Revolade

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes Revolade 25 mg apvalkotās tabletes Revolade 50 mg apvalkotās tabletes Revolade 75 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 12,5 mg eltrombopaga (eltrombopagum).
Revolade 25 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga (eltrombopagum). Revolade 50 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 50 mg eltrombopaga (eltrombopagum). Revolade 75 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 75 mg eltrombopaga (eltrombopagum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete.
Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes Balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete (aptuveni 7,9 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS MZ1’ un ’12,5’ vienā pusē. Revolade 25 mg apvalkotās tabletes Balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete (aptuveni 10,3 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS NX3’ un ‘25’ vienā pusē.
Revolade 50 mg apvalkotās tabletes Brūna, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete (aptuveni 10,3 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS UFU’ un ‘50’ vienā pusē. Revolade 75 mg apvalkotās tabletes Sārta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete (aptuveni 10,3 mm diametrā) ar iespiedumu ‘GS FSS’ un ‘75’ vienā pusē.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Revolade ir paredzēts, lai ārstētu pacientus (no 1 gada vecuma un vecākus) ar primāru imūno trombocitopēniju (ITP), kas ilgst 6 mēnešus vai vairāk no diagnozes noteikšanas, un kuri ir nejutīgi pret citu terapiju (piemēram, kortikosteroīdiem, imūnglobulīniem) (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Revolade ir paredzēts lietošanai trombocitopēnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju, ja trombocitopēnijas pakāpe ir galvenais faktors, kas kavē uzsākt vai ierobežo turpināt optimālu uz interferonu balstītu terapiju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Revolade ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar iegūtu smagu aplastisku anēmiju (SAA), kuri vai nu ir nejutīgi pret iepriekšējo imūnsupresīvo terapiju, vai jau saņēmuši nopietnu terapiju un nav piemēroti hematopoētiskai cilmes šūnu transplantācijai (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar eltrombopagu jāuzsāk un jāturpina ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hematoloģisku slimību vai hroniska C hepatīta un tā komplikāciju ārstēšanā. Devas Nepieciešamo eltrombopaga devu izvēlas individuāli, ņemot vērā pacienta trombocītu skaitu. Eltrombopaga terapijas mērķis nav trombocītu skaita normalizēšana. Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai var izraisīt lielāku eltrombopaga iedarbību nekā tablešu zāļu forma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Mainot tablešu un pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu formas, trombocītu skaits jākontrolē ik nedēļu 2 nedēļas ilgi. Imūna (primāra) trombocitopēnija Izmantojiet mazāko eltrombopaga devu, lai panāktu un noturētu trombocītu skaitu ≥50 000/µl. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām. Eltrombopagu nedrīkst lietot trombocītu skaita normalizēšanas nolūkā. Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti palielinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc eltrombopaga lietošanas uzsākšanas un samazinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Pieaugušie un pediatriskā populācija no 6 līdz 17 gadu vecumam Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 50 mg vienu reizi dienā. Āzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem) eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pediatriskā populācija no 1 līdz 5 gadu vecumam Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 25 mg vienu reizi dienā.
3

Uzraudzība un devas pielāgošana Pēc eltrombopaga lietošanas sākšanas deva ir jāpielāgo, lai sasniegtu un saglabātu trombocītu skaitu ≥50 000/µl, kas nepieciešams asiņošanas riska mazināšanai. Nedrīkst pārsniegt 75 mg dienas devu.

Visā eltrombopaga terapijas laikā regulāri jākontrolē klīnisko hematoloģisko un aknu testu rezultāti un eltrombopaga lietošanas shēma jākoriģē, pamatojoties uz trombocītu skaitu, kā norādīts 1. tabulā. Eltrombopaga terapijas laikā katru nedēļu jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepes, līdz sasniegts stabils trombocītu skaits (≥50 000/µl vismaz 4 nedēļas). Pēc tam katru mēnesi jāpārbauda PAA, arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepe.

1. tabula Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar ITP

Trombocītu skaits <50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu terapijas 50 000/µl - 150 000/µl
>150 000/µl - 250 000/µl
>250 000/µl

Devas korekcija vai rīcība Palieliniet dienas devu par 25 mg līdz ne vairāk kā 75 mg dienā*. Lietojiet mazāko eltrombopaga un/vai vienlaikus lietojamo ITP zāļu devu, lai saglabātu tādu trombocītu skaitu, kas ļauj izvairīties no asiņošanas vai mazina to. Samaziniet dienas devu par 25 mg. Pagaidiet 2 nedēļas un novērtējiet šīs un visu turpmāko devas korekciju ietekmi♦. Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita kontroles biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

Kad trombocītu skaits ir ≤100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas devu, kas samazināta par 25 mg.

* Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu katru otro dienu, palieliniet devu līdz 25 mg vienu reizi dienā.
♦ Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu vienu reizi dienā, jāapsver 12,5 mg devas lietošana vienu reizi dienā vai alternatīva 25 mg devas lietošana katru otro dienu.
Eltrombopagu var lietot papildus citām ITP zālēm. Vienlaikus lietoto ITP zāļu dozēšanas shēma jākoriģē atbilstoši medicīniskajām indikācijām, lai ārstēšanas laikā ar eltrombopagu izvairītos no pārmērīgas trombocītu skaita palielināšanās.
Pirms apsvērt vēl kādu devas korekciju, ir nepieciešams pagaidīt vismaz 2 nedēļas, lai novērtētu jebkādas devas korekcijas ietekmi uz pacienta trombocītu skaita izmaiņām.
Standarta eltrombopaga devas korekcija – gan samazināšanai, gan palielināšanai – ir pa 25 mg reizi dienā.
Lietošanas pārtraukšana Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, ja pēc 4 eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot pa 75 mg reizi dienā, trombocītu skaits nepalielinās līdz līmenim, kas būtu pietiekams, lai izvairītos no klīniski nozīmīgas asiņošanas.
Pacienti periodiski klīniski jāizmeklē, un ārstējošajam ārstam individuāli jālemj par ārstēšanas turpināšanu. Pacietniem, kuriem nav veikta splenektomija, jāveic līdzīga izmeklēšana kā pacientiem, kuriem veikta splenektomija. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atkārtošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4

Ar hronisku C hepatītu (HCV) saistīta trombocitopēnija

Lietojot eltrombopagu kombinācijā ar pretvīrusu preparātiem, jāiepazīstas ar vienlaikus lietoto zāļu pilno zāļu aprakstu, lai iegūtu detalizētu informāciju par zāļu drošumu vai kontrindikāciju.

Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti sāka palielināties 1 nedēļas laikā pēc eltrombopaga lietošanas sākuma. Eltrombopaga terapijas mērķim jābūt minimālā pieļaujamā trombocītu skaita līmeņa sasniegšanai, lai saskaņā ar klīniskās prakses ieteikumiem varētu sākt pretvīrusu terapiju. Pretvīrusu terapijas laikā ārstēšanas mērķim jābūt trombocītu skaita noturēšanai tādā līmenī, kas nepieļauj asiņošanas risku; parasti tas ir ap 50 000- 75 000/ µl. Jāizvairās no trombocītu skaita >75 000/µl. Jālieto mazākā eltrombopaga deva, kāda nepieciešama minēto mērķu sasniegšanai. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām.

Sākotnējā zāļu lietošanas shēma Eltrombopaga lietošana jāuzsāk ar devu 25 mg vienreiz dienā. Āzijas izcelsmes pacientiem ar HCV vai pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Uzraudzība un devas pielāgošana Pēc vajadzības palieliniet eltrombopaga devu pa 25 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu, kāds nepieciešams pretvīrusu terapijas uzsākšanai. Pirms pretvīrusu terapijas sākuma nosakiet trombocītu skaitu katru nedēļu. Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas pielāgošanas (skatīt 2. tabulu).

Pretvīrusu terapijas laikā eltrombopaga deva jāpielāgo pēc vajadzības, lai izvairītos no peginterferona devas samazināšanas trombocītu skaita samazināšanās dēļ, kas varētu radīt pacientiem asiņošanas risku (skatīt 2. tabulu). Pretvīrusu terapijas laikā katru nedēļu jākontrolē trombocītu skaits, līdz ir sasniegts stabils trombocītu skaits, parasti ap 50 000–75 000/µl. Pēc tam reizi mēnesī jānosaka pilna asinsaina, ietverot trombocītu skaita noteikšanu un perifēro asiņu iztriepes. Ja trombocītu skaits pārsniedz nepieciešamo mērķa vērtību, jāapsver iespēja samazināt dienas devu par 25 mg. Ir ieteicms nogaidīt 2 nedēļas, lai novērtētu šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas pielāgošanu.

Nedrīkst pārsniegt devu 100 mg eltrombopaga vienu reizi dienā.

2. tabula Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar HCV pretvīrusu terapijas laikā

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

<50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļas Palieliniet dienas devu par 25 mg, maksimāli līdz 100 mg dienā.

ilgas terapijas

≥50 000/µl līdz ≤100 000/µl Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

izvairītos no peginterferona devas samazināšanas

>100 000/µl līdz ≤150 000/µl Samaziniet dienas devu par 25 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

pielāgošanu♦.

>150 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita

noteikšanas biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

Kad trombocītu skaits ir ≤100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas devu, kas samazināta par 25 mg*.

* Pacientiem, kuri lieto 25 mg eltrombopaga vienu reizi dienā, jāapsver iespēja atsākt zāļu lietošanu ar devu 25 mg katru otro dienu.
♦ Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas samazināšanas.

5

Pārtraukšana Ja pēc 2 eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot 100 mg devu, nav sasniegts pretvīrusu terapijas uzsākšanai nepieciešamais trombocītu skaits, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.

Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, kad tiek izbeigta pretvīrusu terapija, ja vien nav cita pamatojuma. Pārāk izteiktas trombocītu skaita atbildes reakcijas gadījumā vai būtiskas aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes gadījumā arī ir nepieciešama terapijas pārtraukšana.

Smaga aplastiska anēmija

Sākotnējā zāļu lietošanas shēma Eltrombopaga lietošanu vajadzētu sākt ar 50 mg devu vienu reizi dienā. Āzijas izcelsmes pacientiem eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanu nedrīkst sākt, ja pacientam ir citoģenētiskas patoloģijas 7. hromosomā.

Uzraudzība un devas pielāgošana Hematoloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai nepieciešama devas titrēšana, parasti līdz 150 mg, kas var aizņemt līdz 16 nedēļām no eltrombopaga lietošanas uzsākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Eltrombopaga devu vajadzētu pielāgot pakāpeniski, palielinot pa 50 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥50 000/µl. Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, devu vajadzētu palielināt līdz 50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg. Nedrīkst pārsniegt devu 150 mg eltrombopaga dienā. Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu regulāri jākontrolē klīniskie hematoloģiskie raksturlielumi un aknu testu rezultāti, kā arī jākoriģē eltrombopaga lietošanas shēma, ņemot vērā trombocītu skaitu, kā norādīts 3. tabulā.

3. tabula Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

<50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu Palieliniet dienas devu pa 50 mg, maksimāli līdz 150 mg dienā.

ilgas terapijas

Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, palieliniet devu līdz

50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg.

≥50 000/µl līdz ≤150 000/µl Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

saglabātu trombocītu skaitu.

>150 000/µl līdz ≤250 000/µl Samaziniet dienas devu pa 50 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

pielāgošanu.

>250 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; vismaz uz vienu nedēļu.

Kad trombocītu skaits ir ≤100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas devu, kas samazināta par 50 mg.

Pakāpeniska lietošanas pārtraukšana pacientiem ar trīs rindu asins šūnu (leikocīti, eritrocīti un trombocīti) atbildes reakciju Pacientiem, kas sasniedz triju raksturlielumu atbildes reakciju, ieskaitot neatkarību no pārliešanas, kas ilgst vismaz 8 nedēļas: eltrombopaga devu var samazināt par 50 %.
Ja, lietojot samazinātu devu, skaits pēc 8 nedēļām saglabājas stabils, eltrombopaga lietošana ir jāpārtrauc un jākontrolē asinsaina. Ja trombocītu skaits samazinās līdz <30 000/µl, hemoglobīna līmenis pazeminās līdz <9 g/dl vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) <0,5 x 109/l, eltrombopaga lietošanu var atsākt iepriekš lietotajā efektīvajā devā.

6

Pārtraukšana Ja pēc 16 eltrombopaga terapijas nedēļām nav hematoloģiskas atbildes reakcijas, terapija ir jāpārtrauc. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāizvērtē, vai nevajadzētu pārtraukt eltrombopaga lietošanu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Arī pārmērīgas trombocītu skaita atbildes reakcijas (kā norādīts 3. tabulā) vai nozīmīgu aknu analīžu rezultātu noviržu gadījumā ir jāpārtrauc eltrombopaga lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto uzmanīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzes (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Eltrombopagu nedrīkst lietot ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc ChildPugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja eltrombopaga lietošana ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiek uzskatīta par nepieciešamu, sākumdevai jābūt 25 mg vienu reizi dienā. Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro 3 nedēļu intervāls pirms devas palielināšanas.
Pacientiem ar trombocitopēniju, kuriem ir hronisks HCV un viegli aknu darbības traucējumi (pēc Child-Pugh skalas ≤6), devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar hronisku HCV un pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju, kuriem ir aknu darbības traucējumi, eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pirms devas palielināšanas jāievēro 2 nedēļu intervāls.
Pastāv palielināts blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas un trombembolijas, risks pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ja tie tiek ārstēti ar eltrombopagu, lai sagatavotos invazīvām procedūrām, vai HCV pacientiem, kuri saņem pretvīrusu terapiju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Ir maz datu par eltrombopaga lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar ITP, un nav klīniskās pieredzes par pacientiem ar ITP pēc 85 gadu vecuma. Eltrombopaga klīniskajos pētījumos kopumā nenovēroja klīniski nozīmīgas eltrombopaga lietošanas drošuma atšķirības vismaz 65 gadus veciem pacientiem un gados jaunākiem pacientiem. Cita ziņotā klīniskā pieredze neliecina par atbildes reakcijas atšķirībām starp gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, taču lielāku dažu gados vecāku indivīdu jutīgumu nevar izslēgt (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dati par eltrombopaga lietošanu HCV un SAA pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Āzijas izcelsmes pacienti Āzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem), arī aknu darbības traucējumu gadījumā, eltrombopaga terapija jāsāk ar 25 mg devu vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Jāturpina kontrolēt pacienta trombocītu skaitu un jāievēro turpmākās devas korekcijas standarta kritēriji.
7

Pediatriskā populācija Revolade nav ieteicams lietot bērniem ar ITP, kuri jaunāki par vienu gadu, jo dati par drošumu un efektivitāti nav pietiekoši. Eltrombopaga drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadiem) ar hronisku HCV saistītu trombocitopēniju vai SAA, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc jebkādiem citiem līdzekļiem, piemēram, antacīdiem, piena produktiem (vai citiem kalciju saturošiem pārtikas produktiem) vai polivalentus katjonus (piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku) saturošiem minerālvielu uztura bagātinātājiem (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret eltrombopagu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
HCV pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ko definē kā zemu albumīnu koncentrāciju, proti, ≤35 g/l, vai aknu slimības terminālas stadijas modeļa (MELD - Model for End Stage Liver Disease) indeksa vērtību ≥10, ārstējot ar eltrombopagu kombinācijā ar terapiju uz interferona bāzes, ir palielināts nevēlamo blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas ar iespējamu letālu iznākumu un trombembolijas, risks. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot noturīgu viroloģiskās atbildes reakciju (NVAR) sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Ārstēšanu ar eltrombopagu šādiem pacientiem drīkst sākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze progresējuša HCV ārstēšanā, un tikai tad, ja trombocitopēnijas riska vai pretvīrusu terapijas aizkavēšanas dēļ ir nepieciešama terapeitiska iejaukšanās. Ja ārstēšanu uzskata par klīniski indicētu, nepieciešams rūpīgs šādu pacientu monitorings.
Kombinācija ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem
Nav pierādīts drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, kuri apstiprināti hroniska C hepatīta ārstēšanai.
Hepatotoksicitātes risks
Eltrombopaga lietošana var izraisīt aknu darbības traucējumus un smagu hepatotoksicitāti, kas var būt dzīvību apdraudoša (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, ik pēc 2 nedēļām devas pielāgošanas fāzē un reizi mēnesī pēc devas stabilizācijas jānosaka alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un bilirubīna koncentrācija serumā. Eltrombopags inhibē UGT1A1 un OATP1B1, kas var novest pie netiešas hiperbilirubinēmijas. Ja bilirubīna koncentrācija ir paaugstināta, jāveic frakciju noteikšanu. Seruma aknu testu noviržu gadījumā pārbaudes jāatkārto pēc 3 – 5 dienām. Ja novirzes apstiprinās, seruma aknu testi jāveic, līdz novirzes izzūd, stabilizējas vai rādītāji atgriežas sākotnējā līmenī. Eltrombopaga lietošana jāpārtrauc, ja AlAT līmenis paaugstinās (3 reizes virs normas augšējās robežas [x NAR] pacientiem ar normālu aknu darbību vai ≥3x salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību, vai >5 x NAR (atkarībā, kurš rādītājs ir zemāks) pacientiem, kuriem bijis paaugstināts transamināžu līmenis pirms ārstēšanas) un ir:  progresējošs vai  saglabājas ≥4 nedēļas, vai  vienlaikus ir paaugstināts tiešā bilirubīna līmenis, vai  vienlaikus ir aknu bojājuma klīniskie simptomi vai aknu dekompensācijas pazīmes.
8

Jāievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu slimību. Lietojot eltrombopagu pacientiem ar ITP un SAA, jāizmanto mazākā sākumdeva. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem stāvoklis stingri jākontrolē (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)
Aknu dekompensācija pacientiem ar hronisku C hepatītu: jāuzrauga pacienti ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai ar sākotnējo MELD vērtību ≥10.
Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo vēnu asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā radās biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥10 bija 3 reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot NVAR sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā guvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi. Informāciju par zāļu lietošanas pārtraukšanas kritērijiem skatiet attiecīgā interferona zāļu aprakstā. Ja aknu dekompensācijas dēļ tiek pārtraukta pretvīrusu terapija, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.
Trombotiskas/trombemboliskas komplikācijas
Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferonu saturošu terapiju (n = 1439), trombemboliski traucējumi (TET) radās 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā. Trombotiskās/ trombemboliskās komplikācijas, par kurām tika ziņots, ietvēra gan venozas, gan arteriālas komplikācijas. Lielākā daļa TET nebija būtiski un līdz pētījuma beigām bija izzuduši. Visbiežākais TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret <1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze. Specifiska saistība laika ziņā starp ārstēšanas sākumu un TET netika konstatēta. Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai MELD vērtību ≥10 bija 2 reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija ≥60 gadi, bija 2 reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu TET pazīmes un simptomus.
Konstatēts, ka pacientiem ar hronisku aknu slimību (HAS), kas ārstēti ar 75 mg eltrombopaga vienreiz dienā 2 nedēļas, sagatavojot invazīvām procedūrām, ir palielināts TET risks. Sešiem no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar HAS radās TET (visi portālā venozā sistēmā), lietojot eltrombopagu, un 2 no 145 (1 %) pacientiem placebo grupā radās TET (viens portālā venozā sistēmā un viens miokarda infarkts). Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem bija trombotiskas komplikācijas pie trombocītu skaita >200 000/µl un 30 dienu laikā kopš pēdējās eltrombopaga devas lietošanas. Eltrombopags nav indicēts trombocitopēnijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku aknu slimību, lai sagatavotos invazīvām procedūrām.
Eltrombopaga klīniskajos pētījumos ITP gadījumā trombemboliju novēroja pacientiem ar zemu un normālu trombocītu skaitu. Jāievēro piesardzība, ordinējot eltrombopagu pacientiem ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tai skaitā (bet ne tikai) iedzimtiem (piem., Leidena V faktors) vai iegūtiem riska faktoriem (piem., ATIII deficīts, antifosfolipīdu sindroms), gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar ilgstošu imobilizāciju, pacientiem ar ļaundabīgu slimību, pacientiem, kuri lieto kontracepcijas līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju, pacientiem, kam veikta ķirurģiska operācija/ bijusi trauma, pacientiem, kuri cieš no aptaukošanās, kā arī smēķētājiem. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits un, ja trombocītu skaits pārsniedz mērķa līmeni, jāapsver iespēja samazināt devu vai pārtraukt
9

ārstēšanu ar eltrombopagu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir jebkādas etioloģijas TET risks, jāizvērtē riska-ieguvuma līdzsvars.
Refraktāras SAA klīniskajā pētījumā netika identificēts neviens TET gadījums, tomēr šos riskus nevar izslēgt šajā pacientu populācijā ierobežota ārstēto pacientu skaita dēļ. Tā kā lielākā deva ir reģistrēta pacientiem ar SAA (150 mg/dienā) un reakcijas dēļ, TET ir sagaidāmi šajā pacientu populācijā.
Eltrombopagu nedrīkst lietot tādiem pacientiem ar ITP, kuriem ir aknu darbības traucējumi (pēc ChildPugh skalas ≥5), ja vien paredzamais ieguvums neatsver konstatēto vārtu vēnas trombozes risku. Ja ārstēšanu uzskata par nepieciešamu, jāievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Asiņošana pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas
Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atjaunošanās. Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas vairumam pacientu 2 nedēļu laikā trombocītu skaits samazinās līdz sākotnējam līmenim, kas palielina asiņošanas risku un dažos gadījumos var izraisīt asiņošanu. Šis risks ir lielāks, ja eltrombopaga terapija tiek pārtraukta antikoagulantu vai antitrombocītu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ja ārstēšana ar eltrombopagu tiek pārtraukta, ITP terapiju ieteicams atsākt saskaņā ar spēkā esošajām ārstēšanas vadlīnijām. Papildu medicīniskie pasākumi varētu būt antikoagulanta un/vai antiagregantu terapijas pārtraukšana, antikoagulācijas novēršana vai trombocītu atbalsts. Trombocītu skaits jākontrolē reizi nedēļā 4 nedēļas pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas.
HCV klīniskajos pētījumos biežāk par kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumiem, ieskaitot gadījumus, kas bija nopietni vai ar letālu iznākumu, ziņots pēc peginterferona, ribavirīna un eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas pārtraukšanas pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas jebkādas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas pazīmes vai simptomi.
Kaulu smadzeņu retikulīna veidošanās un kaulu smadzeņu fibrozes risks
Eltrombopags var palielināt retikulīna šķiedru veidošanās vai progresēšanas risku kaulu smadzenēs. Šīs atrades nozīme, tāpat kā citu trombopoetīna receptoru (TPO-R) agonistu lietošanas gadījumā, vēl nav noskaidrota.
Pirms eltrombopaga lietošanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē perifēro asiņu uztriepe, lai noskaidrotu šūnu morfoloģisko patoloģiju sākotnējo līmeni. Pēc stabilas eltrombopaga devas noteikšanas katru mēnesi jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), nosakot leikocitāro formulu. Ja vērojamas nenobriedušas vai displāziskas šūnas, perifēro asiņu uztriepē jāpārbauda, vai nav jaunu morfoloģisku patoloģiju vai to pastiprināšanās (piemēram, “asaras piliena” un sarkano asins šūnu ar kodolu, nenobriedušu leikocītu) vai citopēnijas. Ja pacientam rodas jaunas morfoloģiskas izmaiņas vai citopēnija vai tās pastiprinās, jāpārtrauc ārstēšana ar eltrombopagu un jāapsver kaulu smadzeņu biopsijas veikšana, arī iekrāsošana fibrozes konstatēšanai.
Esoša mielodisplastiskā sindroma (MDS) progresēšana
Pastāv teorētisks pieņēmums, ka TPO-R agonisti var stimulēt esošu ļaundabīgu hematoloģisku slimību, piemēram, MDS, progresēšanu. TPO-R agonisti ir augšanas faktori, kas izraisa trombopoētisko cilmes šūnu attīstīšanos, diferenciāciju un trombocītu izveidošanos. TPO-R galvenokārt atrodas uz mieloīdas izcelsmes šūnu virsmas. Pastāv pieņēmums, ka TPO-R agonisti var veicināt jau esošu asinsrades sistēmas ļaundabīgu procesu, piemēram, MDS, progresēšanu.
Klīniskajos pētījumos ar TPO-R agonistiem pacientiem, kuriem bija MDS, novēroti pārejošas blastu šūnu skaita palielināšanās gadījumi un ziņots par MDS slimības progresēšanas gadījumiem līdz akūtai mieloleikozei (AML).
10

ITP un SAA diagnoze pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem jāapstiprina, izslēdzot citus klīniskus stāvokļus, kas norit ar trombocitopēniju, īpaši svarīgi ir izslēgt MDS diagnozi. Jāapsver kaulu smadzeņu aspirācijas un biopsijas veikšana slimības un ārstēšanas gaitā, īpaši pacientiem pēc 60 gadu vecuma un pacientiem, kam ir sistēmiski simptomi vai patoloģiskas pazīmes, piemēram, palielināts perifēro blastu šūnu skaits.
Revolade lietošanas efektivitāte un drošums nav noskaidrots trombocitopēnijas MDS dēļ ārstēšanā. Revolade ārpus klīnisko pētījumu ietvariem nedrīkst lietot MDS izraisītas trombocitopēnijas ārstēšanai.
Citoģenētiskas patoloģijas un progresēšana līdz MDS/AML pacientiem ar SAA
Zināms, ka pacientiem ar SAA rodas citoģenētiskas patoloģijas. Nav zināms, vai eltrombopags pacientiem ar SAA palielina citoģenētisku patoloģiju risku. II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu ar sākuma devu 50 mg/dienā (katras divas nedēļas palielinot līdz maksimālajai devai 150 mg/dienā) (ELT112523) novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 17,1 % pieaugušo pacientu [7/41 (kur 4 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Laika mediāna pētījumā līdz citoģenētiskai patoloģijai bija 2,9 mēneši.
II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu, lietojot devu 150 mg/dienā (ar korekcijām etnisku vai ar vecumu saistītu indikāciju dēļ) (ELT112523), novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 22,6 % pieaugušo pacientu [7/31 (kur 3 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Visiem 7 pacientiem sākotnēji bija normāla citoģenētika. Sešiem pacientiem citoģenētiska patoloģija bija eltrombopaga terapijas 3. mēnesī un vienam pacientam citoģenētiska patoloģija bija 6. mēnesī.
Klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu SAA pacientiem 4 % pacientu (5/133) diagnosticēja MDS. Laika mediāna līdz diagnozes uzstādīšanai bija 3 mēneši no eltrombopaga terapijas sākuma.
SAA pacientiem, kuri ir nejūtīgi pret iepriekšējo imūsupresīvo terapiju vai jau saņēmuši nopietnu imūnsupresīvu terapiju, pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, pēc 3 ārstēšanas mēnešiem un pēc tam ik pēc 6 mēnešiem ieteicams veikt kaulu smadzeņu izmeklējumu ar aspirāciju citoģenētiskai pārbaudei. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāvērtē, vai ir atbilstoši turpināt eltrombopaga lietošanu.
Ar acīm saistītas pārmaiņas
Toksikoloģiskajos eltrombopaga pētījumos grauzējiem novērota katarakta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kontrolētos pētījumos pacientiem ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferona terapiju (n = 1439), jau iepriekš bijušas kataraktas progresēšanu vai kataraktas epizodi novēroja 8 % pacientu eltrombopaga grupā un 5 % pacientu placebo grupā. HCV pacientiem, kuri lietoja interferonu, ribavirīnu un eltrombopagu, novēroja tīklenes asiņošanu, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes (2 % eltrombopaga grupā un 2 % placebo grupā). Asiņošanu novēroja uz tīklenes virsmas (preretināla asiņošana), zem tīklenes (subretināla asiņošana) vai tīklenes audos. Pacientiem ieteicama standarta oftalmoloģiskā kontrole.
QT/QTc intervāla pagarinājums
QTc pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma 150 mg eltrombopaga dienā, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz sirds repolarizāciju. Klīniskajos pētījumos ziņots par QTc intervāla pagarināšanos pacientiem ar ITP un pacientiem ar trombocitopēniju un HCV. Šo QTc intervāla pagarināšanās gadījumu klīniskais nozīmīgums nav zināms.
11

Klīniskās atbildes reakcijas pret eltrombopagu zudums
Klīniskās atbildes reakcijas zuduma gadījumā vai ja parādās nespēja saglabāt trombocītu atbildes reakciju ar eltrombopaga terapiju ieteiktajās devu robežās, jānoskaidro cēloniskie faktori, ieskaitot palielinātu retikulīna daudzumu kaulu smadzenēs.
Pediatriskā populācija
Augstāk minētie brīdinājumi un piesardzība par ITP attiecas arī uz pediatrisko populāciju.
Ietekme uz laboratorijas testiem
Eltrombopags ir spilgtā krāsā un tādējādi tam ir iespējama ietekme uz dažiem laboratorijas testiem. Seruma krāsas izmaiņas un ietekme uz kopējā bilirubīna un kreatinīna testiem ziņota pacientiem, kuri lieto Revolade. Ja laboratoro testu rezultāti un klīniskie novērojumi ir pretrunīgi, atkārtojot izmeklējuma veikšanu lietojot citu metodi, var palīdzēt noteikt testa rezultāta ticamību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Eltrombopaga ietekme uz citām zālēm
HMG CoA reduktāzes inhibitori
Eltrombopaga lietošana pa 75 mg vienu reizi dienā 5 dienas ar vienu 10 mg OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna devu 39 veseliem pieaugušiem indivīdiem paaugstināja rosuvastatīna plazmas Cmax 103 % (90 % ticamības intervāls [TI]: 82 %, 126 %) un AUC0- 55 % (90 % TI: 42 %, 69 %). Paredzama mijiedarbība arī ar citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, tai skaitā atorvastatīnu, fluvastatīnu, lovastatīnu, pravastatīnu un simvastatīnu. Lietojot vienlaikus ar eltrombopagu, jāapsver statīnu devas samazināšana, kā arī rūpīgi jāraugās, vai neparādās statīnu blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
OATP1B1 un BCRP substrāti
Eltrombopags vienlaikus ar OATP1B1 (piemēram, metotreksāts) un BCRP (piemēram, topotekāns un metotreksāts) substrātiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Citohroma P450 substrāti
Pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām eltrombopags (līdz 100 M) in vitro neizraisīja CYP450 enzīmu 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 un 4A9/11 inhibīciju un bija CYP2C8 un CYP2C9 inhibitors, kas noteikts, izmantojot paklitakselu un diklofenaku kā izmēģinājuma substrātus. Lietojot eltrombopagu pa 75 mg vienu reizi dienā 7 dienas 24 veseliem vīriešiem, cilvēkiem nenovēroja 1A2 (kofeīna), 2C19 (omeprazola), 2C9 (flurbiprofēna) vai 3A4 (midazolāma) izmēģinājuma substrātu metabolisma nomākumu vai indukciju. Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar CYP450 substrātiem, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu).
HCV proteāzes inhibitori
Deva nav jāpielāgo, kad eltrombopagu lieto kopā vai nu ar telaprevīru, vai boceprevīru. Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 750 mg telaprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja telaprevīra kopējo daudzumu plazmā.
Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 800 mg boceprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja boceprevīra AUC(0-) plazmā, bet palielināja Cmax par 20 % un samazināja Cmin par 32 %. Cmin samazināšanās klīniskā nozīme nav noskaidrota. Ieteicama pastiprināta klīniskā un laboratoriskā HCV supresijas kontrole.
12

Citu zāļu ietekme uz eltrombopagu
Ciklosporīns
Eltrombopaga iedarbības samazināšanos novēroja, vienlaicīgi lietojot 200 mg un 600 mg ciklosporīna (BCRP inhibitors). Vienlaicīga ciklosporīna 200 mg lietošana pazemināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 25 % un 18 %. Vienlaicīga ciklosporīna 600 mg lietošana pazemināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 39 % un 24 %. Ārstēšanās kursa laikā eltrombopaga devas pielāgošana ir pieļaujama, pamatojoties uz pacienta trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Trombocītu skaits laikā, kad eltrombopagu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, jākontrolē 2 līdz 3 nedēļas vismaz reizi nedēļā. Pamatojoties uz trombocītu skaitu, var būt nepieciešams palielināt eltrombopaga devu.
Polivalentie katjoni (helācija)
Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku. Vienas eltrombopaga 75 mg devas lietošana kopā ar polivalentu katjonu saturošu antacīdu līdzekli (1524 mg alumīnija hidroksīda un 1425 mg magnija karbonāta) samazināja eltrombopaga plazmas AUC0- par 70 % (90 % TI: 64 %, 76 %) un Cmax par 70 % (90 % TI: 62 %, 76 %). Eltrombopags jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc tādiem produktiem kā antacīdie līdzekļi, piena produkti vai minerālvielu piedevas, kas satur polivalentus katjonus, lai izvairītos no nozīmīga eltrombopaga uzsūkšanās samazinājuma helācijas dēļ (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Lopinavīrs/ritonavīrs
Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, var samazināties eltrombopaga koncentrācija. Pētījumā ar 40 veseliem brīvprātīgajiem pierādīts, ka, lietojot vienlaikus vienreizēju eltrombopaga 100 mg devu ar atkārtotām lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg devām divas reizes dienā, eltrombopaga plazmas AUCinf samazinās par 17 % (90 % TI: 6,6 %, 26,6 %). Tādēļ eltrombopags ar lopinavīru/ritonavīru vienlaikus jālieto piesardzīgi. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, lai nodrošinātu atbilstošu medicīnisku eltrombopaga devas korekciju, sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar lopinavīru/ritonavīru.
CYP1A2 un CYP2C8 inhibitori un inducētāji
Eltrombopags tiek metabolizēts pa vairākiem ceļiem, tai skaitā CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 un UGT1A3 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav domājams, ka zāles, kuras inhibē vai inducē vienu enzīmu, varētu būtiski ietekmēt eltrombopaga koncentrāciju plazmā, savukārt zāles, kuras inhibē vai inducē vairākus enzīmus, eltrombopaga koncentrāciju var paaugstināt (piem., fluvoksamīns) vai pazemināt (piem., rifampicīns).
HCV proteāzes inhibitori
Zāļu savstarpējās farmakokinētiskās (FK) mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina, ka atkārtotu devu veidā lietots boceprevīrs (800 mg vienu reizi 8 stundās) vai telaprevīrs (750 mg vienu reizi 8 stundās) kopā ar vienu eltrombopaga devu (200 mg) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas attiecībā uz eltrombopaga ekspozīciju plazmā.
Zāles ITP ārstēšanai
Zāles, ko lietoja ITP ārstēšanai kombinācijā ar eltrombopagu, klīniskajos pētījumos bija kortikosteroīdi, danazols un/vai azatioprīns, intravenozais imūnglobulīns (IVIG) un anti-D imūnglobulīns. Kombinējot eltrombopagu ar citām zālēm ITP ārstēšanai, jākontrolē trombocītu skaits, lai izvairītos no tāda trombocītu skaita rašanās, kas ir ārpus ieteiktajām robežām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
13

Mijiedarbība ar uzturu
Eltrombopaga tabletes vai pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar maltīti, kas satur lielu kalcija daudzumu (piemēram, maltīte, kas satur piena produktus), nozīmīgi samazināja eltrombopaga AUC0-∞ un Cmax plazmā. Salīdzinājumā, eltrombopaga lietošana 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc maltītes ar lielu kalcija daudzumu vai kopā ar maltīti, kas satur mazu kalcija daudzumu [<50 mg kalcija], eltrombopaga iedarbību plazmā neietekmēja līdz klīniski nozīmīgam līmenim (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vienas eltrombopaga 50 mg devas tablešu formā lietošana kopā ar lielu daudzumu kaloriju, lielu daudzumu tauku saturošām brokastīm, kas saturēja piena produktus, samazināja eltrombopaga plazmas vidējo AUC0-∞ par 59 % un vidējo Cmax par 65 %.
Vienas eltrombopaga 25 mg devas pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar lielu daudzumu kalcija, vidēji lielu daudzumu tauku saturošu un vidēji lielu daudzumu kaloriju saturošu maltīti samazināja eltrombopaga plazmas vidējo AUC0-∞ par 75 % un vidējo Cmax par 79 %. Šī pavājinātā iedarbība samazinājās, kad eltrombopaga 25 mg pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai devu lietoja 2 stundas pirms maltītes, kas satur lielu daudzumu kalcija, (vidējais AUC0-∞ samazinājās par 20 % un vidējais Cmax par 14 %).
Ēdiens ar mazu kalcija saturu (< 50 mg kalcija), to starpā augļi, liess šķiņķis, liellopa gaļa un neuzlabota (nav pievienots kalcijs, magnijs vai dzelzs) augļu sula, neuzlabots sojas piens un neuzlaboti graudaugi, neatkarīgi no kaloriju un tauku daudzuma, eltrombopaga iedarbību plazmā nozīmīgi neietekmēja (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav datu par eltrombopaga lietošanu grūtniecēm vai šo datu apjoms ir ierobežots. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Revolade nav ieteicams grūtniecības laikā.
Reproduktīvā vecuma sievietes/ Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Revolade nav ieteicams lietošanai reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai eltrombopags/metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem rāda, ka eltrombopags varētu izdalīties pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc risku zīdainim nevar izslēgt. Jālemj, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti vai turpināt/uz laiku pārtraukt Revolade terapiju, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un guvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Žurku tēviņiem un mātītēm tāda aktīvās vielas ekspozīcija, kas bija līdzīga kā cilvēkiem, fertilitāti neietekmēja. Risku cilvēkiem tomēr nevar izslēgt (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Eltrombopags nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, kustību koordināciju un izziņas spēju, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un eltrombopaga nevēlamo blakusparādību spektrs.
14

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Imūna trombocitopēnija pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem
Revolade drošums bija vērtēts, apkopojot dubultmaskētus, placebo kontrolētus pētījumus TRA100773A un B, TRA102537 (RAISE) un TRA113765, kuros 403 pacienti lietoja Revolade un 179 – placebo, papildus datiem no pabeigtiem atklāta tipa pētījumiem TRA108057, TRA105325 (EXTEND) un TRA112940. Pacienti saņēma pētījuma zāles līdz 8 gadiem (EXTEND). Nozīmīgākās būtiskās blakusparādības ITP un HCV pētījumos bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija slikta dūša, caureja un paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis.
Revolade drošums pediatriskiem pacientiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar iepriekš ārstētu ITP bija pierādīts divos pētījumos. PETIT2 (TRA115450) bija 2-daļīgs, dubultmaskēts un atklāta tipa, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums. Pacienti bija randomizēti attiecībā 2:1 un saņēma Revolade (n=63) vai placebo (n=29) līdz 13 nedēļām pētījuma randomizācijas periodā. PETIT (TRA108062) bija 3-daļīgs, pakāpenisks kohorta, atvērta tipa un dubultmsakēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums. Pacienti bija randomizēti attiecībā 2:1 un saņēma Revolade (n=44) vai placebo (n=21) līdz 7 nedēļas. Novēroto blakusparādību profils bija salīdzināms ar novēroto pieaugušo populācijā, ar dažām papildu blakusparādībām, kas zemāk esošajā tabula ir atzīmētas ar ♦. Visbiežāk novērotās blakusparādības pediatriskiem 1 gadu veciem un vecākiem pacientiem ar ITP (vairāk kā vai vienādi ar 3 % un vairāk kā placebo) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, klepus, drudzis, sāpes vēderā, orofaringeālas sāpes, zobu sāpes un rinoreja.
Trombocitopēnija pieaugušiem pacientiem ar HCV infekciju
ENABLE 1 (TPL103922 n=716) un ENABLE 2 (TPL108390 n=805) bija randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti, daudzcentru pētījumi, lai izvērtētu Revolade efektivitāti un drošumu trombocitopēnijas pacientiem ar HCV infekciju, kuri citādi nebija tiesīgi uzsākt pretvīrusu terapiju. HCV pētījumos drošuma populācija sastāvēja no visiem randomizētajiem pacientiem, kuri saņēma dubultmaskētas pētījuma zāles ENABLE 1 (Revolade terapija n=450, placebo n=232) 2 daļā un ENABLE 2 (Revolade terapija n=506, placebo n=253). Pacientus vērtēja atbilstoši saņemtajai ārstēšanai (kopējā drošuma dubultmaskētā populācija, Revolade n=955 un placebo n=484). Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, anēmija, samazināta ēstgriba, klepus, slikta dūša, caureja, hiperbilirubinēmija, matu izkrišana, nieze, mialģija, drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi un tūska.
Smaga aplastiska anēmija pieaugušiem pacientiem
Eltrombopaga lietošanas drošumu smagas aplastiskas anēmijas gadījumā vērtēja vienas grupas, atklātā pētījumā (n = 43), kurā 11 pacienti (26 %) tika ārstēti >6 mēnešus un 7 pacienti (21 %) tika ārstēti >1 gadu. Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija febrīla neitropēnija un sepses infekcija. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, reibonis, klepus, orofaringeālas sāpes, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā, paaugstināts transamināžu līmenis, artraļģija, sāpes ekstremitātēs, nogurums un drudzis.
15

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Tālāk pa MedDRA orgānu sistēmu klasēm un pēc sastopamības biežuma norādītas nevēlamās blakusparādības ITP pētījumos pieaugušajiem (n = 763), pediatriskos ITP pētījumos (n = 171), HCV pētījumos (n = 1520), SAA pētījumos (n = 43) un pēcreģistrācijas ziņojumos. Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, norādot kā pirmās visbiežākās blakusparādības. Katrai blakusparādībai atbilstošā biežuma kategorija ir definēta, izmantojot šādus apzīmējumus (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

ITP pētījuma populācija

Orgānu sistēmas klase Infekcijas un infestācijas

Biežums Blakusparādība Ļoti bieži Nazofaringīts♦, augšējo elpceļu infekcija♦

Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk Retāk
Bieži

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Bieži
Retāk Bieži Retāk Bieži Retāk

Acu bojājumi

Bieži Retāk

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Bieži Retāk

Faringīts, gripa, herpes infekcija mutes dobumā, pneimonija, sinusīts, tonsilīts, elpceļu infekcija, gingivīts Ādas infekcija Rektosigmoidāls vēzis
Anēmija, eozinofīlija, leikocitoze, trombocitopēnija, samazināts hemoglobīna līmenis, samazināts leikocītu skaits Anizocitoze, hemolītiskā anēmija, mielocitoze, palielināts stabiņkodolaino neitrofilo leikocītu skaits, mielocītu klātbūtne, palielināts trombocītu skaits, paaugstināts hemoglobīna līmenis Paaugstināta jutība Hipokaliēmija, samazināta ēstgriba, paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs Anoreksija, podagra, hipokalcēmija Miega traucējumi, depresija Apātija, garastāvokļa pārmaiņas, raudulība Parestēzija, hipoestēzija, miegainība, migrēna Trīce, līdzsvara traucējumi, dizestēzija, hemiparēze, migrēna ar auru, perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, runas traucējumi, toksiska neiropātija, vaskulāras galvassāpes Acu sausums, neskaidra redze, sāpes acīs, samazināts redzes asums Lēcas apduļķošanās, astigmātisms, kortikāla katarakta, pastiprināta asaru veidošanās, tīklenes asiņošana, tīklenes pigmenta epiteliopātija, redzes traucējumi, redzes asuma pārbaudes rezultātu izmaiņas, blefarīts,sausais keratokonjunktivīts Sāpes ausīs, vertigo Tahikardija, akūts miokarda infarkts, kardiovaskulāri traucējumi, cianoze, sinusa tahikardija, QT pagarināšanās elektrokardiogrammā

16

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Dziļo vēnu tromboze, hematoma, karstuma viļņi

traucējumi

Retāk

Embolija, virspusējs tromboflebīts, pietvīkums

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži Klepus♦

traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Bieži

Orofaringeālas sāpes, rinoreja♦

Retāk

Plaušu embolija, plaušu infarkts, nepatīkama sajūta

degunā, pūšļu veidošanās mutes dobumā un rīklē, deguna

Kuņģa-zarnu trakta

blakusdobumu traucējumi, miega apnojas sindroms Ļoti bieži Slikta dūša, caureja ♦

traucējumi

Bieži

Čūlas mutē, zobu sāpes♦, vemšana, sāpes vēderā *, mutes

dobuma asiņošana, meteorisms

* Ļoti bieži pediatriskiem pacientiem ar ITP

Retāk

Sausums mutē, sāpes mēlē, jutīgs vēders, izkārnījumu

krāsas pārmaiņas, saindēšanās ar uzturu, bieža vēdera

izeja, asins vemšana, nepatīkama sajūta mutē

Aknu un/vai žults izvades Ļoti bieži Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis †

sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis †,

hiperbilirubinēmija, aknu darbības izmaiņas

Retāk

Holestāze, aknu bojājums, hepatīts, zāļu izraisīts aknu

bojājums

Ādas un zemādas audu

Bieži

Izsitumi, alopēcija, hiperhidroze, ģeneralizēta nieze,

bojājumi

petēhijas

Retāk

Nātrene, dermatoze, auksti sviedri, eritēma, melanoze,

pigmentācijas traucējumi, ādas krāsas pārmaiņas, ādas

lobīšanās

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Mialģija, muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu sāpes, kaulu

saistaudu sistēmas bojājumi

sāpes, muguras sāpes

Retāk

Muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteinūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, trombotiska mikroangiopātija ar nieru mazspēju‡

Retāk

Nieru mazspēja, leikocitūrija, sarkanās vilkēdes izraisīts

nefrīts, niktūrija, proteinūrija, paaugstināts urīnvielas

līmenis asinīs, palielināta olbaltumvielu/kreatinīna

attiecība urīnā

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

Menorāģija

traucējumi un krūts slimības

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Drudzis *, sāpes krūtīs, astēnija

reakcijas ievadīšanas vietā

* Ļoti bieži pediatriskiem pacientiem ar ITP

Retāk

Karstuma sajūta, asiņošana asinsvada punkcijas vietā,

nervozitāte, brūces iekaisums, vispārēja slikta pašsajūta,

svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Retāk

Paaugstināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts kopējā

olbaltuma līmenis, pazemināts albumīna līmenis asinīs,

palielināts urīna pH

Traumas, saindēšanās un ar Retāk

Saules apdegums

manipulācijām saistītas

komplikācijas ♦ Papildus blakusparādības, kas novērotas pētījumos bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem). † Kaut arī retāk, alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās

var notikt vienlaicīgi. ‡ Grupēts termins ar ieteicamiem terminiem – akūts nieru bojājums un nieru mazspēja

17

HCV pētījuma populācija (kombinācijā ar pretvīrusu terapiju: interferonu un ribavirīnu)

Orgānu sistēmas klase Infekcijas un infestācijas

Biežums Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Bieži
Ļoti bieži Bieži Retāk Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Retāk Ļoti bieži Bieži

Acu bojājumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Bieži Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk Bieži Retāk

Blakusparādība Urīnceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, bronhīts, nazofaringīts, gripa, herpes infekcija mutes dobumā Gastroenterīts, faringīts Aknu ļaundabīgs audzējs
Anēmija Limfopēnija Hemolītiskā anēmija Samazināta ēstgriba Hiperglikēmija, patoloģiska ķermeņa masas samazināšanās Depresija, trauksme, miega traucējumi Apmulsuma stāvoklis, satraukums Galvassāpes Reibonis, uzmanības traucējumi, garšas sajūtas pārmaiņas, aknu encefalopātija, letarģija, atmiņas traucējumi, parestēzija Katarakta, tīklenes eksudācija, acs sausums, acu dzelte, tīklenes asiņošana Vertigo Sirdsklauves Klepus Dispnoja, sāpes mutes dobumā un rīklē, aizdusa pie fiziskas slodzes, produktīvs klepus Nausea, diarrhoea Vemšana, ascīts, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, sausums mutē, aizcietējums, vēdera uzpūšanās, zobu sāpes, stomatīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, hemoroīdi, diskomforta sajūta vēderā, gastrīts, paplašinātas barības vada vēnas Barības vada vēnu asiņošana, gastrīts, aftozais stomatīts Hiperbilirubinēmija, dzelte, zāļu izraisīts aknu bojājums Vārtu vēnas tromboze, aknu mazspēja

18

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži Nieze

bojājumi

Bieži

Izsitumi, sausa āda, ekzēma, niezoši izsitumi, eritēma,

hiperhidroze, ģeneralizēta nieze, alopēcija

Retāk

Ādas bojājums, ādas krāsas izmaiņas, ādas

hiperpigmentācija, svīšana naktī

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ļoti bieži Muskuļu sāpes

sistēmas bojājumi

Bieži

Artralģija, muskuļu spazmas, muguras sāpes, sāpes

ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes, kaulu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas Retāk

Trombotiska mikroangiopātija ar nieru mazspēju†,

traucējumi

dizūrija

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži Drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija,

reakcijas ievadīšanas vietā

drebuļi

Bieži

Aizkaitināmība, sāpes, vispārēja slikta pašsajūta,

reakcija injekcijas vietā, nekardiālas sāpes krūškurvī,

tūska, perifēra tūska

Retāk

Nieze injekcijas vietā, izsitumi injekcijas vietā,

diskomforta sajūta krūškurvī

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs, samazināta

ķermeņa masa, samazināts leikocītu skaits, pazemināta

hemoglobīna koncentrācija, samazināts neitrofilo

leikocītu skaits, paaugstināta starptautiskā standartizētā

koeficienta vērtība, pagarināts aktivētā parciālā

tromboplastīna laiks, paaugstināta glikozes koncentrācija

asinīs, pazemināta albumīnu koncentrācija asinīs

Retāk

Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā

† Grupēts termins ar ieteicamiem terminiem – akūts nieru bojājums un nieru mazspēja

SAA pētījuma populācija

Orgānu sistēmas klase Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Biežums Bieži
Bieži
Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži Bieži

Blakusparādība Neitropēnija, liesas infarkts
Dzelzs pārslodze, samazināta ēstgriba, hipoglikēmija, palielināta ēstgriba Trauksme, depresija Galvassāpes, reibonis Ģībonis Acs sausums, katarakta, acu dzelte, redzes miglošanās, redzes traucējumi, izgulsnējumi stiklveida ķermenī Klepus, orofaringeālas sāpes, rinoreja Deguna asiņošana

19

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži
Nav zināmi
Bieži
Nav zināmi Ļoti bieži Bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži

Caureja, slikta dūša, smaganu asiņošana, sāpes vēderā Mutes gļotādas asiņošana, sāpes mutē, vemšana, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, vēdera pūšanās, disfāgija, izkārnījumu krāsas maiņa, mēles pietūkums, kuņģa-zarnu motilitātes traucējumi, flatulence Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (hiperbilirubinēmija), dzelte Zāļu izraisīts aknu bojājums * * Par zāļu izraisītu aknu bojājumu ziņots pacientiem ar ITP un HCV Petehijas, izsitumi, nieze, nātrene, ādas bojājumi, makulāri izsitumi Ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija Artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas Muguras sāpes, mialģija, kaulu sāpes Hromatūrija
Nogurums, pireksija, drebuļi Astēnija, perifēra tūska, savārgums Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Trombotiski/trombemboliski traucējumi (TET)

Trīs kontrolētos un 2 nekontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar ITP, kuri saņēma eltrombopagu (n = 446), 17 pacientiem radās kopumā 19 TET gadījumi, kas ietvēra (dilstošā rašanās biežuma secībā) dziļo vēnu trombozi (n = 6), plaušu emboliju (n = 6), akūtu miokarda infarktu (n = 2), galvas smadzeņu infarktu (n = 2), emboliju (n = 1) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētā pētījumā (n = 288, drošuma grupa) pēc 2 nedēļas ilgas ārstēšanas, gatavojoties invazīvām procedūrām, 6 no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar hronisku aknu slimību, lietojot eltrombopagu, radās 7 TET portālā venozā sistēmā un 2 no 145 (1 %) pacientu placebo grupā bija 3 TET. Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem radās TET pie trombocītu skaita >200 000/µl.

Pacientiem, kam radās TET, specifiskus riska faktorus nekonstatēja, izņemot trombocītu skaitu ≥200 000/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju (n = 1439), 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā radās TET. Visbiežākā TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret <1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai MELD vērtību ≥10 bija 2 reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija ≥60 gadi, bija divas reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem.

Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)

Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā novēroja biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥10 bija 3 reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija

20

mazāk progresējusi aknu slimība. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte
Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu hroniskas ITP gadījumā novērota AlAT, AsAT un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šīs atrades parasti bija viegli izteiktas (1. – 2. pakāpe), atgriezeniskas, un vienlaikus nebija klīniski nozīmīgu simptomu, kas liecinātu par traucētu aknu darbību. Trijos placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem ar ITP 1 pacientam placebo grupā un 1 pacientam eltrombopaga grupā bija 4. pakāpes izmaiņas aknu darbības testos. Divos placebo kontrolētos pētījumos pediatriskiem pacientiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar hronisku ITP bija ziņots, ka AlAT 3 x pārsniedza NAR attiecīgi 4,7 % un 0 % eltrombopaga un placebo grupās.
2 kontrolētos HCV pacientu klīniskajos pētījumos AlAT vai AsAT līmeni, kas 3 x pārsniedza NAR, konstatēja attiecīgi 34 % un 38 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu. Lielākajai daļai pacientu, kuri lieto eltrombopagu kombinācijā ar peginterferona / ribavirīna terapiju, radīsies netieša hiperbilirubinēmija. Kopējo bilirubīna vērtību, kas ≥1,5 x pārsniedz NAR, kopumā novēroja attiecīgi 76 % un 50 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu.
Vienas grupas II fāzes monoterapijas refraktāras SAA pētījumā AlAT vai AsAT līmeni, kas >3 x pārsniedza NAR, vienlaicīgi ar kopējo (netiešo) bilirubīna līmeni, kas >1.5 x pārsniedza NAR, ziņoja 5 % pacientu. Kopējā bilirubīna līmenis, kas >1.5 x pārsniedza NAR, radās 14 %pacientu.
Trombocitopēnija pēc ārstēšanas pārtraukšanas
Trīs kontrolētos klīniskajos pētījumos par ITP īslaicīgu trombocītu skaita samazināšanos līdz līmenim, kas zemāks nekā sākotnējais, pēc ārstēšanas pārtraukšanas eltrombopaga un placebo grupās novēroja attiecīgi 8 % un 8 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Palielināts kaulu smadzeņu retikulīna daudzums
Visā programmā nevienam pacientam nebija klīniski nozīmīgu kaulu smadzeņu patoloģiju pazīmju vai klīnisku pārbaužu rezultātu, kas liecinātu par kaulu smadzeņu disfunkciju. Nelielam skaitam pacientu ar ITP pārtrauca eltrombopaga terapiju kaulu smadzeņu retikulīna dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citoģenētiskas patoloģijas
II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu ar sākuma devu 50 mg/dienā (katras 2 nedēļas palielinot līdz maksimālajai devai 150 mg/dienā) (ELT112523) novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 17,1 % pieaugušo pacientu [7/41 (kur 4 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Laika mediāna pētījumā līdz citoģenētiskai patoloģijai bija 2,9 mēneši.
II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu, lietojot devu 150 mg/dienā (ar korekcijām etnisku vai ar vecumu saistītu indikāciju dēļ) (ELT112523), novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 22,6 % pieaugušo pacientu [7/31 (kur 3 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Visiem 7 pacientiem sākotnēji bija normāla citoģenētika. Sešiem pacientiem citoģenētiska patoloģija bija eltrombopaga terapijas 3. mēnesī un vienam pacientam citoģenētiska patoloģija bija 6. mēnesī.
Ļaundabīgas asinsrades slimības
Vienas grupas atklātā pētījumā par SAA trim (7 %) pacientiem pēc ārstēšanas ar eltrombopagu diagnosticēts MDS, divos vēl notiekošos pētījumos (ELT116826 un ELT116643) 1/28 (4 %) un 1/62 (2 %) pacientiem katrā pētījumā diagnosticēts MDS vai AML.
21

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā trombocītu skaits var pārmērīgi palielināties un izraisīt trombotiskas/ trombemboliskas komplikācijas. Pārdozēšanas gadījumā jāapsver perorālu metālu katjonus saturošu preparātu, piemēram, kalcija, alumīnija vai magnija preparātu, lietošanu, lai veidotos eltrombopaga helāti un tādējādi mazinātos uzsūkšanās. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits. Ārstēšana ar eltrombopagu jāatsāk atbilstoši ieteikumiem par devām un lietošanu (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos bija viens ziņojums par pārdozēšanu, kad pacients iekšķīgi bija lietojis 5000 mg eltrombopaga. Ziņotās blakusparādības bija viegli izsitumi, pārejoša bradikardija, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās un nogurums. Maksimālais aknu enzīmu līmenis, kas tika noteikts starp 2. un 18. dienu pēc lietošanas, bija: AsAT 1,6 reizes lielāks par NAR, AlAT 3,9 reizes lielāks par NAR un kopējais bilirubīns 2,4 reizes lielāks par NAR. 18. dienā pēc iekšķīgas lietošanas trombocītu skaits bija 672 000/µl, un maksimālais trombocītu skaits bija 929 000/µl. Pēc ārstēšanas visi traucējumi izzuda bez sekām.
Eltrombopags nozīmīgi neizdalās caur nierēm un lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc nav paredzams, ka hemodialīze būtu efektīvs paņēmiens eltrombopaga izvadīšanas veicināšanai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, citi hemostatiski līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: B02BX05.
Darbības mehānisms
TPO ir galvenais citokīns, kas piedalās megakariopoēzes regulācijā un trombocītu veidošanā, un ir endogēnais ligands TPO-R. Eltrombopags mijiedarbojas ar cilvēka TPO-R transmembrānu domēnu un ierosina signālu ķēdi, kas ir līdzīga, bet ne identiska endogēnā trombopoetīna (TPO) izraisītajai, izraisot proliferāciju un diferenciāciju no kaulu smadzeņu cilmes šūnām.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pētījumi par imūnu (primāru) trombocitopēniju (ITP)
Divos III fāzes, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos RAISE (TRA102537) un TRA100773B un divos atklātos pētījumos REPEAT (TRA108057) un EXTEND (TRA105325) tika vērtēts eltrombopaga lietošanas drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš bija ārstēta ITP. Kopumā eltrombopagu vismaz 6 mēnešus lietoja 277 pacienti ar ITP un vismaz 1 gadu- 202 pacienti.
Dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi RAISE: 197 pacienti ar ITP tika randomizēti attiecībā 2:1, eltrombopags (n = 135) pret placebo (n = 62), un randomizācija tika stratificēta, pamatojoties uz splenektomijas statusu, ITP zāļu lietošanu sākotnēji un uz sākotnējo trombocītu skaitu. Eltrombopaga deva tika pielāgota 6 mēnešu ārstēšanas periodā, pamatojoties uz individuālo trombocītu skaitu. Visi pacienti sāka ārstēšanu ar 50 mg
22

eltrombopaga. No 29. dienas līdz ārstēšanas beigām 15 – 28 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu turpināja lietot ≤25 mg un 29 – 53 % saņēma 75 mg.

Turklāt pacienti varēja samazināt vienlaikus lietoto ITP zāļu devu un saņemt “glābšanas” terapiju atbilstoši vietējiem aprūpes standartiem. Vairāk nekā pusei visu pacientu katrā ārstēšanas grupā iepriekš bija ≥3 ITP terapijas mēģinājumi, un 36 % bija veikta splenektomija.

Abās ārstēšanas grupās trombocītu skaita mediāna sākotnēji bija 16 000/l un eltrombopaga grupā visās terapijas perioda vizītēs, sākot no 15. dienas, saglabājās virs 50 000/µl. Turpretī placebo grupā trombocītu skaita mediāna visā pētījumā saglabājās <30 000/µl.

Trombocītu skaita palielināšanos starp 50 000 un 400 000/l, nelietojot “glābšanas” terapiju, ar eltrombopagu ārstēto grupā 6 mēnešu ārstēšanas periodā sasniedza būtiski vairāk pacientu, p <0,001. Piecdesmit četri procenti ar eltrombopagu ārstēto pacientu un 13 % ar placebo ārstēto pacientu sasniedza šādu atbildes reakcijas līmeni pēc 6 ārstēšanas nedēļām. Līdzīga trombocītu atbildes reakcija saglabājās visā pētījumā, un 6 mēnešu ārstēšanas perioda beigās atbildes reakcija bija 52 % un 16 % pacientu.

4. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti no RAISE

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji
Kumulatīvo nedēļu skaits ar trombocītu skaitu 50 000 400 000/µl, vidēji (SN)
Pacienti ar ≥75 % rezultātu mērķa robežās (50 000 – 400 000/l), n (%)
p raksturlielums a
Pacienti ar asiņošanu (PVO 1. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu laikā, n (%)
p raksturlielums a

Eltrombopags n = 135

Placebo n = 62

11,3 (9,46)

2,4 (5,95)

51 (38)

4 (7)

< 0,001

106 (79)

56 (93)

0,012

Pacienti ar asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu laikā, n (%)

44 (33)

32 (53)

p raksturlielums a

0,002

Nepieciešama “glābšanas” terapija, n (%)

24 (18)

25 (40)

p raksturlielums a

0,001

Pacienti, kuri sākotnēji saņem ITP terapiju (n)

63

31

Pacienti, kuri veica mēģinājumu samazināt vai pārtraukt

37 (59)

10 (32)

sākotnējo terapiju, n (%)b p raksturlielums a

0,016

a Loģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem

raksturlielumiem

b 21 no 63 (33 %) ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem, kas sākotnēji lietoja ITP zāles, pilnībā

pārtrauca visu sākotnējo ITP zāļu lietošanu.

Sākotnēji vairāk nekā 70 % pacientu ar ITP katrā ārstēšanas grupā ziņoja par asiņošanu (PVO 1. – 4. pakāpe) un attiecīgi vairāk nekā 20 % ziņoja par klīniski nozīmīgu asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe). To ar eltrombopagu ārstēto pacientu daļa, kuriem bija jebkuras pakāpes asiņošana (1. – 4. pakāpe) un klīniski nozīmīga asiņošana (2. – 4. pakāpe), no 15. dienas līdz ārstēšanas beigām 6 mēnešu ārstēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās par aptuveni 50 %.

23

TRA100773B: primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa ar atbildes reakciju, kas bija definēti kā pacienti ar ITP, kuriem trombocītu skaits palielinājās līdz 50 000/l 43. dienā no sākotnējā līmeņa <30 000/l; pacienti, kuri izstājās priekšlaikus, jo trombocītu skaits bija 200 000/l, tika uzskatīti par pacientiem ar atbildes reakciju, tie, kuri izstājās visu citu iemeslu dēļ, tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, neatkarīgi no trombocītu skaita. Kopumā 114 pacientu ar iepriekš ārstētu ITP tika randomizēti attiecībā 2:1 eltrombopaga (n = 76) un placebo (n = 38) grupās.

5. tabula Efektivitātes rezultāti no TRA100773B

Galvenie primārie mērķa kritēriji Piemēroti efektivitātes analīzei, n Pacienti ar trombocītu skaitu 50 000/l pēc ne vairāk kā 42 dienas ilgas zāļu lietošanas (salīdzinot ar sākotnējo skaitu <30 000/l), n (%)
p raksturlielums a
Galvenie sekundārie mērķa kritēriji Pacienti, kuriem 43. dienā tika novērtēta asiņošana, n Asiņošana (PVO 1. – 4. pakāpe) n (%)

Eltrombopags n = 74
73
43 (59)

Placebo n = 38
37
6 (16)

<0,001

51 20 (39)

30 18 (60)

p raksturlielums a

0,029

a Loģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem

raksturlielumiem

Gan RAISE, gan TRA100773B pētījumos atbildes reakcija pret eltrombopagu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga neatkarīgi no ITP zāļu lietošanas, splenektomijas statusa un sākotnējā trombocītu skaita (≤15 000/µl, >15 000/µl) randomizācijas brīdī.

RAISE un TRA100773B pētījumos pacientu ar ITP, kuriem sākotnējais trombocītu skaits bija
≤15 000/μl, apakšgrupā trombocītu skaita mediāna nesasniedza mērķa līmeni (>50 000/l), tomēr abos pētījumos 43 % šo pacientu, kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija pēc 6 nedēļu ilgas terapijas. Bez tam RAISE pētījumā 42 % pacientu, kuru sākotnējais trombocītu skaits bija ≤15 000/μl un kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija 6 mēnešus ilga terapijas perioda beigās. Četrdesmit divi līdz 60 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu RAISE pētījumā saņēma 75 mg, sākot no 29. dienas līdz ārstēšanas beigām.

Atklāts, atkārtotu devu pētījums (3 cikli pa 6 ārstēšanas nedēļām, pēc tam 4 nedēļas bez ārstēšanas) parādīja, ka epizodiskas vairāku eltrombopaga kursu lietošanas gadījumā atbildes reakcija nezūd.

Eltrombopags atklātā pagarinājuma pētījumā EXTEND (TRA105325) tika lietots 302 pacientiem ar ITP, 218 pacienti pabeidza 1 gada, 180 pabeidza 2 gadu, 107 pabeidza 3 gadu, 75 pabeidza 4 gadu, 34 pabeidza 5 gadu un 18 pabeidza 6 gadu ārstēšanu. Trombocītu skaita mediāna bija 19 000/l pirms eltrombopaga lietošanas. Trombocītu skaita mediāna 1, 2, 3, 4, 5, 6 un 7 pētījuma gados bija attiecīgi 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/l un 76 000/l.

Klīniskie pētījumi, kuros eltrombopags salīdzināts ar citām ārstēšanas izvēlēm (piemēram, splenektomiju), nav veikti. Pirms terapijas uzsākšanas jāapsver eltrombopaga ilgtermiņa drošums.

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam) Eltrombopaga drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ir izmeklēta divos pētījumos.

24

TRA115450 (PETIT2): Primārais mērķa kritērijs bija noturīga atbildes reakcija, ko definēja kā proporciju pacientiem, kuri saņēma eltrombopagu, salīdzinājumā ar placebo, un kuriem dubultmaskētā randomizācijas perioda laikā starp 5 un 12 nedēļu vismaz 6 no 8 nedēļām (nesaņemot “glābšanas” terapiju) bija sasniegts trombocītu skaits ≥50 000/µl. Pacientiem hroniska ITP bija diagnosticēta jau vismaz vienu gadu un tie bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas vai nespēja turpināt ITP terapiju medicīnisku iemeslu dēļ un trombocītu skaits bija <30 000/µl. Deviņdesmit divi pacienti bija randomizēti eltrombopaga (n = 63) vai placebo (n = 29) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.

Kopumā, primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 18,0 [95 % TI: 2,3; 140,9] p <0,001) sasniedza ievērojami lielāks eltrombopagu lietojušo pacientu skaits (40 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem pacientiem (3 %), kas bija līdzīgi trijās kohorta vecuma grupās (6. tabula).

6. tabula Ilgstošas trombocītu atbildes reakcijas attiecība atbilstoši vecuma kohortai pediatriskiem pacientiem ar hronisku ITP

1. kohorta (12 līdz 17 gadi) 2. kohorta (6 līdz 11 gadi) 3. kohorta (1 līdz 5 gadi)

Eltrombopags n/N (%) [95 % TI]
9/23 (39 %) [20 %, 61 %] 11/26 (42 %) [23 %, 63 %] 5/14 (36 %) [13 %, 65 %]

Placebo n/N (%) [95 % TI] 1/10 (10 %) [0 %, 45 %] 0/13 (0 %)
[N/P] 0/6 (0 %)
[N/P]

Pacientiem, kuri saņēma eltrombopagu, randomizācijas perioda laikā statistiski mazāk bija nepieciešama “glābšanas” terapija, salīdzinot ar placebo sanēmušajiem pacientiem (19 % [12/63] pret 24 % [7/29], p = 0,032).
Sākotnēji 71 % pacientu eltrombopaga grupā un 69 % placebo grupā ziņoja par asiņošanu (1.-4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). 12. nedēļā par asiņošanu ziņojošo pacientu, kuri saņēma eltrombopagu, skaits bija samazinājies uz pusi, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (36 %). Salīdzinājumā, 12. nedēļā par asiņošanu ziņoja 55 % placebo lietojušie pacienti.
Pacientiem bija atļauts samazināt vai pārtraukt sākotnējo ITP terapiju tikai atvērtā pētījuma fāzē un 53 % (8/15) pacienti varēja samazināt (n = 1) vai pārtraukt (n = 7) sākotnējo ITP terapiju, galvenokārt kortikosteroīdus, bez nepieciešamības lietot “glābšanas” terapiju.
TRA108062 (PETIT): Primārais mērķa kritērijs bija proporcija pacientiem, kuri randomizācijas perioda laikā starp 1. un 6. nedēļu vismaz vienu reizi sasniedza trombocītu skaitu ≥50 000/µl. Pacientiem ITP bija diagnosticēta vismaz 6 mēnešus un viņi bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas ar trombocītu skaitu <30 000/µl (n = 67). Pētījuma randomizācijas periodā pacienti bija randomizēti eltrombopaga (n = 45) vai placebo (n = 22) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.
Kopumā primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 4,3 [95 % TI: 1,4, 13,3] p = 0,011) sasniedza nozīmīgi lielāks eltrombopagu lietojušo pacientu skaits (62 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem pacientiem (32 %).
Ilgstoša atbildes reakcija bija redzama 50 % gadījumos no tiem, kuriem novēroja sākotnējo atbildes reakciju 20 no 24 nedēļām PETIT 2 pētījumā un 15 no 24 nedēļām PETIT pētījumā.

25

Pētījumi par trombocitopēniju, kas saistīta ar hronisku C hepatītu Eltrombopaga efektivitāti un drošumu trombocitopēnijas ārstēšanā pacientiem ar HCV infekciju novērtēja divos andomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos. Pētījumā ENABLE 1 kā pretvīrusu terapiju izmantoja alfa-2a peginterferonu plus ribavirīnu, bet pētījumā ENABLE 2 izmantoja alfa-2b peginterferonu plus ribavirīnu. Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pacientiem netika lietoti. Abos pētījumos iesaistīja pacientus ar trombocītu skaitu <75 000/µl, un pacienti tika stratificēti atkarībā no trombocītu skaita (<50 000/µl un ≥50 000/µl līdz <75 000/µl), skrīninga HCV RNS vērtības (<800 000 SV/ml un ≥800 000 SV/ml) un HCV genotipa (2./3. genotips un 1./4./6. genotips). Sākotnējie slimības raksturlielumi abos pētījumos bija līdzīgi un atbilstoši tiem, kādi ir raksturīgi HCV pacientu populācijā ar kompensētu cirotisku slimību. Vairumam (64 %) pacientu bija 1. HCV genotips un fibroze ar saaugumiem/ciroze. Trīsdesmit viens procents pacientu bija iepriekš ārstēti ar HCV terapiju, galvenokārt ar pegilēto interferonu plus ribavirīnu. Sākotnējā trombocītu skaita mediānas vērtība abās grupās bija 59 500/µl: 0,8 %, 28 % un 72 % pētījumā iesaistīto pacientu trombocītu skaits bija attiecīgi <20 000/µl, <50 000/µl un ≥50 000/µl. Pētījumus veidoja divi posmi — posms pirms pretvīrusu terapijas un pretvīrusu terapijas posms. Posmā pirms pretvīrusu terapijas pacienti nemaskētā veidā saņēma eltrombopagu, lai palielinātu trombocītu skaitu līdz ≥90 000/µl (ENABLE 1) vai līdz ≥100 000/µl (ENABLE 2). Laika mediāna, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥90 000/µl (ENABLE 1) vai ≥100 000/µl (ENABLE 2), bija 2 nedēļas. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (NVAR), ko noteica pēc tādu pacientu procentuālā daudzuma, kam 24 nedēļas pēc plānotā ārstēšanas posma beigām nebija konstatējama HCV RNS aktivitāte.
26

Abos HCV pētījumos NVAR ar eltrombopagu ārstēto pacientu grupā radās ievērojami lielākai daļai pacientu (n = 201, 21 %) nekā placebo grupā (n = 65, 13 %) (skatīt 7. tabulu). Tādu pacientu īpatsvara, kam tika sasniegta NVAR, pieaugums bija vērojams visās pēc randomizēšanas stratificētajās apakšgrupās (sākotnējais trombocītu skaits (<50 000 pret >50 000), vīrusu slodze (<800 000 SV/ml pret ≥800 000 SV/ml) un genotips (2./3. pret 1./4./6.)).

7. tabula Viroloģiskā atbildes reakcija pacientiem ar HCV pētījumos ENABLE 1 un ENABLE 2

Apkopotie dati

ENABLE 1a

2b

Pacientu skaits, kuriem

sasniegta trombocītu

1439/1520 (95 %)

680/715 (95 %)

759/805 (94 %)

skaita mērķa vērtība un

sākta pretvīrusu

terapija c

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

Placebo

bopags

bopags

bopags

Pretvīrusu ārstēšanas n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253

posmu uzsākušo

pacientu kopskaits

Pacienti, kuriem panākta viroloģiska atbildes reakcija, %

Kopējā NVAR d

21

13

23

14

19

13

HCV RNS genotips

2./3. genotips

35

25

35

24

34

25

1./4./6. genotipse

15

8

18

10

13

7

Albumīnu koncentrācijaf

≤35 g/l

11

8

>35 g/l

25

16

MELD vērtībaf

>10

18

10

≤10

23

17

a Eltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu (180 µg vienu reizi nedēļā

48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus

ribavirīnu (800 līdz 1200 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

b Eltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg vienu reizi nedēļā

48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus

ribavirīnu (800 līdz 1400 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

c Trombocītu skaita mērķa vērtība bija 90 000/µl pētījumā ENABLE 1 un 100 000/µl pētījumā

ENABLE 2. Pētījumā ENABLE 1 pretvīrusu terapijas fāzē tika randomizēti 682 pacienti, bet

2 pacienti pēc tam anulēja piekrišanu, pirms bija saņemta pretvīrusu terapija.

d P vērtība eltrombopagam pret placebo <0,05

e 64 % pacientu, kas piedalījās pētījumā ENABLE 1 vai ENABLE 2, bija 1. genotips

f Post hoc analīze

Starp sekundārajām pētījumu atradēm bija arī šādas: starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar eltrombopagu, pretvīrusu terapija priekšlaicīgi tika pārtraukta ievērojami mazākam skaitam pacientu nekā placebo grupā (45 % pret 60 %, p = <0,0001). Starp pacientiem, kuri lietoja eltrombopagu, pretvīrusu zāļu devas samazināšana nebija nepieciešama lielākai daļai nekā starp pacientiem, kuri lietoja placebo (45 % pret 27 %). Ārstēšana ar eltrombopagu aizkavēja peginterferona devas samazināšanu un mazināja devas samazināšanas gadījumu skaitu.

27

Smaga aplastiska anēmija
Eltrombopags pētīts vienas grupas, viena centra, atklātā pētījumā 43 pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju un refraktāru trombocitopēniju pēc vismaz vienas iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas (IST), kuriem trombocītu skaits bija ≤30 000/µl.
Uzskatīja, ka vairumam pacientu – 33 (77 %) – ir ‘primāra refraktāra slimība’, kas definēta kā iepriekš nekonstatēta adekvāta atbildes reakcija pret IST jebkurā no asins šūnu rindām. Pārējiem 10 pacientiem bija nepietiekoša trombocītu atbildes reakcija uz iepriekš esošām terapijām. Visas 10 personas bija saņēmušas vismaz 2 iepriekšējas IST shēmas un 50 % bija saņēmuši vismaz 3 iepriekšējas IST shēmas. Pacienti ar Fankoni anēmijas diagnozi, infekciju, kas nepakļāvās atbilstošai terapijai, klona lieluma PNH neitrofilos ≥50 % netika iekļauti.
Sākotnēji trombocītu skaita mediāna bija 20 000/µl, hemoglobīna mediāna bija 8,4 g/dl, absolūtā neitrofilu skaita (ANS) mediāna bija 0,58 x 109/l un absolūtā retikulocītu skaita mediāna bija 24,3 x109/l. Astoņdesmit seši procenti pacientu bija atkarīgi no eritrocītu pārliešanas un 91 % bija atkarīgs no trombocītu pārliešanas. Vairums pacientu (84 %) bija saņēmuši vismaz 2 iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas. Trim pacientiem sākotnēji bija citoģenētiskas patoloģijas.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija hematoloģiska atbildes reakcija, kas vērtēta pēc 12 eltrombopaga terapijas nedēļām. Hematoloģiska atbildes reakcija bija definēta kā atbilstība vienam vai vairākiem šādiem kritērijiem: 1) trombocītu skaits palielinās līdz 20 000/µl, salīdzinot ar sākotnējo, vai stabils trombocītu skaits, nepastāvot atkarībai no pārliešanas, ir vismaz 8 nedēļas; 2) hemoglobīna līmenis palielinās pa >1,5g/dl vai eritrocītu pārliešanas apjoms samazinās par ≥4 vienībām 8 nedēļas pēc kārtas; 3) ANS palielinās pa 100 % vai ANS palielinās >0,5 x 109/l.
Hematoloģiska atbildes reakcija bija 40 % (17/43 pacientiem; 95 % TI 25, 56), vairums bija vienas rindas atbildes reakcija (13/17, 76 %), tomēr 12. nedēļā bija arī 3 divu asins šūnu rindu un 1 trīs asins šūnu rindu atbildes reakcija. Eltrombopagu pārtrauca lietot pēc 16 nedēļām, ja nenovēroja hematoloģisku atbildes reakciju vai neatkarību no pārliešanas. Pacienti ar atbildes reakciju turpināja ārstēšanu pētījuma pagarinājuma fāzē. Kopumā pētījuma pagarinājuma fāzē iekļāva 14 pacientus. Deviņi no šiem pacientiem sasniedza vairāku asins šūnu rindu atbildes reakciju, 4 no 9 turpināja ārstēšanos, un 5 pārtrauca ārstēšanu ar eltrombopagu un saglabāja atbildes reakciju (novērošanas perioda mediāna: 20,6 mēneši, diapazons: 5,7 līdz 22,5 mēneši). Atlikušie 5 pacienti pārtrauca ārstēšanos, 3 no tiem - recidīva dēļ 3 mēnesī paplašinātas vizītes laikā.
Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu 59 % (23/39) kļuva neatkarīgi no trombocītu pārliešanas (28 dienas bez trombocītu pārliešanas) un 27 % (10/37) kļuva neatkarīgi no eritrocītu masas (RBC – Red blood cells) pārliešanas (56 dienas bez RBC pārliešanas). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 27 dienas (mediāna). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 287 dienas (mediāna). Garākais no RBC pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 29 dienas (mediāna). Garākais no RBC brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 266 dienas (mediāna).
Vairāk nekā 50 % pacientu, kam bija atbildes reakcija un kas sākotnēji bija atkarīgi no pārliešanas, nepieciešamība gan pēc trombocītu, gan RBC pārliešanas samazinājās par >80 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Sākotnējie rezultāti no atbalstošā pētījuma (pētījums ELT116826) (notiekošs nerandomizēts II fāzes vienas grupas atklāts pētījums rezistentiem SAA pacientiem) uzrādīja atbilstošus rezultātus. Dati ir ierobežoti līdz 21 no sakotnēji plānotajiem 60 pacientiem ar hematoloģisku atbildes reakciju, par ko ziņoja 52 % no pacientiem 6 mēnešos.
28

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 88 pacientiem ar ITP pētījumos TRA100773A un TRA100773B, populācijas FK analīzē tika apvienoti ar 111 veselu pieaugušu pacientu datiem. Parādīti eltrombopaga AUC(0-) un Cmax raksturlielumi plazmā pacientiem ar ITP (8. tabula).

8. tabula Ģeometriskie vidējie (95 % ticamības intervāls) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pieaugušajiem ar ITP

Eltrombopaga deva,

N

reizi dienā

AUC(0-)a, g.h/ml

Cmaxa , g/ml

30 mg

28

47 (39; 58)

3,78 (3,18; 4,49)

50 mg

34

108 (88; 134)

8,01 (6,73; 9,53)

75 mg

26

168 (143; 198)

12,7 (11,0; 14,5)

a AUC(0-) un Cmax balstīti uz populācijas FK post-hoc novērtējumiem.

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 590 pacientiem ar HCV, kuras bija iesaistītas III fāzes pētījumos TPL103922/ENABLE 1 un TPL108390/ENABLE 2, tika apvienoti ar datiem par pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti II fāzes pētījumā TPL102357, un par veseliem pieaugušajiem, kuri bija piedalījušies populācijas FK analīzē. Aplēses par eltrombopaga plazmas Cmax un AUC(0-) vērtībām pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti III fāzes pētījumos, ir attēlotas 9. tabulā, norādot visas pētītās devas.

9. tabula Ģeometriskie vidējie (95 % TI) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pacientiem ar hronisku HCV

Eltrombopaga deva

N

(vienreiz dienā)

AUC(0-) (g.h/ml)

Cmax (g/ml)

25 mg

330

118

6,40

(109; 128)

(5,97; 6,86)

50 mg

119

166

9,08

(143; 192)

(7,96; 10,35)

75 mg

45

301

16,71

(250; 363)

(14,26; 19,58)

100 mg

96

354

19,19

(304; 411)

(16,81; 21,91)

Dati attēloti kā ģeometriskā vidējā vērtība (95 % TI).

Dati par AUC (0-) un Cmax iegūti no populācijas FK post-hoc aplēsēm, ņemot vērā lielāko devu

katram pacientam.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Eltrombopags uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot 2 - 6 stundas pēc perorālas lietošanas. Eltrombopaga lietošana vienlaikus ar antacīdiem līdzekļiem un citiem produktiem, kas satur polivalentus katjonus, piemēram, ar piena produktiem un minerālvielu preparātiem, nozīmīgi mazina kopējo eltrombopaga iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Relatīvā biopieejamības pētījumā pieaugušajiem eltrombopaga pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai izraisīja par 22 %
augstāku AUC(0-) līmeni plazmā nekā apvalkoto tablešu zāļu formā. Eltrombopaga absolūtā perorālā biopieejamība pēc lietošanas cilvēkam nav noskaidrota. Ņemot vērā izdalīšanos urīnā un ar izkārnījumiem izvadītos metabolītus, aprēķināts, ka ar zālēm saistītā materiāla perorālā uzsūkšanās pēc vienas 75 mg eltrombopaga šķīduma devas lietošanas ir vismaz 52 %.

29

Izkliede
Eltrombopags lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (>99,9 %), galvenokārt ar albumīnu. Eltrombopags ir BCRP substrāts, bet nav P-glikoproteīna vai OATP1B1 substrāts.
Biotransformācija
Eltrombopags primāri tiek metabolizēts šķeļot, oksidējot un savienojot ar glikuronskābi, glutationu vai cisteīnu. Pētījumā cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu vielu eltrombopags veidoja aptuveni 64 % no plazmas radioaktīvā oglekļa AUC0-. Atklāti arī mazāk nozīmīgi metabolīti, kas veidojušies glikuronidācijā un oksidācijā. In vitro pētījumi liecina, ka CYP1A2 un CYP2C8 nodrošina eltrombopaga oksidatīvo metabolismu. Uridīna difosfoglikuroniltransferāze UGT1A1 un UGT1A3 nodrošina glikuronidāciju, un baktērijas gremošanas trakta distālajā galā varētu piedalīties šķelšanā.
Eliminācija
Absorbētais eltrombopags tiek plaši metabolizēts. Galvenais eltrombopaga izvadīšanas ceļš ir ar izkārnījumiem (59 %), 31 % devas ir konstatējams urīnā metabolītu veidā. Neizmainīta sākotnējā viela (eltrombopags) urīnā nav atklāta. Neizmainīts eltrombopags, kas izdalīts ar izkārnījumiem, atbilst aptuveni 20 % devas. Eltrombopaga plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 21 – 32 stundas.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Pamatojoties uz pētījumiem cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu eltrombopagu, glikuronidācijai ir maza nozīme eltrombopaga metabolismā. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumos konstatēts, ka UGT1A1 un UGT1A3 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga glikuronidāciju. Eltrombopags bija vairāku UGT enzīmu inhibitors in vitro. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ietverot glikuronidāciju, nav paredzama, jo atsevišķi UGT enzīmi maz piedalās eltrombopaga glikuronidācijā.
Aptuveni 21 % eltrombopaga devas varētu būt pakļauts oksidatīvajam metabolismam. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumi atklāja, ka CYP1A2 un CYP2C8 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga oksidēšanu. Pamatojoties uz in vitro un in vivo datiem, eltrombopags neinhibē un neinducē CYP enzīmus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags ir OATP1B1 transportētāja inhibitors un BCRP transportētāja inhibitors, kā arī klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā eltrombopags palielināja OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klīniskajos eltrombopaga pētījumos tika ieteikts statīnu devu samazināt par 50 %.
Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags nav organiskā anjonu transportiera polipeptīda OATP1B1 substrāts, bet ir šī transportiera inhibitors (IC50 rādītājs 2,7 μM (1,2 μg/ml)). In vitro pētījumi liecina arī, ka eltrombopags ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein, BCRP) substrāts un inhibitors (IC50 rādītājs 2,7 μM (1,2 μg/ml)).
30

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga ir pētīta lietošanas pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 32 - 36 % mazāks un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem par 60 % mazāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto piesardzīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi par eltrombopaga efektivitāti un drošumu pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem vai aknu darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi
Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga lietošanas ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 41 % un pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem par 80 - 93 % lielāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm.
Aknu darbības traucējumu ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku pēc atkārtotas lietošanas tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 28 veseliem pieaugušajiem un 714 pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (673 pacientiem ar HCV un 41 pacientam ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību). No 714 pacientiem 642 bija viegli aknu darbības traucējumi, 67 bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi un 2 bija smagi aknu darbības traucējumi. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 111 % (95 % TI: 45 % līdz 283 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 183 % (95 % TI: 90 % līdz 459 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība.
Tādēļ eltrombopagu nedrīkst lietot pacientiem ar ITP un aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar HCV eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Rase
Āzijas etniskās piederības (t. i., japāņiem, ķīniešiem, taizemiešiem un korejiešiem) ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (31 Āzijas izcelsmes) un 88 pacientiem ar ITP (18 Āzijas izcelsmes). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, Āzijas izcelsmes ITP pacientiem eltrombopaga AUC(0-) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 49 % lielāki nekā pārējiem ITP pacientiem, kuri pārsvarā piederēja baltajai rasei (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Āzijas (piem., Ķīnas, Japānas, Taivānas, Korejas un Taizemes) etniskās piederības ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (145 pacienti ar Āzijas un 69 pacienti ar Dienvidāzijas izcelsmi). Pamatojoties uz aplēsēm no populācijas farmakokinētikas analīzes, pacientiem ar Āzijas izcelsmi bija aptuveni par 55 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība nekā citu rasu pacientiem, no kuriem lielākā daļa bija baltās rases pārstāvji (skatīt 4.2. apakšpunktu).
31

Dzimums

Dzimuma ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (14 sievietēm) un 88 pacientiem ar ITP (57 sievietēm). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, ITP pacientēm
eltrombopaga AUC(0-) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 23 % lielāki nekā vīriešu dzimuma pacientiem, nekoriģējot pēc ķermeņa masas atšķirībām.

Dzimuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (260 sievietes). Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, sieviešu dzimuma pacientēm ar HCV bija aptuveni par 41 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība nekā pacientiem-vīriešiem.

Vecums

Vecuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 28 veseliem indivīdiem, 673 pacientiem ar HCV un 41 pacientu ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību; pacientu vecums bija no 19 līdz 74 gadiem. FK dati par eltrombopaga lietošanu pacientiem, kuru vecums ir ≥75 gadi, nav pieejami. Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) bija aptuveni par 41 % augstākas eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtības nekā gados jaunākiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam)

Eltrombopaga farmakokinētika bija pētīta 168 pediatriskiem pacientiem, lietojot vienu reizi dienā divos pētījumos - TRA108062/PETIT un TRA115450/PETIT-2. Šķietamais eltrombopaga plazmas klīrenss ( CL/F) palielinājās, pieaugot ķermeņa masai. Rases un dzimuma ietekme uz eltrombopaga CL/F rādītājiem bija vienāda pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem. Āzijas pediatriskiem ITP pacientiem bija aptuveni par 43 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0-) rādītāji, salīdzinot ar neĀzijas pacientiem. Sieviešu dzimuma pediatriskām pacientēm ar ITP bija aptuveni par 25 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0-) rādītāji, salīdzinot ar vīriešu dzimuma pacientiem.

Eltrombopaga farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskiem pacientiem ar ITP ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula Eltrombopaga vidējie ģeometriskie (95 % TI) farmakokinētikas rādītāji koncentrācijas līdzsvara stāvoklī plazmā pediatriskiem pacientiem ar ITP (lietojot 50 mg vienu reizi dienā)

Vecums

Cmax (µg/ml)

AUC(0-) (µg.hr/ml)

12 līdz 17 gadi (n = 62)

6,80

103

(6,17; 7,50)

(91,1; 116)

6 līdz 11 gadi (n = 68)

10,3

153

(9,42; 11,2)

(137; 170)

1 līdz 5 gadi (n = 38)

11,6

162

(10,4; 12,9)

(139; 187)

Dati uzrādīti kā ģeometriskais vidējais (95 % TI). AUC(0-) un Cmax balstīti uz populācijas farmakokinētikas post-hoc aprēķiniem.

32

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Drošuma farmakoloģija un atkārtotu devu toksicitāte
Eltrombopags TPO receptoru specifiskuma dēļ nestimulē trombocītu veidošanos pelēm, žurkām un suņiem unikālā. Tāpēc dati par šiem dzīvniekiem pilnībā nemodelē iespējamās blakusparādības, kas saistītas ar eltrombopaga farmakoloģiju cilvēkam, tai skaitā reprodukcijas un kancerogenitātes pētījumos.
Grauzējiem atklāta ar ārstēšanu saistīta katarakta, kas bija atkarīga no devas un laika. Sešas un vairāk reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību lietojot 75 mg dienā un trīs reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 6 nedēļu un žurkām pēc 28 nedēļu ilgas zāļu lietošanas. Četras un vairāk reizes pārsniedzot cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 75 mg dienā un divas reizes pārsniedzot cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību saņemot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 13 nedēļu un žurkām pēc 39 nedēļu ilgas preparāta lietošanas. Juvenīlām žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas no 4-32 dienai (zāļu lietošanas beigu posmā vecums aptuveni pielīdzināms 2 gadus vecam cilvēka bērnam), lietojot nepanesamas devas pa75 mg/dienā, kas 9 reizes pārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem, pamatojoties uz AUC, novēroja acu apduļķošanos (histoloģiska izmeklēšana nav veikta). Tomēr juvenīlām žurkām kataraktu nenovēroja, lietojot panesamas devas, kas 5 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem cilvēkiem, pamatojoties uz AUC. Pieaugušiem suņiem pēc 52 nedēļu ilgas lietošanas, 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu nenovēroja.
Līdz 14 dienu ilgos pētījumos pelēm un žurkām pie kopējās iedarbības, kas parasti bija saistīta ar saslimstību un mirstību, tika konstatēta toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem. Toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem tika novērota arī 2 gadu perorālās kancerogenitātes pētījumā pelēm, lietojot 25, 75 un 150 mg/kg dienas devas. Lietojot mazākas devas, ietekme nebija tik stipra un tai bija raksturīgas dažādas reģeneratīvas pārmaiņas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, 1,2 vai 0,8 reizes pārsniedza kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg dienā, un atbilda 0,6 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar HCV, lietojot devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC. Žurkām pēc 28 nedēļu lietošanas un suņiem pēc 52 nedēļu lietošanas, kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz nierēm nenovēroja.
Pelēm, žurkām un suņiem, lietojot devas, kas bija saistītas ar saslimstību un mirstību vai kam bija slikta panesamība, konstatēta hepatocītu deģenerācija un/vai nekroze, bieži to pavadīja paaugstināts aknu enzīmu līmenis serumā. Pēc ilgstošas lietošanas žurkām (28 nedēļas) vai suņiem (52 nedēļas), kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz aknām nekonstatēja.
Lietojot slikti panesamas devas īslaicīgos pētījumos, žurkām un suņiem (>10 vai 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un >4 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) samazinājās retikulocītu skaits un tika novērota reģeneratīva kaulu smadzeņu eritroīda hiperplāzija (tikai žurkām). Pēc lietošanas līdz 28 nedēļām žurkām, līdz 52 nedēļām suņiem un līdz 2 gadiem pelēm vai žurkām maksimālajās panesamajās devās, kas bija attiecīgi 2-4 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem
33

pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un ≤2 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, nozīmīgu ietekmi uz eritrocītu masu vai retikulocītu skaitu nekonstatēja.
28 nedēļu toksicitātes pētījumā žurkām ar nepanesamu dienas devu – 60 mg/kg (6 vai 4 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV pie lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) tika konstatēta endosteāla hiperostoze. Pelēm vai žurkām pēc iedarbības visu mūžu (2 gadus), 4 vai 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg devu dienā un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot 100 mg devu dienā, pamatojoties uz AUC, kaulu pārmaiņas netika novērotas.
Kancerogenitāte un mutagenitāte
Eltrombopags nebija kancerogēns pelēm, lietojot līdz 75 mg/kg dienā, vai žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienas devas (kopējā iedarbība līdz 4 vai 2 reizēm pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Eltrombopags nebija mutagēns vai klastogēns baktēriju mutācijas testā vai divos in vivo testos žurkām (kodoliņu un neplānotas DNS sintēzes testā, 10 vai 8 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz Cmax). In vitro peles limfomas testā eltrombopags bija margināli pozitīvs (<3 reizes palielinājās mutāciju biežums). Šīs in vitro un in vivo atrades liecina, ka eltrombopags nerada genotoksisku risku cilvēkam.
Reproduktīvā toksicitāte
Eltrombopags neietekmēja mātīšu auglību, agrīno embrija attīstību un embrija/augļa attīstību žurkām, lietojot līdz 20 mg/kg dienā (2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pusaudžiem (12-17 gadi) ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un atbilst kopējai klīniskajai iedarbībai cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Nebija arī ietekmes uz embrija/augļa attīstību trušiem, lietojot lielāko pārbaudīto devu - līdz 150 mg/kg dienā (atbilst 0,3 līdz 0,5 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Tomēr mātītei toksiskā devā – 60 mg/kg dienā (6 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) – žurkām ārstēšana ar eltrombopagu mātīšu auglības pētījumā bija saistīta ar embriju letalitāti (palielināta pirms- un pēc-implantācijas bojāeja), samazinātu augļa ķermeņa masu un gravīdas dzemdes masu, kā arī retu kakla ribu sastopamību un samazinātu augļa ķermeņa masu embrija/augļa attīstības pētījumā. Eltrombopagu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). Eltrombopags neietekmēja tēviņu auglību žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienā – lielāko pārbaudīto devu (3 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Preun postnatālās attīstības pētījumā žurkām nebija nevēlamas ietekmes uz grūsnību, dzemdībām vai zīdīšanu F0 žurku mātītēm mātītei netoksiskās devās (10 un 20 mg/kg/dienā) un nebija ietekmes uz augšanu, attīstību, neirobiheiviorālo vai reproduktīvo funkciju pēcnācējiem (F1). Eltrombopags tika atklāts plazmā visiem F1 žurku mazuļiem visā 22 stundu paraugu ņemšanas periodā pēc zāļu ievadīšanas F0 mātītēm, kas liecina, ka eltrombopags, visticamāk, ietekmē žurku mazuļus ar piena starpniecību.
34

Fototoksicitāte
In vitro pētījumi ar eltrombopagu liecina par iespējamu fototoksicitātes risku; tomēr grauzējiem nebija ādas fototoksicitātes (10 vai 7 reižu lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 5 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) vai acu fototoksicitātes pazīmju (4 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Bez tam klīniskās farmakoloģijas pētījumā 36 pacientiem pēc 75 mg eltrombopaga lietošanas netika konstatētas fotosensitivitātes pazīmes. Tas tika noteikts, izmantojot aizkavētās fototoksicitātes indeksu. Tomēr nav iespējams izslēgt potenciālu fotoalerģijas risku, jo nav iespējams veikt specifiskus preklīniskus pētījumus.
Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem
Žurkām pirms atšķiršanas novēroja acu apduļķošanos, lietojot nepanesamas devas. Lietojot panesamas devas, acu apduļķošanos nenovēroja (skatīt augstāk apakšsadaļu “Drošuma farmakoloģija un atkārtotu devu toksicitāte”). Secinājumā, ņemot vērā iedarbības robežas, kas pamatojas uz AUC, nevar izslēgt ar eltrombopagu saistītas kataraktas riksu pediatriskiem pacientiem. Juvenīlām žurkām nav atrades, kas liecinātu par eltrombopaga terapijas lielāku toksicitātes risku pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Magnija stearāts Mannīts (E421) Mikrokristāliska celuloze Povidons Cietes nātrija glikolāts
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Makrogols 400 (E1521) Polisorbāts 80 (E433) Titāna dioksīds (E171)
Revolade 25 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Magnija stearāts Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze Povidons Nātrija cietes glikolāts
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Makrogols 400 (E1521) Polisorbāts 80 (E433) Titāna dioksīds (E171)
35

Revolade 50 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Magnija stearāts Mannīts (E421) Mikrokristāliska celuloze Povidons Cietes nātrija glikolāts
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Makrogols 400 (E1521) Titāna dioksīds (E171)
Revolade 75 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols Magnija stearāts Mannīts (E421) Mikrokristāliska celuloze Povidons Cietes nātrija glikolāts
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Makrogols 400 (E1521) Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Apvalkotās tabletes Alumīnija blisteri (PA/Al/PVH/Al) kastītē pa 14 vai 28 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumā pa 84 (3 iepakojumi pa 28) apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
36

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/612/010 EU/1/10/612/011 EU/1/10/612/012 Revolade 25 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/612/001 EU/1/10/612/002 EU/1/10/612/003 Revolade 50 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/612/004 EU/1/10/612/005 EU/1/10/612/006 Revolade 75 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/612/007 EU/1/10/612/008 EU/1/10/612/009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 11. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
37

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra paciņa satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga (eltrombopagum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
Sarkani brūns līdz dzeltens pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Revolade ir paredzēts, lai ārstētu pacientus (no 1 gada vecuma un vecākus) ar primāru imūno trombocitopēniju (ITP), kas ilgst 6 mēnešus vai vairāk no diagnozes noteikšanas, un kuri ir nejutīgi pret citu terapiju (piemēram, kortikosteroīdiem, imūnglobulīniem) (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Revolade ir paredzēts lietošanai trombocitopēnijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju, ja trombocitopēnijas pakāpe ir galvenais faktors, kas kavē uzsākt vai ierobežo turpināt optimālu uz interferonu balstītu terapiju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Revolade ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar iegūtu smagu aplastisku anēmiju (SAA), kuri vai nu ir nejutīgi pret iepriekšējo imūnsupresīvo terapiju, vai jau saņēmuši nopietnu terapiju un nav piemēroti hematopoētiskai cilmes šūnu transplantācijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar eltrombopagu jāuzsāk un jāturpina ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hematoloģisku slimību vai hroniska C hepatīta un tā komplikāciju ārstēšanā.
Devas
Nepieciešamo eltrombopaga devu izvēlas individuāli, ņemot vērā pacienta trombocītu skaitu. Eltrombopaga terapijas mērķis nav trombocītu skaita normalizēšana.
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai var izraisīt lielāku eltrombopaga iedarbību nekā tablešu zāļu forma (skatīt 5.2. apakšpunktu). Mainot tablešu un pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu formas, trombocītu skaits jākontrolē ik nedēļu 2 nedēļas ilgi.
Imūna (primāra) trombocitopēnija
Izmantojiet mazāko eltrombopaga devu, lai panāktu un noturētu trombocītu skaitu ≥50 000/µl. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām. Eltrombopagu nedrīkst lietot trombocītu skaita normalizēšanas nolūkā. Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti palielinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc eltrombopaga lietošanas uzsākšanas un samazinājās 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.
38

Pieaugušie un pediatriskā populācija no 6 līdz 17 gadu vecumam Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 50 mg vienu reizi dienā. Āzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem) eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija no 1 līdz 5 gadu vecumam Ieteicamā eltrombopaga sākumdeva ir 25 mg vienu reizi dienā.

Uzraudzība un devas pielāgošana Pēc eltrombopaga lietošanas sākšanas deva ir jāpielāgo, lai sasniegtu un saglabātu trombocītu skaitu ≥50 000/µl, kas nepieciešams asiņošanas riska mazināšanai. Nedrīkst pārsniegt 75 mg dienas devu.

Visā eltrombopaga terapijas laikā regulāri jākontrolē klīnisko hematoloģisko un aknu testu rezultāti un eltrombopaga lietošanas shēma jākoriģē, pamatojoties uz trombocītu skaitu, kā norādīts 1. tabulā. Eltrombopaga terapijas laikā katru nedēļu jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepes, līdz sasniegts stabils trombocītu skaits (≥50 000/µl vismaz 4 nedēļas). Pēc tam katru mēnesi jāpārbauda PAA, arī trombocītu skaits un perifēro asiņu uztriepe.

1. tabula Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar ITP

Trombocītu skaits <50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu terapijas 50 000/µl - 150 000/µl
>150 000/µl - 250 000/µl
>250 000/µl

Devas korekcija vai rīcība Palieliniet dienas devu par 25 mg līdz ne vairāk kā 75 mg dienā*. Lietojiet mazāko eltrombopaga un/vai vienlaikus lietojamo ITP zāļu devu, lai saglabātu tādu trombocītu skaitu, kas ļauj izvairīties no asiņošanas vai mazina to. Samaziniet dienas devu par 25 mg. Pagaidiet 2 nedēļas un novērtējiet šīs un visu turpmāko devas korekciju ietekmi♦. Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita kontroles biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

Kad trombocītu skaits ir ≤100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas devu, kas samazināta par 25 mg.

* Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu katru otro dienu, palieliniet devu līdz 25 mg vienu reizi dienā.
♦ Pacientiem, kuri lieto eltrombopaga 25 mg devu vienu reizi dienā, jāapsver 12,5 mg devas lietošana vienu reizi dienā vai alternatīva 25 mg devas lietošana katru otro dienu.
Eltrombopagu var lietot papildus citām ITP zālēm. Vienlaikus lietoto ITP zāļu dozēšanas shēma jākoriģē atbilstoši medicīniskajām indikācijām, lai ārstēšanas laikā ar eltrombopagu izvairītos no pārmērīgas trombocītu skaita palielināšanās.
Pirms apsvērt vēl kādu devas korekciju, ir nepieciešams pagaidīt vismaz 2 nedēļas, lai novērtētu jebkādas devas korekcijas ietekmi uz pacienta trombocītu skaita izmaiņām.
Standarta eltrombopaga devas korekcija – gan samazināšanai, gan palielināšanai – ir pa 25 mg reizi dienā.

39

Lietošanas pārtraukšana Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, ja pēc 4 eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot pa 75 mg reizi dienā, trombocītu skaits nepalielinās līdz līmenim, kas būtu pietiekams, lai izvairītos no klīniski nozīmīgas asiņošanas.
Pacienti periodiski klīniski jāizmeklē, un ārstējošajam ārstam individuāli jālemj par ārstēšanas turpināšanu. Pacietniem, kuriem nav veikta splenektomija, jāveic līdzīga izmeklēšana kā pacientiem, kuriem veikta splenektomija. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atkārtošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar hronisku C hepatītu (HCV) saistīta trombocitopēnija
Lietojot eltrombopagu kombinācijā ar pretvīrusu preparātiem, jāiepazīstas ar vienlaikus lietoto zāļu pilno zāļu aprakstu, lai iegūtu detalizētu informāciju par zāļu drošumu vai kontrindikāciju.
Klīniskajos pētījumos trombocītu skaits parasti sāka palielināties 1 nedēļas laikā pēc eltrombopaga lietošanas sākuma. Eltrombopaga terapijas mērķim jābūt minimālā pieļaujamā trombocītu skaita līmeņa sasniegšanai, lai saskaņā ar klīniskās prakses ieteikumiem varētu sākt pretvīrusu terapiju. Pretvīrusu terapijas laikā ārstēšanas mērķim jābūt trombocītu skaita noturēšanai tādā līmenī, kas nepieļauj asiņošanas risku; parasti tas ir ap 50 000- 75 000/ µl. Jāizvairās no trombocītu skaita >75 000/µl. Jālieto mazākā eltrombopaga deva, kāda nepieciešama minēto mērķu sasniegšanai. Devas pielāgo, pamatojoties uz trombocītu skaita izmaiņām.
Sākotnējā zāļu lietošanas shēma Eltrombopaga lietošana jāuzsāk ar devu 25 mg vienreiz dienā. Āzijas izcelsmes pacientiem ar HCV vai pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Uzraudzība un devas pielāgošana Pēc vajadzības palieliniet eltrombopaga devu pa 25 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu, kāds nepieciešams pretvīrusu terapijas uzsākšanai. Pirms pretvīrusu terapijas sākuma nosakiet trombocītu skaitu katru nedēļu. Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas pielāgošanas (skatīt 2. tabulu).
Pretvīrusu terapijas laikā eltrombopaga deva jāpielago pēc vajadzības, lai izvairītos no peginterferona devas samazināšanas trombocītu skaita samazināšanās dēļ, kas varētu radīt pacientiem asiņošanas risku (skatīt 2. tabulu). Pretvīrusu terapijas laikā katru nedēļu jākontrolē trombocītu skaits, līdz ir sasniegts stabils trombocītu skaits, parasti ap 50 000–75 000/µl. Pēc tam reizi mēnesī jānosaka pilna asinsaina, ietverot trombocītu skaita noteikšanu un perifēro asiņu iztriepes. Ja trombocītu skaits pārsniedz nepieciešamo mērķa vērtību, jāapsver iespēja samazināt dienas devu par 25 mg. Ir ieteicams nogaidīt 2 nedēļas, lai novērtētu šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas pielāgošanu.
Nedrīkst pārsniegt devu 100 mg eltrombopaga vienu reizi dienā.
40

2. tabula Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar HCV pretvīrusu terapijas laikā

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

<50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļas Palieliniet dienas devu par 25 mg, maksimāli līdz 100 mg dienā.

ilgas terapijas

≥50 000/µl līdz ≤100 000/µl Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

izvairītos no peginterferona devas samazināšanas

>100 000/µl līdz ≤150 000/µl Samaziniet dienas devu par 25 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

pielāgošanu♦.

>150 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; palieliniet trombocītu skaita

noteikšanas biežumu līdz divām reizēm nedēļā.

Kad trombocītu skaits ir ≤100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas devu, kas samazināta par 25 mg*.

* Pacientiem, kuri lieto 25 mg eltrombopaga vienu reizi dienā, jāapsver iespēja atsākt zāļu lietošanu ar devu 25 mg katru otro dienu.
♦ Uzsākot pretvīrusu terapiju, trombocītu skaits var samazināties, tādēļ jāizvairās no tūlītējas eltrombopaga devas samazināšanas.
Pārtraukšana Ja pēc 2 eltrombopaga terapijas nedēļām, lietojot 100 mg devu, nav sasniegts pretvīrusu terapijas uzsākšanai nepieciešamais trombocītu skaits, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.
Ārstēšana ar eltrombopagu jāpārtrauc, kad tiek izbeigta pretvīrusu terapija, ja vien nav cita pamatojuma. Pārāk izteiktas trombocītu skaita atbildes reakcijas gadījumā vai būtiskas aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes gadījumā arī ir nepieciešama terapijas pārtraukšana.
Smaga aplastiska anēmija
Sākotnējā zāļu lietošanas shēma Eltrombopaga lietošanu vajadzētu sākt ar 50 mg devu vienu reizi dienā. Āzijas izcelsmes pacientiem eltrombopaga lietošana jāsāk ar samazinātu devu – pa 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanu nedrīkst sākt, ja pacientam ir citoģenētiskas patoloģijas 7. hromosomā.

41

Uzraudzība un devas pielāgošana Hematoloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai nepieciešama devas titrēšana, parasti līdz 150 mg, kas var aizņemt līdz 16 nedēļām no eltrombopaga lietošanas uzsākšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pielāgot Eltrombopaga devu vajadzētu pielāgot pakāpeniski, palielinot pa 50 mg ik pēc 2 nedēļām, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥50 000/µl. Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, vajadzētu palielināt devu līdz 50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg. Nedrīkst pārsniegt devu 150 mg eltrombopaga dienā. Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu regulāri jākontrolē klīniskie hematoloģiskie raksturlielumi un testu rezultāti, kā arī jākoriģē eltrombopaga lietošanas shēma, ņemot vērā trombocītu skaitu, kā norādīts 3. tabulā.

3. tabula Eltrombopaga devas pielāgošana pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju

Trombocītu skaits

Devas pielāgošana vai atbildes reakcija

<50 000/µl pēc vismaz 2 nedēļu Palieliniet dienas devu pa 50 mg, maksimāli līdz 150 mg dienā.

ilgas terapijas

Pacientiem, kas lieto 25 mg vienu reizi dienā, palieliniet devu līdz

50 mg dienā, pirms palielināt devu pa 50 mg.

≥50 000/µl līdz ≤150 000/µl Lietojiet mazāko eltrombopaga devu, kāda nepieciešama, lai

saglabātu trombocītu skaitu.

>150 000/µl līdz ≤250 000/µl Samaziniet dienas devu pa 50 mg. Nogaidiet 2 nedēļas, lai novērtētu

šādas rīcības ietekmi un lemtu par jebkādu turpmāku devas

pielāgošanu.

>250 000/µl

Pārtrauciet eltrombopaga lietošanu; vismaz uz vienu nedēļu.

Kad trombocītu skaits ir ≤100 000/µl, atsāciet terapiju ar dienas devu, kas samazināta par 50 mg.

Pakāpeniska lietošanas pārtraukšana pacientiem ar trīs rindu asins šūnu (leikocīti, eritrocīti un trombocīti) atbildes reakciju Pacientiem, kas sasniedz triju raksturlielumu atbildes reakciju, ieskaitot neatkarību no pārliešanas, kas ilgst vismaz 8 nedēļas: eltrombopaga devu var samazināt par 50 %.
Ja, lietojot samazinātu devu, skaits pēc 8 nedēļām saglabājas stabils, eltrombopaga lietošana ir jāpārtrauc un jākontrolē asinsaina. Ja trombocītu skaits samazinās līdz <30 000/µl, hemoglobīna līmenis pazeminās līdz <9 g/dl vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) <0,5 x 109/l, eltrombopaga lietošanu var atsākt iepriekš lietotajā efektīvajā devā.
Pārtraukšana Ja pēc 16 eltrombopaga terapijas nedēļām nav hematoloģiskas atbildes reakcijas, terapija ir jāpārtrauc. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāizvērtē, vai nevajadzētu pārtraukt eltrombopaga lietošanu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Arī pārmērīgas trombocītu skaita atbildes reakcijas (kā norādīts 3. tabulā) vai nozīmīgu aknu analīžu rezultātu noviržu gadījumā ir jāpārtrauc eltrombopaga lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto uzmanīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzes (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Eltrombopagu nedrīkst lietot ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc ChildPugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

42

Ja eltrombopaga lietošana ITP pacientiem ar aknu darbības traucējumiem tiek uzskatīta par nepieciešamu, sākumdevai jābūt 25 mg vienreiz dienā. Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro 3 nedēļu intervāls pirms devas palielināšanas.
Pacientiem ar trombocitopēniju, kuriem ir hronisks HCV un viegli aknu darbības traucējumi (pēc Child-Pugh skalas ≤6), devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar hronisku HCV un pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju, kuriem ir aknu darbības traucējumi, eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Uzsākot eltrombopaga lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pirms devas palielināšanas jāievēro 2 nedēļu intervāls.
Pastāv palielināts blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas un trombembolijas, risks pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ja tie tiek ārstēti ar eltrombopagu, lai sagatavotos invazīvām procedūrām, vai HCV pacientiem, kuri saņem pretvīrusu terapiju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Ir maz datu par eltrombopaga lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar ITP, un nav klīniskās pieredzes par pacientiem ar ITP pēc 85 gadu vecuma. Eltrombopaga klīniskajos pētījumos kopumā nenovēroja klīniski nozīmīgas eltrombopaga lietošanas drošuma atšķirības vismaz 65 gadus veciem pacientiem un gados jaunākiem pacientiem. Cita ziņotā klīniskā pieredze neliecina par atbildes reakcijas atšķirībām starp gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, taču lielāku dažu gados vecāku indivīdu jutīgumu nevar izslēgt (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Dati par eltrombopaga lietošanu HCV un SAA pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem, ir ierobežoti. Šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Āzijas izcelsmes pacienti Āzijas izcelsmes pacientiem (piemēram, ķīniešiem, japāņiem, taivāniešiem, korejiešiem un taizemiešiem), arī aknu darbības traucējumu gadījumā, eltrombopaga terapija jāsāk ar 25 mg devu vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Jāturpina kontrolēt pacienta trombocītu skaitu un jāievēro turpmākās devas korekcijas standarta kritēriji.
Pediatriskā populācija Revolade nav ieteicams lietot bērniem ar ITP, kuri jaunāki par vienu gadu, jo dati par drošumu un efektivitāti nav pietiekoši. Eltrombopaga drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadiem) ar hronisku HCV saistītu trombocitopēniju vai SAA, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids (skatīt 6.6. apakšpunktu)
Iekšķīgai lietošanai. Suspensija jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc jebkādiem citiem līdzekļiem, piemēram, antacīdiem, piena produktiem (vai citiem kalciju saturošiem pārtikas produktiem) vai polivalentus katjonus (piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku) saturošiem minerālvielu uztura bagātinātājiem (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret eltrombopagu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
43

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
HCV pacientiem ar trombocitopēniju un progresējušu hronisku aknu slimību, ko definē kā zemu albumīnu koncentrāciju, proti, ≤35 g/l, vai aknu slimības terminālas stadijas modeļa (MELD - Model for End Stage Liver Disease) indeksa vērtību ≥10, ārstējot ar eltrombopagu kombinācijā ar terapiju uz interferona bāzes, ir palielināts nevēlamo blakusparādību, tai skaitā aknu dekompensācijas ar iespējamu letālu iznākumu un trombembolijas, risks. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot noturīgu viroloģiskās atbildes reakciju (NVAR) sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Ārstēšanu ar eltrombopagu šādiem pacientiem drīkst sākt tikai ārsti, kuriem ir pieredze progresējuša HCV ārstēšanā, un tikai tad, ja trombocitopēnijas riska vai pretvīrusu terapijas aizkavēšanas dēļ ir nepieciešama terapeitiska iejaukšanās. Ja ārstēšanu uzskata par klīniski indicētu, nepieciešams rūpīgs šādu pacientu monitorings.
Kombinācija ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem
Nav pierādīts drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, kuri apstiprināti hroniska C hepatīta ārstēšanai.
Hepatotoksicitātes risks
Eltrombopaga lietošana var izraisīt aknu darbības traucējumus un smagu hepatotoksicitāti, kas var būt dzīvību apdraudoša (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, ik pēc 2 nedēļām devas pielāgošanas fāzē un reizi mēnesī pēc devas stabilizācijas jānosaka alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un bilirubīna koncentrācija serumā. Eltrombopags inhibē UGT1A1 un OATP1B1, kas var novest pie netiešas hiperbilirubinēmijas. Ja bilirubīna koncentrācija ir paaugstināta, jāveic frakciju noteikšanu. Seruma aknu testu noviržu gadījumā pārbaudes jāatkārto pēc 3 – 5 dienām. Ja novirzes apstiprinās, seruma aknu testi jāveic, līdz novirzes izzūd, stabilizējas vai rādītāji atgriežas sākotnējā līmenī. Eltrombopaga lietošana jāpārtrauc, ja AlAT līmenis paaugstinās (3 reizes virs normas augšējās robežas [x NAR] pacientiem ar normālu aknu darbību, vai ≥3x salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību vai >5 x NAR (atkarībā, kurš rādītājs ir zemāks) pacientiem, kuriem bijis paaugstināts transamināžu līmenis pirms ārstēšanas) un ir:  progresējošs vai  saglabājas ≥4 nedēļas, vai  vienlaikus ir paaugstināts tiešā bilirubīna līmenis, vai  vienlaikus ir aknu bojājuma klīniskie simptomi vai aknu dekompensācijas pazīmes.
Jaievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu slimību. Lietojot eltrombopagu pacientiem ar ITP un SAA, jāizmanto mazākā sākumdeva. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem stāvoklis stingri jākontrolē (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)
Aknu dekompensācija pacientiem ar hronisku C hepatītu: jāuzrauga pacienti ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai ar sākotnējo MELD vērtību ≥10.
Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo vēnu asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā radās biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥10 bija 3 reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Turklāt, salīdzinot ar grupu kopumā, šādiem pacientiem (īpaši tiem, kuriem sākotnējā albumīnu koncentrācija bija ≤35g/l), bija neliels ieguvums no ārstēšanas, vērtējot NVAR sasniegušo pacientu īpatsvaru salīdzinājumā ar placebo. Eltrombopags šādiem pacientiem
44

lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā guvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi. Informāciju par zāļu lietošanas pārtraukšanas kritērijiem skatiet attiecīgā interferona zāļu aprakstā. Ja aknu dekompensācijas dēļ tiek pārtraukta pretvīrusu terapija, eltrombopaga lietošana jāpārtrauc.
Trombotiskas/trombemboliskas komplikācijas
Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferonu saturošu terapiju (n = 1439), trombemboliski traucējumi (TET) radās 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā. Trombotiskās/ trombemboliskās komplikācijas, par kurām tika ziņots, ietvēra gan venozas, gan arteriālas komplikācijas. Lielākā daļa TET nebija būtiski un līdz pētījuma beigām bija izzuduši. Visbiežākais TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret <1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze. Specifiska saistība laika ziņā starp ārstēšanas sākumu un TET netika konstatēta. Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai MELD vērtību ≥10 bija 2 reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija ≥60 gadi, bija 2 reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu TET pazīmes un simptomus.
Konstatēts, ka pacientiem ar hronisku aknu slimību (HAS), kas ārstēti ar 75 mg eltrombopaga vienreiz dienā 2 nedēļas, sagatavojot invazīvām procedūrām, ir palielināts TET risks. Sešiem no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar HAS radās TET (visi portālā venozā sistēmā), lietojot eltrombopagu, un 2 no 145 (1 %) pacientiem placebo grupā radās TET (viens portālā venozā sistēmā un viens miokarda infarkts). Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem bija trombotiskas komplikācijas pie trombocītu skaita >200 000/µl un 30 dienu laikā kopš pēdējās eltrombopaga devas lietošanas. Eltrombopags nav indicēts trombocitopēnijas ārstēšanai pacientiem ar hronisku aknu slimību, lai sagatavotos invazīvām procedūrām.
Eltrombopaga klīniskajos pētījumos ITP gadījumā trombemboliju novēroja pacientiem ar zemu un normālu trombocītu skaitu. Jāievēro piesardzība, ordinējot eltrombopagu pacientiem ar zināmiem trombembolijas riska faktoriem, tai skaitā (bet ne tikai) iedzimtiem (piem., Leidena V faktors) vai iegūtiem riska faktoriem (piem., ATIII deficīts, antifosfolipīdu sindroms), gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar ilgstošu imobilizāciju, pacientiem ar ļaundabīgu slimību, pacientiem, kuri lieto kontracepcijas līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju, pacientiem, kam veikta ķirurģiska operācija/ bijusi trauma, pacientiem, kuri cieš no aptaukošanās, kā arī smēķētājiem. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits un, ja trombocītu skaits pārsniedz mērķa līmeni, jāapsver iespēja samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu ar eltrombopagu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir jebkādas etioloģijas TET risks, jāizvērtē riska-ieguvuma līdzsvars.
Refraktāras SAA klīniskajā pētījumā netika identificēts neviens TET gadījums, tomēr šos riskus nevar izslēgt šajā pacientu populācijā ierobežota ārstēto pacientu skaita dēļ. Tā kā lielākā deva ir reģistrēta pacientiem ar SAA (150 mg/dienā) un reakcijas dēļ, TET ir sagaidāmi šajā pacientu populācijā.
Eltrombopagu nedrīkst lietot tādiem pacientiem ar ITP, kuriem ir aknu darbības traucējumi (pēc ChildPugh skalas ≥5), ja vien paredzamais ieguvums neatsver konstatēto vārtu vēnas trombozes risku. Ja ārstēšanu uzskata par nepieciešamu, jāievēro piesardzība, lietojot eltrombopagu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
45

Asiņošana pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas
Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas iespējama trombocitopēnijas atjaunošanās. Pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas vairumam pacientu 2 nedēļu laikā trombocītu skaits samazinās līdz sākotnējam līmenim, kas palielina asiņošanas risku un dažos gadījumos var izraisīt asiņošanu. Šis risks ir lielāks, ja eltrombopaga terapija tiek pārtraukta antikoagulantu vai antitrombocītu līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ja ārstēšana ar eltrombopagu tiek pārtraukta, ITP terapiju ieteicams atsākt saskaņā ar spēkā esošajām ārstēšanas vadlīnijām. Papildu medicīniskie pasākumi varētu būt antikoagulanta un/vai antiagregantu terapijas pārtraukšana, antikoagulācijas novēršana vai trombocītu atbalsts. Trombocītu skaits jākontrolē reizi nedēļā 4 nedēļas pēc eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas.
HCV klīniskajos pētījumos biežāk par kuņģa-zarnu trakta asiņošanas gadījumiem, ieskaitot gadījumus, kas bija nopietni vai ar letālu iznākumu, ziņots pēc peginterferona, ribavirīna un eltrombopaga lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas pārtraukšanas pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas jebkādas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas pazīmes vai simptomi.
Kaulu smadzeņu retikulīna veidošanās un kaulu smadzeņu fibrozes risks
Eltrombopags var palielināt retikulīna šķiedru veidošanās vai progresēšanas risku kaulu smadzenēs. Šīs atrades nozīme, tāpat kā citu trombopoetīna receptoru (TPO-R) agonistu lietošanas gadījumā, vēl nav noskaidrota.
Pirms eltrombopaga lietošanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē perifēro asiņu uztriepe, lai noskaidrotu šūnu morfoloģisko patoloģiju sākotnējo līmeni. Pēc stabilas eltrombopaga devas noteikšanas katru mēnesi jāpārbauda pilna asinsaina (PAA), nosakot leikocitāro formulu. Ja vērojamas nenobriedušas vai displāziskas šūnas, perifēro asiņu uztriepē jāpārbauda, vai nav jaunu morfoloģisku patoloģiju vai to pastiprināšanās (piemēram, “asaras piliena” un sarkano asins šūnu ar kodolu, nenobriedušu leikocītu) vai citopēnijas. Ja pacientam rodas jaunas morfoloģiskas izmaiņas vai citopēnija vai tās pastiprinās, jāpārtrauc ārstēšana ar eltrombopagu un jāapsver kaulu smadzeņu biopsijas veikšana, arī iekrāsošana fibrozes konstatēšanai.
Esoša mielodisplastiskā sindroma (MDS) progresēšana
Pastāv teorētisks pieņēmums, ka TPO-R agonisti var stimulēt esošu ļaundabīgu hematoloģisku slimību, piemēram, MDS, progresēšanu.TPO-R agonisti ir augšanas faktori, kas izraisa trombopoētisko cilmes šūnu attīstīšanos, diferenciāciju un trombocītu izveidošanos. TPO-R galvenokārt atrodas uz mieloīdas izcelsmes šūnu virsmas. Pastāv pieņēmums, ka TPO-R agonisti var veicināt jau esošu asinsrades sistēmas ļaundabīgu procesu, piemēram, MDS, progresēšanu.
Klīniskajos pētījumos ar TPO-R agonistiem pacientiem, kuriem bija MDS, novēroti pārejošas blastu šūnu skaita palielināšanās gadījumi un ziņots par MDS slimības progresēšanas gadījumiem līdz akūtai mieloleikozei (AML).
ITP un SAA diagnoze pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem jāapstiprina, izslēdzot citus klīniskus stāvokļus, kas norit ar trombocitopēniju, īpaši svarīgi ir izslēgt MDS diagnozi. Jāapsver kaulu smadzeņu aspirācijas un biopsijas veikšana slimības un ārstēšanas gaitā, īpaši pacientiem pēc 60 gadu vecuma un pacientiem, kam ir sistēmiski simptomi vai patoloģiskas pazīmes, piemēram, palielināts perifēro blastu šūnu skaits.
Revolade lietošanas efektivitāte un drošums nav noskaidrots trombocitopēnijas MDS dēļ ārstēšanā. Revolade ārpus klīnisko pētījumu ietvariem nedrīkst lietot MDS izraisītas trombocitopēnijas ārstēšanai.
46

Citoģenētiskas patoloģijas un progresēšana līdz MDS/AML pacientiem ar SAA
Zināms, ka pacientiem ar SAA rodas citoģenētiskas patoloģijas. Nav zināms, vai eltrombopags pacientiem ar SAA palielina citoģenētisku patoloģiju risku. II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu ar sākuma devu 50 mg/dienā (katras divas nedēļas palielinot līdz maksimālajai devai 150 mg/dienā) (ELT112523) novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 17,1 % pieaugušo pacientu [7/41 (kur 4 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Laika mediāna pētījumā līdz citoģenētiskai patoloģijai bija 2,9 mēneši.
II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu, lietojot devu 150 mg/dienā (ar korekcijām etnisku vai ar vecumu saistītu indikāciju dēļ) (ELT112523), novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 22,6 % pieaugušo pacientu [7/31 (kur 3 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Visiem 7 pacientiem sākotnēji bija normāla citoģenētika. Sešiem pacientiem citoģenētiska patoloģija bija eltrombopaga terapijas 3. mēnesī un vienam pacientam citoģenētiska patoloģija bija 6. mēnesī.
Klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu SAA pacientiem 4 % pacientu (5/133) diagnosticēja MDS. Laika mediāna līdz diagnozes uzstādīšanai bija 3 mēneši no eltrombopaga terapijas sākuma.
SAA pacientiem, kuri ir nejūtīgi pret iepriekšējo imūsupresīvo terapiju vai jau saņēmuši nopietnu imūnsupresīvu terapiju, pirms eltrombopaga lietošanas sākšanas, pēc 3 ārstēšanas mēnešiem un pēc tam ik pēc 6 mēnešiem ieteicams veikt kaulu smadzeņu izmeklējumu ar aspirāciju citoģenētiskai pārbaudei. Ja tiek atklātas jaunas citoģenētiskas patoloģijas, jāvērtē, vai ir atbilstoši turpināt eltrombopaga lietošanu.
Ar acīm saistītas pārmaiņas
Toksikoloģiskajos eltrombopaga pētījumos grauzējiem novērota katarakta (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kontrolētos pētījumos pacientiem ar HCV un trombocitopēniju, kuri saņēma interferona terapiju (n = 1439), jau iepriekš bijušas kataraktas progresēšanu vai kataraktas epizodi novēroja 8 % pacientu eltrombopaga grupā un 5 % pacientu placebo grupā. HCV pacientiem, kuri lietoja interferonu, ribavirīnu un eltrombopagu, novēroja tīklenes asiņošanu, galvenokārt 1. vai 2. pakāpes (2 % eltrombopaga grupā un 2 % placebo grupā). Asiņošanu novēroja uz tīklenes virsmas (preretināla asiņošana), zem tīklenes (subretināla asiņošana) vai tīklenes audos. Pacientiem ieteicama standarta oftalmoloģiskā kontrole.
QT/QTc intervāla pagarinājums
QTc pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma 150 mg eltrombopaga dienā, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz sirds repolarizāciju. Klīniskajos pētījumos ziņots par QTc intervāla pagarināšanos pacientiem ar ITP un pacientiem ar trombocitopēniju un HCV. Šo QTc intervāla pagarināšanās gadījumu klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Klīniskās atbildes reakcijas pret eltrombopagu zudums
Klīniskās atbildes reakcijas zuduma gadījumā vai ja parādās nespēja saglabāt trombocītu atbildes reakciju ar eltrombopaga terapiju ieteiktajās devu robežās, jānoskaidro cēloniskie faktori, ieskaitot palielinātu retikulīna daudzumu kaulu smadzenēs.
Pediatriskā populācija
Augstāk minētie brīdinājumi un piesardzība par ITP attiecas arī uz pediatrisko populāciju.
47

Ietekme uz laboratorijas testiem
Eltrombopags ir spilgtā krāsā un tādējādi tam ir iespējama ietekme uz dažiem laboratorijas testiem. Seruma krāsas izmaiņas un ietekme uz kopējā bilirubīna un kreatinīna testiem ziņota pacientiem, kuri lieto Revolade. Ja laboratoro testu rezultāti un klīniskie novērojumi ir pretrunīgi, atkārtojot izmeklējuma veikšanu lietojot citu metodi, var palīdzēt noteikt testa rezultāta ticamību.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Eltrombopaga ietekme uz citām zālēm
HMG CoA reduktāzes inhibitori
Eltrombopaga lietošana pa 75 mg vienu reizi dienā 5 dienas ar vienu 10 mg OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna devu 39 veseliem pieaugušiem indivīdiem paaugstināja rosuvastatīna plazmas Cmax 103 % (90 % ticamības intervāls [TI]: 82 %, 126 %) un AUC0- 55 % (90 % TI: 42 %, 69 %). Paredzama mijiedarbība arī ar citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, tai skaitā atorvastatīnu, fluvastatīnu, lovastatīnu, pravastatīnu un simvastatīnu. Lietojot vienlaikus ar eltrombopagu, jāapsver statīnu devas samazināšana, kā arī rūpīgi jāraugās, vai neparādās statīnu blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
OATP1B1 un BCRP substrāti
Eltrombopags vienlaikus ar OATP1B1 (piemēram, metotreksāts) un BCRP (piemēram, topotekāns un metotreksāts) substrātiem jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Citohroma P450 substrāti
Pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām eltrombopags (līdz 100 M) in vitro neizraisīja CYP450 enzīmu 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 un 4A9/11 inhibīciju un bija CYP2C8 un CYP2C9 inhibitors, kas noteikts, izmantojot paklitakselu un diklofenaku kā izmēģinājuma substrātus. Lietojot eltrombopagu pa 75 mg vienreiz dienā 7 dienas 24 veseliem vīriešiem, cilvēkiem nenovēroja 1A2 (kofeīna), 2C19 (omeprazola), 2C9 (flurbiprofēna) vai 3A4 (midazolāma) izmēģinājuma substrātu metabolisma nomākumu vai indukciju. Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar CYP450 substrātiem, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav gaidāma (skatīt 5.2. apakšpunktu).
HCV proteāzes inhibitori
Deva nav jāpielāgo, kad eltrombopagu lieto kopā vai nu ar telaprevīru, vai boceprevīru. Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 750 mg telaprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja telaprevīra kopējo daudzumu plazmā.
Vienas 200 mg eltrombopaga devas lietošana kopā ar 800 mg boceprevīra vienu reizi 8 stundās nemainīja boceprevīra AUC(0-) plazmā, bet palielināja Cmax par 20 % un samazināja Cmin par 32 %. Cmin samazināšanās klīniskā nozīme nav noskaidrota. Ieteicama pastiprināta klīniskā un laboratoriskā HCV supresijas kontrole.
48

Citu zāļu ietekme uz eltrombopagu
Ciklosporīns
Eltrombopaga iedarbības samazināšanos novēroja, vienlaicīgi lietojot 200 mg un 600 mg ciklosporīna (BCRP inhibitors). Vienlaicīga ciklosporīna 200 mg lietošana pazemināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 25 % un 18 %. Vienlaicīga ciklosporīna 600 mg lietošana pazemināja eltrombopaga Cmax un AUCinf par attiecīgi 39 % un 24 %. Ārstēšanās kursa laikā eltrombopaga devas pielāgošana ir pieļaujama, pamatojoties uz pacienta trombocītu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Trombocītu skaits laikā, kad eltrombopagu lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, jākontrolē 2 līdz 3 nedēļas vismaz reizi nedēļā. Pamatojoties uz trombocītu skaitu, var būt nepieciešams palielināt eltrombopaga devu.
Polivalentie katjoni (helācija)
Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku. Vienas eltrombopaga 75 mg devas lietošana kopā ar polivalentu katjonu saturošu antacīdu līdzekli (1524 mg alumīnija hidroksīda un 1425 mg magnija karbonāta) samazināja eltrombopaga plazmas AUC0- par 70 % (90 % TI: 64 %, 76 %) un Cmax par 70 % (90 % TI: 62 %, 76 %). Eltrombopags jālieto vismaz divas stundas pirms vai četras stundas pēc tādiem produktiem kā antacīdie līdzekļi, piena produkti un vai minerālvielu piedevas, kas satur polivalentus katjonus, lai izvairītos no nozīmīga eltrombopaga uzsūkšanās samazinājuma helācijas dēļ (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Lopinavīrs/ritonavīrs
Lietojot eltrombopagu vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, var samazināties eltrombopaga koncentrācija. Pētījumā ar 40 veseliem brīvprātīgajiem pierādīts, ka, lietojot vienlaikus vienreizēju eltrombopaga 100 mg devu ar atkārtotām lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg devām divas reizes dienā, eltrombopaga plazmas AUCinf samazinās par 17 % (90 % TI: 6,6 %, 26,6 %). Tādēļ eltrombopags ar lopinavīru/ritonavīru vienlaikus jālieto piesardzīgi. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, lai nodrošinātu atbilstošu medicīnisku eltrombopaga devas korekciju, sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar lopinavīru/ritonavīru.
CYP1A2 un CYP2C8 inhibitori un inducētāji
Eltrombopags tiek metabolizēts pa vairākiem ceļiem, tai skaitā CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 un UGT1A3 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav domājams, ka zāles, kuras inhibē vai inducē vienu enzīmu, varētu būtiski ietekmēt eltrombopaga koncentrāciju plazmā, savukārt zāles, kuras inhibē vai inducē vairākus enzīmus, eltrombopaga koncentrāciju var paaugstināt (piem., fluvoksamīns) vai pazemināt (piem., rifampicīns).
HCV proteāzes inhibitori
Zāļu savstarpējās farmakokinētiskās (FK) mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina, ka atkārtotu devu veidā lietots boceprevīrs (800 mg vienu reizi 8 stundās) vai telaprevīrs (750 mg vienu reizi 8 stundās) kopā ar vienu eltrombopaga devu (200 mg) neradīja klīniski nozīmīgas izmaiņas attiecībā uz eltrombopaga ekspozīciju plazmā.
Zāles ITP ārstēšanai
Zāles, ko lietoja ITP ārstēšanai kombinācijā ar eltrombopagu, klīniskajos pētījumos bija kortikosteroīdi, danazols un/vai azatioprīns, intravenozais imūnglobulīns (IVIG) un anti-D imūnglobulīns. Kombinējot eltrombopagu ar citām zālēm ITP ārstēšanai, jākontrolē trombocītu skaits, lai izvairītos no tāda trombocītu skaita rašanās, kas ir ārpus ieteiktajām robežām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
49

Mijiedarbība ar uzturu
Eltrombopaga tabletes vai pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar maltīti, kas satur lielu kalcija daudzumu (piemēram, maltīte, kas satur piena produktus), nozīmīgi samazināja eltrombopaga AUC0-∞ un Cmax plazmā. Salīdzinājumā, eltrombopaga lietošana 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc maltītes ar lielu kalcija daudzumu vai kopā ar maltīti, kas satur mazu kalcija daudzumu [<50 mg kalcija], eltrombopaga iedarbību plazmā neietekmēja līdz klīniski nozīmīgam līmenim (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vienas eltrombopaga 50 mg devas tablešu formā lietošana kopā ar lielu daudzumu kaloriju, lielu daudzumu tauku saturošām brokastīm, kas saturēja piena produktus, samazināja eltrombopaga plazmas vidējo AUC0-∞ par 59 % un vidējo Cmax par 65 %.
Vienas eltrombopaga 25 mg devas pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai lietošana kopā ar lielu daudzumu kalcija, vidēji lielu daudzumu tauku saturošu un vidēji lielu daudzumu kaloriju saturošu maltīti samazināja eltrombopaga plazmas vidējo AUC0-∞ par 75 % un vidējo Cmax par 79 %. Šī pavājinātā iedarbība samazinājās, kad eltrombopaga 25 mg pulvera iekšķīgas suspensijas pagatavošanai devu lietoja 2 stundas pirms maltītes, kas satur lielu daudzumu kalcija, (vidējais AUC0-∞ samazinājās par 20 % un vidējais Cmax par 14 %).
Ēdiens ar mazu kalcija saturu (< 50 mg kalcija), to starpā augļi, liess šķiņķis, liellopa gaļa un neuzlabota (nav pievienots kalcijs, magnijs vai dzelzs) augļu sula, neuzlabots sojas piens un neuzlaboti graudaugi, neatkarīgi no kaloriju un tauku daudzuma, eltrombopaga iedarbību plazmā nozīmīgi neietekmēja (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav datu par eltrombopaga lietošanu grūtniecēm vai šo datu apjoms ir ierobežots. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Revolade nav ieteicams grūtniecības laikā.
Reproduktīvā vecuma sievietes/ Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Revolade nav ieteicams lietošanai reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai eltrombopags/metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem rāda, ka eltrombopags varētu izdalīties pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc risku zīdainim nevar izslēgt. Jālemj, vai pārtraukt barot bērnu ar krūti vai turpināt/uz laiku pārtraukt Revolade terapiju, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un guvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Žurku tēviņiem un mātītēm tāda aktīvās vielas ekspozīcija, kas bija līdzīga kā cilvēkiem, fertilitāti neietekmēja. Risku cilvēkiem tomēr nevar izslēgt (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Eltrombopags nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju izpildīt darbības, kuras prasa spriestspēju, kustību koordināciju un izziņas spēju, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un eltrombopaga nevēlamo blakusparādību spektrs.
50

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Imūna trombocitopēnija pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem
Revolade drošums bija vērtēts, apkopojot dubultmaskētus, placebo kontrolētus pētījumus TRA100773A un B, TRA102537 (RAISE) un TRA113765, kuros 403 pacienti lietoja Revolade un 179 – placebo, papildus datiem no pabeigtiem atklāta tipa pētījumiem TRA108057, TRA105325 (EXTEND) un TRA112940. Pacienti saņēma pētījuma zāles līdz 8 gadiem (EXTEND). Nozīmīgākās būtiskās blakusparādības ITP un HCV pētījumos bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija slikta dūša, caureja un paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis.
Revolade drošums pediatriskiem pacientiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar iepriekš ārstētu ITP bija pierādīts divos pētījumos. PETIT2 (TRA115450) bija 2-daļīgs, dubultmaskēts un atklāta tipa, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums. Pacienti bija randomizēti attiecībā 2:1 un saņēma Revolade (n=63) vai placebo (n=29) līdz 13 nedēļām pētījuma randomizācijas periodā. PETIT (TRA108062) bija 3-daļīgs, pakāpenisks kohorta, atvērta tipa un dubultmsakēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums. Pacienti bija randomizēti attiecībā 2:1 un saņēma Revolade (n=44) vai placebo (n=21) līdz 7 nedēļas. Novēroto blakusparādību profils bija salīdzināms ar novēroto pieaugušo populācijā, ar dažām papildu blakusparādībām, kas zemāk esošajā tabula ir atzīmētas ar ♦. Visbiežāk novērotās blakusparādības pediatriskiem 1 gadu veciem un vecākiem pacientiem ar ITP (vairāk kā vai vienādi ar 3 % un vairāk kā placebo) bija augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, klepus, drudzis, sāpes vēderā, orofaringeālas sāpes, zobu sāpes un rinoreja.
Trombocitopēnija pieaugušiem pacientiem ar HCV infekciju
ENABLE 1 (TPL103922 n=716) un ENABLE 2 (TPL108390 n=805) bija randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti, daudzcentru pētījumi, lai izvērtētu Revolade efektivitāti un drošumu trombocitopēnijas pacientiem ar HCV infekciju, kuri citādi nebija tiesīgi uzsākt pretvīrusu terapiju. HCV pētījumos drošuma populācija sastāvēja no visiem randomizētajiem pacientiem, kuri saņēma dubultmaskētas pētījuma zāles ENABLE 1 (Revolade terapija n=450, placebo n=232) 2 daļā un ENABLE 2 (Revolade terapija n=506, placebo n=253). Pacientus vērtēja atbilstoši saņemtajai ārstēšanai (kopējā drošuma dubultmaskētā populācija, Revolade n=955 un placebo n=484). Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija hepatotoksicitāte un trombozes/trombembolijas gadījumi. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, anēmija, samazināta ēstgriba, klepus, slikta dūša, caureja, hiperbilirubinēmija, matu izkrišana, nieze, mialģija, drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi un tūska.
Smaga aplastiska anēmija pieaugušiem pacientiem
Eltrombopaga lietošanas drošumu smagas aplastiskas anēmijas gadījumā vērtēja vienas grupas, atklātā pētījumā (n = 43), kurā 11 pacienti (26 %) tika ārstēti >6 mēnešus un 7 pacienti (21 %) tika ārstēti >1 gadu. Būtiskākās biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija febrīla neitropēnija un sepses infekcija. Biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās vismaz 10 % pacientu, bija galvassāpes, reibonis, klepus, orofaringeālas sāpes, slikta dūša, caureja, sāpes vēderā, paaugstināts transamināžu līmenis, artraļģija, sāpes ekstremitātēs, nogurums un drudzis.
51

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Tālāk pa MedDRA orgānu sistēmu klasēm un pēc sastopamības biežuma norādītas nevēlamās blakusparādības ITP pētījumos pieaugušajiem (n = 763), pediatriskos ITP pētījumos (n = 171), HCV pētījumos (n = 1520), SAA pētījumos (n = 43) un pēcreģistrācijas ziņojumos. Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, norādot kā pirmās visbiežākās blakusparādības. Katrai blakusparādībai atbilstošā biežuma kategorija ir definēta, izmantojot šādus apzīmējumus (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

ITP pētījuma populācija

Orgānu sistēmas klase Infekcijas un infestācijas

Biežums Blakusparādība Ļoti bieži Nazofaringīts♦, augšējo elpceļu infekcija♦

Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk Retāk
Bieži

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Bieži
Retāk Bieži Retāk Bieži Retāk

Acu bojājumi

Bieži Retāk

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Bieži Retāk

Faringīts, gripa, herpes infekcija mutes dobumā, pneimonija, sinusīts, tonsilīts, elpceļu infekcija, gingivīts Ādas infekcija Rektosigmoidāls vēzis
Anēmija, eozinofīlija, leikocitoze, trombocitopēnija, samazināts hemoglobīna līmenis, samazināts leikocītu skaits Anizocitoze, hemolītiskā anēmija, mielocitoze, palielināts stabiņkodolaino neitrofilo leikocītu skaits, mielocītu klātbūtne, palielināts trombocītu skaits, paaugstināts hemoglobīna līmenis Paaugstināta jutība Hipokaliēmija, samazināta ēstgriba, paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs Anoreksija, podagra, hipokalcēmija Miega traucējumi, depresija Apātija, garastāvokļa pārmaiņas, raudulība Parestēzija, hipoestēzija, miegainība, migrēna Trīce, līdzsvara traucējumi, dizestēzija, hemiparēze, migrēna ar auru, perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija, runas traucējumi, toksiska neiropātija, vaskulāras galvassāpes Acu sausums, neskaidra redze, sāpes acīs, samazināts redzes asums Lēcas apduļķošanās, astigmātisms, kortikāla katarakta, pastiprināta asaru veidošanās, tīklenes asiņošana, tīklenes pigmenta epiteliopātija, redzes traucējumi, redzes asuma pārbaudes rezultātu izmaiņas, blefarīts,sausais keratokonjunktivīts Sāpes ausīs, vertigo Tahikardija, akūts miokarda infarkts, kardiovaskulāri traucējumi, cianoze, sinusa tahikardija, QT pagarināšanās elektrokardiogrammā

52

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Dziļo vēnu tromboze, hematoma, karstuma viļņi

traucējumi

Retāk

Embolija, virspusējs tromboflebīts, pietvīkums

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži Klepus♦

traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Bieži

Orofaringeālas sāpes, rinoreja♦

Retāk

Plaušu embolija, plaušu infarkts, nepatīkama sajūta

degunā, pūšļu veidošanās mutes dobumā un rīklē, deguna

Kuņģa-zarnu trakta

blakusdobumu traucējumi, miega apnojas sindroms Ļoti bieži Slikta dūša, caureja ♦

traucējumi

Bieži

Čūlas mutē, zobu sāpes♦, vemšana, sāpes vēderā *, mutes

dobuma asiņošana, meteorisms

* Ļoti bieži pediatriskiem pacientiem ar ITP

Retāk

Sausums mutē, sāpes mēlē, jutīgs vēders, izkārnījumu

krāsas pārmaiņas, saindēšanās ar uzturu, bieža vēdera

izeja, asins vemšana, nepatīkama sajūta mutē

Aknu un/vai žults izvades Ļoti bieži Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis †

sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis †,

hiperbilirubinēmija, aknu darbības izmaiņas

Retāk

Holestāze, aknu bojājums, hepatīts, zāļu izraisīts aknu

bojājums

Ādas un zemādas audu

Bieži

Izsitumi, alopēcija, hiperhidroze, ģeneralizēta nieze,

bojājumi

petēhijas

Retāk

Nātrene, dermatoze, auksti sviedri, eritēma, melanoze,

pigmentācijas traucējumi, ādas krāsas pārmaiņas, ādas

lobīšanās

Skeleta-muskuļu un

Bieži

Mialģija, muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu sāpes, kaulu

saistaudu sistēmas bojājumi

sāpes, muguras sāpes

Retāk

Muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Proteinūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, trombotiska mikroangiopātija ar nieru mazspēju‡

Retāk

Nieru mazspēja, leikocitūrija, sarkanās vilkēdes izraisīts

nefrīts, niktūrija, proteinūrija, paaugstināts urīnvielas

līmenis asinīs, palielināta olbaltumvielu/kreatinīna

attiecība urīnā

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

Menorāģija

traucējumi un krūts slimības

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Drudzis *, sāpes krūtīs, astēnija

reakcijas ievadīšanas vietā

* Ļoti bieži pediatriskiem pacientiem ar ITP

Retāk

Karstuma sajūta, asiņošana asinsvada punkcijas vietā,

nervozitāte, brūces iekaisums, vispārēja slikta pašsajūta,

svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Retāk

Paaugstināts albumīna līmenis asinīs, paaugstināts kopējā

olbaltuma līmenis, pazemināts albumīna līmenis asinīs,

palielināts urīna pH

Traumas, saindēšanās un ar Retāk

Saules apdegums

manipulācijām saistītas

komplikācijas ♦ Papildus blakusparādības, kas novērotas pētījumos bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem). † Kaut arī retāk, alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās

var notikt vienlaicīgi. ‡ Grupēts termins ar ieteicamiem terminiem – akūts nieru bojājums un nieru mazspēja

53

HCV pētījuma populācija (kombinācijā ar pretvīrusu terapiju: interferonu un ribavirīnu)

Orgānu sistēmas klase Infekcijas un infestācijas

Biežums Bieži

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Bieži
Ļoti bieži Bieži Retāk Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Retāk Ļoti bieži Bieži

Acu bojājumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Bieži Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk Bieži Retāk Ļoti bieži Bieži

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ļoti bieži

sistēmas bojājumi

Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk Ļoti bieži Bieži

Retāk

Blakusparādība Urīnceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, bronhīts, nazofaringīts, gripa, herpes infekcija mutes dobumā Gastroenterīts, faringīts Aknu ļaundabīgs audzējs
Anēmija Limfopēnija Hemolītiskā anēmija Samazināta ēstgriba Hiperglikēmija, patoloģiska ķermeņa masas samazināšanās Depresija, trauksme, miega traucējumi Apmulsuma stāvoklis, satraukums Galvassāpes Reibonis, uzmanības traucējumi, garšas sajūtas pārmaiņas, aknu encefalopātija, letarģija, atmiņas traucējumi, parestēzija Katarakta, tīklenes eksudācija, acs sausums, acu dzelte, tīklenes asiņošana Vertigo Sirdsklauves Klepus Dispnoja, sāpes mutes dobumā un rīklē, aizdusa pie fiziskas slodzes, produktīvs klepus Nausea, diarrhoea Vemšana, ascīts, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, sausums mutē, aizcietējums, vēdera uzpūšanās, zobu sāpes, stomatīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, hemoroīdi, diskomforta sajūta vēderā, gastrīts, paplašinātas barības vada vēnas Barības vada vēnu asiņošana, gastrīts, aftozais stomatīts Hiperbilirubinēmija, dzelte, zāļu izraisīts aknu bojājums Vārtu vēnas tromboze, aknu mazspēja Nieze Izsitumi, sausa āda, ekzēma, niezoši izsitumi, eritēma, hiperhidroze, ģeneralizēta nieze, alopēcija Ādas bojājums, ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija, svīšana naktī Muskuļu sāpes Artralģija, muskuļu spazmas, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, skeleta-muskuļu sāpes, kaulu sāpes Trombotiska mikroangiopātija ar nieru mazspēju†, dizūrija Drudzis, nogurums, gripai līdzīga slimība, astēnija, drebuļi Aizkaitināmība, sāpes, vispārēja slikta pašsajūta, reakcija injekcijas vietā, nekardiālas sāpes krūškurvī, tūska, perifēra tūska Nieze injekcijas vietā, izsitumi injekcijas vietā, diskomforta sajūta krūškurvī

54

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs, samazināta

ķermeņa masa, samazināts leikocītu skaits, pazemināta

hemoglobīna koncentrācija, samazināts neitrofilo

leikocītu skaits, paaugstināta starptautiskā standartizētā

koeficienta vērtība, pagarināts aktivētā parciālā

tromboplastīna laiks, paaugstināta glikozes koncentrācija

asinīs, pazemināta albumīnu koncentrācija asinīs

Retāk

Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā

† Grupēts termins ar ieteicamiem terminiem – akūts nieru bojājums un nieru mazspēja

SAA pētījuma populācija

Orgānu sistēmas klase Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Biežums Bieži
Bieži
Bieži Ļoti bieži Bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži
Nav zināmi
Bieži
Nav zināmi Ļoti bieži Bieži Bieži
Ļoti bieži Bieži Bieži

Blakusparādība Neitropēnija, liesas infarkts
Dzelzs pārslodze, samazināta ēstgriba, hipoglikēmija, palielināta ēstgriba Trauksme, depresija Galvassāpes, reibonis Ģībonis Acs sausums, katarakta, acu dzelte, redzes miglošanās, redzes traucējumi, izgulsnējumi stiklveida ķermenī Klepus, orofaringeālas sāpes, rinoreja Deguna asiņošana
Caureja, slikta dūša, smaganu asiņošana, sāpes vēderā Mutes gļotādas asiņošana, sāpes mutē, vemšana, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, vēdera pūšanās, disfāgija, izkārnījumu krāsas maiņa, mēles pietūkums, kuņģa-zarnu motilitātes traucējumi, flatulence Paaugstināts transamināžu līmenis Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (hiperbilirubinēmija), dzelte Zāļu izraisīts aknu bojājums * * Par zāļu izraisītu aknu bojājumu ziņots pacientiem ar ITP un HCV Petehijas, izsitumi, nieze, nātrene, ādas bojājumi, makulāri izsitumi Ādas krāsas izmaiņas, ādas hiperpigmentācija Artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas Muguras sāpes, mialģija, kaulu sāpes Hromatūrija
Nogurums, pireksija, drebuļi Astēnija, perifēra tūska, savārgums Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

55

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Trombotiski/trombemboliski traucējumi (TET)
Trīs kontrolētos un 2 nekontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar ITP, kuri saņēma eltrombopagu (n = 446), 17 pacientiem radās kopumā 19 TET gadījumi, kas ietvēra (dilstošā rašanās biežuma secībā) dziļo vēnu trombozi (n = 6), plaušu emboliju (n = 6), akūtu miokarda infarktu (n = 2), galvas smadzeņu infarktu (n = 2), emboliju (n = 1) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Placebo kontrolētā pētījumā (n = 288, drošuma grupa) pēc 2 nedēļas ilgas ārstēšanas, gatavojoties invazīvām procedūrām, 6 no 143 (4 %) pieaugušiem pacientiem ar hronisku aknu slimību, lietojot eltrombopagu, radās 7 TET portālā venozā sistēmā un 2 no 145 (1 %) pacientu placebo grupā bija 3 TET. Pieciem no sešiem ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem radās TET pie trombocītu skaita >200 000/µl.
Pacientiem, kam radās TET, specifiskus riska faktorus nekonstatēja, izņemot trombocītu skaitu ≥200 000/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kontrolētos pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar HCV un trombocitopēniju (n = 1439), 38 no 955 ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem (4 %) un 6 no 484 pacientiem (1 %) placebo grupā radās TET. Visbiežākā TET abās ārstēšanas grupās (2 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu pret <1 % placebo grupā) bija vārtu vēnas tromboze (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai MELD vērtību ≥10 bija 2 reizes lielāks TET risks nekā pacientiem ar augstāku albumīnu koncentrāciju; pacientiem, kuru vecums bija ≥60 gadi, bija divas reizes lielāks TET risks nekā jaunākiem pacientiem.
Aknu dekompensācija (lietošana kopā ar interferonu)
Hroniska HCV pacientiem ar cirozi var būt aknu dekompensācijas risks, saņemot alfa interferona terapiju. 2 kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās HCV pacienti ar trombocitopēniju, aknu dekompensāciju (ascītu, aknu encefalopātiju, varikozo asiņošanu, spontānu bakteriālu peritonītu) eltrombopaga grupā novēroja biežāk (11 %) nekā placebo grupā (6 %). Pacientiem ar zemu albumīnu koncentrāciju (≤35 g/l) vai sākotnējo MELD vērtību ≥10 bija 3 reizes lielāks aknu dekompensācijas risks, kā arī palielināts letālu nevēlamo blakusparādību risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem bija mazāk progresējusi aknu slimība. Eltrombopags šādiem pacientiem lietojams tikai pēc rūpīgas sagaidāmā ieguvuma un riska izvērtēšanas. Pacienti ar šādiem raksturlielumiem rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte
Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar eltrombopagu hroniskas ITP gadījumā novērota AlAT, AsAT un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šīs atrades parasti bija viegli izteiktas (1. – 2. pakāpe), atgriezeniskas, un vienlaikus nebija klīniski nozīmīgu simptomu, kas liecinātu par traucētu aknu darbību. Trijos placebo kontrolētos pētījumos pieaugušajiem ar ITP 1 pacientam placebo grupā un 1 pacientam eltrombopaga grupā bija 4. pakāpes izmaiņas aknu darbības testos. Divos placebo kontrolētos pētījumos pediatriskiem pacientiem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar hronisku ITP bija ziņots, ka AlAT 3 x pārsniedza NAR attiecīgi 4,7 % un 0 % eltrombopaga un placebo grupās.
2 kontrolētos HCV pacientu klīniskajos pētījumos AlAT vai AsAT līmeni, kas 3 x pārsniedza NAR, konstatēja attiecīgi 34 % un 38 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu. Lielākajai daļai pacientu, kuri lieto eltrombopagu kombinācijā ar peginterferona / ribavirīna terapiju, radīsies netieša hiperbilirubinēmija. Kopējo bilirubīna vērtību, kas ≥1,5 x pārsniedz NAR, kopumā novēroja attiecīgi 76 % un 50 % eltrombopaga un placebo grupas pacientu.
56

Vienas grupas II fāzes monoterapijas refraktāras SAA pētījumā AlAT vai AsAT līmeni, kas >3 x pārsniedza NAR, vienlaicīgi ar kopējo (netiešo) bilirubīna līmeni, kas >1.5 x pārsniedza NAR, ziņoja 5 % pacientu. Kopējā bilirubīna līmenis, kas >1.5 x pārsniedza NAR, radās 14 %pacientu.
Trombocitopēnija pēc ārstēšanas pārtraukšanas
Trīs kontrolētos klīniskajos pētījumos par ITP īslaicīgu trombocītu skaita samazināšanos līdz līmenim, kas zemāks nekā sākotnējais, pēc ārstēšanas pārtraukšanas eltrombopaga un placebo grupās novēroja attiecīgi 8 % un 8 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Palielināts kaulu smadzeņu retikulīna daudzums
Visā programmā nevienam pacientam nebija klīniski nozīmīgu kaulu smadzeņu patoloģiju pazīmju vai klīnisku pārbaužu rezultātu, kas liecinātu par kaulu smadzeņu disfunkciju. Nelielam skaitam pacientu ar ITP pārtrauca eltrombopaga terapiju kaulu smadzeņu retikulīna dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citoģenētiskas patoloģijas
II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu ar sākuma devu 50 mg/dienā (katras 2 nedēļas palielinot līdz maksimālajai devai 150 mg/dienā) (ELT112523) novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 17,1 % pieaugušo pacientu [7/41 (kur 4 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Laika mediāna pētījumā līdz citoģenētiskai patoloģijai bija 2,9 mēneši.
II fāzes refraktāras SAA klīniskajā pētījumā ar eltrombopagu, lietojot devu 150 mg/dienā (ar korekcijām etnisku vai ar vecumu saistītu indikāciju dēļ) (ELT112523), novērotā jaunu citoģenētisku patoloģiju sastopamība bija 22,6 % pieaugušo pacientu [7/31 (kur 3 no viņiem bija pārmaiņas 7. hromosomā)]. Visiem 7 pacientiem sākotnēji bija normāla citoģenētika. Sešiem pacientiem citoģenētiska patoloģija bija eltrombopaga terapijas 3. mēnesī un vienam pacientam citoģenētiska patoloģija bija 6. mēnesī.
Ļaundabīgas asinsrades slimības
Vienas grupas atklātā pētījumā par SAA trim (7 %) pacientiem pēc ārstēšanas ar eltrombopagu diagnosticēts MDS, divos vēl notiekošos pētījumos (ELT116826 un ELT116643) 1/28 (4 %) un 1/62 (2 %) pacientiem katrā pētījumā diagnosticēts MDS vai AML.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā trombocītu skaits var pārmērīgi palielināties un izraisīt trombotiskas/ trombemboliskas komplikācijas. Pārdozēšanas gadījumā jāapsver perorālu metālu katjonus saturošu preparātu, piemēram, kalcija, alumīnija vai magnija preparātu, lietošanu, lai veidotos eltrombopaga helāti un tādējādi mazinātos uzsūkšanās. Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits. Ārstēšana ar eltrombopagu jāatsāk atbilstoši ieteikumiem par devām un lietošanu (skatīt 4.2 apakšpunktu).
57

Klīniskajos pētījumos bija viens ziņojums par pārdozēšanu, kad pacients iekšķīgi bija lietojis 5000 mg eltrombopaga. Ziņotās blakusparādības bija viegli izsitumi, pārejoša bradikardija, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās un nogurums. Maksimālais aknu enzīmu līmenis, kas tika noteikts starp 2. un 18. dienu pēc lietošanas, bija: AsAT 1,6 reizes lielāks par NAR, AlAT 3,9 reizes lielāks par NAR un kopējais bilirubīns 2,4 reizes lielāks par NAR. 18. dienā pēc iekšķīgas lietošanas trombocītu skaits bija 672 000/µl, un maksimālais trombocītu skaits bija 929 000/µl. Pēc ārstēšanas visi traucējumi izzuda bez sekām.
Eltrombopags nozīmīgi neizdalās caur nierēm un lielā mērā saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc nav paredzams, ka hemodialīze būtu efektīvs paņēmiens eltrombopaga izvadīšanas veicināšanai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiski līdzekļi, citi hemostatiski līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: B02BX05.
Darbības mehānisms
TPO ir galvenais citokīns, kas piedalās megakariopoēzes regulācijā un trombocītu veidošanā, un ir endogēnais ligands TPO-R. Eltrombopags mijiedarbojas ar cilvēka TPO-R transmembrānu domēnu un ierosina signālu ķēdi, kas ir līdzīga, bet ne identiska endogēnā trombopoetīna (TPO) izraisītajai, izraisot proliferāciju un diferenciāciju no kaulu smadzeņu cilmes šūnām.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pētījumi par imūnu (primāru) trombocitopēniju (ITP)
Divos III fāzes, randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos RAISE (TRA102537) un TRA100773B un divos atklātos pētījumos REPEAT (TRA108057) un EXTEND (TRA105325) tika vērtēts eltrombopaga lietošanas drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš bija ārstēta ITP. Kopumā eltrombopagu vismaz 6 mēnešus lietoja 277 pacienti ar ITP un vismaz 1 gadu- 202 pacienti.
Dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi RAISE: 197 pacienti ar ITP tika randomizēti attiecībā 2:1, eltrombopags (n = 135) pret placebo (n = 62), un randomizācija tika stratificēta, pamatojoties uz splenektomijas statusu, ITP zāļu lietošanu sākotnēji un uz sākotnējo trombocītu skaitu. Eltrombopaga deva tika pielāgota 6 mēnešu ārstēšanas periodā, pamatojoties uz individuālo trombocītu skaitu. Visi pacienti sāka ārstēšanu ar 50 mg eltrombopaga. No 29. dienas līdz ārstēšanas beigām 15 – 28 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu turpināja lietot ≤25 mg un 29 – 53 % saņēma 75 mg.
Turklāt pacienti varēja samazināt vienlaikus lietoto ITP zāļu devu un saņemt “glābšanas” terapiju atbilstoši vietējiem aprūpes standartiem. Vairāk nekā pusei visu pacientu katrā ārstēšanas grupā iepriekš bija ≥3 ITP terapijas mēģinājumi, un 36 % bija veikta splenektomija.
Abās ārstēšanas grupās trombocītu skaita mediāna sākotnēji bija 16 000/l un eltrombopaga grupā visās terapijas perioda vizītēs, sākot no 15. dienas, saglabājās virs 50 000/µl. Turpretī placebo grupā trombocītu skaita mediāna visā pētījumā saglabājās <30 000/µl.
58

Trombocītu skaita palielināšanos starp 50 000 un 400 000/l, nelietojot “glābšanas” terapiju, ar eltrombopagu ārstēto grupā 6 mēnešu ārstēšanas periodā sasniedza būtiski vairāk pacientu, p <0,001. Piecdesmit četri procenti ar eltrombopagu ārstēto pacientu un 13 % ar placebo ārstēto pacientu sasniedza šādu atbildes reakcijas līmeni pēc 6 ārstēšanas nedēļām. Līdzīga trombocītu atbildes reakcija saglabājās visā pētījumā, un 6 mēnešu ārstēšanas perioda beigās atbildes reakcija bija 52 % un 16 % pacientu.

4. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti no RAISE

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji
Kumulatīvo nedēļu skaits ar trombocītu skaitu 50 000 400 000/µl, vidēji (SN)
Pacienti ar ≥75 % rezultātu mērķa robežās (50 000 – 400 000/l), n (%)
p raksturlielums a
Pacienti ar asiņošanu (PVO 1. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu laikā, n (%)
p raksturlielums a

Eltrombopags n = 135

Placebo n = 62

11,3 (9,46)

2,4 (5,95)

51 (38)

4 (7)

< 0,001

106 (79)

56 (93)

0,012

Pacienti ar asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe) jebkurā brīdī 6 mēnešu laikā, n (%)

44 (33)

32 (53)

p raksturlielums a

0,002

Nepieciešama “glābšanas” terapija, n (%)

24 (18)

25 (40)

p raksturlielums a

0,001

Pacienti, kuri sākotnēji saņem ITP terapiju (n)

63

31

Pacienti, kuri veica mēģinājumu samazināt vai pārtraukt

37 (59)

10 (32)

sākotnējo terapiju, n (%)b p raksturlielums a

0,016

a Loģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem

raksturlielumiem

b 21 no 63 (33 %) ar eltrombopagu ārstētiem pacientiem, kas sākotnēji lietoja ITP zāles, pilnībā

pārtrauca visu sākotnējo ITP zāļu lietošanu.

Sākotnēji vairāk nekā 70 % pacientu ar ITP katrā ārstēšanas grupā ziņoja par asiņošanu (PVO 1. – 4. pakāpe) un attiecīgi vairāk nekā 20 % ziņoja par klīniski nozīmīgu asiņošanu (PVO 2. – 4. pakāpe). To ar eltrombopagu ārstēto pacientu daļa, kuriem bija jebkuras pakāpes asiņošana (1. – 4. pakāpe) un klīniski nozīmīga asiņošana (2. – 4. pakāpe), no 15. dienas līdz ārstēšanas beigām 6 mēnešu ārstēšanas periodā, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās par aptuveni 50 %.

59

TRA100773B: primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa ar atbildes reakciju, kas bija definēti kā pacienti ar ITP, kuriem trombocītu skaits palielinājās līdz 50 000/l 43. dienā no sākotnējā līmeņa <30 000/l; pacienti, kuri izstājās priekšlaikus, jo trombocītu skaits bija 200 000/l, tika uzskatīti par pacientiem ar atbildes reakciju, tie, kuri izstājās visu citu iemeslu dēļ, tika uzskatīti par pacientiem bez atbildes reakcijas, neatkarīgi no trombocītu skaita. Kopumā 114 pacientu ar iepriekš ārstētu ITP tika randomizēti attiecībā 2:1 eltrombopaga (n = 76) un placebo (n = 38) grupās.

5. tabula Efektivitātes rezultāti no TRA100773B

Galvenie primārie mērķa kritēriji Piemēroti efektivitātes analīzei, n Pacienti ar trombocītu skaitu 50 000/l pēc ne vairāk kā 42 dienas ilgas zāļu lietošanas (salīdzinot ar sākotnējo skaitu <30 000/l), n (%)
p raksturlielums a
Galvenie sekundārie mērķa kritēriji Pacienti, kuriem 43. dienā tika novērtēta asiņošana, n Asiņošana (PVO 1. – 4. pakāpe) n (%)

Eltrombopags n = 74
73
43 (59)

Placebo n = 38
37
6 (16)

<0,001

51 20 (39)

30 18 (60)

p raksturlielums a

0,029

a Loģistiskās regresijas modelis, pielāgots randomizācijas stratifikācijas mainīgajiem

raksturlielumiem

Gan RAISE, gan TRA100773B pētījumos atbildes reakcija pret eltrombopagu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga neatkarīgi no ITP zāļu lietošanas, splenektomijas statusa un sākotnējā trombocītu skaita (≤15 000/µl, >15 000/µl) randomizācijas brīdī.

RAISE un TRA100773B pētījumos pacientu ar ITP, kuriem sākotnējais trombocītu skaits bija
≤15 000/μl, apakšgrupā trombocītu skaita mediāna nesasniedza mērķa līmeni (>50 000/l), tomēr abos pētījumos 43 % šo pacientu, kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija pēc 6 nedēļu ilgas terapijas. Bez tam RAISE pētījumā 42 % pacientu, kuru sākotnējais trombocītu skaits bija ≤15 000/μl un kas saņēma eltrombopagu, radās atbildes reakcija 6 mēnešus ilga terapijas perioda beigās. Četrdesmit divi līdz 60 % ar eltrombopagu ārstēto pacientu RAISE pētījumā saņēma 75 mg, sākot no 29. dienas līdz ārstēšanas beigām.

Atklāts, atkārtotu devu pētījums (3 cikli pa 6 ārstēšanas nedēļām, pēc tam 4 nedēļas bez ārstēšanas) parādīja, ka epizodiskas vairāku eltrombopaga kursu lietošanas gadījumā atbildes reakcija nezūd.

Eltrombopags atklātā pagarinājuma pētījumā EXTEND (TRA105325) tika lietots 302 pacientiem ar ITP, 218 pacienti pabeidza 1 gada, 180 pabeidza 2 gadu, 107 pabeidza 3 gadu, 75 pabeidza 4 gadu, 34 pabeidza 5 gadu un 18 pabeidza 6 gadu ārstēšanu. Trombocītu skaita mediāna bija 19 000/l pirms eltrombopaga lietošanas. Trombocītu skaita mediāna 1, 2, 3, 4, 5, 6 un 7 pētījuma gados bija attiecīgi 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/l un 76 000/l.

Klīniskie pētījumi, kuros eltrombopags salīdzināts ar citām ārstēšanas izvēlēm (piemēram, splenektomiju), nav veikti. Pirms terapijas uzsākšanas jāapsver eltrombopaga ilgtermiņa drošums.

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam) Eltrombopaga drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ir izmeklēta divos pētījumos.

60

TRA115450 (PETIT2): Primārais mērķa kritērijs bija noturīga atbildes reakcija, ko definēja kā proporciju pacientiem, kuri saņēma eltrombopagu, salīdzinājumā ar placebo, un kuriem dubultmaskētā randomizācijas perioda laikā starp 5 un 12 nedēļu vismaz 6 no 8 nedēļām (nesaņemot “glābšanas” terapiju) bija sasniegts trombocītu skaits ≥50 000/µl. Pacientiem hroniska ITP bija diagnosticēta jau vismaz vienu gadu un tie bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas vai nespēja turpināt ITP terapiju medicīnisku iemeslu dēļ un trombocītu skaits bija <30 000/µl. Deviņdesmit divi pacienti bija randomizēti eltrombopaga (n = 63) vai placebo (n = 29) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.

Kopumā, primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 18,0 [95 % TI: 2,3; 140,9] p <0,001) sasniedza ievērojami lielāks eltrombopagu lietojušo pacientu skaits (40 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem pacientiem (3 %), kas bija līdzīgi trijās kohorta vecuma grupās (6. tabula).

6. tabula Ilgstošas trombocītu atbildes reakcijas attiecība atbilstoši vecuma kohortai pediatriskiem pacientiem ar hronisku ITP

1. kohorta (12 līdz 17 gadi) 2. kohorta (6 līdz 11 gadi) 3. kohorta (1 līdz 5 gadi)

Eltrombopags n/N (%) [95 % TI]
9/23 (39 %) [20 %, 61 %] 11/26 (42 %) [23 %, 63 %] 5/14 (36 %) [13 %, 65 %]

Placebo n/N (%) [95 % TI] 1/10 (10 %) [0 %, 45 %] 0/13 (0 %)
[N/P] 0/6 (0 %)
[N/P]

Pacientiem, kuri saņēma eltrombopagu, randomizācijas perioda laikā statistiski mazāk bija nepieciešama “glābšanas” terapija, salīdzinot ar placebo sanēmušajiem pacientiem (19 % [12/63] pret 24 % [7/29], p = 0,032).
Sākotnēji 71 % pacientu eltrombopaga grupā un 69 % placebo grupā ziņoja par asiņošanu (1.-4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). 12. nedēļā par asiņošanu ziņojošo pacientu, kuri saņēma eltrombopagu, skaits bija samazinājies uz pusi, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (36 %). Salīdzinājumā, 12. nedēļā par asiņošanu ziņoja 55 % placebo lietojušie pacienti.
Pacientiem bija atļauts samazināt vai pārtraukt sākotnējo ITP terapiju tikai atvērtā pētījuma fāzē un 53 % (8/15) pacienti varēja samazināt (n = 1) vai pārtraukt (n = 7) sākotnējo ITP terapiju, galvenokārt kortikosteroīdus, bez nepieciešamības lietot “glābšanas” terapiju.
TRA108062 (PETIT): Primārais mērķa kritērijs bija proporcija pacientiem, kuri randomizācijas perioda laikā starp 1. un 6. nedēļu vismaz vienu reizi sasniedza trombocītu skaitu ≥50 000/µl. Pacientiem ITP bija diagnosticēta vismaz 6 mēnešus un viņi bija refraktāri vai recidivēja pēc vismaz vienas iepriekš esošas ITP terapijas ar trombocītu skaitu <30 000/µl (n = 67). Pētījuma randomizācijas periodā pacienti bija randomizēti eltrombopaga (n = 45) vai placebo (n = 22) lietošanai atbilstoši vecumam trijās kohorta stratifikācijas grupās (2:1). Eltrombopaga devu varēja pielāgot atbilstoši individuālam trombocītu skaitam.
Kopumā primāro mērķa kritēriju (varbūtību attiecība: 4,3 [95 % TI: 1,4, 13,3] p = 0,011) sasniedza nozīmīgi lielāks eltrombopagu lietojušo pacientu skaits (62 %), salīdzinot ar placebo saņēmušiem pacientiem (32 %).
Ilgstoša atbildes reakcija bija redzama 50 % gadījumos no tiem, kuriem novēroja sākotnējo atbildes reakciju 20 no 24 nedēļām PETIT 2 pētījumā un 15 no 24 nedēļām PETIT pētījumā.

61

Pētījumi par trombocitopēniju, kas saistīta ar hronisku C hepatītu Eltrombopaga efektivitāti un drošumu trombocitopēnijas ārstēšanā pacientiem ar HCV infekciju novērtēja divos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos. Pētījumā ENABLE 1 kā pretvīrusu terapiju izmantoja alfa-2a peginterferonu plus ribavirīnu, bet pētījumā ENABLE 2 izmantoja alfa-2b peginterferonu plus ribavirīnu. Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pacientiem netika lietoti. Abos pētījumos iesaistīja pacientus ar trombocītu skaitu <75 000/µl, un pacienti tika stratificēti atkarībā no trombocītu skaita (<50 000/µl un ≥50 000/µl līdz <75 000/µl), skrīninga HCV RNS vērtības (<800 000 SV/ml un ≥800 000 SV/ml) un HCV genotipa (2./3. genotips un 1./4./6. genotips). Sākotnējie slimības raksturlielumi abos pētījumos bija līdzīgi un atbilstoši tiem, kādi ir raksturīgi HCV pacientu populācijā ar kompensētu cirotisku slimību. Vairumam (64 %) pacientu bija 1. HCV genotips un fibroze ar saaugumiem/ciroze. Trīsdesmit viens procents pacientu bija iepriekš ārstēti ar HCV terapiju, galvenokārt ar pegilēto interferonu plus ribavirīnu. Sākotnējā trombocītu skaita mediānas vērtība abās grupās bija 59 500/µl: 0,8 %, 28 % un 72 % pētījumā iesaistīto pacientu trombocītu skaits bija attiecīgi <20 000/µl, <50 000/µl un ≥50 000/µl. Pētījumus veidoja divi posmi — posms pirms pretvīrusu terapijas un pretvīrusu terapijas posms. Posmā pirms pretvīrusu terapijas pacienti nemaskētā veidā saņēma eltrombopagu, lai palielinātu trombocītu skaitu līdz ≥90 000/µl (ENABLE 1) vai līdz ≥100 000/µl (ENABLE 2). Laika mediāna, lai sasniegtu mērķa trombocītu skaitu ≥90 000/µl (ENABLE 1) vai ≥100 000/µl (ENABLE 2), bija 2 nedēļas. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija noturīga viroloģiskā atbildes reakcija (NVAR), ko noteica pēc tādu pacientu procentuālā daudzuma, kam 24 nedēļas pēc plānotā ārstēšanas posma beigām nebija konstatējama HCV RNS aktivitāte.
62

Abos HCV pētījumos NVAR ar eltrombopagu ārstēto pacientu grupā radās ievērojami lielākai daļai pacientu (n = 201, 21 %) nekā placebo grupā (n = 65, 13 %) (skatīt 7. tabulu). Tādu pacientu īpatsvara, kam tika sasniegta NVAR, pieaugums bija vērojams visās pēc nrandomizēšanas stratificētajās apakšgrupās (sākotnējais trombocītu skaits (<50 000 pret >50 000), vīrusu slodze (<800 000 SV/ml pret ≥800 000 SV/ml) un genotips (2./3. pret 1./4./6.)).

7. tabula Viroloģiskā atbildes reakcija pacientiem ar HCV pētījumos ENABLE 1 un ENABLE 2

Apkopotie dati

ENABLE 1a

2b

Pacientu skaits, kuriem

sasniegta trombocītu

1439/1520 (95 %)

680/715 (95 %)

759/805 (94 %)

skaita mērķa vērtība un

sākta pretvīrusu

terapija c

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

Placebo

Eltrom-

Placebo

bopags

bopags

bopags

Pretvīrusu ārstēšanas n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253

posmu uzsākušo

pacientu kopskaits

Pacienti, kuriem panākta viroloģiska atbildes reakcija, %

Kopējā NVAR d

21

13

23

14

19

13

HCV RNS genotips

2./3. genotips

35

25

35

24

34

25

1./4./6. genotipse

15

8

18

10

13

7

Albumīnu koncentrācijaf

≤35 g/l

11

8

>35 g/l

25

16

MELD vērtībaf

>10

18

10

≤10

23

17

a Eltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu (180 µg vienu reizi nedēļā

48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus

ribavirīnu (800 līdz 1200 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

b Eltrombopags lietots kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg vienu reizi nedēļā

48 nedēļas pacientiem ar 1./4./6. genotipu; 24 nedēļas pacientiem ar 2./3. genotipu) plus

ribavirīnu (800 līdz 1400 mg dienā, sadalot 2 devās, perorāli)

c Trombocītu skaita mērķa vērtība bija 90 000/µl pētījumā ENABLE 1 un 100 000/µl pētījumā

ENABLE 2. Pētījumā ENABLE 1 pretvīrusu terapijas fāzē tika randomizēti 682 pacienti, bet

2 pacienti pēc tam anulēja piekrišanu, pirms bija saņemta pretvīrusu terapija.

d P vērtība eltrombopagam pret placebo < 0,05

e 64 % pacientu, kas piedalījās pētījumā ENABLE 1 vai ENABLE 2, bija 1. genotips

f Post hoc analīze

Starp sekundārajām pētījumu atradēm bija arī šādas: starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar eltrombopagu, pretvīrusu terapija priekšlaicīgi tika pārtraukta ievērojami mazākam skaitam pacientu nekā placebo grupā (45 % pret 60 %, p = <0,0001). Starp pacientiem, kuri lietoja eltrombopagu, pretvīrusu zāļu devas samazināšana nebija nepieciešama lielākai daļai nekā starp pacientiem, kuri lietoja placebo (45 % pret 27 %). Ārstēšana ar eltrombopagu aizkavēja peginterferona devas samazināšanu un mazināja devas samazināšanas gadījumu skaitu.

63

Smaga aplastiska anēmija
Eltrombopags pētīts vienas grupas, viena centra, atklātā pētījumā 43 pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju un refraktāru trombocitopēniju pēc vismaz vienas iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas (IST), kuriem trombocītu skaits bija ≤30 000/µl.
Uzskatīja, ka vairumam pacientiem – 33 (77 %) – ir ‘primāra refraktāra slimība’, kas definēta kā iepriekš nekonstatēta adekvāta atbildes reakcija pret IST jebkurā no asins šūnu rindām. Pārējiem 10 pacientiem bija nepietiekoša trombocītu atbildes reakcija uz iepriekš esošām terapijām. Visas 10 personas bija saņēmušas vismaz 2 iepriekšējas IST shēmas un 50 % bija saņēmuši vismaz 3 iepriekšējas IST shēmas. Pacienti ar Fankoni anēmijas diagnozi, infekciju, kas nepakļāvās atbilstošai terapijai, klona lieluma PNH neitrofilos ≥50 % netika iekļauti.
Sākotnēji trombocītu skaita mediāna bija 20 000/µl, hemoglobīna mediāna bija 8,4 g/dl, absolūtā neitrofilu skaita (ANS) mediāna bija 0,58 x 109/l un absolūtā retikulocītu skaita mediāna bija 24,3 x109/l. Astoņdesmit seši procenti pacientu bija atkarīgi no eritrocītu pārliešanas un 91 % bija atkarīgs no trombocītu pārliešanas. Vairums pacientu (84 %) bija saņēmuši vismaz 2 iepriekšējas imūnsupresīvas terapijas. Trim pacientiem sākotnēji bija citoģenētiskas patoloģijas.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija hematoloģiska atbildes reakcija, kas vērtēta pēc 12 eltrombopaga terapijas nedēļām. Hematoloģiska atbildes reakcija bija definēta kā atbilstība vienam vai vairākiem šādiem kritērijiem: 1) trombocītu skaits palielinās līdz 20 000/µl, salīdzinot ar sākotnējo, vai stabils trombocītu skaits, nepastāvot atkarībai no pārliešanas, ir vismaz 8 nedēļas; 2) hemoglobīna līmenis palielinās pa >1,5g/dl vai eritrocītu pārliešanas apjoms samazinās par ≥4 vienībām 8 nedēļas pēc kārtas; 3) ANS palielinās pa 100 % vai ANS palielinās >0,5 x 109/l.
Hematoloģiska atbildes reakcija bija 40 % (17/43 pacientiem; 95 % TI 25, 56), vairums bija vienas rindas atbildes reakcija (13/17, 76 %), tomēr 12. nedēļā bija arī 3 divu asins šūnu rindu un 1 trīs asins šūnu rindu atbildes reakcija. Eltrombopagu pārtrauca lietot pēc 16 nedēļām, ja nenovēroja hematoloģisku atbildes reakciju vai neatkarību no pārliešanas. Pacienti ar atbildes reakciju turpināja ārstēšanu pētījuma pagarinājuma fāzē. Kopumā pētījuma pagarinājuma fāzē iekļāva 14 pacientus. Deviņi no šiem pacientiem sasniedza vairāku asins šūnu rindu atbildes reakciju, 4 no 9 turpināja ārstēšanos, un 5 pārtrauca ārstēšanu ar eltrombopagu un saglabāja atbildes reakciju (novērošanas perioda mediāna: 20,6 mēneši, diapazons: 5,7 līdz 22,5 mēneši). Atlikušie 5 pacienti pārtrauca ārstēšanos, 3 no tiem - recidīva dēļ 3 mēnesī paplašinātas vizītes laikā.
Ārstēšanas laikā ar eltrombopagu 59 % (23/39) kļuva neatkarīgi no trombocītu pārliešanas (28 dienas bez trombocītu pārliešanas) un 27 % (10/37) kļuva neatkarīgi no eritrocītu masas (RBC – Red blood cells) pārliešanas (56 dienas bez RBC pārliešanas). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 27 dienas (mediāna). Garākais no trombocītu pārliešanas brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 287 dienas (mediāna). Garākais no RBC pārliešanas brīvais periods pacientiem bez atbildes reakcijas bija 29 dienas (mediāna). Garākais no RBC brīvais periods pacientiem ar atbildes reakciju bija 266 dienas (mediāna).
Vairāk nekā 50 % pacientu, kam bija atbildes reakcija un kas sākotnēji bija atkarīgi no pārliešanas, nepieciešamība gan pēc trombocītu, gan RBC pārliešanas samazinājās par >80 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Sākotnējie rezultāti no atbalstošā pētījuma (pētījums ELT116826) (notiekošs nerandomizēts II fāzes vienas grupas atklāts pētījums rezistentiem SAA pacientiem) uzrādīja atbilstošus rezultātus. Dati ir ierobežoti līdz 21 no sakotnēji plānotajiem 60 pacientiem ar hematoloģisku atbildes reakciju, par ko ziņoja 52 % no pacientiem 6 mēnešos.
64

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 88 pacientiem ar ITP pētījumos TRA100773A un TRA100773B, populācijas FK analīzē tika apvienoti ar 111 veselu pieaugušu pacientu datiem. Parādīti eltrombopaga AUC(0-) un Cmax raksturlielumi plazmā pacientiem ar ITP (8. tabula).

8. tabula Ģeometriskie vidējie (95 % ticamības intervāls) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pieaugušajiem ar ITP

Eltrombopaga deva,

N

reizi dienā

AUC(0-)a, g.h/ml

Cmaxa , g/ml

30 mg

28

47 (39; 58)

3,78 (3,18; 4,49)

50 mg

34

108 (88; 134)

8,01 (6,73; 9,53)

75 mg

26

168 (143; 198)

12,7 (11,0; 14,5)

a AUC(0-) un Cmax balstīti uz populācijas FK post-hoc novērtējumiem.

Eltrombopaga plazmas koncentrācijas-laika dati, kas apkopoti 590 pacientiem ar HCV, kuras bija iesaistītas III fāzes pētījumos TPL103922/ENABLE 1 un TPL108390/ENABLE 2, tika apvienoti ar datiem par pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti II fāzes pētījumā TPL102357, un par veseliem pieaugušajiem, kuri bija piedalījušies populācijas FK analīzē. Aplēses par eltrombopaga plazmas Cmax un AUC(0-) vērtībām pacientiem ar HCV, kuri bija iesaistīti III fāzes pētījumos, ir attēlotas 9. tabulā, norādot visas pētītās devas.

9. tabula Ģeometriskie vidējie (95 % TI) eltrombopaga farmakokinētiskie parametri līdzsvara koncentrācijā plazmā pacientiem ar hronisku HCV

Eltrombopaga deva

N

(vienreiz dienā)

AUC(0-) (g.h/ml)

Cmax (g/ml)

25 mg

330

118

6,40

(109; 128)

(5,97; 6,86)

50 mg

119

166

9,08

(143; 192)

(7,96; 10,35)

75 mg

45

301

16,71

(250; 363)

(14,26; 19,58)

100 mg

96

354

19,19

(304; 411)

(16,81; 21,91)

Dati attēloti kā ģeometriskā vidējā vērtība (95 % TI).

Dati par AUC (0-) un Cmax iegūti no populācijas FK post-hoc aplēsēm, ņemot vērā lielāko devu

katram pacientam.

Uzsūkšanās un biopieejamība

Eltrombopags uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot 2 - 6 stundas pēc perorālas lietošanas. Eltrombopaga lietošana vienlaikus ar antacīdiem līdzekļiem un citiem produktiem, kas satur polivalentus katjonus, piemēram, ar piena produktiem un minerālvielu preparātiem, nozīmīgi mazina kopējo eltrombopaga iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Relatīvā biopieejamības pētījumā pieaugušajiem eltrombopaga pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai izraisīja par 22 %
augstāku AUC(0-) līmeni plazmā nekā apvalkoto tablešu zāļu formā. Eltrombopaga absolūtā perorālā biopieejamība pēc lietošanas cilvēkam nav noskaidrota. Ņemot vērā izdalīšanos urīnā un ar izkārnījumiem izvadītos metabolītus, aprēķināts, ka ar zālēm saistītā materiāla perorālā uzsūkšanās pēc vienas 75 mg eltrombopaga šķīduma devas lietošanas ir vismaz 52 %.

65

Izkliede
Eltrombopags lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (>99,9 %), galvenokārt ar albumīnu. Eltrombopags ir BCRP substrāts, bet nav P-glikoproteīna vai OATP1B1 substrāts.
Biotransformācija
Eltrombopags primāri tiek metabolizēts šķeļot, oksidējot un savienojot ar glikuronskābi, glutationu vai cisteīnu. Pētījumā cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu vielu eltrombopags veidoja aptuveni 64 % no plazmas radioaktīvā oglekļa AUC0-. Atklāti arī mazāk nozīmīgi metabolīti, kas veidojušies glikuronidācijā un oksidācijā. In vitro pētījumi liecina, ka CYP1A2 un CYP2C8 nodrošina eltrombopaga oksidatīvo metabolismu. Uridīna difosfoglikuroniltransferāze UGT1A1 un UGT1A3 nodrošina glikuronidāciju, un baktērijas gremošanas trakta distālajā galā varētu piedalīties šķelšanā.
Eliminācija
Absorbētais eltrombopags tiek plaši metabolizēts. Galvenais eltrombopaga izvadīšanas ceļš ir ar izkārnījumiem (59 %), 31 % devas ir konstatējams urīnā metabolītu veidā. Neizmainīta sākotnējā viela (eltrombopags) urīnā nav atklāta. Neizmainīts eltrombopags, kas izdalīts ar izkārnījumiem, atbilst aptuveni 20 % devas. Eltrombopaga plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 21 – 32 stundas.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Pamatojoties uz pētījumiem cilvēkam ar radioaktīvi iezīmētu eltrombopagu, glikuronidācijai ir maza nozīme eltrombopaga metabolismā. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumos konstatēts, ka UGT1A1 un UGT1A3 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga glikuronidāciju. Eltrombopags bija vairāku UGT enzīmu inhibitors in vitro. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība, ietverot glikuronidāciju, nav paredzama, jo atsevišķi UGT enzīmi maz piedalās eltrombopaga glikuronidācijā.
Aptuveni 21 % eltrombopaga devas varētu būt pakļauts oksidatīvajam metabolismam. Cilvēka aknu mikrosomu pētījumi atklāja, ka CYP1A2 un CYP2C8 ir enzīmi, kas nodrošina eltrombopaga oksidēšanu. Pamatojoties uz in vitro un in vivo datiem, eltrombopags neinhibē un neinducē CYP enzīmus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags ir OATP1B1 transportētāja inhibitors un BCRP transportētāja inhibitors, kā arī klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā eltrombopags palielināja OATP1B1 un BCRP substrāta rosuvastatīna iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klīniskajos eltrombopaga pētījumos tika ieteikts statīnu devu samazināt par 50 %.
Eltrombopags veido helātus ar polivalentiem katjoniem, piemēram, dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju, selēnu un cinku (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
In vitro pētījumi liecina, ka eltrombopags nav organiskā anjonu transportiera polipeptīda OATP1B1 substrāts, bet ir šī transportiera inhibitors (IC50 rādītājs 2,7 μM (1,2 μg/ml)). In vitro pētījumi liecina arī, ka eltrombopags ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein, BCRP) substrāts un inhibitors (IC50 rādītājs 2,7 μM (1,2 μg/ml)).
66

Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga ir pētīta lietošanas pieaugušiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 32 - 36 % mazāks un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem par 60 % mazāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm. Pacientiem ar traucētu nieru darbību eltrombopags jālieto piesardzīgi un stingrā uzraudzībā, piemēram, nosakot kreatinīna līmeni serumā un/vai veicot urīna analīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi par eltrombopaga efektivitāti un drošumu pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem vai aknu darbības traucējumiem.
Aknu darbības traucējumi
Eltrombopaga farmakokinētika pēc eltrombopaga lietošanas ir pētīta pieaugušiem pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 50 mg devas lietošanas eltrombopaga AUC0- pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 41 % un pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem par 80 - 93 % lielāks nekā veseliem brīvprātīgajiem. Starp pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta kopējās iedarbības būtiska variabilitāte un nozīmīga pārklāšanās. Nesaistītā eltrombopaga (aktīvā) koncentrācija netika noteikta šīm ar olbaltumiem lielā mērā saistītajām zālēm.
Aknu darbības traucējumu ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku pēc atkārtotas lietošanas tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 28 veseliem pieaugušajiem un 714 pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (673 pacientiem ar HCV un 41 pacientam ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību). No 714 pacientiem 642 bija viegli aknu darbības traucējumi, 67 bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi un 2 bija smagi aknu darbības traucējumi. Salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 111 % (95 % TI: 45 % līdz 283 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni par 183 % (95 % TI: 90 % līdz 459 %) augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība.
Tādēļ eltrombopagu nedrīkst lietot pacientiem ar ITP un aknu darbības traucējumiem (punktu skaits pēc Child-Pugh skalas 5), izņemot gadījumus, kad paredzamais ieguvums attaisno konstatēto portālās vēnas trombozes risku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar HCV eltrombopaga lietošana jāsāk ar devu 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Rase
Āzijas etniskās piederības (t. i., japāņiem, ķīniešiem, taizemiešiem un korejiešiem) ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (31 Āzijas izcelsmes) un 88 pacientiem ar ITP (18Āzijas izcelsmes). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, Āzijas izcelsmes ITP pacientiem eltrombopaga AUC(0-) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 49 % lielāki nekā pārējiem ITP pacientiem, kuri pārsvarā piederēja baltajai rasei, nekoriģējot pēc ķermeņa masas atšķirībām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Āzijas (piem., Ķīnas, Japānas, Taivānas, Korejas un Taizemes) etniskās piederības ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (145 pacienti ar Āzijas un 69 pacienti ar Dienvidāzijas izcelsmi). Pamatojoties uz aplēsēm no populācijas farmakokinētikas analīzes, pacientiem ar Āzijas izcelsmi bija aptuveni par 55 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība nekā citu rasu pacientiem, no kuriem lielākā daļa bija baltās rases pārstāvji (skatīt 4.2. apakšpunktu).
67

Dzimums

Dzimuma ietekme uz eltrombopaga farmakokinētiku tika vērtēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzi 111 veseliem pieaugušajiem (14 sievietēm) un 88 pacientiem ar ITP (57 sievietēm). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes novērtējumu, ITP pacientēm eltrombopaga AUC(0-) plazmas raksturlielumi bija par aptuveni 23 % lielāki nekā vīriešu dzimuma pacientiem, nekoriģējot pēc ķermeņa masas atšķirībām.

Dzimuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 635 pacientiem ar HCV (260 sievietes). Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, sieviešu dzimuma pacientēm ar HCV bija aptuveni par 41 % augstāka eltrombopaga plazmas AUC(0-) vērtība nekā pacientiem-vīriešiem.

Vecums

Vecuma ietekmi uz eltrombopaga farmakokinētiku vērtēja populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot datus par 28 veseliem indivīdiem, 673 pacientiem ar HCV un 41 pacientu ar citas etioloģijas hronisku aknu slimību; pacientu vecums bija no 19 līdz 74 gadiem. FK dati par eltrombopaga lietošanu pacientiem, kuru vecums ir ≥75 gadi, nav pieejami. Pamatojoties uz modeļa aplēsēm, gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) bija aptuveni par 41 % augstākas eltrombopaga
plazmas AUC(0-) vērtības nekā gados jaunākiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (vecumā no 1 līdz 17 gadu vecumam)

Eltrombopaga farmakokinētika bija pētīta 168 pediatriskiem pacientiem, lietojot vienu reizi dienā divos pētījumos - TRA108062/PETIT un TRA115450/PETIT-2. Šķietamais eltrombopaga plazmas klīrenss ( CL/F) palielinājās, pieaugot ķermeņa masai. Rases un dzimuma ietekme uz eltrombopaga CL/F rādītājiem bija vienāda pediatriskiem un pieaugušiem pacientiem. Āzijas pediatriskiem ITP pacientiem bija aptuveni par 43 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0-) rādītāji, salīdzinot ar neĀzijas pacientiem. Sieviešu dzimuma pediatriskām pacientēm ar ITP bija aptuveni par 25 % augstāki eltrombopaga plazmas AUC(0-) rādītāji, salīdzinot ar vīriešu dzimuma pacientiem.

Eltrombopaga farmakokinētikas raksturlielumi pediatriskiem pacientiem ar ITP ir parādīti 10. tabulā.

10. tabula Eltrombopaga vidējie ģeometriskie (95 % TI) farmakokinētikas rādītāji koncentrācijas līdzsvara stāvoklī plazmā pediatriskiem pacientiem ar ITP (lietojot 50 mg vienu reizi dienā)

Vecums

Cmax (µg/ml)

AUC(0-) (µg.hr/ml)

12 līdz 17 gadi (n = 62)

6,80

103

(6,17; 7,50)

(91,1; 116)

6 līdz 11 gadi (n = 68)

10,3

153

(9,42; 11,2)

(137; 170)

1 līdz 5 gadi (n = 38)

11,6

162

(10,4; 12,9)

(139; 187)

Dati uzrādīti kā ģeometriskais vidējais (95 % TI). AUC(0-) un Cmax balstīti uz populācijas farmakokinētikas post-hoc aprēķiniem.

68

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Drošuma farmakoloģija un atkārtotu devu toksicitāte
Eltrombopags TPO receptoru specifiskuma dēļ nestimulē trombocītu veidošanos pelēm, žurkām un suņiem unikālā. Tāpēc dati par šiem dzīvniekiem pilnībā nemodelē iespējamās blakusparādības, kas saistītas ar eltrombopaga farmakoloģiju cilvēkam, tai skaitā reprodukcijas un kancerogenitātes pētījumos.
Grauzējiem atklāta ar ārstēšanu saistīta katarakta, kas bija atkarīga no devas un laika. Sešas un vairāk reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību lietojot 75 mg dienā un trīs reizes pārsniedzot pieaugušiem cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 6 nedēļu un žurkām pēc 28 nedēļu ilgas zāļu lietošanas. Četras un vairāk reizes pārsniedzot cilvēkiem ar ITP paredzamo kopējo klīnisko iedarbību ar devu 75 mg dienā un divas reizes pārsniedzot cilvēkiem ar HCV paredzamo kopējo klīnisko iedarbību saņemot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu konstatēja pelēm pēc 13 nedēļu un žurkām pēc 39 nedēļu ilgas preparāta lietošanas. Juvenīlām žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas no 4-32 dienai (zāļu lietošanas beigu posmā vecums aptuveni pielīdzināms 2 gadus vecam cilvēka bērnam), lietojot nepanesamas devas pa75 mg/dienā, kas 9 reizes pārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem, pamatojoties uz AUC, novēroja acu apduļķošanos (histoloģiska izmeklēšana nav veikta). Tomēr juvenīlām žurkām kataraktu nenovēroja, lietojot panesamas devas, kas 5 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību pediatriskiem ITP pacientiem cilvēkiem, pamatojoties uz AUC. Pieaugušiem suņiem pēc 52 nedēļu ilgas lietošanas, 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkiem pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, kataraktu nenovēroja.
Līdz 14 dienu ilgos pētījumos pelēm un žurkām pie kopējās iedarbības, kas parasti bija saistīta ar saslimstību un mirstību, tika konstatēta toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem. Toksiska ietekme uz nieru kanāliņiem tika novērota arī 2 gadu perorālās kancerogenitātes pētījumā pelēm, lietojot 25, 75 un 150 mg/kg dienas devas. Lietojot mazākas devas, ietekme nebija tik stipra un tai bija raksturīgas dažādas reģeneratīvas pārmaiņas. Kopējā iedarbība, lietojot mazāko devu, 1,2 vai 0,8 reizes pārsniedza kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg dienā, un atbilda 0,6 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar HCV, lietojot devu 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC. Žurkām pēc 28 nedēļu lietošanas un suņiem pēc 52 nedēļu lietošanas, kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devu 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz nierēm nenovēroja.
Pelēm, žurkām un suņiem, lietojot devas, kas bija saistītas ar saslimstību un mirstību vai kam bija slikta panesamība, konstatēta hepatocītu deģenerācija un/vai nekroze, bieži to pavadīja paaugstināts aknu enzīmu līmenis serumā. Pēc ilgstošas lietošanas žurkām (28 nedēļas) vai suņiem (52 nedēļas), kopējai iedarbībai 4 un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem pacientiem ar ITP, un 3 un 2 reizes pārsniedzot klīnisko iedarbību cilvēkam pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedzot un nodrošinot identisku kopējo klīnisko iedarbību kā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, ietekmi uz aknām nekonstatēja.
Lietojot slikti panesamas devas īslaicīgos pētījumos, žurkām un suņiem (>10 vai 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un >4 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) samazinājās retikulocītu skaits un tika novērota reģeneratīva kaulu smadzeņu eritroīda hiperplāzija (tikai žurkām). Pēc lietošanas līdz 28 nedēļām žurkām, līdz 52 nedēļām suņiem un līdz 2 gadiem pelēm vai žurkām maksimālajās panesamajās devās, kas bija attiecīgi 2-4 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem
69

pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un ≤2 reizes lielākas nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC, nozīmīgu ietekmi uz eritrocītu masu vai retikulocītu skaitu nekonstatēja.
28 nedēļu toksicitātes pētījumā žurkām ar nepanesamu dienas devu – 60 mg/kg (6 vai 4 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV pie lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) tika konstatēta endosteāla hiperostoze. Pelēm vai žurkām pēc iedarbības visu mūžu (2 gadus), 4 vai 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot 75 mg devu dienā un 2 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV,lietojot 100 mg devu dienā, pamatojoties uz AUC, kaulu pārmaiņas netika novērotas.
Kancerogenitāte un mutagenitāte
Eltrombopags nebija kancerogēns pelēm, lietojot līdz 75 mg/kg dienā, vai žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienas devas (kopējā iedarbība līdz 4 vai 2 reizēm pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Eltrombopags nebija mutagēns vai klastogēns baktēriju mutācijas testā vai divos in vivo testos žurkām (kodoliņu un neplānotas DNS sintēzes testā, 10 vai 8 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 7 reizes pārsniedzot kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz Cmax). In vitro peles limfomas testā eltrombopags bija margināli pozitīvs (<3 reizes palielinājās mutāciju biežums). Šīs in vitro un in vivo atrades liecina, ka eltrombopags nerada genotoksisku risku cilvēkam.
Reproduktīvā toksicitāte
Eltrombopags neietekmēja mātīšu auglību, agrīno embrija attīstību un embrija/augļa attīstību žurkām, lietojot līdz 20 mg/kg dienā (2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam pieaugušiem vai pusaudžiem (12-17 gadi) ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un atbilst kopējai klīniskajai iedarbībai cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Nebija arī ietekmes uz embrija/augļa attīstību trušiem, lietojot lielāko pārbaudīto devu - līdz 150 mg/kg dienā (atbilst 0,3 līdz 0,5 reizēm kopējās klīniskās iedarbības cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Tomēr mātītei toksiskā devā – 60 mg/kg dienā (6 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka nekā kopējā klīniskā iedarbība cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) – žurkām ārstēšana ar eltrombopagu mātīšu auglības pētījumā bija saistīta ar embriju letalitāti (palielināta pirms- un pēc-implantācijas bojāeja), samazinātu augļa ķermeņa masu un gravīdas dzemdes masu, kā arī retu kakla ribu sastopamību un samazinātu augļa ķermeņa masu embrija/augļa attīstības pētījumā. Eltrombopagu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku auglim (skatīt 4.6. apakšpunktu). Eltrombopags neietekmēja tēviņu auglību žurkām, lietojot līdz 40 mg/kg dienā – lielāko pārbaudīto devu (3 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 2 reizes pārsniedz kopējo klīnisko iedarbību cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Preun postnatālās attīstības pētījumā žurkām nebija nevēlamas ietekmes uz grūsnību, dzemdībām vai zīdīšanu F0 žurku mātītēm mātītei netoksiskās devās (10 un 20 mg/kg/dienā) un nebija ietekmes uz augšanu, attīstību, neirobiheiviorālo vai reproduktīvo funkciju pēcnācējiem (F1). Eltrombopags tika atklāts plazmā visiem F1 žurku mazuļiem visā 22 stundu paraugu ņemšanas periodā pēc zāļu ievadīšanas F0 mātītēm, kas liecina, ka eltrombopags, visticamāk, ietekmē žurku mazuļus ar piena starpniecību.
70

Fototoksicitāte In vitro pētījumi ar eltrombopagu liecina par iespējamu fototoksicitātes risku; tomēr grauzējiem nebija ādas fototoksicitātes (10 vai 7 reižu lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 5 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC) vai acu fototoksicitātes pazīmju ( 4 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam pieaugušiem vai pediatriskiem pacientiem ar ITP, lietojot devas 75 mg dienā, un 3 reizes lielāka kopējā klīniskā iedarbība nekā cilvēkam ar HCV, lietojot devas 100 mg dienā, pamatojoties uz AUC). Bez tam klīniskās farmakoloģijas pētījumā 36 pacientiem pēc 75 mg eltrombopaga lietošanas netika konstatētas fotosensitivitātes pazīmes. Tas tika noteikts, izmantojot aizkavētās fototoksicitātes indeksu. Tomēr nav iespējams izslēgt potenciālu fotoalerģijas risku, jo nav iespējams veikt specifiskus preklīniskus pētījumus. Pētījumi ar juvenīliem dzīvniekiem Žurkām pirms atšķiršanas novēroja acu apduļķošanos, lietojot nepanesamas devas. Lietojot panesamas devas, acu apduļķošanos nenovēroja (skatīt augstāk apakšsadaļu “Drošuma farmakoloģija un atkārtotu devu toksicitāte”). Secinājumā, ņemot vērā iedarbības robežas, kas pamatojas uz AUC, nevar izslēgt ar eltrombopagu saistītas kataraktas riksu pediatriskiem pacientiem. Juvenīlām žurkām nav atrades, kas liecinātu par eltrombopaga terapijas lielāku toksicitātes risku pediatriskiem pacientiem salīdzinājumā ar pieaugušiem pacientiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Mannīts (E421) Sukraloze Ksantāna sveķi 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. Zāles jālieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas, bet tās var uzglabāt ne ilgāk kā 30 minūtes. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
71

6.5. Iepakojuma veids un saturs
Termiski noslēgtas folijas lamināta paciņas. Lamināta materiālu veido poliesteris (PET) / orientēts poliamīds (OPA) / 9 µm alumīnija folija (Al) / zema blīvuma polietilēna karstuma aizzīmogojuma slānis (ZBPE). Materiāls, kas saskaras ar produktu, ir polietilēna karstuma aizzīmogojuma slānis. Paciņas ir iepakotas komplektā ar 40 ml ABPE pudeli sajaukšanai un 30 vienreizējas lietošanas 20 ml šļircēm iekšķīgas lietošanas dozēšanai (polipropilēna/silikona aizbāznis) ar gradācijas vienību 1 ml. Papildus ir pievienots uzskrūvējams vāciņš (etilēnvinilacetāts / ZBPE) ar šļircei paredzētu vietu.
Iepakojumā pa 30 paciņām.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Norādījumi par rīkošanos
Izvairieties no tieša kontakta ar zālēm. Nekavējoties nomazgājiet skarto vietu ar ziepēm un ūdeni.
Pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai sagatavošana un lietošana:  Lietojiet suspensiju iekšķīgai lietošanai nekavējoties pēc sagatavošanas. Iznīciniet suspensiju, ja
tā nav izlietota 30 minūšu laikā pēc sagatavošanas.  Suspensiju pagatavojiet tikai ar ūdeni.  Pievienojiet 20 ml ūdens un nozīmēto paciņu skaita (atkarībā no ieteicamās devas) saturu
suspensijas sajaukšanai paredzētajā pudelē un viegli sajauciet.  Izmantojot vienu no pievienotajām šļircēm suspensijas iekšķīgai lietošanai, iedodiet visu
pudeles saturu pacientam.  SVARĪGI: tā kā daļa zāļu paliks suspensijas sajaukšanai paredzētajā pudelē, izpildiet sekojošās
darbības.  Ielejiet 10 ml ūdens suspensijas sajaukšanai paredzētajā pudelē un viegli sajauciet.  Izmantojot to pašu šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai, iedodiet visu pudeles saturu pacientam.
Zāļu sajaukšanas aprīkojuma tīrīšana.  Izmetiet izmantoto šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai.  Noskalojiet pudeli zāļu sajaukšanai un vāciņu zem tekoša ūdens. (Pudele zāļu sajaukšanai var
iekrāsoties no zālēm. Tas ir normāli).  Ļaujiet visam aprīkojumam brīvi nožūt.  Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.
Šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai nelietojiet atkārtoti. Jālieto jauna vienreizējas lietošanas šļirce suspensijas iekšķīgai lietošanai, lai pagatavotu katru Revolade suspensija iekšķīgai lietošanai devu.
Sīkāku informāciju par suspensijas pagatavošanu un lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas sadaļā par lietošanas norādījumiem.
Iznīcināšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
72

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/013 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 11. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
73

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
74

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg un 75 mg apvalkotās tabletes
Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spānija
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware, Hertfordshire SG12 0DJ Lielbritānija
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
75

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU  Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
76

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
77

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
78

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 12,5 mg – 14, 28, 84 (3 IEPAKOJUMI PA 28) TABLETĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 12,5 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
79

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/010 (14 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/011 (28 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/012 84 apvalkotās tabletes (3 iepakojumi pa 28)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 12,5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
80

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28) – bez blue box – 12,5 mg apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 12,5 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes. Daļa no vairāku kastīšu iepakojuma, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
81

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/012 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 12,5 mg
82

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 25 mg – 14, 28, 84 (3 IEPAKOJUMI PA 28) TABLETĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 25 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
84

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/001 (14 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/002 (28 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/003 84 apvalkotās tabletes (3 iepakojumi pa 28)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 25 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
85

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28) – bez blue box – 25 mg apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 25 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes. Daļa no vairāku kastīšu iepakojuma, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
86

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 25 mg
87

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 25 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
88

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 50 mg – 14, 28, 84 (3 IEPAKOJUMI PA 28) TABLETĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 50 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 50 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
89

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/004 (14 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/005 (28 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/006 84 apvalkotās tabletes (3 iepakojumi pa 28)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
90

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28) – bez blue box – 50 mg apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 50 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 50 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes. Daļa no vairāku kastīšu iepakojuma, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
91

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 50 mg
92

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 50 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
93

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 75 mg – 14, 28, 84 (3 IEPAKOJUMI PA 28) TABLETĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 75 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 75 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
94

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/007 (14 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/008 (28 apvalkotās tabletes) EU/1/10/612/009 84 apvalkotās tabletes (3 iepakojumi pa 28)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
95

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA Vairāku kastīšu iepakojums ar 84 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 28) – bez blue box – 75 mg apvalkotajām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 75 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 75 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes. Daļa no vairāku kastīšu iepakojuma, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
96

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/009 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 75 mg
97

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 75 mg apvalkotās tabletes eltrombopagum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
98

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte 25 mg pulverim iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra paciņa satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 paciņas un 1 pudele sajaukšanai + 30 vienreizējas lietošanas šļirces suspensijas iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot 30 minūšu laikā pēc pagatavošanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
99

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/013 (30 paciņas ar pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 25 mg paciņas 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
100

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte 25 mg pulverim iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai – bez blue box – 30 paciņas
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai eltrombopagum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra paciņa satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 25 mg eltrombopaga.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 paciņas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot 30 minūšu laikā pēc pagatavošanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
101

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/612/013 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ revolade 25 mg paciņas
102

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Paciņa 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai eltrombopagum Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Novartis Europharm Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
103

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
104

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes Revolade 25 mg apvalkotās tabletes Revolade 50 mg apvalkotās tabletes Revolade 75 mg apvalkotās tabletes
eltrombopagum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Revolade un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Revolade lietošanas 3. Kā lietot Revolade 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Revolade 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Revolade un kādam nolūkam to lieto
Revolade satur eltrombopagu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par trombopoetīna receptoru agonistiem. To lieto, lai palīdzētu palielināt trombocītu skaitu Jūsu asinīs. Trombocīti ir asins šūnas, kas palīdz mazināt vai novērst asiņošanu.
 Revolade lieto, lai ārstētu ar asiņošanu saistītu slimību, ko sauc par imūno (primāru) trombocitopēniju (ITP), pacientiem no 1 gada, vecuma kuri ārstēšanā jau saņēma citas zāles (kortikosteroīdus vai imūnglobulīnus), bet tās neiedarbojās.
ITP izraisa mazs trombocītu skaits asinīs (trombocitopēnija). Cilvēkiem ar ITP ir palielināts asiņošanas risks. Simptomi, ko pacienti ar ITP var ievērot, ir petēhijas (punktveida plakani, sarkani plankumi zem ādas), zilumi, deguna asiņošana, smaganu asiņošana un nespēja apturēt asiņošanu sagriešanās vai traumas gadījumā.
 Revolade var lietot arī maza trombocītu skaita (trombocitopēnijas) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju, ja interferona terapijas laikā ir bijušas ar nevēlamām blakusparādībām saistītas problēmas. Daudziem cilvēkiem ar C hepatītu ir mazs trombocītu skaits — ne tikai slimības rezultātā, bet arī dažu šīs slimības ārstēšanā izmantotu pretvīrusu zāļu dēļ. Revolade lietošana var Jums palīdzēt pabeigt pilnu pretvīrusu zāļu kursu (peginterferons un ribavirīns).
 Revolade var lietot arī tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir smagas aplastiskas anēmijas (SAA) izraisīts mazs asins šūnu skaits. SAA ir slimība, kad ir bojātas kaulu smadzenes, tādēļ nav pietiekams skaits sarkano asins šūnu (anēmija), balto asins šūnu (leikopēnija) un trombocītu (trombocitopēnija).
105

2. Kas Jums jāzina pirms Revolade lietošanas
Nelietojiet Revolade šādos gadījumos  Ja Jums ir alerģija pret eltrombopagu vai kādu citu (6. punktā “Ko Revolade satur” minēto)
šo zāļu sastāvdaļu.  Konsultējieties ar ārstu, ja uzskatāt, ka tas attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Revolade lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi. Cilvēki, kuriem ir mazs trombocītu skaits, kā arī
progresējoša hroniska (ilgstoša) aknu slimība, ir pakļauti lielākam blakusparādību riskam, ieskaitot dzīvību apdraudošu aknu bojājumu un trombus. Ja ārsts izlems, ka Revolade lietošanas ieguvumi pārsniedz risku, ārstēšanas laikā Jūs cieši uzraudzīs.  ja Jums pastāv vēnu vai artēriju trombozes risks vai Jūs zināt, ka trombu veidošanās ir raksturīga parādība Jūsu ģimenē. Jums var būt palielināts trombu risks:
 kļūstot vecākam;  ja Jums ilgu laiku ir bijis jāievēro gultas režīms;  ja Jums ir vēzis;  ja Jūs lietojat kontracepcijas tabletes vai hormonu aizstājterapiju;  ja Jums ir nesen veikta ķirurģiska operācija vai bijusi fiziska trauma;  ja Jums ir ļoti liels svars (aptaukošanās);  ja Jūs esat smēķētājs;  ja Jums ir progresējusi hroniska aknu slimība.  Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, lūdzu, pastāstiet to ārstam pirms
ārstēšanas sākšanas. Jūs nedrīkstat lietot Revolade, ja vien ārsts neuzskata, ka sagaidāmais ieguvums atsver trombozes risku.  ja Jums ir katarakta (acs lēcas apduļķošanās).  ja Jums ir cita asins slimība, piemēram, mielodisplastiskais sindroms (MDS). Jūsu ārsts pirms Revolade lietošanas uzsākšanas veiks pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums nav šīs asins slimības. Ja Jums ir MDS un Jūs lietojat Revolade, MDS var pastiprināties.  Pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums.
Acu izmeklējumi Ārsts ieteiks Jums pārbaudi kataraktas atklāšanai. Ja Jums regulāri netiek veikti standarta acu izmeklējumi, Jūsu ārstam jāparūpējas par regulārām pārbaudēm. Jums var veikt arī pārbaudes, lai konstatētu, vai nav radusies asiņošana tīklenē vai ap to (gaismas jutīgs šūnu slānis acs mugurējā daļā).
Jums būs nepieciešamas regulāras pārbaudes Pirms Revolade lietošanas uzsākšanas Jūsu ārsts veiks asinsanalīzes, lai pārbaudītu asins šūnas, ieskaitot trombocītus. Šos testus veiks noteiktos intervālos arī zāļu lietošanas laikā.
Asinsanalīzes aknu darbības pārbaudīšanai Revolade var izmainīt asinsanalīžu rezultātus, kas var būt aknu bojājuma pazīmes - palielināts dažu aknu enzīmu līmenis, īpaši bilirubīna un alanīna / aspartāta transamināžu līmenis. Ja zema trombocītu skaita novēršanai, ko izraisījis C hepatīts, Jūs lietojat Revolade kopā ar terapiju uz interferona bāzes, ir iespējama dažu aknu problēmu pastiprināšanās.
Jums būs jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu aknu darbību, pirms sāksiet lietot Revolade, kā arī laiku pa laikam šo zāļu lietošanas laikā. Jums var būt jāpārtrauc Revolade lietošana, ja šo vielu daudzums stipri palielināsies vai ja Jums parādīsies citas aknu bojājuma pazīmes.  Izlasiet informāciju šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā, sadaļā "Aknu darbības
traucējumi”.
106

Asinsanalīzes trombocītu skaita noteikšanai Ja pārtrauksiet Revolade lietošanu, dažu dienu laikā Jūsu trombocītu skaits, visticamāk, atkal samazināsies. Trombocītu skaits tiks kontrolēts, un ārsts ar Jums pārrunās nepieciešamos piesardzības pasākumus.
Ļoti liels trombocītu skaits asinīs var radīt palielinātu asinsreces risku. Tomēr asins trombi var veidoties arī pie normāla vai pat samazināta trombocītu skaita. Jūsu ārsts pielāgos Revolade devu, lai nodrošinātu, ka trombocītu skaits nekļūtu pārāk liels.
Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums ir kāda no tālāk minētajām trombu pazīmēm:  pietūkums, sāpes vai jutīgums vienā kājā;  pēkšņs elpas trūkums, īpaši kopā ar asām sāpēm krūšu kurvī un/vai ātru elpošanu;  sāpes vēderā, palielināts vēders, asinis izkārnījumos.
Kaulu smadzeņu pārbaudes Cilvēkiem, kuriem ir problēmas ar kaulu smadzenēm, tādas zāles kā Revolade šādas problēmas var paasināt. Pazīmes, kas var liecināt par pārmaiņām kaulu smadzenēs, ir izmaiņas asins analīzēs. Revolade terapijas laikā Jūsu ārsts var veikt arī pārbaudes, lai pārbaudītu kaulu smadzenes tiešā veidā.
Pārbaudes, lai noteiktu asiņošanu gremošanas traktā Ja Jūs kopā ar Revolade lietojat terapiju uz interferona bāzes, Jūs uzraudzīs, vai pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas nerodas jebkādas pazīmes, kas varētu liecināt par asiņošanu Jūsu kuņģī vai zarnās.
Sirdsdarbības uzraudzība Jūsu ārsts var uzskatīt par nepieciešamu ārstēšanas laikā ar Revolade kontrolēt Jūsu sirdsdarbību un veikt elektrokardiogrammu (EKG).
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki) Dati par Revolade lietošanu pacientiem, kuri ir 65 gadus veci un vecāki, ir ierobežoti. Jāievēro piesardzība, lietojot Revolade pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.
Bērni un pusaudži Revolade nav ieteicams bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem ir ITP. To nav ieteicams lietot arī cilvēkiem līdz 18 gadu vecumam, kuriem ir C hepatīta vai smagas aplastiskas anēmijas izraisīts samazināts trombocītu skaits.
Citas zāles un Revolade Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes, un vitamīniem.
Dažas bieži lietotas zāles mijiedarbojas ar Revolade – ieskaitot recepšu un bezrecepšu zāles un minerālvielas. Pie tām pieder:  antacīdie līdzekļi gremošanas traucējumu, grēmu vai kuņģa čūlas ārstēšanai (skatīt arī
3. punktā “Kad to lietot”);  zāles, ko sauc par statīniem, holesterīna līmeņa pazemināšanai;  dažas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, piemēram, lopinavīrs un/vai ritonavīrs;  ciklosporīns, ko lieto transplantācijas vai imūno slimību gadījumā;  minerālvielas, piemēram, dzelzs, kalcijs, magnijs, alumīnijs, selēns un cinks, kas ietilpst
vitamīnu un minerālvielu preparātos (skatīt arī 3. punktā “Kad to lietot”);  zāles, piemēram, metotreksāts un topotekāns, ko lieto vēža ārstēšanai.  Konsultējieties ar ārstu, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Dažas no tām nedrīkst lietot kopā ar
Revolade vai to deva ir jāmaina, vai Jums būs jāmaina to lietošanas laiks. Ārsts pārskatīs Jūsu lietotās zāles un ieteiks piemērotus aizstājējus, ja tas būs nepieciešams.
107

Ja lietojat arī zāles, lai aizkavētu trombu veidošanos, pastāv lielāks asiņošanas risks. Ārsts ar Jums to apspriedīs.
Ja lietojat kortikosteroīdus, danazolu un/vai azatioprīnu, Jums var būt nepieciešams lietot mazāku devu vai pārtraukt šo zāļu lietošanu, kamēr lietojat Revolade.
Revolade kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet Revolade kopā ar piena produktiem vai dzērieniem, jo kalcijs piena produktos traucē zāļu uzsūkšanos. Vairāk informācijas lasiet 3. punktā „Kad to lietot”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Revolade, ja esat grūtniece, ja vien ārsts Jums to īpaši neiesaka. Revolade iedarbība grūtniecības laikā nav zināma.  Izstāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai
plānojat grūtniecību.  Izmantojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli, kamēr lietojat Revolade, lai izsargātos no
grūtniecības.  Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Revolade, pasakiet to ārstam.
Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat Revolade. Nav zināms, vai Revolade izdalās mātes pienā.  Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, izstāstiet to ārstam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Revolade var izraisīt reiboni un citas blakusparādības, kuras samazina modrību.  Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja vien neesat pārliecināts, ka
Jums nav šādu traucējumu.
3. Kā lietot Revolade
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Nemainiet Revolade devu vai lietošanas laiku, ja vien Jūsu ārsts vai farmaceits Jums nesaka to mainīt. Revolade lietošanas laikā Jūs būsiet ārsta, kuram ir pieredze Jūsu slimības ārstēšanā, uzraudzībā.
Cik daudz lietot ITP Pieaugušie un bērni (no 6 līdz 17 gadu vecumam) - parastā sākumdeva ITP gadījumā ir viena 50 mg Revolade tablete dienā. Ja Jūs esat Āzijas izcelsmes cilvēks (ķīnietis, japānis, taivānietis, taizemietis vai korejietis), Jums terapija var būt jāuzsāk ar mazāku devu - 25 mg.
Bērni (no 1 līdz 5 gadu vecumam) – parastā sākumdeva ITP gadījumā ir viena 25 mg Revolade tablete dienā.
C hepatīts Pieaugušie - parastā sākumdeva cilvēkiem ar C hepatītu ir viena 25 mg Revolade tablete dienā. Ja Jūs esat Āzijas izcelsmes cilvēks (ķīnietis, japānis, taivānietis, taizemietis vai korejietis), Jūsu sākumdeva būs tāda pati — 25 mg.
108

SAA Pieaugušie - parastā sākumdeva SAA gadījumā ir viena 50 mg Revolade tablete dienā. Ja Jūs esat Āzijas izcelsmes cilvēks (ķīnietis, japānis, taivānietis, taizemietis vai korejietis), Jums terapija var būt jāuzsāk ar mazāku devu - 25 mg.

Var būt nepieciešamas 1 līdz 2 nedēļas, lai Revolade iedarbotos. Jūsu ārsts var ieteikt mainīt Jūsu dienas devu, ņemot vērā Jūsu atbildes reakciju uz Revolade.

Kā lietot tabletes Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni.

Kad to lietot

Pārleicinieties, ka –  4 stundas pirms Revolade lietošanas  un 2 stundas pēc Revolade lietošanas

Jūs nelietojat neko no sekojošā:  piena produktus, piemēram, sieru, sviestu, jogurtu vai saldējumu,  piena vai piena kokteiļus, dzērienus, kuru sastāvā ietilpst piens, jogurts vai krējums,  antacīdus līdzekļus, kas ir zāļu veids gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai,  dažus minerālvielu un vitamīnu preparātus, ieskaitot dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju,
selēnu un cinku.

Pretējā gadījumā zāles pilnībā neuzsūksies Jūsu organismā.
Lietojiet Revolade

4 stundas pirms Revolade lietošanas...

... un 2 stundas pēc tās

NELIETOJIET piena produktus, antacīdus vai minerālvielu preparātus
Vairāk ieteikumu par piemērotiem uzturproduktiem un dzērieniem Jums sniegs ārsts.
Ja esat lietojis Revolade vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, parādiet viņam iepakojumu vai šo lietošanas instrukciju. Tiks kontrolēts, vai Jums neparādās blakusparādību pazīmes vai simptomi, un Jūs nekavējoties saņemsiet atbilstošu ārstēšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Revolade Lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet vairāk kā vienu Revolade devu vienā dienā.
Ja pārtraucat lietot Revolade Nepārtrauciet Revolade lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu. Ja ārsts Jums ieteiks pārtraukt ārstēšanu, pēc tam četras nedēļas reizi nedēļā Jums tiks pārbaudīts trombocītu skaits. Skatīt arī “Asiņošana vai asinsizplūdums pēc ārstēšanas pārtraukšanas” 4. punktā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

109

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Simptomi, kuriem jāpievērš uzmanība: vērsieties pie ārsta. Cilvēkiem, kuri lieto Revolade ITP vai pazemināta trombocītu skaita (ko izraisa C hepatīts) dēļ, var rasties potenciāli nopietnu blakusparādību pazīmes. Ja Jums rodas minētie simptomi, ir svarīgi pastāstīt to ārstam.
Palielināts trombu veidošanās risks Noteiktiem cilvēkiem var būt lielāks trombu veidošanās risks, un tādas zāles kā Revolade var saasināt šo problēmu. Pēkšņa asinsvada nosprostošanās ar trombu ir retāk sastopama blakusparādība, kas var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par trombu, piemēram:  pietūkums, sāpes, karstums, apsārtums vai jutīgums vienā kājā;  pēkšņs elpas trūkums, jo īpaši kopā ar asām sāpēm krūškurvī vai strauju elpošanu;  vēdersāpes, palielināts vēders, asinis izkārnījumos.
Aknu darbības traucējumi Revolade var izraisīt pārmaiņas, kas konstatējamas asins analīzēs un var liecināt par aknu bojājumu. Ar aknām saistīti traucējumi (asinsanalīzēs parādās kā paaugstināts enzīmu līmenis) rodas bieži un var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem. Citi ar aknām saistīti traucējumi (žults plūsmas traucējumi) rodas retāk un var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem.
Ja Jums ir jebkura no šādām aknu darbības traucējumu pazīmēm:  ādas vai acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte);  neparasti tumšas krāsas urīns,  nekavējoties pastāstiet ārstam.
Asiņošana vai asinsizplūdums pēc ārstēšanas pārtraukšanas Divu nedēļu laikā pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas trombocītu skaits Jūsu asinīs parasti samazināsies līdz līmenim, kāds bija pirms Revolade lietošanas sākšanas. Samazinātais trombocītu skaits var palielināt asiņošanas vai asinsizplūduma risku. Pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas ārsts pārbaudīs Jūsu trombocītu skaitu vismaz 4 nedēļas.  Pastāstiet ārstam, ja pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas Jums parādās zilumi vai sākas
asiņošana.
Dažiem cilvēkiem pēc peginterferona, ribavirīna un Revolade lietošanas pārtraukšanas var būt asiņošana gremošanas traktā. Simptomi var būt:  melni, darvai līdzīgi izkārnījumi (izkārnījumu krāsas pārmaiņas ir retāk sastopama
blakusparādība, kas var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem);  asinis izkārnījumos;  vemšana ar asinīm vai izvemjat masu, kas atgādina kafijas biezumus.  Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir jebkāds no šiem simptomiem.
110

Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu ziņots pieaugušiem pacientiem ar ITP:
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:  saaukstēšanās,  slikta dūša (nelabums),  caureja,  klepus,  deguna, deguna blakusdobumu, rīkles un augšējo elpceļu infekcija, saaukstēšanās (augšējo
elpceļu infekcija).
Ļoti biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  aknu enzīmu (alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeņa paaugstināšanās.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  muskuļu sāpes, muskuļu spazmas, muskuļu vājums,  muguras sāpes,  kaulu sāpes,  izteikta menstruālā asiņošana,  rīkles iekaisums un nepatīkama sajūta rijot,  acu bojājumi, tai skaitā novirzes acu pārbaužu rezultātos, acu sausums, sāpes acī un neskaidra
redze,  vemšana,  gripa,  herpes infekcija,  pneimonija,  kairinājuma sajūta un iekaisums (pietūkums) deguna blakusdobumos,  iekaisums (pietūkums) un infekcija mandelēs, iekaisums plaušās, deguna blakusdobumos,
mandelēs, degunā un rīklē,  smaganu iekaisums,  ēstgribas zudums,  durstīšanas, tirpšanas vai nejutīguma sajūta, ko sauc par “adatu durstīšanas un skudriņu
skraidīšanas” sajūtu,  miegainība,  sāpes ausīs,  sāpes, pietūkums un jutīgums vienā kājā (parasti apakšstilbā) ar siltāku ādu skartajā apvidū
(asins recekļa dziļajā vēnā pazīme),  lokalizēts, ar asinīm pildīts pietūkums asinsvada plīsuma dēļ (hematoma),  problēmas mutē, tai skaitā sausums vai iekaisums mutē, jutīga mēle, smaganu asiņošana, čūlas
mutes dobumā,  iesnas,  zobu sāpes,  sāpes un jutīgums vēderā,  aknu darbības traucējumi,  ādas pārmaiņas, arī pārmērīga svīšana, niezoši virs ādas pacelti izsitumi, sarkani plankumi, ādas
izskata pārmaiņas,  matu izkrišana,  putains, duļķains vai burbuļains urīns (proteīna urīna pazīme),  vispārēja slikta pašsajūta, paaugstināta temperatūra, karstuma sajūta,  sāpes krūtīs,  miega traucējumi, depresija,  migrēna,  pavājināta redze,
111

 griešanā sajūta (vertigo),  vēdera pūšanās/gāzes.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija),  samazināts trombocītu skaits (trombocitopēnija),  samazināts balto asins šūnu skaits,  pazemināts hemoglobīna līmenis,  samazināts eozinofīlo skaits,  palielināts balto asins šūnu skaits (leikocitoze),  paaugstināts urīnskābes līmenis,  pazemināts kālija līmenis,  paaugstināts kreatinīna līmenis,  paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis,  paaugstināts aknu enzīmu (aspartātaminotransferāzes (AsAT) līmenis,  paaugstināts bilirubīna (vielas, ko izstrādā aknas) līmenis,  paaugstināts dažu proteīnu līmenis.
Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  asins piegādes pārtraukums kādai sirds daļai,  pēkšņs elpas trūkums, īpaši ja tas ir vienlaikus ar asām sāpēm krūšu kurvī un/vai ātru elpošanu,
kas var liecināt par trombu plaušās (skatīt “Palielināts trombu veidošanās risks” iepriekš 4. punktā),  plaušu daļas funkcijas zudums, ko izraisījusi plaušu artērijas nosprostošanās,  aknu darbības traucējumi, ieskaitot acu baltumu un ādas dzeltenu nokrāsu (skatīt “Aknu darbības traucējumi” iepriekš 4. punktā),  aknu bojājums zāļu dēļ,  paātrināta sirdsdarbība, neregulāra sirdsdarbība, zilgana ādas krāsa,  sirdsdarbības ritma traucējumi (QT intervāla pagarināšanās),  asins receklis,  sāpīgs locītavu pietūkums, ko izraisījusi urīnskābe (podagra),  intereses zudums, garastāvokļa pārmaiņas,  līdzsvara traucējumi, runas un nervu darbības traucējumi,  acu bojājumi, tai skaitā pastiprināta asaru veidošanās, acs lēcas apduļķošanās (katarakta), tīklenes asiņošana,  deguna, rīkles un deguna blakusdobumu patoloģijas, elpošanas traucējumi miegā,  gremošanas sistēmas traucējumi, to vidū bieža vēdera izeja, saindēšanās ar pārtiku, asinis izkārnījumos,  taisnās zarnas asiņošana, asinis izkārnījumos, vēdera uzpūšanās, aizcietējums,  problēmas mutē, tai skaitā sausums vai iekaisums mutē, jutīga mēle, smaganu asiņošana,  saules izraisīts apdegums,  apsārtums vai pietūkums ap brūci, asiņošana ap ādā ievietotu katetru (ja ievietots), svešķermeņa sajūta,  nieru darbības traucējumi, to vidū nieru iekaisums, pārmērīga urinēšana naktī, nieru mazspēja, baltās asins šūnas (leikocīti) urīnā,  auksti sviedri,  ādas infekcija,  ādas pārmaiņas, arī ādas krāsas pārmaiņas, lobīšanās, apsārtums, nieze un svīšana.
112

Retākas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  sarkano asins šūnu formas izmaiņas,  palielināts trombocītu skaits,  pazemināts kalcija līmenis,  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija), ko izraisījusi pārmērīga sarkano asins šūnu
sabrukšana (hemolītiska anēmija),  palielināts mielocītu skaits,  palielināts stabiņkodolaino neitrofīlo leikocītu skaits,  paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs,  paaugstināts albumīna līmenis asinīs,  paaugstināts kopējā proteīna līmenis,  pazemināts albumīna līmenis asinīs,  paaugstināts urīna pH,  paaugstināts hemoglobīna līmenis.
Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu ziņots bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar ITP: Ja šīs blakusparādības kļūst smagas, lūdzu informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 bērniem:  infekcija degunā, deguna blakusdobumos, rīklē un augšējos elpceļos, saaukstēšanās (augšējo
elpceļu infekcija),  caureja,  sāpes vēderā,  klepus,  paaugstināta ķermeņa temperatūra,  slikta dūša (nelabums).
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 bērniem:  miega problēmas (bezmiegs),  zobu sāpes,  deguna un kakla sāpes,  niezošs, tekošs vai aizlikts deguns,  iekaisis kakls, iesnas, aizlikts deguns un šķaudīšana,  problēmas mutē, tai skaitā sausums vai iekaisums mutē, jutīga mēle, smaganu asiņošana, čūlas
mutē.
Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu kombinācijā ar peginterferonu un ribavirīnu ziņots pacientiem ar HCV:
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:  galvassāpes,  samazināta ēstgriba,  klepus,  slikta dūša (nelabums), caureja,  sāpes muskuļos, muskuļu vājums,  nieze,  enerģijas trūkums,  augsta ķermeņa temperatūra,  neparasta matu izkrišana,  vājuma sajūta,  gripai līdzīga slimība,
113

 plaukstu vai pēdu pietūkums,  drebuļi.
Ļoti biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  samazināts eritrocītu skaits (anēmija).
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  urīnceļu infekcija,  deguna eju, rīkles un mutes iekaisums, gripai līdzīgi simptomi, sausums mutē, jēlums vai
iekaisums mutē, zobu sāpes,  svara zudums,  miega traucējumi, patoloģiska miegainība, depresija, trauksme,  reibonis, problēmas ar uzmanību un atmiņu, garastāvokļa pārmaiņas,  plaukstu vai pēdu tirpšana vai nejutīgums,  drudzis, galvassāpes,  acu problēmas, tai skaitā acs lēcas apduļķošanās (katarakta), acu sausums, nelieli dzelteni
izgulsnējumi tīklenē, acu baltumu dzelte,  asiņošana tīklenē,  griešanās sajūta (vertigo),  ātra vai neregulāra sirdsdarbība (sirdsklauves), elpas trūkums,  klepus ar gļotu atklepošanu, iesnas, gripa, herpes infekcija, rīkles iekaisums un nepatīkama
sajūta rijot,  gremošanas sistēmas traucējumi, tai skaitā vemšana, vēdersāpes, gremošanas traucējumi,
aizcietējums, vēdera uzpūšanās, garšas pārmaiņas, kuņģa iekaisums, hemoroīdi, zarnu kairinājums,  zobu sāpes,  aknu darbības traucējumi, tai skaitā trombs, audzējs aknās (skatīt “Aknu darbības traucējumi” iepriekš 4. punktā),  ādas pārmaiņas, tai skaitā izsitumi, sausa āda, ekzēma, ādas apsārtums, nieze, pastiprināta svīšana, neparasti ādas izaugumi,  sāpes locītavās, muguras sāpes, kaulu sāpes, sāpes plaukstās vai pēdās, muskuļu spazmas,  aizkaitināmība, slikta vispārējā pašsajūta, sāpes krūškurvī un diskomforta sajūta,  deguna eju, deguna blakusdobumu, rīkles un augšējo elpceļu iekaisums, saaukstēšanās (augšējo elpceļu infekcija),  depresija, trauksme, miega traucējumi, nervozitāte.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  paaugstināts cukura (glikozes) līmenis asinīs,  samazināts balto asins šūnu skaits,  samazināts asins olbaltumvielu daudzums,  paaugstināts bilirubīna ( vielas, ko izstrādā aknas) līmenis,  izmaiņas enzīmos, kuri kontrolē asinsreci.
114

Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  sāpīga urinēšana,  sirds ritma traucējumi (QT intervāla pagarinājums),  vēdera gripa (gastroenterīts),  ādas pārmaiņas, tai skaitā ādas krāsas pārmaiņas, lobīšanās, apsārtums, nieze un svīšana,  acu baltumu un ādas dzeltena nokrāsa (dzelte),  pietūkuši asinsvadi un barības vada asiņošana,  izsitumi, zilums injekcijas vietā,  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija), ko izraisījusi pārmērīga sarkano asins šūnu
sabrukšana (hemolītiska anēmija),  apjukums, satraukums,  zāļu izraisīts aknu bojājums.
Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu ziņots pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju (SAA): Ja šīs blakusparādības kļūst smagas, lūdzu informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:  klepus,  galvassāpes,  sāpes degunā un kaklā,  caureja,  slikta dūša,  locītavu sāpes (artralģija),  sāpes ekstremitātēs (rokās, kājās, plaukstās un pēdās),  reibonis,  izteikta noguruma sajūta (nespēks),  drudzis,  drebuļi,  niezošas acis,  čūlas mutē,  sāpes vēderā,  muskuļu spazmas.
Ļoti biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  izmainītas šūnas kaulu smadzenēs.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  trauksme,  depresija,  aukstuma sajūta,  slikta pašsajūta,  acu bojājumi, piemēram, miglaina redze, acs lēcas apduļķošanās (katarakta), plankumi vai
izgulsnējumi acī (izgulsnējumi stiklveida ķermenī), acs sausums, niezošas acis, acu baltumu vai ādas dzelte,  deguna asiņošana,  smaganu asiņošana,  gremošanas traucējumi, piemēram, slikta dūša (vemšana), ēstgribas pārmaiņas (pastiprināta vai pavājināta), sāpes/nepatīkama sajūta vēderā, uzpūties vēders, pastiprināta gāzu veidošana un izvadīšana, izkārnījumu krāsas maiņa,  ģībonis,
115

 ādas bojājumi, piemēram, sīki sarkani vai sārti plankumi, ko izraisa asiņošana ādā (petēhijas), izsitumi, nieze, ādas bojājumi,
 muguras sāpes,  muskuļu sāpes,  kaulu sāpes,  vājums (astēnija),  audu pietūkums apakšstilbos šķidruma uzkrāšanās dēļ,  patoloģiskas krāsas urīns,  asins apgādes pārtraukums liesai (liesas infarkts),  iesnas.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  enzīmu līmeņa paaugstināšanās muskuļu sabrukšanas dēļ (kreatīnfosfokināze),  dzelzs uzkrāšanās asinīs (dzelzs pārslodze),  pazemināts glikozes līmenis asinīs (hipoglikēmija),  paaugstināts bilirubīna (vielas, ko izstrādā aknas) līmenis  paaugstināts aknu enzīmu (aspartātaminotransferāzes AsAT) līmenis,  samazināts balto asins šunu skaits.
Blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms Biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem:  ādas krāsas pārmaiņas,  tumšāka ādas krāsa,  ādas un acu baltumu dzeltena nokrāsa, jutīgums aknu rajonā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Revolade
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Revolade satur Revolade aktīvā viela ir eltrombopags.
12,5 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu kas atbilst 12,5 mg eltrombopaga.
25 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu kas atbilst 25 mg eltrombopaga.
116

50 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 50 mg eltrombopaga.
75 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur eltrombopaga olamīnu, kas atbilst 75 mg eltrombopaga.
Citas sastāvdaļas ir: hipromeloze, makrogols 400, magnija stearāts, mannīts (E421), mikrokristāliskā celuloze, povidons (K30), nātrija cietes glikolāts, titāna dioksīds (E171).
Revolade 12,5 mg un 25 mg tabletes satur arī polisorbātu 80 (E433).
Revolade 50 mg apvalkotās tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E172) un dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Revolade 75 mg tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E172) un melno dzelzs oksīdu (E172).
Revolade ārējais izskats un iepakojums Revolade 12,5 mg apvalkotās tabletes ir apaļas, abpusēji izliektas, baltas, ar iespiedumu ‘GS NMZ1’ un ‘12,5’ vienā pusē.
Revolade 25 mg apvalkotās tabletes ir apaļas, abpusēji izliektas, baltas, ar iespiedumu ‘GS NX3’ un ‘25’ vienā pusē.
Revolade 50 mg apvalkotās tabletes ir apaļas, abpusēji izliektas, brūnas, ar iespiedumu ‘GS UFU’ un ‘50’ vienā pusē.
Revolade 75 mg apvalkotās tabletes ir apaļas, abpusēji izliektas, sārtas, ar iespiedumu "GS FFS" un "75" vienā pusē.
Tās ir iepakotas alumīnija blisteros, kas ievietoti kastītē, kurā ir 14 vai 28 apvalkotās tabletes, vai vairāku kastīšu iepakojumā, kurā ir 84 apvalkotās tabletes (3 iepakojumi pa 28) .
Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija
117

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA “Novartis Baltics” Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

118

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

119

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
eltrombopagum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Revolade un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Revolade lietošanas 3. Kā lietot Revolade 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Revolade 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Norādījumi lietošanai
1. Kas ir Revolade un kādam nolūkam to lieto
Revolade satur eltrombopagu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par trombopoetīna receptoru agonistiem. To lieto, lai palīdzētu palielināt trombocītu skaitu Jūsu asinīs. Trombocīti ir asins šūnas, kas palīdz mazināt vai novērst asiņošanu.
 Revolade lieto, lai ārstētu ar asiņošanu saistītu slimību, ko sauc par imūno (primāru) trombocitopēniju (ITP), pacientiem no 1 gada, vecuma kuri ārstēšanā jau saņēma citas zāles (kortikosteroīdus vai imūnglobulīnus), bet tās neiedarbojās.
ITP izraisa mazs trombocītu skaits asinīs (trombocitopēnija). Cilvēkiem ar ITP ir palielināts asiņošanas risks. Simptomi, ko pacienti ar ITP var ievērot, ir petēhijas (punktveida plakani, sarkani plankumi zem ādas), zilumi, deguna asiņošana, smaganu asiņošana un nespēja apturēt asiņošanu sagriešanās vai traumas gadījumā.
 Revolade var lietot arī maza trombocītu skaita (trombocitopēnijas) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar hronisku C vīrushepatīta (HCV) infekciju, ja interferona terapijas laikā ir bijušas ar nevēlamām blakusparādībām saistītas problēmas. Daudziem cilvēkiem ar C hepatītu ir mazs trombocītu skaits — ne tikai slimības rezultātā, bet arī dažu šīs slimības ārstēšanā izmantotu pretvīrusu zāļu dēļ. Revolade lietošana var Jums palīdzēt pabeigt pilnu pretvīrusu zāļu kursu (peginterferons un ribavirīns).
 Revolade var lietot arī tādu pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir smagas aplastiskas anēmijas (SAA) izraisīts mazs asins šūnu skaits. SAA ir slimība, kad ir bojātas kaulu smadzenes, tādēļ nav pietiekams skaits sarkano asins šūnu (anēmija), balto asins šūnu (leikopēnija) un trombocītu (trombocitopēnija).
120

2. Kas Jums jāzina pirms Revolade lietošanas
Nelietojiet Revolade šādos gadījumos  Ja Jums ir alerģija pret eltrombopagu vai kādu citu (6. punktā “Ko Revolade satur” minēto)
šo zāļu sastāvdaļu.  Konsultējieties ar ārstu, ja uzskatāt, ka tas attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Revolade lietošanas konsultējieties ar ārstu:  ja Jums ir aknu darbības traucējumi. Cilvēki, kuriem ir mazs trombocītu skaits, kā arī
progresējoša hroniska (ilgstoša) aknu slimība, ir pakļauti lielākam blakusparādību riskam, ieskaitot dzīvību apdraudošu aknu bojājumu un trombus. Ja ārsts izlems, ka Revolade lietošanas ieguvumi pārsniedz risku ārstēšanas laikā Jūs cieši uzraudzīs.  ja Jums pastāv vēnu vai artēriju trombozes risks vai Jūs zināt, ka trombu veidošanās ir raksturīga parādība Jūsu ģimenē. Jums var būt palielināts trombu risks:
 kļūstot vecākam;  ja Jums ilgu laiku ir bijis jāievēro gultas režīms;  ja Jums ir vēzis;  ja Jūs lietojat kontracepcijas tabletes vai hormonu aizstājterapiju;  ja Jums ir nesen veikta ķirurģiska operācija vai bijusi fiziska trauma;  ja Jums ir ļoti liels svars (aptaukošanās);  ja Jūs esat smēķētājs;  ja Jums ir progresējusi hroniska aknu slimība.  Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, lūdzu, pastāstiet to ārstam pirms
ārstēšanas sākšanas. Jūs nedrīkstat lietot Revolade, ja vien ārsts neuzskata, ka sagaidāmais ieguvums atsver trombozes risku.  ja Jums ir katarakta (acs lēcas apduļķošanās).  ja Jums ir cita asins slimība, piemēram, mielodisplastiskais sindroms (MDS). Jūsu ārsts pirms Revolade lietošanas uzsākšanas veiks pārbaudes, lai pārliecinātos, ka Jums nav šīs asins slimības. Ja Jums ir MDS un Jūs lietojat Revolade, MDS var pastiprināties.  Pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums.
Acu izmeklējumi Ārsts ieteiks Jums pārbaudi kataraktas atklāšanai. Ja Jums regulāri netiek veikti standarta acu izmeklējumi, Jūsu ārstam jāparūpējas par regulārām pārbaudēm. Jums var veikt arī pārbaudes, lai konstatētu, vai nav radusies asiņošana tīklenē vai ap to (gaismas jutīgs šūnu slānis acs mugurējā daļā).
Jums būs nepieciešamas regulāras pārbaudes Pirms Revolade lietošanas uzsākšanas Jūsu ārsts veiks asinsanalīzes, lai pārbaudītu asins šūnas, ieskaitot trombocītus. Šos testus veiks noteiktos intervālos arī zāļu lietošanas laikā.
Asinsanalīzes aknu darbības pārbaudīšanai Revolade var izmainīt asinsanalīžu rezultātus, kas var būt aknu bojājuma pazīmes - palielināts dažu aknu enzīmu līmenis, īpaši bilirubīna un alanīna / aspartāta transamināžu līmenis. Ja zema trombocītu skaita novēršanai, ko izraisījis C hepatīts, Jūs lietojat Revolade kopā ar terapiju uz interferona bāzes, ir iespējama dažu aknu problēmu pastiprināšanās.
Jums būs jāveic asins analīzes, lai pārbaudītu aknu darbību, pirms sāksiet lietot Revolade, kā arī laiku pa laikam šo zāļu lietošanas laikā. Jums var būt jāpārtrauc Revolade lietošana, ja šo vielu daudzums stipri palielināsies vai ja Jums parādīsies citas aknu bojājuma pazīmes.  Izlasiet informāciju šīs lietošanas instrukcijas 4. punktā, sadaļā "Aknu darbības
traucējumi”.
121

Asinsanalīzes trombocītu skaita noteikšanai Ja pārtrauksiet Revolade lietošanu, dažu dienu laikā Jūsu trombocītu skaits, visticamāk, atkal samazināsies. Trombocītu skaits tiks kontrolēts, un ārsts ar Jums pārrunās nepieciešamos piesardzības pasākumus.
Ļoti liels trombocītu skaits asinīs var radīt palielinātu asinsreces risku. Tomēr asins trombi var veidoties arī pie normāla vai pat samazināta trombocītu skaita. Jūsu ārsts pielāgos Revolade devu, lai nodrošinātu, ka trombocītu skaits nekļūtu pārāk liels.
Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums ir kāda no tālāk minētajām trombu pazīmēm:  pietūkums, sāpes vai jutīgums vienā kājā;  pēkšņs elpas trūkums, īpaši kopā ar asām sāpēm krūšu kurvī un/vai ātru elpošanu;  sāpes vēderā, palielināts vēders, asinis izkārnījumos.
Kaulu smadzeņu pārbaudes Cilvēkiem, kuriem ir problēmas ar kaulu smadzenēm, tādas zāles kā Revolade šādas problēmas var paasināt. Pazīmes, kas var liecināt par pārmaiņām kaulu smadzenēs, ir izmaiņas asins analīzēs. Revolade terapijas laikā Jūsu ārsts var veikt arī pārbaudes, lai pārbaudītu kaulu smadzenes tiešā veidā.
Pārbaudes, lai noteiktu asiņošanu gremošanas traktā Ja Jūs kopā ar Revolade lietojat terapiju uz interferona bāzes, Jūs uzraudzīs, vai pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas nerodas jebkādas pazīmes, kas varētu liecināt par asiņošanu Jūsu kuņģī vai zarnās.
Sirdsdarbības uzraudzība Jūsu ārsts var uzskatīt par nepieciešamu ārstēšanas laikā ar Revolade kontrolēt Jūsu sirdsdarbību un veikt elektrokardiogrammu (EKG).
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki) Dati par Revolade lietošanu pacientiem, kuri ir 65 gadus veci un vecāki, ir ierobežoti. Jāievēro piesardzība, lietojot Revolade pacientiem, kuri ir 65 gadus veci vai vecāki.
Bērni un pusaudži Revolade nav ieteicams bērniem vecumā līdz 1 gadam, kuriem ir ITP. To nav ieteicams lietot arī cilvēkiem līdz 18 gadu vecumam, kuriem ir C hepatīta vai smagas aplastiskas anēmijas izraisīts samazināts trombocītu skaits.
Citas zāles un Revolade Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, ko var iegādāties bez receptes, un vitamīniem.
Dažas bieži lietotas zāles mijiedarbojas ar Revolade – ieskaitot recepšu un bezrecepšu zāles un minerālvielas. Pie tām pieder:  antacīdie līdzekļi gremošanas traucējumu, grēmu vai kuņģa čūlas ārstēšanai (skatīt arī
3. punktā “Kad to lietot”);  zāles, ko sauc par statīniem, holesterīna līmeņa pazemināšanai;  dažas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, piemēram, lopinavīrs un/vai ritonavīrs;  ciklosporīns, ko lieto transplantācijas vai imūno slimību gadījumā;  minerālvielas, piemēram, dzelzs, kalcijs, magnijs, alumīnijs, selēns un cinks, kas ietilpst
vitamīnu un minerālvielu preparātos (skatīt arī 3. punktā “Kad to lietot”);  zāles, piemēram, metotreksāts un topotekāns, ko lieto vēža ārstēšanai.  Konsultējieties ar ārstu, ja lietojat kādas no šīm zālēm. Dažas no tām nedrīkst lietot kopā ar
Revolade vai to deva ir jāmaina, vai Jums būs jāmaina to lietošanas laiks. Ārsts pārskatīs Jūsu lietotās zāles un ieteiks piemērotus aizstājējus, ja tas būs nepieciešams.
122

Ja lietojat arī zāles, lai aizkavētu trombu veidošanos, pastāv lielāks asiņošanas risks. Ārsts ar Jums to apspriedīs.

Ja lietojat kortikosteroīdus, danazolu un/vai azatioprīnu, Jums var būt nepieciešams lietot mazāku devu vai pārtraukt šo zāļu lietošanu, kamēr lietojat Revolade.

Revolade kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet Revolade kopā ar piena produktiem vai dzērieniem, jo kalcijs piena produktos traucē zāļu uzsūkšanos. Vairāk informācijas lasiet 3. punktā „Kad to lietot”.

Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Revolade, ja esat grūtniece, ja vien ārsts Jums to īpaši neiesaka. Revolade iedarbība grūtniecības laikā nav zināma.  Izstāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai
plānojat grūtniecību.  Izmantojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli, kamēr lietojat Revolade, lai izsargātos no
grūtniecības.  Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Revolade, pasakiet to ārstam.

Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat Revolade. Nav zināms, vai Revolade izdalās mātes pienā.



Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, izstāstiet to ārstam.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Revolade var izraisīt reiboni un citas blakusparādības, kuras samazina modrību.  Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja vien neesat pārliecināts, ka
Jums nav šādu traucējumu.

3. Kā lietot Revolade
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Nemainiet Revolade devu vai lietošanas laiku, ja vien Jūsu ārsts vai farmaceits Jums nesaka to mainīt. Revolade lietošanas laikā Jūs būsiet ārsta, kuram ir pieredze Jūsu slimības ārstēšanā, uzraudzībā.
Cik daudz lietot ITP Pieaugušie un bērni (no 6 līdz 17 gadu vecumam) - parastā sākumdeva ITP gadījumā ir divas 25 mg Revolade paciņas dienā. Ja Jūs esat Āzijas izcelsmes cilvēks (ķīnietis, japānis, taivānietis, taizemietis vai korejietis), Jums terapija var būt jāuzsāk ar mazāku devu - 25 mg.
Bērni (no 1 līdz 5 gadu vecumam) – parastā sākumdeva ITP gadījumā ir viena 25 mg Revolade paciņa dienā.
C hepatīts Pieaugušie - parastā sākumdeva cilvēkiem ar C hepatītu ir viena 25 mg Revolade paciņa dienā. Ja Jūs esat Āzijas izcelsmes cilvēks (ķīnietis, japānis, taivānietis, taizemietis vai korejietis), Jūsu sākumdeva būs tāda pati — 25 mg.

123

SAA Pieaugušie - parastā sākumdeva SAA gadījumā ir divas 25 mg Revolade paciņas dienā. Ja Jūs esat Āzijas izcelsmes cilvēks (ķīnietis, japānis, taivānietis, taizemietis vai korejietis), Jums terapija var būt jāuzsāk ar mazāku devu - 25 mg.
Var būt nepieciešamas 1 līdz 2 nedēļas, lai Revolade iedarbotos. Jūsu ārsts var ieteikt mainīt Jūsu dienas devu, ņemot vērā Jūsu atbildes reakciju uz Revolade.
Kā lietot šīs zāles Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir paciņās, kuru saturs pirms lietošanas ir jāsajauc. Šīs lietošanas instrukcijas beigās pēc 6. punkta ir Norādījumi lietošanai, kā sajaukt un lietot zāles. Ja Jums ir jautājumi vai ja Jūs nesaprotat norādījumus lietošanai, konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu.
SVARĪGI – Lietojiet zāles nekavējoties pēc pulvera sajaukšanas ar ūdeni. Ja 30 minūšu laikā pēc sajaukšanas Jūs zāles neizlietojat, Jums būs jāpagatavo jauna zāļu deva. Šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai nelietojiet atkārtoti. Jālieto jauna vienreizējas lietošanas šļirce suspensijas iekšķīgai lietošanai, lai pagatavotu katru Revolade suspensija iekšķīgai lietošanai devu.
Kad to lietot
Pārleicinieties, ka – I 4 stundas pirms Revolade lietošanas II un 2 stundas pēc Revolade lietošanas
Jūs nelietojat neko no sekojošā:  piena produktus, piemēram, sieru, sviestu, jogurtu vai saldējumu,  piena vai piena kokteiļus, dzērienus, kuru sastāvā ietilpst piens, jogurts vai krējums,  antacīdus līdzekļus, kas ir zāļu veids gremošanas traucējumu un grēmu ārstēšanai,  dažus minerālvielu un vitamīnu preparātus, ieskaitot dzelzi, kalciju, magniju, alumīniju,
selēnu un cinku.
Pretējā gadījumā zāles pilnībā neuzsūksies Jūsu organismā.

Lietojiet Revolade

4 stundas pirms Revolade lietošanas...

... un 2 stundas pēc tās

NELIETOJIET piena produktus, antacīdus vai minerālvielu preparātus
Vairāk ieteikumu par piemērotiem uzturproduktiem un dzērieniem Jums sniegs ārsts.
Ja esat lietojis Revolade vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, parādiet viņam iepakojumu vai šo lietošanas instrukciju. Tiks kontrolēts, vai Jums neparādās blakusparādību pazīmes vai simptomi, un Jūs nekavējoties saņemsiet atbilstošu ārstēšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Revolade Lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet vairāk kā vienu Revolade devu vienā dienā.
124

Ja pārtraucat lietot Revolade Nepārtrauciet Revolade lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu. Ja ārsts Jums ieteiks pārtraukt ārstēšanu, pēc tam četras nedēļas reizi nedēļā Jums tiks pārbaudīts trombocītu skaits. Skatīt arī “Asiņošana vai asinsizplūdums pēc ārstēšanas pārtraukšanas” 4. punktā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Simptomi, kuriem jāpievērš uzmanība: vērsieties pie ārsta. Cilvēkiem, kuri lieto Revolade ITP vai pazemināta trombocītu skaita (ko izraisa C hepatīts) dēļ, var rasties potenciāli nopietnu blakusparādību pazīmes. Ja Jums rodas minētie simptomi, ir svarīgi pastāstīt to ārstam.
Palielināts trombu veidošanās risks Noteiktiem cilvēkiem var būt lielāks trombu veidošanās risks, un tādas zāles kā Revolade var saasināt šo problēmu. Pēkšņa asinsvada nosprostošanās ar trombu ir retāk sastopama blakusparādība, kas var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par trombu, piemēram:  pietūkums, sāpes, karstums, apsārtums vai jutīgums vienā kājā;  pēkšņs elpas trūkums, jo īpaši kopā ar asām sāpēm krūškurvī vai strauju elpošanu;  vēdersāpes, palielināts vēders, asinis izkārnījumos.
Aknu darbības traucējumi Revolade var izraisīt pārmaiņas, kas konstatējamas asins analīzēs un var liecināt par aknu bojājumu. Ar aknām saistīti traucējumi (asinsanalīzēs parādās kā paaugstināts enzīmu līmenis) rodas bieži un var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem. Citi ar aknām saistīti traucējumi (žults plūsmas traucējumi) rodas retāk un var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem.
Ja Jums ir jebkura no šādām aknu darbības traucējumu pazīmēm:  ādas vai acu baltumu dzeltena nokrāsa (dzelte);  neparasti tumšas krāsas urīns  nekavējoties pastāstiet ārstam.
Asiņošana vai asinsizplūdums pēc ārstēšanas pārtraukšanas Divu nedēļu laikā pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas trombocītu skaits Jūsu asinīs parasti samazināsies līdz līmenim, kāds bija pirms Revolade lietošanas sākšanas. Samazinātais trombocītu skaits var palielināt asiņošanas vai asinsizplūduma risku. Pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas ārsts pārbaudīs Jūsu trombocītu skaitu vismaz 4 nedēļas.  Pastāstiet ārstam, ja pēc Revolade lietošanas pārtraukšanas Jums parādās zilumi vai sākas
asiņošana.
Dažiem cilvēkiem pēc peginterferona, ribavirīna un Revolade lietošanas pārtraukšanas var būt asiņošana gremošanas traktā (GT). Simptomi var būt:  melni, darvai līdzīgi izkārnījumi (tā var būt GT asiņošanas pazīme, izkārnījumu krāsas
pārmaiņas ir retāk sastopama blakusparādība, kas var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem);  asinis izkārnījumos;  vemšana ar asinīm vai Jūs izvemjat masu, kas atgādina kafijas biezumus.  Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir jebkāds no šiem simptomiem.
125

Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu ziņots pieaugušiem pacientiem ar ITP:
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:  saaukstēšanās,  slikta dūša (nelabums),  caureja,  klepus,  deguna, deguna blakusdobumu, rīkles un augšējo elpceļu infekcija, saaukstēšanās (augšējo
elpceļu infekcija).
Ļoti biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  aknu enzīmu (alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeņa paaugstināšanās.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  muskuļu sāpes, muskuļu spazmas, muskuļu vājums,  muguras sāpes,  kaulu sāpes,  izteikta menstruālā asiņošana,  rīkles iekaisums un nepatīkama sajūta rijot,  acu bojājumi, tai skaitā novirzes acu pārbaužu rezultātos, acu sausums, sāpes acī un neskaidra
redze,  vemšana,  gripa,  herpes infekcija,  pneimonija,  kairinājuma sajūta un iekaisums (pietūkums) deguna blakusdobumos,  iekaisums (pietūkums) un infekcija mandelēs, iekaisums plaušās, deguna blakusdobumos,
mandelēs, degunā un rīklē,  smaganu iekaisums,  ēstgribas zudums,  durstīšanas, tirpšanas vai nejutīguma sajūta, ko sauc par “adatu durstīšanas un skudriņu
skraidīšanas” sajūtu,  miegainība,  sāpes ausīs,  sāpes, pietūkums un jutīgums vienā kājā (parasti apakšstilbā) ar siltāku ādu skartajā apvidū
(asins recekļa dziļajā vēnā pazīme),  lokalizēts, ar asinīm pildīts pietūkums asinsvada plīsuma dēļ (hematoma),  problēmas mutē, tai skaitā sausums vai iekaisums mutē, jutīga mēle, smaganu asiņošana, čūlas
mutes dobumā,  iesnas,  zobu sāpes,  sāpes un jutīgums vēderā,  aknu darbības traucējumi,  ādas pārmaiņas, arī pārmērīga svīšana, niezoši virs ādas pacelti izsitumi, sarkani plankumi, ādas
izskata pārmaiņas,  matu izkrišana,  putains, duļķains vai burbuļains urīns (proteīna urīna pazīme),  vispārēja slikta pašsajūta, paaugstināta temperatūra, karstuma sajūta,  sāpes krūtīs,  miega traucējumi, depresija,
126

 migrēna,  pavājināta redze,  griešanā sajūta (vertigo),  vēdera pūšanās/gāzes.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija),  samazināts trombocītu skaits (trombocitopēnija),  samazināts balto asins šūnu skaits,  pazemināts hemoglobīna līmenis,  samazināts eozinofīlo skaits,  palielināts balto asins šūnu skaits (leikocitoze),  paaugstināts urīnskābes līmenis,  pazemināts kālija līmenis,  paaugstināts kreatinīna līmenis,  paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis,  paaugstināts aknu enzīmu (aspartātaminotransferāzes (AsAT) līmenis,  paaugstināts bilirubīna (vielas, ko izstrādā aknas) līmenis,  paaugstināts dažu proteīnu līmenis.
Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  asins piegādes pārtraukums kādai sirds daļai,  pēkšņs elpas trūkums, īpaši ja tas ir vienlaikus ar asām sāpēm krūšu kurvī un/vai ātru elpošanu,
kas var liecināt par trombu plaušās (skatīt “Palielināts trombu veidošanās risks” iepriekš 4. punktā),  plaušu daļas funkcijas zudums, ko izraisījusi plaušu artērijas nosprostošanās,  aknu darbības traucējumi, ieskaitot acu baltumu un ādas dzeltenu nokrāsu (skatīt “Aknu darbības traucējumi” iepriekš 4. punktā),  aknu bojājums zāļu dēļ,  paātrināta sirdsdarbība, neregulāra sirdsdarbība, zilgana ādas krāsa,  sirdsdarbības ritma traucējumi (QT intervāla pagarināšanās),  asins receklis,  sāpīgs locītavu pietūkums, ko izraisījusi urīnskābe (podagra),  intereses zudums, garastāvokļa pārmaiņas,  līdzsvara traucējumi, runas un nervu darbības traucējumi,  acu bojājumi, tai skaitā pastiprināta asaru veidošanās, acs lēcas apduļķošanās (katarakta), tīklenes asiņošana,  deguna, rīkles un deguna blakusdobumu patoloģijas, elpošanas traucējumi miegā,  gremošanas sistēmas traucējumi, to vidū bieža vēdera izeja, saindēšanās ar pārtiku, asinis izkārnījumos,  taisnās zarnas asiņošana, asinis izkārnījumos, vēdera uzpūšanās, aizcietējums,  problēmas mutē, tai skaitā sausums vai iekaisums mutē, jutīga mēle, smaganu asiņošana,  saules izraisīts apdegums,  apsārtums vai pietūkums ap brūci, asiņošana ap ādā ievietotu katetru (ja ievietots), svešķermeņa sajūta,  nieru darbības traucējumi, to vidū nieru iekaisums, pārmērīga urinēšana naktī, nieru mazspēja, baltās asins šūnas (leikocīti) urīnā,  auksti sviedri,  ādas infekcija,  ādas pārmaiņas, arī ādas krāsas pārmaiņas, lobīšanās, apsārtums, nieze un svīšana.
127

Retākas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  sarkano asins šūnu formas izmaiņas,  palielināts trombocītu skaits,  pazemināts kalcija līmenis,  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija), ko izraisījusi pārmērīga sarkano asins šūnu
sabrukšana (hemolītiska anēmija),  palielināts mielocītu skaits,  palielināts stabiņkodolaino neitrofīlo leikocītu skaits,  paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs,  paaugstināts albumīna līmenis asinīs,  paaugstināts kopējā proteīna līmenis,  pazemināts albumīna līmenis asinīs,  paaugstināts urīna pH,  paaugstināts hemoglobīna līmenis.
Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu ziņots bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar ITP: Ja šīs blakusparādības kļūst smagas, lūdzu informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 bērniem:  infekcija degunā, deguna blakusdobumos, rīklē un augšējos elpceļos, saaukstēšanās (augšējo
elpceļu infekcija),  caureja,  sāpes vēderā,  klepus,  paaugstināta ķermeņa temperatūra,  slikta dūša (nelabums).
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 bērniem:  miega problēmas (bezmiegs),  zobu sāpes,  deguna un kakla sāpes,  niezošs, tekošs vai aizlikts deguns,  iekaisis kakls, iesnas, aizlikts deguns un šķaudīšana,  problēmas mutē, tai skaitā sausums vai iekaisums mutē, jutīga mēle, smaganu asiņošana, čūlas
mutē.
Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu kombinācijā ar peginterferonu un ribavirīnu ziņots pacientiem ar HCV:
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:  galvassāpes,  samazināta ēstgriba,  klepus,  slikta dūša (nelabums), caureja,  sāpes muskuļos, muskuļu vājums,  nieze,  enerģijas trūkums,  augsta ķermeņa temperatūra,  neparasta matu izkrišana,
128

 vājuma sajūta,  gripai līdzīga slimība,  plaukstu vai pēdu pietūkums,  drebuļi.
Ļoti biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  samazināts eritrocītu skaits (anēmija).
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  urīnceļu infekcija,  deguna eju, rīkles un mutes iekaisums, gripai līdzīgi simptomi, sausums mutē, jēlums vai
iekaisums mutē, zobu sāpes,  svara zudums,  miega traucējumi, patoloģiska miegainība, depresija, trauksme,  reibonis, problēmas ar uzmanību un atmiņu, garastāvokļa pārmaiņas,  plaukstu vai pēdu tirpšana vai nejutīgums,  drudzis, galvassāpes,  acu problēmas, tai skaitā acs lēcas apduļķošanās (katarakta), acu sausums, nelieli dzelteni
izgulsnējumi tīklenē, acu baltumu dzelte,  asiņošana tīklenē,  griešanās sajūta (vertigo),  ātra vai neregulāra sirdsdarbība (sirdsklauves), elpas trūkums,  klepus ar gļotu atklepošanu, iesnas, gripa, herpes infekcija, rīkles iekaisums un nepatīkama
sajūta rijot,  gremošanas sistēmas traucējumi, tai skaitā vemšana, vēdersāpes, gremošanas traucējumi,
aizcietējums, vēdera uzpūšanās, garšas pārmaiņas, kuņģa iekaisums, hemoroīdi, zarnu kairinājums,  zobu sāpes,  aknu darbības traucējumi, tai skaitā trombs, audzējs aknās (skatīt “Aknu darbības traucējumi” iepriekš 4. punktā),  ādas pārmaiņas, tai skaitā izsitumi, sausa āda, ekzēma, ādas apsārtums, nieze, pastiprināta svīšana, neparasti ādas izaugumi,  sāpes locītavās, muguras sāpes, kaulu sāpes, sāpes plaukstās vai pēdās, muskuļu spazmas,  aizkaitināmība, slikta vispārējā pašsajūta, sāpes krūškurvī un diskomforta sajūta,  deguna eju, deguna blakusdobumu, rīkles un augšējo elpceļu iekaisums, saaukstēšanās (augšējo elpceļu infekcija),  depresija, trauksme, miega traucējumi, nervozitāte.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  paaugstināts cukura (glikozes) līmenis asinīs,  samazināts balto asins šūnu skaits,  samazināts asins olbaltumvielu daudzums,  paaugstināts bilirubīna ( vielas, ko izstrādā aknas) līmenis,  izmaiņas enzīmos, kuri kontrolē asinsreci.
129

Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  sāpīga urinēšana,  sirds ritma traucējumi (QT intervāla pagarinājums),  vēdera gripa (gastroenterīts),  ādas pārmaiņas, tai skaitā ādas krāsas pārmaiņas, lobīšanās, apsārtums, nieze un svīšana,  acu baltumu un ādas dzeltena nokrāsa (dzelte),  pietūkuši asinsvadi un barības vada asiņošana,  izsitumi, zilums injekcijas vietā,  samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija), ko izraisījusi pārmērīga sarkano asins šūnu
sabrukšana (hemolītiska anēmija),  apjukums, satraukums,  zāļu izraisīts aknu bojājums.
Par sekojošām blakusparādībām saistībā ar Revolade lietošanu ziņots pacientiem ar smagu aplastisku anēmiju (SAA): Ja šīs blakusparādības kļūst smagas, lūdzu informējiet ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem:  klepus,  galvassāpes,  sāpes degunā un kaklā,  caureja,  slikta dūša,  locītavu sāpes (artralģija),  sāpes ekstremitātēs (rokās, kājās, plaukstās un pēdās),  reibonis,  izteikta noguruma sajūta (nespēks),  drudzis,  drebuļi,  niezošas acis,  čūlas mutē,  sāpes vēderā,  muskuļu spazmas.
Ļoti biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  izmainītas šūnas kaulu smadzenēs.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  trauksme,  depresija,  aukstuma sajūta,  slikta pašsajūta,  acu bojājumi, piemēram, miglaina redze, acs lēcas apduļķošanās (katarakta), plankumi vai
izgulsnējumi acī (izgulsnējumi stiklveida ķermenī), acs sausums, niezošas acis, acu baltumu vai ādas dzelte,  deguna asiņošana,  smaganu asiņošana,  gremošanas traucējumi, piemēram, slikta dūša (vemšana), ēstgribas pārmaiņas (pastiprināta vai pavājināta), sāpes/nepatīkama sajūta vēderā, uzpūties vēders, pastiprināta gāzu veidošana un izvadīšana, izkārnījumu krāsas maiņa,
130

 ģībonis,  ādas bojājumi, piemēram, sīki sarkani vai sārti plankumi, ko izraisa asiņošana ādā (petēhijas),
izsitumi, nieze, ādas bojājumi,  muguras sāpes,  muskuļu sāpes,  kaulu sāpes,  vājums (astēnija),  audu pietūkums apakšstilbos šķidruma uzkrāšanās dēļ,  patoloģiskas krāsas urīns,  asins apgādes pārtraukums liesai (liesas infarkts),  iesnas.
Biežas blakusparādības, kas var izpausties asins analīzēs:  enzīmu līmeņa paaugstināšanās muskuļu sabrukšanas dēļ (kreatīnfosfokināze),  dzelzs uzkrāšanās asinīs (dzelzs pārslodze),  pazemināts glikozes līmenis asinīs (hipoglikēmija),  paaugstināts bilirubīna (vielas, ko izstrādā aknas) līmenis  paaugstināts aknu enzīmu (aspartātaminotransferāzes AsAT) līmenis,  samazināts balto asins šunu skaits.
Blakusparādības, kuru sastopamības biežums nav zināms Biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem:  ādas krāsas pārmaiņas,  tumšāka ādas krāsa,  ādas un acu baltumu dzeltena nokrāsa, jutīgums aknu rajonā.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Revolade
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un paciņas.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neatveriet alumīnija paciņas, kamēr neesat gatavs zāļu lietošanai. Pēc sajaukšanas, Revolade iekšķīgi lietojamā suspensija nekāvējoties jāizlieto, taču to var arī uzglabāt istabas temperatūrā ne ilgāk kā 30 minūtes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
131

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Revolade satur 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Revolade aktīvā viela ir eltrombopags. Katra paciņa satur pulveri sajaukšanai ar 32 mg eltrombopaga olamīna kas atbilst 25 mg eltrombopaga brīvās skābes.

Citas sastāvdaļas ir mannīts, sukraloze un ksantāna sveķi.

Revolade ārējais izskats un iepakojums Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir pieejams komplektā, kas satur 30 paciņas; katra paciņa satur sarkani-brūnu līdz dzeltenu pulveri. Katrs iepakojums satur 30 paciņas, vienu atkārtoti lietojamu pudeli zāļu sajaukšanai ar vāciņu un uzgali, un 30 vienreizējas lietošanas šļirces, kas paredzētas zāļu iekšķīgai lietošanai.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Lielbritānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA “Novartis Baltics” Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

132

Ελλάδα SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

133

NORĀDĪJUMI LIETOŠANAI

Revolade 25 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

(Eltrombopagum)

Izlasiet un sekojiet šiem norādījumiem, lai sagatavotu Revolade devu un iedotu to bērnam. Ja Jums ir jebkādi jautājumi, vai Jūs sabojājat vai pazaudējat kādu no komplektā esošajiem priekšmetiem, jautājiet padomu ārstam, medmāsai vai farmaceitam.

Pirms Jūs uzsākat lietošanu Vispirms izlasiet šo informāciju



Revolade pulveri jāsajauc tikai ar istabas temperatūras ūdeni.

Iedodiet zāles bērnam nekavējoties pēc pulvera sajaukšanas ar ūdeni. Ja Jūs neizlietojat zāles 30 minūšu laikā pēc sajaukšanas, Jums vajadzēs sajaukt jaunu zāļu devu. Neizlietoto suspensiju izmetiet sadzīves atkritumos; neizlejiet to kanalizācijā.



Centieties, lai zāles nenonāktu saskarē ar ādu. Ja tā notiek, nekavējoties skarto ādas laukumu

nomazgājiet ar ziepēm un ūdeni. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas ādas reakcijas, vai Jums

ir jebkādi jautājumi.



Ja Jūs izberat vai izšļakstāt pulveri vai šķidrumu, saslaukiet to ar mitru lupatu (skatīt

norādījumu 14. soli).



Parūpējieties, lai bērns nespelētos ar pudeli, uzgali, vāciņu vai šļirces – ir savainošanās risks,

ja bērns tos ievietos mutē.

Kas Jums ir nepieciešams Katrā Revolade pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai komplektā ir:

30 paciņas ar pulveri
1 atkārtoti lietojama pudele zāļu sajaukšanai ar vāciņu un uzgali (piezīme – pudele zāļu sajaukšanai var iekrāsoties)

Uzgalis Vāciņš

30 vienreizējas lietošanas šļirces iekšķīgi lietojamu zāļu dozēšanai

Virzulis

Šļirces gals

Revolade devas sagatavošanai un iedošanai Jums būs vajadzīgs:



Pareizs paciņu (iekļautas komplektā) skaits, ko Jūsu ārsts ir nozīmējis



1 atkārtoti lietojama pudele ar vāciņu un uzgali (iekļauta komplektā)



1 vienreizējas lietošanas šļirce iekšķīgi lietojamu zāļu dozēšanai (iekļauta komplektā)



1 tīra glāze vai tase, piepildīta ar dzeramo ūdeni (nav iekļauta komplektā)



Šķēres paciņas iegriešanai (nav iekļautas komplektā)

134

Pirms lietošanas pārliecinieties, ka pudele un vāciņš ir sausi.
Lai pagatavotu devu 1. Pārliecinieties, ka pudelei zāļu sajaukšanai nav uzlikts vāciņš. 2. Piepildiet šļirci ar 20 ml dzeramā ūdens no glāzes vai tases. Jālieto jauna vienreizējas lietošanas šļirce suspensijas iekšķīgai lietošanai, lai pagatavotu katru Revolade suspensija iekšķīgai lietošanai devu.  Sāciet ar virzuļa iebīdīšanu šļircē līdz galam.  Ievietojiet šļirces galu pilnībā ūdenī.  Velciet virzuli atpakaļ līdz 20 ml atzīmei uz šļirces.

3. Iztukšojiet šļirci atvērtajā pudelē zāļu sajaukšanai



Lēnām bīdiet virzuli līdz galam šļircē.

4. Vienas devas pagatavošanai no komplekta paņemiet tikai nozīmēto paciņu skaitu.  25 mg deva — 1 paciņa  50 mg deva — 2 paciņas  75 mg deva — 3 paciņas
5. Pulveri no nozīmēto paciņu daudzuma ieberiet pudelē.  Uzsitiet pa katras paciņas galu, lai pārliecinātos, ka viss paciņas
saturs sabirst paciņas apakšā.  Nogrieziet katras paciņas augšējo daļu ar šķērēm.  Iztukšojiet katras paciņas visu saturu sajaukšanas pudelē.  Pārliecinieties, ka pulveris netiek izbērts ārpus pudeles.

6. Uzskrūvējiet vāciņu pudelei zāļu sajaukšanai. Pārliecinieties, ka uzgalis ir cieši uzlikts vāciņam, un tas ir noslēgts.

7. Viegli un lēnām sakratiet pudeli zāļu sajaukšanai uz priekšu un

atpakaļ vismaz 20 sekundes, lai sajauktu ūdeni ar pulveri.



Nekratiet pudeli spēcīgi – tas var saputot zāles.

Lai iedotu zāļu devu bērnam

8. Pārliecinieties, ka virzulis ir līdz galam iebīdīts šļircē.

 Noņemiet pudeles vāciņa uzgali.

 Ievietojiet šļirces galu pudeles vāciņa atvērumā.

9. Piepildiet šļirci ar zālēm.



Apgrieziet pudeli zāļu sajaukšanai kopā ar šļirci otrādi.



Velciet virzuli, līdz visas zāles ir šļircē.



Zāles ir šķidrums tumši brūnā krāsā.



Atvienojiet šļirci no pudeles.

135

10. Iedodiet zāles bērnam. Dariet to nekavējoties pēc devas

sajaukšanas.



Ievietojiet šļirces galu bērna vaiga iekšpusē.



Lēnām pilnībā iebīdiet virzuli šļircē, lai zāles nokļūtu bērna

mutē.

Pārliecinieties, ka bērnam pietiek laika, lai zāles norītu.

SVARĪGI: Tagad Jūs esat iedevuši gandrīz visu zāļu devu. Tomēr vēl nedaudz būs palicis pudelē, kaut arī to neredzat. Tagad Jums jāizpilda 11 līdz 13 solis, lai pārliecinātos, ka bērns saņem visu zāļu devu. 11. Atkal piepildiet šļirci ar dzeramo ūdeni, šoreiz līdz 10 ml atzīmei.  Sāciet ar virzuļa iebīdīšanu šļircē līdz galam.  Ievietojiet šļirces galu pilnībā ūdenī.  Velciet virzuli atpakaļ līdz 10 ml atzīmei uz šļirces.

12. Iztukšojiet šļirci pudelē zāļu sajaukšanai  Ievietojiet šļirces galu pudeles vāciņa atvērumā.  Lēnām bīdiet virzuli šļircē līdz galam.  Cieši uzspiediet uzgali atpakaļ uz pudeles vāciņa.

13. Atkārtojiet 7 līdz 10 soli– viegli sakratiet pudeli, lai sajauktu atlikušās zāles, tad visu atlikušo

šķidrumu iedodiet bērnam.

Tīrīšana

14. Ja Jūs esat izbēris pulveri vai izšļakstījis sajauktās zāles, satīriet to ar vienreizlietojamu lupatu.

Jūs varat arī uzvilkt vienreizlietojamos cimdus, lai nesasmērētu rokas.



Lupatu un cimdus, ko izmantojāt tīrīšanai, izmetiet sadzīves atkritumos.

15. Iztīriet zāļu sajaukšanas aprīkojumu.



Izmetiet izmantoto šļirci suspensijas iekšķīgai lietošanai. Jālieto jauna vienreizējas lietošanas

šļirce suspensijas iekšķīgai lietošanai, lai pagatavotu katru Revolade suspensija iekšķīgai

lietošanai devu.



Noskalojiet pudeli zāļu sajaukšanai un vāciņu zem tekoša ūdens. (Pudele zāļu sajaukšanai var

iekrāsoties no zālēm. Tas ir normāli).



Ļaujiet visam aprīkojuma brīvi nožūt.



Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

Kad būsiet izlietojis visas 30 paciņas, kas iekļautas komplektā, izmetiet pudeli. Katru 30 paciņu

lietošanu sāciet ar jaunu komplektu.

Revolade pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, ieskaitot komplektu dozēšanai, un visas zāles uzglabājiet bērniem nepieejamā vietā.

136