Replagal

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Replagal 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 1 mg agalzidāzes alfa (agalsidase alfa)*. Katri 3,5 ml koncentrāta flakonā satur 3,5 mg agalzidāzes alfa.
*agalzidāze alfa ir cilvēka proteīns α-galaktozidāze A, ko ražo, izmantojot gēnu inženierijas tehnoloģiju cilvēka šūnu līnijā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
Replagal indicēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai slimniekiem ar apstiprinātu Fabri /Fabry/ slimības diagnozi (α-galaktozidāzes A nepietiekamību).
4.2 Devas un lietošanas veids
Ārstēšanai ar Replagal jānotiek tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pacientu ar Fabri slimību vai citām pārmantotām metabolisma slimībām ārstēšanā.
Devas Replagal ievada devā 0,2 mg/kg ķermeņa svara katru otro nedēļu intravenozas infūzijas veidā laikposmā, kas ilgāks par 40 minūtēm.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Pētījumi pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav veikti, un pašlaik attiecībā uz šiem pacientiem nevar ieteikt nekādu dozēšanas režīmu, jo drošība un efektivitāte vēl nav noskaidrota.
Ja pacientiem ir aknu darbības traucējumi Nav veikti pētījumi pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi.
Ja pacientiem ir nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Plaši nieru bojājumi (eGFR <60 ml/min) var ierobežot nieru reakciju uz enzīmu aizstājējterapiju. Pieejami ierobežoti dati par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, vai pacientiem pēc nieru transplantācijas; netiek rekomendēta devas pielāgošana.
2

Pediatriskā populācija Replagal drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Klīniskajos pētījumos par 7 – 18 gadus veciem bērniem, kas katru otro nedēļu saņēma 0,2 mg/kg Replagal negaidītas drošuma problēmas neradās (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Infūzijas šķīdumu ievadiet laikposmā, kas ilgāks par 40 minūtēm, izmantojot intravenozo sistēmu ar obligātu filtru.
Neievadiet Replagal kopā ar citām zālēm tajā pašā intravenozajā sistēmā.
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Idiosinkrātiskas ar infūzijām saistītas reakcijas 13,7% ar Replagal ārstēto pieaugušo pacientu klīniskajos pētījumos attīstījās ar infūzijām saistītas idiosinkrātiskas reakcijas Kopumā ar infūzijām saistītas reakcijas sievietēm bija sastopamas būtiski retāk nekā vīriešiem. Četriem no 17 (23,5%) ≥ 7 gadus veciem bērniem, kas iesaistīti klīniskos pētījumos, 4,5 gadus ilgās terapijas laikā (vidējais terapijas ilgums aptuveni 4 gadi) radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Trim no 8 (37,5%) par 7 gadiem jaunākiem bērniem vidēji 4,2 gadus ilgajā novērošanas periodā radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Parastākie simptomi bija drebuļi, galvassāpes, slikta dūša, drudzis, pietvīkums un nespēks. Par nopietnām ar infūzijām saistītām reakcijām ziņojumi saņemti reti; pie novērotajiem simptomiem pieder drudzis, drebuļi, tahikardija, nātrene, slikta dūša/vemšana, angioneirotiska tūska ar spiediena sajūtu rīklē, svilpjošu troksni elpojot un pietūkušu mēli. Infūzija var radīt arī tādus simptomus kā reibonis un hiperhidroze (pārmērīga svīšana). Pārskatot sirdsdarbības traucējumus, konstatēts, ka infūzijas reakcijas var būt saistītas ar hemodinamisku stresu, kas izraisa sirdsdarbības traucējumus pacientiem ar esošām Fabrī slimības izpausmēm sirdī.
Infūziju izraisītās reakcijas parasti parādās pirmo 2–4 mēnešu laikā pēc tam, kad uzsākta ārstēšana ar Replagal, lai gan dažreiz ir ziņots par vēlāku sākumu (pēc gada). Šīs parādības laika gaitā samazinājās. Ja parādās viegla vai mēreni stipra akūta reakcija uz infūziju, tai ir nekavējoties jāpievērš mediķa uzmanība un atbilstoši jārīkojas. Infūziju var pārtraukt uz laiku (uz 5 līdz 10 minūtēm), līdz simptomi izzūd, pēc tam infūziju drīkst atsākt. Ja reakcijas izpausmes ir vieglas un pārejošas, terapeitiska iejaukšanās vai infūzijas pārtraukšana var nebūt nepieciešama. Turklāt iepriekšēja perorāla vai intravenoza antihistamīna līdzekļu un/vai kortikosteroīdu ievadīšana 1 līdz 24 stundas pirms infūzijas var novērst minētās reakcijas gadījumos, kad bijusi vajadzīga simptomātiska terapija.
Paaugstinātas jutības reakcijas Ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām. Ja parādās smagas paaugstinātas jutības vai anafilaktiskas reakcijas, Replagal ievadīšana ir nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Jāievēro pastāvošie neatliekamās terapijas medicīniskie standarti.
Antivielas pret proteīnu. Tāpat kā pret visiem proteīnu farmaceitiskajiem preparātiem, pacientiem var izveidoties antivielas pret proteīniem. Zems IgG antivielu titrs novērots aptuveni 24% vīriešu dzimuma pacientu, kuri ārstēti ar Replagal. Saskaņā ar ierobežotiem datiem vīriešu dzimuma pediatriskajiem pacientiem šis procents ir
3

zemāks un atbilst 7%. Šīs IgG antivielas sāk veidoties aptuveni pēc 3–12 ārstēšanas mēnešiem. Pēc 12 līdz 54 ārstēšanas mēnešiem 17% pacientu, kuri tika ārstēti ar Replagal, vēl aizvien konstatēja antivielas, bet 7% pacientu novēroja imunoloģiskās tolerances veidošanās pazīmes, uz kurām norāda IgG antivielu izzušana laika gaitā. Pārējiem 76% pacientu antivielas neizveidojās. Par 7 gadiem vecākiem bērniem 1/16 zēniem konstatēja IgG anti-alfa agalzidāzes antivielas. Šim pacientam blakusparādību sastopamības palielināšanos nekonstatēja. Par 7 gadiem jaunākiem bērniem 0/7 zēnu konstatēja IgG anti-alfa agalzidāzes antivielas. Klīniskajos pētījumos ļoti mazam skaitam pacientu ir ziņots par šaubīgu IgE antivielu pozitivitāti, kas nav saistīta ar anafilaksi.
Ja pacientam ir nieru darbības traucējumi. Plaši nieru bojājumi var ierobežot nieru reakciju uz enzīmu aizstājējterapiju, iespējams, pamatā esošo neatgriezenisko patoloģisko izmaiņu dēļ. Šādos gadījumos nieru funkcijas samazināšanās saglabājas slimības dabiskās progresijas paredzamajās robežās.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Replagal nedrīkst ievadīt kopā ar hlorokvīnu, amiodaronu, benokvīnu vai gentamicīnu, jo minētajām vielām piemīt spēja inhibēt intracellulārās α-galaktozidāzes aktivitāti.
Tā kā α-galaktozidāze A pati ir enzīms, maz ticams, ka tā var izraisīt zāļu mijiedarbību, kurā starpposms ir citohroms P450. Klīniskajos pētījumos zāles neiropātisko sāpju ārstēšanai (tādas kā karbamazepīns, fenitoīns un gabapentīns) līdztekus tika dotas vairumam pacientu bez jebkādām mijiedarbības pazīmēm.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Ir ļoti ierobežoti dati par Replagal iedarbībai pakļautām grūtniecībām. Pētījumi ar dzīvniekiem, pakļaujot tos zāļu iedarbībai organoģenēzes laikā, neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību vai embrija/augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot grūtniecēm, jāievēro piesardzība.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai Replagal izdalās cilvēka pienā. Lietojot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jāievēro piesardzība.
Fertilitāte Reproduktīvās spējas pētījumos ar žurku tēviņiem ietekmi uz tēviņu fertilitāti nekonstatēja.
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Replagal neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Klīniskajos pētījumos visbiežāk minētās nevēlamās blakusparādības bija ar infūzijām saistītās reakcijas, kas bija sastopamas 13,7% ar Replagal ārstētiem pacientiem pieaugušo. Vairums nevēlamo blakusparādību bija vieglas līdz mēreni smagas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 1. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, par ko saņemti ziņojumi no 177 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar Replagal, ieskaitot 21 pacientu ar nieru saslimšanām (nieru mazspējas terminālajā stadijā), 24 bērnus (7 – 17 gadus veciem) un 17 sieviešu dzimuma pacientes, un no spontānajiem ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā. Informācija sniegta atbilstoši orgānu sistēmu
4

klasifikācijai un sastopamībai (ļoti bieži ≥1/10; bieži ≥1/100 līdz <1/10; retāk ≥1/1 000 līdz <1/100). Informācija par nevēlamām blakusparādībām, kuru sastopamības biežums norādīts kā “nav zināmi” (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem), iegūta no spontānajiem ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Gadījumu sastopamība vienam pacientam ir definēta kā reta, ņemot vērā ārstēto pacientu skaitu. Vienam pacientam var būt vairākas nevēlamas blakusparādības.

Agalzidāze alfa ir šādas nevēlamas blakusparādības.

1. tabula Orgānu sistēmu klasifikācija
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži galvassāpes

Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša

Nevēlamā blakusparādība

Bieži perifēra tūska

Retāk

Nav zināmi

reibonis, garšas sajūtas traucējumi, neiropātiskas sāpes, trīce, hipersomnija, hipoestēzija, parestēzijas pavājināts radzenes reflekss, pastiprināta asarošana troksnis ausīs, trokšņa ausīs pastiprināšanās tahikardija, sirdsklauves

parosmija

hipertensija

sirds aritmijas (priekškambar u mirdzaritmija, kambaru ekstrasistoles, tahiaritmija), miokarda išēmija, sirds mazspēja hipotensija

klepus, aizsmakums, saspringuma sajūta rīklē, dispnoja, nazofaringīts, faringīts, pastiprināta sekrēta izdalīšanās rīklē, rinoreja caureja, vemšana, sāpes/diskomforts vēderā

samazināts skābekļa piesātinājums

5

1. tabula Orgānu sistēmu klasifikācija
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu, saistaudu sistēmas un kaulu bojājumi

Ļoti bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

drebuļi, pireksija, sāpes un diskomforts, nespēks

Nevēlamā blakusparādība

Bieži pinnes, eritēma, nieze, izsitumi, livedo reticularis diskomforta sajūta muskuļos un kaulos, mialģija, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs, perifēra tūska, artralģija, locītavu pietūkums
nespēka pastiprināšanās, karstuma sajūta, aukstuma sajūta, astēnija, sāpes krūtīs, saspringuma sajūta krūtīs, gripai līdzīga slimība, izsitumi injekcijas vietā, vājums

Retāk angioedēma, nātrene smaguma sajūta
Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Nav zināmi hiperhidroze

Skatīt arī 4.4. apakšpunktā.

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts Ar infūziju saistītas reakcijas, par kurām ziņots pēcreģistrācijas periodā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu), var ietvert tādus sirdsdarbības traucējumus kā sirds aritmija (priekškambaru mirdzēšana, kambaru ekstrasistoles, tahiaritmija), miokarda išēmija un sirds mazspēja pacientiem ar Fabrī slimību, kas skar sirds struktūras. Biežāk sastopamās ar infūziju saistītās reakcijas bija vieglas un ietvēra drebuļus, paaugstinātu ķermeņa temperatūru, pietvīkumu, galvassāpes, sliktu dūšu, elpas trūkumu, trīci un niezi. Ar infūziju saistīti simptomi var būt arī reibonis, hiperhidroze, hipotensija, klepus, vemšana un nespēks. Ir ziņots par paaugstinātu jutību, tostarp anafilaksi.

Pacienti, kuriem ir nieru darbības traucējumi Blakusparādības, kas attīstījās pacientiem ar nieru saslimšanām (nieru mazspējas terminālajā stadijā), atbilda reakcijām, ko novēroja pacientiem kopumā.

Pediatriskā populācija Blakusparādības, par kurām tika ziņots pediatriskajiem pacientiem (bērniem un pusaudžiem) parasti bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem. Tomēr ar infūziju saistītas reakcijas (paaugstināta ķermeņa temperatūra, elpas trūkums, sāpes krūtīs) un sāpju pastiprināšanās tika konstatētas biežāk.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par
6

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos lietoja līdz 0,4 mg/kg reizi nedēļā, un šo devu drošuma profils bija līdzīgs kā ieteicamajai devai 0,2 mg/kg katru otro nedēļu
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pārējie gremošanas trakta un vielmaiņas produkti – Enzīmi. ATĶ kods: A16AB03
Darbības mehānisms Fabri slimība ir glikosfingolipīdu uzkrāšanās traucējums, ko rada lizosomālā enzīma α-galaktozidāzes A nepietiekama aktivitāte, kādēļ uzkrājas globotriaozilceramīds (Gb3 vai GL-3, zināms arī kā keramīdetriheksozīds (ceramidetrihexoside – CTH)), šī enzīma glikosfingolipīdu substrāts. Agalzidāze alfa katalizē Gb3 hidrolīzi, atšķeļot no molekulas terminālo galaktozi. Ir konstatēts, ka ārstēšana ar šo enzīmu samazina Gb3 uzkrāšanos daudzu tipu šūnās, ieskaitot endotēlija un parenhīmas šūnas. Agalzidāze alfa tiek ražota cilvēka šūnu līnijā, lai nodrošinātu cilvēka glikozilācijas profilu, kas var ietekmēt tās uzņemšanu mannozes-6-fosfāta receptoros uz mērķa šūnu virsmas. 0,2 mg/kg deva (ievadot infūzijas veidā 40 minūtes) tika izvēlēta reģistrācijas klīniskajiem pētījumiem, lai īslaicīgi piesātinātu mannozes-6fosfāta receptoru spēju internalizēt agalzidāzi alfa aknās un nodrošinātu enzīma izkliedi citos svarīgo orgānu audos. Pacientu dati norāda, ka farmakodinamiskās reakcijas sasniegšanai ir nepieciešama vismaz 0,1 mg/kg deva.
Klīniskā efektivitāte un drošums Replagal drošība un efektivitāte ir novērtēta divos nejaušās izvēles dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos un atklātos paildzinātos pētījumos pavisam četrdesmit pacientiem ar Fabri slimības diagnozi, kura pamatojās uz klīniskiem un bioķīmiskiem datiem. Pacienti saņēma ieteikto Replagal devu 0,2 mg/kg. Divdesmit pieciem pacientiem pabeidza pirmo pētījumu un uzsāka paildzināto pētījumu. Pēc sešiem terapijas mēnešiem pacientiem, kurus ārstēja ar Replagal, sāpes bija ievērojami samazinājušās salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo (p=0,021), mērot saskaņā ar apstiprināta sāpju mērīšanas skalu [Brief Pain Inventory]. Tas saistījās ar medikamentu pret hroniskām neiropātiskām sāpēm lietošanas un pretsāpju medikamentu lietošanas dienu skaita ievērojamu samazinājumu. Turpmākajos pētījumos par 7 gadiem veciem ar vīriešu dzimuma pediatriskajiem pacientiem sāpju samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli pirms terapijas, novēroja pēc 9 un 12 ārstēšanas ar Replagal mēnešiem. Šis sāpju samazinājums saglabājās 4 Replagal terapijas gadus 9 pacientiem (7 – 18 gadiem veciem).
Izmantojot validētos instrumentus, konstatēts, ka ārstēšana ar Replagal, kas ilga 12 līdz 18 mēnešus, uzlaboja dzīves kvalitāti (QoL).
Pēc 6 terapijas mēnešiem Replagal stabilizēja nieru funkciju, salīdzinot ar pasliktināšanos placebo saņēmušajiem pacientiem. Nieru biopsijas paraugi rādīja normālo glomeruļu daļas ievērojamu palielināšanos un glomeruļu ar mezangiālu paplašināšanos daļas ievērojamu samazināšanos pacientiem, kuri ārstēti ar Replagal, pretstatā pacientiem, kuri saņēmuši placebo. Pēc 12 līdz 18 mēnešiem uzturošās terapijas Replagal uzlaboja nieru funkciju, ko raksturoja ar glomeruļu filtrācijas ātrumu uz inulīna pamata, par 8,7 ± 3,7 ml/min. (p=0,030). Ilgstošāka terapija (48-54 mēneši) stabilizēja GFR vīriešu dzimuma pacientiem ar normālu sākotnējo GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2), kā arī pacientiem ar vieglu līdz mēreni smagu nieru disfunkciju (GFR 60 līdz < 90 ml/min/1,73 m2), tāpat palēninot nieru funkcijas
7

pasliktināšanos un slimības attīstību līdz pēdējai stadijai vīriešu dzimuma Fabri pacientiem ar daudz smagāku nieru disfunkciju (GFR 30 līdz < 90 ml/min/1,73 m2).
Otrā pētījumā piecpadsmit pacientiem ar kreisā kambara hipertrofiju veica 6 mēnešu placebo kontrolētu pētījumu un uzsāka paildzināto pētījumu. Ārstēšana ar Replagal par 11,5 g samazināja kreisā kambara masu, ko mērīja ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI) kontrolētā pētījumā, kamēr pacientiem, kuri saņēma placebo, kreisā kambara masa palielinājās par 21,8 g. Turklāt pirmajā pētījumā, kurā bija iesaistīti 25 pacienti, Replagal radīja ievērojamu sirds masas samazināšanos pēc 12 līdz 18 mēnešiem uzturošās terapijas (p<0,001). Replagal saistīja arī ar miokarda kontrakciju spējas uzlabošanos, vidējā QRS ilguma samazināšanos un līdztekus notiekošu starpsienas biezuma samazināšanos ehokardiogrammā. Pēc terapijas ar Replagal divi pacienti ar Hisa kūlīša labā zara blokādi veiktajā pētījumā atguva normālu stāvokli. Turpmākajos atklātajos pētījumos ehokardiogrammā bija vērojama būtiska kreisā kambara masas samazināšanās gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma Fabri pacientiem , kas Replagal bija saņēmuši 24 līdz 36 ar mēnešus. Ehokardiogrammā redzamā kreisā kambara masas samazināšanās gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma Fabri pacientiem pēc 24 līdz 36 ārstēšanas ar Replagal mēnešiem tika skaidrota ar nozīmīgu simptomātisku uzlabošanos, ko, izmantojot NYHA un CCS, konstatēja Fabri pacientiem ar sākotnēji smagiem sirds mazspējas vai stenokardijas simptomiem.
Salīdzinot ar placebo, ārstēšana ar Replagal arī samazināja Gb3 uzkrāšanos. Pēc pirmajiem 6 terapijas mēnešiem bija novērojama tā vidējā samazināšanās aptuveni par 20 – 50% plazmā, urīna sedimentā, aknu, nieru un sirds biopsijas paraugos. Pēc 12 līdz18 ārstēšanas mēnešiem plazmā un urīna sedimentā bija novērojama samazināšanās par 50 – 80%. Metaboliskās ietekmes bija saistītas arī ar klīniski ievērojamu svara pieaugumu, pastiprinātu svīšanu un palielinātu enerģiju. Atbilstoši Replagal klīniskajai iedarbībai ārstēšana ar šo enzīmu samazināja Gb3 uzkrāšanos daudzu tipu šūnās, ieskaitot nieru glomeruļu šūnas un tubulārās epitēlija šūnas, nieru kapilāru endotēlija šūnas (sirds un ādas kapilāru endotēlija šūnas netika pētītas) un sirds miocītus. Pediatriskajiem vīriešu dzimuma Fabri slimniekiem Gb3 līmenis plazmā par 4050% samazinājās pēc sešiem ārstēšanās ar Replagal 0,2 mg/kg mēnešiem, un šī samazināšanās saglabājās arī pēc terapijas 4 gadus ilgas ārstēšanas 11 pacientiem.
Replagal infūzijas mājās var veikt pacientiem, kuri šādas infūzijas labi panes.
Pediatriskā populācija Vīriešu dzimuma pediatriskajiem Fabri slimniekiem ≥ 7 gadus hiperfiltrācija var būt visagrīnākā izpausme tam, ka slimība ir skārusi nieres. Hipernormālā eGFRs samazināšanās tika konstatēta 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar Replagal uzsākšanas. Pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas ar alfa agalzidāzi pa 0,2 mg/kg pārnedēļās patoloģiski palielināts eGFĀ mazinājās no 143,4 ± 6,8 līdz 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m2 šajā apakšgrupā, un šāds eGFĀ stabilizējās normas robežās 4 gadu Replagal terapijas laikā, lietojot 0,2 mg/kg, tāpat kā eGFĀ pacientiem bez hiperfiltrācijas.
Zēniem vecumā ≥ 7 gadiem sirdsdarbības mainība terapijas sākumā bija patoloģiska un uzlabojās pēc 6 mēnešus ilgas ārstēšanas ar Replagal 15 zēniem, un uzlabojums saglabājās 6,5 gadus ilgas Replagal terapijas laikā, lietojot pa 0,2 mg/kg Replagal atklātā ilgstošā pētījuma pagarinājumā 9 zēniem. 9 zēniem kreisā kambara masas indekss (KKMI) attiecībā pret garumu2,7 pētījuma sākumā bija bērnu normas robežās (<39 g/m2.7 zēniem); 6,5 gadu ilgas terapijas laikā kreisā kambara masas indekss palika stabils līmeņos, kas nepārsniedz kreisā kambara hipertrofijas (KKH) slieksni. Otrajā pētījumā 14 pacientiem vecumā ≥ 7 gadiem rezultāti par sirdsdarbības mainību atbilda iepriekšējām atradēm. Šajā pētījumā tikai vienam pacientam sākumā bija KKH, un tā nemainīgi saglabājās visu pētījuma laiku.
0 – 7 gadus veciem pacientiem varētu secināt, ka ierobežotais datu apjoms neliecina par specifiskām drošības problēmām.
8

Pētījums pacientiem, kuri pāriet no beta agalzidāzes uz Replagal (agalzidāze alfa) Atklātā nekontrolētā pētījumā ilgumā līdz 30 mēnešiem, ārstēja 100 pacientus [iepriekš neārstētus (n=29) vai iepriekš ārstētus ar beta agalzidāzi, kas sāka lietot Replagal (n=71)]. Analīzes periodā par nopietnām blakusparādībām tika ziņots 39,4% pacientu, kuri pārgāja no beta agalzidāzes, salīdzinot ar 31,0% pacientu, kuri pirms iesaistīšanās pētījumā nebija ārstēti. Šo pacientu, kuri pārgāja no beta agalzidāzes uz Replagal, drošuma profils atbilda citā klīniskajā praksē novērotajam. Ar infūziju saistītas reakcijas izpaudās 9 iepriekš neārstētiem pacientiem (31,0%), salīdzinot ar 27 mainītās terapijas pacientiem (38,0%).
Pētījums par dažāda dozēšanas režīma izmantošanu Atvērtā randomizētā pētījumā netika konstatētas statistiski nozīmīgas vidējo izmaiņu no sākotnējā stāvokļa KKMI vai citu galīgo rādītāju atšķirības (sirds funkcionālais stāvoklis, nieru darbība un farmakodinamiskā iedarbība) atšķirības starp pieaugušiem pacientiem, kuri ārstēti 52 nedēļas, ievadot 0,2 mg/kg intravenozi katru otro nedēļu (n=20), un tiem pacientiem, kuri tika ārstēti, ievadot 0,2 mg/kg katru nedēļu (n=19). Pētījumā veiktās ārstēšanas laikā visās terapijas grupās KKMI palika nemainīgi stabils. Vispārējā būtisku nevēlamu blakusparādību sastopamība terapijas grupā neliecināja par acīmredzamu ārstēšanas režīma ietekmi uz dažādu ārstēšanas grupu būtisku nevēlamu blakusparādību profilu.
Imunogenitāte Nav konstatēts, ka agalzidāzes alfa antivielas būtu saistītas ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz drošību (piem., uz infūzijas reakcijām) vai efektivitāti.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Atsevišķas devas diapazonā no 0,007 – 0,2 mg enzīma uz kg ķermeņa svara tika ievadītas pieaugušiem pacientiem vīriešiem 20 – 40 minūšu intravenozās infūzijās, bet pacientes sievietes saņēma 0,2 mg enzīma uz kg ķermeņa svara 40 minūšu infūzijās. Enzīma deva būtiski neietekmēja farmakokinētiskās īpašības. Pēc vienas 0,2 mg/kg intravenozas devas agalzidāzei alfa bija divfāzu izkliedes un eliminācijas profils no asinsrites. Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientu farmakokinētiskie parametri ievērojami neatšķīrās. Eliminācijas pusperiods bija 108 ± 17 minūtes vīriešiem, salīdzinot ar 89 ± 28 minūtēm sievietēm, un izkliedes tilpums abiem dzimumiem bija aptuveni 17% no ķermeņa svara. Klīrenss attiecināts pret ķermeņa svaru bija 2,66 un 2,10 ml/min/kg attiecīgi vīriešiem un sievietēm. Pamatojoties uz agalzidāzes alfa farmakokinētisko īpašību līdzību vīriešiem un sievietēm, var pieļaut, ka arī izkliede galvenajos audos un orgānos vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem ir līdzīga.
Pēc sešiem ārstēšanas ar Replagal mēnešiem 12 no 28 vīriešu dzimuma pacientiem bija izmainījusies farmakokinētika, ieskaitot šķietamā klīrensa palielinājumu. Šīs izmaiņas bija saistītas ar agalzidāzes alfa antivielu veidošanos mazā titrā, bet pētītajiem pacientiem netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz drošību vai efektivitāti.
Pamatojoties uz aknu biopsijas analīzi pirms un pēc devas vīriešiem ar Fabri slimību, tika novērtēts, ka audos eliminācijas pusperiods ir ilgāks par 24 stundām, un enzīma nonākšana aknās tika novērtēta kā aptuveni 10% no ievadītās devas.
Agalzidāze alfa ir proteīns. Tam nav sagaidāma tās saistīšanās ar proteīniem. Sagaidāms, ka tā metaboliskās noārdīšanās gaita būs tāda pati kā citiem proteīniem, t.i., peptīdu hidrolīze. Maz ticams, ka tā var izraisīt zāļu mijiedarbību.
Nieru darbības traucējumi Agalzidāzes alfa elimināciju caur nierēm uzskata par nelielu klīrensa daļu, jo nieru funkcijas traucējumi nemaina farmakokinētiskos parametrus.
9

Aknu darbības traucējumi Tā kā metabolisms, domājams, notiek ar peptīdu hidrolīzi, nav sagaidāms, ka aknu funkcijas traucējumi varētu ietekmēt agalzidāzes alfa farmakokinētiku klīniski nozīmīgā veidā.
Pediatriskā populācija 7-18 gadus veciem bērniem, kas saņēma 0,2 mg/kg Replagal, preparāts no asinīm izzuda ātrāk nekā pieaugušajiem. Vidējais klīrenss 7-11 gadus veciem bērniem, 12-18 gadus veciem pusaudžiem un pieaugušajiem bija attiecīgi 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg un 2,3 ml/min/kg. Farmakokinētiskie dati ļauj secināt, ka, Replagal devai esot 0,2 mg/kg , Gb3 līmeņa samazināšanās plazmā pusaudžiem un maziem bērniem kopumā ir vairāk vai mazāk salīdzināma (skatīt apakšpunktā 5.1).
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Genotoksicitāte un iespējama kancerogenitāte nav ticama. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku un trušu mātītēm nav parādījuši ietekmi uz grūsnību un augļa attīstību. Attiecībā uz dzemdību norisi vai peri/postnatālo attīstību pētījumi nav izdarīti. Nav zināms, vai Replagal šķērso placentāro barjeru.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Polisorbāts 20 Nātrija hlorīds Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām
6.2 Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3 Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Zāles ir ķīmiski un fizikāli stabilas 24 stundas temperatūrā 25°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas uzreiz, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Zāles parasti nevajadzētu uzglabāt ilgāk par 24 stundām 2-8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
6.5 Iepakojuma veids un saturs
3,5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai 5 ml flakonā (1. klases stikls) ar fluora sveķiem pārklātu butilgumijas aizbāzni, ar pārklājumu (alumīnija) un atdalāmu vāciņu. Iepakojuma lielumi ir 1, 4 vai 10 flakoni kārbā.
10

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos • Aprēķiniet vajadzīgo devu un Replagal flakonu skaitu. • Atšķaidiet visu vajadzīgo Replagal koncentrāta tilpumu 100 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda
šķīdumā infūzijām. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti, jo Replagal nesatur nekādus konservantus vai bakteriostatiskos aģentus; ievērojiet aseptisku tehniku. Pēc atšķaidīšanas šķīdumu uzmanīgi sajauciet, bet nekratiet. • Tā kā konservanta nav klāt, ir ieteicams ievadīšanu sākt iespējami drīz pēc atšķaidīšanas. • Šķīdumu pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai tajā nav daļiņu un krāsas izmaiņu. • Tikai vienai lietošanas reizei. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Shire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7 111 20 Stockholm Zviedrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/189/001-003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 03/08/2001 Pēdējās pārreģistrācijas datums: 03/08/2006
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
11

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN
RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”
12

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Shire Human Genetic Therapies Inc., 205 Alewife Brook Parkway Cambridge, MA 02138 ASV
Shire Human Genetic Therapies Inc., 400 Shire Way Lexington, MA 02421 ASV
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Block 2 & 3 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower Dublin 2 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
Nav piemērojams.
E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS „IZŅĒMUMA KĀRTĀ”
Nav piemērojams
13

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
14

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
15

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KĀRBA / 3,5 ML FLAKONS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Replagal 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Agalsidase alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 3,5 mg agalzidāzes alfa
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts polisorbāts 20 nātrija hlorīds nātrija hidroksīds ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 1 x 3,5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai 4 x 3,5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai 10 x 3,5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai
5. LIETOŠANA UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
16

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Shire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7 111 20 Stockholm Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/189/001 EU/1/01/189/002 EU/1/01/189/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
17

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
18

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ 3,5 ML FLAKONI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Replagal 1 mg/ml sterils koncentrāts Agalsidase alfa Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 3,5 ml 6. CITA Uzglabāt ledusskapī
19

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Replagal 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Agalsidase alfa
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Replagal, un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Replagal lietošanas 3. Kā lietot Replagal 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Replagal 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Replagal, un kādam nolūkam tās/to lieto
Replagal aktīvā viela ir agalzidāze alfa (1 mg/ml). Agalzidāze alfa ir cilvēka enzīma α-galaktozidāzes forma. Tā veidojas, šūnās aktivizējot α-galaktozidāzes A gēnu. Enzīmu pēc tam izdala no šūnām, un no tā izgatavo sterilu koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai.
Replagal izmanto apstiprinātas Fabri slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kā arī pusaudžiem un bērniem no 7 gadu vecuma. To lieto ilgtermiņa enzīmu aizstājterapijā, ja enzīmu līmenis organismā nav vai ir zemāks par normu, kā tas ir Fabri slimības gadījumā.
Ārstēšana ar Replagal 6 mēnešus būtiski samazināja sāpes pacientiem, salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja placebo (slēpta ārstēšana). Ar Replagal ārstētiem pacientiem samazinājās kreisā kambara masa, salīdzinot ar pacientiem, kas lietoja placebo. Šie rezultāti liecina, ka slimības simptomi mazinās vai slimības stāvoklis stabilizējas.
2. Kas Jums jāzina pirms Replagal lietošanas
Replagal Jums nedrīkst lietot šādos gadījumos
- Ja Jums ir alerģija pret agalzidāzi alfa vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Replagal lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja infūzijas laikā vai pēc tās konstatējat kādu no šīm parādībām: - izteiktu drudzi, drebuļus, svīšanu, ātru sirdsdarbību;
21

- vemšanu; - reiboni; - nātreni; - plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkumu, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu.
Jūsu ārsts var uz laiku (5-10 min.) pārtraukt infūziju, līdz simptomi pazūd, un tad atsākt zāļu ievadīšanu.
Jūsu ārsts var arī ārstēt šos simptomus ar citām zālēm (antihistamīnu grupas preparātiem vai kortikosteroīdu grupas preparātiem).
Lielākajā daļā gadījumu jūs varat saņemt Replagal arī tad, ja jums attīstās šie simptomi. Smagas alerģiskas (anafilaktiskas tipa) reakcijas gadījumā Replagal ievadīšana tiks nekavējoties pārtraukta, un jūsu ārsts uzsāks atbilstošu terapiju.
Ja ārstēšana ar Replagal liks jūsu organismam izstrādāt antivielas, tas nepārtrauks Replagal iedarbību un antivielas laika gaitā var izzust.
Ja slimojat ar progresējošu nieru slimību, iespējams, atklāsiet, ka Replagal terapija Jūsu nieru funkciju ietekmē ierobežoti. Pirms Replagal lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Bērni
Pieredze, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem, ir ierobežota, tāpēc nav iespējams sniegt ieteikumus par devām.
Citas zāles un Replagal
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkādas zāles, kas satur hlorokvīnu, amiodaronu, benokvīnu vai gentamicīnu. Pastāv teorētisks ierobežotas agalzidāzes alfa iedarbības risks.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ļoti ierobežoti klīniskie dati par Replagal iedarbībai pakļautām grūtniecībām neuzrāda nevēlamu ietekmi uz māti vai jaundzimušo.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Lietojot Replagal, Jūs varat vadīt automašīnu un apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Replagal
Šīs zāles jāievada un ievadīšana jāuzrauga atbilstoši apmācītiem darbiniekiem, kuri arī aprēķinās Jums ievadāmo devu.
22

Ieteicamā deva ir 0,2 mg uz katru kg ķermeņa svara infūzijas veidā. Tas ir aptuveni 14 mg vai 4 flakoni (stikla pudelītes) Replagal vidēja lieluma (70 kg) cilvēkam.
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Bērniem un pusaudžiem (no 7–18 gadiem) var lietot 0,2 ml/kg devu reizi divās nedēļās.
Bērniem un pusaudžiem var būt lielāka ar infūziju saistītas reakcijas iespējamība nekā pieaugušajiem. Pastāstiet ārstam, ja Jums infūzijas laikā rodas kādas blakusparādības.
Lietošanas veids
Replagal pirms lietošanas ir jāatšķaida 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā. Pēc atšķaidīšanas Replagal ievada vēnā. Parasti tas ir rokā.
Infūziju veic reizi divās nedēļās.
Katru reizi, kad Jūs saņemat ārstēšanu, ir vajadzīgas 40 minūtes, lai Replagal ievadītu vēnā. Jūsu ārstēšanu uzraudzīs ārsts, kas ir speciālists Fabri slimības ārstēšanā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas smagas pakāpes alerģiska (anafilaktiska tipa) reakcija, Replagal ievadīšana nekavējoties tiks pārtraukta un ārsts uzsāks atbilstošus ārstēšanas pasākumus.
Vairums blakusparādību ir vieglas vai mēreni stipras. Apmēram vienam no 7 pacientiem (ļoti bieži) Replagal infūzijas laikā vai pēc tās var rasties reakcija (ar infūziju saistīta reakcija). Tās simptomi ir drebuļi, galvassāpes, slikta dūša, drudzis, sejas pietvīkums (sarkanums), nespēks, zems asinsspiediens, nestabilitāte, svīšana, apgrūtināta elpošana, nieze, trīce, klepus un vemšana. Tomēr dažas blakusparādības var būt smagas, un tām var būt vajadzīga ārstēšana. Pacientiem, kam ir Fabri (Fabry) slimība, kura skar sirds muskuļa anatomiskās struktūras, var rasties ar infūziju saistītas reakcijas, kuras ietekmē sirdsdarbību, piemēram, sirds ritma traucējumi, išēmija sirds muskulī un sirds mazspēja (nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)). Ārsts var īslaicīgi (5–10 min.) apturēt infūziju, līdz simptomi izzūd, un tad atkal to atsākt. Ārsts var arī uzsākt simptomu ārstēšanu ar citām zālēm (antihistamīniem vai kortikosteroīdiem). Vairumā gadījumu Jūs vēl aizvien saņemsiet Replagal arī tad, ja radīsies šie simptomi.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: - vispārējas sāpes vai nepatīkamas sajūtas.
Bieži: var skart mazāk kā 1 no 10 cilvēkiem: - tirpšana vai jūtīguma samazināšanās, vai arī sāpes roku vai kāju pirkstos, garšas izmaiņas, acu
asarošana, patoloģiska acu mirkšķināšana, troksnis ausīs, trīsas, miegainība - sirdsklauves, sirdsdarbības paātrināšanās, paaugstināts asinsspiediens - klepus, sāpes vai spiediena sajūta krūtīs, aizsmakums, sāpes vai spiediena sajūta rīklē, lipīgi
izdalījumi no rīkles, pastiprināti izdalījumi no deguna, saaukstēšanās simptomi - vemšana, sāpes vai nepatīkamas sajūtas vēderā, caureja
23

- akne, apsārtusi, niezoša vai plankumaina āda, izsitumi infūzijas vietā - sāpes mugurā vai locekļos, muskuļu sāpes, locītavu sāpes, nepatīkama sajūta muskuļos un kaulos,
locekļu vai locītavu pietūkums - aukstuma vai karstuma sajūtas, gripai līdzīgi simptomi, slikta dūša, enerģijas trūkums
Retāk: var skart mazāk kā 1 no 100 cilvēkiem: - smagas alerģiskas (anafilaktiska tipa) reakcijas
Bērni un pusaudži
Bērniem konstatētās blakusparādības kopumā bija līdzīgas tām, kuras konstatēja pieaugušajiem. Tomēr biežāk radās ar infūziju saistītas reakcijas (drudzis, apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs) un sāpju pastiprināšanās.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Replagal
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes pēc „Der.līdz:”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C)
Nedrīkst lietot Replagal, ja pamanāt, ka tas mainījis krāsu vai tajā ir redzamas daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Replagal satur
- Aktīvā viela ir: agalzidāze alfa. Katrs Replagal ml satur 1 mg agalzidāzes alfa. - Citas sastāvdaļas ir: nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts
polisorbāts 20 nātrija hlorīds nātrija hidroksīds ūdens injekcijām
Replagal ārējais izskats un iepakojums
Replagal ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Zāles ir pieejamas flakonos (stikla pudelītēs), kas satur 3,5 mg/3,5 ml agalzidāzes alfa. Iepakojuma lielumi ir 1, 4 vai 10 flakoni kārbā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
24

Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Shire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7 111 20 Stockholm Zviedrija Tel: +44(0)1256 894 959 E-mail: medinfoEMEA@shire.com
Ražotājs
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited Block 2 & 3 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower Dublin 2 Īrija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu
Ārstēšanai ar Replagal jānotiek tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pacientu ar Fabri slimību vai citām pārmantotām metabolisma slimībām ārstēšanā
Replagal ievada devā 0,2 mg/kg ķermeņa svara katru otro nedēļu intravenozas infūzijas veidā laikposmā, kas ilgāks par 40 minūtēm.
1. Aprēķiniet vajadzīgo devu un Replagal flakonu skaitu.
2. Atšķaidiet visu vajadzīgo Replagal koncentrāta tilpumu 100 ml 9 mg/ml (0,9% svars/tilpums) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijām. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti, jo Replagal nesatur nekādus konservantus vai bakteriostatiskos aģentus; ievērojiet aseptisku tehniku. Pēc atšķaidīšanas šķīdumu uzmanīgi sajauciet, bet nekratiet.
3. Šķīdumu pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai tajā nav daļiņas un krāsas izmaiņas.
4. Infūzijas šķīdumu ievadiet laikposmā, kas ilgāks par 40 minūtēm, izmantojot intravenozo sistēmu ar obligātu filtru. Tā kā konservanta nav klāt, ir ieteicams ievadīšanu sākt iespējami drīz. Tomēr ir konstatēts, ka atšķaidītais šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 25°C temperatūrā.
5. Nedrīkst ievadīt Replagal kopā ar citām zālēm tajā pašā intravenozajā sistēmā.
6. Tikai vienai lietošanas reizei. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
25