Puri-nethol

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Puri-nethol 50 mg tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 50 mg aktīvās vielas 6-merkaptopurīna (Mercaptopurinum).

3. ZĀĻU FORMA

Gaiši dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, ar dalījuma līniju un gravējumu “GX EX2” vienā pusē.

Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

6-merkaptopurīns ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem akūtas leikozes ārstēšanai.

To var izmantot, lai ārstētu:

• akūtu limfoleikozi (ALL);

• akūtu promielocitāru leikozi (APL)/akūtu mieloleikozi M3 (AML M3).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ārstēšana ar 6-merkaptopurīnu ir jāuzrauga ārstam vai citam veselības aprūpes speciālistam ar pieredzi ALL un APL (AML M3) pacientu ārstēšanā.

6-merkaptopurīnu var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā, taču pacientiem jāievēro standartizēts lietošanas veids. Zāļu devu nedrīkst lietot kopā ar pienu vai piena produktiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

6-merkaptopurīns jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pieaugušie un pediatriskā populācija

Pieaugušajiem un bērniem parastā deva ir 2,5 mg/kg ķermeņa masas dienā vai 50-75 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā, bet deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no citu citotoksisko vielu dabas un devām, ko lieto vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu.

Devas ir rūpīgi jāpielāgo, lai tās būtu piemērotas katram pacientam individuāli.

6-merkaptopurīnu lieto dažādās kombinētās terapijas shēmās akūtas leikozes ārstēšanai un papildus informāciju jāmeklē literatūrā.

Pētījumi bērniem, kas slimo ar akūtu limfoleikozi, liecina, ka 6-merkaptopurīna lietošana vakarā samazina recidīvu risku salīdzinājumā ar lietošanu no rīta.

Gados vecāki pacienti

Šiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru un aknu darbību un, ja ir traucējumi, jāapsver 6-merkaptopurīna devas samazināšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem jāapsver devas samazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem jāapsver devas samazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

• Zāļu mijiedarbība

Lietojot vienlaicīgi ksantīna oksidāzes inhibitorus, piemēram, allopurinolu, oksipurinolu vai tiopurinolu, un 6-merkaptopurīnu, ir svarīgi, lai tiktu lietoti tikai 25% no parastās 6-merkaptopurīna devas, jo šie līdzekļi palēnina 6-merkaptopurīna katabolismu. Jāizvairās no vienlaicīgas citu ksantīna oksidāzes inhibitoru, piemēram, febuksostata, lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi).

• Pacienti ar TPMT deficītu

Pacientiem ar iedzimtu zemu tiopurīnu S-metiltransferāzi (TPMT) aktivitāti vai tā deficītu ir paaugstināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes risks, lietojot parastās 6-merkaptopurīna devas. Šiem pacientiem parasti nepieciešams būtiski samazināt devu. Optimāla sākumdeva pacientiem ar homozigotu TPMT deficītu nav noskaidrota. Vairumam pacientu ar heterozigotu TPMT deficītu ieteicamās 6-merkaptopurīna devas ir panesamas, taču dažiem var būt jāsamazina devas (skatīt 4.4.  un 5.2. apakšpunktu).

• Pacienti ar NUDT15 variantu

Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes

risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šiem pacientiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši

pacientiem ar homozigotu NUDT15 variantu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms 6-merkaptopurīna

terapijas uzsākšanas var apsvērt NUDT15 variantu genotipēšanu. Jebkurā gadījumā nepieciešams

rūpīgi monitorēt asinsainu..

4.3.  Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret 6-merkaptopurīnu vai jebkuru no zāļu sastāvdaļām.

Ņemot vērā indikāciju nopietnību, nav nekādu citu absolūtu kontrindikāciju.

4.4.  Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

6-merkaptopurīns ir aktīvs citotoksiskais līdzeklis, kas paredzēts lietošanai vienīgi tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze šādu līdzekļu lietošanā.

Vakcinācija ar dzīvus mikroorganismus saturošām vakcīnām var izraisīt infekciju pacientiem ar pazeminātu imunitāti. Tādēļ vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama ALL vai AML pacientiem. Jebkurā gadījumā pacienti remisijas fāzē nedrīkst saņemt dzīvās vakcīnas, kamēr netiek uzskatīts, ka tie spēj reaģēt uz vakcīnu. Intervāls starp ķīmijterapijas pārtraukšanu un laiku, kad pacientam atjaunojas spēja reaģēt uz vakcīnu ir atkarīgs no lietoto imūnsupresiju izraisošo zāļu veida un lietošanas intensitātes, pamatslimības un citiem faktoriem.

Ribavirīna un 6-merkaptopurīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ribavirīns var samazināt 6-merkaptopurīna efektivitāti un paaugstināt tā toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Droša rīkošanās ar 6-merkaptopurīna tabletēm

Skatīt 6.6. apakšpunktu Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai.

Novērošana

Tā kā 6-merkaptopurīnam ir spēcīga mielosupresīva iedarbība, remisijas indukcijas laikā katru dienu jānosaka pilna asinsaina. Terapijas laikā pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar 6-merkaptopurīnu rada kaulu smadzeņu nomākumu, kas izraisa leikopēniju un trombocitopēniju, retāk — anēmiju. Remisijas indukcijas laikā regulāri jānosaka pilna asinsaina. Uzturošās terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asinsaina, tai skaitā trombocītu skaits, un tas jādara regulāri vai biežāk, ja tiek lietota liela deva vai pacientam ir smagi nieru un/vai aknu darbības traucējumi.

Nomainot dažādas merkaptopurīna zāļu formas, ieteicams kontrolēt pacienta hematoloģiskos rādītājus.

Leikocītu un trombocītu skaits turpina samazināties pēc terapijas beigām, tādēļ, parādoties pirmajām pazīmēm, kas liecina par pārmērīgi izteiktu asins šūnu skaita samazināšanos, ārstēšana ir nekavējoties jāpārtrauc.

Kaulu smadzeņu nomākums ir atgriezenisks, ja pietiekami ātri tiek pārtraukta 6-merkaptopurīna lietošana.

Remisijas indukcijas laikā akūtas mielogēnās leikozes pacientiem bieži var būt relatīvas kaulu smadzeņu aplāzijas periodi, un tāpēc ir svarīgi, lai būtu pieejami atbilstoši balstterapijas līdzekļi.

Lietojot kombinācijā ar citām zālēm, kuru primārā vai sekundārā toksicitāte ir mielosupresija (skatīt 4.5. apakšpunktu), 6-merkaptopurīna devu var būt nepieciešams samazināt.

Hepatoksicitāte

6-merkaptopurīns ir hepatotoksisks, un ārstēšanas laikā aknu funkcionālie testi jāveic katru nedēļu. Īpaši gamma glutamiltransferāzes (GGT) līmenis plazmā var liecināt par nepieciešamību pārtraukt ārstēšanu hepatoksicitātes dēļ. Biežāka kontrole ieteicama pacientiem, kuriem jau ir aknu slimība vai kuri saņem citu iespējami hepatotoksisku terapiju. Pacientiem ir jādod norādījumi nekavējoties pārtraukt 6-merkaptopurīna lietošanu gadījumā, ja parādās dzelte.

Audzēja sabrukšanas sindroms

Remisijas indukcijas laikā, kad notiek ātra šūnu sabrukšana, jānovēro urīnskābes līmenis asinīs un urīnā, jo var attīstīties hiperurikēmija un/vai hiperurikozūrija, radot urīnskābes nefropātijas risku.

TPMT deficīts

Indivīdi ar iedzimtu enzīma tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) deficītu var būt īpaši jutīgi pret 6-merkaptopurīna mielosupresīvo iedarbību un predisponēti uz ātru kaulu smadzeņu nomākuma attīstību pēc ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu uzsākšanas. Šo problēmu var saasināt vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kas nomāc TPMT, piemēram, olsalazīns, mesalazīns vai sulfasalazīns. Ir ziņots par iespējamu saistību starp samazinātu TPMT aktivitāti un sekundāru leikozi un mielodisplāziju indivīdiem, kas saņēmuši 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citiem citotoksiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aptuveni 0,3% (1:300) pacientu bija minimāla enzīma aktivitāte vai tās nebija vispār. Aptuveni 10% pacientu bija zema vai vidēja TPMT aktivitāte un 90% indivīdu bija normāla TPMT aktivitāte. Var būt arī grupa ar aptuveni 2%, kuriem bija ļoti augsta TPMT aktivitāte. Dažas laboratorijas piedāvā noteikt TPMT deficītu, taču šie testi neuzrāda visus pacientus ar smagas toksicitātes risku. Tādēļ joprojām nepieciešama rūpīga asins ainas novērošana.

Pacienti ar NUDT15 variantu

Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes ,

piemēram, agrīnas leikopēnijas un alopēcijas, risks, lietojot parastās tiopurīnu terapijas devas. Viņiem

parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši tad, ja ir homozigots NUDT15 variants (skatīt

4.2. apakšpunktu). NUDT15 c.415C>T biežuma ziņā pastāv etniskas variācijas: tas ir aptuveni 10 %

Austrumāzijas iedzīvotāju, 4 % spāņu rases pārstāvju, 0,2 % eiropiešu un 0 % āfrikāņu. Jebkurā

gadījumā rūpīgi jākontolē asinsaina.

Krusteniskā rezistence

Parasti pastāv krusteniskā rezistence starp 6-merkaptopurīnu un 6-tioguanīnu.

Paaugstināta jutība

Pacientiem, kuriem ir aizdomas par iepriekš novērotu paaugstinātas jutības reakciju uz 6-merkaptopurīnu, nav ieteicams lietot tā pirmzāles azatioprīnu, izņemot, ja pacientam ir veiktas alergoloģiskas analīzes, kas apstiprina paaugstinātu jutību pret 6-merkaptopurīnu, un nav apstiprināta paaugstināta jutība uz azatioprīnu. Tā kā azatioprīns ir 6-merkaptopurīna pirmzāles, pacientiem ar paaugstinātu jutību pret azatioprīnu slimības vēsturē, pirms ārstēšanas uzsākšanas jānovērtē, vai nav paaugstināta jutība pret 6-merkaptopurīnu.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un/vai aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība 6-merkaptopurīna lietošanas laikā. Šiem pacientiem jāapsver devas samazināšana un rūpīgi jākontrolē hematoloģiskā atbildes reakcija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Hromosomu aberāciju palielināšanās novērota leikozes pacientu perifērajos limfocītos, hipernefromas pacientam, kas saņēma neprecizētu 6-merkaptopurīna devu, un pacientiem ar hroniskām nieru slimībām, kas tika ārstēti ar devām no 0,4 līdz 1,0 mg/kg/dienā.

Ir dokumentēti divi akūtas nelimfocītiskas leikozes rašanās gadījumi pacientiem, kuri saņēma 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citām zālēm neneoplastisku slimību ārstēšanai. Ir ziņots par vienu gadījumu, kad pacients ar gangrenozu piodermiju tika ārstēts ar 6-merkaptopurīnu un vēlāk viņam attīstījās akūta nelimfocītiska leikoze, taču nav skaidrs, vai tā bija daļa no dabiskas slimības gaitas, vai arī tās cēlonis bija 6-merkaptopurīns.

Pacientam ar Hodžkina slimību, kas tika ārstēts ar 6-merkaptopurīnu un vairākiem citiem papildu citotoksiskiem līdzekļiem, attīstījās akūta mieloleikoze.

Divpadsmit ar pusi gadus pēc myastenia gravis ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu, pacientei attīstījās hroniska mieloleikoze.

Lietojot 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar anti-TNF līdzekļiem, ir saņemti ziņojumi par hepatospleniskas T-šūnu limfomas gadījumiem iekaisīgu zarnu slimību (IZS) pacientu populācijā (nereģistrēta indikācija) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā merkaptopurīnu, ir palielināts limfoproliferatīvo traucējumu un citu ļaundabīgo slimību, īpaši ādas vēža (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkomas un citu sarkomu) un dzemdes kakla vēža in situ, rašanās risks. Riska palielināšanās ir saistīta ar imūnsistēmas nomākuma pakāpi un ilgumu. Ir ziņots, ka imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana var daļēji novērst limfoproliferatīvos traucējumus.

Tādēļ terapijas shēmas, kas satur vairākus imūnsupresantus (tajā skaitā tiopurīnu), ir lietojamas piesardzīgi, jo var rasties limfoproliferatīvi traucējumi, daži ar letālu iznākumu. Vienlaicīga vairāku imūnsupresantu lietošana palielina Epšteina-Barra vīrusa (EBV) izraisītu limfoproliferatīvo traucējumu risku.

Makrofāgu aktivācijas sindroms

Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir zināma dzīvībai bīstama patoloģija, kas var attīstīties pacientiem ar autoimūniem traucējumiem, īpaši pacientiem ar iekaisīgām zarnu slimībām (nereģistrēta indikācija), un pēc merkaptopurīna lietošanas var palielināties šī sindroma attīstības iespējamība. Ja ir radies MAS vai ir aizdomas par to, pēc iespējas drīzāk ir jāsāk pacienta izmeklēšana un ārstēšana, kā arī jāpārtrauc merkaptopurīna lietošana. Ārstiem jāpievērš īpaša uzmanība infekciju, piemēram, EBV un citomegalovīrusa (CMV) izraisītajiem simptomiem, jo šie vīrusi ir zināmi kā MAS ierosinātāji.

Pediatriskā populācija

Ir ziņots par simptomātiskas hipoglikēmijas gadījumiem bērniem ar ALL, kas saņēma 6-merkaptopurīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums no gadījumiem, par kuriem saņemti ziņojumi, attiecas uz bērniem, kas ir jaunāki par sešiem gadiem un ar zemu ķermeņa masas indeksu.

Infekcijas

Pierādīts, ka pacientiem, kuri lieto 6-merkaptopurīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citiem

imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem, tostarp kortikosteroīdiem, ir palielināta uzņēmība pret vīrusu,

sēnīšu un bakteriālām infekcijām, tostarp smagām vai atipiskām infekcijām, un vīrusu reaktivāciju.

Šādiem pacientiem infekcijas slimības un to komplikācijas var būt smagākas nekā pacientiem, kuri

nesaņem šādu terapiju.

Pirms ārstēšanas sākuma jāņem vērā iepriekšēja saskare ar varicella zoster vīrusu vai tā infekcija. Var

ņemt vērā vietējās vadlīnijas, ietverot profilaktisku terapiju, ja tas nepieciešams. Pirms ārstēšanas

sākuma jāapsver iespēja veikt B hepatīta seroloģisku testēšanu. Var ņemt vērā vietējās vadlīnijas,

ietverot profilaktisku terapiju gadījumā, ja seroloģiskajā testēšanā konstatēts pozitīvs statuss. Ziņots

par gadījumiem, kad pacientiem, kuri lietojuši 6-merkaptopurīnu ALL ārstēšanai, bijusi neitropēniska

sepse.

Leša-Nīhana (Lesch-Nyhan) sindroms

Ierobežota apjoma dati norāda uz to, ka pacientiem ar retu iedzimtu slimību — pilnīgu hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes deficītu (Leša-Nīhana sindromu) nav efektīvs ne 6-merkaptopurīns, ne tā pirmzāles azatioprīns. Šiem pacientiem nav ieteicams izmantot ne 6-merkaptopurīnu, ne azatioprīnu.

UV staru iedarbība

Pacienti, kas tiek ārstēti ar 6-merkaptopurīnu, ir jutīgāki pret sauli. Atrašanās saulē un UV starojuma iedarbībā ir jāierobežo un pacientiem jāiesaka valkāt aizsargājošu apģērbu un izmantot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsargfaktoru.

Ksantīna oksidāzes inhibitori

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar ksantīna oksidāzes inhibitoriem, piemēram, allopurinolu, oksipurinolu vai tiopurinolu un 6-merkaptopurīnu, jāsaņem tikai 25 % no parastās 6-merkaptopurīna devas, jo allopurinols palēnina 6-merkaptopurīna katabolismu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Antikoagulanti

Lietojot vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu, ir ziņots par varfarīna un acenokumarola antikoagulatīvās iedarbības inhibīciju; līdz ar to var būt nepieciešama lielāka antikoagulantu deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientus ar nomāktu imūno sistēmu nav ieteicams vakcinēt ar dzīvām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

6-merkaptopurīna lietošana ar pārtiku var nedaudz samazināt sistēmisko iedarbību. 6-merkaptopurīnu var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā, taču pacientiem jāievēro viens lietošanas veids, lai izvairītos būtiskām zāļu iedarbības svārstībām. Devu nedrīkst lietot kopā ar pienu vai piena produktiem, jo tie satur ksantīna oksidāzi, enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu un līdz var izraisīt merkaptopurīna koncentrācijas plazmā pazemināšanos.

Vienlaicīgi lietotu zāļu ietekme uz 6-merkaptopurīnu

Ribavirīns

Ribavirīns inhibē enzīmu inozīna monofosfāta dehidrogenāzi (IMFDH), samazinot aktīvo 6-tioguanīna nukleotīdu veidošanos. Pēc vienlaicīgas 6-merkaptopurīna pirmzāļu un ribavirīna lietošanas ziņots par smagu mielosupresiju; tādēļ vienlaicīga ribavarīna un 6-merkaptopurīna lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Mielosupresīvie līdzekļi

Kombinējot 6-merkaptopurīnu ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem, jāievēro piesardzība; var būt nepieciešams samazināt devu, pamatojoties uz hematoloģiskās kontroles rezultātiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Allopurinols/oksipurinols/tiopurinols un citi ksantīna oksidāzes inhibitori

Allopurinols, oksipurinols un tiopurinols aktīvi inhibē ksantīna oksidāzi, kas palēnina bioloģiski aktīvās 6-tioinozīnskābes transformēšanos bioloģiski neaktīvajā 6-tiourīnskābē. Ja vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu nozīmē allopurinolu, oksipurinolu un/vai tiopurinolu, tad 6-merkaptopurīna deva ir jāsamazina līdz 25% no sākotnējās devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Citi ksantīna oksidāzes inhibitori, piemēram, febuksostats, var samazināt 6-merkaptopurīna metabolismu. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo nav pieejams pietiekams datu apjoms, lai noteiktu atbilstošu devas samazināšanu.

Aminosalicilāti

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka aminosalicilātu atvasinājumi (piemēram, olsalazīns, mesalazīns vai sulfasalazīns) inhibē TPMT enzīmu. Tādēļ, nozīmējot 6-merkaptopurīnu vienlaicīgi ar aminosalicilātu atvasinājumiem, jāapsver mazāku 6-merkaptopurīna devu lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metotreksāts

Metotreksāts (20 mg/m² iekšķīgi) palielināja 6-merkaptopurīna AUC par aptuveni 31%, un metotreksāts (2 vai 5 g/m² intravenozi) palielināja 6-merkaptopurīna AUC par attiecīgi 69 % un 93%. Tādēļ, lietojot 6-merkaptopurīnu vienlaicīgi ar lielām metotreksāta devām, 6-merkaptopurīna deva jāpielāgo, lai saglabātu pietiekamu leikocītu skaitu.

Infliksimabs

Ir novērota mijiedarbība starp azatioprīnu, 6-merkaptopurīna pirmzālēm, un infliksimabu. Pacientiem, kuri saņēma azatioprīnu, novēroja pārejošu 6-TGN (6-tioguanīna nukleotīdu, aktīva azatioprīna metabolīta) līmeņa paaugstināšanos un vidējā leikocītu skaita samazināšanos pirmajās nedēļās pēc infliksimaba infūzijas, kas pēc 3 mēnešiem atgriezās iepriekšējā līmenī.

6-merkaptopurīna ietekme uz citām zālēm

Antikoagulanti

Ir ziņots par varfarīna antikoagulējošās iedarbības inhibīciju, lietojot to vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu; tādēļ var būt nepieciešama lielāka antikoagulanta deva. Nozīmējot 6-merkaptopurīnu vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, ieteicams rūpīgi kontrolēt asinsreces testu rezultātus.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

6-merkaptopurīna ietekme uz cilvēku fertilitāti nav zināma.

Ir ziņots par gadījumiem, kad pacienti, kas bērnībā vai pusaudžu vecumā saņēmuši ārstēšanu, vēlāk veiksmīgi kļuvuši par vecākiem.

Ir ziņots par pārejošu oligospermiju pēc 6-merkaptopurīna lietošanas.

Grūtniecība

Atklāts, ka 6-merkaptopurīns un tā metabolīti nozīmīgā daudzumā spēj šķērsot placentāro un amniotisko barjeru.

Ja vien iespējams, ir jāizvairās no 6-merkaptopurīna lietošanas grūtniecības laikā, it īpaši pirmā trimestra laikā. Katrā individuālā gadījumā iespējamais kaitējums auglim jāizvērtē attiecībā pret sagaidāmo ieguvumu mātei.

Tāpat kā citas citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumā, ja viens no partneriem saņem 6-merkaptopurīna tabletes, ir jāiesaka ievērot atbilstošus kontracepcijas pasākumus ārstēšanas laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas.

Pētījumos ar dzīvniekiem 6-merkaptopurīna lietošana ir uzrādījusi reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms.

Ietekme uz māti

Pēc 6-merkaptopurīna kā vienīgā ķīmijterapijas līdzekļa lietošanas grūtniecības laikā sievietēm ir dzimuši veseli bērni, īpaši ja zāles lietoja pirms bērna ieņemšanas vai pēc pirmā trimestra.

Ir ziņots par abortiem un priekšlaicīgām dzemdībām grūtniecēm, kuras lietojušas šīs zāles. Ir ziņots par vairākām iedzimtām anomālijām pēc tam, kad grūtniece saņēmusi ārstēšanu ar 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.

Ietekme uz tēvu

Ir ziņots par iedzimtām anomālijām un spontāniem abortiem, ja tēvs ir lietojis 6-merkaptopurīnu.

Barošana ar krūti

Nieru transplantācijas pacienšu, kas saņēma imūnsupresīvu terapiju ar 6-merkaptopurīna pirmzālēm, pienā tika konstatēts 6-merkaptopurīns. Mātēm, kas saņem 6-merkaptopurīnu, nav ieteicams barot bērnu ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Datu par 6-merkaptopurīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav. Pamatojoties uz zāļu farmakoloģiju, nav iespējams paredzēt negatīvu ietekmi uz šīm darbībām.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Trūkst mūsdienīgas klīniskās dokumentācijas par 6-merkaptopurīnu, kas varētu palīdzēt precīzi noteikt nevēlamo blakusparādību biežumu. Tālāk norādītās nevēlamo blakusparādību sastopamības biežuma kategorijas ir apzinātas kā: vairumam reakciju nav pieejami sastopamības aprēķināšanai piemēroti dati. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums var atšķirties atkarībā no saņemtās devas, kā arī tad, ja zāles lietotas kombinācijā ar citiem terapeitiskajiem līdzekļiem.

Ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu galvenā nevēlamā blakusparādība ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izraisa leikopēniju un trombocitopēniju.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Sastopamības biežuma klasifikācijai izmantoti šādi apzīmējumi:
ļoti bieži ≥1/10;
bieži ≥1/100 līdz <1/10;
retāk≥1/1000 līdz <1/100;
reti ≥1/10 000 līdz <1/1000;
ļoti reti <1/10 000;

nav zināmi (nevar noteikt biežumu ar pieejamajiem datiem).

# Pediatriskajā populācijā

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

6-merkaptopurīns ir hepatotoksisks dzīvniekiem un cilvēkiem. Histoloģiskās atrades cilvēkiem liecina par hepatocītu nekrozi un žults stāzi.

Hepatotoksicitātes sastopamība ir ļoti atšķirīga, un var rasties, lietojot jebkuru devu, taču biežāk rodas gadījumos, kad tiek pārsniegta ieteicamā deva 2,5 mg/kg ķermeņa masas dienā vai 75 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā.

Aknu funkcijas rādītāju novērošana ļauj agrīni atklāt hepatotoksicitāti. Īpaši gamma glutamiltransferāzes (GGT) līmenis plazmā var liecināt par nepieciešamību pārtraukt ārstēšanu hepatoksicitātes dēļ. Parasti tā ir atgriezeniska, ja 6-merkaptopurīna terapija tiek pārtraukta pietiekami ātri, tomēr ir bijuši arī letāli aknu bojājumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003

Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Iedarbība uz kuņģa-zarnu traktu, tai skaitā slikta dūša, vemšana un caureja, kā arī anoreksija var būt agrīni pārdozēšanas simptomi. Galvenā citotoksiskā ietekme skar kaulu smadzenes, kā rezultātā rodas mielosupresija. Hematoloģiskā toksicitāte visticamāk būs izteiktāka hroniskas, nevis vienreizējas 6-merkaptopurīna pārdozēšanas gadījumā. Var rasties arī aknu darbības traucējumi un gastroenterīts.

Pārdozēšanas risks ir paaugstināts arī tad, ja vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu tiek lietots allopurinols (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšana

Tā kā nav zināms antidots, rūpīgi jānovēro asinsaina un jāuzsāk vispārēja balstterapija, kas nepieciešamības gadījumā jāpapildina ar asins pārliešanu. Azatioprīna pārdozēšanas gadījumā aktīva terapija (piemēram, aktivētās ogles lietošana) var nebūt efektīva, ja vien ārstēšana netiek uzsākta 60 minūšu laikā pēc zāļu lietošanas.

Turpmākai ārstēšanai jābūt atbilstošai klīniskajām indikācijām vai nacionālā saindēšanās centra rekomendācijām, kur tādas ir pieejamas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, purīna analogi, ATĶ kods: L01BB02.

Darbības mehānisms

6-merkaptopurīns ir purīna bāzes adenīna un hipoksantīna sulfidrilanalogs, un tas darbojas kā citotoksisks antimetabolīts.

6-merkaptopurīns ir neaktīvas pirmzāles, kas darbojas kā purīna antagonists, bet citotoksiskai iedarbībai tam jānokļūst šūnās, kur intracelulāra anabolisma rezultātā tas pārvēršas tioguanīna nukleotīdos (TGN). TGN un citi metabolīti (piem., 6-metilmerkaptopurīna ribonukleotīdi) inhibē de novo purīna sintēzi un purīna nukleotīdu formu savstarpējo konversiju. TGN iekļaujas arī nukleīnskābju sastāvā un tādējādi nodrošina zāļu citotoksisko iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

6-merkaptopurīna citotoksiskā iedarbība var būt saistīta ar tioguanīna nukleotīdu, kas radušies no 6‑merkaptopurīna, līmeni eritrocītos, bet ne ar 6-metilmerkaptopurīna koncentrāciju plazmā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētika

Uzsūkšanās

Perorālai 6-merkaptopurīna biopieejamībai ir ievērojama atšķirība starp dažādiem indivīdiem. 7 pediatriskiem pacientiem, lietojot devu 75 mg/m², biopieejamība vidēji bija 16% no lietotās devas, robežās no 5 līdz 37%. Mainīgā biopieejamība, iespējams, ir tādēļ, ka ievērojama daļa 6-merkaptopurīna pirmā loka metabolisma norit aknās.

Pēc 6-merkaptopurīna 75 mg/m² devas iekšķīgas lietošanas 14 bērniem ar akūtu limfoleikozi vidējais C_max bija 0,89 µM, robežās no 0,29 ‑ 1,82µM un T_max bija 2,2 stundas, robežās no 0,5–4 stundām.

6-metilmerkaptopurīna vidējā relatīvā biopieejamība bija aptuveni par 26 % zemāka pēc lietošanas kopā ar uzturu un pienu salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā no rīta. 6-metilmerkaptopurīns zaudē stabilitāti pienā, jo tajā atrodas ksantīna oksidāze (30 minūšu laikā noārdās 30 %) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

6‑merkaptopurīna koncentrācija cerebrospinālā šķidrumā (CSŠ) pēc i.v. vai iekšķīgas lietošanas ir maza vai nenozīmīga (attiecība CSŠ: plazma ir 0,05 – 0,27). Koncentrācija CSŠ pēc intratekālas ievadīšanas ir augstāka.

Biotransformācija

6‑merkaptopurīns tiek plaši metabolizēts daudzos vairāku pakāpju ceļos līdz aktīviem un neaktīviem metabolītiem. Sarežģītā metabolisma dēļ viena enzīma inhibīcija neizskaidro visus neefektivitātes un/vai pārmērīgās mielosupresijas gadījumus. 6-merkaptopurīna vai tā metabolītu metabolismā piedalās galvenokārt šādi enzīmi: polimorfais enzīms tiopurīna S-metiltransferāze (TPMT, ksantīna oksidāze, inozīna monofosfāta dehidrogenāze (IMPDH)) un hipoksantīna guanīna osforiboziltransferāze (HPRT). Aktīvo un neaktīvo metabolītu veidošanā ir iesaistīti vēl šādi papildu enzīmi: guanozīna monofosfāta sintetāze (GMPS, kas veido TGN) un inozīna trifosfāta pirofosfatāze (ITPāze). Iesaistoties citos metabolisma ceļos, veidojas arī vairāki citi neaktīvi metabolīti.

Iegūti pierādījumi, ka gēnu, kas kodē dažādās 6-merkaptopurīna metabolismā iesaistītās enzīmu sistēmas, polimorfisms varētu noteikt 6-merkaptopurīna terapijas izraisītas blakusparādības. Piemēram, personām ar TPMT deficītu veidojas ļoti lielas citotoksiskā tioguanīna nukleotīdu koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eliminācija

Pētījumā ar 22 pieaugušiem pacientiem vidējais 6-merkaptopurīna klīrenss un eliminācijas pusperiods pēc i.v. infūzijas bija attiecīgi 864 ml/min/m² un 0,9 stundas. 16 no šiem pacientiem tika ziņots par vidējo nieru klīrensu 191 ml/min/m². Pēc i.v. ievadīšanas tikai aptuveni 20% devas tika izvadīts ar urīnu nemainītu zāļu veidā. Pētījumā ar 7 pediatriskajiem pacientiem 6-metilmerkaptopurīna vidējais klīrenss un eliminācijas pusperiods pēc i.v. infūzijas bija attiecīgi 719 (+/-610) ml/min/m² un 0,9 (+/-0,3) stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem īpaši pētījumi nav veikti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumos ar 6-merkaptopurīna pirmzālēm netika konstatētas atšķirības 6-merkaptopurīna farmakokinētikā urēmiskiem pacientiem salīdzinājumā ar nieres transplantācijas pacientiem. Ir maz datu par 6-merkaptopurīna aktīviem metabolītiem nieru darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6-merkaptopurīnu un/vai tā metabolītus var izvadīt, izmantojot hemodialīzi – 8 stundu dialīzes laikā tika izvadīti apmēram 45% no radioaktīvi iezīmētiem metabolītiem.

Aknu darbības traucējumi

Pētījums ar 6-merkaptopurīna pirmzālēs tika veikts trīs nieres transplantācijas pacientu grupām: pacientiem bez aknu slimības, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bet bez cirozes) un pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un cirozi. Pētījumā tika konstatēts, ka 6-merkaptopurīna iedarbība pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bet bez cirozes) palielinās 1,6 reizes, bet pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un cirozi – 6 reizes salīdzinājumā ar pacientiem bez aknu slimības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Kanceroģenēze, mutaģenēze

6-merkaptopurīnam, tāpat kā citiem antimetabolītiem, ir potenciāla mutagēnā iedarbība uz cilvēkiem, un ir ziņots par hromosomu bojājumiem pelēm, žurkām un cilvēkiem.

6-merkaptopurīnam ir potenciāla kancerogēna iedarbība attiecībā uz šūnu dezoksiribonukleīnskābi (DNS) un, izvēloties to ārstēšanai, jāapsver teorētiskais kancerogēnais risks.

Teratogenitāte

6-merkaptopurīns izraisa embrija bojāeju un smagu teratogēnu ietekmi pelēm, žurkām, kāmjiem un trušiem, lietojot devās, kas nav toksiskas to mātēm. Visām sugām embriotoksicitāte un teratogenitāte, un anomāliju veids atkarīgi no devas un grūtniecības perioda lietošanas laikā.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts;

Kukurūzas ciete;

Modificēta kukurūzas ciete;

Stearīnskābe;

Magnija stearāts.

4. Nesaderība

Nav zināma.

5. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25° C. Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

7. Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas stikla pudelīte ar vāciņu. Iepakojumā ir 25 tabletes.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Lietošanas drošums

Rīkojoties ar 6-merkaptopurīna tabletēm ir jāievēro attiecīgajā valstī spēkā esošie ieteikumi un/vai noteikumi par rīkošanos ar citotoksiskām vielām un to likvidēšanu.

Likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

6. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

Īrija

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

97-0466

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 01.10.1997

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 25.09.2007

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Redakcija Nr. 19

04/2018