Relenza

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Relenza 5 mg/ devā, dozēts inhalācijas pulveris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra dozētā inhalācijas pulvera deva (viena ligzdiņa) satur 5 mg zanamivīra (Zanamivirum). Katra veiktā inhalācija (daudzums, kas izkļūst no Diskhaler iemutņa) satur 4,0 mg zanamivīra.

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts (aptuveni 20 mg; satur piena olbaltumvielas).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Dozēts inhalācijas pulveris. Balts vai gandrīz balts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Gripas ārstēšana:

Relenza ir indicēts A un B tipa gripas ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem (sākot no 5 gadu vecuma), kuriem ir gripai tipiski simptomi, ja apkārtnē ir konstatēta gripa.

Gripas profilakse:

Relenza ir indicēts A un B tipa gripas profilaksei pieaugušajiem un bērniem (sākot no 5 gadu vecuma) pēc saskares ar klīniski diagnosticētu gripu tuvākajā apkārtnē (skatīt 5.1. apakšpunktu attiecībā uz lietošanu bērniem vecumā no 5 līdz 11 gadiem). Izņēmuma gadījumos var apsvērt iespēju lietot Relenza sezonālai A un B tipa gripas profilaksei epidēmijas laikā (piem., cirkulējošās gripas un vakcīnu celmu nesakritības gadījumā un pandēmijas gadījumā).

Relenza neaizvieto vakcināciju pret gripu. Piemērota Relenza lietošana aizsardzībai pret gripu ir jānosaka katrā gadījumā atsevišķi, atkarībā no apstākļiem un populācijas, kam nepieciešama aizsardzība.

Lietojot antivīrusu preparātus gripas ārstēšanai un profilaksei, ir jāņem vērā oficiālās rekomendācijas, epidemioloģiskās situācijas dažādība un slimības ietekme dažādos ģeogrāfiskajos reģionos un pacientu populācijās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Inhalējamas zāles, piemēram, zāles astmas ārstēšanai, ir jālieto pirms Relenza inhalācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gripas ārstēšana

Terapija jāuzsāk pēc iespējas ātri, ne vēlāk kā 48 stundas pēc simptomu rašanās pieaugušajiem un ne vēlāk kā 36 stundas pēc simptomu rašanās bērniem.

Relenza ievada elpceļos tikai inhalācijās caur muti, izmantojot pievienoto Diskhaler inhalatoru. Katrā inhalācijā ir jāizmanto viena ligzdiņa.

Ieteicamā Relenza deva gripas ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem no 5 gadu vecuma ir divas inhalācijas (2 x 5 mg) divas reizes dienā piecas dienas, kopējā inhalētā dienas deva ir 20 mg.

Gripas profilakse

Profilakse pēc saskares ar gripu

Ieteicamā Relenza deva gripas profilaksei pēc ciešas saskares ar slimnieku ir divas inhalācijas (2 x 5 mg) vienreiz dienā 10 dienas. Terapija jāuzsāk pēc iespējas ātri, ne vēlāk kā 36 stundas pēc saskares ar inficētu personu.

Sezonālā profilakse

Ieteicamā Relenza deva gripas profilaksei epidēmijas laikā ir divas inhalācijas (2 x 5 mg) vienreiz dienā, lietošanas ilgums ir līdz 28 dienām.

Nieru vai aknu funkciju traucējumi: devu mainīt nav nepieciešams (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti: devu mainīt nav nepieciešams (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Kontrindicēts pacientiem ar alerģiju pret piena olbaltumvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Sakarā ar ierobežoto skaitu pacientu, kas ārstēti ar Relenza un kam ir smaga astma vai citas hroniskas elpceļu slimības, nestabilas hroniskas slimības vai kas ir imūnkompromitēti (skatīt 5.1. apakšpunktu), nav bijis iespējams demonstrēt Relenza efektivitāti un drošumu šīm pacientu grupām. Ierobežoto un nepārliecinošo datu dēļ nav pierādīta Relenza efektivitāte gripas profilaksei aprūpes iestādēs. Nav pierādīta arī zanamivīra terapijas efektivitāte gados vecākiem pacientiem no 65 gadu vecuma (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ir bijuši ļoti reti ziņojumi par pacientiem, kuri ārstēti ar Relenza un kuriem ir novērotas bronhospazmas un/vai elpošanas funkcijas pasliktināšanās, kas var būt akūta un/ vai nopietna. Dažiem no šiem pacientiem agrāk nebija konstatētas elpceļu slimības. Visiem pacientiem, kam rodas šādas reakcijas, nekavējoties jāpārtrauc Relenza lietošana un jāgriežas pie ārsta.

Tā kā pieredze ir ierobežota, attiecībā uz pacientiem ar smagu astmu nepieciešams rūpīgi izvērtēt risku saistībā ar paredzamo ieguvumu, un Relenza nedrīkst lietot, ja nav pieejama medicīniskā uzraudzība un piemērots klīniskais aprīkojums bronhokonstrikcijas gadījumiem. Pacientiem ar persistējošu astmu vai smagu HOPS Relenza terapijas laikā jāoptimizē pamatslimības ārstēšana.

Ja tiek uzskatīts, ka zanamivīra lietošana pacientiem ar astmu vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību ir piemērota, pacienti ir jāinformē par iespējamo bronhospazmu risku, lietojot Relenza, un tiem jābūt pieejamam ātras iedarbības bronhodilatatoram. Pacientiem, kas saņem uzturošo inhalējamo bronhodilatatoru terapiju, ir jāiesaka lietot bronhodilatatorus pirms Relenza inhalēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Zanamivīra inhalācijas pulveri nedrīkst šķīdināt, lai ievadītu ar izsmidzinātāju vai mehāniskās elpināšanas sistēmu. Saņemti ziņojumi par hospitalizētiem gripas slimniekiem, kuri saņēmuši no zanamivīra inhalācijas pulvera pagatavotu šķīdumu, ievadot to ar izsmidzinātāju vai mehāniskās elpināšanas sistēmu; ieskaitot ziņojumu par letālu gadījumu, kad tika ziņots, ka šīs zāļu formas sastāvā esošā laktoze aizsprostojusi mehānismu. Zanamivīra inhalācijas pulveri drīkst ievadīt tikai ar iepakojumā esošo ierīci (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šīs zāles satur laktozi. Pacientiem ar tādam retām iedzimtām patoloģijām kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes- galaktozes malabsorbcijas sindroms šīs zāles nevajadzētu lietot.

Relenza neaizvieto vakcināciju pret gripu, un Relenza lietošana nedrīkst ietekmēt pacientu izvērtēšanu ikgadējai vakcinācijai. Aizsardzība pret gripu ilgst tikai tik ilgi, kamēr Relenza tiek lietota. Relenza gripas ārstēšanai un profilaksei ir jālieto tikai tad, ja uzticami epidemioloģiskie dati norāda, ka gripa ir sastopama populācijā.

Relenza efektīvi darbojas tikai pret slimību, ko izraisa gripas vīrusi. Nav pierādījumu par Relenza efektivitāti attiecībā uz slimībām, ko izraisa citi ierosinātāji, izņemot gripas vīrusus.

Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par neiropsihiatriskiem simptomiem Relenza lietošanas laikā pacientiem ar gripu, īpaši bērniem un pusaudžiem. Tādēļ pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas uzvedības izmaiņas; ārstēšanas turpināšanas risku un ieguvumu jāvērtē individuāli katram pacientam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu spēja ietekmēt zanamivīru

Zanamivīrs tiek izvadīts renālās filtrācijas ceļā. Klīniski nozīmīga mijiedarbība nav sagaidāma.

Zanamivīra spēja ietekmēt citas zāles

Zanamivīrs neinhibē citohroma P450 (CYP) enzīmus CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4. Zanamivīrs neietekmē arī nieru transporta olbaltumvielas OAT1, 2, 3 un 4, OCT1 un 2, OCT2-A, OCT3 un urātu transporta olbaltumvielu hURAT1.

28 dienas lietots zanamivīrs neietekmēja imūnreakciju pret gripas vakcīnu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lietojot inhalācijās, zanamivīra sistēmiskā iedarbība ir vāja, tomēr informācija par zanamivīra pārnesi caur cilvēka placentu nav pieejama. Dati par zanamivīra lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu). Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi, kas saistīta ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Relenza lietošanas grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ iespējamais ieguvums mātei ievērojami nepārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Zanamivīra sistēmiskā iedarbība pēc inhalācijas ir vāja, tomēr informācija par zanamivīra izdalīšanos cilvēka pienā nav pieejama. Nevar izslēgt risku bērnam, kuru baro ar krūti. Jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Relenza, vai atturēties no tās, ņemot vērā barošanas ar krūti radīto ieguvumu bērnam un terapijas radīto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par klīniski nozīmīgu zanamivīra ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zanamivīrs neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ir bijuši reti ziņojumi par pacientiem ar elpceļu slimībām (astmu, HOPS) anamnēzē un ļoti reti ziņojumi par pacientiem bez elpceļu slimībām anamnēzē, kuriem ir radušās akūtas bronhospazmas un/ vai izteikta elpošanas funkcijas pasliktināšanās pēc Relenza lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Blakusparādības, kuru saistība ar terapiju tiek uzskatīta par vismaz iespējamu, ir uzskaitītas tālākajā tekstā atbilstoši organisma sistēmai, orgānu grupai un absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir klasificēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības samazināšanās secībā.

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: alerģiska tipa reakcijas, tai skaitā mutes un rīkles tūska.

Reti: anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, sejas tūska.

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: ziņots par vazovagāla tipa reakcijām neilgi pēc zanamivīra inhalēšanas pacientiem ar gripas simptomiem, piemēram, drudzi un dehidratāciju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: bronhospazmas, aizdusa, saspīlējuma sajūta vai spiedoša sajūta rīklē.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi.

Retāk: nātrene.

Reti: smagas ādas reakcijas, tai skaitā daudzformu eritēma, Stīvensa- Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Psihiskie un nervu sistēmas traucējumi

Relenza lietošanas laikā pacientiem ar gripu ir ziņots par krampjiem un psihiskiem traucējumiem, piemēram, nomāktu apziņu, patoloģisku uzvedību, halucinācijām un delīriju. Par šiem simptomiem visbiežāk ziņots attiecībā uz bērniem un pusaudžiem. Par krampjiem un psihiskiem traucējumiem ziņots arī attiecībā uz gripas pacientiem, kuri nelieto Relenza.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Klīniskās pazīmes un simptomi inhalējama zanamivīra pārdozēšanas gadījumā ir līdzīgi tiem, par kādiem ziņots saistībā ar inhalējama zanamivīra terapeitisku devu lietošanu un/vai pamatslimību.

Ārstēšana

Tā kā zanamivīram ir neliela molmasa, vāja spēja saistīties ar olbaltumvielām un neliels izkliedes tilpums, paredzams, ka to var izvadīt hemodialīzes ceļā. Turpmākai ārstēšanai jābūt atbilstošai klīniskajām indikācijām vai jānotiek saskaņā ar nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antivīrusu preparāts, neuraminidāzes inhibitors.

ATĶ kods: J05AH01

Darbības mehānisms

Zanamivīrs ir selektīvs gripas vīrusa virsmas enzīma neiraminidāzes inhibitors. Neiraminidāzes inhibīcija in vitro notika pie ļoti zemām zanamivīra koncentrācijām (A un B gripas vīrusa 50% inhibīcija pie 0,64 nM – 7,9 nM). Vīrusa neiraminidāze atvieglo jaunizveidoto vīrusu daļiņu izdalīšanos no inficētajām šūnām, tā var atvieglot arī vīrusa izkļūšanu cauri gļotām pie epitēlija šūnu virsmas, tādējādi veicinot vīrusu iekļūšanu citās šūnās. Šī enzīma inhibēšana atspoguļojas in vitro un in vivo iedarbībā uz A un B gripas vīrusu replikāciju, un iedarbojas uz visiem zināmajiem A gripas vīrusa neiraminidāzes apakštipiem.

Zanamivīrs darbojas ekstracelulāri. Tas kavē A un B gripas vīrusu vairošanos, inhibējot infekciozo gripas virionu izdalīšanos no elpošanas ceļu epitēlija šūnām. Gripas vīrusu vairošanās notiek elpošanas ceļu virsmas epitēlijā. Zanamivīra lokālas lietošanas efektivitāte ir pierādīta klīniskos pētījumos.

Rezistence

Rezistences veidošanos zanamivīra terapijas laikā novēro reti. Samazināts jutīgums pret zanamivīru saistīts ar mutācijām, kuru dēļ izmainās aminoskābes vīrusu neiraminidāzē vai vīrusu hemaglutinīnā, vai abos. Neiraminidāzes substitūcijas, kas nosaka samazinātu jutīgumu pret zanamivīru, zanamivīra terapijas laikā ir izplatījušās cilvēka vīrusos un vīrusos ar zoonotisku potenciālu: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Neiraminidāzes substitūcija Q136K (A/H1N1 un A/H3N2) nosaka augstu rezistences līmeni pret zanamivīru, taču tā attīstījās adaptācijas laikā šūnu kultūrā, bet ne ārstēšanas laikā.

Samazināta šo vīrusu jutīguma klīniskā ietekme nav zināma, un noteiktu substitūciju ietekme uz vīrusa jutīgumu pret zanamivīru var būt atkarīga no celma.

Krustotā rezistence

Neiraminidāzes inhibīcijas testos novērota krustotā rezistence starp zanamivīru un oseltamivīru vai peramivīru. Virkne neiraminidāzes aminoskābju substitūciju, kas rodas oseltamivīra vai peramivīra terapijas laikā, noteica samazinātu jutīgumu pret zanamivīru. Substitūciju, kuras saistītas ar samazinātu jutīgumu pret zanamivīru un citiem neiraminidāzes inhibitoriem, klīniskā ietekme ir mainīga un var būt atkarīga no celma.

Biežākā ar neiraminidāzes rezistenci saistītā substitūcija ir H275Y, un tā ir saistīta ar samazinātu jutīgumu pret peramivīru un oseltamivīru. Šī substitūcija neietekmē zanamivīru, tāpēc vīrusiem ar H275Y substitūciju saglabājas pilnīga jutība pret zanamivīru.

Klīniskā pieredze

Gripas ārstēšana

Relenza atvieglo gripas simptomus un samazina to vidējo ilgumu pieaugušajiem par 1,5 dienām (no 1,0 līdz 2,5 dienām), kā aprakstīts sekojošajā tabulā. Vidējais laiks līdz gripas simptomu atvieglošanai vecāka gadagājuma pacientiem (≥ 65 gadi) un 5-6 gadus veciem bērniem nebija ievērojami samazināts. Relenza efektivitāte ir pierādīta citādi veseliem pieaugušajiem, terapiju uzsākot 48 stundu laikā, un citādi veseliem bērniem, terapiju uzsākot 36 stundu laikā pēc simptomu rašanās. Nav dokumentēts ieguvums no terapijas pacientiem ar afebrilu slimības gaitu (< 37,8°C).

Ir veikti seši galvenie III fāzes randomizēti, placebo kontrolēti, paralēlu grupu, daudzcentru pētījumi (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 un NAI30009) par zanamivīra lietošanu dabiskā ceļā iegūtas A un B gripas ārstēšanai.

Pētījumā NAI30008 tika iekļauti tikai pacienti ar astmu (n=399), HOPS (n=87) vai astmu un HOPS (n=32), pētījumā NAI30012 tika iekļauti tikai vecāka gadagājuma (≥65 gadi) pacienti (n=358) un pētījumā NAI30009 (n=471) tika iekļauti bērni vecumā no 5-12 gadiem. Šo sešu pētījumu terapiju saņēmusī (Intent to Treat) populācija bija 2942 pacienti, no tiem 1490 saņēma 10 mg zanamivīra divas reizes dienā perorālas inhalācijas veidā. Primārais iznākums visiem sešiem III fāzes pētījumiem bija vienāds, t.i., laiks līdz klīniski nozīmīgu gripas pazīmju un simptomu atvieglošanai. Visiem sešiem III fāzes pētījumiem simptomu atvieglošana tika definēta sekojoši: nav drudža, t.i., temperatūra < 37,8°C un drudža simptomi tiek apzīmēti ar „nav” („tāpat kā normāli/ nav” pētījumā NAI30012); galvassāpes, muskuļu sāpes, klepus un kakla sāpes tiek apzīmēti ar „nav” („tāpat kā normāli/ nav” pētījumā NAI30012) vai „viegli”; šāds stāvoklis saglabājas 24 stundas.

Salīdzinājums: vidējais laiks (dienās) līdz gripas simptomu atvieglošanai
Apstiprinātas gripas populācija

Pētījums

Placebo

Zanamivīrs

10 mg, inhalējot divas reizes dienā

Atšķirība dienās

(95% CI)

p-vērtība

NAIB3001

n=160

6,0

n=161

4,5

1,5

(0.5, 2.5)

0.004

NAIA3002

n=257

6,0

n=312

5,0

1,0

(0.0, 1.5)

0.078

NAIB3002

n=141

7,5

n=136

5,0

2,5

(1.0, 4.0)

<0.001

NAIB3001, NAIA3002, un NAIB3002 kombinētā analīze

n=558

6,5

n=609

5,0

1,5

(1.0, 2.0)

<0.001

Astmas/ HOPS pētījums

NAI30008

n=153

7,0

n=160

5,5

1,5

(0.5, 3.25)

0.009

Vecāka gadagājuma pacientu pētījums

NAI30012

n=114

7,5

n=120

7,25

0,25

(-2.0, 3.25)

0.609

Bērnu pētījums

NAI30009

n=182

5,0

n=164

4,0

1,0

(0.5, 2.0)

<0.001

Terapiju saņēmušajā (Intent to Treat) populācijā atšķirība laikā līdz simptomu atvieglošanai bija 1.0 diena (95% CI: 0.5 līdz 1.5) NAIB3001, NAIA3002 un NAIB3002 kombinētajā analīzē, 1.0 diena (95% CI: 0 līdz 2) pētījumā NAI30008, 1.0 diena (95% CI –1.0 līdz 3.0) pētījumā NAI30012 un 0,5 dienas (95% CI: 0 to 1.5) pētījumā NAI30009. Dati par augsta riska grupas bērniem ir ierobežoti.

Kombinētajā analīzē par pacientiem ar B gripu (n=163), no kuriem 79 tika ārstēti ar zanamivīru, tika novērots 2,0 dienu ieguvums no terapijas (95%CI: 0,50 līdz 3,50).

Apkopotā analīzē par trim III fāzes pētījumiem ar praktiski veseliem pieaugušajiem, kuriem bija apstiprināta gripa, komplikāciju biežums placebo grupā bija 158/558 (27%) un zanamivīra grupā 119/609 (20%) (relatīvais risks zanamivīram: placebo 0,73; 95%CI: 0,59 līdz 0,90; p=0,004). Pētījumā NAI30008, kurā tika iekļauti pacienti ar astmu un HOPS, komplikāciju biežums pacientiem ar apstiprinātu gripu placebo grupā bija 56/153 (37%) un pacientiem ar apstiprinātu gripu zanamivīra grupā 52/160 (33%) (relatīvais risks zanamivīram: placebo 0,89; 95%CI: 0,65 līdz 1,21; p=0,520). Pētījumā NAI30012, kurā tika iekļauti vecāka gadagājuma pacienti, komplikāciju biežums pacientiem ar apstiprinātu gripu placebo grupā bija 46/114 (40%) un pacientiem ar apstiprinātu gripu zanamivīra grupā 39/120 (33%) (relatīvais risks zanamivīram: placebo 0,80; 95%CI: 0,57 līdz 1,13; p=0,256). Pediatriskajā pētījumā NAI30009 komplikāciju biežums pacientiem ar apstiprinātu gripu placebo grupā bija 41/182 (23%) un pacientiem ar apstiprinātu gripu zanamivīra grupā 21/164 (16%) (relatīvais risks zanamivīram: placebo 0,70; 95%CI: 0,45 līdz 1,10; p=0,151).

Placebo kontrolētā pētījumā par pacientiem ar vieglu/ vidēji smagu astmu un/ vai hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) netika konstatēta klīniski nozīmīga atšķirība starp zanamivīra un placebo grupām attiecībā uz forsētās izelpas tilpumu vienā sekundē (FEV₁) vai izelpas maksimumplūsmas ātrumu (PERF), kurus noteica terapijas laikā vai pēc terapijas beigām.

Gripas profilakse

Relenza efektivitāte dabiski iegūtas gripas profilaksē ir pierādīta divos pēcekspozīcijas profilakses pētījumos ģimenēs un divos sezonālās profilakses pētījumos gripas uzliesmojumu laikā. Primārais iznākums attiecībā uz efektivitāti šajos pētījumos bija simptomātiskas, laboratoriski apstiprinātas gripas sastopamība (tā tiek definēta kā divu vai vairāku sekojošo simptomu esamība: temperatūra mutes dobumā 37,8C vai drudža simptomi, klepus, galvassāpes, kakla sāpes un muskuļu sāpes; laboratorisks gripas apstiprinājums kultūrā, ar PĶR vai serokonversiju (tiek definēta kā četrkārtīgs pieaugums atveseļošanās perioda antivielu titrā, salīdzinot ar sākotnējo).

Pēcekspozīcijas profilakse

Divos pētījumos tika izvērtēta pēcekspozīcijas profilakse ģimenes kontaktos ar sākotnējo pacientu. 1,5 dienu laikā pēc simptomu parādīšanās sākotnējam pacientam katrs ģimenes loceklis (ieskaitot visus ģimenes locekļus, kuru vecums ≥ 5 gadi) tika randomizēts, lai saņemtu Relenza 10 mg vai placebo inhalācijas vienu reizi dienā 10 dienas. Tikai pirmajā pētījumā arī katrs sākotnējais pacients tika randomizēts, lai saņemtu to pašu terapiju (Relenza vai placebo), ko pārējie ģimenes locekļi. Šajā pētījumā to mājsaimniecību īpatsvars, kurās radās vismaz viens jauns simptomātiskas gripas gadījums, samazinājās no 19% (32 no 168 mājsaimniecībām) ar placebo līdz 4% (7 no 169 mājsaimniecībām) ar Relenza (aizsargājošā efektivitāte 79%; 95% CI: 57% līdz 89%, p<0,001). Otrajā pētījumā sākotnējie pacienti netika ārstēti un simptomātiskas gripas sastopamība samazinājās no 19% (46 no 242 mājsaimniecībām) ar placebo līdz 4% (10 no 245 mājsaimniecībām) ar Relenza (aizsargājošā efektivitāte 81%; 95% CI: 64% līdz 90%, p<0,001). A un B gripas apakšgrupās rezultāti bija līdzīgi. Šajos pētījumos, kuros tika iekļauti kopā 2128 pacienti, kam bija kontakts ar gripas slimnieku, 553 bērni bija vecumā no 5 līdz 11 gadiem, no tiem 123 bērni bija vecumā no 5 līdz 6 gadiem. Simptomātiskas, laboratoriski apstiprinātas gripas sastopamība 5-6 gadu vecuma grupā (placebo vs. zanamivīrs) bija attiecīgi 4/33 (12%) un 1/28 (4%) pirmajā pētījumā un attiecīgi 4/26 (15%) un 1/36 (3%) otrajā pētījumā, kas atbilst citās vecuma grupās novērotajam. Tomēr, tā kā šie pētījumi nebija paredzēti aizsargājošās efektivitātes noteikšanai individuālās vecuma kategorijās, nav veikta oficiāla apakšgrupu analīze.

Sezonālā profilakse

Divos sezonālās profilakses pētījumos tika izvērtēta Relenza versus placebo, epidēmijas laikā 28 dienas inhalējot vienu reizi dienā. Pirmajā pētījumā, kurā tika iekļauti nevakcinēti, citādi veseli pieaugušie, kuru vecums ≥ 18 gadi, simptomātiskas gripas sastopamība samazinājās no 6,1% (34 no 554) ar placebo līdz 2% (11 no 553) ar Relenza (aizsargājošā efektivitāte 67%; 95% CI: 39% līdz 83%, p<0,001). Otrajā pētījumā tika iesaistītas attiecīgajā kopienā dzīvojošas personas, kuru vecums ≥ 12 gadi un kuras pieder augsta riska grupai attiecībā uz gripas komplikācijām; 67% dalībnieku pētījuma sezonā bija vakcinēti. Augsta riska grupa tika definēta šādi: pacienti, kuru vecums ≥ 65 gadi, un pacienti ar hroniskām plaušu vai sirds-asinsvadu sistēmas slimībām vai cukura diabētu. Šajā pētījumā simptomātiskas gripas sastopamība samazinājās no 1.4% (23 no 1685) ar placebo līdz 0,2% (4 no 1678) ar Relenza (aizsargājošā efektivitāte 83%; 95% CI: 56% līdz 93%, p<0,001).

Ierobežoto un nepārliecinošo datu dēļ nav pierādīta Relenza efektivitāte gripas profilaksei aprūpes iestādēs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: farmakokinētiskie pētījumi ar cilvēkiem rāda, ka preparāta absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība ir maza (vidēji (min, max) 2%(1%, 5%)). Līdzīgi pētījumi par zanamivīra perorālu inhalēšanu rāda, ka ap 17% devas tiek absorbēta sistēmiski, maksimālā seruma koncentrācija parasti tiek sasniegta pēc 1 - 2 stundām. Tā kā preparāts slikti absorbējas, sistēmiskā koncentrācija ir zema un, lietojot perorālu inhalāciju veidā, zanamivīram nav būtiskas sistēmiskas iedarbības. Pēc atkārtotas preparāta lietošanas perorālu inhalāciju veidā farmakokinētikas izmaiņas nav konstatētas.

Izkliede: zanamivīram nav raksturīga saistīšanās ar olbaltumvielām (<10%). Zanamivīra izkliedes tilpums pieauguša cilvēka organismā ir aptuveni 16 l, kas aptuveni atbilst ekstracelulārā ūdens tilpumam. Pēc perorālas inhalācijas zanamivīrs lielā koncentrācijā uzkrājas visā respiratorajā traktā un tiek pievadīts gripas infekcijas perēklim.

Biotransformācija: ir konstatēts, ka zanamivīrs nepārveidotā veidā izdalās caur nierēm un netiek metabolizēts.

Eliminācija: lietojot perorālu inhalāciju veidā, zanamivīra eliminācijas pusperiods serumā ir no 2,6 līdz 5,05 stundām. Tas pilnībā tiek eliminēts renālās filtrācijas ceļā. Kopējais klīrenss, rēķinot pēc urīna klīrensa, ir robežās no 2,5 līdz 10,9 l/h. Pilnīga eliminācija caur nierēm notiek 24 stundu laikā.

Pacienti, kam ir nieru funkciju traucējumi: lietojot zanamivīru inhalācijās, 17% inhalētās devas tiek absorbēta. To pacientu grupā, kuriem bija smagi nieru funkciju traucējumi, vienreizējas intravenozas zanamivīra devas pētījumā paraugi tika ņemti pēc 2 mg devas ievadīšanas vai ekspozīcijas, kas ir divas līdz četras reizes lielāka kā sagaidāma pēc inhalācijas. Ievērojot parasto dozēšanas režīmu (10 mg divas reizes dienā), paredzētā ekspozīcija 5. dienā ir 40 reizes zemāka nekā tā, ko panesa veseli pacienti pēc atkārtotas i/v ievadīšanas. Ņemot vērā lokālās koncentrācijas nozīmi, zemo sistēmisko ekspozīciju un iepriekš konstatēto daudz augstākas ekspozīcijas panesamību, netiek ieteikta devas koriģēšana.

Pacienti, kam ir aknu funkciju traucējumi: zanamivīrs netiek metabolizēts, tādēļ pacientiem, kam ir aknu funkciju traucējumi, devas korekcija nav nepieciešama.

Gados vecāki pacienti: pie zanamivīra terapeitiskās devas 20 mg dienā bioloģiskā pieejamība ir zema (17%), tādēļ zanamivīram nav būtiskas sistēmiskas iedarbības. Nav paredzams, ka ar vecumu saistītām farmakokinētikas izmaiņām varētu būt klīniski nozīmīgas sekas, tādēļ vecāka gadagājuma pacientiem nav nepieciešama devas korekcija.

Bērni: atklātā vienreizējas devas pētījumā zanamivīra farmakokinētika tika izvērtēta 16 bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem, lietojot sausā pulvera (10 mg) inhalācijas (ar Diskhaler ierīci). Sistēmiskā iedarbība bērniem bija tāda pati kā pieaugušajiem, inhalējot 10 mg, bet visās vecuma grupās bija vērojama liela variabilitāte, kas bija izteiktāka jaunākajiem bērniem. Pieci pacienti tika izslēgti sakarā ar nenosakāmu seruma koncentrāciju visos laika punktos vai 1,5 stundas pēc devas, norādot uz neadekvātu zāļu ievadīšanu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Veicot vispārējus zanamivīra toksiskuma pētījumus, netika konstatēta nekāda nozīmīga toksiska iedarbība. Veicot ilgtermiņa kancerogēnās iedarbības pētījumus ar žurkām un pelēm, zanamivīrs nebija genotoksisks un netika konstatētas nekādas klīniski nozīmīgas atrades.

Grūsnām žurku vai trušu mātītēm intravenozi ievadot devas līdz 90 mg/kg dienā, nenovēroja ar zālēm saistītas iedzimtas patoloģijas, toksicitāti mātes organismā vai embriotoksicitāti. Pēc subkutānas zanamivīra ievadīšanas vēl vienā embriofetālās attīstības pētījumā ar žurkam novēroja dažādu nelielu skeleta un viscerālu izmaiņu skaita pieaugumu mazuļiem, kuri bija pakļauti lielākās devas, proti, 80 mg/kg trīs reizes dienā (kopējā dienas deva 240 mg/kg), iedarbībai; lielākā daļa šo izmaiņu saglabājās fona biežuma robežās, vērtējot vēsturisko sastopamību pētītajā dzīvnieku šķirnē. Pamatojoties uz AUC mērījumiem, 80 mg/kg deva (240 mg/kg dienā) radīja tādu kopējo iedarbību, kas aptuveni 1000 reižu pārsniedz iedarbību cilvēka organismā, lietojot klīnisko inhalējamo devu. Peri- un postnatālās attīstības pētījumā, ko veica ar žurkām, to pēcnācējiem nekonstatēja nekādus klīniski nozīmīgus attīstības traucējumus.

Līdz 90 mg/kg dienā intravenozi ievadīts zanamivīrs neietekmēja fertilitāti un reproduktīvo funkciju žurku tēviņiem un mātītēm, kas saņēma zāles, vai to pēcnācējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts (kas satur piena olbaltumvielas).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojams

6.3. Uzglabāšanas laiks

10 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Relenza pulveris inhalācijām ir iepakots apaļā alumīnija folijas diskā (Rotadisks), kurā ir četras simetriski izvietotas ligzdiņas. No plastmasas veidots, ar ieelpu darbināms inhalators (Diskhaler) tiek izmantots devu ievadīšanai (devu veido divu ligzdiņu saturs) no šiem folijas diskiem, un tas atrodas iepakojumā.

Iepakojumā ir 1 vai 5 folijas diski un Diskhaler.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Inhalatorā (Diskhaler) ievieto disku, kurā atsevišķās ligzdiņās ir iepildīts pulveris inhalācijām. Inhalatora lietošanas laikā diska ligzdiņas tiek pārdurtas, un pulveris ar dziļu ieelpu var tikt inhalēts caur iemutni elpceļos. Sīkāki norādījumi ir sniegti lietošanas instrukcijā, kas ir pievienota katram preparāta iepakojumam.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

GlaxoSmithKline Latvia SIA, Duntes iela 3, Rīga, LV-1013, Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

07-0088

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 3. augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Redakcija Nr. 9

2018.gada septembris

SASKAŅOTS ZVA 20-09-2018

SE/H/180/01/II/87/G_2018-09 PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1