Priligy

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Priligy 30 mg apvalkotās tabletes

Priligy 60 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur dapoksetīna hidrohlorīdu, kas atbilst 30 mg vai 60 mg dapoksetīna (Dapoxetinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktoze. Katra 30 mg tablete satur 45,88 mg laktozes. Katra 60 mg tablete satur 91,75 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Priligy 30 mg apvalkotās tabletes ir gaiši pelēkas, apaļas, izliektas tabletes ar iespiedumu “30” trīsstūrī vienā pusē. Tabletes diametrs aptuveni 6,5 mm.

Priligy 60 mg apvalkotās tabletes ir pelēkas, apaļas, izliektas tabletes ar iespiedumu “60” trīsstūrī vienā pusē. Tabletes diametrs aptuveni 8 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Priligy ir indicēts priekšlaicīgas ejakulācijas (PE) ārstēšanai 18–64 gadus veciem pieaugušiem vīriešiem.

Priligy drīkst parakstīt tikai pacientiem, kas atbilst visiem tālāk norādītajiem kritērijiem:

intravaginālās ejakulācijas latentuma laiks (intravaginal ejaculatory latency time; IELT) mazāks par divām minūtēm, un

pastāvīga vai atkārtota ejakulācija pēc minimālas seksuālas stimulācijas pirms penetrācijas, tās brīdī vai neilgi pēc tās un pirms pacients to vēlas, un

izteikts distress konkrētai personai vai apgrūtinātas attiecības PE dēļ, un

slikta ejakulācijas kontrole, un

anamnēzē iepriekšējo 6 mēnešu laikā priekšlaicīga ejakulācija ir vairumā dzimumakta mēģinājumu.

Priligy drīkst lietot tikai pēc vajadzības un pirms sagaidāmās dzimumaktivitātes. Priligy nedrīkst parakstīt ejakulācijas aizkavēšanai vīriešiem, kuriem nav noteikta PE diagnoze.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieauguši vīrieši (vecumā no 18 līdz 64 gadiem)

Ieteicamā sākumdeva visiem pacientiem ir 30 mg, un tā lietojama pēc vajadzības aptuveni 1–3 stundas pirms seksuālās aktivitātes. Priligy terapiju nedrīkst sākt ar 60 mg devu.

Priligy nav paredzēts nepārtrauktai lietošanai reizi dienā. Priligy jālieto tikai tad, ja gaidāma seksuāla aktivitāte. Priligy nedrīkst lietot biežāk par vienu reizi 24 stundu laikā.

Ja pacienta reakcija pret 30 mg devu nav pietiekama un nav radušās vidēji smagas vai smagas blakusparādības vai prodroma simptomi, kas liecina par ģīboni, devu var palielināt līdz maksimālajai ieteicamajai devai 60 mg, ko pēc vajadzības lieto 1 - 3 stundas pirms seksuālas aktivitātes. Lietojot 60 mg devu, blakusparādību rašanās biežums un smaguma pakāpe ir lielāka.

Ja pacientam, lietojot sākumdevu, radušās ortostatiskas reakcijas, devu līdz 60 mg palielināt nedrīkst (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstam rūpīgi jānovērtē individuālais Priligy lietošanas sniegtais ieguvums un risks pēc pirmajām četrām terapijas nedēļām (vai vismaz pēc 6 devu lietošanas), lai noteiktu, vai ārstēšanu ar Priligy var turpināt.

Informācija par Priligy efektivitāti un drošumu, lietojot to ilgāk par 24 nedēļām, ir ierobežota. Klīniskā vajadzība turpināt Priligy lietošanu, kā arī terapijas sniegtā ieguvuma un riska attiecība atkārtoti jāvērtē vismaz ik pēc sešiem mēnešiem.

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

65 gadus veciem un vecākiem pacientiem Priligy drošība un efektivitāte nav noteikta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Priekšlaicīgas ejakulācijas indikācijai šajā populācijā Priligy nav paredzēts lietot.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams ievērot piesardzību. Priligy nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Priligy ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc Child−Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Diagnosticēts vājš CYP2D6 metabolisms vai ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem ārstēti pacienti

Ieteicams ievērot piesardzību, palielinot devu līdz 60 mg, pacientiem, par kuriem zināms, ka viņiem ir vāja CYP2D6 metabolizētāja genotips, un pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti, kas tiek ārstēti ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana ir kontrindicēta. Pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, drīkst lietot tikai 30 mg devu un ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselā veidā, lai izvairītos no rūgtās garšas. Ieteicams šīs tabletes lietot, uzdzerot vismaz vienu pilnu glāzi ūdens. Priligy drīkst lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi, kas jāveic pirms rīkošanās ar šīm zālēm vai pirms to lietošanas

Pirms ārstēšanas sākšanas skatīt 4.4. apakšpunktā sniegto informāciju par ortostatisko hipotensiju.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Nozīmīga sirds patoloģija, piemēram:

sirds mazspēja (II – IV klase pēc NYHA klasifikācijas);

vadīšanas traucējumi, piemēram, AV blokāde vai sinusa mezgla vājuma sindroms;

nozīmīga sirds išēmiskā slimība;

nozīmīga vārstuļu slimība;

ģībonis anamnēzē.

Mānija vai smaga depresija anamnēzē.

Vienlaikus ārstēšana ar monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI) vai 14 dienu laika posms pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar MAOI. Arī MAOI nedrīkst lietot 7 dienu laikā pēc Priligy lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus ārstēšana ar tioridazīnu vai 14 dienu laika posms pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar tioridazīnu. Arī tioridazīnu nedrīkst lietot 7 dienu laikā pēc Priligy lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus ārstēšana ar serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem [selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI), serotonīna-norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SNAI), tricikliskiem antidepresantiem (TCA)] vai citām zālēm/ārstniecības augu līdzekļiem ar serotonīnerģisku ietekmi [piemēram, L-triptofānu, triptāna grupas līdzekļiem, tramadolu, linezolīdu, litiju, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)] vai 14 dienu laika posms pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar šīm zālēm/ārstniecības augu līdzekļiem. Arī šīs zāles/ārstniecības augu līdzekļus nedrīkst lietot 7 dienu laikā pēc Priligy lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus ārstēšana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, nefazodonu, nelfinaviru, atazanaviru u.c. (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vidēji smagi un smagi aknu funkciju traucējumi.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Priligy ir indicēts tikai vīriešiem ar priekšlaicīgu ejakulāciju, kuri atbilst visiem 4.1. un 5.1. apakšpunktā norādītajiem kritērijiem. Priligy nedrīkst ordinēt vīriešiem, kuriem nav noteikta priekšlaicīgas ejakulācijas diagnoze. Drošība nav noteikta un nav datu par ejakulāciju aizkavējošu ietekmi vīriešiem, kuriem nav priekšlaicīgas ejakulācijas.

Citas formas dzimumdisfunkcija

Pirms ārstēšanas sākšanas ārstam rūpīgi jāizmeklē pacienti, kuriem ir cita veida dzimumdisfunkcija, tajā skaitā erektilā disfunkcija. Priligy nedrīkst lietot vīrieši ar erektilo disfunkciju (ED), kuri lieto FDE5 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ortostatiskā hipotensija

Pirms terapijas sākšanas ārstam jāveic rūpīga medicīniskā izmeklēšana, tajā skaitā jāiegūst anamnēze par ortostatiskām komplikācijām. Pirms terapijas sākšanas jāveic ortostatiskā izmeklēšana (pacienta asinsspiediens un pulss guļus uz muguras un stāvus). Ja anamnēzē ir dokumentēta ortostatiska reakcija vai tā ir iespējama, no terapijas ar Priligy ir jāizvairās.

Par ortostatisko hipotensiju ticis ziņots klīniskajos pētījumos. Zāļu ordinētājam jau laikus jāinformē pacients, ka tad, ja rodas iespējami prodromāli simptomi, piemēram, apreibums drīz pēc piecelšanās stāvus, viņam nekavējoties jānoguļas tā, lai galva atrodas zemāk par ķermeni, vai jānosēžas, galvu noliecot starp ceļiem, līdz simptomi izzuduši. Zāļu ordinētājam jāinformē pacients, ka pēc ilgstošas gulēšanas vai sēdēšanas viņš nedrīkst strauji piecelties stāvus.

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas

Īslaicīgos pētījumos bērniem un pusaudžiem ar depresiju un citiem psihiskiem traucējumiem antidepresanti, tajā skaitā SSAI, palielināja pašnāvniecisku domu un pašnāvības risku. Īslaicīgos pētījumos pieaugušiem antidepresantu lietotājiem no 24 gadu vecuma netika atklāts palielināts pašnāvību risks, salīdzinot ar placebo grupu. Klīniskajos pētījumos par Priligy lietošanu priekšlaicīgas ejakulācijas ārstēšanai nebija skaidras norādes par pašnāvībām, kas saistītas ar terapiju, iespējamās ar pašnāvību saistītās blakusparādības, vērtējot ar Kolumbijas klasifikācijas Pašnāvības novērtējuma algoritmu (C-CASA – Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment), Montgomerija-Asberga Depresijas novērtējuma skalu (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) un Beka Depresijas aptauju-II (Beck Depression Inventory-II).

Ģībonis

Pacienti jābrīdina izvairīties no situācijām, kurās ģīboņa vai tā prodroma simptomu, piemēram, reiboņa vai apreibuma, rašanās gadījumā var rasties traumas, tajā skaitā transportlīdzekļa vadīšanas un bīstamu iekārtu apkalpošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Par iespējamiem prodromāliem simptomiem, piemēram, sliktu dūšu, reiboni/neskaidru sajūtu galvā un svīšanu, ar Priligy ārstētiem pacientiem ziņots biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Uzskata, ka klīniskajos pētījumos ģīboņa gadījumiem, kas radās pacientiem ar Holtera monitoriem un kuriem raksturīgs samaņas zudums un bradikardija vai sinusa ritma apstāšanās, ir vazovagāla etioloģija, un tas lielākoties radās pirmo 3 stundu laikā pēc zāļu lietošanas, pēc pirmās devas vai saistībā ar pētījuma procedūrām klīnikā (piemēram, ar asins parauga iegūšanu un ortostatiskiem manevriem, kā arī asinsspiediena mērīšanu). Iespējamie prodromālie simptomi, piemēram, slikta dūša, reibonis, neskaidra sajūta galvā, sirdsklauves, astēnija, apjukums un svīšana, parasti radās pirmo 3 stundu laikā pēc zāļu lietošanas un nereti bija pirms ģīboņa. Pacienti jāinformē, ka viņiem ārstēšanas laikā ar Priligy jebkurā brīdī var rasties ģībonis ar prodromāliem simptomiem vai bez tiem. Zāļu parakstītājiem jāsniedz padoms pacientiem par to, cik nozīmīgi ir uzturēt atbilstošu hidratāciju un kā atpazīt prodromālās pazīmes un simptomus, lai mazinātu nopietnu traumu iespējamību pēc kritiena samaņas zuduma dēļ. Ja pacientam rodas iespējami prodromālie simptomi, viņam nekavējoties jāatguļas tā, lai galva būtu zemāk par pārējo ķermeni, vai jāatsēžas, noliecot galvu starp ceļgaliem, līdz simptomi izzūd, un viņam jānorāda izvairīties no situācijām, kurās var rasties trauma, tai skaitā no transportlīdzekļa vadīšanas vai bīstamu mehānismu apkalpošanas, ja rodas ģībonis vai citi CNS simptomi (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Pacienti ar kardiovaskulāro slimību riska faktoriem

Pacientus ar kardiovaskulāru pamatslimību izslēdza no 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem. Ģīboņa (kardiāls ģībonis un citu cēloņu izraisīts ģībonis) izraisīto nelabvēlīgo kardiovaskulāro iznākumu risks ir lielāks pacientiem ar strukturālu kardiovaskulāru slimību (piemēram, dokumentētu izplūdes trakta obstrukciju, sirds vārstuļu slimību, miega artērijas stenozi un koronāro artēriju slimību). Nav pietiekamas informācijas, lai noteiktu, vai šis palielinātais risks rada vazovagālu ģīboni pacientiem ar kardiovaskulāru pamatslimību.

Lietošana vienlaikus ar apreibinošām vielām

Pacientiem jānorāda, ka Priligy nedrīkst lietot kombinācijā ar apreibinošām vielām.

Apreibinošas vielas ar serotonīnerģisku aktivitāti, piemēram, ketamīns, metilēndioksimetamfetamīns (MDMA) un lizergīnskābes dietilamīds (LSD), kombinācijā ar Priligy var izraisīt iespējami nopietnas reakcijas. Šīs reakcijas var izpausties ar aritmiju, hipertermiju un serotonīna sindromu, bet ne tikai šīm parādībām. Priligy lietošana vienlaikus ar apreibinošām vielām, kurām ir sedatīvas īpašības, piemēram, narkotiskām vielām un benzodiazepīniem, var pastiprināt miegainību un reiboni.

Etanols

Pacientiem jānorāda, ka Priligy nedrīkst lietot kombinācijā ar alkoholu.

Alkohola lietošana kopā ar dapoksetīnu var pastiprināt ar alkohola lietošanu saistīto neirokognitīvo iedarbību, kā arī veicināt neirokardiogēnās blakusparādības, piemēram, ģīboni, tā palielinot negadījuma traumas risku; tādēļ pacientiem jāiesaka izvairīties no alkohola lietošanas Priligy lietošanas laikā (skatīt 4.5. un 4.7. apakšpunktu).

Zāles ar vazodilatējošu iedarbību

Jāievēro piesardzība, Priligy parakstot pacientiem, kas lieto zāles ar vazodilatējošām īpašībām (piemēram, alfa adrenoreceptoru antagonistiem un nitrātiem), jo pacientiem var mazināties ortostatiskās slodzes panesamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri lieto vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, ieteicams ievērot piesardzību un lietot tikai 30 mg devu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP2D6 inhibitori

Palielinot devu līdz 60 mg, pacientiem, kas lieto spēcīgus CYP2D6 inhibitorus, un pacientiem, par kuriem zināms, ka viņiem ir vāja CYP2D6 metabolisma genotips, ieteicams ievērot piesardzību, jo tas var palielināt iedarbības līmeni, palielinot devatkarīgo blakusparādību sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Mānija

Priligy nedrīkst lietot pacientiem, kam anamnēzē ir mānija/hipomānija vai bipolāri traucējumi, un tā lietošana jāpārtrauc ikvienam pacientam, kam rodas šo traucējumu simptomi.

Krampji

Tā kā SSAI var pazemināt krampju slieksni, Priligy lietošana jāpārtrauc ikvienam pacientam, kam rodas krampji, un no tā lietošanas jāizvairās pacientiem ar nestabilu epilepsiju. Pacienti ar kontrolētu epilepsiju rūpīgi jāuzrauga.

Pediatriskā populācija

Priligy nedrīkst lietot personām līdz 18 gadu vecumam.

Depresija un/vai psihiski traucējumi

Vīrieši ar depresijas pazīmēm un simptomiem pirms ārstēšanas ar Priligy jānovērtē, lai izslēgtu nediagnosticētus depresīvus traucējumus. Vienlaikus ārstēšana ar Priligy un antidepresantiem, tajā skaitā SSAI un SNAI, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pārtraukt depresijas vai trauksmes ārstēšanu, lai sāktu lietot Priligy priekšlaicīgas ejakulācijas ārstēšanai, nav ieteicams. Priligy nav indicēts psihisku traucējumu ārstēšanai un to nedrīkst lietot vīriešiem ar šiem traucējumiem, piemēram, šizofrēniju, un vīriešiem, kas vienlaikus slimo ar depresiju, jo nevar izslēgt depresijas simptomu pastiprināšanās iespējamību. To var izraisīt psihiskā pamatslimība vai medikamentozā terapija. Ārstiem jāmudina pacienti ziņot par traucējošām domām vai sajūtām jebkurā laikā, un, ja ārstēšanas laikā rodas depresijas pazīmes un simptomi, Priligy lietošana jāpārtrauc.

Asiņošana

SSAI lietošanas laikā saņemti ziņojumi par asiņošanas gadījumiem. Pacientiem, kas lieto Priligy, jāievēro piesardzība, īpaši lietojot to vienlaikus ar zālēm, kas ietekmē trombocītu funkcijas (piemēram, atipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem un fenotiazīna grupas līdzekļiem, acetilsalicilskābi, nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem [NPL], antiagregantiem), vai ar antikoagulantiem (piemēram, varfarīnu), kā arī pacientiem, kam anamnēzē ir asiņošanas vai asinsreces traucējumi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Priligy nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, bet pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ietekme, pārtraucot zāļu lietošanu

Ziņots, ka, pēkšņi pātraucot ilgstošu hroniskas depresijas ārstēšanai lietotu SSAI lietošanu, rodas šādi simptomi: disforisks garastāvoklis, aizkaitināmība, ažitācija, reibonis, jušanas traucējumi (piemēram, parestēzija, elektriskā šoka triecienam līdzīga sajūta), trauksme, apjukums, galvassāpes, letarģija, emocionāla labilitāte, bezmiegs un hipomānija.

Dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar priekšlaicīgu ejakulāciju un kura mērķis bija novērtēt ietekmi, kāda rodas, pārtraucot 62 dienas ilgu Priligy lietošanu 60 mg devā katru dienu vai pēc nepieciešamības, tika iegūti pierādījumi par viegliem lietošanas pārtraukšanas simptomiem un nedaudz biežāku bezmiega un reiboņa rašanos pacientiem, kuriem pēc līdzekļa lietošanas reizi dienā sākta placebo lietošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Acu bojājumi

Priligy lietošana ir bijusi saistīta ar ietekmi uz acīm, piemēram, midriāzi un acu sāpēm. Priligy piesardzīgi jālieto pacientiem, kam ir paaugstināts intraokulārais spiediens vai slēgta kakta glaukomas risks.

Laktozes nepanesība

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Iespējama mijiedarbība ar monoamīnoksidāzes inhibitoriem

Pacientiem, kuri lieto SSAI kombinācijā ar monoamīnoksidāzes inhibitoru (MAOI), saņemti ziņojumi par nopietnām, dažkārt letālām reakcijām, tajā skaitā par hipertermiju, rigiditāti, mioklonusu, autonomās nervus sistēmas nestabilitāti ar iespējamām straujām organisma galveno rādītāju svārstībām un psihiskā stāvokļa pārmaiņām, kas ietver galēju uzbudinājumu, kas progresē līdz delīrijam un komai. Šādas reakcijas novērotas arī pacientiem, kas nesen pārtraukuši SSAI lietošanu un sākuši MAOI lietošanu. Dažos gadījumos konstatēja iezīmes, kas atgādina neiroleptisko ļaundabīgo sindromu. Pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati par kombinētu SSAI un MAOI lietošanu liecina, ka šīs zāles var darboties sinerģiski, paaugstinot asinsspiedienu un izraisot uzbudinājumu. Tādēļ Priligy nedrīkst lietot kombinācijā ar MAOI vai 14 dienu laikā pēc MAOI lietošanas pārtraukšanas. Arī MAOI nedrīkst lietot 7 dienu laikā pēc Priligy lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iespējama mijiedarbība ar tioridazīnu

Lietojot monoterapijā, tioridazīns izraisa QTc intervāla pagarināšanos, kas ir saistīta ar nopietnām sirds kambaru aritmijām. Zāles, kas nomāc CYP2D6 izoenzīmu, piemēram, Priligy, nomāc arī tioridazīna metabolismu, un paredzams, ka paaugstinātais tioridazīna līmenis pagarinās QTc intervālu vēl vairāk. Priligy nedrīkst lietot kombinācijā ar tioridazīnu vai 14 dienu laikā pēc tioridazīna lietošanas pārtraukšanas. Arī tioridazīnu nedrīkst lietot 7 dienu laikā pēc Priligy lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles/ārstniecības augu līdzekļi ar serotonīnerģisku ietekmi

Tāpat kā citu SSAI gadījumā, lietošana vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm/ārstniecības augu līdzekļiem (tajā skaitā MAOI, L-triptofānu, triptāna grupas līdzekļiem, tramadolu, linezolīdu, SSAI, SNAI, litiju un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātiem) var izraisīt ar serotonīnu saistītas blakusparādības. Priligy nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem SSAI, MAOI vai citām serotonīnerģiskām zālēm/ārstniecības augu līdzekļiem un 14 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar šīm zālēm/ārstniecības augu līdzekļiem. Arī šīs zāles/ārstniecības augu līdzekļus nedrīkst lietot 7 dienu laikā pēc Priligy lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

CNS ietekmējošas zāles

Priligy lietošana kombinācijā ar CNS ietekmējošām zālēm (piemēram, pretepilepsijas līdzekļiem, antidepresantiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, anksiolītiskiem līdzekļiem, sedatīviem un miega līdzekļiem) pacientiem ar priekšlaicīgu ejakulāciju nav sistemātiski vērtēta. Līdz ar to, ja nepieciešams vienlaikus lietot Priligy un šādas zāles, ieteicams ievērot piesardzību.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz dapoksetīna farmakokinētiku

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu, nieru un zarnu mikrosomām liecina, ka dapoksetīnu metabolizē galvenokārt CYP2D6, CYP3A4 un flavīna monooksigenāze 1 (FMO1). Tādēļ šo enzīmu inhibitori var samazināt dapoksetīna klīrensu.

CYP3A4 inhibitori

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Ketokonazola lietošana (pa 200 mg divreiz dienā 7 dienas) palielināja dapoksetīna (vienreizēja 60 mg deva) C_max un AUC_inf attiecīgi par 35% un 99%. Apsverot gan nesaistītā dapoksetīna, gan nesaistītā demetildapoksetīna devumu, lietojot vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, aktīvās frakcijas C_max var palielināties par aptuveni 25% un aktīvās frakcijas AUC var palielināties divas reizes.

Aktīvās frakcijas C_max un AUC palielināšanās var būt stipri izteiktāka iedzīvotāju grupai, kam nav funkcionējoša CYP2D6 enzīma, t.i., pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu, vai kombinācijā ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem.

Tādēļ Priligy lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, nefazodonu, nelfinaviru un atazanaviru, ir kontrindicēta. Arī greipfrūtu sula ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors, un jāizvairās to lietot 24 stundu laikā pirms Priligy lietošanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Lietošana vienlaikus ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, eritromicīnu, klaritromicīnu, flukonazolu, amprenaviru, fosamprenaviru, aprepitantu, verapamilu, diltiazemu) arī var nozīmīgi palielināt dapoksetīna un demetildapoksetīna iedarbību, īpaši pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu. Ja dapoksetīnu lieto kombinācijā ar kādu no šīm zālēm, maksimālā dapoksetīna deva drīkst būt 30 mg (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu un turpmāk).

Šie abi piesardzības pasākumi attiecināmi uz visiem pacientiem, izņemot gadījumus, kad, izmantojot geno- vai fenotipēšanu, konstatēts, ka pacientam ir raksturīgs izteikts CYP2D6 metabolisms. Ja apstiprināts, ka pacientam raksturīgs izteikts CYP2D6 metabolisms, dapoksetīnu lietojot kombinācijā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, maksimālā ieteicamā deva ir 30 mg un, ja dapoksetīnu 60 mg devā lieto vienlaikus ar vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, ieteicams ievērot piesardzību.

Spēcīgi CYP2D6 inhibitori

Fluoksetīna klātbūtnē (pa 60 mg dienā 7 dienas) dapoksetīna (vienreizēja 60 mg deva) C_max un AUC_inf palielinās par attiecīgi 50% un 88%. Apsverot gan nesaistītā dapoksetīna, gan nesaistītā demetildapoksetīna devumu, lietojot vienlaikus ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem, aktīvās frakcijas C_max var palielināties par aptuveni 50% un aktīvās frakcijas AUC var palielināties divas reizes. Šis aktīvās frakcijas C_max un AUC palielinājums ir līdzīgs tam, kāds paredzams pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu un var palielināt devatkarīgo blakusparādību sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

FDE5 inhibitori

Priligy nedrīkst lietot pacienti, kas lieto FDE5 inhibitorus, jo iespējama ortostatiskās slodzes panesamības mazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dapoksetīna (60 mg) farmakokinētiku, lietojot kombinācijā ar tadalafilu (20 mg) un sildenafilu (100 mg), novērtēja vienreizējas devas krusteniskā pētījumā. Tadalafils neietekmēja dapoksetīna farmakokinētiku. Sildenafils izraisīja nelielas dapoksetīna farmakokinētikas pārmaiņas (AUC_inf palielināšanās par 22% un C_max palielināšanās par 4%), ko neuzskata par klīniski nozīmīgām.

Priligy lietošana vienlaikus ar FDE5 inhibitoriem var izraisīt ortostatisku hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priligy efektivitāte un drošums pacientiem, kuriem ir gan priekšlaicīga ejakulācija, gan erektilā disfunkcija un kas Priligy lieto vienlaikus ar FDE5 inhibitoriem, nav noskaidrota.

Dapoksetīna ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu farmakokinētiku

Tamsulosīns

Lietojot vienreizējas vai vairākas dapoksetīna 30 mg vai 60 mg devas pacientiem, kas katru dienu saņem tamsulosīna devas, tamsulosīna farmakokinētika nemainījās. Dapoksetīna pievienošana tamsulosīnam ortostatisko īpašību pārmaiņas neizraisīja un lietošanai kombinācijā ar 30 vai 60 mg dapoksetīna un tamsulosīna lietošanai monoterapijā nav atšķirīgas ietekmes uz ortostatisko iedarbību; tomēr pacientiem, kas lieto alfa adrenoreceptoru antagonistus, Priligy jāparaksta piesardzīgi, jo iespējama samazināta ortostatiskās slodzes panesamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2D6 metabolizētas zāles

Vairākas dapoksetīna devas (pa 60 mg dienā 6 dienas), pēc tam lietojot vienreizēju dezipramīna 50 mg devu, izraisīja dezipramīna vidējās C_max un AUC_inf palielināšanos par attiecīgi 11% un 19%, salīdzinot ar dezipramīna monoterapiju. Dapoksetīns līdzīgi var palielināt citu CYP2D6 metabolizētu zāļu koncentrāciju plazmā. Klīniskā nozīme ir neliela.

CYP3A4 metabolizētas zāles

Lietojot vairākas dapoksetīna devas (pa 60 mg dienā 6 dienas), midazolāma (vienreizēja 8 mg deva) AUC_inf samazinājās par aptuveni 20% (robežās no −60 līdz +18%). Ietekmes uz midazolāmu klīniskā nozīme lielākajai daļai pacientu ir neliela. CYP3A4 aktivitātes palielināšanās dažiem cilvēkiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar CYP3A4 metabolizētām zālēm ar šauru terapeitiskās darbības intervālu, var būt klīniski nozīmīga.

CYP2C19 metabolizētas zāles

Vairākas dapoksetīna devas (pa 60 mg dienā 6 dienas) nenomāca vienreizējas omeprazola 40 mg devas metabolismu. Nav sagaidāms, ka dapoksetīns ietekmēs citu CYP2C19 substrātu farmakokinētiku.

CYP2C9 metabolizētas zāles

Vairākas dapoksetīna devas (pa 60 mg dienā 6 dienas) neietekmēja vienreizējas gliburīda 5 mg devas farmakokinētiku un farmakodinamiku. Nav sagaidāms, ka dapoksetīns ietekmēs citu CYP2C9 substrātu farmakokinētiku.

Varfarīns un zāles, kas ietekmē asinsreci un/vai trombocītu funkcijas

Nav datu par ilgstošas vienlaicīgas varfarīna un dapoksetīna lietošanas ietekmi, tādēļ, dapoksetīnu lietojot pacientiem, kas ilgstoši lieto varfarīnu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā dapoksetīns (pa 60 mg dienā 6 dienas) neietekmēja varfarīna farmakokinētiku un farmakodinamiku (PL vai INR) pēc vienreizējas 25 mg devas lietošanas.

SSAI lietošanas laikā saņemti ziņojumi par asiņošanas patoloģiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Etanols

Lietojot vienlaikus ar vienreizēju etanola devu pa 0,5 g/kg (aptuveni 2 dzērieni), dapoksetīna (vienreizēja 60 mg deva) farmakokinētika nemainījās; tomēr kombinācijā ar etanolu lietots dapoksetīns pastiprināja miegainību un nozīmīgi samazināja modrību pēc paša pacienta vērtējuma. Kognitīvo traucējumu farmakodinamiskie mērījumi (digitālas kontroles ātrums, digitālas simbola aizstāšanas tests) arī liecināja par aditīvu ietekmi, dapoksetīnu lietojot vienlaikus ar etanolu. Alkohola un dapoksetīna lietošana palielina blakusparādību, piemēram, reiboņa, miegainības, lēnu refleksu vai spriestspējas traucējumu, iespējamību vai smaguma pakāpi. Alkohola kombinācija ar dapoksetīnu var pastiprināt šo ar alkoholu saistīto ietekmi, kā arī neirokardiogēnās blakusparādības, piemēram, ģīboni, tā palielinot nejaušas traumas risku; tādēļ pacientiem jāiesaka izvairīties no alkohola lietošanas Priligy lietošanas laikā (skatīt 4.4. un 4.7. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Priligy nav indicēts lietošanai sievietēm.

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti, grūtniecību vai embrija/augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nav zināms, vai dapoksetīns un tā metabolīti izdalās ar mātes pienu cilvēkam.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Priligy nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kas klīniskos pētījumos lietojuši dapoksetīnu, ziņots par reiboni, uzmanības traucējumiem, ģīboni, redzes miglošanos un miegainību. Tādēļ pacienti jābrīdina, ka jāizvairās no situācijām, kurās iespējama trauma, tajā skaitā no transportlīdzekļu vadīšanas un bīstamu mehānismu apkalpošanas.

Alkohola kombinācija ar dapoksetīnu var pastiprināt ar alkoholu saistīto neirokognitīvo ietekmi, kā arī neirokardiogēnās blakusparādības, piemēram, ģīboni, tā palielinot nejaušas traumas risku; tādēļ pacientiem jāiesaka izvairīties no alkohola lietošanas Priligy lietošanas laikā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas sinkopes un ortostatiska hipotensija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. fāzes klīnisko pētījumu laikā visbiežāk tika ziņots par šādām zāļu blakusparādībām, kas bija devatkarīgas: slikta dūša (11,0% un 22,2% pacientu attiecīgi 30 mg un 60 mg dapoksetīna grupā), reibonis (5,8% un 10,9%),galvassāpes (5,6% un 8,8%), caureja (3,5% un 6,9%), bezmiegs (2,1% un 3,9%) un nespēks (2,0% un 4,1%). Biežākās blakusparādības, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, bija slikta dūša (2,2% ar Priligy ārstēto pacientu) un reibonis (1,2% ar Priligy ārstēto pacientu).

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Priligy drošība tika vērtēta 4224 pētāmām personām ar priekšlaicīgu ejakulāciju, kuri piedalījās piecos dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos. No 4224 pētāmām personām 1616 saņēma Priligy pa 30 mg pēc vajadzības, bet 2608 saņēma 60 mg pēc vajadzības vai vienreiz dienā.

1. tabulā norādītas ziņotās blakusparādības.

1. tabula: Blakusparādību sastopamības biežums (pēc MedDRA)

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

(> 1/10)

Bieži

(≥ 1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥ 1/1 000 līdz <1/100)

Reti

(≥ 1/10 000 līdz <1/1 000)

Psihiskie traucējumi

Trauksme, ažitācija, nemiers, bezmiegs, patoloģiski sapņi, samazināta dzimumtieksme

Depresija, nomākts garastāvoklis, eiforisks garastāvoklis, garastāvokļa pārmaiņas, nervozitāte, vienaldzība, apātija, apjukums, dezorientācija, patoloģiska domāšana, pārmērīgs aizdomīgums, miega traucējumi, nespēja iemigt, bezmiegs nakts vidū, murgaini sapņi, bruksisms, dzimumtieksmes zudums, anorgasmija

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis, galvassāpes

Miegainība, uzmanības traucējumi, trīce, parestēzija

Sinkope, vazovagāla sinkope, ortostatisks reibonis, akatīzija, garšas sajūtas pārmaiņas, hipersomnija, letarģija, sedācija, nomākta apziņa

Reibonis slodzes laikā, pēkšņa iemigšana

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Midriāze (skatīt 4.4. apakšpunktu), acu sāpes, redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Sinusa ritma apstāšanās, sinusa bradikardija, tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pietvīkums

Hipotensija, sistoliska hipertensija, karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Sastrēgums deguna blakusdobumos, žāvāšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Caureja, vemšana, aizcietējums, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, flatulence, nepatīkama sajūta kuņģa rajonā, vēdera apjoma palielināšanās, sausa mute

Nepatīkama sajūta vēderā, nepatīkama sajūta epigastrijā

Neatliekama defekācijas vajadzība

Ādas un zemādas audu bojājumi

Hiperhidroze

Nieze, auksti sviedri

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā disfunkcija

Ejakulācijas mazspēja, orgasma traucējumi vīriešiem, vīrieša dzimumorgānu parestēzija,

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nespēks, aizkaitināmība

Astēnija, karstuma sajūta, nervozitāte, neparasta sajūta, apreibuma sajūta

Izmeklējumi

Paaugstināts asinsspiediens

Paātrināta sirdsdarbība, paaugstināts diastoliskais asinsspiediens, paaugstināts ortostatiskais asinsspiediens

Deviņus mēnešus ilgā nemaskētā pētījuma pagarinājumā aprakstītās zāļu izraisītās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas aprakstītas dubultmaskētos pētījumos, turklāt jaunas blakusparādības netika aprakstītas.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Klīniskos pētījumos pacientiem ar Holtera monitoru ziņots par ģīboni, kas raksturots kā apziņas zudums ar bradikardiju un sinusa ritma apstāšanās, un uzskata, ka šī blakusparādība ir saistīta ar zāļu lietošanu. Vairumā gadījumu komplikācija radās pirmo 3 stundu laikā pēc devas lietošanas, pēc pirmās devas lietošanas vai saistībā ar pētījuma procedūrām klīniskos apstākļos (piemēram, asins parauga paņemšana un ortostatiski manevri vai asinsspiediena mērīšana). Pirms ģīboņa bieži bija prodroma sindromi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ģīboņa un iespējamo prodroma simptomu rašanās bija devatkarīga, jo šīs parādības biežāk radās 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kuri lietoja par ieteicamo devu lielākas devas.

Klīniskos pētījumos ziņots par ortostatiskās hipotensijas rašanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priligy klīniskās izstrādes programmā ģīboņa, kas tika raksturots ar samaņas zudumu, biežums mainījās atkarībā no pētītās iedzīvotāju grupas un bija no 0,06% (30 mg) un 0,23% (60 mg) pētījuma dalībniekiem, kas iesaistījās ar placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskos pētījumos, līdz 0,64% (visas devas) 1. fāzes pētījumos, kuros piedalījās veseli brīvprātīgie bez PE.

Citas īpašas populācijas

Ieteicams ievērot piesardzību, palielinot devu līdz 60 mg pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP2D6 inhibitorus, vai ja deva līdz 60 mg tiek palielināta pacientiem, par kuriem zināms, ka viņiem ir raksturīgs vāja CYP2D6 metabolizētāja genotips (skatīt 4.2., 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Terapijas pārtraukšanas ietekme

Ziņots, ka ilgstošas SSAI terapijas pārtraukšana hronisku, ar depresiju saistītu traucējumu gadījumā izraisījusi šādus simptomus: disforisku garastāvokli, aizkaitināmību, ažitāciju, reiboni, jušanas traucējumus (piemēram, parestēziju, kas izpaudusies ar elektriskās strāvas triecienam līdzīgu sajūtu), trauksmi, apjukumu, galvassāpes, letarģiju, emocionālu nestabilitāti, bezmiegu un hipomāniju.

Drošuma pētījuma rezultāti liecināja, ka pētījuma dalībniekiem, kas pēc 62 dienas ilgas pētāmo zāļu lietošanas reizi dienā tās aizstāja ar placebo, nedaudz biežāk radās terapijas pārtraukšanas simptomi – viegls vai vidēji smags bezmiegs un reibonis.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Par pārdozēšanas gadījumiem nav ziņots.

Priligy klīniskās farmakoloģijas pētījumā, lietojot dienas devas līdz 240 mg (divas 120 mg devas ar 3 stundu starplaiku), negaidītas blakusparādības neradās. Kopumā SSAI pārdozēšanas simptomi ir serotonīna mediētas blakusparādības, piemēram, miegainība, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša un vemšana, tahikardija, trīce, ažitācija un reibonis.

Pārdozēšanas gadījumā, ja nepieciešams, jāveic standarta atbalstoši pasākumi. Tā kā dapoksetīna hidrohlorīds stipri saistās ar olbaltumvielām un tam ir liels izkliedes tilpums, forsētā diurēze, dialīze, hemoperfūzija un apmaiņas transfūzija ieguvumu nesniedz. Specifiski Priligy antidoti nav zināmi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi uroloģiskie līdzekļi, ATĶ kods: G04BX14

Darbības mehānisms

Dapoksetīns ir spēcīgs selektīvais serotonīna atpakaļsaistes inhibitors (SSAI), kura IC₅₀ ir 1,12 nM, bet tā galvenajiem cilvēka metabolisma produktiem demetildapoksetīnam (IC₅₀< 1,0 nM) un didemetildapoksetīnam (IC₅₀ = 2,0 nM) ir tikpat spēcīga vai nedaudz vājāka ietekme (dapoksetīna N-oksīds (IC₅₀ = 282 nM)).

Cilvēkam ejakulāciju mediē galvenokārt simpātiskā nervu sistēma. Ejakulācijas ceļš sākas no muguras smadzeņu refleksu centra, to mediē galvas smadzeņu stumbrs, ko sākotnēji ietekmē kodolu skaits galvas smadzenēs (mediālie preoptiskie un paraventrikulārie kodoli).

Uzskata, ka dapoksetīna darbības mehānisms priekšlaicīgas ejakulācijas gadījumā ir saistīts ar serotonīna atpakaļsaistes nomākšanu neironos un sekojošu neiromediatoru darbības pastiprināšanos pie pre- un postsinaptiskiem receptoriem.

Žurkām dapoksetīns nomāc ejakulāta izsviešanas refleksu, darbojoties suparspinālā līmenī laterālo paragigantisko šūnu kodolā (LPGi). Postgangliju simpātiskās šķiedras, kas inervē sēklas maisiņus, sēklvadu, prostatu, bulbouretrālos muskuļus un urīnpūšļa kakliņu, izraisa koordinētu to saraušanos, lai nodrošinātu ejakulāciju. Dapoksetīns ietekmē šo ejakulācijas refleksu žurkām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Priligy efektivitāte priekšlaicīgas ejakulācijas ārstēšanā pierādīta piecos dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros nejaušināti grupās iedalīts kopumā 6081 pacients. Pacienti bija 18 gadus veci vai vecāki un viņiem anamnēzē bija PE lielākajā daļā dzimumaktu 6 mēnešu periodā pirms iesaistīšanas pētījumā. Priekšlaicīgas ejakulācijas diagnoze tika noteikta atbilstoši DSM-IV diagnostiskajiem kritērijiem: īss ejakulācijas laiks (četros pētījumos izmantots intravaginālais ejakulācijas latentuma laiks [intravaginal ejaculatory latency time; IELT; laiks no maksts penetrācijas līdz intravaginālas ejakulācijas brīdim], kas bija ≤ 2 minūtēm, kā noteikts ar hronometru), slikta ejakulācijas kontrole, izteikts distress vai starppersonu attiecību traucējumi saslimšanas dēļ.

Pacientus ar cita veida seksuālu disfunkciju, tajā skaitā erektilo disfunkciju, kā arī pacientus, kas lietoja cita veida farmakoterapiju PE ārstēšanai, izslēdza no visiem pētījumiem.

Visu nejaušināto pētījumu rezultāti bija līdzīgi. Efektivitāte tika pierādīta pēc 12 nedēļas ilgas terapijas. Vienā pētījumā tika iesaistīti pacienti gan ārpus ES, gan no ES, un terapija ilga 24 nedēļas. Pētījumā nejaušināti grupās tika iedalīti 1162 pacienti - 385 placebo grupā, 388 Priligy 30 mg grupā pēc vajadzības un 389 Priligy 60 mg grupā pēc vajadzības. Vidējā IELT vidējais lielums un mediāna pētījuma beigās norādīts 2. tabulā, bet kumulatīvs to pētījuma dalībnieku sadalījums, kuriem tika panākts specifisks līmenis vismaz pēc vidējā IELT pētījuma beigās, norādīts 3. tabulā. Citos pētījumos un apvienotā datu analīzē 12. nedēļas beigās tika iegūti līdzīgi rezultāti.

2. tabula: Vidējā IELT mazākais kvadrātiskais vidējais un mediāna pētījuma beigās*

Vidējais IELT

Placebo grupa

Priligy 30 mg grupa

Priligy 60 mg grupa

Vidējais

1,05 min

1,72 min

1,91 min

Starpība, salīdzinot ar placebo grupu [95% TI]

0,6 min**

[0,37, 0,72]

0,9 min**

[0,66, 1,06]

Mazākais kvadrātiskais vidējais

1,7 min

2,9 min

3,3 min

Starpība, salīdzinot ar placebo grupu [95% TI]

1,2 min**

[0,59, 1,72]

1,6 min**

[1,02, 2,16]

*Pētījuma dalībniekiem, par kuriem nav iegūti dati pēc pētījuma sākuma, aprēķiniem turpmāk izmantota vērtība, kāda bija pētījuma sākumā.

**Starpība bija statistiski nozīmīga (p vērtība <= 0,001).

3. tabula: Pētījuma dalībnieki, kuriem tika panākts vismaz specifisks vidējā IELT līmenis pētījuma beigās*

IELT

(min)

Placebo grupa

%

Priligy 30 mg grupa

%

Priligy 60 mg grupa

%

≥1,0

51,6

68,8

77,6

≥2,0

23,2

44,4

47,9

≥3,0

14,3

26,0

37,4

≥4,0

10,4

18,4

27,6

≥5,0

7,6

14,3

19,6

≥6,0

5,0

11,7

14,4

≥7,0

3,9

9,1

9,8

≥8,0

2,9

6,5

8,3

* Pētījuma dalībniekiem, par kuriem nav iegūti dati pēc pētījuma sākuma, aprēķiniem turpmāk izmantota vērtība, kāda bija pētījuma sākumā.

IELT palielināšanās pakāpe bija atkarīga no IELT pētījuma sākumā un dažādiem pētījuma dalībniekiem mainījās. Priligy terapijas efektu klīniskā nozīmība tika pierādīta arī ar dažādiem pacientu ziņotajiem galarezultāta mainīgajiem un pret terapiju reaģējušo pacientu analīzi.

Par pacientu, kas reaģēja pret terapiju, uzskatīja pētījuma dalībnieku, kuram par vismaz 2 punktiem palielinājās spēja kontrolēt ejakulāciju un par vismaz 1 kategoriju samazinājās ar ejakulāciju saistītais distress. Atbildes reakcija pētījuma 12. vai 24. nedēļā radās statistiski nozīmīgi lielākam procentuālam pacientu skaitam abās Priligy grupās salīdzinājumā ar placebo. 12. nedēļā pret terapiju reaģējušo pacientu daudzums procentos dapoksetīna 30 mg (11,1% ‑ 95% TI [7,24; 14,87]) un 60 mg (16,4% ‑ 95% TI [13,01; 19,75]) grupā bija lielāks nekā placebo grupā (apvienotā analīze).

Priligy terapijas ietekmes klīnisko nozīmi raksturo pētāmās terapijas grupas dalībnieku galarezultāta mainīgais Vispārējais klīniskais iespaids par pārmaiņām (CGIC – Clinical Global Impression of Change), kurā pacientiem tika lūgts salīdzināt savu priekšlaicīgo ejakulāciju ar stāvokli pētījuma sākumā un iespējamie atbilžu varianti bija no 'daudz labāk' līdz 'daudz sliktāk'. Pētījuma beigās (24. nedēļā) 28,4% (30 mg grupā) un 35,5% (60 mg grupā) pētījuma dalībnieku savu stāvokli atzina par "labāku" vai "daudz labāku", salīdzinot ar 14% pētījuma dalībnieku placebo grupā, savukārt 53,4% un 65,6% pētījuma dalībnieku attiecīgi dapoksetīna 30 mg un 60 mg grupā savu stāvokli atzina par vismaz "nedaudz labāku", salīdzinot ar 28,8% pētījuma dalībnieku placebo grupā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Dapoksetīns uzsūcas strauji, maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) tiek sasniegta aptuveni 1–2 stundas pēc tabletes ieņemšanas. Absolūtā biopieejamība ir 42% (robežās no 15 līdz 76%), un, salīdzinot 30 mg un 60 mg stipruma tabletes, novērota devai proporcionāla kopējās iedarbības (AUC un C_max) palielināšanās. Pēc vairākkārtējas lietošanas gan dapoksetīna, gan tā aktīvā metabolīta demetildapoksetīna (DED) AUC vērtības palielinājās par aptuveni 50%, salīdzinot ar AUC vērtību pēc vienas devas lietošanas.

Trekna maltīte mēreni samazināja dapoksetīna C_max (par 10%) un mēreni palielināja AUC (par 12%), kā arī nedaudz palielināja laiku līdz dapoksetīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai. Šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas. Priligy var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Vairāk nekā 99% dapoksetīna in vitro saistās ar cilvēka seruma olbaltumvielām. 98,5% aktīvā metabolīta demetildapoksetīna (DED) ir saistīti ar olbaltumvielām. Dapoksetīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos ir 162 l.

Biotransformācija

In vitro pētījumi liecina, ka dapoksetīnu izvada vairākas enzīmu sistēmas aknās un nierēs, galvenokārt CYP2D6, CYP3A4 un flavīna monooksigenāze (FMO1). Pēc ¹⁴C−dapoksetīna perorālas lietošanas dapoksetīns tika plaši metabolizēts par vairākiem metabolītiem, galvenokārt šādos biotransformācijas veidos: N−oksidācija, N−demetilēšana, naftilhidroksilēšana, glikuronidācija un sulfatācija. Ieguva pierādījumus par presistēmisku pirmā loka metabolismu pēc iekšķīgas lietošanas.

Galvenie plazmā cirkulējošie savienojumi bija neizmainīts dapoksetīns un dapoksetīna-N-oksīds. In vitro piesaistīšanās un transportēšanas pētījumi liecina, ka dapoksetīna-N-oksīds ir neaktīvs. Citi metabolīti, tajā skaitā demetildapoksetīns un didemetildapoksetīns, veido mazāk nekā 3% no kopējā, asinsritē esošā ar zālēm saistītā materiāla. In vitro saistīšanas pētījumi liecina, ka DED un dapoksetīna iedarbība ir ekvipotenta, bet didemetildapoksetīnam piemīt aptuveni 50% no dapoksetīnam raksturīgās iedarbības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nepiesaistītās DED frakcijas kopējā iedarbība (AUC un C_max) ir attiecīgi aptuveni 50% un 23% no dapoksetīna nepiesaistītās frakcijas kopējās iedarbības.

Eliminācija

Dapoksetīna metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu konjugātu veidā. Nemainītu aktīvo vielu urīnā nekonstatēja. Pēc iekšķīgas lietošanas dapoksetīna sākotnējais (sadalījuma) pusperiods ir aptuveni 1,5 stundas, un 24 stundas pēc devas lietošanas tā līmenis plazmā ir mazāks par 5% no maksimālās koncentrācijas, savukārt terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 19 stundas. DED terminālais pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 19 stundas.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

DED metabolīts veicina Priligy farmakoloģisko iedarbību, īpaši tad, kad DED iedarbība ir palielināta. Zemāk aprakstīts, kā dažās pacientu grupās ir palielināti aktīvās frakcijas parametri. Tā ir nesaistītā dapoksetīna un DED iedarbības summa. DED ir tikpat spēcīgs kā dapoksetīns. Aprēķiniem pieņemts, ka DED izkliede CNS ir līdzīga, bet nav zināms, vai tas tā ir.

Rase

Analizējot vienreizējas devas klīniskās farmakoloģijas pētījumus ar 60 mg dapoksetīna, statistiski nozīmīgas atšķirības starp baltās, melnās rases pārstāvjiem, spāņu izcelsmes cilvēkiem un aziātiem nekonstatēja. Klīniskais pētījums, kas veikts, lai salīdzinātu dapoksetīna farmakokinētiku japāņiem un baltās rases pārstāvjiem, liecināja par 10 – 20% lielāku dapoksetīna līmeni plazmā (AUC un maksimālā koncentrācija) japāņiem mazākas ķermeņa masas dēļ. Nav sagaidāms, ka nedaudz palielinātā iedarbība radīs nozīmīgu klīnisku ietekmi.

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Analizējot vienreizējas devas klīniskās farmakoloģijas pētījumu, izmantojot 60 mg dapoksetīna, nozīmīgas farmakokinētisko parametru (C_max, AUC_inf, T_max) atšķirības starp gados vecākiem veseliem un jauniem pieaugušiem veseliem vīriešiem nekonstatēja. Zāļu efektivitāte un drošība šai pacientu grupā nav noskaidrota (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (CrCl no 50 līdz 80 ml/min), vidēji smagiem (CrCl no 30 līdz <50 ml/min) un smagiem (CrCl <30 ml/min) nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl > 80 ml/min) tika veikts vienas devas klīniskās farmakoloģijas pētījums par 60 mg dapoksetīna devu. Netika novērota skaidra dapoksetīna AUC palielināšanās tendence, mazinoties nieru funkcijām. AUC pētījuma dalībniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumi bija aptuveni 2 reizes lielāks nekā pētījuma dalībniekiem ar normālu nieru darbību, lai arī dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti. Pacientiem, kuriem nepieciešama nieru dialīze, dapoksetīna farmakokinētika nav tikusi vērtēta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nesaistītā dapoksetīna C_max samazinās par 28%, bet nesaistītā dapoksetīna AUC nemainās. Nesaistītā dapoksetīna C_max un aktīvās frakcijas AUC (nesaistītā dapoksetīna un demetildapoksetīna iedarbības intensitātes summa) samazinās par attiecīgi 30% un 5%. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nesaistītā dapoksetīna C_max praktiski nemainās (samazinās par 3%), un nesaistītā dapoksetīna AUC palielinās par 66%. Aktīvās frakcijas nesaistītais C_max un AUC attiecīgi praktiski nemainījās un divkāršojās.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem dapoksetīna nesaistītās frakcijas C_max samazinājās par 42%, bet nesaistītās frakcijas AUC palielinājās par aptuveni 223%. Aktīvās frakcijas C_max un AUC mainījās līdzīgā veidā (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

CYP2D6 polimorfisms

Vienreizējas devas klīniskās farmakoloģijas pētījumā, lietojot 60 mg dapoksetīna, koncentrācija plazmā pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu bija lielāka nekā pacientiem ar izteiktu CYP2D6 metabolismu (dapoksetīna C_max lielāka par aptuveni 31% un AUC_inf lielāks par 36% un demetildapoksetīna C_max lielāka par 98% un AUC_inf lielāks par 161%). Priligy aktīvā frakcija pie C_max var palielināties par aptuveni 46%, bet pie AUC – par aptuveni 90%. Šis pieaugums var palielināt no devas atkarīgo blakusparādību sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Priligy drošība pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu rada īpašas bažas, lietojot vienlaikus citas zāles, kas var nomākt dapoksetīna metabolismu, piemēram, vidēji spēcīgus un spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskām sugām (pelēm, žurkām, trušiem, suņiem un pērtiķiem), lietojot katrai sugai maksimālās panesamās devas, veikts pilnīgs dapoksetīna drošības farmakoloģijas, atkārtotu devu toksicitātes, ģenētiskās toksikoloģijas, kancerogenitātes, atkarības/lietošanas pārtraukšanas reakciju iespējamības, fototoksicitātes un attīstības un reproduktīvās toksikoloģijas novērtējums. Tā kā biokonversija preklīniskām sugām notiek straujāk nekā cilvēka organismā, farmakokinētiskie iedarbības rādītāji (C_max un AUC_{0−24 hr}), lietojot maksimālās panesamās devas, dažos pētījumos sasniedza tādus, kādi novēroti cilvēkam. Tomēr, pielāgojot devu ķermeņa masai, rādītāji bija vairāk nekā 100 reižu lielāki. Nevienā no šiem pētījumiem klīniski nozīmīgu drošības apdraudējumu nekonstatēja.

Perorālas lietošanas pētījumos dapoksetīns nebija kancerogēns žurkām, lietojot katru dienu aptuveni divus gadus devās līdz 225 mg/kg dienā, tādēļ iedarbība (AUC) bija aptuveni divreiz lielāka nekā vīriešiem, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg. Dapoksetīns neizraisīja audzējus Tg.rasH2 pelēm, lietojot maksimālā iespējamā devā pa 100 mg/kg 6 mēnešus un pa 200 mg/kg 4 mēnešus. Dapoksetīna iedarbība līdzsvara stāvoklī pelēm pēc 6 mēnešus ilgas perorālas lietošanas pa 100 mg/kg dienā bija mazāka nekā iedarbība pēc vienreizējas devas, kas klīniski novērota, lietojot 60 mg.

Žurku tēviņiem vai mātītēm ietekmi uz fertilitāti, reproduktīvo veiktspēju vai reproduktīvo orgānu morfoloģiju, kā arī nevēlamas embriotoksicitātes vai fetotoksicitātes pazīmes žurkām vai trušiem nekonstatēja. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neietvēra pētījumus, lai vērtētu blakusparādību risku pēc iedarbības perinatālā un postnatālā periodā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bērniem neatverams PVH-PE-PVDH/Alu blisteris lietošanu atvieglojošos vairākslāņu iepakojumos pa 1, 2, 3 un 6 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Zāles nedrīkst izmest kopā ar sadzīves atkritumiem vai kanalizācijā. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Berlin-Chemie AG (Menarini Group)

Glienicker Weg 125

D-12489, Berlin

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

12-0095

12-0096

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. g. 16. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019. g. janvāris

SASKAŅOTS ZVA 25-04-2019

12-0095_12-0096_SmPC_LV_023 PAGE \* MERGEFORMAT 1. lpp.

[Type text]

EQ PAGE 1