RAVICTI

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Vienā šķidruma mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta (glycerol phenylbutyrate). Tas atbilst blīvumam 1,1 g/ml.
Zālēm nav palīgvielu.
3. ZĀĻU FORMA
Šķidrums iekšķīgai lietošanai. Caurspīdīgs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
RAVICTI ir paredzēts lietošanai kā papildu terapija pacientiem hronisku urīnvielas cikla traucējumu (UCT) ārstēšanai, tostarp karbamoilfosfāta sintetāzes I (KPS), ornitīna karbamoiltransferāzes (OKT), arginīna sukcināta sintetāzes (ASS), argininosukcināta liāzes (ASL), argināzes I (ARG) un ornitīna translokāzes nepietiekamības -hiperornitinēmijas-hiperamonēmijas homocitrulinēmijas sindroma (HHH) gadījumā, ko nevar ārstēt, tikai ierobežojot olbaltumvielu uzņemšanu ar uzturu un/vai ar aminoskābju uztura bagātinātājiem.
RAVICTI jālieto, ievērojot ar uzturu uzņemto olbaltumvielu ierobežojumus, un dažkārt ar uztura bagātinātājiem (piemēram, neaizvietojamām aminoskābēm, arginīnu, citrulīnu, uztura kalorāžas bagātinātājiem bez olbaltumvielām).
4.2. Devas un lietošanas veids
RAVICTI lietošana jānosaka ārstam, kuram ir pieredze UCT ārstēšanā.
Devas
RAVICTI jālieto, ievērojot ar uzturu uzņemto olbaltumvielu ierobežojumus un dažkārt ar uztura bagātinātājiem (piemēram, neaizvietojamām aminoskābēm, arginīnu, citrulīnu, uztura kalorāžas bagātinātājiem bez olbaltumvielām) atkarībā no augšanas un attīstības stimulēšanai nepieciešamā uztura olbaltumvielu daudzuma dienā.
Dienas deva individuāli jāpielāgo atbilstoši pacienta olbaltumvielu panesamībai un nepieciešamajai olbaltumvielu uzņemšanai dienā.
Ārstēšana ar RAVICTI var būt nepieciešama visa mūža garumā, ja vien netiek izvēlēta ortotopiska aknu transplantācija.
2

Pieaugušie un bērni Ieteicamā deva ir atšķirīga pacientiem, kuri iepriekš nav lietojuši fenilsviestskābi un pacientiem, kuri pāriet no nātrija fenilbutirāta vai nātrija fenilacetāta/nātrija benzoāta injekcijas uz RAVICTI.
Ieteicamā kopējā RAVICTI dienas deva ir nosakāma pēc ķermeņa virsmas laukuma un tās diapazons ir no 4,5 ml/m2/dienā līdz 11,2 ml/m2/dienā (no 5,3 g/m2/dienā līdz 12,4 g/m2/dienā), un jāņem vērā šādi faktori:
kopējā dienas deva jāsadala vienādās daļās un jādod ar katru maltīti vai katrā barošanas reizē (piemēram, no trim līdz sešām reizēm dienā). Katras devas lielums jānoapaļo uz augšu līdz tuvākajai devai ar 0,1 ml precizitāti pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, un ar 0,5 ml precizitāti pacientiem, kuru vecums ir 2 gadi un vecāki.
Ieteicamā sākotnējā deva pacientiem, kuri iepriekš nav lietojuši fenilbutirātu: • 8,5 ml/m2/dienā (9,4 g/m2/dienā) pacientiem, kuru ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) <1,3 m2; • 7 ml/m2/dienā (8 g/m2/dienā) pacientiem, kuru ĶVL ≥1,3 m2.
Sākotnējā deva pacientiem, kas pāriet no nātrija fenilbutirāta uz RAVICTI: pacientiem, kas pāriet no nātrija fenilbutirāta uz RAVICTI, jāsaņem tāda RAVICTI deva, kas satur tādu pašu fenilsviestskābes daudzumu. Pārrēķins tiek veikts šādi:
• kopējā RAVICTI dienas deva (ml) = kopējā nātrija fenilbutirāta tablešu dienas deva (g) x 0,86; • kopējā RAVICTI dienas deva (ml) = kopējā nātrija fenilbutirāta pulvera dienas deva (g) x 0,81.
Sākotnējā deva pacientiem, kas pāriet no nātrija fenilacetāta/nātrija benzoāta injekcijas uz RAVICTI: Kad pacienti, kas pāriet no nātrija fenilacetāta/nātrija benzoāta uz RAVICTI, ir stabili ar kontrolētu amonjaka koncentrāciju, viņiem ir jāsaņem RAVICTI deva, kas ir augšējā terapijas diapazona robeža (11,2 ml/m2/dienā), veicot amonjaka mērījumus plazmā, lai noteiktu turpmākās devas.
Ieteicamais dienas devas režīms 8,5 ml/m2/dienā-11,2 ml/m2/dienā līdz pat 24 stundu periodā pacientiem, kas ir stabili bez turpmākās hiperamonēmijas, ir sekojošs:
• 1. solis: 100% nātrija fenilacetāta/nātrija benzoāta devas un 50% RAVICTI devas 4–8 stundas; • 2. solis: 50% nātrija fenilacetāta/nātrija benzoāta devas un 100% RAVICTI devas 4–8 stundas; • 3. solis: nātrija fenilacetāts/nātrija benzoāts tiek pārtraukts un tiek turpināta pilna RAVICTI
deva saskaņā ar ēdiena uzņemšanas režīmu 4–8 stundas.
Datus par farmakodinamiskajām un farmakokinētiskajām īpašībām šai vecuma grupai skatiet 5.1. un 5.2. apakšpunktos.
Devas pielāgošana un uzraudzība pieaugušiem un bērniem Dienas deva jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta novērtēto urīnvielas sintēzes apjomu (ja ir), olbaltumvielu toleranci, kā arī augšanas un attīstības stimulēšanai nepieciešamo uztura olbaltumvielu daudzumu dienā. Uztura olbaltumvielās ir aptuveni 16% slāpekļa pēc svara. Pieņemot, ka aptuveni 47% no uztura slāpekļa tiek izdalīts kā atlieku slāpeklis un aptuveni 70% no lietotās 4fenilsviestskābes (4-phenylbutyric acid - PBA) devas tiek pārveidots par fenilacetilglutamīnu (urinary phenylacetylglutamine - U-PAGN) un izvadīts ar urīnu, sākotnēji novērtētā glicerīna fenilbutirāta deva 24 stundu periodā ir 0,6 ml glicerīna fenilbutirāta uz vienu gramu uztura olbaltumvielu, kas uzņemtas 24 stundu laikā, pieņemot, ka glicerīna fenilbutirāts aptver visu izdalīto slāpekli un tas tiek izdalīts kā fenilacetilglutamīns (phenylacetylglutamine - PAGN).
Pielāgošana, pamatojoties uz amonjaku plazmā Glicerīna fenilbutirāta deva jāpielāgo, lai panāktu, ka amonjaka līmenis plazmā tukšā dūšā ir mazāks par pusi no normas augšējās robežas (upper limit of normal - ULN) pacientiem, kas ir vismaz 6 gadus veci. Zīdaiņiem un jaunākiem bērniem (kopumā tiem, kas jaunāki par 6 gadiem), kam ir grūti noteikt amonjaka līmeni tukšā dūšā biežu ēdienreižu dēļ, pirmajam amonjaka līmeņa mērījumam no rīta ir jābūt mazākam par ULN.
3

Pielāgošana, pamatojoties uz fenilacetilglutamīnu urīnā U-PAGN mērījumus var izmantot, lai palīdzētu veikt glicerīna fenilbutirāta devu pielāgošanu un novērtētu atbilstību. Katrs 24 stundu laikā izdalītais U-PAGN grams atbilst atlieku slāpeklim, kas izveidojies no 1,4 gramiem uztura olbaltumvielu. Ja U-PAGN izdalīšana nav pietiekama, lai aptvertu dienas uztura olbaltumvielu uzņemšanu, un amonjaka līmenis tukšā dūšā ir lielāks par pusi no ieteicamās ULN, glicerīna fenilbutirāta deva jāpielāgo, to palielinot. Devas pielāgošanas apmērs jānosaka, ņemot vērā uztura olbaltumvielu daudzumu, kas nav aptverts, kā to norāda 24 stundu UPAGN līmenis un novērtētā glicerīna fenilbutirāta deva, kas nepieciešama uz vienu gramu uzturā lietoto olbaltumvielu.
Ja U-PAGN koncentrācija ir zem tālāk norādītajiem līmeņiem, tas var norādīt uz nepareizu zāļu lietošanu un/vai neatbilstību:
• 9000 mikrogrami (mkg/ml) pacientiem, kuri jaunāki par 2 gadiem; • 7000 mikrogrami (mkg/ml) pacientiem, kuru vecums > 2 gadiem un kuru ĶVL ≤ 1,3; • 5000 mikrogrami (mkg/ml) pacientiem, kuru vecums > 2 gadiem un kuru ĶVL > 1,3.
Ja U-PAGN koncentrācija ir zemāka par šo līmeni, jānovērtē zāļu atbilstība un/vai zāļu lietošanas efektivitāte (piemēram, izmantojot barošanu caur zondi), kā arī atbilstošiem pacientiem jāapsver glicerīna fenilbutirāta devas palielināšana, lai panāktu optimālu amonjaka kontroli (normas robežās pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, un mazāk nekā pusi no ULN vecākiem pacientiem tukšā dūšā).
Pielāgošana, pamatojoties uz fenilacetātu un fenilacetilglutamīnu plazmā Ja nav augsta amonjaka līmeņa vai citas vienlaicīgas saslimšanas, vemšanas, sliktas dūšas, galvassāpju, apjukuma vai miegainības simptomi var būt feniletiķskābes (phenylacetic acid - PAA) toksicitātes pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu, PAA toksicitāte). Tāpēc PAA un PAGN līmeņa mērīšana plazmā var palīdzēt noteikt devu. Ir novērots, ka kopumā PAA un PAGN attiecība plazmā (abas mērītas mkg/ml) ir mazāka par 1 tiem pacientiem, kam nav uzkrājusies PAA. Pacientiem, kuru PAA un PAGN attiecība pārsniedz 2,5, konjugācijas reakcijas piesātinājuma dēļ turpmāka glicerīna fenilbutirāta devas palielināšana var nepalielināt PAGN veidošanos pat tad, ja palielinās PAA koncentrācija plazmā. Šādos gadījumos devas lietošanas biežuma palielināšanas rezultātā var tikt panākts zemāks PAA līmenis plazmā un mazāka PAA un PAGN attiecība. Mainot glicerīna fenilbutirāta devu, rūpīgi jāuzrauga amonjaka līmenis.
N-acetilglutamāta sintāzes (NAGS) un CITRĪNA (2. tipa citrulīnēmija) nepietiekamība RAVICTI drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem ar N-acetilglutamāta sintāzes (NAGS) un CITRĪNA (2. tipa citrulīnēmija) nepietiekamību, nav pierādīta.
Pediatriskā populācija Devas ir vienādas pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem.
Īpašas populācijas Vecāki cilvēki (65 gadi vai vecāki) RAVICTI klīniskajos pētījumos netika iekļauts pietiekami daudz tādu pacientu, kuru vecums bija ≥65 gadiem, lai noteiktu, vai viņiem ir no jaunākiem pacientiem atšķirīga reakcija. Kopumā devas izvēle vecākiem cilvēkiem jāveic piesardzīgi, parasti sākot ar devu diapazona mazākajām devām, jo viņiem biežāk sastopami aknu, nieru vai sirds darbības traucējumi, kā arī biežāk sastopamas vienlaicīgi esošas saslimšanas vai citu zāļu lietošana.
Aknu darbības traucējumi Tā kā PAA pārveidošana par PAGN notiek aknās, pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt samazināta šī pārveidošanas spēja un augstāks PAA līmenis plazmā, kā arī lielāka plazmas PAA un PAGN attiecība. Līdz ar to pieaugušiem un pediatrijas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem sākumā jālieto ieteicamā devu diapazona mazākās devas (4,5 ml/m2/dienā) un jāturpina lietot mazāko nepieciešamo devu, lai kontrolētu pacienta amonjaka līmeni. Ja PAA un PAGN attiecība plazmā pārsniedz 2,5, tas var norādīt uz piesātinājumu spējai PAA pārveidot par PAGN un uz nepieciešamību samazināt devas un/vai palielināt devu
4

lietošanas biežumu. PAA un PAGN attiecība plazmā var būt noderīgs rādītājs devu uzraudzībai (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nav veikti pētījumi UCT pacientiem ar nieru darbības traucējumiem; glicerīna fenilbutirāta drošums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav zināms. RAVICTI ir piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Šādiem pacientiem ieteicams uzsākt un turpināt zāļu lietošanu ar zemāko devu, kas nepieciešama amonjaka līmeņa kontrolei asinīs.
Lietošanas veids
Iekšķīgai vai gastroenterālai lietošanai.
RAVICTI jālieto kopā ar maltīti un jāievada tieši mutē ar perorālo šļirci. Nepievienojiet un neiemaisiet zāles lielā tilpumā cita šķidruma, jo glicerīna fenilbutirāts ir smagāks par ūdeni un tāpēc zāļu ievadīšana var būt nepietiekama. Ir veikti saderības pētījumi (skatīt 4.5. apakšpunktu). RAVICTI var pievienot nelielam daudzumam ābolu biezeņa, kečupa vai ķirbju biezeņa, un tas jāizlieto 2 stundu laikā, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā (25° C). Šīs zāles var samaisīt ar medicīniskiem preparātiem (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree un Citrulline) un izlietot 2 stundu laikā, ja tiek uzglabāts istabas temperatūrā (25° C), vai 24 stundu laikā, ja tiek uzglabāts ledusskapī.
Ārstēšanas uzsākšanai aptieka nodrošinās sākuma komplektu, kas satur zāles, atkārtoti aizveramu pudeles vāciņa adapteru un ar 7 CE marķētas šļirces perorālai ievadīšanai, kas ir atbilstošā izmērā pareizas devas ievadīšanai (skatīt 6.5. apakšpunktu). Pēc ārstēšanas uzsākšanas aptieka nodrošinās standarta komplektu, kas satur zāles un atkārtoti aizverama pudeles vāciņa adapteru. Aptiekā var iegūt papildus šļirces perorālai ievadīšanai ar CE marķējumu, kas saderīgas ar atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru.
Atveriet RAVICTI pudeli, piespiežot uzgali un pagriežot pa kreisi. Uzgrieziet atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru uz pudeles. Ievietojiet perorālās šļirces uzgali atkārtoti aizveramā pudeles vāciņa adapterā. Apgrieziet pudeli otrādi ar ievietotu šļirci perorālai ievadīšanai. Piepildiet šļirci, pavelkot atpakaļ virzuli, līdz šļirce perorālai ievadīšanai piepildīta ar atbilstošo zāļu daudzumu. Piesitiet šļircei, lai atbrīvotos no gaisa burbuļiem un pārliecinātos, ka esat to piepildījis ar pareizu šķidruma daudzumu. Norijiet šķidrumu no perorālās šļirces vai pievienojiet šļirci gastrostomas vai nazogastrālajai zondei. Tā pati šļirce perorālai ievadīšanai jāizmanto visām vienā dienā lietotajām devām. Ir svarīgi nodrošināt, lai devu lietošanas starplaikā perorālā šļirce tiktu uzglabāta tīra un sausa. Neskalojiet atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru vai šļirci perorālai ievadīšanai starp dienas devu lietošanas reizēm, jo ūdens klātbūtnē glicerīna fenilbutirāts noārdās. Pēc lietošanas cieši aizveriet norobežoto izcilni uz atkārtoti aizveramā pudeles vāciņa adaptera. Pēc pēdējās dienas devas lietošanas šļirce perorālai ievadīšanai jāizmet. Atkārtoti aizveramais pudeles vāciņa adapters jāizmet, kad pudele ir tukša vai 14 dienas pēc pudeles atvēršanas, ja pudele nav tukša. Jauns atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters jālieto katrai jaunai pudelei, kas tiek atvērta.
RAVICTI var arī lietot ar medicīnisko silikona nazogastrālo vai gastrostomas zondi, kurai ir CE marķējums, pacientiem, kas nevar uzņemt zāles caur muti.
Papildu informāciju par lietošanas metodi un saderības/lietošanas stabilitātes pētījumiem, lūdzu, skatīt 6.6. apakšpunktā.
Sagatavošanās nazogastrālās vai gastrostomas zondes lietošanai In vitro pētījumos, kuros novērtēja ievadīto zāļu procentuālo daudzumu no kopējās devas ar nazogastrālām, nazojejunālām vai gastrostomas zondēm, tika konstatēts, ka ievadītais devas daudzums bija > 99% devām, kuras > 1 ml, un 70% no 0,5 ml devas. Pacientiem, kuri var norīt šķidrumu, RAVICTI jālieto perorāli - pat tiem pacientiem, kam ir nazogastrāla zonde un/vai gastrostomas zonde. Tomēr pacientiem, kas nevar norīt šķidrumu, nazogastrālā vai gastrostomas zonde var tikt lietota, lai ievadītu RAVICTI šādi:
5

• šļirci perorālai ievadīšanai izmanto, lai no pudeles paņemtu parakstīto RAVICTI devu; • perorālās šļirces uzgali uzliek uz gastostomas /nazogastrālās zondes gala; • izmantojot perorālās šļirces virzuli, ievada RAVICTI zondē; • vienreiz izskalo ar 10 ml ūdens vai medicīniska preparāta un pēc lietošanas ļauj noskalotajam
šķidrumam notecēt.
Nav ieteicams ievadīt 0,5 ml vai mazākas devas ar nazogastrālu, gastrostomas vai nazojejunālu zondi, ņemot vērā mazo ievadāmās devas daudzumu.
4.3. Kontrindikācijas
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu. • Akūtas hiperamonēmijas ārstēšana.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Arī ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu daļai pacientu var rasties akūta hiperamonēmija, tostarp hiperamonēmiskā encefalopātija. Samazināta fenilbutirāta absorbcija aizkuņģa dziedzera darbības traucējumu un zarnu malabsorbcijas gadījumā Eksokrīnie aizkuņģa dziedzera enzīmi hidrolizē glicerīna fenilbutirātu tievajās zarnās, atdalot aktīvo daļu, fenilbutirātu, no glicerīna. Šis process nodrošina fenilbutirāta absorbciju asinsritē. Ja ir nepietiekams aizkuņģa dziedzera enzīmu daudzums vai to vispār nav, vai ir zarnu slimība, kas izraisa tauku malabsorbciju, var nenotikt vai būt samazināta glicerīna fenilbutirāta pārstrāde un/vai fenilbutirāta absorbcija, un līdz ar to var būt samazināta amonjaka kontrole plazmā. Amonjaka līmenis rūpīgi jāuzrauga pacientiem, kam ir aizkuņģa dziedzera darbības traucējumi vai zarnu malabsorbcija.
Neirotoksicitāte Ir pieejama informācija par atgriezeniskām klīniskām izpausmēm, kas liecina par neirotoksicitāti (piemēram, slikta dūša, vemšana, miegainība), saistībā ar fenilacetāta līmeni diapazonā no 499 līdz 1285 mkg/ml vēža pacientiem, kuri PAA saņēma intravenozi. Lai gan tas netika novērots klīniskajos pētījumos ar UCT pacientiem, jāpārbauda aizdomas par augstu PAA līmeni tiem pacientiem (it īpaši bērniem, kas jaunāki par 2 mēnešiem) ar neizskaidrojamu miegainību, apjukumu, sliktu dūšu un letarģiju, kam ir normāla vai zema amonjaka koncentrācija.
Ja ir vemšanas, sliktas dūšas, galvassāpju, miegainības vai apjukuma simptomi, bet nav augsta amonjaka līmeņa vai citas vienlaicīgi pastāvošas slimības, jāizmēra PAA plazmā, kā arī PAA un PAGN attiecība un jāapsver glicerīna fenilbutirāta devas samazināšana vai devas lietošanas biežuma palielināšana, ja PAA līmenis pārsniedz 500 mkg/l, bet PAA un PAGN attiecība plazmā pārsniedz 2,5.
Uzraudzība un laboratorijas analīzes Dienas deva jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta novērtēto urīnvielas sintēzes apjomu (ja ir), aminoskābju profilu, olbaltumvielu toleranci, kā arī augšanas un attīstības stimulēšanai nepieciešamo uztura olbaltumvielu daudzumu dienā. Var būt nepieciešami papildu aminoskābju preparāti, lai nodrošinātu normālu neaizvietojamo aminoskābju un sazarotās ķēdes aminoskābju klāstu. Turpmākā pielāgošana var būt jāveic, ņemot vērā amonjaka līmeni plazmā, glutamīna, U-PAGN un/vai PAA un PAGN līmeni plazmā, kā arī PAA un PAGN attiecību plazmā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Citu zāļu iespējamā ietekme uz amonjaku Kortikosteroīdi Kortikosteroīdu lietošana var izraisīt olbaltumvielu šķelšanos organismā un palielināt amonjaka līmeni plazmā. Rūpīgi uzraugiet amonjaka līmeni, ja vienlaicīgi tiek lietoti kortikosteroīdi un glicerīna fenilbutirāts.
Valproskābe un haloperidols Valproskābe un haloperidols var izraisīt hiperamonēmiju. Rūpīgi uzraugiet amonjaka līmeni, ja UCT pacientiem jālieto valproskābe vai haloperidols.
6

Probenecīds Probenecīds var inhibēt glicerīna fenilbutirāta, tostarp PAGN, metabolītu izvadīšanu caur nierēm.
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Grūtniecība RAVICTI nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto kontracepcijas līdzekļus, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar glicerīna fenilbutirātu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Glicerīns Lietojot maksimālo ieteicamo glicerīna fenilbutirāta devu, tajā ir mazāk nekā 0,5 g glicerīna.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vienlaicīgi lietojot ar zālēm, kas inhibē lipāzi, jāveic, ievērojot piesardzību, jo ar gremošanas fermentu lipāzi glicerīna fenilbutirāts tiek hidrolizēts fenilsviestskābē un glicerīnā. Tas var būt saistīts ar palielinātu risku zāļu mijiedarbībai ar lipāzes inhibitoriem un ar lipāzi, kas ir aizkuņģa dziedzera enzīmu aizvietošanas terapijā.
Nevar izslēgt iespējamo ietekmi uz CYP2D6 izoenzīmu, un ir jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kas saņem zāles, kuras ir CYP2D6 substrāti.
Ir pierādīts, ka glicerīna fenilbutirāts un/vai tā metabolīti, PAA un PBA, ir vāji CYP3A4 enzīma ierosinātāji in vivo. In vivo glicerīna fenilbutirāta ietekmes rezultātā samazinājās midazolama sistēmiskā iedarbība par aptuveni 32% un palielinājās midazolama metabolīta 1-hidroksi iedarbība, rosinot domāt, ka vienmērīga glicerīna fenilbutirāta koncentrācija izraisa CYP3A4 ierosināšanu. Iespējama glicerīna fenilbutirāta mijiedarbība, ierosinot CYP3A4 un tās vielas, kuras galvenokārt metabolizē ar CYP3A4 starpniecību. Tāpēc var tikt samazināta to zāļu, tostarp dažu perorālās kontracepcijas līdzekļu, terapeitiskā iedarbība un/vai metabolītu līmeņi, kuras ir šī enzīma substrāti, kā arī nevar garantēt to pilnīgu efektivitāti pēc vienlaicīgas lietošanas ar glicerīna fenilbutirātu.
Citas zāles, piemēram, kortikosteroīdi, valproiskābe, haloperidols un probenecīds, iespējams, var ietekmēt amonjaka līmeni, skatīt 4.4. apakšpunktu.
Glicerīna fenilbutirāta iedarbība uz citohroma P450 (CYP) 2C9 izoenzīmu un iespējamā mijiedarbība ar celekoksibu ir pētīta cilvēkiem, nekonstatējot nekādas mijiedarbības pazīmes.
Glicerīna fenilbutirāta ietekme uz citiem CYP izoenzīmiem cilvēkiem nav pētīta, un to nevar izslēgt.
Saderības pētījumos tika noteikta glicerīna fenilbutirāta ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ar šādiem ēdieniem un uztura bagātinātājiem: ābolu biezenis, kečups, ķirbju biezenis un pieci medicīniski preparāti (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree un Citrulline), ko parasti lieto pacienti ar UCT (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Lietojot RAVICTI sievietēm reproduktīvā vecumā, vienlaicīgi jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecība Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par glicerīna fenilbutirāta lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.
7

Glicerīna fenilbutirātu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai glicerīna fenilbutirāts vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar glicerīna fenilbutirātu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Glicerīna fenilbutirāts neietekmēja fertilitāti un reprodukcijas funkciju žurku tēviņiem un mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
RAVICTI būtiski ietekmē glicerīna spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo ārstēšana ar glicerīna fenilbutirātu var izraisīt reiboni vai galvassāpes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti nedrīkst vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, kamēr izjūt šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Nevēlamās blakusparādības tika novērtētas, ņemot vērā zāļu iedarbību uz 114 UCT pacientiem (65 pieaugušie un 49 bērni vecumā no 2 mēnešiem līdz 17 gadiem) ar KPS, OKT, ASS, ASL, ARG vai HHH nepietiekamību 4 īstermiņa un 3 ilgtermiņa klīniskajos pētījumos, kuros 90 pacienti piedalījās 12 mēnešus (vidējais zāļu iedarbības laiks = 51 nedēļa).
Uzsākot ārstēšanu, var rasties vēdera sāpes, slikta dūša, caureja un/vai galvassāpes; šīs reakcijas parasti izzūd dažu dienu laikā arī tad, ja ārstēšana tiek turpināta. Ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu, visbiežāk (> 5%) tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā caureja, meteorisms un galvassāpes (katra no tām 8,8%), samazināta apetīte (7,0%), vemšana (6,1%) un nogurums, slikta dūša un izmainīta ādas smarža (katra no tām 5,3%).
Klīniskajā pētījumā, kurā bija iekļauti 16 UCT pacienti, kas bija jaunāki par 2 mēnešiem, tika izvērtētas papildu nevēlamās blakusparādības. Iedarbības laika mediāna bija 10 mēneši (diapazonā no 2 līdz 20 mēnešiem).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk ir uzskaitītas nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežumam. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir attēlotas to smaguma pakāpes samazināšanās secībā.
Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja viens pacients, atbilda kritērijam “retāk”. Tā kā UCT populācijā sastopami reti un ir maza populācijas zāļu drošuma datubāze (N=114), nav zināms nevēlamo blakusparādību biežums kategorijās “reti” un “ļoti reti”.

Orgānu sistēmas klase
Infekcijas un infestācijas Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Biežums
Retāk Retāk Bieži Retāk Bieži Bieži

Nevēlamās blakusparādības
Kuņģa-zarnu trakta vīrusu infekcijas Hipotireoze Samazināta ēstgriba, palielināta ēstgriba Hipoalbuminēmija, hipokaliēmija Nepatika pret pārtiku Reibonis, galvassāpes, trīce

8

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Retāk
Retāk Retāk Retāk Retāk
Bieži
Retāk
Retāk Bieži Retāk Retāk
Retāk Bieži Retāk Bieži Retāk Bieži
Retāk

Izmainīta garšas sajūta, letarģija, parestēzija, psihomotorā hiperaktivitāte, miegainība, runas traucējumi Apjukums, nomākts garastāvoklis Kambaru aritmija Karstuma viļņi Disfonija, deguna asiņošana, aizlikts deguns, mutes dobuma un rīkles sāpes, rīkles kairinājums Meteorisms, caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, dispepsija, vēdera uzpūšanās, aizcietējums, diskomforta sajūta mutē, rīstīšanās Diskomforta sajūta vēderā, izmainītas fēces, sausa mute, atraugas, neatliekama defekācijas vajadzība, sāpes vēdera augšējā daļā un/vai apakšējā daļā, sāpīga defekācija, steatoreja, stomatīts Žultspūšļa sāpes
Izmainīta ādas smarža, pinnes Alopēcija, hiperhidroze, niezoši izsitumi Muguras sāpes, locītavu pietūkums, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs, plantārais fascīts Urīnpūšļa sāpes
Metrorāģija Amenoreja, neregulāras menstruācijas Nogurums, perifēra tūska Izsalkums, drudzis
Palielināts aspartāta aminotransferāzes, alanīna aminotransferāzes līmenis, palielināta anjonu koncentrācija, samazināts limfocītu skaits, samazināts D vitamīna līmenis Paaugstināta kālija koncentrācija asinīs, paaugstināta triglicerīdu koncentrācija asinīs, izmainīta elektrokardiogramma, paaugstināta zema blīvuma lipoproteīnu koncentrācija, palielināts protrombīna laiks, palielināts leikocītu skaits, palielināta ķermeņa masa, samazināta ķermeņa masa

Pediatriskā populācija Nevēlamās blakusparādības, par kurām ilgtermiņa ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu biežāk ziņoja pediatriskie pacienti, salīdzinot ar pieaugušajiem, bija sāpes vēdera augšējā daļā (3 no 49 pediatrijas [6,1%] pret 1 no 51 pieaugušajiem [2,0%] un palielināta anjonu koncentrācija (2 no 49 pediatrijas [4,1%] pret 0 no 51 pieaugušajiem [0%].

Papildu ilgtermiņa (24 mēnešu), nekontrolētā, atklātā klīniskajā pētījumā tika izvērtēts RAVICTI drošums ar 16 UCT pacientiem, kuru vecums bija mazāks par 2 mēnešiem, un ar 10 pediatriskiem pacientiem ar UCT vecumā no 2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem. Iedarbības laika mediāna bija 10 mēneši (diapazonā no 2 līdz 20 mēnešiem) un iedarbības mediāna pacientiem vecumā no

9

2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem bija 9 mēneši (diapazonā no 0,2 līdz 20,3 mēnešiem). Nevēlamās blakusparādības ir apkoptas tabulā zemāk.

Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuru vecums ir mazāks par 2 mēnešiem

Orgānu sistēmas klase

Kopā

Ieteiktais termins

(N=16)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

2 (12,5%)

Anēmija, trombocitoze

1 (6,3%) katrai

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

3 (18,8%)

Caureja,

2 (12,5%)

Aizcietējums, meteorisms, gastroezofageālā

1 (6,3%) katrai

atviļņa slimība

Izmeklējumi

4 (25%)

Aminoskābju līmeņa pazemināšanās

1 (6,3%)

Gamma glutamiltransferāzes līmeņa

1 (6,3%)

paaugstināšanās

Aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanās

1 (6,3%)

Transamināžu līmeņa paaugstināšanās

1 (6,3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

1 (6,3%)

Hipofāgija

1 (6,3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

3(18,8%)

Izsitumi

3(18,8%)

Nelabvēlīgās blakusparādības pacientiem vecumā no 2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem

Orgānu sistēmas klase Ieteiktais termins

Kopā (N=10)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

2 (20%)

Aizcietējums

1 (10%)

Caureja

1 (10%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

2 (20%)

Ekzēma

1 (10%)

Reljefi nagos

1 (10%)

Izsitumi

1 (10%)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

PAA, aktīvais glicerīna fenilbutirāta metabolīts, var izraisīt neirotoksicitātes simptomus un pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu) un pārdozējot var uzkrāties pacientu organismā. Pārdozēšanas gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc un jāuzrauga, vai pacientam nav nevēlamu blakusparādību pazīmes un simptomi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas trakta un metabolisma produkti, dažādi gremošanas trakta un metabolisma produkti ATĶ kods: A16AX09
Darbības mehānisms

10

Glicerīna fenilbutirāts ir slāpekli saistošas zāles. Tās ir triglicerīdu saturošas 3 PBA molekulas, kas saistītas ar glicerīna struktūru.
UCT ir pārmantota to enzīmu vai transportieru nepietiekamība, kuri ir nepieciešami urīnvielas sintēzei no amonjaka (NH3, NH4+). Šo enzīmu vai transportieru trūkuma rezultātā skartajiem pacientiem asinīs un smadzenēs uzkrājas toksisks amonjaka līmenis. Glicerīna fenilbutirātu hidrolizē aizkuņģa dziedzera lipāzes uz PBA, kas bēta oksidācijas ceļā tiek pārveidots par PAA, glicerīna fenilbutirāta aktīvo daļu. PAA konjugējas ar glutamīnu (kas satur 2 slāpekļa molekulas) acetilēšanas ceļā aknās un nierēs, lai veidotu PAGN, kas tiek izvadīts caur nierēm. PAGN molaritāte ir līdzīga urīnvielai, tā satur 2 molus slāpekļa un nodrošina alternatīvu atlieku slāpekļa izdalīšanu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Farmakoloģiskā ietekme Apkopotajā pētījumu analīzē, kurā pacientiem nomainīja nātrija fenilbutirātu uz glicerīna fenilbutirāta lietošanu, amonjaka AUC0-24 h bija 774,11 un 991,19 [(mikromoli/l)*stundā] attiecīgi ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu un nātrija fenilbutirātu (n = 80, vidējā ģeometriskā attiecība 0,84; 95% ticamības intervāls 0,740; 0,949).
Sirds elektrofizioloģija Vairāku glicerīna fenilbutirāta 13,2 g/dienā un 19,8 g/dienā (aptuveni 69% un 104% no maksimālās ieteicamās dienas devas) devu ietekme uz QTc intervālu tika novērtēta randomizētā, ar placebo un aktīvi kontrolētā (400 mg moksifloksacīna), četru ārstēšanas grupu krusteniska dizaina pētījumā ar 57 veseliem indivīdiem. Vienpusēja 95% ticamības intervāla augšējās robežas rādītājs lielākajam ar placebo koriģētajam QTc, pamatojoties uz individuālu koriģēšanas metodi (QTcI) glicerīna fenilbutirātam, bija zem 10 ms, parādot, ka glicerīna fenilbutirātam nebija QT/QTc pagarinošas ietekmes. Testa jutīgums tika apstiprināts ar būtisku QTc pagarinājumu ar pozitīvo kontroli, moksifloksacīnu.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klīniskie pētījumi pieaugušiem pacientiem ar UCT
Aktīvi kontrolēts, 4 nedēļu, ne mazākas efektivitātes, maskēts krusteniska dizaina pētījums (1. pētījums) Randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, krusteniska dizaina, ne mazākas efektivitātes pētījumā (1. pētījums) salīdzināja vienādas glicerīna fenilbutirāta un nātrija fenilbutirāta devas, novērtējot 24 stundu venozo amonjaka līmeni pacientiem ar UCT, kas pirms iesaistīšanās UCT kontrolē tika lietojuši nātrija fenilbutirātu. Pacientiem bija jābūt ar UCT diagnozi, kas ietvēra KPS, OKT vai ASS nepietiekamību un kas tika apstiprināta ar enzīmu, bioķīmiskām vai ģenētiskām analīzēm. Iesaistīšanās laikā pacientiem bija jābūt bez klīniskām hiperamonēmijas pazīmēm un viņiem nebija atļauts saņemt zāles, kuras palielina amonjaka līmeni (piemēram, valproāts), palielina olbaltumvielu katabolismu (piemēram, kortikosteroīdi) vai būtiski ietekmē nieru klīrensu (piemēram, probenecīds).
Glicerīna fenilbutirāts bija ne mazāk efektīvs kā nātrija fenilbutirāts atbilstoši amonjaka 24 stundu AUC. Šī analīze tika veikta četrdesmit četriem pacientiem. Vidējais venoza amonjaka 24 stundu AUC vienmērīgas koncentrācijas devu saņemšanas laikā bija 866 mikromoli/l*stundā un 977 mikromoli/l*stundā attiecīgi ar glicerīna fenilbutirātu un nātrija fenilbutirātu (n = 44, vidējā ģeometriskā attiecība 0,91; 95% ticamības intervāls 0,799; 1,034).
Atbilstoši plazmas amonjakam glutamīna līmenis asinīs bija zemāks ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu, salīdzinot ar nātrija fenilbutirātu, katrā krusteniskā dizaina pētījuma grupā (44,3 ± 154,43 mikromolu/l samazinājums pēc glicerīna fenilbutirāta, salīdzinot ar NaPBA; p = 0,064, pāru t-tests; p = 0,048, Vilkoksona saistīto pāru tests).
Atklāts nekontrolēts pētījuma pagarinājums pieaugušajiem
11

Tika veikts ilgtermiņa (12 mēnešu), nekontrolēts, atklāts pētījums (2. pētījums), lai novērtētu ikmēneša amonjaka kontroli un hiperamonēmijas krīzi 12 mēnešu periodā. Kopā pētījumā tika uzņemts 51 pieaudzis pacients ar KPS, OKT, ASS, ASL, ARG un HHH nepietiekamību, un visi (izņemot 6) pārgāja no nātrija fenilbutirāta uz līdzīgu glicerīna fenilbutirāta devu. Ik mēnesi tika analizēts venozais amonjaka līmenis. 2. pētījumā vidēja venozā amonjaka vērtība pieaugušajiem tukšā dūšā bija normas robežās ilgtermiņa ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu (diapazons: 6–30 mikromoli/l). No 51 pieaugušā pacienta, kas piedalījās 2. pētījumā, 7 pacienti (14%) ziņoja kopā par 10 hiperamonēmijas krīzēm ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu, salīdzinot ar 9 pacientiem (18%), kas tika ziņojuši par 15 krīzēm 12 mēnešos pirms pētījuma uzsākšanas, kad viņi tika ārstēti ar nātrija fenilbutirātu.
Pediatriskā populācija Klīniskie pētījumi pediatriskiem pacientiem ar UCT Glicerīna fenilbutirāta efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar OKT, ASS, ASL un ARG nepietiekamību vecumā no 2 mēnešiem līdz 17 gadiem tika izvērtēta 2 fiksētas secības, atklātos nātrija fenilbutirāta un glicerīna fenilbutirāta vienādu devu salīdzinājuma zāļu nomaiņas pētījumos (3. un 4. pētījums). 3. pētījums ilga 14 dienas, un 4. pētījums ilga 10 dienas.
Šajos abos pediatriskajos pētījumos tika konstatēts, ka glicerīna fenilbutirāts ir ne mazāk efektīvs kā nātrija fenilbutirāts amonjaka kontroles nodrošināšanai. Apkopotajā bērnu īstermiņa pētījumu analīzē (3. un 4. pētījums) amonjaka līmenis plazmā bija ievērojami zemāks pēc pāriešanas uz glicerīna fenilbutirāta lietošanu; amonjaka AUC0-24 h bija 626,79 un 871,72 [(mikromoli/l)*stundā] attiecīgi ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu un nātrija fenilbutirātu (n = 26, vidējā ģeometriskā attiecība 0,79; 95% ticamības intervāls 0,647; 0,955).
Arī vidējais glutamīna līmenis asinīs bija nenozīmīgi zemāks pēc ārstēšanas ar glicerīna fenilbutirātu, salīdzinot ar nātrija fenilbutirātu, par -45,2 ± 142,94 mikromoliem/l (p = 0,135, pāru t-tests; p = 0,114, Vilkoksona saistīto pāru tests).
Atklāts, nekontrolēts pētījuma pagarinājums pediatriskiem pacientiem Tika veikts ilgtermiņa (12 mēnešu), nekontrolēts, atklāts pētījums, lai trīs pētījumos novērtētu ikmēneša amonjaka kontroli un hiperamonēmijas krīzi 12 mēnešu periodā (2. pētījumā, kurā tika iesaistīti arī pieaugušie, un 3. un 4. pētījuma pagarinājumā). Kopā tika iesaistīti 49 bērni ar OKT, ASS, ASL un ARG nepietiekamību vecumā no 2 mēnešiem līdz 17 gadiem, un viņi visi (izņemot 1) nomainīja nātrija fenilbutirāta lietošanu uz glicerīna fenilbutirātu. Vidēja venozā amonjaka vērtība tukšā dūšā bija normas robežās ilgtermiņa ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu (diapazons: 17– 25 mikromoli/l). No 49 pediatriskajiem pacientiem, kas piedalījās šajos pētījuma pagarinājumos, 12 pacienti (25%) ziņoja kopā par 17 hiperamonēmijas krīzēm ārstēšanas laikā ar glicerīna fenilbutirātu, salīdzinot ar 38 krīzēm 21 pacientam (43%) iepriekšējos 12 mēnešos pirms pētījuma uzsākšanas, kad viņi tika ārstēti ar nātrija fenilbutirātu.
Tika veikts atklāts, ilgtermiņa pētījums (5. pētījums), lai novērtētu amonjaka kontroli pediatrijas pacientiem ar UCT. Kopā pētījumā tika iesaistīti 45 pediatrijas pacienti vecumā no 1 līdz 17 gadiem, kuriem bija UCT un kuri bija pabeiguši 2. pētījumu, kā arī 3. un 4. drošuma pētījuma pagarinājumu. Dalības ilgums pētījumā bija no 0,2 līdz 5,9 gadiem. Venozā amonjaka līmenis tika kontrolēts vismaz reizi 6 mēnešos. 5. pētījumā ilgtermiņa ārstēšanas laikā (24 mēnešus) ar glicerīna fenilbutirātu (diapazons: 15-25 mikromoli/l) vidējā venozā amonjaka vērtība pediatrijas pacientiem bija normas robežās. No 45 pediatrijas pacientiem, kas piedalījās atklātā pētījumā ar glicerīna fenilbutirātu, 11 pacientiem (24%) reģistrētas 22 hiperamonēmijas krīzes.
Papildu ilgtermiņa (24 mēnešu), nekontrolētā, atklātā klīniskajā pētījumā tika izvērtēts RAVICTI drošums ar 16 UCT pacientiem, kuru vecums bija mazāks par 2 mēnešiem, un ar 10 pediatriskiem pacientiem ar UCT vecumā no 2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem.
Pētījums ar bērniem, kuru vecums bija mazāks par 2 mēnešiem Ilgtermiņa (24 mēnešu), nekontrolētā, atklātā pētījumā piedalījās pavisam 16 pediatriskie pacienti ar UCT, kuru vecums bija mazāks par 2 mēnešiem, un no tiem 10 pacienti pārgāja no nātrija fenilbutirāta
12

uz RAVICTI. Trīs pacienti nebija iepriekš ārstēti un trīs papildu pacientiem pamazām tika pārtraukts intravenozi ievadīts nātrija benzoāts un nātrija fenilacetāts un vienlaicīgi uzsākts RAVICTI. Visi pacienti veiksmīgi pārgāja uz RAVICTI 3 dienu laikā, veiksmīgu pāriešanu definējot kā hiperamonēmijas pazīmju un simptomu neesamību un venozā amonjaka līmeni mazāku par 100 mikromoliem/l. Vidējās normalizētās venozā amonjaka vērtības pediatriskiem pacientiem, kuru vecums bija mazāks par 2 mēnešiem, bija normas robežās ilgtermiņa glicerīna fenilbutirāta terapijas laikā (diapazons: 35–94 mikromoli/l).
Hiperamonēmija tika ziņota 5 (50%) pacientu, kuru vecums bija mazāks par 1 mēnesi (visi smagi, bet ne letāli gadījumi) un 1 pacientam (16,7%) vecumā no 1 līdz 2 mēnešiem (nebija smagi), kas ir atbilstoši smagākiem slimības tipiem, kas tiek diagnosticēti jaundzimušo periodā. Četriem no pieciem pacientiem vecumā līdz 1 mēnesim iespējamie riska faktori iekļāva infekciozu hiperamonēmijas veicinātāju, hiperamonēmijas krīzi sākumstāvoklī un izlaistu devu. Hiperamonēmijas veicinātāji un izlaista deva netika ziņota pārējiem 2 pacientiem (vienam vecumā līdz 1 mēnesim, vienam vecumā 1-2 mēneši). Devas pielāgošana tika veikta 3 pacientiem, kuru vecums bija mazāks par 1 mēnesi.
Pētījums bērniem vecumā no 2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem Ilgtermiņa (24 mēnešu) nekontrolētā, atklātā pētījumā pavisam piedalījās 10 pediatriski pacienti ar UCT vecumā no 2 mēnešiem līdz mazāk nekā 2 gadiem, un no tiem 6 pacienti pārgāja no nātrija fenilbutirāta uz RAVICTI un 1 pacients pārgāja no nātrija fenilbutirāta un nātrija benzoāta. Divi pacienti iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu un viens papildu pacients pamazām pārtrauca intravenozi ievadītu nātrija benzoātu un nātrija fenilacetātu, vienlaikus uzsākot RAVICTI.
Deviņi pacienti veiksmīgi pārgāja uz RAVICTI 4 dienu laikā, un pēc sekojošās 3 dienu novērošanas, kopā pavisam 7 dienas, veiksmīgu pāriešanu definējot kā hiperamonēmijas pazīmju un simptomu neesamību un venozā amonjaka vērtības, kas mazākas par 100 mikromoliem/l. Vienam papildu pacientam radās hiperamonēmija devas saņemšanas 3. dienā un pieredzēja ķirurģiskas komplikācijas (zarnu perforāciju un peritonītu), pēc kurām 4. dienā tikai ievietota caurulīte tukšajā zarnā. Šim pacientam 6. dienā radās hiperamonēmijas krīze un sekojoši nomira no peritonīta izraisītas sepses, kas nebija saistīta ar zālēm. Lai gan diviem pacientiem 7. dienā amonija vērtības bija attiecīgi 150 mikromoli/l un 111 mikromoli/l, nevienam nebija ar hiperamonēmiju saistīto pazīmju un simptomu.
Trīs pacientiem tika ziņots kopā par 7 hiperamonēmijas krīzēm, kas definētas kā hiperamonēmijai raksturīgās pazīmes un simptomi (piemēram, bieža vemšana, slikta dūša, galvassāpes, letarģija, aizkaitinātība, kaujinieciskums un/vai miegainība), kas saistīts ar augstu venozo amonjaka līmeni un kurai nepieciešama medicīniska iejaukšanās. Hiperamonēmijas krīzes veicināja vemšana, augšējo elpceļu infekcija, gastroenterīts, samazināta kaloriju uzņemšana vai arī netika noteikti traucējumu veicinoši faktori (3 notikumi). Vienam papildu pacientam vienā gadījumā venozā amonjaka līmenis pārsniedza 100 mikrogramus/l, kas nebija saistīts ar hiperamonēmijas krīzi.
Nevēlamās blakusparādības ir apkopotas 4.8. apakšpunktā.
Maz ticama ir iepriekšējo neiroloģisko traucējumu izzušana pēc ārstēšanas. Dažiem pacientiem var turpināties neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās RAVICTI metabolizējas par aktīvo savienojumu PBA. Pēc iekšķīgas lietošanas aizkuņģa dziedzera lipāzes kuņģa-zarnu traktā no glicerīna struktūras atbrīvo PBA. Pēc tam no glicerīna fenilbutirāta atvasinātais PBA β oksidācijas ceļā tiek pārveidots par PAA.
Veseliem pieaugušiem indivīdiem, kas tukšā dūšā saņēma vienu iekšķīgu 2,9 ml/m2 glicerīna fenilbutirāta devu, PBA, PAA un PAGN maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta attiecīgi pēc 2 h, 4 h un 4 h. Pēc vienas glicerīna fenilbutirāta devas lietošanas PBA koncentrāciju plazmā varēja noteikt 15 no 22 dalībniekiem pirmā parauga ņemšanas reizē pēc devas lietošanas (0,25 h). Vidējā
13

maksimālā PBA, PAA un PAGN koncentrācija (Cmax) attiecīgi bija 37,0 mikrogrami/ml, 14,9 mikrogrami/ml un 30,2 mikrogrami/ml. Veseliem indivīdiem plazmā netika noteikts neizmainīts glicerīna fenilbutirāts.
Veseliem indivīdiem PAA, PBA un PAGN sistēmiskā iedarbība palielinājās atkarībā no devas. Pēc 4 ml glicerīna fenilbutirāta lietošanas 3 dienas (3 reizes dienā [TID]) vidējais Cmax un AUC attiecīgi bija 66 mkg/ml un 930 mkg•h/ml 4-fenilsviestskābei (PBA) un 28 mikrogrami/ml un 942 mkg•h/ml feniletiķskābei (PAA). Tajā pašā pētījumā pēc 6 ml glicerīna fenilbutirāta devas 3 dienas (TID) vidējais Cmax un AUC attiecīgi bija 100 mkg/ml un 1400 mkg•h/ml 4-fenilsviestskābei (PBA) un 65 mkg/ml un 2064 mkg•h/ml feniletiķskābei (PAA).
Pieaugušiem UCT pacientiem, kas saņem vairākas glicerīna fenilbutirāta devas, vienmērīgas koncentrācijas apstākļos PBA, PAA un PAGN maksimālā līdzsvara koncentrācija plazmā (Cmaxss) tika konstatēta attiecīgi 8 h, 12 h un 10 h pēc pirmās dienas devas. UCT pacientiem plazmā netika noteikts neizmainīts glicerīna fenilbutirāts.
Farmakokinētiskā modelēšana un devu simulēšana populācijā liecina, ka PBA iekļūst asinsritē aptuveni par 70–75% lēnāk, lietojot iekšķīgi kā glicerīna fenilbutirātu, salīdzinot ar nātrija fenilbutirātu, un liecina, ka ķermeņa virsmas laukums ir visnozīmīgākais faktors, kas izskaidro PAA klīrensa atšķirības.
Izkliede In vitro cilvēka plazmas olbaltumvielu saistīšanās 14C iezīmētiem metabolītiem PBA bija no 80,6% līdz 98,0% (1–250 mikrogramu/ml diapazonā) un PAA bija no 37,1% līdz 65,6% (5– 500 mikrogramu/ml diapazonā). PAGN olbaltumvielu saistīšanās bija no 7% līdz 12%, un koncentrācijas ietekme netika novērota.
Biotransformācija Pēc iekšķīgas lietošanas aizkuņģa dziedzera lipāzes hidrolizē glicerīna fenilbutorātu un atbrīvo PBA. Notiek PBA β oksidācija, veidojot PAA, kas aknās un nierēs tiek konjugēts ar glutamīnu ar enzīmu fenilacetil-CoA: Lglutamīna-N-acetiltransferāzi, izveidojot PAGN. Pēc tam PAGN tiek eliminēts ar urīnu.
Par PAA un glutamīna konjugēšanas piesātinājumu, veidojot PAGN, liecina PAA un PAGN attiecības pieaugums plazmā, palielinot devu un palielinoties aknu darbības traucējumu smaguma pakāpei.
Veseliem indivīdiem pēc 4 ml, 6 ml un 9 ml devas lietošanas 3 reizes dienā 3 dienas, vidējā PAA AUC0-23 h attiecība pret PAGN bija attiecīgi 1, 1,25 un 1,6. Atsevišķā pētījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B un C) PAA un PAGN vidējo vērtību attiecība visiem pacientiem, kuri saņēma 6 ml un 9 ml devas divas reizes dienā, bija no 0,96 līdz 1,28, bet pacientiem, kuri saņēma 9 ml devu divas reizes dienā, bija no 1,18 līdz 3,19.
In vitro pētījumos glicerīna fenilbutirāta lipāžu specifiskā darbība tika novērota šādā darbības samazināšanās secībā: aizkuņģa dziedzera triglicerīdu lipāze, karboksila esteru lipāze un ar aizkuņģa dziedzera lipāzi saistītā 2. olbaltumviela. Turklāt glicerīna fenilbutirātu in vitro cilvēka plazmā hidrolizēja esterāzes. Šajos in vitro pētījumos pilnīga glicerīna fenilbutirāta izzušana neveidoja molāri līdzvērtīgu PBA, norādot uz mono-estera vai bis-estera metabolītu veidošanos. Tomēr cilvēkiem nav pētīta mono-estera vai bis-estera veidošanās.
Eliminācija Līdzsvara koncentrācijas apstākļos lietotā PBA vidējais (SD) procentuālais daudzums, kas tika eliminēts kā PAGN, bija aptuveni 68,9% (17,2) pieaugušiem un 66,4% (23,9) pediatriskiem UCT pacientiem. PAA un PBA veidoja nedaudz metabolītu urīnā, katrs no tiem < 1% no lietotās PBA devas.
Īpašas populācijas
14

Aknu darbības traucējumi Pētījumā pacientiem, kam bija klīniski dekompensēta ciroze un aknu encefalopātija, (Child-Pugh B un C) PAA vidējais Cmax bija 144 mkg/ml (diapazons: 14–358 mkg/ml) pēc 6 ml glicerīna fenilbutirāta dienas devas (divas reizes dienā), bet PAA vidējais Cmax bija 292 mkg/ml (diapazons: 57–655 mkg/ml) pēc 9 ml glicerīna fenilbutirāta dienas devas (divas reizes dienā). PAA un PAGN vidējo vērtību attiecība visiem pacientiem, kas saņēma 6 ml divreiz dienā, bija diapazonā no 0,96 līdz 1,28, bet pacientiem, kas saņēma 9 ml (divas reizes dienā), bija diapazonā no 1,18 līdz 3,19. Pēc vairākām devām PAA koncentrācija > 200 mkg/l tika saistīta ar PAA un PAGN koncentrācijas plazmā attiecību, kas lielāka par 2,5.
Kopā šie rezultāti norāda, ka PAA pārveidošanās par PAGN var būt pasliktināta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un ka PAA un PAGN attiecība plazmā > 2,5 identificē pacientus, kam ir paaugstināta PAA līmeņa risks.
Nieru darbības traucējumi Glicerīna fenilbutirāta farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kam ir nieru darbības traucējumi, tostarp pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā (end-stage renal disease, ESRD) vai pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze.
Dzimums Veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem dzimums ietekmēja visus metabolītus - kopumā pie noteikta devas līmeņa sievietēm bija augstāka visu metabolītu koncentrācija plazmā nekā vīriešiem. Veselām sieviešu dzimuma brīvprātīgajām vidējais PAA Cmax bija par 51% un 120% augstāks nekā vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem pēc attiecīgi 4 ml un 6 ml devas lietošanas 3 reizes dienā 3 dienas. Ar devu normalizētais PAA vidējais AUC0-23 h sievietēm bija par 108% augstāks nekā vīriešiem. Tomēr UCT pacientiem devu pielāgošana jāveic individuāli, ņemot vērā pacienta specifiskās metabolītu vajadzības un atlikušo enzīmu darbības apjomu neatkarīgi no dzimuma.
Pediatriskā populācija Farmakokinētiskā modelēšana un devu simulēšana populācijā liecina, ka ķermeņa virsmas laukums ir nozīmīgākais faktors, kas izskaidro PAA klīrensa atšķirības. PAA klīrenss bija attiecīgi 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h un 24,4 l/h UCT pacientiem šādās vecuma grupās: ≤ 2, no 3 līdz 5 gadiem, no 6 līdz 11 gadiem un no 12 līdz 17 gadiem. 16 pediatriskajiem pacientiem ar UCT, kuru vecums bija mazāks par 2 mēnešiem, PAA klīrenss bija 3,8 l/h. 7 pediatriskajiem pacientiem, kuru vecums bija no 2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem un kuri saņēma RAVICTI līdz pat 12 mēnešu periodā, PAA, PBA un PAGN koncentrācija nepalielinājās ārstēšanas perioda laikā, un kopējā vidējā PAA, PBA un PAGN koncentrācija šiem pacientiem bija līdzīga tām koncentrācijām, kas novērotas vecākiem pediatrisko vecuma grupu pacientiem.
Vidējā maksimālā PAA un PAGN attiecība UCT pacientiem no dzimšanas līdz mazāk par 2 mēnešu vecumam bija augstāka (vidēji 1,65; diapazonā no 0,14 līdz 7,07) nekā UCT pacientiem, kuru vecums bija no 2 mēnešiem līdz mazāk par 2 gadiem (vidēji 0,59; diapazonā no 0,17 līdz 1,21). Pacientiem, kas bija jaunāki par 2 mēnešiem, netika novērota PAA toksicitāte.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kancerogenitāte Pētījumos ar žurkām glicerīna fenilbutirāts izraisīja statistiski nozīmīgu aizkuņģa dziedzera acināro šūnu adenomas, karcinomas un kombinētas adenomas un karcinomas gadījumu pieaugumu tēviņiem un mātītēm ar devām, kas 4,7 un 8,4 reizes pārsniedza pieaugušu pacientu devas (6,87 ml/m2/dienā, pamatojoties uz apvienotu PBA un PAA AUC). Žurku mātītēm arī palielinājās šādu audzēju sastopamība: vairogdziedzera folikulāro šūnu adenoma, karcinoma un kombinēta adenoma vai karcinoma, adrenokortikāla kombinēta adenoma vai karcinoma, kakla švannoma, dzemdes endometrija stromas polipi un kombinēti polipi vai sarkoma.
15

Glicerīna fenilbutirāts nebija tumorogēns 26 nedēļu pētījumā ar pelēm ar devām, kas nepārsniedza 1000 mg/kg/dienā.
Glicerīna fenilbutirāts ir pārbaudīts daudzos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos, un ir konstatēts, ka tam nav genotoksiskas iedarbības.
Negatīva ietekme uz fertilitāti Glicerīna fenilbutirāts neietekmēja fertilitāti un reproduktīvo funkciju žurku tēviņiem un mātītēm pie klīniskas iedarbības līmeņa, tomēr tēviņiem un mātītēm tika novērota toksicitāte un palielināts dzīvotnespējīgu embriju skaits pie iekšķīgas devas, kas līdz aptuveni 7 reizēm pārsniedza devu pieaugušiem pacientiem.
Attīstības pētījumi Iekšķīga glicerīna fenilbutirāta lietošana organoģenēzes laikā žurkām un trušiem neietekmēja embrija-augļa attīstību, attiecīgi lietojot devu, kas 2,7 un 1,9 reizes pārsniedza pieaugušu pacientu devu. Tomēr pētījumā ar žurkām, lietojot devu, kas aptuveni 6 reizes pārsniedza pieaugušu pacientu devu, pamatojoties uz PBA un PAA AUC, tika novērota toksicitāte mātītēm un nevēlamas blakusparādības, kas ietekmēja embrija-augļa attīstību, tostarp samazināts augļa svars un cervikālas ribas. Žurkām netika novēroti attīstības traucējumi 92 dienu laikā pēc piedzimšanas pēc iekšķīgas zāļu lietošanas grūsnām mātītēm, organoģenēzes un laktācijas laikā.
Juvenilu dzīvnieku pētījumi Juvenilu žurku pētījumā, kurā iekšķīgas zāles tika ievadītas, sākot no 2. pēcdzemdību dienas, visā pieaugšanas un grūtniecības laikā pēc pieaugšanas, ķermeņa beigu svars atkarībā no devas tēviņiem un mātītēm samazinājās attiecīgi par līdz pat 16% un 12%. Fertilitāte (grūsnu žurku skaits) samazinājās par līdz pat 25% pie devas, kas 2,6 reizes pārsniedza pieaugušu pacientu devu. Tika novērota arī embriju toksicitāte (palielināta resorbcija) un skaitliski mazāki metieni.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nav.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc pudeles pirmās atvēršanas zāles jāizlieto 14 dienu laikā un pēc tam pudele un tās saturs jāizmet, pat ja tā nav tukša.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīga III klases stikla pudele ar augsta blīvuma polietilēna (ABPE) bērniem neatveramu aizdari.
Katrā pudelē ir 25 ml šķidruma.
16

Sākuma komplekta izmēri: • 1 sākuma komplekts, kas satur 1 pudeli, 1 atkārtoti aizveramu pudeles vāciņa adapteru un septiņas (7) ar CE marķētas 1 ml šļirces perorālai ievadīšanai vienā kastītē • 1 sākuma komplekts, kas satur 1 pudeli, 1 atkārtoti aizveramu pudeles vāciņa adapteru un septiņas (7) ar CE marķētas 3 ml šļirces perorālai ievadīšanai vienā kastītē • 1 sākuma komplekts, kas satur 1 pudeli, 1 atkārtoti aizveramu pudeles vāciņa adapteru un septiņas (7) ar CE marķētas 5 ml šļirces perorālai ievadīšanai vienā kastītē, un īpašu priekšrakstu.
Šīs šļirces ir piemērotas iespējamajam sākuma devu diapazonam, un to daudzums ir pietiekams vienai ārstēšanas nedēļai. Atlikušās šļirces jāpatur izmantošanai ar nākošo pudeli. Katra pudele ir jāizmet pēc 14 dienām. Pēc ārstēšanas uzsākšanas aptiekā var saņemt papildu šļirces perorālai ievadīšanai ar CE marķējumu, kas ir savietojamas ar atkārtoti aizveramā pudeles vāciņa adapteru. Pacientiem jāiesaka turēt rezervē pietiekamu daudzumu šļirču.
Standarta iepakojuma lielums: 1 pudele un 1 atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters kastītē.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Katru dienu jāizmanto viena šļirce perorālai ievadīšanai. Neskalojiet atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru vai šļirci perorālai ievadīšanai starp dienas devu lietošanas reizēm, jo, iekļūstot ūdenim, glicerīna fenilbutirāts noārdās. Katru dienu pēc pēdējās devas lietošanas šļirce perorālai ievadīšanai jāizmet. To pašu atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru var izmantot, līdz pudele ir tukša. Jauns atkārtoti aizveramais pudeles vāciņa adapters jālieto katrai jaunai pudelei, kas tiek atvērta.
Ir pierādīta glicerīna fenilbutirāta ķīmiskā saderība ar medicīniskajām silikona nazogastrālajām zondēm, gastrostomas zondi un nazojejunālām zondēm. In vitro pētījumos, kuros novērtēja kopējo ievadīto zāļu daudzumu ar nazogastrālām zondēm vai gastrostomas zondēm, tika konstatēts, ka ievadītais devas daudzums bija > 99% devām, kuras > 1 ml, un aptuveni 70% no 0,5 ml devas. Tāpēc nazogastrālas, nazojejunālas vai gastrostomas zondes ieteicams izmantot tikai, lai ievadītu devas > 1 ml. Ja jālieto 0,5 ml vai mazāka deva ar šādu nazogastrālu, nazojejunālu vai gastrostomas zondi, jāņem vērā, ka tiks ievadīts mazs devas daudzums.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/1062/001 EU/1/15/1062/002 EU/1/15/1062/003 EU/1/15/1062/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2015. 27. novembris
17

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
AndersonBrecon (UK) Limited Units 2-7 Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija
Horizon Pharma GmbH Joseph-Meyer-Str. 13-15 68167 Mannheim Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus
20

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS): Daudzcentru, prospektīvs neintervences reģistrs pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem, kuri saņem ārstēšanu ar glicerīna fenilbutirātu, - lai noteiktu pacientu demogrāfiju un dokumentētu ilgtermiņa drošuma un klīniskos rezultātus

Izpildes termiņš Pētījuma gala ziņojums paredzams 2030. gada jūlija beigās.

21

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (STANDARTA KOMPLEKTS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai Glycerol phenylbutyrate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Vienā mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķidrums iekšķīgai lietošanai. 1 x 25 ml pudele. 1 atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai vai gastroenterālai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Izlietot 14 dienu laikā pēc atvēršanas.
24

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1062/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ RAVICTI 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SĀKUMA KOMPLEKTS, 1 ml)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai Glycerol phenylbutyrate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Vienā mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķidrums iekšķīgai lietošanai. 1 ml sākuma komplekts 1 x 25 ml pudele. 1 atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters. 7 x 1 ml šļirces perorālai lietošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai vai gastroenterālai lietošanai. Izmantojiet tikai komplektā iekļauto 1 ml šļirci.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Izlietot 14 dienu laikā pēc atvēršanas.
26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1062/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ RAVICTI
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SĀKUMA KOMPLEKTS, 3 ml)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai Glycerol phenylbutyrate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Vienā mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķidrums iekšķīgai lietošanai. 3 ml sākuma komplekts 1 x 25 ml pudele. 1 atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters. 7 x 3 ml šļirces perorālai ievadīšanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai vai gastroenterālai lietošanai. Izmantojiet tikai komplektā iekļauto 3 ml šļirci.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Izlietot 14 dienu laikā pēc atvēršanas.
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1062/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ RAVICTI
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (SĀKUMA KOMPLEKTS, 5 ml)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai Glycerol phenylbutyrate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Vienā mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķidrums iekšķīgai lietošanai. 5ml sākuma komplekts 1 x 25 ml pudele. 1 atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters. 7 x 5 ml šļirces perorālai ievadīšanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai vai gastroenterālai lietošanai. Izmantojiet tikai komplektā iekļauto 5 ml šļirci.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Izlietot 14 dienu laikā pēc atvēršanas.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1062/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ RAVICTI
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 25 ml PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai Glycerol phenylbutyrate
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Vienā mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķidrums iekšķīgai lietošanai. 1 x 25 ml pudele.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai vai gastroenterālai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Izlietot 14 dienu laikā pēc atvēršanas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
32

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1062/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
33

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
RAVICTI 1,1 g/ml šķidrums iekšķīgai lietošanai Glycerol phenylbutyrate
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir RAVICTI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms RAVICTI lietošanas 3. Kā lietot RAVICTI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt RAVICTI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir RAVICTI un kādam nolūkam tās lieto
RAVICTI satur aktīvo vielu glicerīna fenilbutirātu, kas tiek lietots, lai ārstētu sešus zināmos urīnvielas cikla traucējumus (UCT) pieaugušajiem un bērniem, sākot no 2 mēnešu vecuma. Urīnvielas cikla traucējumi (UCT) ietver karbamoilfosfāta sintetāzes I (KPS), ornitīna karbamoiltransferāzes (OKT), arginīna sukcināta sintetāzes (ASS), argininosukcināta liāzes (ASL), argināzes I (ARG) un ornitīna translokāzes nepietiekamības hiperornitinēmijas-hiperamonēmijas homocitrulinēmijas sindroma (HHH) nepietiekamību.
Par urīnvielas cikla traucējumiem • Urīnvielas cikla traucējumu gadījumā organisms nevar izvadīt slāpekli no uztura
olbaltumvielām. • Parasti organisms pārveido lieko slāpekli, kas ir uzturā uzņemtajās olbaltumvielās tādā atlieku
savienojumā, ko dēvē par amonjaku. Pēc tam aknas, izmantojot urīnvielas ciklu, izvada amonjaku no organisma. • Urīnvielas cikla traucējumu gadījumā organisms nevar saražot pietiekami daudz aknu enzīmu, lai izvadītu lieko slāpekli. • Tas nozīmē, ka organismā uzkrājas amonjaks. Ja amonjaks no organisma netiek izvadīts, tas var kaitēt smadzenēm un izraisīt apziņas traucējumus un komu. • Urīnvielas cikla traucējumi ir sastopami reti.
Kā RAVICTI darbojas RAVICTI palīdz organismam izvadīt lieko slāpekli. Tas samazina amonjaka daudzumu organismā.
2. Kas Jums jāzina pirms RAVICTI lietošanas
Nelietojiet RAVICTI šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret glicerīna fenilbutirātu
35

• ja Jums ir akūta hiperamonēmija, kuras ārstēšanai nepieciešama steidzama medicīniska iejaukšanās.
Ja neesat pārliecināts, vai iepriekš minētā informācija uz Jums attiecas, pirms RAVICTI lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms RAVICTI lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: • ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi - jo glicerīna fenilbutirāts tiek izvadīts no
organisma caur nierēm un aknām • ja Jums ir aizkuņģa dziedzera, kuņģa vai zarnu darbības traucējumi - šie orgāni ir atbildīgi par
RAVICTI uzsūkšanos organismā.
Ja iepriekš minētā informācija uz Jums attiecas (vai neesat pārliecināts), pirms RAVICTI lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Dažkārt, piemēram, infekcijas vai pēcoperācijas laikā, amonjaka līmenis var paaugstināties, neraugoties uz ārstēšanu ar šīm zālēm, un tas var izraisīt smadzeņu bojājumus (hiperamonēmiskā encefalopātija).
Dažkārt amonjaka līmenis asinīs strauji paaugstinās. Šādā gadījumā glicerīna fenilbutirāts neapturēs amonjaka līmeņa paaugstināšanos asinīs, līdz tas kļūst bīstami augsts. Augsts amonjaka līmenis izraisa sliktu dūšu (nelabumu), vemšanu vai apjukuma sajūtu. Ja pamanāt kādu no šīm pazīmēm, konsultējieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz slimnīcu.
RAVICTI jālieto kopā ar īpašu diētu, kurā ir mazs olbaltumvielu daudzums. − Šo diētu Jums izstrādās ārsts un diētas speciālists. − Šī diēta ir stingri jāievēro. − Ārstēšana un diētas ievērošana var būt nepieciešama visa mūža garumā, ja vien netiek veikta veiksmīga aknu transplantācija.
Citas zāles un RAVICTI Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Sevišķi svarīgi pastāstīt ārstam vai farmaceitam, ja lietojat tālāk norādītās zāles, kas var būt mazāk efektīvas, lietojot kopā ar glicerīna fenilbutirātu. Ja lietojat šīs zāles, Jums var būt regulāri jāveic asins analīzes: • midazolams un barbiturāti - lieto nomierināšanas nolūkā, miega traucējumu vai epilepsijas
gadījumos • kontracepcijas līdzekļi
Pastāstiet ārstam, ja lietojat arī tālāk norādītās zāles, jo tās var palielināt amonjaka līmeni organismā vai izmainīt glicerīna fenilbutirāta darbību: • kortikosteroīdi - lieto iekaisušu ķermeņa daļu ārstēšanai • valproāts - zāles epilepsijai • haloperidols - lieto dažu psihiskās veselības problēmu ārstēšanai • probenecīds - ārstē augstu urīnskābes līmeni organismā, kas var izraisīt podagru
(hiperurikēmiju) • lipāzes inhibitori - lieto aptaukošanās ārstēšanai • lipāzes aizkuņģa dziedzera enzīmu aizvietošanas terapijā
Ja iepriekš minētā informācija uz Jums attiecas (vai neesat pārliecināts), pirms RAVICTI lietošanas konsultējieties ar ārstu.
36

Grūtniecība, kontracepcija un barošana ar krūti • Ja Jūs esat grūtniece, pirms RAVICTI lietošanas pastāstiet to ārstam. Ja grūtniecība iestājas
RAVICTI lietošanas laikā, konsultējieties ar ārstu. Tas jādara, jo zāles var kaitēt vēl nedzimušajam bērnam. • Ja Jūs esat reproduktīva vecuma sieviete, kurai var iestāties grūtniecība, Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, kamēr ārstējaties ar RAVICTI. Konsultējieties ar ārstu par Jums piemērotāko kontracepcijas metodi. • RAVICTI nedrīkst lietot, ja barojat bērnu ar krūti. Tas ir tāpēc, ka zāles var iekļūt krūts pienā un var kaitēt zīdainim.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana RAVICTI būtiski ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot glicerīna fenilbutirātu, var būt reibonis vai galvassāpes. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, kamēr Jums ir blakusparādības.
3. Kā lietot RAVICTI
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Glicerīna fenilbutirāta lietošanas laikā Jums jāievēro īpaša diēta, kurā ir mazs olbaltumvielu daudzums.
Cik daudz zāļu lietot Ārsts izstāstīs, cik daudz RAVICTI jālieto katru dienu. • Dienas deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa lieluma un svara, no olbaltumvielu daudzuma Jūsu
diētā un no vispārējās urīnvielas cikla traucējumu pakāpes. • Ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi, ārsts var parakstīt mazāku devu. • Jums būs regulāri jānodod asins analīzes, lai ārsts varētu noteikt Jums pareizo devu. • Ārsts var Jums noteikt, ka RAVICTI jālieto vairāk nekā 3 reizes katru dienu. Maziem bērniem
tas var būt no 4 līdz 6 reizēm dienā. Starp devām jābūt vismaz 3 stundu intervālam.
Zāļu lietošana Ārsts izstāstīs, kā lietot RAVICTI šķidrumu iekšķīgai lietošanai. To var lietot šādos veidos: • ievadīt mutē • ievadīt caur caurulīti, kas caur vēderu ievietota kuņģī - to dēvē par gastrostomas zondi • ievadīt caur caurulīti, kas caur degunu ievietota kuņģī - to dēvē par nazogastrālo zondi
Ievadiet RAVICTI mutē, ja vien ārsts nav sniedzis citādus norādījumus.
RAVICTI un maltītes Lietojiet RAVICTI maltītes laikā vai uzreiz pēc tās. Maziem bērniem zāles jādod ēdināšanas laikā vai tūlīt pēc tās.
Devas nomērīšana Izmantojiet šļirci perorālai ievadīšanai, lai nomērītu devu. • Lai ievadītu pareizu glicerīna fenilbutirāta daudzumu, Jums nepieciešamas zāles ar atkārtoti
aizveramu pudeles vāciņa adapteru un šļirce perorālai ievadīšanai.
1. Atveriet RAVICTI pudeli, piespiežot vāciņu un pagriežot pa kreisi.
37

2. Uzgrieziet atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru uz pudeles.
3. Ievietojiet perorālās šļirces uzgali atkārtoti aizveramā pudeles vāciņa adapterā.
4. Apgrieziet pudeli otrādi ar ievietotu šļirci perorālai ievadīšanai.
5. Piepildiet šļirci perorālai ievadīšanai, pavelkot atpakaļ virzuli, līdz perorālā šļirce piepildīta ar atbilstošo zāļu daudzumu, kādu ārsts Jums norādījis lietot. - Piezīme: ja iespējams, izmantojiet tādu šļirci perorālai ievadīšanai, kuras lielums mililitros ir vistuvākais (bet ne mazāks par to) ieteicamai devai (piemēram, ja deva ir 0,8 ml, lietojiet 1 ml šļirci perorālai ievadīšanai).
6. Viegli piesitiet pie šļirces perorālai ievadīšanai, lai izvadītu gaisa burbuļus, un pārliecinieties, vai tā ir uzpildīta ar pareizu šķidruma daudzumu.
7. Norijiet perorālās šļirces šķidrumu vai pievienojiet perorālo šļirci gastrostomas vai nazogastrālai zondei.
38

8. Svarīga piezīme: nepievienojiet un neiemaisiet RAVICTI lielākā šķidruma tilpumā, piemēram, ūdenī vai sulā, jo ūdens klātbūtnē glicerīna fenilbutirāts noārdās. Ja RAVICTI tiek pievienots ūdenim, šķidrums kļūst duļķains un, iespējams, Jūs nesaņemsiet visu devu.
9. RAVICTI var pievienot nelielam daudzumam mīkstas pārtikas, piemēram, kečupam, medicīniskiem preparātiem, ābolu biezenim vai ķirbju biezenim.
10. Ja šļirces perorālai ievadīšanai tilpums ir mazāks par parakstīto devu, Jums būs jāatkārto šīs darbības, lai saņemtu visu devu. Lietojiet vienu šļirci perorālai ievadīšanai visām vienā dienā lietotajām devām.
11. Kad esat iedzēris visu devu, uzdzeriet ūdeni, lai nodrošinātu, ka zāles nav palikušas mutē, vai izskalojiet gastrostomas zondi vai nazogastrālo zondi ar 10 ml ūdens, izmantojot jaunu šļirci perorālai ievadīšanai. Lai nepieļautu zāļu saskari ar ūdeni, šļirci, kas izmantota gastrostomas zondes vai nazogastrālās zondes skalošanai, nedrīkst lietot RAVICTI devas nomērīšanai.
12. Aizveriet izcilni uz atkārtoti aizveramā pudeles vāciņa adaptera.
13. Svarīga piezīme: neskalojiet atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru vai šļirci perorālai ievadīšanai starp dienas devu lietošanas reizēm, jo ūdens klātbūtnē glicerīna fenilbutirāts noārdās. Ja RAVICTI nonāk saskarē ar ūdeni, šķidrums kļūs duļķains. Starp devām uzglabājiet pudeli un šļirci perorālai ievadīšanai tīrā, sausā vietā.
14. Izmetiet perorālo šļirci pēc pēdējās dienas devas lietošanas. Nelietojiet šļirci perorālai ievadīšanai RAVICTI devas nomērīšanai nākamajā dienā. Atkārtoti aizveramo pudeles vāciņa adapteru var izmantot, līdz pudele ir tukša. Jauns atkārtoti aizverams pudeles vāciņa adapters jālieto katrai jaunai pudelei, kas tiek atvērta.
15. Atlikušās neizlietotās šļirces var saglabāt lietošanai ar citu pudeli. Katra pudele jāizmet pēc 14 dienām.
Ja esat lietojis RAVICTI vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk zāles, nekā noteikts, konsultējieties ar ārstu.
Ja novērojat kādu no tālāk norādītajām pazīmēm, konsultējieties ar ārstu vai uzreiz dodieties uz slimnīcu, jo tās var būt pārdozēšanas vai augsta amonjaka līmeņa pazīmes: • miegainība, nogurums, reibonis vai dažkārt apjukums • galvassāpes • garšas izmaiņas • dzirdes traucējumi • dezorientācijas sajūta • pasliktināta atcerēšanās spēja • jau esošo neiroloģisko stāvokļu pasliktināšanās
Ja esat aizmirsis lietot RAVICTI Ja esat aizmirsis devu, lietojiet aizmirsto devu, tiklīdz atceraties. Tomēr, pieaugušajiem, ja nākamā deva jālieto mazāk nekā pēc 2 stundām, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo kā parasti. Bērniem: ja nākamā deva jālieto mazāk nekā pēc 30 minūtēm, izlaidiet aizmirsto devu un iedodiet nākamo kā parasti.
39

• Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja pārtraucat lietot RAVICTI Jums visu mūžu būs jālieto šīs zāles un jāievēro īpaša diēta, kurā ir mazs olbaltumvielu daudzums. Nepārtrauciet lietot glicerīna fenilbutirātu, ja neesat konsultējies ar ārstu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lietojot šīs zāles, var rasties tālāk norādītās blakusparādības.
Smagas blakusparādības Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja: • Jums ir slikta dūša (vemšana), kas ir bieži izplatīta blakusparādība, vairāk nekā vienu reizi un tā
nepāriet.
Citas blakusparādības Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja ievērojat tālāk norādītās blakusparādības.
Bieži: var izpausties līdz 1 no 10 cilvēkiem • vēdera uzpūšanās vai sāpes, aizcietējums, caureja, grēmas, gāzes, slikta pašsajūta (slikta dūša),
sāpes mutē, rīstīšanās • roku un kāju pietūkums • nogurums, reiboņa sajūta, galvassāpes vai trīce • samazināta vai palielināta ēstgriba, nevēlēšanās ēst atsevišķus ēdienus • asiņošana starp mēnešreizēm, pinnes, neparasta ādas smarža • analīzēs ir paaugstināts aknu enzīmu līmenis, sāļu līdzsvara traucējumi asinīs, zems balto
asinsķermenīšu (limfocītu) skaits vai zems D vitamīna līmenis
Retāk: var izpausties līdz 1 no 100 cilvēkiem • sausa mute, garšas izmaiņas • atraugas, sāpes vēderā, vēdera izejas izmaiņas (piemēram, taukainas fēces), steidzama
defekācijas nepieciešamība, sāpīga vēdera izeja • izsalkuma sajūta, svara zudums vai svara pieaugums • paaugstināta temperatūra, karstuma viļņi • žultspūšļa, urīnpūšļa vai muguras sāpes • locītavu pietūkums, muskuļu spazmas, plaukstu un pēdu sāpes, papēžu sāpes • vēdera vīrusu infekcija • tirpuma sajūta, nemiera sajūta, apgrūtināta pamošanās, miegainība, runas traucējumi, apjukums,
nomākta sajūta • mēnešreižu izbeigšanās vai neregulāras mēnešreizes, aizsmakusi balss, deguna asiņošana,
aizlikts deguns, iekaisis vai sāpīgs kakls, matu izkrišana, svīšana vairāk nekā parasti, niezoši izsitumi, nevienmērīga sirdsdarbība, samazināta vairogdziedzera funkcija • asins analīzēs ir paaugstināts vai pazemināts kālija līmenis • asins analīzēs ir paaugstināts triglicerīdu, zema blīvuma lipoproteīnu vai balto asins šūnu līmenis • izmeklējumos tiek konstatēta izmainīta EKG (elektrokardiogramma) • analīzēs ir palielināts protrombīna laiks • asins analīzēs ir zems albumīna līmenis • reljefu veidošanās nagos
Citas blakusparādības bērniem, kas jaunāki par 2 mēnešiem Tālāk norādītas blakusparādības, kas ir novērotas klīniskajā pētījumā ar 16 pacientiem, kuri bija jaunāki par 2 mēnešiem:
40

• kuņģa satura atvilnis (atrīšana) • caureja • izsitumi • pazemināts sarkano asinsķermenīšu skaits • palielināts trombocītu skaits (šūnas, kas veicina asins recēšanu) • gāzu veidošanās • aizcietējums • aknu enzīmu līmeņa pieaugums • slikta uztura uzņemšana
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt RAVICTI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot RAVICTI pēc derīguma termiņa, kas norādīts uz kastītes un pudeles marķējuma pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Kad pudele ir atvērta, zāles ir jāizlieto 14 dienu laikā pēc tās atvēršanas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko satur RAVICTI • Aktīvā viela ir glicerīna fenilbutirāts. • Vienā šķidruma mililitrā ir 1,1 g glicerīna fenilbutirāta. Tas atbilst 1,1 g/ml blīvumam. • Citu sastāvdaļu nav.
RAVICTI ārējais izskats un iepakojums Šķidrums ir iepildīts 25 ml caurspīdīga stikla pudelē un noslēgts ar bērniem neatveramu plastmasas vāciņu. Uzsākot ārstēšanu, aptiekā Jums izsniegs sākuma komplektu, kas satur 1 pudeli RAVICTI, atkārtoti aizveramu pudeles vāciņa adapteru un 7 atbilstoša lieluma šļirces perorālai ievadīšanai, kas būs pietiekami vienai ārstēšanas nedēļai. Šļirces izmērs (1 ml, 3 ml vai 5 ml) būs iekļauts Jūsu receptē. Atlikušās neizlietotās šļirces jāsaglabā izmantošanai ar citu pudeli. Aptiekā var saņemt papildu šļirces perorālai ievadīšanai ar CE marķējumu, kas ir savietojamas ar atkārtoti aizveramā pudeles vāciņa adapteru. Jautājiet ārstam vai farmaceitam, kāda veida šļirces Jums nepieciešamas. Turpinot sākotnējo ārstēšanu, Jūs saņemsiet standarta komplektu, kas satur 1 RAVICTI pudeli un atkārtoti aizveramu pudeles vāciņa adapteru. Katra pudele jāizmet pēc 14 dienām.
41

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor, 1 Burlington Road, Dublin 4, D04C5Y6 Īrija

Ražotājs AndersonBrecon (UK) Limited Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, Herefordshire, HR3 5PG Lielbritānija

Horizon Pharma GmbH Joseph-Meyer-Str. 13-15 68167 Mannheim Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Swedish Orphan Biovitrum BVBA Tél/Tel: + 32 2880 6119 e-mail: benelux@sobi.com

Lietuva Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab c/o UAB CentralPharma Communications Tel: +370 5 2430444 e-mail: centralpharma@centralpharma.lt

България Cyидиш Орфан Биовитрум Клон България ООД Тел.: +359 2 437 4997 e-mail: mail.bg@sobi.com

Luxembourg/Luxemburg Swedish Orphan Biovitrum BVBA Tél/Tel: + 32 2880 6119 e-mail: benelux@sobi.com

Česká republika Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Tel: +420 296 183 236 e-mail: mail.cz@sobi.com
Danmark Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69 e-mail: mail.dk@sobi.com

Magyarország Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 998 9947 e-mail: mail.hu@sobi.com
Malta Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Τel: +39 0521 19 111 e-mail: mail.it@sobi.com

Deutschland Swedish Orphan Biovitrum GmbH Tel: +49 89 55066760 e-mail: mail.de@sobi.com

Nederland Swedish Orphan Biovitrum BVBA Tel: + 32 2880 6119 e-mail: benelux@sobi.com

42

Eesti Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab c/o CentralPharma Communications OÜ Tel. +372 6 015 540 e-mail: centralpharma@centralpharma.ee
Ελλάδα Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Τηλ: +39 0521 19 111 e-mail: mail.it@sobi.com
España Swedish Orphan Biovitrum S.L Tel: + 34 913 91 35 80 e-mail: mail.es@sobi.com
France Swedish Orphan Biovitrum SARL Tél: +33 1 85 78 03 40 e-mail: mail.fr@sobi.com
Hrvatska SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM, Glavna Podružnica Zagreb Tel: +385 1 7776 836 e-mail: mail.hr@sobi.com
Ireland Swedish Orphan Biovitrum Ltd Tel: + 44 1223 891854 e-mail: mail.uk@sobi.com
Ísland Swedish Orphan Biovitrum A/S Tlf: + 45 32 96 68 69 e-mail: mail.dk@sobi.com
Italia Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Tel: +39 02 828 77 050 e-mail: mail.it@sobi.com
Κύπρος Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Τηλ: +39 0521 19 111 e-mail: mail.it@sobi.com
Latvija Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab c/o CentralPharma Communications SIA Tel. +371 67 450 497 e-mail: centralpharma@centralpharma.lv

Norge Swedish Orphan Biovitrum AS Tlf: +47 66 82 34 00 e-mail: mail.no@sobi.com
Österreich Swedish Orphan Biovitrum GmbH Tel: +43 1 253 91 5584 e-mail: mail.de@sobi.com
Polska Swedish Orphan Biovitrum Sp. z o.o. Oddział w Polsce Tel: +48 22 206 98 63 e-mail: mail.pl@sobi.com
Portugal Swedish Orphan Biovitrum S.L Tel: + 34 913 91 35 80 e-mail: mail.es@sobi.com
România Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Praga - Sucursala Bucuresti Tel: +40 31 229 51 96 e-mail: mail.ro@sobi.com
Slovenija Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. - Podružnica v Sloveniji Tel: +386 1 828 0538 e-mail : mail.si@sobi.com
Slovenská republika Swedish Orphan Biovitrum o.z. Tel: +421 2 3211 1540 e-mail: mail.sk@sobi.com
Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab Puh/Tel: +358 201 558 840 e-mail: mail.fi@sobi.com
Sverige Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Tel: +46 8 697 20 00 e-mail: mail.se@sobi.com
United Kingdom Swedish Orphan Biovitrum Ltd Tel: + 44 1223 891854 e-mail: mail.uk@sobi.com

43

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
44