Rizmoic

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rizmoic 200 mikrogrami apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 200 mikrogramus naldemedīna (naldemedine) (tosilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete). Apaļa (diametrs apmēram 6,5 mm), dzeltena tablete ar iespiestu uzrakstu vienā pusē „222” un Shionogi logotipu un otrā pusē „0.2”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Rizmoic ir paredzēts opioīdu izraisīta aizcietējuma (OIA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kas iepriekš ir ārstēti ar caurejas līdzekli.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Ieteicamā naldemedīna deva ir 200 mikrogrami (viena tablete) vienu reizi dienā. Rizmoic var lietot kopā ar caurejas līdzekļiem vai bez tiem. To drīkst lietot jebkurā diennakts laikā, bet to ieteicams lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Pirms sāk Rizmoic lietošanu, pretsāpju līdzekļu dozēšanas režīmu mainīt nav nepieciešams. Rizmoic lietošana jāpārtrauc, ja pārtrauc ārstēšanu ar pretsāpju zālēm – opioīdiem.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par terapeitisko iedarbību 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota, tāpēc šajā vecuma grupā ārstēšana ar naldemedīnu jāsāk piesardzīgi.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze par terapeitisko iedarbību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota, tāpēc šādi pacienti, sākot ārstēšanu ar naldemedīnu, klīniski jāuzrauga.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
2

Opioīdu grupas pretsāpju zāles Pieredze ar pacientiem, kas ārstēti ar opioīdu grupas pretsāpju zālēm, lietojot dienas devas, kuras pārsniedz ekvivalentu 400 mg morfīna devu, ir ierobežota. Nav pieredzes ar pacientiem, kam ārstēts aizcietējums, ko izraisījuši daļēji opioīdu mī agonisti (piemēram, buprenorfīns).
Pediatriskā populācija Naldemedīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, kas jaunāki par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Rizmoic jālieto vienu reizi dienā kopā ar uzturu vai tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar diagnosticētu vai iespējamu kuņģa-zarnu trakta nosprostojumu vai perforāciju vai pacienti ar paaugstinātu recidivējoša nosprostojuma risku, jo iespējama kuņģa-zarnu trakta perforācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kuņģa-zarnu trakta perforācija Saistībā ar perifēriskas darbības opioīdu antagonistu lietošanu ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem pacientiem ar stāvokļiem, kas var būt saistīti ar kuņģa-zarnu trakta sienas strukturālā veseluma lokalizētu vai difūzu samazināšanos (piemēram, peptiskas čūlas slimība, Ogilvie sindroms, divertikuloze un ļaundabīgi audzēji kuņģa-zarnu traktā vai metastāzes vēderplēvē). Pacientiem ar šiem vai citiem stāvokļiem, kas varētu nelabvēlīgi ietekmēt kuņģa-zarnu trakta sienas veselumu (piemēram, Krona slimība), jāapsver naldemedīna vispārīgā riska un ieguvuma attiecība. Jāuzrauga, vai pacientiem neattīstās stipras, ilgstošas vai progresējošas sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par nosprostojumu vai perforāciju, naldemedīna lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības Lietojot Rizmoic, ziņots par blakusparādībām vēderā (piemēram, sāpēm vēderā, vemšanu un caureju). Pacientiem jāiesaka ziņot ārstam par smagiem, ilgstošiem vai progresējošiem simptomiem. Ja ir smaga caureja vai stipras sāpes vēderā, jāuzrauga, vai pacientam nerodas dehidratācija, un tā jāārstē, vajadzības gadījumā lietojot līdzekļus rehidratācijai un piemērotu ārstēšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Opioīdu atcelšanas sindroms Opioīdu atcelšanas sindroms ir trīs vai vairāku šādu pazīmju vai simptomu kopums: disforisks garastāvoklis, slikta dūša vai vemšana, sāpes muskuļos, asarošana vai rinoreja, acs zīlītes paplašināšanās vai zosāda, vai svīšana, caureja, žāvāšanās, drudzis vai bezmiegs. Opioīdu atcelšanas sindroms parasti attīstās dažu minūšu līdz vairāku dienu laikā pēc opioīdu antagonista lietošanas. Attiecībā uz atcelšanu jāievēro piesardzība. Ja rodas opioīdu atcelšanas sindroms, pacientiem jāiesaka pārtraukt naldemedīna lietošanu un sazināties ar ārstu. Naldemedīna klīniskajā programmā ziņots par iespējama opioīdu atcelšanas sindroma gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar hematoencefāliskās barjeras bojājumiem (piemēram, primāriem galvas smadzeņu ļaundabīgiem audzējiem, metastāzēm centrālajā nervu sistēmā (CNS) vai citiem iekaisīgiem stāvokļiem, aktīvu multiplo sklerozi un progresējošu Alcheimera slimību) var būt paaugstināts opioīdu atcelšanas sindroma vai samazinātas analgēzijas risks. Šiem pacientiem jāapsver naldemedīna vispārīgā ieguvuma un riska attiecība, rūpīgi uzraugot, vai nerodas opioīdu atcelšanas sindroma simptomi.
3

Pacienti ar kardiovaskulāriem stāvokļiem Naldemedīns nav pētīts klīnisko pētījumu programmā pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijis miokarda infarkts, insults vai pārejoša išēmiska lēkme 3 mēnešu laikā kopš atlases. Lietojot Rizmoic, šie pacienti klīniski jāuzrauga. QTc pētījums, kas veikts ar naldemedīnu veseliem brīvprātīgajiem, neliecināja par QT intervāla pagarināšanos. Pacientus ar kardiovaskulāru slimību riska faktoriem neizslēdza no naldemedīna klīnisko pētījumu programmas; visbiežāk ziņotie riska faktori bija ĶMI ≥ 30 kg/m2 un hipertensija un/vai dislipidēmija slimības anamnēzē.
Smagi aknu darbības traucējumi Naldemedīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem nav ieteicams lietot naldemedīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem un induktoriem Naldemedīna lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, greipfrūtu sulu, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonavīru, indinavīru, sahinavīru, telitromicīnu un klaritromicīnu) izraisa naldemedīna iedarbības pastiprināšanos un var paaugstināt nevēlamu blakusparādību risku. Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem.
Naldemedīna lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu) izraisa naldemedīna iedarbības pavājināšanos un var samazināt naldemedīna efektivitāti. Nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Naldemedīna lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, efavirenzu) nav pētīta, tāpēc jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, tātad būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz naldemedīnu Naldemedīnu metabolizē galvenokārt CYP3A, kā arī nedaudz UGT1A3, un tas ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu.)
Mijiedarbība ar CYP3A inhibitoriem Itrakonazols, spēcīgs CYP3A inhibitors, 2,9 reizes pastiprināja naldemedīna iedarbību, kas var paaugstināt nevēlamu blakusparādību risku. Jāizvairās no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, greipfrūtu sulu, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonavīru, indinavīru, sahinavīru, telitromicīnu un klaritromicīnu. Ja nav iespējams izvairīties no lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, jāuzrauga, vai nerodas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, flukonazolu, var paaugstināt naldemedīna koncentrāciju plazmā. Ja lieto vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, jāuzrauga, vai nerodas nevēlamas blakusparādības. Lietojot vienlaicīgi ar vājiem CYP3A inhibitoriem, mijiedarbības riska nav.
Mijiedarbība ar spēcīgiem un vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem Rifampicīns, spēcīgs CYP3A induktors, nozīmīgi – par 83% – pavājināja naldemedīna iedarbību. Nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A induktoriem, piemēram, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Naldemedīna lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem induktoriem (piemēram, efavirenzu) nav pētīta, tāpēc pacienti jāuzrauga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4

Mijiedarbība ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem Lietošana vienlaicīgi ar P-gp inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu, var paaugstināt naldemedīna koncentrāciju plazmā. Ja naldemedīnu lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem, jāuzrauga, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par naldemedīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Naldemedīna lietošana grūtniecības laikā var izraisīt opioīdu atcelšanas sindromu auglim, jo augļa hematoencefāliskā barjera ir nenobriedusi. Naldemedīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar naldemedīnu.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai naldemedīns/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati par žurkām liecina par naldemedīna izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lietojot terapeitiskas devas, vairums opioīdu (piemēram, morfīns, meperidīns, metadons) nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Teorētiski ir iespējams, ka naldemedīns izraisa opioīdu atcelšanas sindromu ar krūti barotam jaundzimušajam, kura māte lieto opioīdu receptoru agonistu. Nevar izslēgt risku zīdainim. Naldemedīns nav ieteicams bērna barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte Dati par naldemedīna ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav pieejami. Naldemedīna klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu iedarbību uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju nekonstatēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Naldemedīns neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA bija sāpes vēderā (7,8%), caureja (5,9%), slikta dūša (3,6%) un vemšana (1,1%). Vairākums šo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas, un, neatceļot ārstēšanu ar naldemedīnu, tās izzuda. Pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA ziņots par vienu nopietnu sāpju vēderā gadījumu un vienu nopietnu sliktas dūšas gadījumu.
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar vēzi un OIA bija caureja (24,5%) un sāpes vēderā (3,9%). Vairākums šo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas, un ārstējot tās izzuda. Pacientiem ar vēzi un OIA ziņots par diviem nopietniem caurejas gadījumiem.
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulās veidā Klīniskajos pētījumos ziņotās ar naldemedīna 200 mikrogramu tablešu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA un pacientiem ar vēzi un OIA tabulās sakārtotas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Biežuma kategorijas definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
5

1. tabula. Saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un pēc biežuma sakārtotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un opioīdu izraisītu aizcietējumu

Orgānu sistēmu klase Bieži Imūnās sistēmas

Retāk

Reti Paaugstināta jutībaa

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja Sāpes vēderāb

Slikta dūša

Vemšana

Vispārēji traucējumi

Opioīdu atcelšanas

un reakcijas

sindroms

ievadīšanas vietā
a Klīniskajos pētījumos ar naldemedīnu novērots viens nopietns paaugstinātas jutības reakcijas

gadījums. Pacients atlaba pēc dalības pētījumā pārtraukšanas. b MedDRA ieteicamie termini: sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, sāpes vēdera lejasdaļā un

nepatīkama sajūta vēderā.

2. tabula. Saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un pēc biežuma sakārtotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar vēzi un opioīdu izraisītu aizcietējumu

Orgānu sistēmu klase Ļoti bieži Kuņģa-zarnu trakta Caureja

Bieži Sāpes vēderāa

Retāk

traucējumi

Vispārēji traucējumi

Opioīdu atcelšanas

un reakcijas

sindroms

ievadīšanas vietā
a MedDRA ieteicamie termini: sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, sāpes vēdera lejasdaļā un

nepatīkama sajūta vēderā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Opioīdu atcelšanas sindroms Iespējams opioīdu atcelšanas sindroms, kas definēts kā vismaz trīs iespējami ar opioīdu atcelšanas sindromu saistītas nevēlamās blakusparādības, kas radās tajā pašā dienā un kas nebija saistītas tikai ar kuņģa-zarnu traktu, radās 0,8% (9/1163) pacientu ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA, lietojot naldemedīnu, salīdzinājumā ar 0,2% (2/1165) pacientu, lietojot placebo, neatkarīgi no uzturošās terapijas ar opioīdiem, un 0,6% (1/155) pacientu ar vēzi un OIA, lietojot 200 mikrogramus naldemedīna, salīdzinājumā ar 0% (0/152) pacientu, lietojot placebo. Simptomi bija, piemēram, hiperhidroze, drebuļi, pastiprināta asarošana, karstuma viļņi/piesarkums, drudzis, šķaudīšana, aukstuma sajūta, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana, artralģija, mialģija un tahikardija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Klīniskajos pētījumos pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA un pacientiem ar vēzi un OIA visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija sāpes vēderā, caureja, slikta dūša un vemšana. Vairākums šo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas, un ārstējot tās izzuda. Terapijas pārtraukšanas rādītājs ārstēšanas ar 200 mikrogramiem naldemedīna izraisītu nevēlamu blakusparādību kuņģa-zarnu traktā dēļ salīdzinājumā ar placebo bija attiecīgi 3,2% un 1% pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA un attiecīgi 4,5% un 0% pacientiem ar vēzi un OIA.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

6

4.9. Pārdozēšana
Veseli brīvprātīgie Klīniskajos pētījumos veseli brīvprātīgie saņēma vienu līdz 100 mg devu naldemedīna un vairākas devas līdz 30 mg/dienā 10 dienas. Biežāk novēroja no devas atkarīgas ar kuņģa-zarnu traktu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp sāpes vēderā, caureju un sliktu dūšu. Tās bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda.
Pacienti ar OIA Klīniskajos pētījumos pacienti ar OIA saņēma vienu devu naldemedīna (no 0,01 mg līdz 3 mg) un vairākas devas pa 0,4 mg/dienā. Pacientam, kas saņēma vienu 1 mg devu naldemedīna, radās smags zāļu atcelšanas sindroms, tostarp slikta dūša un krampji vēderā, pret slikto dūšu viņš saņēma esomeprazolu un ondansetronu, bet pret krampjiem vēderā – midazolāma hidrohlorīdu. Simptomi izzuda. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar OIA, kas saņēma 0,4 mg/dienā (par ieteicamo devu divas reizes lielāku devu) 4 nedēļas, biežāk radās ar kuņģa-zarnu traktu saistītas nevēlamās blakusparādības, tostarp caureja un sāpes vēderā, bieži vien 1–2 dienu laikā pēc sākotnējās devas.
Ārstēšana Īpaša antidota pret naldemedīnu nav. Naldemedīns netiek izvadīts no organisma hemodialīzes ceļā. Pārdozēšanas gadījumā rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nerodas opioīdu atcelšanas sindroma iespējamās pazīmes un simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu), un viņiem jānozīmē piemērota balstterapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles pret aizcietējumiem, perifēro opioīdu receptoru antagonisti, ATĶ kods: A06AH05.
Darbības mehānisms Naldemedīns ir opioīdu antagonists, kas saistās ar mī, delta un kapa opioīdu receptoriem. Naldemedīns darbojas kā perifēriskas darbības mī opioīdu receptoru antagonists audos, piemēram, kuņģa-zarnu traktā, tādējādi samazinot opioīdu aizcietējumu izraisošo iedarbību, bet neatceļot centrālās nervu sistēmas (CNS) mediēto opioīdu iedarbību. Naldemedīns ir naltreksona atvasinājums, kam pievienota sānu ķēde, kas palielina molekulmasu un polu virsmas laukumu, tādējādi samazinot tā spēju šķērsot hematoencefālisko barjeru (HEB); lietojot ieteicamo devu, paredzams, ka naldemedīns iekļūst CNS niecīgā daudzumā. Naldemedīns arī ir P-glikoproteīna (P-gp) izplūdes transportiera substrāts, kas arī var būt iesaistīts naldemedīna iekļūšanas CNS mazināšanā. Atbilstoši tam paredzams, ka naldemedīna aizcietējumu novērsošā iedarbība uz opioīdiem neatceļ CNS mediēto opioīdu pretsāpju iedarbību.
Klīniskā efektivitāte un drošums Naldemedīna efektivitāte un drošums pierādīts pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA un pacientiem ar vēzi un OIA.
Klīniskie pētījumi pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA Naldemedīna drošumu un efektivitāti novērtēja divos vienādos, 12 nedēļas ilgos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos (pētījums V9231 un V9232), kuros naldemedīnu lietoja bez caurejas līdzekļiem, un trešajā ilgstošā, 52 nedēļas ilgā randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā (pētījums V9235), kurā naldemedīnu lietoja kopā ar caurejas līdzekļiem stabilās devās vai bez tiem, pacientiem ar hroniskām, ar vēzi nesaistītām sāpēm un OIA.
Pacienti, kuri lietoja stabilu morfīnam ekvivalentu opioīdu dienas devu ≥ 30 mg vismaz 4 nedēļas pirms iekļaušanas pētījumā un paši ziņoja par OIA, atbilda dalības kritērijiem.
7

Pētījumā V9231 un V9232 OIA apstiprināja 2 nedēļu ievadposmā un definēja kā ne vairāk par 4 spontānām vēdera izejām (SVI) kopā 14 dienās pēc kārtas un < 3 SVI konkrētajā nedēļā, un vismaz 25% SVI gadījumu ir saistīti ar vienu vai vairākiem šādiem stāvokļiem: 1) piepūle, 2) cieti vai kunkuļaini izkārnījumi; 3) nepilnīgas vēdera izejas sajūta un 4) taisnās zarnas un tūpļa nosprostojuma sajūta. Pētījumā V9235 OIA apstiprināja 2 nedēļu ievadposmā un definēja kā ne vairāk par 4 SVI kopā 14 dienās pēc kārtas un < 3 SVI konkrētajā nedēļā.
SVI definēja kā vēdera izeju (VI) bez caurejas glābējlīdzekļa lietošanas iepriekšējās 24 stundās.
Pētījumā V9231 un V9232 pacienti vai nu nedrīkstēja lietot caurejas līdzekļus, vai viņiem bija jāpiekrīt pārtraukt caurejas līdzekļu lietošanu atlases brīdi, kā arī jāpiekrīt atlases posmā un ārstēšanas posmā lietot tikai izsniegtos caurejas glābējlīdzekļus. Visi pacienti, kas piedalījās pētījumā, OIA ārstēšanai iepriekš lietoja caurejas līdzekļus. Pētījumā V9235 pacienti, kas atlases brīdī lietoja caurejas līdzekļa stabilas devas, (52,4%) drīkstēja turpināt to pašu režīmu bez izmaiņām visu pētījuma laiku. Visos trijos pētījumos ievadposmā un ārstēšanas posmā kā caurejas glābējlīdzekli izmantoja bisakodilu, ja pacientiem VI nebija bijusi 72 stundas, un bija atļauts vienu reizi izdarīt klizmu, ja 24 stundas pēc bisakodila lietošanas viņiem aizvien nebija bijusi VI.
Šajos pētījumos neiekļāva pacientus, kam pierādītas kuņģa-zarnu trakta būtiskas strukturālas patoloģijas.
Pavisam 547 pacientus pētījumā V9231, 551 pacientu pētījumā V9232 un 1246 pacientus pētījumā V9235 attiecībā 1:1 nejaušināti iedalīja grupās, lai saņemtu 200 mikrogramus naldemedīna vai placebo reizi dienā 12 nedēļas pētījumā V9231 un V9232, 52 nedēļas pētījumā V9235.
Pētījumā V9231, V9232 un V9235 pacientu vidējais vecums bija 53,2 gadi; 14,8% bija 65 gadus veci vai vecāki; 62,0% bija sievietes; 80,2% bija baltās rases.
Pētījumā V9231 trīs visbiežāk sastopamo sāpju veidi bija sāpes mugurā (62,0%); sāpes kaklā (8,3%) un osteoartrīts (5,3%). Pētījumā V9232 tās bija sāpes mugurā (53,6%); sāpes (10,2%) un artralģija (7,8%). Pētījumā V9235 trīs visbiežāk sastopamo sāpju veidi bija sāpes mugurā (58,0%); osteoartrīts (9,5%) un sāpes kaklā (8,1%).
Pirms iekļaušanas pētījumā pacienti bija lietojuši pašlaik lietojamos opioīdus vidēji 5 gadus. Pacienti, kas piedalījās pētījumā V9231, V9232 un V9235, lietoja ļoti dažādus opioīdus. Sākumā vidējā morfīnam ekvivalentu opioīdu dienas deva bija 132,42 mg, 120,93 mg un 122,06 mg dienā attiecīgi pētījumā V9231, V9232 un V9235. Sākumā SVI vidējais skaits bija 1,31, 1,17 un 1,60 attiecīgi pētījumā V9231, V9232 un V9235.
Primārais mērķa kritērijs pētījumā V9231 un V9232 bija pacientu daļa ar SVI atbildes reakciju, kas definēts šādi: ≥ 3 SVI nedēļā un izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli par ≥ 1 SVI nedēļā vismaz 9 no 12 pētījuma nedēļām un 3 no pēdējām 4 nedēļām. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs pētījumā V9235 bija VI nedēļā biežuma izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12., 24., 36. un 52. nedēļai.
Pētījumā V9231 un V9232 primārais mērķa kritērijs statistiski nozīmīgi atšķīrās naldemedīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu (skatīt 3. tabulu).
Pētījumā V9231 un V9232 bija 4 sekundārie mērķa kritēriji (skatīt 3. tabulu).
8

3. tabula. Klīniskie iznākumi pētījumā V9231 un V9232

V9231
Naldemedīns Placebo (N = 273) (N = 272)

V9232
Naldemedīns Placebo (N = 276) (N = 274)

Pacientu daļa ar SVI atbildes reakciju

47,6%

34,6%

52,5%

33,6%

Terapijas iedarbības atšķirība

13,0% (95% TI: 4,8%, 21,3%,
p = 0,0020*)

18,9% (95% TI: 10,8%, 27,0%,
p < 0,0001*)

SVI nedēļā biežuma izmaiņas (vismazāko kvadrātu vidējā vērtība)

No pētījuma sākuma līdz pēdējām 2 ārstēšanas nedēļām**

3,42

2,12

3,56

2,16

No pētījuma sākuma līdz 1. nedēļai**

3,48

1,36

3,86

1,69

PSVI nedēļā biežuma izmaiņas (vismazāko kvadrātu vidējā vērtība)

No pētījuma sākuma līdz pēdējām 2 ārstēšanas nedēļām**

2,58

1,57

2,77

1,62

SVI bez piepūles nedēļā biežuma izmaiņas (vismazāko kvadrātu vidējā vērtība)

No pētījuma sākuma līdz pēdējām 2 ārstēšanas nedēļām***

1,46

0,73

1,85

1,10

TI = ticamības intervāls. * Statistiski nozīmīga: p vērtību pamatā ir Kokreina-Menteļa-Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) tests. ** p < 0,0001.
*** p = 0,0003 pētījumā V9231 un p = 0,0011 pētījumā V9232.

Pētījumā V9235 naldemedīna efektivitāti salīdzinājumā ar placebo novērtēja kā sekundāros mērķa kritērijus pēc VI biežuma, dati apkopoti 4. tabulā.

4. tabula. VI nedēļā biežuma izmaiņas no pētījuma sākuma līdz katram apmeklējumam

(vismazāko kvadrātu vidējā vērtība) ārstēšanai paredzētajā (intent to treat, ITT) grupā pētījumā

V9235

Naldemedīns

Placebo

(N = 621)

(N = 620)

VI vidējais biežums pētījuma

2,02

2,02

sākumā

VI nedēļā biežuma izmaiņas

12. nedēļa*

3,70

2,42

24. nedēļa*

3,77

2,77

36. nedēļa*

3,88

2,88

52. nedēļa*

3,92

2,92

* Nominālā p vērtība ≤ 0,0001.

Efektivitāti un drošumu novērtēja arī pacientu ar nepietiekamu atbildes reakciju uz caurejas līdzekli (laxative inadequate responder, LIR) un ne LIR apakšgrupā.

9

Pētījumā V9231 un V9232 pacientus, kas atbilstoši vienlaicīgi lietoto zāļu pierakstiem lietojuši caurejas līdzekļus pirms iesaistīšanās pētījumā un to lietošanu pārtraukuši 30 dienās pirms atlases, un paši ziņojuši par OIA, uzskatīja par LIR.
Pacientus, kas nelietoja caurejas līdzekļus 30 dienas pirms atlases un atlasē vai pēc atlases lietoja tikai caurejas glābējlīdzekli, uzskatīja par ne LIR. Pēc apkopotajiem pētījuma V9231 un V9232 datiem pacientu skaits LIR un ne LIR apakšgrupā bija 629 (naldemedīns: 317 un placebo: 312) un 451 (naldemedīns: 223 un placebo: 228). Visi pētījuma dalībnieki iepriekš kādā posmā lietoja caurejas līdzekļus OIA ārstēšanai pirms iesaistīšanās V9231 vai V9232 pētījumā. LIR apakšgrupā pacientu daļa ar atbildes reakciju bija lielāka naldemedīna grupā (46,4%) nekā placebo grupā (30,2%), un atšķirība starp grupām (16,2%) bija statistiski nozīmīga (p < 0,0001).
Ne LIR apakšgrupā atbilstoši rezultātiem LIR apakšgrupā pacientu daļa ar atbildes reakciju bija lielāka naldemedīna grupā (54,3%) nekā placebo grupā (38,9%), un atšķirība starp grupām (15,6%) bija statistiski nozīmīga (p = 0,0009).
Pētījumā V9235 iegūtie ilgstošas efektivitātes dati, kas definēti kā VI biežuma izmaiņas 52. nedēļā no pētījuma sākuma, ko novērtēja kā sekundāro mērķa kritēriju, pierādīja, ka pacientiem naldemedīna grupā VI bija biežāk nekā pacientiem placebo grupā gan LIR (3,10, salīdzinot ar 1,90, p = 0,0210), gan ne LIR (4,26, salīdzinot ar 3,39, p = 0,1349) apakšgrupā.
Klīniskie pētījumi pacientiem ar vēzi un OIA Naldemedīna drošumu un efektivitāti novērtēja arī 2 randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos (V9222 un V9236) pacientiem ar vēzi un OIA.
Pacientiem bija jābūt ārstētiem ar opioīdiem ≥ 14 dienas pirms atlases, saņemot stabilu devu. Pētījumos bija 2 nedēļas ilgs atlases posms, 2 nedēļas ilgs ārstēšanas posms un 4 nedēļas ilgs novērošanas posms. Pacientiem, kas atlases apmeklējumā saņēma caurejas līdzekli, tā lietošana stabilā devā bija jāturpina līdz ārstēšanas posma beigām. Pacienti drīkstēja vajadzības gadījumā lietot caurejas glābējlīdzekli(-ļus) neatkarīgi no tā, ka pētījuma sākumā lietoja caurejas līdzekļa stabilas devas (bet ne 24 stundu laikā pirms ārstēšanas posma sākuma).
Pētījumā V9222 un V9236 OIA apstiprināja 2 nedēļu ievadposmā un definēja kā ≤ 5 SVI 14 dienās pēc kārtas pirms randomizācijas un ≥ 1 no norādītajiem simptomiem zarnās ≥ 25% gadījumu no visām VI reizēm neatkarīgi no caurejas glābējlīdzekļu lietošanas: piepūle vēdera izejas laikā, nepilnīgas vēdera izejas sajūta, vēdera izeja ar cietiem vai spirveida izkārnījumiem.
Pētījumā V9222 un V9236 pacientu vidējais vecums bija 64,3 gadi; 51,8% bija 65 gadus veci vai vecāki; 39,4% bija sievietes; 97,1% bija japāņi.
Vēža pacienti ar OIA 2 nedēļas lietoja 200 mikrogramus naldemedīna vai placebo. Primārais mērķa kritērijs pētījumā V9236 un sekundārais mērķa kritērijs, nepielāgojot dažādos faktorus, pētījumā V9222 bija pacientu daļa ar SVI atbildes reakciju 2 nedēļas ilgajā ārstēšanas posmā. Pacientu atbildes reakciju definēja kā pacientu, kam ir ≥ 3 SVI nedēļā un salīdzinājumā ar sākumstāvokli par ≥ 1 SVI nedēļā vairāk 2 nedēļas ilgajā ārstēšanas posmā.
10

5. tabula. Pacientu daļa ar SVI atbildes reakciju no pacientiem ar vēzi un OIA 2 nedēļas ilgajā ārstēšanas posmā (pētījums V9222 un V9236)

V9222

Naldemedīns Placebo

(N = 58)

(N = 56)

Terapijas
iedarbības atšķirība [95% TI]

Pacienti, kam
radās atbildes reakcija, n (%)

45 (77,6%)

21 (37,5%)

40,1% [23,5%, 56,7%]

p vērtība*

< 0,0001

* Statistiski nozīmīga: p vērtību pamatā ir Hī kvadrāta tests.

Naldemedīns (N = 97)
69 (71,1%)

V9236 Placebo (N = 96)
33 (34,4%)

Terapijas iedarbības atšķirība [95% TI]
36,8% [23,7%, 49,9%] < 0,0001

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Rizmoic vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās Naldemedīns uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot apmēram 0,75 stundās tukšā dūšā. Naldemedīna absolūtā biopieejamība nav noteikta. Naldemedīna aprēķinātā absolūtā biopieejamība ir intervālā no 20% līdz 56%.

Uztura ietekme nav klīniski nozīmīga. Maksimālā koncentrācija plazmā samazinājās par 35% un laiks līdz maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai aizkavējās no 0,75 stundām tukšā dūšā līdz 2,5 stundām pēc ēšanas, turpretim laukumā zem koncentrācijas plazmā-laika līknes nozīmīgu atšķirību nenovēroja pēc uztura uzņemšanas. Atbilstoši šiem datiem naldemedīnu var lietot kopā ar uzturu vai tukšā dūšā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede
Naldemedīns izteikti saistās ar seruma proteīniem, galvenokārt ar cilvēka seruma albumīnu un mazāk ar α1 skābo glikoproteīnu un γ globulīnu, vidējais saistīšanās ar proteīniem rādītājs cilvēkam ir 93,2%. Šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 155 litri.

Biotransformācija Naldemedīnu metabolizē galvenokārt CYP3A, veidojot nor-naldemedīnu, kā arī nedaudz UGT1A3, veidojot naldemedīnu 3-G.

Pēc iekšķīgas ar [14C] iezīmēta naldemedīna lietošanas primārais metabolīts plazmā bija nornaldemedīns, relatīvā iedarbība salīdzinājumā ar naldemedīnu bija apmēram 9–13%. Naldemedīns 3-G bija sekundārs metabolīts plazmā, relatīvā iedarbība salīdzinājumā ar naldemedīnu bija mazāka par 3%.

Naldemedīns arī šķeļas kuņģa-zarnu traktā, veidojot benzamidīnu un naldemedīna karboksilskābi.

Pētījumos in vitro klīniski nozīmīgās koncentrācijās naldemedīns nenomāca nozīmīgākos CYP enzīmus (tostarp CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A vai CYP4A11 izoenzīmus), un tas nav OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K vai BSEP transportieru inhibitors. Naldemedīns neizraisīja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4 izoenzīmu nozīmīgu inducēšanu. Tāpēc nav paredzams, ka ārstēšana ar naldemedīnu mainīs vienlaicīgi lietotu zāļu, kas ir šo enzīmu un transportieru substrāti, farmakokinētiku. In vitro dati arī pierādīja, ka naldemedīns nav OATP1B1, OATP1B3, OAT1 un OAT3 transportieru tiešs inhibitors.

11

Eliminācija Naldemedīna šķietamais galīgās eliminācijas pusperiods ir apmēram 11 stundas, bet naldemedīna šķietamais kopējais klīrenss (CL/F) ir 8,4 l/h. Pēc iekšķīgas radioaktīvi iezīmēta naldemedīna lietošanas 57,3% un 34,8% devas izdalījās [oksadiazol-14C]-naldemedīna veidā attiecīgi urīnā un fēcēs, un 20,4% un 64,3% devas izdalījās [karbonil-14C]-naldemedīna veidā attiecīgi urīnā un fēcēs. Apmēram 20% naldemedīna devas izdalās nemainītā veidā urīnā.
Linearitāte/nelinearitāte Maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem koncentrācijas plazmā-laika līknes palielinājās gandrīz proporcionāli devai devu intervālā no 0,1 līdz 100 mg. Maksimālajai koncentrācijai plazmā un laukumam zem koncentrācijas plazmā-laika līknes novēroja niecīgu uzkrāšanos (1–1,3 reizes) pēc vairāku devu lietošanas reizi dienā tukšā dūšā 10 dienas.
Farmakokinētika apakšgrupās Vecums, dzimums, ķermeņa masa un rase Klīnisko pētījumu ar naldemedīnu populācijas farmakokinētikas analīzē nekonstatēja klīniski nozīmīgu vecuma, dzimuma, ķermeņa masas vai rases ietekmi uz naldemedīna farmakokinētiku.
Naldemedīna farmakokinētika pediatriskajā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Naldemedīna farmakokinētiku pēc vienas naldemedīna 200 mikrogramu devas lietošanas pētīja pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai ar terminālu nieru mazspēju (TNM), kam nepieciešama hemodialīze, un to salīdzināja ar farmakokinētiku veselīgiem cilvēkiem ar normālu nieru darbību.
Naldemedīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar TNM, kam nepieciešama hemodialīze, un veselīgiem cilvēkiem ar normālu nieru darbību bija līdzīga.
Naldemedīna koncentrācija plazmā pacientiem ar TNM, kam nepieciešama hemodialīze, bija līdzīga, naldemedīnu lietojot pirms vai pēc hemodialīzes, un tas liecina, ka naldemedīns no asinīm netiek izvadīts hemodialīzes ceļā.
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekmi uz vienas naldemedīna 200 mikrogramu devas farmakokinētiku pētīja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas klasificēti kā viegli (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagi (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), un to salīdzināja ar farmakokinētiku veselīgiem cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Naldemedīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un veselīgiem cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga. Smagu aknu darbības traucējumu (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekmi uz naldemedīna farmakokinētiku nenovērtēja.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un embrija un augļa attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām novēroja ilgāku pēcmeklēšanās fāzi, saņemot 10 mg/kg/dienā un lielāku devu, taču to nenovēroja, saņemot 1 mg/kg/dienā (12 reižu pārsniedz iedarbību [AUC0–24 h] cilvēkam, lietojot iekšķīgi 200 mikrogramu devu). Ietekmi uz meklēšanās ciklu neuzskata par klīniski nozīmīgu, ja lieto paredzēto terapeitisko devu. Nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti un reproduktīvo funkciju nenovēroja, saņemot ne vairāk par 1000 mg/kg/dienā (vairāk nekā 16 000 reižu pārsniedz iedarbību [AUC0–24hr] cilvēkam, lietojot iekšķīgi 200 mikrogramu devu).
12

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām viens auglis nomira dzemdībās, ja deva bija 1000 mg/kg/dienā, bet ja deva bija 30 un 1000 mg/kg/dienā, novēroja sliktu zīdīšanu, mazāku ķermeņa masas pieaugumu un mazāku pārtikas patēriņu. Žurku mazuļiem mazāku dzīvotspējas rādītāju 4. dienā pēc piedzimšanas novēroja, ja deva bija 30 un 1000 mg/kg/dienā, bet mazu ķermeņa masu un aizkavētu ārējās auss malas atdalīšanos no skalpa novēroja, ja deva bija 1000 mg/kg/dienā. Nelabvēlīgu ietekmi uz prenatālo un postnatālo attīstību nenovēroja, saņemot 1 mg/kg/dienā (12 reižu pārsniedz iedarbību [AUC0–24hr] cilvēkam, lietojot iekšķīgi 200 mikrogramu devu).
Grūsnām žurkām novēroja, ka no [karbonil-14C]-naldemedīna atvasinātie radioaktīvie savienojumi šķērso placentu. No [karbonil-14C]-naldemedīna atvasinātie radioaktīvie savienojumi izdalījās žurku pienā.
Juvenilu žurku toksicitātes pētījumos, lietojot tādu pašu devu, iedarbība juveniliem dzīvniekiem (10. postnatālajā dienā) bija spēcīgāka nekā pieaugušiem dzīvniekiem (2,3–7,4 reizes). Papildus pieaugušiem dzīvniekiem jau novērotajām atradēm – neregulāri meklēšanās cikli, piena dziedzeru hiperplāzija un maksts mucifikācija – jaunas histopatoloģijas atrades olnīcās novēroja visām devām, ko pārbaudīja žurku mātītēm (terciāri folikuli/dzeltenā ķermeņa cistas) (mazākā pārbaudītā deva atbilda devu robežai 6 vai lielākai – tas atkarīgs no mazuļu vecuma). Novēroja arī par trīs dienām agrāku maksts atvēršanos, kas liecina par dzimumbrieduma agrīnu sākšanos, taču vienīgi tad, ja izmantotās lielās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos, lietojot iekšķīgu 200 mikrogramu devu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mannīts Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts
Apvalks Hipromeloze Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija blisteris ar 7, 10 vai 14 apvalkotajām tabletēm. Iepakojumi pa 7, 10, 28, 30, 84 vai 100 apvalkotajām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
13

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Shionogi B.V. Kingsfordweg 151 1043GR Amsterdam Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1291/001 EU/1/18/1291/002 EU/1/18/1291/003 EU/1/18/1291/004 EU/1/18/1291/005 EU/1/18/1291/006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Sākotnējās reģistrācijas datums: 2019. gada 18. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
14

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
15

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) bv Appelhof 13 NL-8465 RX Oudehaske 8465 RX Oudehaske Nīderlande
Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) bv Neptunus 12 NL-8448 CN Heerenveen 8448 CN Heerenveen Nīderlande
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:

•

pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;

•

ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna

informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai

riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

16

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
17

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
18

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rizmoic 200 mikrogrami apvalkotās tabletes naldemedine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mikrogramus naldemedīna (tosilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 apvalkotās tabletes 10 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz
19

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Shionogi B.V. Kingsfordweg 151 1043GR Amsterdam Nīderlande

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/18/1291/001 EU/1/18/1291/002 EU/1/18/1291/003 EU/1/18/1291/004 EU/1/18/1291/005 EU/1/18/1291/006

7 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 10 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Rizmoic
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

20

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
21

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rizmoic 200 mikrogrami tabletes naldemedine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Shionogi 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Rizmoic 200 mikrogrami apvalkotās tabletes naldemedine
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Rizmoic un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rizmoic lietošanas 3. Kā lietot Rizmoic 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Rizmoic 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rizmoic un kādam nolūkam to lieto
Rizmoic satur aktīvo vielu naldemedīnu.
Tās ir zāles, ko lieto pieaugušajiem pretsāpju zāļu, ko sauc par opioīdiem (piemēram, morfīna, oksikodona, fentanila, tramadola, kodeīna, hidromorfona, metadona), izraisīta aizcietējuma ārstēšanai.
Jūsu lietotās opioīdu grupas pretsāpju zāles var izraisīt šādus simptomus: - retāka vēdera izeja; - cieti izkārnījumi; - sāpes vēderā; - sāpes taisnajā zarnā, spiežot ārā cietus izkārnījumus; - sajūta pēc vēdera izejas, ka zarnas aizvien nav tukšas.
Rizmoic var lietot pacienti, kas lieto opioīdu grupas zāles ar vēzi saistītu sāpju vai ilgstošu, ar vēzi nesaistītu sāpju ārstēšanai pēc tam, kad viņi iepriekš lietojuši caurejas līdzekli.
2. Kas Jums jāzina pirms Rizmoic lietošanas
Nelietojiet Rizmoic šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret naldemedīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir nosprostotas vai perforētas zarnas vai augsts risks, ka zarnas nosprostosies, jo
nosprostojums var izraisīt cauruma veidošanos zarnas sienā. Nelietojiet šīs zāles, ja kāds no iepriekš nosauktajiem stāvokļiem attiecas uz Jums. Neskaidrību gadījumā pirms Rizmoic lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
24

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Rizmoic lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir slimība, kas var ietekmēt zarnu sienu, piemēram:
• kuņģa čūla, • palielināta resnā zarna tāda stāvokļa dēļ, ko sauc par Ogilvie sindromu, • divertikulīts (slimība, kad iekaisušas zarnas), • zarnu vai vēderplēves vēzis. Vēderplēve ir zarnu zonas apvalks, • slimība, kas izraisa smagu gremošanas trakta iekaisumu, piemēram, Krona slimība;
- ja Jums ir smadzeņu vai centrālās nervu sistēmas vēzis, multiplā skleroze vai Alcheimera slimība. Ja Jums ir šie stāvokļi un attīstās opioīdu atcelšanas simptomi (skatīt 4. punktu) vai ar opioīdu grupas zālēm sāpes vairs netiek kontrolētas, nekavējoties sazinieties ar ārstu;
- ja Jums bijusi sirdslēkme iepriekšējos 3 mēnešos vai Jums ir citi smagi sirdsdarbības traucējumi, kas izraisa simptomus ikdienā;
- ja Jums ir smaga aknu slimība, piemēram, alkohola izraisīta aknu slimība, vīrusu izraisīta aknu infekcija vai aknu darbības traucējumi;
- ja Jūs lietojat noteiktas zāles, piemēram, itrakonazolu, sēnīšu infekciju ārstēšanai, vai antibiotiku, ko sauc par rifampicīnu, tuberkulozes un citu infekciju ārstēšanai. Skatīt sadaļu „Citas zāles un Rizmoic”.
Ja kāds no šiem stāvokļiem attiecas uz Jums, kā arī neskaidrību gadījumā pirms Rizmoic lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Rizmoic lietošanas laikā nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums attīstās stipras, ilgstošas vai progresējošas sāpes vēderā, jo tās var būt simptoms tam,
ka zarnu sienā veidojas caurums. Nekavējoties konsultējieties ar ārstu un pārtrauciet Rizmoic lietošanu; - ja Jums ir opioīdu atcelšanas sindroma simptomi (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”), kas var attīstīties dažu minūšu līdz vairāku dienu laikā pēc zāļu, piemēram, Rizmoic, lietošanas. Ja Jums attīstās opioīdu atcelšanas simptomi, pārtrauciet Rizmoic lietošanu un sazinieties ar ārstu; - ja Jums ir smaga caureja vai sāpes vēderā, pastāstiet ārstam, lai ārsts var Jūs uzraudzīt un vajadzības gadījumā nozīmēt līdzekļus rehidratācijai un piemērotu ārstēšanu.
Bērni un pusaudži Šīs zāles nav paredzētas bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo zāļu iedarbība bērniem un pusaudžiem nav zināma.
Citas zāles un Rizmoic Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat kādas no šādām zālēm: - rifampicīnu, klaritromicīnu vai telitromicīnu (antibiotiskus līdzekļus); - itrakonazolu vai ketokonazolu (zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai); - ritonavīru, indinavīru vai sahinavīru (zāles HIV infekcijas ārstēšanai); - fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu (zāles epilepsijas ārstēšanai); - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) – augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai.
Šo zāļu lietošana kopā ar Rizmoic var ietekmēt naldemedīna darbības veidu vai pastiprināt tā blakusparādības.
25

Rizmoic kopā ar dzērienu Kamēr lietojat Rizmoic, Jūs nedrīkstat dzert daudz greipfrūtu sulas.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Šo zāļu iedarbība uz grūtniecēm nav zināma. Ārsts Jūs informēs, vai Jūs drīkstat lietot Rizmoic grūtniecības laikā.
Ārstēšanas ar Rizmoic laikā nebarojiet bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai naldemedīns izdalās pienā. Ja jau barojat bērnu ar krūti, konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Rizmoic neietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
Rizmoic satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, – būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Rizmoic
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Ieteicamā deva ir viena 200 mikrogramu tablete vienu reizi dienā.
• Rizmoic var lietot kopā ar caurejas līdzekļiem vai bez tiem.
• Rizmoic var lietot jebkurā diennakts laikā kopā ar uzturu vai starp ēdienreizēm. Tomēr, sākot zāļu lietošanu, tās jālieto katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā.
• Pirms sāk lietot Rizmoic, opioīdu grupas zāļu deva nav jāmaina.
Ja pārtraucat lietot opioīdu grupas zāles Rizmoic lietošana jāpārtrauc, kad pārtrauc lietot opioīdu grupas pretsāpju zāles.
Ja esat lietojis Rizmoic vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Rizmoic vairāk nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Jūs uzraudzīs, vai nerodas opioīdu atcelšanas simptomi (skatīt sadaļu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā” 2. punktā un 4. punktu).
Ja esat aizmirsis lietot Rizmoic Ja esat izlaidis Rizmoic tabletes lietošanu, iedzeriet to, tiklīdz atceraties. Tomēr, ja līdz nākamajai devai atlicis mazāk par 12 stundām, aizmirsto devu izlaidiet un nogaidiet, līdz pienāks laiks lietot nākamo tableti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja pārtraucat lietot Rizmoic Ja pārtrauc lietot Rizmoic, bet turpina lietot opioīdu grupas zāles, aizcietējums var atsākties. Konsultējieties ar ārstu, ja pārtraucat Rizmoic lietošanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
26

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet Rizmoic lietošanu un sazinieties ar ārstu, ja vienā dienā Jums rodas kopā 3 vai vairāk tālāk norādītie opioīdu atcelšanas simptomi: • nomāktība; • nelabums (slikta dūša) vai vemšana; • sāpīgi muskuļi; • acu asarošana un iesnas; • acs zīlītes paplašināšanās; • zosāda; • svīšana; • caureja; • žāvāšanās; • drudzis; • nespēja gulēt.
Šīm zālēm var būt tālāk norādītās blakusparādības.
Ja Jums ar opioīdu grupas zālēm ārstē hroniskas, ar vēzi nesaistītas sāpes. Reti (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 1000): • ja Jums rodas nopietna alerģiska reakcija, pārtrauciet Rizmoic lietošanu un nekavējoties dodieties pie ārsta vai uz slimnīcu. Nopietnas alerģiskas reakcijas ir, piemēram, plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt rīšanas vai elpošanas grūtības, ādas niezi un nātreni. Bieži (var novērot ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10): • caureja; • sāpes vēderā; • slikta dūša; • vemšana.
Ja Jums ar opioīdu grupas zālēm ārstē vēzi. Ļoti bieži (var novērot vairāk nekā 1 cilvēkam no 10): • caureja. Bieži: • sāpes vēderā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Rizmoic
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blisteriem pēc „Der.līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai tabletes pasargātu no gaismas un mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
27

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Rizmoic satur - Katra tablete satur 200 mikrogramus naldemedīna (tosilāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir:
Tabletes kodols: mannīts, kroskarmelozes nātrija sāls (skatīt sadaļu „Rizmoic satur nātriju” 2. punktā) un magnija stearāts. Tabletes apvalks: hipromeloze, talks un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Rizmoic ārējais izskats un iepakojums Rizmoic ir apaļa (diametrs apmēram 6,5 mm), dzeltena apvalkotā tablete ar iespiestu uzrakstu vienā pusē „222” un Shionogi logotipu un otrā pusē „0.2”.
Zāles ir iepakotas alumīnija blisteros pa 7, 10 vai 14 tabletēm. Iepakojumi pa 7, 10, 28, 30, 84 vai 100 tabletēm. Jūsu valstī visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Shionogi B.V. Kingsfordweg 151 1043GR Amsterdam Nīderlande
Ražotājs Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V., Neptunus 12, Heerenveen, 8448CN, Nīderlande
Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V., Appelhof 13, Oudehaske, 8465RX, Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE, IS, LT, LU, LV, MT, , NO, PT, RO, SE, SI, SK Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ: +31 (0) 20 703 8327 contact@shionogi.eu

DE Hexal AG Tel: +49 (0)80249080 service@hexal.com

ES Shionogi SLU Tel: +34 911 239 258 contacta@shionogi.eu

IT Shionogi Srl Tel: +39 06 94 805 118 contattaci@shionogi.eu

28

UK Sandoz Limited Tel: +44 (0)1276 698020 mailbox.sandoz-gb@sandoz.com

NL Sandoz B.V. Tel: +31 (0)36 5241600 info.sandoz-nl@sandoz.com

PL Molteni Farmaceutici Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 (12) 653 15 71 biuro@molteni.com.pl

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

29