Prolia

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prolia 60 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra pilnšļirce satur 60 mg denosumaba (denosumab) 1 ml šķīduma (60 mg/ml). Denosumabs ir cilvēku monoklonāla IgG2 antiviela, ko iegūst zīdītāju šūnu līnijā (Ķīnas kāmju olnīcu šūnas) ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību. Palīgviela ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur 47 mg sorbīta katrā mililitrā šķīduma. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā un vīriešiem ar paaugstinātu lūzumu risku. Sievietēm pēcmenopauzes periodā Prolia būtiski samazina vertebrālu, nevertebrālu un gūžas kaula lūzumu risku. Ar hormonu ablāciju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšana vīriešiem ar prostatas vēzi, ja ir paaugstināts lūzumu risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vīriešiem ar prostatas vēzi, kuri saņēmuši hormonu ablācijas terapiju, Prolia būtiski samazina vertebrālo lūzumu risku. Ar ilgtermiņa sistēmisku glikokortikoīdu terapiju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšana pieaugušiem pacientiem, ja ir paaugstināts lūzumu risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids Devas Ieteicamā Prolia deva ir 60 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 6 mēnešiem, ko ievada augšstilbā, vēdera priekšējā sienā vai augšdelmā. Pacienti jānodrošina ar atbilstošu kalcija un D vitamīna daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Prolia ārstētiem pacientiem jāizsniedz zāļu lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte. Osteoporozes antirezorbtīvās ārstēšanas (ietverot gan denosumabu, gan bisfosfonātus) optimālais kopējais ilgums nav noteikts. Nepieciešamība turpināt ārstēšanu periodiski jāpārvērtē, pamatojoties uz denosumaba ieguvumiem un iespējamiem riskiem katram pacientam individuāli, īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
2

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu par ieteikumiem attiecībā uz kalcija kontroli).
Nav pieejami dati par pacientiem ar ilgtermiņa sistēmisku glikokortikoīdu terapiju un smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti pētījumi par denosumaba lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadiem) Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Pediatriskā populācija Prolia neiesaka pediatriskiem pacientiem (< 18 gadiem), jo Prolia lietošanas drošums un efektivitāte šiem pacientiem nav noskaidrota. Pētījumos ar dzīvniekiem RANK/RANK liganda (RANKL) inhibīcijas rezultātā tika nomākta kaulu augšana un zobu šķilšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Subkutānai lietošanai.
Zāļu ievadīšanu var veikt personas, kurām ir atbilstoši apmācīta injekciju veikšanas tehnika.
Norādījumus par zāļu lietošanu, rīkošanos ar tām un likvidēšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Hipokalciēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Papildu kalcijs un D vitamīns
Visiem pacientiem ir svarīgi uzņemt atbilstošu kalcija un D vitamīna daudzumu.
Piesardzība lietošanā
Hipokalciēmija Ir svarīgi identificēt hipokalciēmijas riska pacientus. Hipokalciēmija jākoriģē pirms terapijas uzsākšanas, atbilstošā daudzumā uzņemot kalciju un D vitamīnu. Pirms katras devas ieteicama klīniska kalcija līmeņa kontrole un pacientiem, kuri ir predisponēti hipokalciēmijai, divu nedēļu laikā pēc sākuma devas. Ja ārstēšanas laikā kādam pacientam konstatē simptomus, kas norāda uz aizdomām par hipokalciēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu par simptomiem), jānosaka kalcija līmenis. Pacienti jāmudina ziņot par simptomiem, kas liecina par hipokalciēmiju.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (tostarp letāliem gadījumiem) (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas vairākumā gadījumu rodas pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas, taču var rasties arī vēlāk.
Vienlaicīga ārstēšana ar glikokortikoīdiem ir hipokalciēmijas papildu riska faktors.
3

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, ir lielāks hipokalciēmijas attīstības risks. Hipokalciēmijas un pavadošā paratireoīdā hormona koncentrācijas palielināšanās risks paaugstinās līdz ar nieru darbības traucējumu smaguma pakāpes paaugstināšanos. Šiem pacientiem ir īpaši svarīga pietiekama kalcija, D vitamīna daudzuma uzņemšana un regulāra kalcija kontrole (skatīt iepriekš).
Ādas infekcijas Ar Prolia ārstētiem pacientiem var veidoties ādas infekcijas (galvenokārt celulīts), kuru dēļ nepieciešama hospitalizācija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka meklēt tūlītēju medicīnisku palīdzību, ja viņiem parādās celulīta pazīmes vai simptomi.
Žokļa osteonekroze (ŽON) Reti tika ziņots par ŽON pacientiem, kuri saņēma Prolia, lai ārstētu osteoporozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar nesadzijušiem vaļējiem mīksto audu bojājumiem mutes dobumā ārstēšanas sākums/jauns ārstēšanas kurss jāatliek. Pacientiem ar riska faktoriem pirms ārstēšanas ar denosumabu ieteicama profilaktiska zobu pārbaude un ārstēšanakā arī ar profilaktisku zobārstniecību un individuāls ieguvuma-riska izvērtējums.
Izvērtējot pacienta ŽON attīstīšanās risku, jāapsver šādi riska faktori:  kaulu rezorbciju nomācošu zāļu iedarbības stiprums (stipras iedarbības savienojumiem augstāks
risks), ievadīšanas veids (parenterālai ievadīšanai augstāks risks) un kaulu rezorbcijas terapijas kumulatīvā deva;  vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;  terapijā vienlaicīgi lietoti: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;  slikta mutes dobuma higiēna, periodontālā slimība, slikti pieguļošas protēzes, stomatoloģiska slimība dzīves laikā, invazīvas zobārstniecības procedūras, piemēram, zobu ekstrakcijas.
Visi pacienti ir jāmudina uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāru zobu apskati un nekavējoties ziņot par visiem mutes dobuma simptomiem, tādiem kā zobu kustēšanās, sāpes vai pietūkums, vai nedzīstošas čūlas vai izdalījumi ārstēšanas ar denosumabu laikā. Ārstēšanas laikā invazīvas zobārstniecības procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un tuvojoties Prolia ievadīšanas laikam no tām jāizvairās.
Ārstēšanas plāns pacientiem, kam attīstās ŽON, jānosaka ciešā sadarbībā ar ārstējošo ārstu un zobārstu vai mutes dobuma ķirurgu ar pieredzi ŽON. Jāapsver īslaicīga ārstēšanas pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un, kur iespējams, mazinās veicinošie riska faktori.
Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze Lietojot denosumabu, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamie riska faktori ietver steroīdu lietošanu un ķīmijterapiju, un/vai vietējus riska faktorus, tādus kā infekciju vai traumu. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība jāapsver pacientiem, kas saņem denosumabu, kuriem ir ausu simptomi, ieskaitot hroniskas ausu infekcijas.
Augšstilba kaula netipiski lūzumi Pacientiem, kas saņem denosumabu, ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Netipiski augšstilba kaula lūzumi var būt augšstilba kaula subtrohantera un diafīžu rajonos ar mazu traumu vai bez tās. Šos gadījumus raksturo specifiskas radiogrāfiskas atrades. Par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem ziņots arī pacientiem ar noteiktiem komorbīdiem stāvokļiem (piemēram, D vitamīna trūkumu, reimatoīdo artrītu, hipofosfatāzi) un lietojot noteiktas zāles (piemēram, bisfosfonātus, glikokortikoīdus, protonu sūkņa inhibitorus). Šie gadījumi var būt arī bez antiresorbtīvas terapijas. Līdzīgi lūzumi, par kuriem ziņots saistībā ar bisfosfonātiem, bieži ir bilaterāli; tāpēc ar denosumabu ārstētiem pacientiem, kam ir augšstilba ass lūzums, ir jāpārbauda kontralaterālais augšstilba kauls. Pacientiem ar aizdomām par netipisku augšstilba kaula lūzumu
4

pacienta novērtēšanas laikā jāapsver Prolia terapijas pārtraukšana, pamatojoties uz individuālo ieguvuma un riska izvērtējumu. Ārstēšanas ar denosumabu laikā pacientiem jāiesaka ziņot par jaunām vai neparastām augšstilba, gūžas kaula vai cirkšņa sāpēm. Pacientiem ar šādiem simptomiem jānovērtē nepilnīgs augšstilba kaula lūzums.
Ilgtermiņa antirezorbtīvā ārstēšana Ilgtermiņa antirezorbtīvā ārstēšana (ietverot gan denosumabu, gan bisfosfonātus) var veicināt nelabvēlīga rezultāta riska paaugstināšanos, tāda kā žokļa osteonekroze un netipisks augšstilba kaula lūzumi ievērojama kaulu remodulēšanās nomākuma dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga ārstēšana ar citām denosumabu saturošām zālēm Pacientus, kuri tiek ārstēti ar Prolia, nedrīkst vienlaicīgi ārstēt ar citām denosumabu saturošām zālēm (ar skeletu saistītu gadījumu profilaksei pieaugušajiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos).
Sausa dabīga gumija Pilnšļirces adatas uzgalis satur sausu dabīgo gumiju (lateksa atvasinājumu), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Brīdinājumi par palīgvielām Šīs zāles satur 47 mg sorbīta katrā mililitrā šķīduma. Jāņem vērā papildu ietekme no vienlaicīgi lietotiem sorbītu (vai fruktozi) saturošiem produktiem un sorbīta (vai fruktozes) uzņemšanas ar uzturu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg)/60 mg – būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumā Prolia neietekmēja midazolāma farmakokinētiku, ko metabolizē citohroms P450 3A4 (CYP3A4). Tas norāda, ka Prolia nevajadzētu izmainīt zāļu farmakokinētiku, ko metabolizē CYP3A4.
Nav klīnisko datu par denosumaba un hormonu aizstājterapijas (estrogēna) vienlaikus terapiju, tomēr farmakodinamiskās mijiedarbības iespēja tiek uzskatīta par nelielu.
Pamatojoties uz pētījuma datiem, ko ieguva pārejot no vienas terapijas uz citu (no alendronāta uz denosumabu), sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā denosumaba farmakokinētiku un farmakodinamiku neietekmēja iepriekšēja terapija ar alendronātu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Datu par denosumaba lietošanu grūtniecēm nav vai tie ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Prolia neiesaka lietot grūtniecēm un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja netiek lietota kontracepcija. Sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas ar Prolia laikā un vismaz 5 mēnešus pēc tās. Visticamāk, Prolia lielākā iedarbība būs grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā, jo monoklonālo antivielu transports caur placentu notiek lineāri līdz ar grūtniecības progresēšanu, lielāko daudzumu pārnesot trešā trimestra laikā.
5

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai denosumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumi ar pelēm, kam veikta gēnu inženierija, atslēdzot RANKL ar gēnu izņemšanu ("knockout pele"), liecina, ka RANKL (denosumaba mērķis, skatīt 5.1. apakšpunktu) trūkums grūtniecības laikā var kavēt krūšu dziedzeru nobriešanu, izraisot samazinātu laktāciju pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Prolia jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu jaundzimušajam/zīdainim un Prolia terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Dati par denosumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Prolia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās blakusparādības, lietojot Prolia (novērotas vairāk nekā vienam pacientam no desmit) ir skeleta-muskuļu sāpes un sāpes ekstremitātēs. Pacientiem, kas lieto Prolia, novēroti retāki celulīta gadījumi, reti hipokalciēmijas, paaugstinātas jutības, žokļa osteonekrozes un netipiski augšstilba kaula lūzumu gadījumi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu - atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts).

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

Zemāk 1. tabulā norādītie dati apraksta blakusparādības, par kurām ziņots II un III fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar osteoporozi un krūšu vai prostatas vēzi, kuriem veikta hormonu ablācija, un/vai spontānos ziņojumos.

Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācijai (skatīt 1. tabulu) tika izmantots šāds iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā un orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem ar osteoporozi un krūts vai prostatas vēzi, kuriem veikta hormonu ablācija

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Biežuma kategorija
Bieži Bieži Retāk Retāk Retāk Reti Reti Reti
Bieži Bieži Bieži

Nevēlamās blakusparādības
Urīnceļu infekcija Augšējo elpošanas ceļu infekcija Divertikulīts1 Celulīts1 Ausu infekcija Paaugstināta jutība pret zālēm1 Anafilaktiska reakcija1 Hipokalciēmija1
Išiass Aizcietējums Diskomforta sajūta vēderā

6

MedDRA orgānu sistēmu

Biežuma kategorija

klasifikācija

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Bieži

Bieži

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ļoti bieži

sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Reti

Reti

Nav zināmi

1 Skatīt sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”

2 Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Nevēlamās blakusparādības
Izsitumi Ekzēma Alopēcija Zāļu izraisīti lihenoīdi izsitumi1 Sāpes ekstremitātēs Skeleta-muskuļu sāpes1 Žokļa osteonekroze1 Netipiski augšstilba kaula lūzumi1 Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze2

Analizējot datus, kas iegūti visos II un III fāzes placebo kontrolētos pētījumos, konstatēts, ka par gripai līdzīgu slimību ziņots ar neapstrādātu sastopamības biežuma rādītāju 1,2% denosumaba terapijas grupā un 0,7% placebo grupā. Lai gan šī atšķirība tika konstatēta apvienoto datu analīzē, tā netika konstatēta izmantojot stratificēto datu analīzes metodi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipokalciēmija Divos III fāzes placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros tika iekļautas sievietes ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā, apmēram 0,05% (2 no 4 050) sieviešu pēc Prolia terapijas bija pazemināts kalcija līmenis serumā (zem 1,88 mmol/l). Par kalcija līmeņa pazemināšanos serumā (zem 1,88 mmol/l) netika ziņots ne divos III fāzes placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kuriem veikta hormonu ablācija, ne III fāzes placebo kontrolētā pētījumā vīriešiem ar osteoporozi.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem smagas simptomātiskas hipokalciēmijas gadījumiem galvenokārt pacientiem ar paaugstinātu hipokalciēmijas risku, kas saņem Prolia, kuru lielākā daļa rodas pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas uzsākšanas. Smagas simptomātiskas hipokalciēmijas klīniskās izpausmes piemēri ietver QT intervāla pagarināšanos, tetāniju, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipokalciēmijas simptomi denosumaba klīniskajos pētījumos ietvēra parestēzijas vai muskuļu stīvumu, raustīšanos, spazmas un muskuļu krampjus.

Ādas infekcijas III fāzes placebo kontrolētos pētījumos kopējais ādas infekciju sastopamības biežums bija līdzīgs placebo un Prolia terapijas grupā sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā (placebo [1,2%, 50 pacientiem no 4 041], salīdzinot ar Prolia [1,5%, 59 pacientiem no 4 050]); vīriešiem ar osteoporozi (placebo [0,8%, 1 pacientam no 120], salīdzinot ar Prolia [0%, 0 pacientiem no 120]); pacientiem ar krūts un prostatas vēzi, kuri saņēmuši hormonu ablāciju (placebo [1,7%, 14 pacientiem no 845], salīdzinot ar Prolia [1,4%, 12 pacientiem no 860]). Ādas infekcijas, kuru dēļ bija nepieciešama hospitalizācija, novēroja 0,1% (3 pacientēm no 4 041) sieviešu ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā placebo grupā, salīdzinot ar 0,4% (16 pacientēm no 4 050) sieviešu, kuras saņēma Prolia. Pārsvarā tie bija celulīta gadījumi. Ādas infekcijas, kas ziņotas kā nopietnas nevēlamas blakusparādības, krūts un prostatas vēža pētījumos novēroja vienādi bieži kā placebo (0,6%, 5 pacientiem no 845), tā Prolia (0,6%, 5 pacientiem no 860) terapijas grupā.

Žokļa osteonekroze Klīniskos pētījumos pacientiem ar osteoporozi un krūts vai prostatas vēzi, kuriem veikta hormonu ablācija, par ŽON ziņots reti – 16 pacientiem no kopumā 23 148 pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Trīspadsmit no šiem ŽON gadījumiem radās sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi III fāzes klīniskā pētījuma pagarinājuma laikā pēc ārstēšanas ar Prolia laikā līdz 10 gadiem. ŽON sastopamība pēc 3 gadu ārstēšanas ar Prolia bija 0,04%, pēc 5 gadu ārstēšanas - 0,06% un pēc 10 gadu ārstēšanas 0,44%. ŽON risks paaugstinās līdz ar Prolia iedarbības ilgumu.

7

Netipiski augšstilba kaula lūzumi Osteoporozes klīnisko pētījumu programmā reti ziņots par ar Prolia ārstētu pacientu netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Divertikulīts Vienā III fāzes placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar prostatas vēzi, kuri saņēma ADT, novēroja nevienmērību divertikulīta gadījumu biežumā (1,2% denosumaba grupā, 0% placebo grupā). Divertikulīta sastopamības biežums bija salīdzināms starp terapijas grupu, kurā bija sievietes pēcmenopauzes periodā un vīrieši ar osteoporozi, un terapijas grupu, kurā sievietes saņēma aromatāzes inhibitoru terapiju sakarā ar nemetastātisku krūts dziedzera vēzi.
Ar zālēm saistītās paaugstinātas jutības reakcijas Pacientiem, kam lietoja Prolia, pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem ar zālēm saistītiem paaugstinātas jutības gadījumiem, tostarp izsitumiem, nātreni, sejas pietūkumu, apsārtumu un anafilaktiskām reakcijām.
Skeleta-muskuļu sāpes Pacientiem, kam lietoja Prolia, pēcreģistrācijas periodā ziņots par skeleta-muskuļu sāpēm, tai skaitā smagiem gadījumiem. Klīniskajos pētījumos skeleta-muskuļu sāpes denosumaba un placebo grupās bija ļoti biežas. Skeleta-muskuļu sāpes, kuru dēļ bija jāpārtrauc pētījuma ārstēšana, bija retākas.
Zāļu izraisīti lihenoīdi izsitumi Pēcreģistrācijas periodā pacientiem ziņots par zāļu izraisītiem lihenoīdiem izsitumiem (piemēram, par lichen planus līdzīgām reakcijām).
Citas īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Klīniskos pētījumos pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, bija lielāks hipokalciēmijas rašanās risks, ja viņiem papildus netika parakstīts kalcijs. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, svarīgi ir saņemt atbilstošu kalcija un D vitamīna daudzumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos netika iegūta pieredze par pārdozēšanu. Klīniskos pētījumos, lietojot denosumabu devās līdz 180 mg ik pēc 4 nedēļām (kumulatīvā deva līdz 1 080 mg 6 mēnešu laikā), netika novērotas papildu nevēlamas blakusparādības.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai – citas kaulu struktūru un mineralizāciju ietekmējošas zāles, ATĶ kods: M05BX04
8

Darbības mehānisms

Denosumabs ir cilvēku monoklonāla antiviela (IgG2), kas mērķē un saistās ar augstu afinitāti un specifiskumu pie RANKL, novēršot šī RANK receptora aktivizēšanos uz osteoklastu prekursoru un osteoklastu virsmas. Novēršot RANKL/RANK mijiedarbību, tiek inhibēta osteoklastu veidošanās, darbība un dzīvildze, tādejādi samazinot kaulu rezorbciju gan kortikālajos, gan trabekulārajos kaulos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Terapija ar Prolia strauji samazināja kaulu vielmaiņas procesa ātrumu, sasniedzot maksimālu kaulu rezorbcijas marķiera - 1. tipa C-telopeptīda (CTX) samazināšanos serumā (samazināšanās par 85%) uz 3 dienām, saglabājot samazināšanos visā dozēšanas intervālā. Katra dozēšanas intervāla beigās CTX samazināšanās bija daļēji vājinājusies no maksimālās samazināšanās ≥ 87% līdz apmēram ≥ 45% (robežās no 45-80%), kas norāda par Prolia iedarbības atgriezeniskumu attiecībā uz kaulu remodulēšanos pēc tā līmeņa samazināšanās serumā. Šo iedarbību var uzturēt, lietojot terapiju ilgstoši. Kaulu vielmaiņas marķieri pēc pēdējās devas pirmsterapijas līmeni parasti sasniedza 9 mēnešu laikā. Atsākot terapiju pēc kāda laika, denosumaba izraisītā CTX samazināšanās bija līdzīga tai, kādu novēroja pacientiem, kuri denosumaba terapiju uzsāka pirmo reizi.

Imunogenitāte

Klīniskos pētījumos netika novērotas denosumabu neitralizējošas antivielas. Izmantojot sensitīvu imūntestu sistēmu, < 1% pacientu, kuri tika ārstēti ar denosumabu līdz 5 gadiem, konstatēja pozitīvu neneitralizējošo saistošo antivielu testu bez izmaiņām farmakokinētikā, toksicitātē vai klīniskajā atbildes reakcijā.

Klīniskā efektivitāte un drošums sievietēm ar osteoporozi pēcmenopauzes periodā

Prolia efektivitāte un drošums, lietojot to vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem 3 gadus, tika pētīts sievietēm pēcmenopauzes periodā (7 808 sievietes vecumā no 60-91 gadam, no kurām 23,6% pārsvarā bija vertebrāli lūzumi), kurām mugurkaula jostas daļas skriemeļu vai visas gūžas sākotnējā kaulu minerālā blīvuma (KMB) T-rādītājs bija starp -2,5 un -4,0, bet vidējā absolūtā 10 gadu lūzumu varbūtība lielajiem osteoporotiskajiem lūzumiem bija 18,60% (deciles: 7,9-32,4%) un gūžas kaula lūzumiem 7,22% (deciles: 1,4-14,9%). Sievietes ar citām slimībām vai terapiju, kas var ietekmēt kaulus, no šī pētījuma tika izslēgtas. Sievietes dienā papildus saņēma kalciju (vismaz 1 000 mg) un D vitamīnu (vismaz 400 SV).

Ietekme uz vertebrālajiem lūzumiem Prolia ievērojami samazināja jaunu vertebrālu lūzumu risku pēc 1, 2 un 3 gadiem (p < 0,0001) (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Prolia ietekme uz jaunu vertebrālu lūzumu risku

Sieviešu ar lūzumu attiecība (%)

Placebo

Prolia

n = 3 906

n = 3 902

0-1 gadi

2,2

0,9

0-2 gadi

5,0

1,4

0-3 gadi

7,2

2,3

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – pētnieciskā analīze

Absolūtā riska samazināšanās (%) (95% TI)
1,4 (0,8; 1,9) 3,5 (2,7; 4,3) 4,8 (3,9; 5,8)

Relatīvā riska samazināšanās (%) (95% TI)
61 (42, 74)** 71 (61,79)** 68 (59, 74)*

9

Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem Prolia terapija uzrādīja gūžas kaula lūzumu relatīvā riska samazināšanos par 40% (0,5% absolūtā riska samazināšanās) 3 gadu laikā (p < 0,05). Gūžas kaula lūzumu sastopamības biežums pēc 3 gadiem bija 1,2% placebo grupā, salīdzinot ar 0,7% Prolia terapijas grupā.

Post-hoc analīzē sievietēm > 75 gadiem, lietojot Prolia tika konstatēta 62% relatīvā riska samazināšanās (1,4% absolūtā riska samazināšanās, p < 0,01).

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem Prolia būtiski samazināja visu lūzumu tipu/grupu lūzumus (skatīt 3. tabulu).

3. tabula. Prolia ietekme uz klīnisko lūzumu risku 3 gados

Sieviešu ar lūzumu Absolūtā riska

Relatīvā riska

attiecība (%)+

samazināšanās (%) samazināšanās (%)

Placebo

Prolia (95% TI)

(95% TI)

n = 3 906 n = 3 902

Jebkurš klīnisks lūzums1

10,2

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

30 (19, 41)***

Klīniski vertebrāli lūzumi

2,6

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

69 (53, 80)***

Nevertebrāli lūzumi2

8,0

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

20 (5, 33)**

Lieli nevertebrāli lūzumi3

6,4

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

20 (3, 34)*

Lieli osteoporotiski lūzumi4

8,0

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

35 (22, 45)***

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (daudzkārtējā korelācijā iekļautais sekundārais mērķa kritērijs), ***p ≤ 0,0001

+ Notikumu biežums pamatojoties uz Kaplāna-Meijera novērtējumu pēc 3 gadiem.

1 Iekļauti klīniski vertebrāli un nevertebrāli lūzumi.

2 Izslēgti mugurkaula, galvaskausa, sejas, apakšžokļa, metakarpālie un roku, kāju pirkstu falangu lūzumi.

3 Iekļauti iegurņa, distāli augšstilba kaula, proksimāli lielā lielakaula, ribu, proksimālie pleca kaula, apakšdelma

kaula un gūžas kaula lūzumi.

4 Iekļauti klīniski vertebrāli, gūžas kaula, apakšdelma un pleca kaula lūzumi, kas definēti atbilstoši PVO

kritērijiem.

Sievietēm ar sākotnējo augšstilba kaula kakliņa KBM ≤ -2,5, Prolia terapija samazināja nevertebrālu lūzumu risku (35% relatīvā riska samazināšanās, 4,1% absolūtā riska samazināšanās, p < 0,001, pētnieciskā analīze).

Lietojot Prolia, 3 gadu laikā konsekventi samazinājās jaunu vertebrālu lūzumu, gūžas kaula lūzumu un nevertebrālu lūzumu sastopamība, neskatoties uz 10 gadu sākotnējo lūzumu risku.

Ietekme uz kaulu minerālo blīvumu Prolia terapija pēc 1, 2 un 3 gadiem būtiski paaugstināja KMB visās mērītajās klīniskajās vietās, salīdzinot ar placebo. Prolia 3 gados paaugstināja KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos par 9,2%, visā gūžā par 6,0%, augšstilba kaula kakliņā par 4,8%, gūžas kaula trohanterā par 7,9%, spieķa kaula distālajā trešdaļā par 3,5% un skeletā kopumā par 4,1% (visam p < 0,0001).
Klīniskos pētījumos, kuros novērtēja Prolia terapijas pārtraukšanas ietekmi, KMB atgriezās apmēram tādā līmenī, kāds tas bija pirms terapijas uzsākšanas un 18 mēnešus pēc pēdējās devas saglabājās virs līmeņa, kādu novēroja ar placebo. Šie dati liecina, ka nepieciešama ilgstoša terapija ar Prolia, lai uzturētu zāļu iedarbību. No jauna atsākot terapiju ar Prolia, KMB pieaugums ir līdzīgs tam, kādu novēroja Prolia lietojot pirmoreiz.

10

Atklāts pagarināts pētījums par osteoporozes ārstēšanu pēcmenopauzes periodā Lai novērtētu Prolia drošumu un efektivitāti ilgtermiņā, 7 gadus ilgā starptautiskā daudzcentru atklātā vienas grupas pagarinātā pētījumā piekrita piedalīties kopumā 4 550 sievietes (2 343 Prolia un 2 207 placebo), kas iepriekš aprakstītajā pivotālajā pētījumā izlaida ne vairāk kā vienu devu pētāmo zāļu un veica pētījuma apmeklējumu 36. mēnesī. Pagarinātajā pētījumā visām sievietēm bija jāsaņem 60 mg Prolia ik pēc 6 mēnešiem, kā arī katru dienu kalcijs (vismaz 1 g) un D vitamīns (vismaz 400 SV). Kopumā 2 626 (58% sieviešu) pacientu, kas bija iekļauti pagarinātajā pētījumā, t.i., 34% no pivotālā pētījumā iekļautajām sievietēm pabeidza pagarināto pētījumu.
Pacientiem, kurus ar Prolia ārstēja līdz 10 gadiem, KMB palielinājās no galvenā pētījuma sākuma vērtības par 21,7% mugurkaula jostas daļas skriemeļos, 9,2% visā gūžā, 9,0% augšstilba kaula kakliņā, 13,0% trohanterā un par 2,8% spieķa kaula distālajā trešdaļā. Pacientiem, kurus ārstēja 10 gadus, vidējais mugurkaula jostas daļas skriemeļa KMB T-rādītājs pētījuma beigās bija -1,3.
Lūzumu sastopamība tika vērtēta kā drošuma mērķa kritērijs, bet lūzumu profilakses efektivitāti nevar novērtēt, lielā pārtraukšanas skaita un atklātā pētījuma plāna dēļ. Pacientiem, kam ārstēšanu ar denosumabu turpināja 10 gadus (n = 1 278), jaunu vertebrālu un nevertebrālu lūzumu kumulatīvā sastopamība bija attiecīgi apmēram 6,8% un 13,1%. Pacientiem. kuri kāda iemesla dēļ nepabeidza pētījumu, bija lielāki ar ārstēšanu saistītu lūzumu rādītāji.
Pagarinātā pētījuma laikā radās trīspadsmit atzīti žokļa osteonekrozes (ŽON) gadījumi un divi atzīti netipiski augšstilba kaula lūzumi.
Klīniskā efektivitāte un drošums vīriešiem ar osteoporozi
Prolia efektivitāte un drošums, lietojot vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem 1 gadu, tika pētīts 242 vīriešiem vecumā no 31-84 gadiem. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar EAFR < 30 ml/min/1,73 m2. Visi vīrieši katru dienu saņēma kalcija (vismaz 1 000 mg) un D vitamīna (vismaz 800 SV) papildterapiju.
Primārais efektivitātes kritērijs bija procentuālās izmaiņas jostas daļas mugurkaula skriemeļu KMB; efektivitāte attiecībā uz lūzumu netika vērtēta. Pēc 12 mēnešiem Prolia būtiski palielināja KMB visās klīniski vērtētajās vietās salīdzinājumā ar placebo: 4,8% jostas daļas mugurkaula skriemeļos, 2,0% visā gūžā, 2,2% augšstilba kaula kakliņā, 2,3% gūžas grozītājā un 0,9% spieķa kaula distālā trešdaļā (visi p <0,05). Pēc 1 gada Prolia palielināja jostas daļas mugurkaula skriemeļu KMB, salīdzinot ar sākotnējo, 94,7% vīriešu. Pēc 6 mēnešiem novēroja nozīmīgu KMB palielināšanos jostas daļas mugurkaula skriemeļos, visā gūžā, augšstilba kaula kakliņā un gūžas grozītājā (p <0,0001).
Kaulu histoloģija sievietēm pēcmenopauzes periodā un vīriešiem ar osteoporozi
Kaulu histoloģiju noteica 62 sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi vai ar mazu kaulaudu masu, kurām osteoporoze nekad nebija ārstēta vai kuras pārgāja no iepriekšējas alendronāta terapijas uz Prolia un turpināja to 1-3 gadus. Pagarinātā pētījuma sievietēm postmenopauzes periodā ar osteoporozi kaulu biopsijas apakšpētījumā piedalījās piecdesmit deviņas sievietes 24. mēnesī (n = 41) un/vai 84. mēnesī (n = 22). Kaulu histoloģija tika novērtēta arī 17 vīriešiem ar osteoporozi pēc 1 gada ārstēšanas ar Prolia. Kaulu biopsijas rezultāti uzrādīja normālu kaula struktūru un kvalitāti bez liecībām par mineralizācijas defektiem, izlocītu kaulu vai kaulu smadzeņu fibrozi. Histomorfometrijas atrades pagarinātā pētījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi liecināja, ka Prolia antirezorbtīvā iedarbība, mērīta ar aktivācijas biežumu un kaulu veidošanās ātrumu, laika gaitā saglabājās.
11

Klīniskā efektivitāte un drošums pacientiem ar kaulaudu zudumu, kas saistīts ar androgēnu deprivāciju
Prolia drošums un efektivitāte, lietojot to vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem 3 gadus, tika pētīts ADT saņēmušiem vīriešiem ar histoloģiski apstiprinātu nemetastātisku prostatas vēzi (1 468 vīrieši vecumā no 48-97 gadiem), kuriem bija paaugstināts lūzumu risks (definēts kā > 70 gadi vai < 70 gadi un mugurkaula jostas daļas skriemeļu, visas gūžas vai augšstilba kaula kakliņa KMB T-rādītājs < -1,0, vai osteoporotiski lūzumi). Visi vīrieši papildus saņēma vienreiz dienā kalciju (vismaz 1 000 mg) un D vitamīnu (vismaz 400 SV).
Prolia, salīdzinot ar placebo, pēc 3 gadiem ievērojami paaugstināja KMB mērītajās klīniskajās vietās: par 7,9% mugurkaula jostas daļas skriemeļos, par 5,7% visā gūžā, par 4,9% augšstilba kaula kakliņā, par 6,9% gūžas kaula trohanterā, par 6,9% spieķa kaula distālajā trešdaļā un par 4,7% visā skeletā (visam p < 0,0001). Prospektīvi plānotā pētnieciskā analīzē tika konstatēts būtisks KMB pieaugums mugurkaula jostas daļas skriemeļos, visā gūžā, augšstilba kaula kakliņā un augšstilba kaula trohanterā jau 1 mēnesī pēc sākuma devas ievadīšanas.
Prolia terapija uzrādīja ievērojamu jaunu vertebrālu lūzumu relatīvā riska samazināšanos: par 85% (1,6% absolūtā riska samazināšanās) pēc 1 gada, par 69% (2,2% absolūtā riska samazināšanās) pēc 2 gadiem un par 62% (2,4% absolūtā riska samazināšanās) pēc 3 gadiem (visam p < 0,01).
Klīniskā efektivitāte un drošums pacientiem ar kaulaudu zudumu, kas saistīts ar adjuvantu aromatāzes inhibitoru terapiju
Prolia efektivitātes un drošuma pētījumi, lietojot to reizi 6 mēnešos 2 gadus, tika veikti sievietēm ar nemetastātisku krūts vēzi (252 sievietes vecumā no 35–84 gadiem), kurām sākotnējais KMB T-rādītājs mugurkaula jostas daļas skriemeļos, visā gūžā vai augšstilba kaula kakliņā bija starp –1,0 un –2,5. Visas sievietes dienā papildus saņēma kalciju (vismaz 1 000 mg) un D vitamīnu (vismaz 400 SV).
Primārais efektivitātes kritērijs bija procentuālās izmaiņas jostas daļas mugurkaula skriemeļu KMB; efektivitāte attiecībā uz lūzumu netika vērtēta. Prolia terapija pēc 2 gadiem būtiski paaugstināja KMB visās mērītajās klīniskajās vietās, salīdzinot ar placebo: par 7,6% mugurkaula jostas daļas skriemeļos, par 4,7% visā gūžā, par 3,6% augšstilba kaula kakliņā, par 5,9% gūžas kaula trohanterā, par 6,1% spieķa kaula distālajā trešdaļā un par 4,2% visā skeletā (visam p < 0,0001).
Ar sistēmisku glikokortikoīdu terapiju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšana
Prolia efektivitāte un drošums, iekšķīgi lietojot ≥ 7,5 mg prednizona (vai līdzvērtīgu zāļu) dienas devu, tika pētīts 795 pacientiem (70% sieviešu un 30% vīriešu) vecumā no 20 līdz 94 gadiem.
Tika pētītas 2 pacientu apakšgrupas: glikokortikoīdu turpināšana (≥ 7,5 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu dienā ≥ 3 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā; n = 505) un glikokortikoīdu uzsākšana (≥ 7,5 mg prednizona vai līdzvērtīgu zāļu dienā < 3 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā; n = 290). Pacienti tika randomizēti (1:1), lai saņemtu 60 mg Prolia ar zemādas injekciju reizi 6 mēnešos vai 5 mg iekšķīgi lietojamu risedronātu reizi dienā (aktīvā kontrole) 2 gadus. Pacienti katru dienu papildus saņēma kalciju (vismaz 1 000 mg) un D vitamīnu (vismaz 800 SV).
Ietekme uz kaulu minerālo blīvumu (KMB) Apakšgrupā, kas turpināja glikokortikoīdu lietošanu, lietojot Prolia, bija lielāks mugurkaula jostas daļas KMB pieaugums, salīdzinot ar risedronātu, pēc 1 gada (Prolia 3,6%, risedronāts 2,0%; p < 0,001) un pēc 2 gadiem (Prolia 4,5%, risedronāts 2,2%; p < 0,001). Apakšgrupā, kas uzsāka glikokortikoīdu lietošanu, lietojot Prolia, bija lielāks mugurkaula jostas daļas KMB pieaugums, salīdzinot ar risedronātu, pēc 1 gada (Prolia 3,1%, risedronāts 0,8%; p < 0,001) un pēc 2 gadiem (Prolia 4,6%, risedronāts 1,5%; p < 0,001)
Turklāt salīdzinājumā ar risedronātu, lietojot Prolia, bija ievērojami lielāks vidējais procentuālais KMB pieaugums visā gūžā, augšstilba kaula kakliņā un augšstilba kaula trohanterā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
12

Pētījumā netika novērota atšķirība saistībā ar lūzumiem. Pēc 1 gada jaunu radioloģiski apstiprinātu vertebrālu lūzumu sastopamība bija 2,7% (denosumabam) un 3,2% (risedronātam). Nevertebrālu lūzumu sastopamība pacientiem bija 4,3% (denosumabam) un 2,5% (risedronātam). Pēc 2 gadiem attiecīgie rādītāji jauniem radioloģiski apstiprinātiem vertebrāliem lūzumiem bija 4,1% un 5,8% un nevertebrāliem lūzumiem tie bija 5,3% un 3,8%. Lielākā daļa lūzumu bija apakšgrupā, kas turpināja glikokortikoīdu lietošanu.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atsaukusi savu prasību iesniegt pētījumu rezultātus, kas iegūti visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, lietojot Prolia ar dzimumhormonu ablācijas terapiju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšanā, un osteoporozes ārstēšanā pediatriskās populācijas apakšgrupās līdz 2 gadu vecumam. Informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas 1,0 mg/kg devas ievadīšanas, kas aptuveni atbilst apstiprinātajai devai 60 mg, iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija 78%, salīdzinot ar tādas pašas devas ievadīšanu intravenozi. Pēc 60 mg subkutānas devas ievadīšanas maksimālā denosumaba koncentrācija serumā (Cmax) 6 µg/ml (robežas no 1-17 µg/ml) tika sasniegta 10 dienās (robežās no 2-28 dienām).
Biotransformācija
Denosumabs sastāv tikai no aminoskābēm un ogļhidrātiem kā dabīgais imunoglobulīns, un maz ticams, ka tā eliminācija noritēs caur aknu metabolisko mehānismu. Sagaidāms, ka denosumaba metabolisms un eliminācija ies pa imunoglobulīna klīrensa ceļu, kā rezultātā tas sadalīsies par nelieliem peptīdiem un atsevišķām aminoskābēm.
Eliminācija
Pēc Cmax sasniegšanas koncentrācija serumā pazeminājās ar eliminācijas pusperiodu 26 dienas (robežās no 6-52 dienām) 3 mēnešos (robežās no 1,5-4,5 mēnešiem). Piecdesmit trīs procentiem (53%) pacientu 6 mēnešus pēc devas ievadīšanas denosumabs serumā bija nenosakāmā daudzumā.
Pēc daudzām subkutānām 60 mg devām, ko ievadīja vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem, nenovēroja denosumaba uzkrāšanos vai izmaiņas tā farmakokinētikā šajā laikā. Denosumaba farmakokinētiku neietekmēja saistošo antivielu veidošanās pret denosumabu, un tā bija vienāda vīriešiem un sievietēm. Vecums (28-87 gadi), rase un slimība (maza kaulu masa vai osteoporoze; prostatas vai krūts vēzis) būtiski neietekmēja denosumaba farmakokinētiku.
Pamatojoties uz AUC un Cmax, tika novērota saistība starp lielāku ķermeņa masu un mazāku iedarbību. Tomēr šī saistība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu, jo farmakodinamiskā iedarbība, pamatojoties uz kaulu vielmaiņas marķieriem un KMB pieaugumu, bija konsekventa plašā ķermeņa masas diapozonā.
Linearitāte/nelinearitāte
Devu diapazona pētījumā denosumabs uzrādīja nelineāru, no devas atkarīgu farmakokinētiku ar zemāku klīrensu pie augstām devām vai koncentrācijām, bet apmēram proporcionālu devas iedarbības palielināšanos, lietojot 60 mg un lielākas devas.
13

Nieru darbības traucējumi
Pētījumā ar 55 pacientiem, kuriem bija dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumi, tai skaitā hemodialīzes pacienti, šo traucējumu smaguma pakāpe neietekmēja denosumaba farmakokinētiku.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem specifiski pētījumi nav veikti. Kopumā monoklonālo antivielu eliminācija nenotiek caur aknu metabolisko mehānismu. Nav sagaidāms, ka denosumaba farmakokinētiku ietekmēs aknu darbības traucējumi.
Pediatriskā populācija
Farmakokinētiskās īpašības pediatriskajā populācijā nav vērtētas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vienreizējas devas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba lietošanai devās, kas izraisa 100 līdz 150 reizes lielāku sistēmisko iedarbību nekā ieteiktā deva cilvēkam, nebija ietekmes uz sirds un asinsvadu sistēmas fizioloģiju, vīriešu un sieviešu auglību, kā arī neizraisīja specifisku mērķa orgānu toksicitāti.
Lai izpētītu denosumaba iespējamo genotoksicitāti, standarttesti netika izvērtēti, jo tādi pētījumi šai molekulai nav būtiski. Tomēr, ņemot vērā tā īpašības, maz ticams, ka denosumabam būtu jebkāds genotoksicitātes potenciāls.
Ilgtermiņa pētījumos ar dzīvniekiem denosumaba kancerogēnais potenciāls netika vērtēts.
Preklīniskajos pētījumos, kas veikti ar „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, novēroja limfmezglu attīstības traucējumus augļiem. Tāpat „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, piena dziedzeru nobriešanas (daiviņu – alveolāro dziedzeru attīstības grūtniecības laikā) kavēšanas dēļ novēroja laktācijas trūkumu.
Pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba ievadīšana laikā, kas līdzvērtīgs grūsnības pirmajam trimestrim, devās, kas 99 reizes (60 mg ik pēc 6 mēnešiem) pārsniedza cilvēka devas iedarbību pēc AUC, neliecināja par maternālo toksicitāti vai kaitējumu auglim. Šajā pētījumā augļa limfmezgli netika izmeklēti.
Citā pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem, kam visā grūsnības laikā ievadīja denosumabu devās, kas 119 reizes (60 mg ik pēc 6 mēnešiem) pārsniedza cilvēka devas iedarbību pēc AUC, palielinājās nedzīvi dzimušo mazuļu skaits un pēcdzemdību mirstība; patoloģiska kaulu augšana izraisīja samazinātu kaulu stiprību, samazinātu hematopoēzi un nelīdzenus zobus; nebija perifēro limfmezglu; un samazinājās jaundzimušo augšana. Reproduktīvajai iedarbībai netika noteikts nenovērotās nelabvēlīgās iedarbības līmenis. 6 mēnešus pēc dzimšanas ar kauliem saistītās izmaiņas uzlabojās, un nebija ietekmes uz zobu šķilšanos.Tomēr ietekme uz limfmezgliem un zobu nelīdzenumu saglabājās, un vienam dzīvniekam novēroja minimālu līdz vidēju vairāku audu mineralizēšanos (saistība ar ārstēšanu neskaidra). Nebija pierādījumu par kaitējumu mātei pirms dzemdībām; nevēlama ietekme uz māti dzemdību laikā bija reta. Mātes piena dziedzeru attīstība bija normāla.
Preklīniskajos kaulu kvalitātes pētījumos ar pērtiķiem, lietojot denosumabu ilgstoši, kaulu vielmaiņas samazināšanās bija saistīta ar kaulu stipruma uzlabošanos un normālu kaula histoloģiju. Pērtiķiem pēc ovarektomijas, kuri terapijā saņēma denosumabu, pārejoši pazeminājās kalcija līmenis serumā un pārejoši paaugstinājās paratireoīdā hormona līmenis serumā.
14

Peļu tēviņiem ar gēnu inženierijas metodi iekļautu huRANKL („knock-in” peles), kuri tika pakļauti transkortikālam lūzumam, denosumabs aizkavēja skrimšļa pārvietošanos un kaula rētas remodulēšanos, salīdzinot ar kontroles grupu, bet tam nebija nelabvēlīgas ietekmes uz kaula biomehānisko stiprību.
„Knockout” pelēm (skatīt 4.6. apakšpunktu), kurām atslēgts RANK vai RANKL, konstatēja samazinātu ķermeņa svaru, samazinātu kaulu augšanu un zobu šķilšanās iztrūkumu. Neonatālā vecuma žurkām, inhibējot RANKL (denosumaba terapijas mērķa vieta) ar osteoprotegerīna un Fc (OPG-Fc) savienojuma devām, tika nomākta kaulu augšana un zobu šķilšanās. Šīs pārmaiņas bija daļēji atgriezeniskas modelī, kur dozēšana ar RANKL inhibitoriem tika pārtraukta. Pusaugu vecuma primātiem, kuriem lietoja denosumabu devās, kas 27 un 150 reizes (10 un 50 mg/kg deva) pārsniedza klīnisko iedarbību, bija patoloģiskas augšanas plātnītes. Tādēļ denosumaba terapija var traucēt kaulu augšanu bērniem ar atvērtām augšanas plātnītēm un kavēt zobu šķilšanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ledus etiķskābe* Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)* Sorbīts (E420) Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām * Acetāta buferis veidots, sajaucot etiķskābi ar nātrija hidroksīdu
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Pēc izņemšanas no ledusskapja Prolia var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām oriģinālā iepakojumā. Tā jāizlieto 30 dienu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Viens ml šķīduma vienreizējas lietošanas pilnšļircē, kas izgatavota no I klases stikla ar nerūsējoša tērauda 27. izmēra adatu, ar vai bez adatas aizsarga.
Pilnšļirces adatas uzgalis satur sausu dabīgo gumiju, kas ir lateksa atvasinājums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iepakojumā viena pilnšļirce, kas pieejama vai nu blisteriepakojumā (pilnšļirce ar vai bez adatas aizsarga) vai bez blisteriepakojuma (tikai pilnšļirce bez adatas aizsarga).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
15

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos  Pirms ievadīšanas šķīdums ir jāpārbauda. Neinjicēt šķīdumu, ja tas satur daļiņas, ir duļķains vai
mainījis krāsu.  Nekratīt.  Lai izvairītos no diskomforta sajūtas injekcijas vietā, pilnšļircei pirms injekcijas jāsasniedz
istabas temperatūra (līdz 25°C) un injekcija jāveic lēnām.  Injicēt visu pilnšļirces saturu. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/10/618/001 EU/1/10/618/002 EU/1/10/618/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. maijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
16

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
17

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapore 637026
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija
Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
18

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.  Papildu riska mazināšanas pasākumi RAĪ jānodrošina pacienta atgādinājuma kartītes ieviešana attiecībā uz žokļa osteonekrozi.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prolia 60 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē denosumab
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS 1 ml pilnšļirce satur 60 mg denosumaba (60 mg/ml).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, sorbīts (E420), polisorbāts 20, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām Viena pilnšļirce ar automātisku adatas aizsargu. Viena pilnšļirce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai lietošanai. Svarīgi: pirms rīkošanās ar pilnšļirci izlasiet lietošanas instrukciju. Nekratīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
22

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/10/618/001 - 1 pilnšļirce (blisteriepakojums) EU/1/10/618/002 - 1 pilnšļirce (bez blisteriepakojuma) EU/1/10/618/003 - 1 pilnšļirce ar automātisko adatas aizsargu (blisteriepakojums)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Prolia
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PILNŠĻIRCE BLISTERIEPAKOJUMĀ 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prolia 60 mg injekcijām denosumab 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Amgen Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA s.c.
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES MARĶĒJUMS (BEZ BLISTERIEPAKOJUMA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Prolia 60 mg injekcijām denosumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES MARĶĒJUMS AR VAI BEZ ADATAS AIZSARGA (BLISTERIEPAKOJUMĀ) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Prolia 60 mg denosumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
26

ATGĀDINĀJUMA TEKSTS UZ UZLĪMES (iekļauts iepakojumā) Nākamā injekcija Prolia 60 mg injekcijām denosumab s.c. Ik pēc 6 mēnešiem Amgen Europe B.V. <..../..../....>
27

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Prolia 60 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Denosumabs (denosumab)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. - Ārsts izsniegs Jums pacienta atgādinājuma kartīti, kurā ir apkopota svarīga drošuma
informācija, kas Jums jāzina pirms ārstēšanās ar Prolia un tās laikā.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Prolia un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Prolia lietošanas 3. Kā lietot Prolia 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Prolia 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Prolia un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Prolia un kā tā darbojas
Prolia satur denosumabu - proteīnu (monoklonāla antiviela), kas kavē citu proteīnu darbību, lai ārstētu kaulaudu zudumu un osteoporozi. Ārstēšana ar Prolia padara kaulus stiprākus un, iespējams, tie mazāk lūzīs.
Kauli ir dzīvi audi, kas visu lauku atjaunojas. Estrogēns palīdz uzturēt kaulus stiprus. Pēc menopauzes estrogēnu līmenis strauji samazinās, kā rezultātā kauli kļūst plānāki un trauslāki. Gala rezultātā tas var izraisīt stāvokli, ko sauc par osteoporozi. Osteoporoze var rasties arī vīriešiem vairāku cēloņu dēļ, ieskaitot novecošanu un/vai vīriešu hormona, testosterona, zemu līmeni. Tā var rasties arī pacientiem, kuri saņem glikokortikosteroīdus. Daudziem pacientiem ar osteoporozi nav simptomu, bet viņiem pastāv kaulu lūzumu risks, galvenokārt mugurkaula, gūžas kaula un plaukstas locītavas.
Ķirurģiskas operācijas vai zāles, kas pārtrauc estrogēna vai testosterona veidošanos (lieto, lai ārstētu pacientus ar krūts vai prostatas vēzi), arī var izraisīt kaulaudu zudumu. Kauli kļūst vājāki un tie daudz vieglāk lūzt.
Kādā nolūkā lieto Prolia
Prolia lieto, lai ārstētu:  osteoporozi sievietēm pēcmenopauzes vecumā (pēcmenopauzes osteoporoze) un vīriešiem ar
paaugstinātu lūzumu (kaulu lūzumu) risku, lai samazinātu mugurkaula, nemugurkaula un gūžas kaula lūzumu risku;  kaulaudu zudumu pacientiem ar prostatas vēzi, kas rodas samazinoties hormonu (testosterona) līmenim pēc ķirurģiskas operācijas vai ārstēšanas ar zālēm.  kaulaudu zudumu, kas pacientiem ar paaugstinātu lūzuma risku veidojies pēc ilgtermiņa ārstēšanas ar glikokortikoīdiem.
29

2. Kas Jums jāzina pirms Prolia lietošanas
Nelietojiet Prolia šādos gadījumos
 ja Jums ir zems kalcija līmenis asinīs (hipokalciēmija);  ja Jums ir alerģija pret denosumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Prolia lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ārstēšanas ar Prolia laikā Jums var attīstīties ādas infekcija ar tādiem simptomiem kā pietūkuši, sarkani laukumi uz ādas, visbiežāk kāju lejasdaļā, kas ir karsti un jutīgi (celulīts), un, iespējams, kopā ar drudža simptomiem. Lūdzu, nekavējoties izstāstiet ārstam, ja Jums attīstās kāds no šiem simptomiem.
Lūdzu, pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret lateksu (pilnšļirces adatas uzgalis satur lateksa atvasinājumu).
Ārstēšanas ar Prolia laikā Jums papildus jālieto arī kalcijs un D vitamīns. Ārsts to apspriedīs ar Jums.
Prolia lietošanas laikā Jums var būt zems kalcija līmenis asinīs. Lūdzu, nekavējoties izstāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šādiem simptomiem: spazmas, muskuļu raustīšanos vai krampjus un/vai nejutīgumu vai tirpšanu roku un kāju pirkstos vai ap muti, un/vai lēkmes, apjukumu vai samaņas zudumu.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai kādreiz ir bijuši smagi nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja vai bijusi nepieciešama hemodialīze, vai lietojat zāles, ko dēvē par glikokortikoīdiem (piemēram, prednizolonu vai deksametazonu), kas var paaugstināt kalcija līmeņa pazemināšanās risku asinīs, ja nelietojat kalcija uztura bagātinātājus.
Problēmas ar muti, zobiem vai žokli Par blakusparādību, ko sauc par žokļa osteonekrozi (ŽON) (kaulu bojājums žoklī), pacientiem, kas lietoja Prolia osteoporozes ārstēšanai, tika ziņots reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem). Pacientiem, kurus ārstē ilgstoši, ŽON risks paaugstinās (var skart līdz 1 no 200 cilvēkiem, ja ārstēti 10 gadus). ŽON var rasties arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.Ir svarīgi mēģināt novērst ŽON attīstību, jo tas var būt grūti ārstējams stāvoklis, kas saistīts ar sāpēm. Lai pazeminātu ŽON attīstības risku, Jums jāievēro daži piesardzības pasākumi.
Pirms ārstēšanas pastāstiet ārstam vai medmāsai (veselības aprūpes speciālistam), ja:
 Jums ir mutes dobuma vai zobu problēmas, piemēram, slikts zobu stāvoklis, smaganu slimība vai plānota zoba ekstrakcija;
 nesaņemat regulāru zobu aprūpi vai ilgu laiku Jums nav veikta zobu pārbaude;  esat smēķētājs (jo tas var paaugstināt zobu problēmu risku);  iepriekš esat ārstēts(-ta) ar bisfosfonātiem (lieto kaulu bojājumu ārstēšanai vai novēršanai);  lietojat zāles, ko sauc par kortikosteroīdiem (piemēram, prednizolonu vai deksametazonu);  Jums ir vēzis.
Pirms sākat lietot Prolia, ārsts var lūgt Jums pārbaudīt zobus.
Ārstēšanas laikā jāuztur laba mutes higiēna un jāveic regulāra zobu pārbaude. Ja Jums ir zobu protēzes, jāpārliecinās, ka tās pieguļ pareizi. Ja Jums tiek ārstēti zobi vai tiek plānots veikt zobu ķirurģisku operāciju (piemēram, zoba ekstrakciju), informējiet par to ārstu un pastāstiet zobārstam, ka tiekat ārstēts ar Prolia.
30

Nekavējoties sazinieties ar ārstu un zobārstu, ja Jums rodas jebkādas problēmas ar mutes dobumu vai zobiem, piemēram, vaļīgi zobi, sāpes vai pietūkums, vai nedzīstošas čūlas vai izdalījumi,jo tās var būt ŽON pazīmes. Netipiski augšstilba kaula lūzumi Dažiem cilvēkiem ārstēšanas laikā ar Prolia ir attīstījušies netipiski lūzumi augšstilba kaulā. Sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas jaunas vai neparastas sāpes gūžā, cirksnī vai augšstilbā. Bērni un pusaudži Prolia neiesaka lietot bērniem un pusaudžiem, kas ir jaunāks par 18 gadiem. Prolia lietošana bērniem un pusaudžiem nav pētīta. Citas zāles un Prolia Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Ir īpaši svarīgi, lai Jūs pastāstītu ārstam, ja tiekat ārstēts ar citām denosumabu saturošām zālēm. Jūs nedrīkstat lietot Prolia kopā ar citām zālēm, kas satur denosumabu. Grūtniecība un barošana ar krūti Prolia nav pārbaudīta grūtniecēm. Svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību. Prolia neiesaka lietot grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar Prolia un vismaz 5 mēnešus pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ja ārstēšanās ar Prolia laikā vai 5 mēnešu laikā pēc tam, kad ir pārtraukta ārstēšanās ar Prolia, Jums iestājas grūtniecība, lūdzu, informējiet savu ārstu. Nav zināms, vai Prolia izdalās krūts pienā. Svarīgi ir pastāstīt ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt. Ņemot vērā ieguvumu no krūts barošanas bērnam un ieguvumu no Prolia lietošanas mātei, ārsts palīdzēs Jums izlemt, vai pārtraukt bērna barošanu ar krūti, vai pārtraukt lietot Prolia. Ja ārstēšanās ar Prolia laikā Jūs barojat bērnu ar krūti, lūdzu, informējiet savu ārstu. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Prolia neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Prolia satur sorbītu Šīs zāles satur 47 mg sorbīta katrā mililitrā šķīduma. Prolia satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg)/60 mg – būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
31

3. Kā lietot Prolia
Ieteicamā deva ir viena 60 mg pilnšļirce, ko ievada vienu reizi ik pēc 6 mēnešiem kā vienreizēju injekciju zem ādas (subkutāni). Labākās vietas injekcijai ir Jūsu augšstilbu augšējā daļa un vēders. Jūsu aprūpētājs var zāles injicēt arī augšdelmu ārējā virsmā. Katrs Prolia iepakojums satur atgādinājuma kartīti ar uzlīmi, ko var noņemt no kastītes. Lietojiet noplēšamo uzlīmi, lai atzīmētu nākamās injekcijas datumu Jūsu personīgajā kalendārā un/vai atgādinājuma kartīti, lai saglabātu ierakstu par nākamās injekcijas datumu.
Ārstēšanas ar Prolia laikā Jums papildus jālieto arī kalcijs un D vitamīns. Ārsts to apspriedīs ar Jums.
Jūsu ārsts var izlemt, ka vislabāk Prolia injekcijas būtu veikt Jums pašam vai Jūsu aprūpētājam. Ārsts vai veselības aprūpes sniedzējs Jums vai Jūsu aprūpētājam parādīs, kā lietot Prolia. Instrukciju par Prolia injicēšanu, lūdzu, lasiet punktā, kas atrodas šīs instrukcijas beigās.
Ja esat aizmirsis lietot Prolia
Ja Prolia deva ir izlaista, injekcija jāveic cik drīz vien iespējams. Turpmāk injekcijas plānojiet ik pēc 6 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas datuma.
Ja pārtraucat lietot Prolia
Lai iegūtu vislabāko guvumu no ārstēšanas, svarīgi ir lietot Prolia tik ilgi, cik ārsts to Jums ir parakstījis. Pirms izlemjat pārtraukt ārstēšanos, lūdzu, pārrunājiet to ar savu ārstu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Retākos gadījumos pacientiem, kas saņem Prolia, var izveidoties ādas infekcijas (galvenokārt celulīts). Lūdzu nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja ārstēšanas ar Prolia laikā Jums rodas kāds no šiem simptomiem: pietūkuši, sarkani laukumi uz ādas, visbiežāk uz apakšstilbiem, kas ir karsti un jutīgi, un iespējams ar drudža simptomiem.
Pacientiem, kuri lieto Prolia, var attīstīties sāpes mutes dobumā un/vai žoklī, pietūkums vai nedzīstošas čūlas mutes dobumā vai žoklī, izdalījumi, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī vai zobu kustēšanās. Tās var būt kaula bojājuma žoklī (osteonekrozes) pazīmes. Ja ārstēšanas ar Prolia laikā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas Jums rodas minētie simptomi, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam un zobārstam.
Pacientiem, kuri lieto Prolia, var būt zems kalcija līmenis asinīs (hipokalciēmija). Simptomi ietver spazmas, muskuļu raustīšanos vai krampjus muskuļos un/vai nejutīgumu vai tirpšanu roku un kāju pirkstos vai ap muti, un/vai lēkmes, apjukumu vai samaņas zudumu. Ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Zems kalcija līmenis asinīs var arī izraisīt sirds ritma izmaiņas, ko sauc par QT intervāla pagarināšanos un ko var redzēt elektrokardiogrammā (EKG).
Pacientiem, kas saņem Prolia, reti var rasties netipiski augšstilba kaula lūzumi. Sazinieties ar savu ārstu, ja Jums ir jaunas vai neparastas sāpes gūžā, cirksnī vai augšstilbā, jo tās var būt agrīna norāde par iespējamu augšstilba kaula lūzumu.
32

Pacientiem, kas saņem Prolia, reti var rasties alerģiskas reakcijas. Simptomi ietver sejas, lūpu, mēles, rīkles vai citu ķermeņa daļu pietūkumu; izsitumus, niezi vai nātreni uz ādas, sēkšanu vai apgrūtinātu elpošanu. Lūdzu, izstāstiet savam ārstam, ja ārstēšanas laikā ar Prolia Jums attīstās kāds no šiem simptomiem.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 cilvēku no 10):
 kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpes, kas dažkārt ir smagas,  roku un kāju sāpes (sāpes ekstremitātēs).
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
 sāpīga urinēšana, bieža urinēšana, asinis urīnā, nespēja saturēt urīnu,  augšējo elpošanas ceļu infekcija,  sāpes, notirpums vai nejutīgums, kas iet uz leju pa Jūsu kāju (išiass),  aizcietējums,  diskomforta sajūta vēderā,  izsitumi,  ādas bojājums ar niezi, apsārtumu un/vai tās sausumu (ekzēma),  matu izkrišana (alopēcija).
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
 drudzis, vemšana, kā arī sāpes vai diskomforta sajūta vēderā (divertikulīts),  ausu infekcija,  izsitumi, kas var rasties uz ādas, vai čūlas mutes dobumā (zāļu izraisīti lihenoīdi izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
 konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir ausu sāpes, izdalījumi no auss un/vai ausu infekcija. Šīs var būt kaulu bojājuma pazīmes ausī.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Prolia
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes pēc „EXP” un kastītes pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nekratīt.
Pirms injekcijas pilnšļirci var izņemt no ledusskapja, lai tā sasniegtu istabas temperatūru (līdz 25°C). Tas padarīs injekciju daudz komfortablāku. Kad šļirce tiek izņemta no ledusskapja istabas temperatūras sasniegšanai (līdz 25°C), tā jāizlieto 30 dienu laikā.
33

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Prolia satur
- Aktīvā viela ir denosumabs. Katra 1 ml pilnšļirce satur 60 mg denosumaba (60 mg/ml). - Citas sastāvdaļas ir ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, sorbīts (E420), polisorbāts 20 un ūdens
injekcijām.
Prolia ārējais izskats un iepakojums
Prolia ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums injekcijām, iepildīts pilnšļircē, kas gatava lietošanai.
Katrā iepakojumā ir viena pilnšļirce ar adatas aizsargu. Katrā iepakojumā ir viena pilnšļirce.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nīderlande
Ražotājs Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija
Ražotājs Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
34

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500
Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700
Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: + 385 (0)1 562 57 20

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

35

Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121

Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741

Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

36

Instrukcija lietošanai:

Informācija par pilnšļirces sastāvdaļām

Pirms izmantošanas

Pēc izmantošanas

Virzulis

Virzulis pēc izmantošanas

Pirkstu balsti
Šļirces etiķete Šļirces cilindrs Šļirces drošības
aizsargs
Adatas drošības atspere
Pelēkais adatas uzgalis savā vietā

Šļirces etiķete Šļirces cilindrs pēc izmantošanas
Izmantota adata
Izmantotas adatas drošības atspere
Pelēkais adatas uzgalis atdalīts

37

Svarīgi
Pirms izmantojat Prolia pilnšļirci ar automātisku adatas aizsargu, izlasiet šo svarīgo informāciju:  Ir svarīgi, lai Jūs nemēģinātu veikt sev injekciju, ja vien ārsts vai veselības aprūpes speciālists
nav Jūs apmācījuši.  Prolia ievada injekcijas veidā audos tieši zem ādas (subkutāna injekcija).  Izstāstiet savam ārstam, ja Jums ir alerģija pret lateksu (pilnšļirces adatas uzgalis satur lateksa
atvasinājumu). Nenoņemiet pelēko adatas uzgali no pilnšļirces, līdz esat gatavs veikt injekciju. Nelietojiet pilnšļirci, ja tā ir nokritusi uz cietas virsmas. Izmantojiet jaunu pilnšļirci un sazinieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu. Nemēģiniet aktivizēt pilnšļirci pirms injekcijas. Nemēģiniet izņemt caurspīdīgo pilnšļirces aizsargu no pilnšļirces. Neskaidrību gadījumā sazinieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu.
1. solis: sagatavojiet A. Izņemiet paplāti ar pilnšļirci no iepakojuma un sagādājiet injekcijai nepieciešamos piederumus:
spirta salvetes, vates vai marles tamponu, plāksteri un atkritumu konteineri (nav iekļauts). Pirms injicēšanas patīkamākai injekcijai atstājiet pilnšļirci apmēram 30 minūtes istabas temperatūrā. Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.
Nolieciet jauno pilnšļirci un citus piederumus uz tīras, labi apgaismotas darba virsmas. Nemēģiniet sasildīt šļirci, izmantojot siltuma avotu, piemēram, karstu ūdeni vai mikroviļņu krāsni. Neatstājiet pilnšļirci tiešos saules staros. Nekratiet pilnšļirci.
 Uzglabājiet pilnšļirci bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
B. Atveriet paplāti, noplēšot apvalku. Lai izņemtu pilnšļirci no paplātes, satveriet to drošības aizsarga vietā.

Drošības nolūkā: neaizskariet virzuli; neaizskariet pelēko adatas uzgali.

Satveriet šeit

38

C. Vizuāli pārbaudiet zāles un pilnšļirci. Zāles
Neizmantojiet pilnšļirci, ja:  zāles ir duļķainas vai tajās ir cietas daļiņas. Tām jābūt dzidram, bezkrāsainam vai
iedzeltenam šķīdumam;  kāda tās daļa ir ieplaisājusi vai salūzusi;  nav pelēkā adatas uzgaļa vai tas nav stingri pievienots;  pagājusi uz etiķetes norādītā derīguma termiņa mēneša pēdējā diena. Visos gadījumos sazinieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu.
2. solis: sagatavojieties A. Rūpīgi nomazgājiet rokas. Sagatavojiet un notīriet injekcijas vietu.
Augšdelms Vēders
Augšstilba augšpuse
Jūs varat izmantot:  augšstilba augšpusi;  vēderu, izņemot 5 cm joslu ap nabu;  augšdelma ārpusi (tikai tad, ja kāds cits veic Jums injekciju). Notīriet injekcijas vietu ar spirta salveti. Ļaujiet ādai nožūt.
Nepieskarieties injekcijas vietai pirms injicēšanas. Neinjicējiet vietās, kur āda ir maiga, ar asinsizplūdumu, apsārtumu vai cieta. Izvairieties no injicēšanas vietās ar rētu vai striju zīmēm.
39

B. Rūpīgi novelciet pelēko adatas uzgali taisnā virzienā un prom no sava ķermeņa.
C. Satveriet injekcijas vietu, lai izveidotu stingru virsmu.
Injicēšanas laikā ir svarīgi saglabāt satvertu ādu. 3. solis: injicējiet
A. Turiet satvērumu. IEDURIET adatu ādā.
Nepieskarieties notīrītajai ādas zonai.
40

B.

Lēni, ar pastāvīgu spiedienu SPIEDIET virzuli, līdz sajūtat vai izdzirdat “klikšķi”. Klikšķa

laikā turpiniet spiest uz leju.

“KLIKŠĶIS”

Ir svarīgi “klikšķa” laikā spiest uz leju, lai ievadītu pilnu devu. C. NOŅEMIET īkšķi. Tad PACELIET šļirci virs ādas.

Pēc virzuļa atbrīvošanas pilnšļirces drošības aizsargs droši pārklās injekcijas adatu. Nelieciet atpakaļ pelēko adatas uzgali uz izmantotajām pilnšļircēm.
41

4. solis: pabeidziet A. Izmetiet izmantoto pilnšļirci un citus piederumus asiem priekšmetiem paredzētā atkritumu
konteinerā.
Zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi. Uzglabājiet šļirces un atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietojiet pilnšļirci atkārtoti. Nepārstrādājiet pilnšļirces un neizmetiet tās sadzīves atkritumos. B. Apskatiet injekcijas vietu. Ja tur ir asinis, piespiediet injekcijas vietai vates vai marles tamponu. Neberzējiet injekcijas vietu. Ja nepieciešams, uzlieciet plāksteri.
42

Instrukcija injekcijas veikšanai ar Prolia pilnšļirci Šī nodaļa satur informāciju, kā lietot Prolia pilnšļirci. Svarīgi, lai Jūs vai Jūsu aprūpētājs neuzsāktu veikt injekcijas, kamēr ārsts vai veselības aprūpes sniedzējs nav Jūs tam apmācījuši. Pirms katras injekcijas vienmēr nomazgājiet rokas. Ja Jums ir kādi jautājumi par to, kā veikt injekcijas, jautājiet palīdzību ārstam vai veselības aprūpes sniedzējam. Pirms Jūs sākat Pirms pilnšļirces lietošanas rūpīgi izlasiet visu instrukciju. NELIETOJIET pilnšļirci, ja adatas uzgalis ir noņemts. Kā Jums jālieto Prolia pilnšļirce? Ārsts ir parakstījis Prolia pilnšļirci, lai injicētu to audos tieši zem ādas (subkutāni). Jums ir jāinjicē viss Prolia pilnšļirces saturs (1 ml), un tā būs jādara ik pēc 6 mēnešiem, kā norādījis Jūsu ārsts. Aprīkojums Lai veiktu injekciju, Jums būs nepieciešams: 1. jauna Prolia pilnšļirce 2. spirta salvetes vai kas līdzīgs. Kas Jums ir jādara pirms Prolia subkutānās injekcijas veikšanas 1. Izņemiet pilnšļirci no ledusskapja.
NEŅEMIET pilnšļirci aiz virzuļa vai adatas uzgaļa. Tas var bojāt ierīci. 2. Pilnšļirci var izņemt no ledusskapja, lai tā sasniegtu istabas temperatūru. Tas padarīs injekciju
daudz komfortablāku. NESILDIET to nekādā citā veidā, piemēram, mikroviļņu krāsnī vai karstā ūdenī. NEATSTĀJIET šļirci tiešos saules staros. 3. NEKRATIET pilnšļirci. 4. NENOŅEMIET adatas uzgali no pilnšļirces, kamēr neesat gatavs injekcijai. 5. Pārbaudiet derīguma termiņa datumu uz pilnšļirces etiķetes (EXP). NELIETOJIET to, ja pagājusi norādītā datuma mēneša pēdējā diena. 6. Pārbaudiet Prolia izskatu. Tam jābūt dzidram, bezkrāsainam vai viegli iedzeltenam šķīdumam. Šķīdumu nedrīkst injicēt, ja tas satur daļiņas vai tas ir mainījis krāsu, vai ir duļķains. 7. Atrodiet ērtu, labi apgaismotu, tīru virsmu un nolieciet visu aprīkojumu sasniedzamā attālumā. 8. Rūpīgi nomazgājiet rokas.
43

Kurā vietā ir jāveic injekcija? Labākās vietas injekcijām ir augšstilbu augšējā daļa un vēders. Jūsu aprūpētājs var veikt injekcijas arī Jūsu augšdelmu ārējā virsmā.
Kā Jums jāveic injekcija? 1. Dezinficējiet ādu, lietojot spirta salveti. 2. Lai nesaliektu adatu, uzmanīgi un taisni,
nepagriežot to, noņemiet uzgali no adatas, kā parādīts 1. un 2. zīmējumā. NEPIESKARIETIES adatai un nepiespiediet virzuli. 3. Jūs pilnšļircē varat ievērot mazu gaisa burbuli. Jums pirms injekcijas nav jāizvada gaisa burbulis. Šķīduma injicēšana ar gaisa burbuli ir nekaitīga. 4. Saņemiet (nesaspiežot) ādu starp īkšķi un rādītājpirkstu. Ieduriet adatu pilnībā ādā, kā to rādījis Jūsu ārsts vai veselības aprūpes sniedzējs.
5. Spiediet virzuli ar lēnu, vienmērīgu spēku, visu laiku turot ādu saņemtu krokā. Spiediet virzuli uz leju līdz galam, lai injicētu visu šķīdumu.
6. Izvelciet adatu un atlaidiet ādas kroku. 7. Ja parādās asins piliens, Jūs to, viegli pieskaroties, varat noslaucīt ar vates piciņu vai kokvilnas
audumu. Neberzējiet injekcijas vietu. Ja nepieciešams, injekcijas vietai Jūs varat uzlikt plāksteri. 8. Katru pilnšļirci lietojiet tikai vienai injekcijai. NELIETOJIET pilnšļircē pāri palikušo Prolia.
Atcerieties: ja Jums rodas kādas problēmas, vaicājiet pēc palīdzības un padoma savam ārstam vai medicīniskās aprūpes sniedzējam.
Izlietoto šļirču iznīcināšana
 NELIECIET atpakaļ adatas uzgali uz izlietotās šļirces.  Izlietotās šļirces uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā.  Izlietotās šļirces jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
44

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
45

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par denosumaba (indicēts osteoporozes ārstēšanai un ar hormonu ablāciju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšanai vīriešiem ar prostatas vēzi) PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: PRAC uzskata, ka, ņemot vērā faktu, ka šajā ziņojumu iesniegšanas periodā ir saņemti ziņojumi par letāliem hipokalciēmijas gadījumiem, kas saistīti ar Prolia lietošanu, un tiem ir bijusi saistība laikā ar Prolia ievadīšanu, pašreizējam zāļu apraksta tekstam 4.4. apakšpunktā par hipokalciēmiju ir jāpievieno vārdi “tostarp, letāliem gadījumiem”. Turklāt pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze, kas ietver vairākus gadījumus, kuros šī blakusparādība atkārtojās, ļauj secināt, ka denosumaba lietošanu var cēloniski saistīt ar zāļu izraisītu lihenoīdu izsitumu rašanos, tāpēc zāļu apraksta un lietošanas instrukcijas 4.8. apakšpunktā ir jāpievieno šī jaunā blakusparādība. Tā kā pēcreģistrācijas periodā iegūtā pieredze, kas ietver arī vairākus gadījumus ar blakusparādības atkārtošanos, kā arī neklīniski pierādījumi par RANK/RANKL signāla pārneses ceļa saistību ar matu augšanas ciklu ļauj secināt, ka denosumaba lietošanu var cēloniski saistīt ar alopēcijas rašanos, tāpēc šī jaunā blakusparādība ir jāpievieno zāļu apraksta 4.8. apakšpunktā un lietošanas instrukcijā. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem.
Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par denosumaba (indicēts osteoporozes ārstēšanai un ar hormonu ablāciju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšanai vīriešiem ar prostatas vēzi), CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu denosumabu (indicēts osteoporozes ārstēšanai un ar hormonu ablāciju saistīta kaulaudu zuduma ārstēšanai vīriešiem ar prostatas vēzi), ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
46