92056 ASV
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
100

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
• Riska mazināšanas papildu pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ), jāpiegādā visiem ārstiem, kas varētu parakstīt/ lietot RoActemra, RA, sJIA, pJIA un GCA terapeitisko indikāciju izglītojošie materiāli, kas ietver:
• informatīvo komplektu ārstiem; • informatīvo komplektu medicīnas māsām; • informatīvo komplektu pacientiem.
Pirms izglītojošo materiālu izplatīšanas, RAĪ nepieciešams vienoties ar vietējo kompetento institūciju par izglītojošo materiālu saturu un formātu, pievienojot arī to izplatīšanas plānu.
Ārstiem domātajā informatīvajā komplektā jābūt šādiem svarīgākajiem elementiem: • zāļu aprakstam; • informācijai par devas aprēķināšanu (pacientiem ar RA, sJIA un pJIA), infūzijas sagatavošanu un infūzijas ātrumu; • informācijai par nopietnu infekciju risku: • šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu infekciju vai aizdomām par to; • šīs zāles var padarīt akūtas infekcijas pazīmes un simptomus mazāk izteiktus, tādejādi novēlojot diagnosticēšanu. • informācijai par nopietnām reakcijām pret injekciju/infūziju un to ārstēšanu; • informācijai par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām un to ārstēšanu; • informācijai par gremošanas trakta perforācijas risku, jo īpaši pacientiem, kam anamnēzē ir divertikulīts vai zarnu čūla; • informācijai par nopietnu nevēlamo blakusparādību paziņošanu; • informatīvajiem komplektiem pacientiem (ko veselības aprūpes speciālisti izsniegs pacientiem); • informācijai par makrofāgu aktivācijas sindroma diagnostiku pacientiem ar sJIA; • ieteikumi par devas lietošanas pārtraukšanu sJIA un pJIA pacientiem.
Medicīnas māsām domātajā informatīvajā komplektā jābūt šādiem svarīgākajiem elementiem: • informācijai par medicīnisku kļūmju un reakciju pret injekciju/infūziju novēršanu: • injekcijas/infūzijas sagatavošanu; • infūzijas ātrumu; • informācijai par pacientu monitoringu saistībā ar reakcijām pret injekciju/infūziju; • informācijai par nopietnu nevēlamo blakusparādību paziņošanu.
Pacientiem domātajā informatīvajā komplektā jābūt šādiem svarīgākajiem elementiem: • lietošanas instrukcijai (ar informāciju par subkutānās formas lietošanu); • pacienta brīdinājuma karte;
• par infekcijas slimību, kuras neārstējot var kļūt nopietnas, riska novēršanu. Turklāt var atjaunoties dažas iepriekš pārciestas infekcijas;
• par riska novēršanu tam, ka pacientiem, kas lieto RoActemra, var rasties divertikulīta komplikācijas, kas neārstējot var kļūt nopietnas.
• lai pievērstu uzmanību alerģisku reakciju riskam.
101

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
102

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
103

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 80 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Polisorbāts 80, saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta dodekahidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skat. lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 80 mg/4 ml 1 flakons pa 4 ml 4 flakoni pa 4 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai infūzijai pēc atšķaidīšanas Pagatavotais šķīdums jālieto nekavējoties Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
104

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/001 EU/1/08/492/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
105

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 200 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Polisorbāts 80, saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta dodekahidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skat. lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 200 mg/10 ml 1 flakons pa 10 ml 4 flakoni pa 10 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai infūzijai pēc atšķaidīšanas Pagatavotais šķīdums jālieto nekavējoties Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
106

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/003 EU/1/08/492/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 400 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Polisorbāts 80, saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta dodekahidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skat. lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 400 mg/20 ml 1 flakons pa 20 ml 4 flakoni pa 20 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai infūzijai pēc atšķaidīšanas Pagatavotais šķīdums jālieto nekavējoties Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
108

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/005 EU/1/08/492/006
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
109

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, Lmetionīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē 4 pilnšļirces 162 mg/0,9 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pēc pilnšļirces izņemšanas no kastītes ļaujiet tai atrasties istabas temperatūrā 25 līdz 30 minūtes pirms lietošanas
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C
110

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) Nesasaldēt Uzglabāt pilnšļirces ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/007
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ roactemra 162 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
111

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES KASTĪTE (ar BLUE BOX) - Daudzdevu iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, Lmetionīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē Daudzdevu iepakojums: 12 pilnšļirces (3 kārbiņas katrā pa 4) 162 mg/0,9 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pēc pilnšļirces izņemšanas no kastītes ļaujiet tai atrasties istabas temperatūrā 25 līdz 30 minūtes pirms lietošanas
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C
112

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) Nesasaldēt Uzglabāt pilnšļirces ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/008
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ roactemra 162 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
113

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES KASTĪTE (bez BLUE BOX) - Daudzdevu iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, Lmetionīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē 4 pilnšļirces. Daudzdevu iepakojuma elementi nedrīkst tikt pārdoti atsevišķi. 162 mg/0,9 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pēc pilnšļirces izņemšanas no kastītes ļaujiet tai atrasties istabas temperatūrā 25 līdz 30 minūtes pirms lietošanas
114

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) Nesasaldēt Uzglabāt pilnšļirces ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/008
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ roactemra 162 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
115

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 pildspalvveida pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, Lmetionīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē, ACTPen® 4 pildspalvveida pilnšļirces 162 mg/0,9 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pēc pildspalvveida pilnšļirces izņemšanas no kastītes ļaujiet tai atrasties istabas temperatūrā 45 minūtes pirms lietošanas
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C
117

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) Nesasaldēt Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/009
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ roactemra 162 mg pilnšļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
118

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES KASTĪTE (ar BLUE BOX) - Daudzdevu iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 pildspalvveida pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, Lmetionīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē, ACTPen® Daudzdevu iepakojums: 12 pildspalvveida pilnšļirces (3 kārbiņas katrā pa 4) 162 mg/0,9 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pēc pildspalvveida pilnšļirces izņemšanas no kastītes ļaujiet tai atrasties istabas temperatūrā 45 minūtes pirms lietošanas
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C
119

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) Nesasaldēt Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirces ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ roactemra 162 mg pilnšļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
120

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES KASTĪTE (bez BLUE BOX) - Daudzdevu iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Tocilizumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 pildspalvveida pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, Lmetionīns, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē, ACTPen® 4 pildspalvveida pilnšļirces. Daudzdevu iepakojuma elementi nedrīkst tikt pārdoti atsevišķi. 162 mg/0,9 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pēc pildspalvveida pilnšļirces izņemšanas no kastītes ļaujiet tai atrasties istabas temperatūrā 45 minūtes pirms lietošanas
121

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30°C
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) Nesasaldēt Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/492/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ roactemra 162 mg pilnšļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
122

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
123

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) RoActemra 20 mg/ml sterils koncentrāts Tocilizumab i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS i.v. infūzijai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 80 mg/4 ml 6. CITA
124

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) RoActemra 20 mg/ml sterils koncentrāts Tocilizumab i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS i.v. infūzijai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 200 mg/10 ml 6. CITA
125

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) RoActemra 20 mg/ml sterils koncentrāts Tocilizumab i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS i.v. infūzijai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 400 mg/20 ml 6. CITA
126

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) RoActemra 162 mg injekcija Tocilizumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 162 mg/0,9 ml 6. CITA
127

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) RoActemra 162 mg injekcija Tocilizumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 162 mg/0,9 ml 6. CITA
128

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
129

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
RoActemra 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Tocilizumab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Papildus šai instrukcijai Jums izsniegs pacienta brīdinājuma karti, kurā ir iekļauta svarīga informācija par drošumu, kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas un ārstēšanas laikā ar RoActemra.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir RoActemra un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas 3. Kā lietot RoActemra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt RoActemra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir RoActemra un kādam nolūkam tās lieto
RoActemra satur aktīvo vielu tocilizumabu – olbaltumvielu, kas iegūta no specifiskām imūnām šūnām (monoklonālu antivielu), kas bloķē specifiskas olbaltumvielas (citokīna), ko sauc par interleikīnu-6, iedarbību. Šī olbaltumviela organismā ir saistīta ar iekaisuma procesiem un tās blokāde Jūsu organismā var mazināt iekaisumu.RoActemra palīdz mazināt tādus simptomus kā locītavu sāpes un pietūkumu un var arī uzlabot Jūsu spēju veikt ikdienas uzdevumus. Ir pierādīts, ka RoActemra palēnina slimības izraisīto locītavu skrimšļaudu un kaulu bojājumu attīstību un uzlabo Jūsu spēju veikt parastās ikdienas aktivitātes.
• RoActemra lieto pieaugušajiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu autoimūno slimību reimatoīdo artrītu (RA), ja iepriekš lietoto zāļu iedarbība nav bijusi pietiekami efektīva. RoActemra parasti lieto kombinācijā ar metotreksātu. Tomēr tad, ja Jūsu ārsts ir konstatējis, ka metotreksāts nav piemērots, RoActemra var nozīmēt vienu pašu.
• RoActemra var lietot arī pieaugušajiem smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai, ja iepriekš nav veikta terapija ar metotreksātu.
. • RoActemra lieto sJIA ārstēšanai bērniem. RoActemra lieto bērniem no divu gadu vecuma,
lai ārstētu aktīvu sistēmisku juvenīlu idiopātisku artrītu (sJIA) – iekaisīgu slimību, kas izraisa vienas vai vairāku locītavu sāpes un pietūkumu, kā arī drudzi un izsitumus. RoActemra lieto sJIA simptomu atvieglošanai. To var lietot kombinācijā ar metotreksātu vai atsevišķi.
• RoActemra lieto pJIA ārstēšanai bērniem. RoActemra lieto bērniem no divu gadu vecuma, kuriem ir aktīvs poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA) – iekaisuma slimība, kas izraisa sāpes un vienu vai vairāku locītavu pietūkumu. RoActemra lieto, lai mazinātu pJIA simptomus, un to var lietot kombinācijā ar metotreksātu vai vienu pašu.
130

• RoActemra lieto pieaugušajiem un bērniem no 2 gada vecuma ar smagu vai dzīvībai bīstamu citok īnu atbrīvošanās sindromu (cytokine release syndrome, CRS), kas ir blakusparādība pacientiem, kuri tiek ārstēti ar himēriska antigēna receptoru (CAR) T šūnu terapiju, ko izmanto noteiktu vēža veidu ārstēšanai.
2. Kas jāzina pirms RoActemra lietošanas
RoActemra Jums nedrīkst lietot šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret tocilizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir aktīva smaga infekcija.
Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, informējiet par to ārstu vai medmāsu, kas ievada infūziju.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms RoActemra lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
• Ja Jums rodas alerģiskas reakcijas, piemēram, saspringuma sajūta krūtīs, sēkšana, stiprs reibonis vai neskaidra sajūta galvā, lūpu pietūkums vai izsitumi uz ādas infūzijas laikā vai pēc tās, nekavējoties informējiet ārstu.
• Ja Jums ir kāda infekcija, arī īslaicīga, ilgstoša vai arī, ja infekcijas Jums rodas bieži. Ja Jūs nejūtaties labi, nek avējoties informējiet ārstu. RoActemra var mazināt Jūsu organisma spēju reaģēt uz infekcijām un var pasliktināt esošas infekcijas gaitu vai palielināt jaunas infekcijas iespējamību.
• Ja Jums ir bijusi tuberkuloze, pastāstiet par to ārstam. Jūsu ārsts pirms RoActemra lietošanas uzsākšanas pārbaudīs tuberkulozes simptomus. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas parādās tuberkulozes simptomi (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nespēks vai viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas simptomi, nekavējoties pastāstiet par tiem savam ārstam.
• Ja Jums agrāk ir bijušas čūlas zarnu traktā vai divertikulīts, pastāstiet savam ārstam. Simptomi varētu būt sāpes vēderā un neizskaidrojamas vēdera izejas pārmaiņas ar drudzi.
• Ja Jums ir aknu slimība, pastāstiet savam ārstam. Pirms RoActemra lietošanas Jūsu ārsts var veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu aknu darbību.
• Ja pacientam nesen veikta vakcinācija (bērnam vai pieaugušajam) vai tā tiek plānota, pastāstiet to ārstam. Visiem pacientiem, it īpaši bērniem, pirms RoActemra lietošanas sākuma jābūt saņēmušiem visas paredzētās vakcīnas. RoActemra lietošanas laikā nedrīkst izmantot noteikta veida vakcīnas.
• Ja Jums ir vēzis, pastāstiet par to savam ārstam. Jūsu ārsts lems, vai Jums joprojām drīkst ievadīt RoActemra.
• Ja Jums ir sirds – asinsvadu sistēmas slimību riska faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens vai paaugstināts holesterīna līmenis, pastāstiet par to savam ārstam. RoActemra lietošanas laikā šie faktori ir jākontrolē.
• Ja Jums ir vidēji smagi līdz smagi nieru darbības traucējumi, Jūsu ārsts Jūs novēros.
• Ja Jums ir nepārejošas galvassāpes.
131

Pirms RoActemra lietošanas sākuma un ārstēšanas laikā ārsts Jums veiks asins analīzes, lai noteiktu, vai Jums nav mazs balto asins šūnu skaits, mazs trombocītu skaits vai paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bērni un pusaudži RoActemra nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Ja bērna slimības vēsturē ir makrofāgu aktivācijas sindroms (specifisku asins šūnu aktivizēšana un nekontrolēta proliferācija), pastāstiet par to savam ārstam. Jūsu ārsts lems, vai viņam joprojām drīkst ievadīt RoActemra.
Citas zāles un RoActemra Pastāstiet ārstam par jebkurām citām zālēm, kuras lietojat (vai Jūsu bērns lieto, ja viņš ir pacients) vai esat lietojis pēdējā laikā. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes. RoActemra var ietekmēt dažu zāļu iedarbības veidu un var būt jāpielāgo šo zāļu deva. Ja lietojat zāles, kuras satur kādu no turpmāk minētajām aktīvajām vielām, pastāstiet par to ārstam:
• metilprednizolonu, deksametazonu, ko lieto iekaisuma mazināšanai; • simvastatīnu vai atorvastatīnu, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai; • kalcija kanālu blokatorus (piemēram, amlodipīnu), ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai; • teofilīnu, ko lieto astmas ārstēšanai; • varfarīnu vai fenprokumonu, ko lieto kā asinis šķidrinošus līdzekļus; • fenitoīnu, ko lieto krampju lēkmju ārstēšanai; • ciklosporīnus, kurus lieto Jūsu imūnās sistēmas darbības nomākšanai pēc orgānu
transplantācijas; • benzodiazepīnus (piemēram, temazepāmu), ko lieto trauksmes mazināšanai.
Tā kā trūkst klīniskās pieredzes, RoActemra nav ieteicams lietot vienlaikus ar citām bioloģiskām zālēm, kuras izmanto RA, sJIA vai pJIA ārstēšanai.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
RoActemra nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja Jūs esat grūtniece vai, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
Ja Jums paredzēts lietot RoActemra, pārtrauciet bērna barošanu ar k rūti un konsultējieties ar ārstu. Pirms bērna barošanas ar krūti uzsākšanas ievērojiet vismaz trīs mēnešu starplaiku pēc pēdējās zāļu lietošanas reizes. Vai RoActemra izdalās mātes pienā, nav zināms.
Līdz šim pieejamie dati neliecina, ka šai ārstēšanai piemīt jebkāda ietekme uz auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles var izraisīt reiboni. Ja Jūs jūtaties apreibis, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
RoActemra satur nātriju Šīs zāles satur 26,55 mg nātrija maksimālā devā 1200 mg. Tas jāņem vērā, ja Jums jāievēro diēta ar zemu nātrija daudzumu. Tomēr šo zāļu devas, kas ir mazākas par 1025 mg, satur mazāk nekā 23 mg nātrija, t. i., tās nātriju „praktiski nesatur”.
132

3. Kā lietot RoActemra
Šīs ir zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem, kuras izraksta Jūsu ārsts.
RoActemra Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, pilinot vēnā. Viņi atšķaidīs šķīdumu, sagatavos intravenozu infūziju un uzraudzīs Jūs ārstēšanas laikā un pēc tam.
Pieauguši pacienti ar RA Parastā RoActemra deva 8 mg uz kg ķermeņa masas. Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas ārsts var samazināt devu līdz 4 mg/kg un pēc tam, kad tas ir iespējams, to atkal palielināt līdz 8 mg/kg.
Pieaugušajiem RoActemra ievadīs reizi 4 nedēļās, 1 stundu ilgas pilienu injekcijas vēnā (intravenozas infūzijas) veidā.
Bērni ar sJIA (no 2 gadu vecuma) Parastā RoActemra deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas.
• Ja Jūs sverat mazāk par 30 kg: deva ir 12 mg uz katru kilogramu ķermeņa masas. • Ja Jūs sverat 30 kg vai vairāk, deva ir 8 mg uz katru kilogramu ķermeņa masas. Devu pēc Jūsu ķermeņa masas aprēķina pirms katras ievadīšanas.
Bērniem ar sJIA RoActemra ievadīs reizi 2 nedēļās, 1 stundu ilgas pilienu injekcijas vēnā (intravenozas infūzijas) veidā..
Bērni ar pJIA (no 2 gadu vecuma) Parastā RoActemra deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas.
• Ja Jūs sverat mazāk par 30 kg: deva ir 10 mg uz katru kilogramu ķermeņa masas. • Ja Jūs sverat 30 kg vai vairāk, deva ir 8 mg uz katru kilogramu ķermeņa masas. Devu pēc Jūsu ķermeņa masas aprēķina pirms katras ievadīšanas.
Bērniem ar pJIA RoActemra ievadīs reizi 4 nedēļās, 1 stundu ilgas pilienu injekcijas vēnā (intravenozas infūzijas) veidā.
Pacienti ar CRS Parastā RoActemra deva ir 8 mg uz katru kg ķermeņa masas, ja Jūs sverat 30 kg vai vairāk. Deva ir 12 mg uz katru kg ķermeņa masas, ja Jūs sverat mazāk nekā 30 kg. RoActemra var lietot vienu pašu vai kombinācijā ar kortikosteroīdiem.
Ja Jums ir ievadīts vairāk RoActemra nekā noteikts Tā kā RoActemra ievada ārsts vai medicīnas māsa, maz ticams, ka Jums tiks ievadīta pārāk liela deva. Taču, ja Jūs raizējaties, konsultējieties ar savu ārstu.
Ja Jums ir izlaista viena RoActemra deva Tā kā RoActemra ievada ārsts vai medicīnas māsa, maz ticams, ka Jūs izlaidīsit devu. Taču, ja Jūs raizējaties, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu.
Ja Jums tiek pārtraukta RoActemra lietošana Jūs nedrīkstat pārtraukt RoActemra lietošanu, iepriekš neapspriežoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, RoActemra var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Blakusparādības ir iespējamas vismaz līdz 3 mēnešiem pēc tam, kad Jums ir ievadīta pēdējā RoActemra deva.
133

Iespējamās būtiskās blakusparādības: nekavējoties informējiet ārstu. Tās ir biežas: tās var rasties līdz 1 no katriem 10 zāļu lietotājiem

Būtisku infekciju pazīmes:

•

drudzis un drebuļi;

•

čūlas mutes dobumā vai uz ādas,

•

sāpes kuņģī.

Ja pamanāt jebkuras no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam, cik drīz vien iespējams.

Ļoti biežas blakusparādības:

tās var rasties vairāk nekā 1 no katriem 10 zāļu lietotājiem:

•

augšējo elpceļu infekcijas ar tipiskiem simptomiem, piemēram, klepu, aizliktu degunu,

iesnām, rīkles iekaisumu un galvassāpēm.;

•

paaugstināts tauku (holesterīna) līmenis asinīs.

Biežas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 10 zāļu lietotājiem:

•

plaušu infekcija (pneimonija);

•

jostas roze (herpes zoster);

•

aukstumpumpas (mutes dobuma herpes simplex), bullas;

•

ādas infekcija (celulīts), dažkārt ar drudzi un drebuļiem;

•

izsitumi un nieze, nātrene;

•

alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas;

•

acu infekcija (konjunktivīts);

•

galvassāpes, reibonis, paaugstināts asinsspiediens;

•

čūlas mutes dobumā, sāpes kuņģī;

•

šķidruma aizture (tūska) kāju apakšdaļā, ķermeņa masas palielināšanās;

•

klepus, elpas trūkums;

•

mazs balto asins šūnu skaits, ko konstatē asinsanalīzēs (neitropēnija, leikopēnija);

•

aknu funkcionālo rādītāju novirzes (paaugstināts transamināžu līmenis);

•

paaugstināts bilirubīna līmenis, ko konstatē asinsanalīzēs;

•

pazemināts fibrogēna līmenis asinīs (proteīns, kas veicina asins recēšanu).

Retākas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 100 zāļu lietotājiem:

•

divertikulīts (drudzis, slikta dūša, caureja, aizcietējums, vēdersāpes);

•

sarkani, pietūkuši apvidi mutē;

•

augsts tauku (triglicerīdu) līmenis asinīs;

•

kuņģa čūla;

•

nierakmeņi;

•

pavājināta vairogdziedzera darbība.

Ļoti retas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 10 000 zāļu lietotājiem:

•

mazs balto asins šūnu skaits, mazs sarkano asins šūnu skaits vai mazs trombocītu skaits

asinsanalīzēs;

•

Stīvensa-Džonsona sindroms (izsitumi uz ādas, no kā var veidoties pūšļi un ādas lobīšanās).

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

134

Bērni ar sJIA Kopumā pacientiem ar sJIA nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pieaugušajiem ar RA. Dažas blakusparādības tika novērotas biežāk: deguna un rīkles iekaisums, caureja, samazināts leikocītu skaits un paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bērni ar pJIA Kopumā pacientiem ar pJIA nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pieaugušajiem ar RA. Dažas blakusparādības tika novērotas biežāk:deguna un rīkles iekaisums, galvassāpes, slikta dūša un samazināts leikocītu skaits.
5. Kā uzglabāt RoActemra
Uzglabāt RoActemra bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko RoActemra satur • Aktīvā viela ir tocilizumabs. Viens 4 ml flakons satur 80 mg tocilizumaba (20 mg/ml). Viens 10 ml flakons satur 200 mg tocilizumaba (20 mg/ml). Viens 20 ml flakons satur 400 mg tocilizumaba (20 mg/ml). • Citas sastāvdaļas ir saharoze, polisorbāts 80, nātrija hidrogēnfosfāta dodekahidrāts, nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts un ūdens injekcijām.
RoActemra ārējais izskats un iepakojums RoActemra ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs vai opalescējošs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums. RoActemra tiek piegādāts 4 ml, 10 ml un 20 ml flakonos ar koncentrātu infūzijas šķīduma pagatavošanai. Iepakojumi pa 1 vai 4 flakoniem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
Ražotājs Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
135

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

България Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 oder Chugai Pharma Europe Ltd. Zweigniederlassung Deutschland Tel: +49 (0) 69 663000 0

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polsk a Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 ou Chugai Pharma France Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20

România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01

Hrvatsk a Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

136

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 or Chugai Pharma UK Ltd. Tel: +44 (0) 208 987 5600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

137

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par atšķaidīšanu pirms ievadīšanas Parenterāli lietojamās zāles pirms to ievadīšanas ir vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu klātbūtni vai krāsas maiņu. Atšķaidīt ir atļauts tikai dzidrus vai opalescējošus, bezkrāsainus vai iedzeltenus šķīdumus, kuros nav redzamas daļiņas.
Pieauguši pacienti ar RA vai CRS (≥ 30 kg) Aseptiskos apstākļos no 100 ml tilpuma infūziju maisa paņem sterilu, apirogēnu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām, kura tilpums ir vienāds ar RoActemra koncentrāta tilpumu, kas nepieciešams vienai pacienta devai. Nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,4 ml/kg) ir jāpaņem no flakona un jāievada 100 ml tilpuma infūziju maisā ar apirogēnu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Tam (100 ml) ir jābūt galīgajam tilpumam. Lai sajauktu šķīdumu, viegli apgrieziet infūziju maisu, lai neizraisītu putu veidošanos.
Lietošana pediatriskajā populācijā
Pacienti ar sJIA, pJIA vai CRS, kuru ķermeņa masa ir ≥30 kg Aseptiskos apstākļos no 100 ml tilpuma infūzijas maisa ar šļirci jāpaņem sterila, apirogēna 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīduma tilpums, kas atbilst pacienta devai nepieciešamā RoActemra koncentrāta tilpumam. No flakona jāpaņem nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,4 ml/k g) un jāievada infūzijas maisā. Nepieciešamais galīgais tilpums ir 100 ml. Lai samaisītu šķīdumu, infūzijas maiss uzmanīgi jāapgroza, lai izvairītos no putu veidošanās.
Pacienti ar sJIA vai CRS, kuru ķermeņa masa ir < 30 kg Aseptiskos apstākļos no 50 ml tilpuma infūzijas maisa ar šļirci jāpaņem sterila, apirogēna 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīduma tilpums, kas atbilst pacienta devai nepieciešamā RoActemra koncentrāta tilpumam. No flakona jāpaņem nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,6 ml/k g) un jāievada infūzijas maisā. Nepieciešamais galīgais tilpums ir 50 ml. Lai samaisītu šķīdumu, infūzijas maiss uzmanīgi jāapgroza, lai izvairītos no putu veidošanās.
Pacienti ar pJIA, kuru ķermeņa masa ir < 30 kg Aseptiskos apstākļos no 50 ml tilpuma infūzijas maisa jāpaņem sterila, apirogēna 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda injekciju šķīduma tilpums, kas atbilst pacienta devai nepieciešamā RoActemra koncentrāta tilpumam. No flakona jāpaņem nepieciešamais RoActemra koncentrāta daudzums (0,5 ml/k g) un jāievada 50 ml tilpuma infūzijas maisā. Nepieciešamais galīgais tilpums ir 50 ml. Lai samaisītu šķīdumu, infūzijas maiss uzmanīgi jāapgroza, lai izvairītos no putu veidošanās.
RoActemra ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
138

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Tocilizumab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Papildus šai instrukcijai Jums izsniegs pacienta brīdinājuma karti, kurā ir iekļauta svarīga informācija par drošumu, kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas un ārstēšanas laikā ar RoActemra.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir RoActemra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas 3. Kā lietot RoActemra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt RoActemra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir RoActemra un kādam nolūkam to lieto
RoActemra satur aktīvo vielu tocilizumabu – olbaltumvielu, kas iegūta no specifiskām imūnām šūnām (monoklonālu antivielu), kas bloķē specifiskas olbaltumvielas (citokīna), ko sauc par interleikīnu-6, iedarbību. Šī olbaltumviela organismā ir saistīta ar iekaisuma procesiem un tās blokāde Jūsu organismā var mazināt iekaisumu. RoActemra lieto, lai ārstētu:
• pieaugušos ar vidēji smagu vai smagu aktīvu autoimūno slimību reimatoīdo artrītu (RA), ja iepriekš lietoto zāļu iedarbība nav bijusi pietiekami efektīva.
• pieaugušos ar smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu (RA), ja iepriekš nav veikta terapija ar metotreksātu.
RoActemra palīdz mazināt tādus RA simptomus kā locītavu sāpes un pietūkumu, un var arī uzlabot Jūsu spēju veikt ikdienas uzdevumus. Ir pierādīts, ka RoActemra palēnina slimības izraisīto locītavu skrimšļaudu un kaulu bojājumu attīstību un uzlabo Jūsu spēju veikt parastās ikdienas aktivitātes.
RoActemra parasti lieto kombinācijā ar citām RA ārstēšanai paredzētām zālēm, ko sauc par metotreksātu. Tomēr tad, ja Jūsu ārsts ir konstatējis, ka metotreksāts nav piemērots, RoActemra var nozīmēt vienu pašu;
• pieaugušos ar artēriju slimību, ko sauc par milzšūnu arterītu (giant cell arteritis, GCA) un ko izraisa iekaisums organisma lielākajās artērijās, it īpaši tajās, kas nodrošina galvas un kakla asinsapgādi. Simptomi ietver galvassāpes, nogurumu un sāpes žoklī. Slimības sekas var būt insults un aklums.
RoActemra var mazināt sāpes un pietūkumu galvas, kakla un roku artērijās un vēnās.
139

GCA bieži ārstē ar zālēm, ko sauc par steroīdiem. Tie parasti ir efektīvi, taču ar blakusparādībām, ja ilgstoši tiek lietotas lielas devas. Steroīdu devas samazināšana var izraisīt arī GCA uzliesmojumu. RoActemra pievienošana ārstēšanai nozīmē, ka steroīdus var lietot īsāku laiku, saglabājot kontroli pār GCA.
• bērnus un pusaudžus no 1 gada vecuma ar aktīvu sistēmisku juvenilu idiopātisko artrītu (sJIA), iekaisuma slimību, kas izraisa sāpes un pietūkumu vienā vai vairākās locītavās, kā arī drudzi un izsitumus.
RoActemra lieto sJIA simptomu mazināšanai. To var lietot kombinācijā ar metotreksātu vai vienu pašu.
• bērnus un pusaudžus no 2 gadu vecuma ar aktīvu poliartikulāru juvenilu idiopātisko artrītu (pJIA). Tā ir iekaisuma slimība, kas izraisa sāpes un pietūkumu vienā vai vairākās locītavās.
RoActemra lieto pJIA simptomu samazināšanai. To var lietot kombinācijā ar metotreksātu vai vienu pašu.
2. Kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas
Nelietojiet RoActemra šādos gadījumos: • ja Jums vai pacientam-bērnam, par kuru Jūs rūpējaties, ir alerģija pret tocilizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums vai bērnam, par kuru Jūs rūpējaties, ir aktīva smaga infekcija.
Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, informējiet par to ārstu. Nelietojiet RoActemra.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms RoActemra lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
• Ja Jums rodas alerģiskas reakcijas, piemēram, saspringuma sajūta krūtīs, sēkšana, stiprs reibonis vai neskaidra sajūta galvā, lūpu, sejas, mēles pietūkums vai ādas nieze, nātrene vai izsitumi injekcijas laikā vai pēc tās, nekavējoties informējiet ārstu.
• Ja pēc RoActemra lietošanas Jums ir radušies jebkādi alerģiskas reakcijas simptomi, nelietojiet nākamo devu, līdz par alerģisko reakciju neesat informējis ārstu UN ārsts nav Jums ieteicis lietot nākamo devu.
• Ja Jums ir kāda infekcija, arī īslaicīga, ilgstoša vai arī, ja infekcijas Jums rodas bieži. Ja Jūs nejūtaties labi, nek avējoties informējiet ārstu. RoActemra var mazināt Jūsu organisma spēju reaģēt uz infekcijām un var pasliktināt esošas infekcijas gaitu vai palielināt jaunas infekcijas iespējamību.
• Ja Jums ir bijusi tuberkuloze, pastāstiet par to ārstam. Jūsu ārsts pirms RoActemra lietošanas uzsākšanas pārbaudīs tuberkulozes simptomus. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas parādās tuberkulozes simptomi (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nespēks vai viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas simptomi, nekavējoties pastāstiet par tiem savam ārstam.
• Ja Jums agrāk ir bijušas čūlas zarnu traktā vai divertikulīts, pastāstiet savam ārstam. Simptomi varētu būt sāpes vēderā un neizskaidrojamas vēdera izejas pārmaiņas ar drudzi.
140

• Ja Jums ir aknu slimība, pastāstiet savam ārstam. Pirms RoActemra lietošanas Jūsu ārsts var veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu aknu darbību.
• Ja pacientam ir nesen veikta vai ir plānota vakcinācija, pastāstiet to ārstam. Visiem pacientiem pirms RoActemra lietošanas sākuma jābūt saņēmušiem visas paredzētās vakcīnas. RoActemra lietošanas laikā nedrīkst izmantot noteikta veida vakcīnas.
• Ja Jums ir vēzis, pastāstiet par to savam ārstam. Jūsu ārsts lems, vai Jūs joprojām drīkstat lietot RoActemra.
• Ja Jums ir sirds – asinsvadu sistēmas slimību riska faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens vai paaugstināts holesterīna līmenis, pastāstiet par to savam ārstam. RoActemra lietošanas laikā šie faktori ir jākontrolē.
• Ja Jums ir vidēji smagi līdz smagi nieru darbības traucējumi, Jūsu ārsts Jūs novēros.
• Ja Jums ir nepārejošas galvassāpes.
Pirms RoActemra lietošanas sākuma ārsts Jums veiks asins analīzes, lai noteiktu, vai Jums nav mazs balto asins šūnu skaits, mazs trombocītu skaits vai paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bērni un pusaudži RoActemra subkutānā injekcija nav ieteicama lietošanai bērniem līdz 2 gadu vecumam. RoActemra nedrīkst lietot bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 10 kg. Ja bērnam anamnēzē ir makrofāgu aktivācijas sindroms (noteiktu asins šūnu aktivizēšanās un nekontrolēta proliferācija), informējiet ārstu. Ārstam vajadzēs lemt, vai bērnam tomēr var lietot RoActemra.
Citas zāles un RoActemra Pastāstiet ārstam par jebkurām citām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojies pēdējā laikā. RoActemra var ietekmēt dažu zāļu iedarbības veidu un var būt jāpielāgo šo zāļu deva. Ja lietojat zāles, kuras satur kādu no turpmāk minētajām aktīvajām vielām, informējiet par to ārstu: • metilprednizolonu, deksametazonu, ko lieto iekaisuma mazināšanai; • simvastatīnu vai atorvastatīnu, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai; • kalcija kanālu blokatorus (piemēram, amlodipīnu), ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai; • teofilīnu, ko lieto astmas ārstēšanai; • varfarīnu vai fenprokumonu, ko lieto kā asinis šķidrinošus līdzekļus; • fenitoīnu, ko lieto krampju lēkmju ārstēšanai; • ciklosporīnu, ko lieto Jūsu imūnās sistēmas darbības nomākšanai pēc orgānu transplantācijas; • benzodiazepīnus (piemēram, temazepāmu), ko lieto trauksmes mazināšanai.
Tā kā trūkst klīniskās pieredzes, RoActemra nav ieteicams lietot vienlaikus ar citām bioloģiskām zālēm, kuras izmanto RA, sJIA, pJIA vai GCA ārstēšanai.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
RoActemra nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
141

Ja Jums paredzēts lietot RoActemra, pārtrauciet bērna barošanu ar k rūti un konsultējieties ar ārstu. Pirms bērna barošanas ar krūti uzsākšanas ievērojiet vismaz trīs mēnešu starplaiku pēc pēdējās zāļu lietošanas reizes. Vai RoActemra izdalās mātes pienā, nav zināms.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles var izraisīt reiboni. Ja Jūs jūtaties apreibis, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot RoActemra
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Šīs zāles izrakstīs un ārstēšanu uzsāks veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze RA, sJIA, pJIA vai GCA diagnostikā un ārstēšanā.
Ieteicamā deva Deva pieaugušajiem ar RA vai GCA ir 162 mg (1 pilnšļirces saturs), ko ievada vienu reizi nedēļā.
Bērni un pusaudži ar sJIA (no 1 gadu vecuma) Parastā RoActemra deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas. • Ja pacienta ķermeņa masa ir mazāka par 30 kg: deva ir 162 mg (1 pilnšļirces saturs) reizi 2
nedēļās. • Ja pacienta ķermeņa masa ir 30 kg vai lielāka: deva ir 162 mg (1 pilnšļirces saturs) reizi nedēļā.
Bērni un pusaudži ar pJIA (no 2 gadu vecuma) Parastā RoActemra deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas. • Ja pacienta ķermeņa masa ir mazāka par 30 kg: deva ir 162 mg (1 pilnšļirces saturs) reizi
3 nedēļās . • Ja pacienta ķermeņa masa ir 30 kg vai vairāk: deva ir 162 mg (1 pilnšļirces saturs) reizi
2 nedēļās.
RoActemra lieto, injicējot zem ādas (subkutāni). Sākot zāļu lietošanu, RoActemra Jums var injicēt ārsts vai medmāsa. Taču ārsts var izlemt, ka varat RoActemra injicēt sev pats. Šādā gadījumā Jūs apmācīs, kā RoActemra injekciju veikt sev pašam. Vecāki un aprūpētāji tiks apmācīti, kā injicēt RoActemra pacientiem, kuri nevar paši veikt sev injekciju, piemēram, bērniem.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par injekcijas veikšanu pašam sev vai bērnam, par kuru Jūs rūpējaties, pārrunājiet tos ar ārstu. Sīkākus norādījumus par lietošanu atradīsiet šīs lietošanas instrukcijas beigās. Ja esat lietojis RoActemra vairāk nekā noteikts Tā kā RoActemra tiek izsniegts vienā pilnšļircē, maz ticams, ka lietosiet pārāk lielu devu. Taču, ja Jūs raizējaties, konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
142

Ja pie augušais ar RA vai GCA vai bē rns vai pusaudzis ar sJIA aizmirst lie tot vie nu šo zāļu devu Ir ļoti svarīgi RoActemra lietot atbilstoši ārsta norādījumiem. Uzraugiet nākamās devas lietošanas laiku. • Ja, lietojot zāles reizi nedēļā, par aizmirstu devu atceraties 7 dienu laikā pēc paredzētās
lietošanas dienas, lietojiet devu nākamā ieplānotajā devas dienā. • Ja, lietojot zāles vienu reizi divās nedēļās, par aizmirstu devu atceraties 7 dienu laikā pēc
paredzētās lietošanas dienas, ievadiet to, tiklīdz par to atceraties, un lietojiet nākamo devu parastajā ieplānotajā laikā. • Ja par zāļu devu esat aizmirsis ilgāk nekā 7 dienas pēc paredzētās lietošanas dienas vai neesat pārliecināts, kad injicēt RoActemra, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja bē rns vai pusaudzis ar pJIA airzmirst lie tot vie nu šo zāļu de vu Ir ļoti svarīgi RoActemra lietot atbilstoši ārsta norādījumiem. Uzraugiet nākamās devas lietošanas laiku. • Ja par aizmirstu devu atceraties 7 dienu laikā pēc paredzētās lietošanas dienas, ievadiet to,
tiklīdz par to atceraties, un lietojiet nākamo devu parastajā ieplānotajā laikā. • Ja par zāļu devu esat aizmirsis ilgāk nekā 7 dienas pēc paredzētās lietošanas dienas vai neesat
pārliecināts, kad injicēt RoActemra, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja pārtraucat RoActemra lietošanu Jūs nedrīkstat pārtraukt RoActemra lietošanu, iepriekš neapspriežoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, RoActemra var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Blakusparādības var rasties 3 vai vairāk mēnešu laikā pēc RoActemra pēdējās devas lietošanas.

Iespējamas nopietnas blakusparādības: nekavējoties informējiet ārstu. Tās ir biežas: tās var rasties līdz 1 no katriem 10 zāļu lietotājiem

Alerģiskas reakcijas injekcijas laikā vai pēc tās: • apgrūtināta elpošana, spiedoša sajūta krūtīs vai galvas reibšana • izsitumi, nieze, nātrene, lūpu, mēles vai sejas pietūkums Ja pamanāt jebkuras no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam nekavējoties.

Nopietnu infekciju pazīmes:

•

drudzis un drebuļi;

•

pūšļi mutes dobumā vai uz ādas,

•

sāpes vēderā.

Ja pamanāt jebkuras no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam, cik drīz vien iespējams.

Ļoti biežas blakusparādības:

tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem:

•

augšējo elpceļu infekcijas ar tipiskiem simptomiem, piemēram, klepu, aizliktu degunu,

iesnām, rīkles iekaisumu un galvassāpēm;

•

paaugstināts tauku (holesterīna) līmenis asinīs;

•

reakcijas injekcijas vietā.

143

Biežas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no 10 pacientiem:

•

plaušu infekcija (pneimonija);

•

jostas roze (herpes zoster);

•

aukstumpumpas (mutes dobuma herpes simplex), pūšļi;

•

ādas infekcija (celulīts), dažkārt ar drudzi un drebuļiem;

•

izsitumi un nieze, nātrene;

•

alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas;

•

acu infekcija (konjunktivīts);

•

galvassāpes, reibonis, paaugstināts asinsspiediens;

•

čūlu veidošanās mutes dobumā, sāpes vēderā;

•

šķidruma aizture (tūska) kāju apakšdaļā, ķermeņa masas palielināšanās;

•

klepus, elpas trūkums;

•

mazs balto asins šūnu skaits, ko konstatē asinsanalīzēs (neitropēnija, leikopēnija);

•

aknu funkcionālo rādītāju novirzes (paaugstināts transamināžu līmenis);

•

paaugstināts bilirubīna līmenis, ko konstatē asinsanalīzēs;

•

pazemināts fibrogēna līmenis asinīs (proteīns, kas veicina asins recēšanu).

Retākas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem:

•

divertikulīts (drudzis, slikta dūša, caureja, aizcietējums, vēdersāpes);

•

sarkani, pietūkuši apvidi mutē;

•

augsts tauku (triglicerīdu) līmenis asinīs;

•

kuņģa čūla;

•

nierakmeņi;

•

pavājināta vairogdziedzera darbība.

Ļoti retas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 10 000 pacientiem:

•

Stīvensa-Džonsona sindroms (izsitumi uz ādas, no kā var veidoties pūšļi un ādas lobīšanās).

Blakusparādības bē rnie m un pusaudžie m ar sJIA vai pJIA Blakusparādības bērniem un pusaudžiem ar sJIA vai pJIA parasti ir līdzīgas kā pieaugušajiem. Dažas blakusparādības bērniem un pusaudžiem novēro biežāk: deguna un rīkles iekaisums, galvassāpes, slikta dūša un samazināts balto asins šūnu skaits.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt RoActemra Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pilnšļirces marķējuma un kastītes (attiecīgi aiz EXP un Derīgs līdz). Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.
144

Uzglabāt pilnšļirces ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra ir jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30oC. Nelietojiet šīs zāles, ja šķīdums ir duļķains vai satur daļiņas, ja tā krāsa nav bezkrāsaina līdz dzeltenīga vai kāda no pilnšļirces detaļām šķiet bojāta. Pilnšļirci nedrīkst sakratīt. Pēc vāciņa noņemšanas injekcija jāuzsāk 5 minūšu laikā, lai nepieļautu zāļu izžūšanu un adatas aizsprostošanu. Ja pilnšļirce netiek lietota 5 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas, tā ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pilnšļirce. Ja pēc adatas ieduršanas nevarat nospiest virzuli, pilnšļirce ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pilnšļirce.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko RoActemra satur
• Aktīvā viela ir tocilizumabs. Viena pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba / 0,9 ml.
• Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, L-metionīns, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
RoActe mra ārē jais izskats un ie pakojums RoActemra ir šķīdums injekcijām. Šķīdums ir bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums. RoActemra tiek piegādāts 0,9 ml pilnšļircē, kas satur 162 mg tocilizumaba šķīdumu injekcijām. Katrā iepakojumā ir 4 pilnšļirces un daudzdevu iepakojumos ir 12 pilnšļirces (3 kārbiņas katrā pa 4). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija Ražotājs Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
145

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

България Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 oder Chugai Pharma Europe Ltd. Zweigniederlassung Deutschland Tel: +49 (0) 69 663000 0

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Polsk a Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 ou Chugai Pharma France Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20

România Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01

Hrvatsk a Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

146

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 or Chugai Pharma UK Ltd. Tel: +44 (0) 208 987 5600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

147

Kas man jāzina, lai savu RoActemra pilnšļirci es lietotu droši? Ir svarīgi izlasīt, saprast un ievērot šos norādījumus, lai Jūs vai Jūsu aprūpētājs RoActemra šļirci lietotu pareizi. Šie norādījumi neaizstāj veselības aprūpes speciālista veiktu apmācību. Pirms RoActemra pilnšļirces lietošanas pirmo reizi veselības aprūpes speciālistam ir Jums jāparāda, kā sagatavot pilnšļirci lietošanai un kā pareizi veikt injekciju. Vaicājiet savam veselības aprūpes speciālistam visus jautājumus, kādi Jums radušies. Necentieties veikt sev injekciju, ja neesat pārliecināts, ka esat sapratis, kā lietot RoActemra šļirci. Lai zinātu svarīgāko informāciju par šīm zālēm, lūdzu, izlasiet arī lietošanas instrukciju, kas pievienota RoActemra šļircei. Ir svarīgi, lai RoActemra lietošanas laikā Jūs būtu sava veselības aprūpes speciālista aprūpē. Svarīga informācija
• Nelietojiet šļirci, ja tā šķiet bojāta. • Nelietojiet zāles, ja šķīdums ir duļķains, miglains, mainījis krāsu vai tajā ir daļiņas. • Nekādā gadījumā nevienā brīdī necentieties izjaukt šļirci. • Nenoņemiet adatas vāciņu, ja vien neesat gatavs veikt injekciju. • Neveiciet injekciju caur ādu klājošu audumu. • Nekad neizmantojiet to pašu šļirci atkārtoti. • Nepieskarieties šļirces palaidējpirkstiem, jo tas var izraisīt šļirces bojājumu. Uzglabāšana RoActemra šļirci un visas citas zāles glabājiet bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Šļirci vienmēr uzglabājiet ledusskapī 2°C - 8°C temperatūrā. Sargājiet šļirci no sasalšanas un no gaismas. Uzglabājiet pilnšļirces ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Pilnšļirces sastāvdaļas
Injekcijas veikšanai Jums būs nepieciešami šādi piederumi. Piederumi, kas iekļauti kastītē:
• pilnšļirce.
148

Piederumi, kas nav iekļauti kastītē: • spirta spilventiņi; • sterila vate vai marle; • necaurdurama tvertne vai asu priekšmetu tvertne adatas vāciņa un izlietotās pilnšļirces drošai izmešanai.
Vieta, kur sagatavot injekcijas piederumus: • atrodiet labi apgaismotu, tīru, plakanu virsmu, piemēram, galdu.
1. solis. Apskatiet un pārbaudiet šļirci
• Izņemiet kastīti ar šļirci no ledusskapja un to atveriet. Nepieskarieties šļirces palaidējpirkstiem, jo tas var bojāt šļirci.
• Izņemiet šļirci no kastītes un apskatiet šļirci, kā arī tajā esošās zāles. Ir svarīgi pārliecināties, ka šļirce un zāles ir droši lietojamas.
• Pārbaudiet uz kastītes un šļirces norādīto derīguma termiņu (skatīt A attēlu), lai pārliecinātos, ka tas nav beidzies. Nelietojiet šļirci, ja tai beidzies derīguma termiņš. Ir svarīgi pārliecināties, ka šļirce un zāles ir droši lietojamas.
Izmetiet šļirci un to nelietojiet, ja: • zāles ir duļķainas; • zālēs ir daļiņas; • zāles nav bezkrāsainas līdz dzeltenīgas; • jebkura šļirces daļa šķiet bojāta.
2. solis. Ļaujiet šļircei sasilt līdz istabas temperatūrai • Nenoņemiet no šļirces adatas vāciņu līdz 5. solim. Priekšlaicīga šļirces adatas vāciņa noņemšana var izraisīt zāļu izžūšanu un adatas aizsprostošanos. • Novietojiet šļirci uz tīras plakanas virsmas un aptuveni 25-30 minūtes ļaujiet tai sasilt līdz istabas temperatūrai (18°C – 28°C). Ja šļirce nesasilst līdz istabas temperatūrai, injekcija var būt nekomfortabla un var būt grūti piespiest virzuli. • Nesildiet šļirci nekādā citādā veidā.
3. solis. Nomazgājiet rokas
• Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.
4. solis. Izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
• Ieteicamās vietas injekcijai ir augšstilbu priekšpuses vidusdaļa un vēdera apakšējā daļa zem nabas, izņemot piecu centimetru zonu tieši ap nabu (skatīt B attēlu).
• Ja injekciju veic aprūpētājs, par injekcijas vietu var izvēlēties arī augšdelmu ārējo virsmu (skatīt B attēlu).
149

• Katru reizi, kad veicat sev injekciju, Jums jāizvēlas cita injekcijas veikšanas vieta vismaz trīs centimetrus no zonas, kuru izmantojāt injekcijas veikšanai iepriekšējo reizi.
• Neveiciet injekciju ādas zonā, kas saskaras ar jostu vai siksnu. Injekciju nedrīkst veikt dzimumzīmēs, rētās, nobrāzumos un vietās, kur āda ir jutīga, sacietējusi vai bojāta.
• Notīriet izvēlēto injekcijas vietu ar spirta spilventiņu (skatīt C attēlu), lai samazinātu infekcijas risku.
• Ļaujiet ādai aptuveni 10 sekundes nožūt. • Uzmanieties, lai pirms injekcijas nepieskartos notīrītajai ādai. Neapvēdiniet notīrīto ādu un
nepūtiet uz to gaisu. 5. solis. Noņemiet adatas vāciņu
• Noņemot adatas vāciņu, neturiet pilnšļirci aiz virzuļa. • Stingri turiet šļirces adatas vāciņu vienā rokā, bet ar otru roku noņemiet adatas vāciņu (skatīt
D attēlu) Ja nevarat adatas vāciņu noņemt, lūdziet aprūpētāja palīdzību vai sazinieties ar savu veselības aprūpes speciālistu.
• Nepieskarieties adatai un neļaujiet tai pieskarties jebkādai virsmai. • Adatas galā var būt šķidruma piliens. Tas ir normāli. • Izmetiet adatas vāciņu necaurduramā tvertnē vai asu priekšmetu tvertnē.
150

PIEZĪME. Tiklīdz adatas vāciņš ir noņemts, šļirce jāizlieto nekavējoties. • Ja šļirce netiek lietota 5 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas, tā jāizmet necaurduramā tvertnē
jeb aso priekšmetu tvertnē, un jālieto jauna šļirce. Ja adatas vāciņš ir noņemts ilgāk par 5 minūtēm, tas var traucēt injekcijas veikšanai, jo var izraisīt zāļu izžūšanu un adatas aizsprostošanos. • Pēc adatas vāciņa noņemšanas nekad necentieties to uzlikt atpakaļ. 6. solis. Veiciet injekciju • Ērti turiet šļirci rokā. • Lai būtu droši, ka adata zem ādas ir iedurta pareizi, ar brīvo roku satveriet brīvās ādas kroku notīrītajā injekcijas vietā. Ir svarīgi satvert ādu, lai nodrošinātu, ka injekcija tiek veikta zem ādas (taukaudos), nevis dziļāk (muskulī). Ja injekcija tiek veikta muskulī, tā var radīt nepatīkamu sajūtu. • Iedurot adatu ādā, neturiet šļirci aiz virzuļa un nepiespiediet virzuli. • Ar ātru, stingru kustību ieduriet adatu līdz galam satvertajā ādā 45o līdz 90o leņķī pret ādu. (skatīt E attēlu).
Ir svarīgi izvēlēties pareizu leņķi, lai pārliecinātos, ka zāles tiek ievadītas zem ādas (taukaudos), citādi injekcija var būt sāpīga un zāles var nedarboties.
• Tad, turot šļirci šajā pozīcijā, atlaidiet satverto ādas kroku. • Lēni injicējiet visu zāļu daudzumu, maigi piespiežot virzuli līdz galam (skatīt F attēlu) Jums
jānospiež virzulis līdz galam, lai pārliecinātos, ka tiek ievadīta visa zāļu deva un palaidējpirksti ir pilnīgi nospiesti uz sāniem. Ja virzulis nav iespiests līdz galam, adatas aizsargapvalks neiztaisnosies, lai pēc adatas izvilkšanas no ādas pilnīgi pārklātu adatu. Ja adata nav pilnīgi pārklāta, rīkojieties piesardzīgi un ievietojiet šļirci necaurduramā tvertnē, lai nesavainotos ar adatu.
151

• Tiklīdz virzulis ir nospiests līdz galam, turpiniet to turēt piespiestu, lai pārliecinātos, ka pirms adatas izvilkšanas no ādas ir injicēts viss zāļu daudzums.
• Turpiniet turēt virzuli piespiestu, kamēr izvelkat adatu no ādas tādā pašā leņķī, kādā to iedūrāt (skatīt G attēlu).
• Ja pēc adatas ieduršanas nevarat nospiest virzuli, pilnšļirce ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pilnšļirce (sāciet atkal no 2. darbības). Ja joprojām ir sarežģījumi, konsultējieties ar savu veselības aprūpes speciālistu.
• Tiklīdz adata ir pilnīgi izvilkta no ādas, varat virzuli atlaist, ļaujot adatas aizsargapvalkam pārklāt adatu (skatīt H attēlu).
• Ja injekcijas vietā redzat asins pilienus, varat injekcijas vietai aptuveni 10 sekundes piespiest vates tamponu vai marli.
• Neberzējiet injekcijas vietu! 7. solis. Izmetiet šļirci
• Necentieties šļircei uzlikt atpakaļ vāciņu. • Izmetiet izmantotās šļirces necaurduramā tvertnē vai asu priekšmetu tvertnē. Informāciju, kur
varat iegūt "asu priekšmetu" tvertni vai kāda cita veida dūrienizturīgas tvertnes, kuras varat izmantot drošai izlietoto šļirču izmešanai, ja Jums tādas jau nav, vaicājiet savam veselības aprūpes sniedzējam vai farmaceitam (skatīt I attēlu).
152

Konsultējieties ar savu veselības aprūpes speciālistu par to, kā pareizi izmest izlietotās šļirces. Iespējams, ka ir vietēji vai nacionāli noteikumi par izlietoto šļirču izmešanu. Neizmetiet izlietotās šļirces vai necaurduramās tvertnes mājsaimniecības atkritumos un nenododiet tās atkritumu pārstrādāšanai.
• Izmetiet pilno tvertni atbilstoši veselības aprūpes sniedzēja vai farmaceita norādījumiem. • Necaurduramo tvertni vienmēr glabājiet bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Norādījumi pacientam par paaugstinātas jutības reakcijām (ko sauc par anafilaksi, ja tās ir smagas) Ja jebkurā brīdī, kad neesat slimnīcā, RoACTEMRA injekcijas laikā vai pēc tās Jums rodas šādi simptomi (bet ne tikai) – izsitumi, ādas nieze, drebuļi, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, sāpes krūškurvī, sēcoša elpošana, apgrūtināta elpošana vai rīšana vai reiboņa vai ģīboņa sajūta, Jums ir nekavējoties jāizsauc neatliekamā medicīniskā palīdzība. Norādījumi pacientam par agrīnu atpazīšanu un terapiju, lai ierobežotu nopietnas infekcijas risk u Uzmanieties, vai Jums nav radušās infekcijas sākotnējās izpausmes, piemēram: • ķermeņa smelgšana, drudzis, drebuļi; • klepus, diskomforta/cieša sajūta krūškurvī, elpas trūkums; • ādas vai locītavu apsārtums, karstums, neparasts pietūkums; • vēdera sāpes/jutīgums un/vai vēdera izejas izmaiņas. Nevilcinoties sazinieties ar savu ārstu un meklējiet medicīnisku palīdzību, ja šķiet, ka Jums rodas infekcija. Ja šaubāties vai neesat drošs, kā lietot šļirci, lūdziet palīdzību savam veselības aprūpes speciālistam vai farmaceitam.
153

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
RoActemra 162 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē (ACTPen®) Tocilizumab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Papildus šai instrukcijai Jums izsniegs pacienta brīdinājuma karti, kurā ir iekļauta svarīga informācija par drošumu, kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas un ārstēšanas laikā ar RoActemra.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir RoActemra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas 3. Kā lietot RoActemra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt RoActemra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir RoActemra un kādam nolūkam to lieto
RoActemra satur aktīvo vielu tocilizumabu – olbaltumvielu, kas iegūta no specifiskām imūnām šūnām (monoklonālu antivielu), kas bloķē specifiskas olbaltumvielas (citokīna), ko sauc par interleikīnu-6, iedarbību. Šī olbaltumviela organismā ir saistīta ar iekaisuma procesiem un tās blokāde Jūsu organismā var mazināt iekaisumu. RoActemra lieto, lai ārstētu:
• pieaugušos ar vidēji smagu vai smagu aktīvu autoimūno slimību reimatoīdo artrītu (RA), ja iepriekš lietoto zāļu iedarbība nav bijusi pietiekami efektīva.
• pieaugušos ar smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu (RA), ja iepriekš nav veikta terapija ar metotreksātu.
RoActemra palīdz mazināt tādus RA simptomus kā locītavu sāpes un pietūkumu, un var arī uzlabot Jūsu spēju veikt ikdienas uzdevumus. Ir pierādīts, ka RoActemra palēnina slimības izraisīto locītavu skrimšļaudu un kaulu bojājumu attīstību un uzlabo Jūsu spēju veikt parastās ikdienas aktivitātes.
RoActemra parasti lieto kombinācijā ar citām RA ārstēšanai paredzētām zālēm, ko sauc par metotreksātu. Tomēr tad, ja Jūsu ārsts ir konstatējis, ka metotreksāts nav piemērots, RoActemra var nozīmēt vienu pašu;
• pieaugušos ar artēriju slimību, ko sauc par milzšūnu arterītu (giant cell arteritis, GCA) un ko izraisa iekaisums organisma lielākajās artērijās, it īpaši tajās, kas nodrošina galvas un kakla asinsapgādi. Simptomi ietver galvassāpes, nogurumu un sāpes žoklī. Slimības sekas var būt insults un aklums.
RoActemra var mazināt sāpes un pietūkumu galvas, kakla un roku artērijās un vēnās.
154

GCA bieži ārstē ar zālēm, ko sauc par steroīdiem. Tie parasti ir efektīvi, taču ar blakusparādībām, ja ilgstoši tiek lietotas lielas devas. Steroīdu devas samazināšana var izraisīt arī GCA uzliesmojumu. RoActemra pievienošana ārstēšanai nozīmē, ka steroīdus var lietot īsāku laiku, saglabājot kontroli pār GCA.
2. Kas Jums jāzina pirms RoActemra lietošanas
Nelietojiet RoActemra šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret tocilizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir aktīva smaga infekcija.
Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, informējiet par to ārstu. Nelietojiet RoActemra.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms RoActemra lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
• Ja Jums rodas alerģiskas reakcijas, piemēram, saspringuma sajūta krūtīs, sēkšana, stiprs reibonis vai neskaidra sajūta galvā, lūpu, sejas, mēles pietūkums vai ādas nieze, nātrene vai izsitumi injekcijas laikā vai pēc tās, nekavējoties informējiet ārstu.
• Ja pēc RoActemra lietošanas Jums ir radušies jebkādi alerģiskas reakcijas simptomi, nelietojiet nākamo devu, līdz par alerģisko reakciju neesat informējis ārstu UN ārsts nav Jums ieteicis lietot nākamo devu.
• Ja Jums ir kāda infekcija, arī īslaicīga, ilgstoša vai arī, ja infekcijas Jums rodas bieži. Ja Jūs nejūtaties labi, nek avējoties informējiet ārstu. RoActemra var mazināt Jūsu organisma spēju reaģēt uz infekcijām un var pasliktināt esošas infekcijas gaitu vai palielināt jaunas infekcijas iespējamību.
• Ja Jums ir bijusi tuberkuloze, pastāstiet par to ārstam. Jūsu ārsts pirms RoActemra lietošanas uzsākšanas pārbaudīs tuberkulozes simptomus. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās pārtraukšanas parādās tuberkulozes simptomi (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, nespēks vai viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas simptomi, nekavējoties pastāstiet par tiem savam ārstam.
• Ja Jums agrāk ir bijušas čūlas zarnu traktā vai divertikulīts, pastāstiet savam ārstam. Simptomi varētu būt sāpes vēderā un neizskaidrojamas vēdera izejas pārmaiņas ar drudzi.
• Ja Jums ir aknu slimība, pastāstiet savam ārstam. Pirms RoActemra lietošanas Jūsu ārsts var veikt asins analīzes, lai novērtētu Jūsu aknu darbību.
• Ja pacientam ir nesen veikta vai ir plānota vakcinācija, pastāstiet to ārstam. Visiem pacientiem pirms RoActemra lietošanas sākuma jābūt saņēmušiem visas paredzētās vakcīnas. RoActemra lietošanas laikā nedrīkst izmantot noteikta veida vakcīnas.
• Ja Jums ir vēzis, pastāstiet par to savam ārstam. Jūsu ārsts lems, vai Jūs joprojām drīkstat lietot RoActemra.
• Ja Jums ir sirds – asinsvadu sistēmas slimību riska faktori, piemēram, paaugstināts asinsspiediens vai paaugstināts holesterīna līmenis, pastāstiet par to savam ārstam. RoActemra lietošanas laikā šie faktori ir jākontrolē.
• Ja Jums ir vidēji smagi līdz smagi nieru darbības traucējumi, Jūsu ārsts Jūs novēros.
155

• Ja Jums ir nepārejošas galvassāpes.
Pirms RoActemra lietošanas sākuma ārsts Jums veiks asins analīzes, lai noteiktu, vai Jums nav mazs balto asins šūnu skaits, mazs trombocītu skaits vai paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bērni un pusaudži RoActemra subkutānā injekcija nav ieteicama lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un RoActemra Pastāstiet ārstam par jebkurām citām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojies pēdējā laikā. RoActemra var ietekmēt dažu zāļu iedarbības veidu un var būt jāpielāgo šo zāļu deva. Ja lietojat zāles, kuras satur kādu no turpmāk minētajām aktīvajām vielām, informējiet par to ārstu: • metilprednizolonu, deksametazonu, ko lieto iekaisuma mazināšanai; • simvastatīnu vai atorvastatīnu, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai; • kalcija kanālu blokatorus (piemēram, amlodipīnu), ko lieto paaugstināta asinsspiediena
ārstēšanai; • teofilīnu, ko lieto astmas ārstēšanai; • varfarīnu vai fenprokumonu, ko lieto kā asinis šķidrinošus līdzekļus; • fenitoīnu, ko lieto krampju lēkmju ārstēšanai; • ciklosporīnu, ko lieto Jūsu imūnās sistēmas darbības nomākšanai pēc orgānu transplantācijas; • benzodiazepīnus (piemēram, temazepāmu), ko lieto trauksmes mazināšanai.
Tā kā trūkst klīniskās pieredzes, RoActemra nav ieteicams lietot vienlaikus ar citām bioloģiskām zālēm, kuras izmanto RA vai GCA ārstēšanai.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
RoActemra nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās.
Ja Jums paredzēts lietot RoActemra, pārtrauciet bērna barošanu ar k rūti un konsultējieties ar ārstu. Pirms bērna barošanas ar krūti uzsākšanas ievērojiet vismaz trīs mēnešu starplaiku pēc pēdējās zāļu lietošanas reizes. Vai RoActemra izdalās mātes pienā, nav zināms.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles var izraisīt reiboni. Ja Jūs jūtaties apreibis, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot RoActemra
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teikusi. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Šīs zāles izrakstīs un ārstēšanu uzsāks veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze RA vai GCA diagnostikā un ārstēšanā.
Ieteicamā deva Deva visiem pieaugušajiem ir 162 mg (1 pildspalvveida pilnšļirces saturs), ko ievada vienu reizi nedēļā.
156

RoActemra lieto, injicējot zem ādas (subkutāni). Sākot zāļu lietošanu, RoActemra (ACTPen®) Jums var injicēt ārsts vai medmāsa. Taču ārsts var izlemt, ka varat RoActemra injicēt sev pats. Šādā gadījumā Jūs apmācīs, kā RoActemra injekciju veikt sev pašam.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi par injekcijas veikšanu pašam sev, pārrunājiet tos ar ārstu. Sīkākus norādījumus par lietošanu atradīsiet šīs lietošanas instrukcijas beigās.
Ja esat lietojis RoActemra vairāk nekā noteikts Tā kā RoActemra tiek izsniegts vienā pildspalvveida pilnšļircē, maz ticams, ka lietosiet pārāk lielu devu. Taču, ja Jūs raizējaties, konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot RoActemra Ir ļoti svarīgi RoActemra lietot atbilstoši ārsta norādījumiem. Uzraugiet nākamās devas lietošanas laiku. Ja, lietojot zāles reizi nedēļā, par aizmirstu devu atceraties 7 dienu laikā pēc paredzētās lietošanas dienas, lietojiet devu nākamā ieplānotajā devas dienā. Ja, lietojot zāles vienu reizi divās nedēļās, par aizmirstu devu atceraties 7 dienu laikā pēc paredzētās lietošanas dienas, ievadiet to, tiklīdz par to atceraties, un lietojiet nākamo devu parastajā ieplānotajā laikā. Ja par vienu reizi nedēļā vai vienu reizi divās nedēļās lietojamu devu esat aizmirsis ilgāk nekā 7 dienas pēc paredzētās lietošanas dienas vai neesat pārliecināts, kad injicēt RoActemra, sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja pārtraucat RoActemra lietošanu Jūs nedrīkstat pārtraukt RoActemra lietošanu, iepriekš neapspriežoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, RoActemra var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Blakusparādības var rasties 3 vai vairāk mēnešu laikā pēc RoActemra pēdējās devas lietošanas.

Iespējamas nopietnas blakusparādības: nekavējoties informējiet ārstu. Tās ir biežas: tās var rasties līdz 1 no katriem 10 zāļu lietotājiem

Alerģiskas reakcijas injekcijas laikā vai pēc tās: • apgrūtināta elpošana, spiedoša sajūta krūtīs vai galvas reibšana • izsitumi, nieze, nātrene, lūpu, mēles vai sejas pietūkums Ja pamanāt jebkuras no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam nekavējoties.

Nopietnu infekciju pazīmes:

•

drudzis un drebuļi;

•

pūšļi mutes dobumā vai uz ādas,

•

sāpes vēderā.

Ja pamanāt jebkuras no šīm pazīmēm, pastāstiet ārstam, cik drīz vien iespējams.

Ļoti biežas blakusparādības:

tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem:

•

augšējo elpceļu infekcijas ar tipiskiem simptomiem, piemēram, klepu, aizliktu degunu,

iesnām, rīkles iekaisumu un galvassāpēm;

•

paaugstināts tauku (holesterīna) līmenis asinīs.

157

Biežas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no 10 pacientiem:

•

plaušu infekcija (pneimonija);

•

jostas roze (herpes zoster);

•

aukstumpumpas (mutes dobuma herpes simplex), pūšļi;

•

ādas infekcija (celulīts), dažkārt ar drudzi un drebuļiem;

•

izsitumi un nieze, nātrene;

•

alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas;

•

acu infekcija (konjunktivīts);

•

galvassāpes, reibonis, paaugstināts asinsspiediens;

•

čūlu veidošanās mutes dobumā, sāpes vēderā;

•

šķidruma aizture (tūska) kāju apakšdaļā, ķermeņa masas palielināšanās;

•

klepus, elpas trūkums;

•

mazs balto asins šūnu skaits, ko konstatē asinsanalīzēs (neitropēnija, leikopēnija);

•

aknu funkcionālo rādītāju novirzes (paaugstināts transamināžu līmenis);

•

paaugstināts bilirubīna līmenis, ko konstatē asinsanalīzēs;

•

reakcijas injekcijas vietā;

•

pazemināts fibrogēna līmenis asinīs (proteīns, kas veicina asins recēšanu).

Retākas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 100 pacientiem:

•

divertikulīts (drudzis, slikta dūša, caureja, aizcietējums, vēdersāpes);

•

sarkani, pietūkuši apvidi mutē;

•

augsts tauku (triglicerīdu) līmenis asinīs;

•

kuņģa čūla;

•

nierakmeņi;

•

pavājināta vairogdziedzera darbība.

Ļoti retas blakusparādības:

tās var rasties līdz 1 no katriem 10 000 pacientiem:

•

Stīvensa-Džonsona sindroms (izsitumi uz ādas, no kā var veidoties pūšļi un ādas lobīšanās).

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt RoActemra
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pildspalvveida pilnšļirces marķējuma un kastītes (attiecīgi aiz EXP un Derīgs līdz). Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirces ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Pēc izņemšanas no ledusskapja RoActemra ir jāizlieto 8 stundu laikā, un to nedrīkst uzglabāt temperatūrā virs 30oC.

158

Nelietojiet šīs zāles, ja šķīdums ir duļķains vai satur daļiņas, ja tā krāsa nav bezkrāsaina līdz dzeltenīga vai kāda no pildspalvveida pilnšļirces detaļām šķiet bojāta.
Pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst sakratīt. Pēc vāciņa noņemšanas injekcija jāuzsāk 3 minūšu laikā, lai nepieļautu zāļu izžūšanu un adatas aizsprostošanu. Ja pildspalvveida pilnšļirce netiek lietota 3 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas, tā ir jāizmet necaurduramā tvertnē un jālieto jauna pildspalvveida pilnšļirce.
Ja pēc aktivēšanas pogas piespiešanas violetais indikators neiekustas, pildspalvveida pilnšļirce ir jāizmet necaurduramā tvertnē. Nemēģiniet atkārtoti lietot pildspalvveida pilnšļirci. Neatkārtojiet injekciju ar citu pildspalvveida pilnšļirci. Konsultējieties ar veselības aprūpes speciālistu.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko RoActemra satur • Aktīvā viela ir tocilizumabs. Viena pildspalvveida pilnšļirce satur 162 mg tocilizumaba / 0,9 ml.

• Citas sastāvdaļas ir L-histidīns, L-histidīna monohidrohlorīda monohidrāts, L-arginīns, L-arginīna hidrohlorīds, L-metionīns, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.

RoActe mra ārē jais izskats un ie pakojums RoActemra ir šķīdums injekcijām. Šķīdums ir bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums.

RoActemra tiek piegādāts 0,9 ml pildspalvveida pilnšļircē, kas satur 162 mg tocilizumaba šķīdumu injekcijām.

Katrā iepakojumā ir 4 pildspalvveida pilnšļirces un daudzdevu iepakojumos ir 12 pildspalvveida pilnšļirces (3 k ārbiņas katrā pa 4). Visi iepak ojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen
Vācija

Ražotājs Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

България
Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Magyarország
Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Malta (See Ireland)
159

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatsk a Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polsk a Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

160

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
161

Kas Jums jāzina, lai varētu droši lietot RoActemra pildspalvveida pilnšļirci (ACTPen). Pirms sākat lietot RoActemra pildspalvveida pilnšļirci un ikreiz, kad tiek atjaunota recepte, izlasiet un ievērojiet pievienoto lietošanas instrukciju. Pirms pirmās RoActemra pildspalvveida pilnšļirces lietošanas reizes raugieties, lai veselības aprūpes speciālists Jums parādītu, kā tā pareizi lietojama. Svarīgi: Nelietotās pildspalvveida pilnšļirces jāuzglabā oriģinālajā iepakojumā ledusskapī 2˚C -8 ˚C (36˚F -46 ˚F) temperatūrā. Nesasaldēt.
• Nenoņemiet pildspalvveida pilnšļirces adatas vāciņu, ja vien neesat gatavs injicēt RoActemra.
• Nek ādā gadījumā nevienā brīdī necentieties izjaukt pildspalvveida pilnšļirci. • Nek ad neizmantojiet to pašu pildspalvveida pilnšļirci atk ārtoti. • Neveiciet injekciju ar pildspalvveida pilnšļirci caur apģērbu. • Neatstājiet pildspalvveida pilnšļirci bez uzraudzības. • Uzglabājiet bērniem nepieejamā vietā. RoActemra pildspalvveida pilnšļirces daļas (skatīt A attēlu).
A attēls
162

Piederumi, kas nepieciešami injekcijas veikšanai ar RoActemra pildspalvveida pilnšļirci (skatīt B attēlu):
• 1 RoActemra pildspalvveida pilnšļirce; • 1 spirta salvete; • 1 sterila vates bumbiņa vai marle; • 1 necaurdurama tvertne vai asu priekšmetu tvertne pildspalvveida pilnšļirces adatas vāciņa un
izlietotās pildspalvveida pilnšļirces drošai izmešanai (skatīt 4. soli “Pildspalvveida pilnšļirces izmešana”).
B attēls
1. solis. Sagatavošanās RoActemra injicēšanai Atrodiet ērtu vietu ar tīru, gludu darba virsmu.
• Izņemiet no ledusskapja kastīti ar pildspalvveida pilnšļirci. • Ja atverat kastīti pirmoreiz, pārliecinieties, vai tā ir pienācīgi aizvērta. Neizmantojiet
pildspalvveida pilnšļirci, ja kastīte izskatās tā, it kā jau būtu bijusi atvērta. • Pārliecinieties, vai pildspalvveida pilnšļirces kastīte nav bojāta. Neizmantojiet RoActemra
pildspalvveida pilnšļirci, ja kastīte izskatās bojāta. • Pārbaudiet derīguma termiņu uz pildspalvveida pilnšļirces kastītes. Ja beidzies derīguma
termiņš, neizmantojiet pildspalvveida pilnšļirci, jo tas var nebūt droši. • Atveriet kastīti un izņemiet no tās 1 vienreizējās lietošanas RoActemra pildspalvveida
pilnšļirci. • Visas pārējās kastītē atlikušās pildspalvveida pilnšļirces ievietojiet atpakaļ ledusskapī. • Pārbaudiet uz RoActemra pildspalvveida pilnšļirces norādīto derīguma termiņu (skatīt
A attēlu). Ja beidzies derīguma termiņš, nelietojiet šīs zāles, jo tas var nebūt droši. Ja beidzies derīguma termiņš, atbilstoši drošības noteikumiem izmetiet pildspalvveida pilnšļirci asu priekšmetu tvertnē un ņemiet jaunu pildspalvveida pilnšļirci. • Pārbaudiet pildspalvveida pilnšļirci, lai pārliecinātos, vai tā nav bojāta. Nelietojiet pildspalvveida pilnšļirci, ja tā šķiet bojāta vai ja Jūs to nejauši esat nometis.
163

• Novietojiet pildspalvveida pilnšļirci uz tīras, gludas virsmas un 45 minūtes ļaujiet tai uzsilt līdz istabas temperatūrai. Ja pildspalvveida pilnšļirce nesasniedz istabas temperatūru, injekcija var būt nekomfortabla, un zāļu injicēšana var prasīt ilgāku laiku. • Nekādā veidā nepaātriniet šo procesu, piemēram, neizmantojiet mikroviļņu krāsni vai neievietojiet pildspalvveida pilnšļirci siltā ūdenī. • Neatstājiet pildspalvveida pilnšļirci uzsilt tiešos saules staros.
Kamēr ļaujat RoActemra pildspalvveida pilnšļircei sasniegt istabas temperatūru, nenoņemiet zaļo vāciņu.
• Turiet RoActemra pildspalvveida pilnšļirci ar zaļo vāciņu uz leju (sk atīt C attēlu).
C attēls • Skatieties uz caurspīdīgo lodziņa daļu. Pārbaudiet šķidrumu RoActemra pildspalvveida
pilnšļircē (skatīt C attēlu). Šķidrumam jābūt dzidram un bezkrāsainam vai bāli dzeltenam. Neinjicējiet RoActemra, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā ir kunkuļi vai daļiņas, jo tādā gadījumā tā lietošana var nebūt droša. Atbilstoši drošības noteikumiem izmetiet pildspalvveida pilnšļirci asu priekšmetu tvertnē un ņemiet jaunu pildspalvveida pilnšļirci. • Kārtīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni. 2. solis. Izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu Izvēlieties injekcijas vietu • Ieteicamās vietas injekcijai ir augšstilbu priekšpuse un vēders, izņemot 5 cm zonu tieši ap nabu (skatīt D attēlu). • Tikai tad, ja injekciju veic aprūpētājs, par injekcijas vietu var izmantot arī augšdelmu ārējo daļu. Nemēģiniet injicēt zāles augšdelmā patstāvīgi (skatīt D attēlu). Mainiet injekcijas vietu • Katrā nākamajā injekcijas reizē izmantojiet citu injekcijas vietu, kas atrodas vismaz 2,5 cm attālumā no iepriekšējās injekcijas vietas. • Injekciju nedrīkst veikt dzimumzīmēs, rētās, asinsizplūdumos vai vietās, kur āda ir jutīga, piesārtusi, sacietējusi vai bojāta.
164

D attēls Sagatavojiet injekcijas vietu
• Lai mazinātu iespējamību inficēties, ar apļveida kustībām notīriet injekcijas vietu ar spirta salveti un ļaujiet tai nožūt. Pirms injekcijas vēlreiz nepieskarieties injekcijas vietai.
• Neapvēdiniet to un nepūtiet gaisu uz tās. 3. solis. Injicējiet RoActemra
• Ar vienu roku stingri turiet RoActemra pildspalvveida pilnšļirci. Ar otru roku pagrieziet un noņemiet zaļo vāciņu (skatīt E attēlu). Zaļajā vāciņā ir vaļīga metāla caurulīte.
• Ja nevarat noņemt zaļo vāciņu, Jums jālūdz palīdzība aprūpētājam vai jāsazinās ar veselības aprūpes speciālistu.
E attēls Svarīgi: lai izvairītos no nejaušas savainošanās ar adatu, nepieskarieties adatas uzgalim, kas atrodas pildspalvveida pilnšļirces galā zem lodziņa daļas (skatīt A attēlu). • Izmetiet zaļo vāciņu asu priekšmetu tvertnē. • Pēc zaļā vāciņa noņemšanas pildspalvveida pilnšļirce ir gatava lietošanai. Ja pildspalvveida pilnšļirce netiek lietota 3 minūšu laikā pēc vāciņa noņemšanas, tā jāizmet asu priekšmetu tvertnē un jāizmanto jauna pildspalvveida pilnšļirce. • Pēc zaļā vāciņa noņemšanas nekad necentieties to uzlikt atpakaļ.
165

• Ērti turiet pildspalvveida pilnšļirci vienā rokā, satvertu aiz augšējās daļas tā, lai būtu redzama pildspalvveida pilnšļirces lodziņa daļa (sk atīt F attēlu).
F attēls • Ar otru roku saudzīgi satveriet notīrītās ādas kroku, lai izveidotu stingru injekcijas vietu
(skatīt G attēlu). Pildspalvveida pilnšļirces pareizai aktivizēšanai nepieciešama stingra injekcijas vieta. • Ir svarīgi satvert ādu, lai nodrošinātu, ka injekcija tiek veikta zem ādas (taukaudos), nevis dziļāk (muskulī). Ja injekcija tiek veikta muskulī, tā var radīt nepatīkamu sajūtu.
G attēls • Pagaidām vēl nespiediet zaļo aktivizēšanas pogu. • Novietojiet pildspalvveida pilnšļirces adatas uzgali 90° leņķī pret satverto ādu (skatīt H
attēlu). • Svarīgi izmantot pareizu leņķi, lai tiktu nodrošināts, ka zāles tiek ievadītas zem ādas
(taukaudos), jo pretējā gadījumā injekcija var būt sāpīga, un zāles var nedarboties.
166

H attēls • Lai izmantotu pildspalvveida pilnšļirci, Jums vispirms jāatbrīvo zaļā aktivizēšanas poga. • Lai to atbrīvotu, stingri piespiediet pildspalvveida pilnšļirci pret satverto ādu, līdz adatas
uzgalis ir pilnībā iespiests uz iekšu (sk atīt I attēlu).
I attēls • Turiet adatas uzgali iespiestu uz iekšu. • Ja adatas uzgalis nepaliks pilnībā nospiests pret ādu, zaļā aktivizēšanas poga nedarbosies. • Kamēr turat pildspalvveida pilnšļirci noteiktajā vietā, turpiniet turēt satvertu ādas kroku. • Nospiediet zaļo aktivizēšanas pogu, lai sāktu injekciju. Par injekcijas sākumu liecina dzirdams
klikšķis. Turiet zaļo pogu nospiestu un turpiniet turēt pildspalvveida pilnšļirci stingri piespiestu ādai (sk atīt J attēlu). Ja nevarat sākt injekciju, Jums jālūdz palīdzība aprūpētājam vai jāsazinās ar veselības aprūpes speciālistu.
J attēls
167

• Injekcijas laikā violetais indikators virzīsies pa lodziņa daļu (skatīt K attēlu).
• Lai nodrošinātu to, ka tiek injicēta visa zāļu deva, skatieties uz violeto indikatoru, līdz tas apstājas.
K attēls • Injekcijas veikšana var prasīt līdz 10 sekundēm. • Injekcijas laikā var būt dzirdams vēl viens klikšķis, taču Jums jāturpina turēt pildspalvveida
pilnšļirci stingri piespiestu ādai, līdz violetais indikators apstājas. • Kad violetais indikators ir apstājies, atlaidiet zaļo pogu. Taisni noņemiet pildspalvveida
pilnšļirci no injekcijas vietas 90° grādu leņķī, lai izņemtu adatu no ādas. Tad adatas uzgalis izvirzīsies uz āru un fiksēsies savā vietā, nosedzot adatu (skatīt L attēlu).
L attēls • Pārbaudiet lodziņa daļu, lai redzētu, vai to ir aizpildījis violetais indikators (skatīt L attēlu). • Ja violetais indikators nav aizpildījis lodziņa daļu:
• iespējams, adatas uzgalis nav fiksējies. Nepieskarieties pildspalvveida pilnšļirces adatas uzgalim, jo tā var savainoties ar adatu. Ja adata nav nosegta, uzmanīgi ievietojiet pildspalvveida pilnšļirci asu priekšmetu tvertnē, lai izvairītos no savainošanās ar adatu.
• Iespējams, Jūs neesat saņēmis visu RoActemra devu. Nemēģiniet izmantot pildspalvveida pilnšļirci atkārtoti. Neatkārtojiet injekciju ar citu pildspalvveida pilnšļirci. Sazinieties ar veselības aprūpes speciālistu un lūdziet palīdzību.
168

Pēc injekcijas • Injekcijas vietā iespējama neliela asiņošana. Var piespiest injekcijas vietai vates bumbiņu vai marli. • Neberzējiet injekcijas vietu. • Ja nepieciešams, varat uzlikt injekcijas vietai nelielu pārsēju.
4. solis. Izmetiet pildspalvveida pilnšļirci • RoActemra pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot atkārtoti. • Ievietojiet izlietoto pildspalvveida pilnšļirci asu priekšmetu tvertnē (skatīt “Kā izmest izlietotās pildspalvveida pilnšļirces?”) • Nelieciet atpakaļ vāciņu uz pildspalvveida pilnšļirces. • Ja injek ciju veic cits cilvēks, arī viņam jāuzmanās, izvelkot un izmetot pildspalvveida pilnšļirci, lai izvairītos no nejaušas savainošanās ar adatu un inficēšanās.
Kā izmest izlietotās pildspalvveida pilnšļirces? • Tūlīt pēc lietošanas ievietojiet izlietoto pildspalvveida pilnšļirci un zaļo vāciņu asu priekšmetu tvertnē (skatīt M attēlu). • Neizmetiet pildspalvveida pilnšļirci un zaļo vāciņu sadzīves atkritumos un nenododiet tos otrreizējai pārstrādei.
M attēls • Pilno tvertni izmetiet atbilstoši veselības aprūpes speciālista vai farmaceita norādījumiem. • Necaurduramo tvertni vienmēr glabājiet bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Uzglabājiet RoActemra pildspalvveida pilnšļirci un atk ritumu tvertni bērniem nepieejamā vietā. Pierak stiet, kad veicat injekciju
• Pierakstiet datumu, laiku un ķermeņa daļu, kur injicējāt zāles. Iespējams, var būt noderīgi pierakstīt arī jebkādus jautājumus vai bažas par injekcijām, lai varētu pavaicāt veselības aprūpes speciālistam.
Ja Jums ir kādi jautājumi vai neskaidrības par RoActemra pildspalvveida pilnšļirci, konsultējieties ar veselības aprūpes speciālistu, kurš ir kompetents jautājumos par RoActemra.
169

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
170

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par tocilizumaba PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: RAĪ iesniedza visaptverošu kopējo datu pārskatu par hipofibrinogenēmijas un saistīto terminu gadījumiem, ieskaitot literatūrā aprakstītos, klīnisko pētījuma un pēcreģistrācijas datus, kas attiecas uz tocilizumabu. Ņemot vērā šo pārskatu, PRAC secināja, ka ir noteikta cēloņsakarība starp tocilizumabu un hipofibrinogenēmiju, un nevēlāmā blakusparādība hipofibrinogenēmija ir jāiekļauj zāļu apraksta 4.8. apakšpunktā (ar biežumu ‘bieži’). Attiecīgi jāatjauno lietošanas instrukcija. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par tocilizumabu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur tocilizumabu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
171