Prialt

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prialt 25 mikrogrami/ml šķīdums infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens ml šķīduma satur 25 μg zikonotīda (ziconotide) (acetāta veidā). Katrs 20 ml flakons satur 500 μg zikonotīda (acetāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums infūzijām (infūzijām). Caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zikonotīds ir paredzēts stipru, hronisku sāpju ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nepieciešama intratekalā (IT) anestēzija. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšanu ar zikonotīdu var veikt tikai intratekālajā zāļu ievadīšanā pieredzējuši ārsti. Devas Pieaugušie (ieskaitot vecākus pacientus ≥ 65 g.v.) Ieteicamā sākotnējā zikonotīda deva ir 2,4 μg/dienā un tā ir jātitrē katram pacientam individuāli atkarībā no pacienta analgētisko līdzekļu atbildes reakcijas un blakusparādībām. Pacientiem var palielināt devu par ≤ 2,4 μg/dienā, līdz maksimālai devai 21,6 μg/dienā. Minimālais intervāls starp devu palielināšanām ir 24 stundas, ieteicamais intervāls drošuma apsvērumu dēļ ir 48 stundas un vairāk. Nepieciešamības gadījumā devu var samazināt par jebkuru daudzumu (ieskaitot infūzijas pārtraukšanu) blakusparādību ārstēšanai. Apmēram 75% pacientu ar apmierinošu reakciju uz ārstēšanu, ir nepieciešama deva ≤ 9,6 μg/dienā. Nieru darbības traucējumi Nav veikti pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Ievadot zikonotīdu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzības pasākumi. Aknu darbības traucējumi Nav veikti pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ievadot zikonotīdu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzības pasākumi. Pediatriskā populācija Zikonotīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
2

Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Intratekālai lietošanai.
Zikonotīds jāievada kā nepārtraukta infūzija caur intratekālo katetru, izmantojot ārējo vai iekšējo implantēto mehānisko infūzijas sūkni, kas spēj ievadīt precīzu infūzijas daudzumu. Tā kā sekundārā meningīta risks pēc ilgstošas intratekālās telpas katetrizācijas ir lielāks, lietojot ārējā katetra infūzijas sistēmu, ieteicams izmantot iekšējās sistēmas zikonotīda ievadīšanai ilgākajos periodos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārējā katetra sistēmu vajadzētu lietot tikai tad, ja nevar implantēt iekšējo sistēmu.
Kad jāievada neliela zikonotīda deva, piemēram, sākot titrēšanu, zikonotīds pirms lietošanas jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kopā ar IT ķīmijterapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ilgstoša lietošana Kaut arī zikonotīds tika pētīts ilgtermiņa, atklātos efektivitātes un drošuma klīniskajos pētījumos, netika veikti kontrolēti pētījumi, kas ilga vairāk par 3 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Netika izslēgta ilgstoša vietējā toksiskā iedarbība uz muguras smadzenēm, ar to saistīti klīniskie dati ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ilgstošas ārstēšanas gadījumā jāievēro piesardzības pasākumi.
Infekciju risks Zāļu ievadīšana intratekālajā (IT) ceļā ietver potenciāli smagu infekciju risku, tādu kā meningīts, kas var apdraudēt dzīvību. Sakarā ar mikroorganismu iekļūšanu caur katetru vai infūzijas sistēmu nejaušu inficēšanu, meningīts ir zināma komplikācija zāļu intratekālai ievadīšanai, īpaši lietojot ārējās sistēmas.
Pacientiem un ārstiem jāuzmanās, ja parādās meningīta tipiskie simptomi un pazīmes.
Katetra gala zemāks novietojums var samazināt ar zikonotīdu saistītu neiroloģisku blakusparādību biežumu. Rūpīgi jāapsver katetra gala novietojums, lai nodrošinātu adekvātu pieeju muguras nociceptīviem segmentiem, samazinot zāļu koncentrāciju smadzeņu līmeņos.
Tikai neliels skaits pacientu vienlaicīgi saņēma sistēmisko ķīmijterapiju un IT zikonotīdu. Jāievēro piesardzības pasākumi, ievadot zikonotīdu pacientiem, kas saņem sistēmisko ķīmijterapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās Kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanos, kas parasti norit bez simptomiem, bieži novēro pacientiem, kuri lieto intratekālo zikonotīdu. Kreatīnkināzes līmeņa strauju paaugstināšanos novēro reti. Tomēr ieteicama kreatīnkināzes līmeņa novērošana. Kreatīnkināzes līmeņa straujas paaugstināšanās vai
3

klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā vienlaicīgi ar miopātijas vai rabdomiolīzes klīniskām pazīmēm jāapsver zikonotīda lietošanas pārtraukšana.
Paaugstinātas jutības reakcijas Paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaktisko šoku, netika novērotas klīniskos pētījumos un IT ceļā ievadīta zikonotīda imunogenitāte ir zema. Tomēr nevar izslēgt smago alerģisko reakciju iespēju un ir saņemti spontāni ziņojumi par anafilaktiskām reakcijām.
Kognitīvas un neiropsihiskas blakusparādības Bieži novēro kognitīvās un neiropsihiskās blakusparādības pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu. Kognitīvie traucējumi parasti parādās pēc dažām ārstēšanas nedēļām. Pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu, novērotas akūto psihisko traucējumu epizodes, tādas kā halucinācijas, paranoidālās reakcijas, naidīgums, agresivitāte, delīrijs, psihoze un maniakālās reakcijas. Ja attīstās kognitīvo traucējumu vai neiropsihisko blakusparādību pazīmes vai simptomi, zikonotīda deva jāsamazina vai tā lietošana jāpārtrauc, bet jāizvērtē arī citi veicinošie iemesli. Zikonotīda kognitīvas reakcijas ir atgriezeniskas 1–4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, bet dažos gadījumos tās var saglabāties. Pirms un pēc zikonotīda intratekālo infūziju sākšanas ieteicams, ka pacientus novērtē neiropsihiatrijas speciālists.
Pacientiem ar stiprām hroniskām sāpēm ir lielāks pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu biežums, nekā vidēji populācijā. Jutīgiem pacientiem zikonotīds var izraisīt vai pastiprināt depresiju, kas saistīta ar pašnāvības risku.
Centrālās nervu sistēmas (CNS) nomākums Pacientiem zikonotīda lietošanas laikā tika novērota apziņas nomākšana. Pacients parasti paliek pie samaņas un elpošana nav nomākta. Lēkme var pāriet pati, bet zikonotīda lietošana ir jāpārtrauc, kamēr beidzas lēkme. Šādiem pacientiem turpmākā zikonotīda lietošana nav ieteicama. Jāapsver CNS nomācošo zāļu vienlaicīgas lietošanas pārtraukšana, jo tas var novest pie uzbudinājuma samazināšanās.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Formāli mijiedarbības klīniskie pētījumi starp zikonotīdu un citām zālēm nav veikti. Tomēr zema zikonotīda koncentrācija plazmā, universālās peptidāzes metabolisms un relatīvi zems plazmas saistošais proteīns (skatīt 5.2. apakšpunktu) padara neiespējamu uz metabolisma balstītu mijiedarbību vai plazmas proteīna aizstāšanas tipa mijiedarbību starp zikonotīdu un citām zālēm.
Nav klīnisko datu par IT ķīmijterapiju un IT zikonotīda mijiedarbību. Zikonotīds ir kontrindicēts vienlaicīgai lietošanai ar IT ķīmijterapiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Tikai neliels skaits pacientu saņēma sistēmisko ķīmijterapiju un IT zikonotīdu. Jāievēro piesardzības pasākumi, ievadot zikonotīdu pacientiem, kas saņem sistēmisko ķīmijterapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kas ietekmē īpašas peptidāzes/proteāzes, neietekmē zikonotīda plazmas iedarbību. Balstoties uz ļoti ierobežotiem klīniskiem pētījumiem, angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem (piem., benazeprils, lizinoprils un moeksiprils) un HIV proteāzes inhibitoriem (piem., ritonavīrs, sakinavīrs, indinavīrs) nav izteiktas ietekmes uz plazmas zikonotīda iedarbību.
Zikonotīds neiedarbojas uz opiātu receptoriem. Ja, uzsākot zikonotīda terapiju, pārtrauc opiātu lietošanu, opiātu lietošanas pārtraukšanai jābūt pakāpeniskai. Pacientiem, kuriem atceļ IT opiātus, dažu nedēļu laikā pakāpeniski jāsamazina IT opiātu infūzijas deva un tā jāaizstāj ar iekšējās lietošanas opiātu līdzvērtīgu devu. IT morfija devu stabilizēšanai iespējama IT zikonotīda pievienošana (skatīt 5.1. apakšpunktu), bet tam nepieciešams pievērst īpašu uzmanību, jo pētījumā 202, neskatoties uz zemajām zikonotīda devām, tika novērota augsta nevēlamu neiropsihiatrisko reakciju (kur dažas no
4

tām bija smagas) incidence (apjukums/anormāla domāšana, paranoidālas reakcijas un halucinācijas, anormāla gaita). Pievienojot IT zikonotīdu IT morfijam, tika novērota vemšana un anoreksija, kā arī perifērā tūska. IT morfija pievienošana IT zikonotīda devu stabilizēšanai ir labāk panesama (ir ticis ziņots par niezi) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Novērota miegainības biežuma palielināšanās, ievadot zikonotīdu vienlaicīgi ar sistēmisko baklofēnu, klonidīnu, bupivakaīnu vai propofolu, tādēļ pagaidām šo zāļu vienlaicīga lietošana būtu jāizslēdz.
Nav klīnisko datu par daļējo opioīdu agonistu (piem., buprenorfīna) vienlaicīgu lietošanu ar zikonotīdu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par zikonotīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Zikonotīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai zikonotīds/metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar zikonotīdu jāpieņem, izvērtējot ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Īpaši pētījumi, lai novērtētu zikonotīda lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav veikti. Pētījumā par žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti ietekmi tēviņiem nenovēroja, turpretī mātītēm samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu), implantācijas vietu un dzīvo embriju skaits (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zikonotīds mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Zikonotīds var izraisīt apjukumu, miegainību un citas neiroloģiskās blakusparādības, tāpēc pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar mehānismiem.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Nepārtrauktas intratekālās infūzijas veidā ievadīta zikonotīda drošums ir novērtēts vairāk nekā 1400 pacientiem, kas piedalījās akūto un hronisko sāpju klīniskos pētījumos. Ārstēšanas ilgums svārstījās no vienas stundas bolus infūzijas līdz vairāk nekā 6 gadu ilgstošai lietošanai. Vidējais iedarbības laiks bija 43 dienas. Infūzijas devas bija 0,03–912 μg/dienā, ar vidējo beigu devu 7,2 μg/dienā.
Klīniskos pētījumos 88% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežākās blakusparādības, kas novērotas ilglaicīgos klīniskos pētījumos, bija reibonis (42%), slikta dūša (30%), nistagms (23%),
5

apjukuma stāvoklis (25%), anormāla gaita (16%), atmiņas traucējumi (13%), neskaidra redze (14%), galvassāpes (12%), astēnija (13%), vemšana (11%) un miegainība (10%). Lielākā daļa blakusparādību bija nelielas vai mērenas un ar laiku pārgāja.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas intratekālajos klīniskajos pētījumos ar zikonotīdu (īslaicīgas un ilgstošas iedarbības), tabulā apkopotas pēc sastopamības rādītājiem, ja vien nav norādīts citādi. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

Ļoti bieži (≥ 1/10) Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) Ļoti reti (< 1/10 000) Nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži
apjukuma stāvoklis

Bieži

Retāk

Nav zināms

sepse, meningīts

samazināta ēstgriba, anoreksija

Anafilaktiska reakcijaa

trauksme, dzirdes halucinācijas, bezmiegs, uzbudināmība, dezorientācija, halucinācijas, redzes halucinācijas, depresija, paranoja, aizkaitināmība, depresijas saasinājums, nervozitāte, afekta labilitāte, izmaiņas psihiskajā stāvoklī, palielināta trauksme, palielināts apjukums

delīrijs, psihotiskie traucējumi, domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums, bloķētas domas, anormāli sapņi, agresivitāte

6

Orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
reibonis, nistagms, atmiņas traucējumi, galvassāpes, miegainība

Acu bojājumi

neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Retāk

Nav zināms

dizartrija, amnēzija, garšas traucējumi, tremors, līdzsvara traucējumi, ataksija, afāzija, dedzinoša sajūta, nomierināšanās, parestēzijas, hipoestēzija, uzmanības traucējumi, runas traucējumi, arefleksija, koordinācijas traucējumi, posturālais reibonis, kognitīvie traucējumi, hiperestēzija, hiporefleksija, garšas zudums, nomākta apziņa, jutīguma traucējumi, ožas traucējumi, intelektuālās darbības traucējumi diplopija, redzes traucējumi, fotofobija vertigo, tinīts

nesakarīgums, bezsamaņa, koma, stupors, konvulsijas, cerebrovaskulārie traucējumi, encefalopātija

ortostatiskā hipotensija, hipotensija aizdusa

priekškambaru fibrilācija
respiratorais distress

caureja, sausums mutē, aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēdera augšdaļā
nieze, pastiprināta svīšana sāpes locekļos, mialģija, spazmas muskuļos, krampji muskuļos, muskuļu vājums, artralģija,

dispepsija
izsitumi rabdomiolīze, miozīts, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās, kakla sāpes

7

Orgānu sistēmu Ļoti bieži klasifikācija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

gaitas traucējumi, astēnija

Bieži

Retāk

Nav zināms

perifērā tūska urīna retence, urīna aizture, sāpīga un apgrūtināta urinēšana, urīna nesaturēšana nogurums, hipertermija, letarģija, perifērā tūska, drebuļi, ģībonis, sāpes krūtīs, aukstuma sajūta, sāpes, nervozitātes sajūta, pastiprinātas sāpes

akūta nieru mazspēja apgrūtināta staigāšana

Izmeklējumi a. No spontāniem ziņojumiem

paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs, samazināta ķermeņa masa

elektrokardiogrammas anormalitātes, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes un kreatīna fosfokināzes MM līmenis asinīs, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Meningīts

Zāļu ievadīšanai intratekālā ceļā ir potenciāli smagu infekciju risks, tādu kā meningīts, kas var apdraudēt dzīvību. Pacientiem un ārstiem jāuzmanās, ja parādās meningīta tipiskie simptomi un pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās parasti noritēja bez simptomiem. Kreatīnkināzes līmeni ieteicams kontrolēt. Kreatīna fosfokināzes līmeņa straujas vai nozīmīgas paaugstināšanās un vienlaikus novērotu miopātijas vai rabdomiolīzes klīnisku pazīmju gadījumā jāapsver zikonotīda lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar CNS saistītās nevēlamās blakusparādības

Pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu, bieži novēro kognitīvās un neiropsihiskās blakusparādības. Kognitīvie traucējumi parasti parādās pēc dažām ārstēšanas nedēļām. Pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu, novērotas akūtu psihisku traucējumu epizodes, piemēram, halucinācijas, paranoidālās reakcijas, naidīgums, agresivitāte, delīrijs, psihoze un maniakālās reakcijas. Ja attīstās kognitīvo traucējumu vai neiropsihisko blakusparādību pazīmes vai simptomi, zikonotīda deva jāsamazina vai tā lietošana jāpārtrauc, bet jāizvērtē arī citi veicinošie cēloņi. Zikonotīda kognitīvā iedarbība ir atgriezeniska parasti 1–4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, bet dažos gadījumos tā var saglabāties. Pirms un pēc zikonotīda intratekālo infūziju sākšanas ieteicams, ka pacientus novērtē neiropsihiatrijas speciālists (skatīt 4.4. apakšpunktu).

8

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pētījumos ar intravenozu infūziju veseli vīrieši – brīvprātīgie saņēma zikonotīdu devās līdz 70000 μg/dienā vai 3200 reizes maksimālo ieteicamo dienas intratekālās infūzijas devu. Gandrīz visiem pacientiem, kas saņēma lielas zikonotīda devas intravenozi, tika novērota posturālā hipotensija.
Maksimālā ieteicamā intratekālā deva ir 21,6 μg/dienā. Maksimālā paredzētā intratekālā zikonotīda deva klīniskos pētījumos sastādīja 912 μg/dienā pēc pieaugošas titrēšanas 7 dienu laikā.
Simptomi Vienā klīniskā pētījumā vīrietis – vēža slimnieks saņēma nejaušu IT zikonotīda pārdozēšanu 744 μg 24 stundu laikā (31 μg/stundā) un atsāka ārstēšanu ar paredzēto devu pēc sāpju intensitātes vizuālā analoga skala (SIVAS) samazināšanas no 82 līdz 2,5 mm. Dažiem pacientiem, kas saņēma intratekālās devas, kuras pārsniedza maksimālo ieteicamo devu, novēroja pastiprinātus farmakoloģiskos efektus, piem., ataksiju, nistagmu, reiboni, stuporu, nomāktu apziņu, muskuļu spazmas, apjukuma stāvokli, sedāciju, hipotensiju, afāziju, runas traucējumus, sliktu dūšu un vemšanu. Nebija norādījumu par respiratoru nomākšanu. Lielākā daļa novērotu pacientu atguvās 24 stundu laikā pēc zāļu atcelšanas.
Kontrole Pacientiem pēc pārdozēšanas jāveic vispārējie medicīniskie atbalsta pasākumi, kamēr netiks likvidēts zāļu pastiprinātais farmakoloģiskais efekts.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretsāpju līdzekļi, citi pretsāpju un pretdrudža līdzekļi, ATĶ kods: N02BG08
Darbības mehānisms Zikonotīds ir ω-konopeptīda sintētiskais analogs, MVIIA, kas tika atrasts Conus magus jūras gliemeža indē. Tas ir N-tipa kalcija kanālu blokators NKKB (NCCB – N-type calcium channel blocker). NKK regulē neiromediatoru izdali specifiskos neironos, kuri atbild par sāpju apstrādi muguras smadzenēs. Savienojumā ar šiem neirāliem NKK zikonotīds inhibē pret spriegumu jutīgu kalcija plūsmas primāros centrtieces nociceptoros, kas beidzas muguras smadzeņu mugurējā raga virspusējos slāņos. Savukārt, tas inhibē to neiromediatoru izdali (ieskaitot vielu P) un tādējādi muguras smadzeņu sāpju signāla parādīšanos.
Farmakodinamiskā iedarbība Kaut gan tika novērotas statistiski nozīmīgas saistības un pieņemama korelācija starp iedarbību uz cerebrospinālo šķidrumu CSŠ (CSF – cerebrospinal fluid) un (ASC, Cmax) klīnisko reakciju pakāpi 1 stundu pēc IT ievadīšanas, tomēr netika noteiktas labi definētas saistības starp devu, koncentrāciju un atbildi. Daudzi pret terapiju uzņēmīgi pacienti saņem gandrīz maksimālo pretsāpju līdzekļu devu dažu stundu laikā pēc piemērotas devas iedošanas. Tomēr, dažiem pacientiem maksimālie efekti var tikt aizkavēti apmēram uz 24 stundām. Ņemot vērā atsāpināšanu un blakusparādības pie līdzīgām devām, ieteicamais intervāls starp devu palielināšanos ir 48 stundas vai vairāk. Ja nepieciešams, devu var samazināt par jebkuru daudzumu (ieskaitot infūzijas pārtraukšanu), lai novērstu blakusparādības.
9

Nervu sistēmas blakusparādības, īpaši reibonis, slikta dūša un gaitas traucējumi korelē ar iedarbību uz CSŠ, kaut gan noteikta saistība netika definēta. Zema plazmas iedarbība notiek IT infūzijas laika sakarā ar zemu ieteiktu IT infūzijas rādītāju un relatīvi ātru plazmas attīrīšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādējādi ar sistēmisko iedarbību saistītiem farmakoloģiskiem efektiem jābūt minimāliem. Vidējā deva pie reakcijas ir apmēram 6,0 μg/dienā un apmēram 75% pacientiem, kuriem ir reakcija, ir nepieciešama deva ≤ 9,6 μg/dienā. Lai ierobežotu nopietnu blakusparādību biežumu, ir ieteicama maksimālā deva 21,6 μg/dienā. Tomēr, klīniskos pētījumos tika novērots, ka pacienti, kas panes devas 21,6 μg/dienā pēc lēnas titrēšanas 3 – 4 nedēļu periodā, galvenokārt panes lielākas devas līdz pat 48,0 μg/dienā. Nav pierādījumu par farmakoloģiskās tolerances attīstību pret zikonotīdu pacientiem. Tomēr, ņemot vērā ierobežotus datus, nevar izslēgt tolerances attīstību. Jāveic intratekālā katetra caurlaidības pārbaude, ja nepieciešama zikonotīda deva pakāpeniski pieaug un nav ieguvuma vai blakusparādību pieauguma. Alternatīvi devu režīmi, piemēram, mazāku zikonotīda devu ievades sākšana un ievadīšana bolus injekciju veidā, izpētīti tikai dažos pētījumos, par kuriem pieejami dati literatūrā. Mazāku devu lietošana nepārtrauktā ievadīšanā tika pierādīta nolūkā sasniegt labāku iedarbību, bet ar mazāku skaitu blakusparādību. Pētījumi par bolus ievadi liecina, ka devu ievadīšana bolus veidā var noderēt to pacientu noteikšanā, kam varētu būt ieguvumi no zikonotīda lietošanas ilgtermiņā, tomēr tad var rasties vairāk blakusparādību nekā pēc nepārtrauktām infūzijām. Šie pētījumi vedina domāt, ka šie alternatīvie zikonotīda ievadīšanas paņēmieni ir iespējami, tomēr ierobežotā pacientu skaita dēļ rezultāti ir nepārliecinoši un šobrīd nav pieejami pietiekami pierādījumi, lai izteiktu galīgus ieteikumus šādiem alternatīviem devu ievades režīmiem. Klīniskā efektivitāte un drošums Tika veikti trīs placebo kontrolēti IT zikonotīda klīniskie pētījumi. Divi īstermiņa pētījumi, 95-001 (ļaundabīgās sāpes) un 96-002 (neļaundabīgās sāpes), kas iekļauj 366 pacientus, pierādīja intratekālā zikonotīda efektivitāti stipru hronisku sāpju ārstēšanā, izmantojot procentu izmaiņas sāpju intensitātes vizuālā analoga skalā SIVAS (VASPI – visual analog scale of pain intensity) kā pirmo efektivitātes mērījumu. Šie pētījumi bija īstermiņa, 5 un 6 dienas attiecīgi, un tajos lietoja ātrāku devu palielināšanu un lielākās devas nekā ieteikts 4.2. apakšpunktā.
10

Pētījuma 95-001 efektivitātes rezultāti

Sākotnējā rezultāta nozīmējums

Parametrs Vidējais SIVAS rezultāts

Zikonotīds (n = 71) 74,1 (± 13,82)

Placebo (n = 40) 77,9 (± 13,60)

p-vērtība _

sākumpunktā, mm (SN)

Vidējais SIVAS rezultāts

35,7 (± 33,27)

61,0 (± 22,91)

_

sākotnējas titrēšanas beigās,

mm (SN)

SIVAS rezultāta uzlabošanas

51,4 (± 43,63)

18,1 (± 28,28)

< 0,001

% sākotnējās titrēšanas beigās (SN) Reaģējušie pacientia n (%)

34 (47,9%)

7 (17,5%)

0,001

Deva titrēšanas beigās (μg/st)

Vidēji

0,91

Mediāna

0,60

Diapazons

0,074 – 9,36

aReaģējuši pacienti tika noteikti kā pacienti, kuriem 1) novēroja ≥ 30% SIVAS (sāpju intensitātes

vizuālā analoga skala) rezultātu samazināšanos salīdzinājumā ar sākumpunktu; 2) vienlaicīgi saņēma

stabilus vai samazinātus opioīdu pretsāpju līdzekļus; un 3) bija nemainīgs opiātu tips no preinfūzijas,

ja saņēma opiātus.

SN – standarta novirze.

Efektivitātes rezultāti no pētījuma 96-002

Parametrs

Sākotnējā rezultāta nozīmējums

Zikonotīds (n = 169)b

Placebo (n = 86)

p-vērtība

Vidējais SIVAS rezultāts

80,1 (± 15,10)

76,9 (± 14,58)

_

sākumpunktā, mm (SN)

Vidējais SIVAS rezultāts

54,4 (± 29,30)

71,9 (± 30,93)

_

sākotnējas titrēšanas beigās, mm (SN)

SIVAS rezultāta uzlabošanas

31,2 (± 38,69)

6,0 (± 42,84)

< 0,001

% sākotnējās titrēšanas

beigās (SN) Reaģējuši pacientia n (%)

57 (33,7%)

11 (12,8%)

< 0,001

Deva titrēšanas beigās (μg/hr)

Vidēji

1.02

Mediāna

0.50

Diapazons

0,019 – 9,60

aReaģējuši pacienti tika noteikti kā pacienti, kuriem 1) novēroja ≥ 30% SIVAS rezultātu

samazināšanos salīdzinājumā ar sākumpunktu; 2) vienlaicīgi saņēma stabilus vai samazinātus opioīdu

pretsāpju līdzekļus; un 3) bija nemainīgs opiātu tips no preinfūzijas, ja saņēma opiātus. b164 pacientiem bija zikonotīda SIVAS rezultāti titrēšanas beigās. SN – standarta novirze.

Sāpju etioloģija pētījumos 95-001 (ļaundabīgas sāpes) un 96-002 (neļaundabīgas sāpes) bija dažādas un ietvēra sāpes kaulos (n = 38), galvenokārt kaulu metastāžu dēļ (n = 34), mielopātiju (n = 38), pusei no viņiem bija mugurkaula ievainojums ar paralīzi (n = 19), neiropātiju (n = 79), radikulopātiju (n = 24), sāpes mugurkaulā (n = 91), galvenokārt neveiksmīgas mugurkaula operācijas dēļ (n = 82), un citas etioloģijas (n = 82). Dažiem pacientiem bija vairāk par vienu sāpju cēloni. IT zikonotīda efektivitāte bija acīmredzama visās grupās.

11

Pētījums 301 (n = 220) bija ilgstošs (21 dienu), kas iekļāva piesardzīgāku titrēšanu un IT zikonotīda zemākas devas, tajā piedalījās visgrūtāk ārstējamo pacientu grupa no trīs pētījumiem. Visiem pacientiem pētījumā 301 IT terapija kopā ar pretsāpju līdzekļiem bija neveiksmīga un viņu ārsti uzskatīja, ka 97% pacientu bija grūti ārstējami, lietojot pašlaik pieejamas ārstēšanas metodes. Lielākai daļai bija sāpes mugurkaulā (n = 134), īpaši pēc neveiksmīgas mugurkaula operācijas (n = 110); mazākam skaitam bija neiropātija (n = 36). Tikai pieciem pacientiem bija ļaundabīgas sāpes. Primārais kritiskais punkts bija procentu izmaiņas SIVAS skalā. IT zikonotīda efektivitāte pētījumā 301 bija zemāka nekā divos iepriekšējos īslaicīgos pētījumos. Blakusparādību biežums un smagums arī bija zemāki.

Efektivitātes rezultāti no pētījuma 301

Sākotnējā rezultāta nozīmējums

Parametrs Vidējais SIVAS rezultāts

Zikonotīds (n = 112) 80,7 (± 14,98)

Placebo (n = 108) 80,7 (± 14,91)

p-vērtība -

sākumpunktā, mm (SN)

Vidējais SIVAS rezultāts

67,9 (± 22,89)

74,1 (± 21,28)

_

sākotnējas titrēšanas beigās,

mm (SN)

SIVAS rezultāta uzlabošanas %

14,7 (± 27,71)

7,2 (± 24,98)

0,0360

sākotnējās titrēšanas beigās

(SN) Reaģējuši pacientia n (%)

18 (16,1%)

13 (12,0%)

0,390

Deva titrēšanas beigās (μg/hr)

Vidēji

0,29

Mediāna

0,25

Diapazons

0,0 – 0,80

aReaģējuši pacienti tika noteikti kā pacienti, kuriem novēroja ≥ 30% SIVAS rezultātu samazināšanos

salīdzinājumā ar sākumpunktu.

SN – standarta novirze.

Kombināciju pētījumi ar IT morfiju. Klīniskie pētījumi 201 un 202 norādīja, ka IT zikonotīda un IT morfija kombinācija var efektīvi samazināt sāpes un samazināt sistēmisko opioīdu lietošanu ilgstošā laika periodā pacientiem, kuru sāpes nav iespējams adekvāti kontrolēt, izmantojot viņu maksimāli panesamo IT zikonotīda devu (mediānā 8,7 µg/dienā, vidējā 25,7 µg/dienā – pētījums 201) vai kombinējot ar tikai ar IT morfiju (pētījums 202). Ja tiek pievienots IT zikonotīds IT morfija devu stabilizēšanai, tāpat kā uzsākot IT zikonotīda monoterapiju, iespējama psihopātisku blakusparādību izpausme (piemēram, halucinācijas, paranoīdas reakcijas) vai arī var būt nepieciešama medikamentu lietošanas pārtraukšana sakarā ar blakusparādību pastiprināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Zikonotīda CSŠ farmakokinētiskās īpašības tika pētītas vienu stundu pēc IT infūzijas 1–10 μg zikonotīda pacientiem ar hroniskām sāpēm. Vēl tika pētītās plazmas farmakokinētiskās īpašības pēc intravenozām devām (0,3–10 μg/kg/24 st). IT un intravenozie farmakokinētiskie dati ir apkopoti zemāk.

12

Zikonotīda CSŠ un plazmas farmakokinētiskās īpašības [vidēji ± SD (vidēji)]

Ievadīšanas ceļš
Intratekālais Intravenozais

Šķidru ma
matri kss CSŠ

Pacientu skaits
23

Plazma 21

KL (ml/min)
0,38 ± 0,56 (0,26)
270 ± 44 (260)

KL = klīrenss; Sd = sadales daudzums; t½ = sadale

Sd (ml)
155 ± 263 (99)
30460 ± 6366 (29320)

t½ (st)
4,6 ± 0,9 (4,5)
1,3 ± 0,3 (1,3)

Uzsūkšanās Pēc vienas stundas IT ievadīšanas (1–10 μg), gan kumulatīvās iedarbības (ASC; diapazons: 83,6– 608 ng/h/ml) un lielākās iedarbības (Cmax; diapazons: 16,4–132 ng/ml) vērtības bija mainīgas un atkarīgas no devas, bet parādījās tikai aptuveni proporcionāli devām. Plazmas koncentrācijas pēc nepārtrauktām (≥ 48 st) IT infūzijām (≤ 21,6 μg/dienā) bija relatīvi zemas un parasti nediagnosticējamas (piem., apmēram 80% no plazmas paraugiem, kas paņemti no pacientiem ar sāpēm, nesatur mērāmās zāles; < 0,04 ng/ml). Netika novērota zikonotīda uzkrāšana plazmā pēc ilgstošās IT ievadīšanas (līdz 9 mēnešiem).

Izkliede Vidējais zikonotīda CSŠ izkliedes tilpums (Sd: 99 ml) ir starp muguras smadzeņu CSŠ daudzumu (apmēram 75 ml) un kopējo CSŠ daudzumu (apmēram 130 ml). Zikonotīds tiek sadalīts galvenokārt CSŠ, pirms tas ieiet sistēmiskā cirkulācijā. Sasniedzot sistēmisko cirkulāciju, zikonotīds tiek sadalīts plašāk, balstoties uz plazmas izkliedes tilpumu kas sastāda apmēram 30 l, un sastāda tikai 53% no robežas (nespecifiskā) cilvēku plazmas proteīna.

Biotransformācija Zikonotīds ir peptīds, kas sastāv no 25 dabiskām L-konfigurācijas aminoskābēm, un ievērojami nemetabolizējas CSŠ. Pēc iziešanas sistēmiskajā cirkulācijā, zikonotīds pirmkārt ir jutīgs proteolitiskai šķelšanai, ko veic dažādas universālās peptidāzes/proteāzes, kas atrodas lielākajā daļā orgānu (piem., nierēs, aknās, plaušās, muskuļos utt.), un tādējādi tiek sadalīts peptīdu fragmentos un individuālās brīvās aminoskābēs. Ražotās brīvas aminoskābes uznesīs šūnu nesējsistēmas un tās tiks pakļautas normālam starpmetabolismam vai izmantotas kā pamats būtiskiem biosintētiskiem procesiem. Sakarā ar šo peptidāžu plašu izplatīšanu aknu vai nieru bojājumiem nevajadzētu skart zikonotīda sistēmisko klīrensu. Dažādu proteolitiskās šķelšanas produktu bioloģiskā aktivitāte netika novērtēta. Maz iespējams, ka zikonotīda šķelšanas produktiem būs ievērojama bioloģiskā aktivitāte, jo peptīdiem, kas sastāv no atsevišķām peptīdu cilpu struktūrām, kā tika atklāts, ir saistošā līdzība ar N-tipa sprieguma jūtīgiem kalcija kanāliem, kuri ir par dažām lieluma pakāpēm zemāki nekā pamatsastāvdaļa (zikonotīda).

Eliminācija Vidējais zikonotīda KL (0,38 ml/min) aptuveni atbilst pieaugušā cilvēka CSŠ apgrozījuma koeficentam (0,3 – 0,4 ml/min). Tādējādi, zikonotīds tiks izvadīts no CSŠ (vidējais t½ = 4,6 st.) ar CSŠ tilpuma plūsmu no CNS caur arahnoidālā apvalka bārkstiņām ar turpmāko pārnesi sistēmiskajā cirkulācijā. Ļoti lēni cirkulējošās plazmas zikonotīda koncentrācijas var novērot pēc IT ievadīšanas sakarā ar zemu IT infūzijas koeficentu un relatīvi ātru plazmas klīrensu. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods (t½) ir 1,3 st. Zikonotīds ir peptīds ar relatīvi mazu molekulāro masu (MS = 2639) un to filtrē nieru kamoliņi, bet tikai minimālais zikonotīda daudzums (< 1%) ir atrodams cilvēka urīnā pēc intravenozās ievadīšanas. Tas notiek tāpēc, ka lielākā daļa izfiltrētās aktīvas vielas ir ātri uzsūkta šūnās un tiek ātri transportēta atpakaļ uz sistēmisko cirkulāciju.

13

Nieru un aknu darbības traucējumi Nav ticis veikts neviens formāls pētījums, kas novērtētu ietekmi nieru vai aknu traucējumu gadījumā; tomēr, ņemot vērā to, ka peptidāzes atrodas dažādos ķermeņa orgānos, nav paredzams, ka nieru vai aknu traucējumi ievērojami ietekmēs zikonotīda iedarbību.
Citas īpašas pacientu grupas Kaut gan ir pieejami tikai ierobežoti dati, nav nepārprotamu rases, auguma, ķermeņa masas, dzimuma vai vecuma efektu uz CSŠ zikonotīda iedarbību pēc IT ievadīšanas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.
Subhroniskās nepārtrauktas intratekālās infūzijas pētījumos žurkām un suņiem tika novērota iedarbība uz uzvedību pie devām ≥ 8 reizēs lielākām nekā maksimāli ieteicamā klīniskās intratekālās infūzijas deva 21,6 μg/dienā (uz mg/kg pamata). Šie efekti tika noteikti, pārsniedzot zikonotīda farmakoloģisko devu, nevis neirotoksisko bojājumu vai mērķorgānu toksicitātes dēļ. Novērojumi iekļāva pārejošus un atgriezeniskus neiroloģiskus efektus, kas ietvēra tremoru, nekoordinētas kustības un hiper- un hipoaktivitāti.
Ilgstošā N-tipa kalcija kanālu bloka neirālo funkciju ilgstošas sekas netika novērotas eksperimentos ar dzīvniekiem. Eksperimentos ar dzīvniekiem netika pētītas neiroloģiskā signāla izmaiņas. Zikonotīds neinducēja bakteriālo gēnu mutāciju un nebija genotoksisks. Netika veikti ilgstoši pētījumi uz dzīvniekiem, lai izvērtētu zikonotīda kancerogēno potenciālu. Tomēr, zikonotīds neinducēja šūnu transformāciju in vitro pārbaudē Sīrijas kāmju embrijiem (SKE) un nepaaugstināja šūnu proliferāciju (pirmsaudzēja bojājuma veidošanās) vai apoptozi pēc subhroniskās intratekālās iedarbības suņiem.
Reproduktivitātes pētījumos žurkām netika novērota iedarbība uz tēviņiem, mātītēm tika novērotas corpora lutea, implantācijas vietu un dzīvo embriju skaita samazināšanās. Netika novērotas blakusparādības mātīšu vairošanās vai postnatālai attīstībai žurkām pie sistēmiskās iedarbības līdz pat 2300 reizēm cilvēka iedarbības pie maksimāli ieteicamās intratekālās devas.
Zikonotīds nebija teratogēns žurkām un trušiem pie iedarbības < 100 reizes cilvēka plazmas līmeņa.
Šie rezultāti nenorāda uz ievērojamu risku cilvēkiem sakarā ar relatīvi augstu sistēmisko iedarbību, kuru efektus uz žurkām un trušiem nepieciešams noskaidrot.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Metionīns Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām Sālsskābe (pH regulētājs) Nātrija hidroksīds (pH regulētājs)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
14

6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi
Uzglabāšana lietošanas laikā (atšķaidītas zāles) Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 60 dienas pie 37°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ja zāles ir atšķaidītas, tās nekavējoties jāievada infūzijas sūknī. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par zāļu uzglabāšanas laiku un nosacījumiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas pie 2°C – 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētā aseptiskā vidē.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar fluoru saturošu polimēru.
Katrs flakons satur 20 ml šķīduma infūzijām.
Viens flakons iepakojumā.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Ja nepieciešama atšķaidīšana, pirms lietošanas Prialt jāatšķaida aseptiski ar konservantu nesaturošu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Infūzijas sūknī izmantojamā šķīduma koncentrācija nedrīkst būt mazāka par 5 μg/ml zikonotīda ārējam sūknim un 25 μg/ml iekšējam sūknim.
Jāievēro stingras aseptiskas procedūras infūzijas šķīduma pagatavošanas un sūkņa uzpildes laikā. Pacientam un veselības speciālistam jāzina, kā sagatavot ārējās un iekšējās infūzijas sistēmu un jāievēro piesardzības pasākumi pret infekciju.
Sūkņu lietošanai no ražotāja jāsaņem īpašas instrukcijas.
Pierādīta Prialt ķīmiskā un fizikālā saderība ar implantējamo Synchromed sūkni un ārējo CADD-mikrosūkni ar augstāk norādīto koncentrācijas pakāpi. Ķīmiskā un fizioloģiskā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 14 dienas pie 37ºC Synchromed sūknī, kad sūknis iepriekš netika pakļauts zāļu iedarbībai. Tāpēc sākotnēji ievadītais šķīdums jānomaina pēc 14 dienām.
Prialt ir stabils 60 dienas pie 37°C Synchromed sūknī, kurš iepriekš tika pakļauts zāļu iedarbībai. Stabilitāte tika pierādīta 21 dienu istabas temperatūrā CADD-mikrosūknī.
Tehniskie dati ir sniegti tikai kā informācija, un tiem nav jāierobežo veselības aprūpes speciālistu izvēle. Prialt ievadīšanai jāizmanto CE iezīmēti sūkņi, kas ir līdzvērtīgi Synchromed un CADD-mikrosūkņiem.
Sūkņi, kas iepriekš lietoti citu zāļu ievadīšanai, jāizmazgā trīs reizes ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām (bez konservantiem) pirms uzpildīt ar Prialt. Pēc iespējas jāsamazina gaisa ievadīšana sūkņa rezervuārā vai kārtridžā, jo skābeklis var sabojāt zikonotīdu.
15

Pirms uzsākt ārstēšanu, iekšējais sūknis jāizskalo trīs reizes ar 2 ml Prialt koncentrācijā 25 μg/ml. Prialt koncentrācija sākotnējā sūknī var samazināties adsorbcijas dēļ uz ierīces virsmām, un/vai atšķaidīšanas dēļ ierīces starptelpā. Tāpēc pēc Prialt pirmās lietošanas rezervuārs jāiztukšo un jāuzpilda pēc 14 dienām. Vēlāk sūknis jāiztukšo un jāuzpilda ik pēc 60 dienām. Prialt pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav daļiņu un krāsas maiņas. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja šķīduma krāsa izmainījusies, tas kļuvis duļķains vai redzamas daļiņas. Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 17493 Greifswald-Insel Riems Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/302/004 – 20 ml šķīdums infūzijām 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2005. gada 21. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 18. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
16

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prialt 100 mikrogrami/ml šķīdums infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens ml šķīduma satur 100 μg zikonotīda (ziconotide) (acetāta veidā). Katrs 1 ml flakons satur 100 μg zikonotīda (acetāta veidā). Katrs 2 ml flakons satur 200 μg zikonotīda (acetāta veidā). Katrs 5 ml flakons satur 500 μg zikonotīda (acetāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums infūzijām (infūzijām). Caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zikonotīds ir paredzēts stipru, hronisku sāpju ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nepieciešama intratekalā (IT) anestēzija. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšanu ar zikonotīdu var veikt tikai intratekālajā zāļu ievadīšanā pieredzējuši ārsti. Devas Pieaugušie (ieskaitot vecākus pacientus ≥ 65 g.v.) Ieteicamā sākotnējā zikonotīda deva ir 2,4 μg/dienā un tā ir jātitrē katram pacientam individuāli atkarībā no pacienta analgētisko līdzekļu atbildes reakcijas un blakusparādībām. Pacientiem var palielināt devu par ≤ 2,4 μg/dienā, līdz maksimālai devai 21,6 μg/dienā. Minimālais intervāls starp devu palielināšanām ir 24 stundas, ieteicamais intervāls drošuma apsvērumu dēļ ir 48 stundas un vairāk. Nepieciešamības gadījumā devu var samazināt par jebkuru daudzumu (ieskaitot infūzijas pārtraukšanu) blakusparādību ārstēšanai. Apmēram 75% pacientu ar apmierinošu reakciju uz ārstēšanu, ir nepieciešama deva ≤ 9,6 μg/dienā. Nieru darbības traucējumi Nav veikti pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Ievadot zikonotīdu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzības pasākumi.
17

Aknu darbības traucējumi
Nav veikti pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ievadot zikonotīdu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzības pasākumi.
Pediatriskā populācija
Zikonotīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta.
Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Intratekālai lietošanai.
Zikonotīds jāievada kā nepārtraukta infūzija caur intratekālo katetru, izmantojot ārējo vai iekšējo implantēto mehānisko infūzijas sūkni, kas spēj ievadīt precīzu infūzijas daudzumu. Tā kā sekundārā meningīta risks pēc ilgstošas intratekālās telpas katetrizācijas ir lielāks, lietojot ārējā katetra infūzijas sistēmu, ieteicams izmantot iekšējās sistēmas zikonotīda ievadīšanai ilgākajos periodos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārējā katetra sistēmu vajadzētu lietot tikai tad, ja nevar implantēt iekšējo sistēmu.
Kad jāievada neliela zikonotīda deva, piemēram, sākot titrēšanu, zikonotīds pirms lietošanas jāatšķaida ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana kopā ar IT ķīmijterapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ilgstoša lietošana Kaut arī zikonotīds tika pētīts ilgtermiņa, atklātos efektivitātes un drošuma klīniskajos pētījumos, netika veikti kontrolēti pētījumi, kas ilga vairāk par 3 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Netika izslēgta ilgstoša vietējā toksiskā iedarbība uz muguras smadzenēm ar to saistīti klīniskie dati ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ilgstošas ārstēšanas gadījumā jāievēro piesardzības pasākumi.
Infekciju risks Zāļu ievadīšana intratekālajā (IT) ceļā ietver potenciāli smagu infekciju risku, tādu kā meningīts, kas var apdraudēt dzīvību. Sakarā ar mikroorganismu iekļūšanu caur katetru vai infūzijas sistēmu nejaušu inficēšanu, meningīts ir zināma komplikācija zāļu intratekālai ievadīšanai, īpaši lietojot ārējās sistēmas.
Pacientiem un ārstiem jāuzmanās, ja parādās meningīta tipiskie simptomi un pazīmes.
Katetra gala zemāks novietojums var samazināt ar zikonotīdu saistītu neiroloģisku blakusparādību biežumu. Rūpīgi jāapsver katetra gala novietojums, lai nodrošinātu adekvātu pieeju muguras nociceptīviem segmentiem, samazinot zāļu koncentrāciju smadzeņu līmeņos.
18

Tikai neliels skaits pacientu vienlaicīgi saņēma sistēmisko ķīmijterapiju un IT zikonotīdu. Jāievēro piesardzības pasākumi, ievadot zikonotīdu pacientiem, kas saņem sistēmisko ķīmijterapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās Kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanos, kas parasti norit bez simptomiem, bieži novēro pacientiem, kuri lieto intratekālo zikonotīdu. Kreatīnkināzes līmeņa strauju paaugstināšanos novēro reti. Tomēr ieteicama kreatīnkināzes līmeņa novērošana. Kreatīnkināzes līmeņa straujas paaugstināšanās vai klīniski nozīmīgas paaugstināšanās gadījumā vienlaicīgi ar miopātijas vai rabdomiolīzes klīniskām pazīmēm jāapsver zikonotīda lietošanas pārtraukšana.
Paaugstinātas jutības reakcijas Paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaktisko šoku, netika novērotas klīniskos pētījumos un IT ceļā ievadīta zikonotīda imunogenitāte ir zema. Tomēr nevar izslēgt smago alerģisko reakciju iespēju un ir saņemti spontāni ziņojumi par anafilaktiskām reakcijām.
Kognitīvas un neiropsihiskas blakusparādības Bieži novēro kognitīvās un neiropsihiskās blakusparādības pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu. Kognitīvie traucējumi parasti parādās pēc dažām ārstēšanas nedēļām. Pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu, novērotas akūto psihisko traucējumu epizodes, tādas kā halucinācijas, paranoidālās reakcijas, naidīgums, agresivitāte, delīrijs, psihoze un maniakālās reakcijas. Ja attīstās kognitīvo traucējumu vai neiropsihisko blakusparādību pazīmes vai simptomi, zikonotīda deva jāsamazina vai tā lietošana jāpārtrauc, bet jāizvērtē arī citi veicinošie iemesli. Zikonotīda kognitīvas reakcijas ir atgriezeniskas 1–4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, bet dažos gadījumos tās var saglabāties. Pirms un pēc zikonotīda intratekālo infūziju sākšanas ieteicams, ka pacientus novērtē neiropsihiatrijas speciālists.
Pacientiem ar stiprām hroniskām sāpēm ir lielāks pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu biežums, nekā vidēji populācijā. Jutīgiem pacientiem zikonotīds var izraisīt vai pastiprināt depresiju, kas saistīta ar pašnāvības risku.
Centrālās nervu sistēmas (CNS) nomākums Pacientiem zikonotīda lietošanas laikā tika novērota apziņas nomākšana. Pacients parasti paliek pie samaņas un elpošana nav nomākta. Lēkme var pāriet pati, bet zikonotīda lietošana ir jāpārtrauc, kamēr beidzas lēkme. Šādiem pacientiem turpmākā zikonotīda lietošana nav ieteicama. Jāapsver CNS nomācošo zāļu vienlaicīgas lietošanas pārtraukšana, jo tas var novest pie uzbudinājuma samazināšanās.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Formāli mijiedarbības klīniskie pētījumi starp zikonotīdu un citām zālēm nav veikti. Tomēr zema zikonotīda koncentrācija plazmā, universālās peptidāzes metabolisms un relatīvi zems plazmas saistošais proteīns (skatīt 5.2. apakšpunktu) padara neiespējamu uz metabolisma balstītu mijiedarbību vai plazmas proteīna aizstāšanas tipa mijiedarbību starp zikonotīdu un citām zālēm.
Nav klīnisko datu par IT ķīmijterapiju un IT zikonotīda mijiedarbību. Zikonotīds ir kontrindicēts vienlaicīgai lietošanai ar IT ķīmijterapiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Tikai neliels skaits pacientu saņēma sistēmisko ķīmijterapiju un IT zikonotīdu. Jāievēro piesardzības pasākumi, ievadot zikonotīdu pacientiem, kas saņem sistēmisko ķīmijterapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Zāles, kas ietekmē īpašas peptidāzes/proteāzes, neietekmē zikonotīda plazmas iedarbību. Balstoties uz ļoti ierobežotiem klīniskiem pētījumiem, angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem (piem., benazeprils, lizinoprils un moeksiprils) un HIV proteāzes inhibitoriem (piem., ritonavīrs, sakinavīrs, indinavīrs) nav izteiktas ietekmes uz plazmas zikonotīda iedarbību.
19

Zikonotīds neiedarbojas uz opiātu receptoriem. Ja, uzsākot zikonotīda terapiju, pārtrauc opiātu lietošanu, opiātu lietošanas pārtraukšanai jābūt pakāpeniskai. Pacientiem, kuriem atceļ IT opiātus, dažu nedēļu laikā pakāpeniski jāsamazina IT opiātu infūzijas deva un tā jāaizstāj ar iekšējās lietošanas opiātu līdzvērtīgu devu. IT morfija devu stabilizēšanai iespējama IT zikonotīda pievienošana (skatīt 5.1. apakšpunktu), bet tam nepieciešams pievērst īpašu uzmanību, jo pētījumā 202, neskatoties uz zemajām zikonotīda devām, tika novērota augsta nevēlamu neiropsihiatrisko reakciju (kur dažas no tām bija smagas) incidence (apjukums/anormāla domāšana, paranoidālas reakcijas un halucinācijas, anormāla gaita). Pievienojot IT zikonotīdu IT morfijam, tika novērota vemšana un anoreksija, kā arī perifērā tūska. IT morfija pievienošana IT zikonotīda devu stabilizēšanai ir labāk panesama (ir ticis ziņots par niezi) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Novērota miegainības biežuma palielināšanās, ievadot zikonotīdu vienlaicīgi ar sistēmisko baklofēnu, klonidīnu, bupivakaīnu vai propofolu, tādēļ pagaidām šo zāļu vienlaicīga lietošana būtu jāizslēdz.
Nav klīnisko datu par daļējo opioīdu agonistu (piem., buprenorfīna) vienlaicīgu lietošanu ar zikonotīdu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par zikonotīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Zikonotīdu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai zikonotīds/metabolīti izdalās cilvēka pienā.
Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.
Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar zikonotīdu jāpieņem, izvērtējot ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Īpaši pētījumi, lai novērtētu zikonotīda lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti, nav veikti. Pētījumā par žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti ietekmi tēviņiem nenovēroja, turpretī mātītēm samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu), implantācijas vietu un dzīvo embriju skaits (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zikonotīds mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Zikonotīds var izraisīt apjukumu, miegainību un citas neiroloģiskās blakusparādības, tāpēc pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar mehānismiem.
20

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Nepārtrauktas intratekālās infūzijas veidā ievadīta zikonotīda drošums ir novērtēts vairāk nekā 1400 pacientiem, kas piedalījās akūto un hronisko sāpju klīniskos pētījumos. Ārstēšanas ilgums svārstījās no vienas stundas bolus infūzijas līdz vairāk nekā 6 gadu ilgstošai lietošanai. Vidējais iedarbības laiks bija 43 dienas. Infūzijas devas bija 0,03–912 μg/dienā, ar vidējo beigu devu 7,2 μg/dienā.

Klīniskos pētījumos 88% pacientu novēroja blakusparādības. Visbiežākās blakusparādības, kas novērotas ilglaicīgos klīniskos pētījumos, bija reibonis (42%), slikta dūša (30%), nistagms (23%), apjukuma stāvoklis (25%), anormāla gaita (16%), atmiņas traucējumi (13%), neskaidra redze (14%), galvassāpes (12%), astēnija (13%), vemšana (11%) un miegainība (10%). Lielākā daļa blakusparādību bija nelielas vai mērenas un ar laiku pārgāja.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas intratekālajos klīniskajos pētījumos ar zikonotīdu (īslaicīgas un ilgstošas iedarbības), tabulā apkopotas pēc sastopamības rādītājiem, ja vien nav norādīts citādi. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

Ļoti bieži (≥ 1/10) Bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) Retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) Reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) Ļoti reti (< 1/10 000) Nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži
apjukuma stāvoklis

Bieži

Retāk

Nav zināms

sepse, meningīts

samazināta ēstgriba, anoreksija

Anafilaktiska reakcijaa

trauksme, dzirdes halucinācijas, bezmiegs, uzbudināmība, dezorientācija, halucinācijas, redzes halucinācijas, depresija, paranoja, aizkaitināmība, depresijas saasinājums, nervozitāte, afekta labilitāte, izmaiņas psihiskajā stāvoklī, palielināta trauksme, palielināts apjukums

delīrijs, psihotiskie traucējumi, domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums, bloķētas domas, anormāli sapņi, agresivitāte

21

Orgānu sistēmu klasifikācija Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
reibonis, nistagms, atmiņas traucējumi, galvassāpes, miegainība

Acu bojājumi

neskaidra redze

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Retāk

Nav zināms

dizartrija, amnēzija, garšas traucējumi, tremors, līdzsvara traucējumi, ataksija, afāzija, dedzinoša sajūta, nomierināšanās, parestēzijas, hipoestēzija, uzmanības traucējumi, runas traucējumi, arefleksija, koordinācijas traucējumi, posturālais reibonis, kognitīvie traucējumi, hiperestēzija, hiporefleksija, garšas zudums, nomākta apziņa, jutīguma traucējumi, ožas traucējumi, intelektuālās darbības traucējumi diplopija, redzes traucējumi, fotofobija vertigo, tinīts

nesakarīgums, bezsamaņa, koma, stupors, konvulsijas, cerebrovaskulārie traucējumi, encefalopātija

ortostatiskā hipotensija, hipotensija aizdusa

priekškambaru fibrilācija
respiratorais distress

caureja, sausums mutē, aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēdera augšdaļā
nieze, pastiprināta svīšana sāpes locekļos, mialģija, spazmas muskuļos, krampji muskuļos, muskuļu vājums, artralģija,

dispepsija
izsitumi rabdomiolīze, miozīts, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās, kakla sāpes

22

Orgānu sistēmu Ļoti bieži klasifikācija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

gaitas traucējumi, astēnija

Bieži

Retāk

Nav zināms

perifērā tūska urīna retence, urīna aizture, sāpīga un apgrūtināta urinēšana, urīna nesaturēšana nogurums, hipertermija, letarģija, perifērā tūska, drebuļi, ģībonis, sāpes krūtīs, aukstuma sajūta, sāpes, nervozitātes sajūta, pastiprinātas sāpes

akūta nieru mazspēja apgrūtināta staigāšana

Izmeklējumi a. No spontāniem ziņojumiem

paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs, samazināta ķermeņa masa

elektrokardiogrammas anormalitātes, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes un kreatīna fosfokināzes MM līmenis asinīs, paaugstināta ķermeņa temperatūra

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Meningīts

Zāļu ievadīšanai intratekālā ceļā ir potenciāli smagu infekciju risks, tādu kā meningīts, kas var apdraudēt dzīvību. Pacientiem un ārstiem jāuzmanās, ja parādās meningīta tipiskie simptomi un pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās parasti noritēja bez simptomiem. Kreatīnkināzes līmeni ieteicams kontrolēt. Kreatīna fosfokināzes līmeņa straujas vai nozīmīgas paaugstināšanās un vienlaikus novērotu miopātijas vai rabdomiolīzes klīnisku pazīmju gadījumā jāapsver zikonotīda lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar CNS saistītās nevēlamās blakusparādības

Pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu, bieži novēro kognitīvās un neiropsihiskās blakusparādības. Kognitīvie traucējumi parasti parādās pēc dažām ārstēšanas nedēļām. Pacientiem, kurus ārstē ar zikonotīdu, novērotas akūtu psihisku traucējumu epizodes, piemēram, halucinācijas, paranoidālās reakcijas, naidīgums, agresivitāte, delīrijs, psihoze un maniakālās reakcijas. Ja attīstās kognitīvo traucējumu vai neiropsihisko blakusparādību pazīmes vai simptomi, zikonotīda deva jāsamazina vai tā lietošana jāpārtrauc, bet jāizvērtē arī citi veicinošie cēloņi. Zikonotīda kognitīvā iedarbība ir atgriezeniska parasti 1–4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas, bet dažos gadījumos tā var saglabāties. Pirms un pēc zikonotīda intratekālo infūziju sākšanas ieteicams, ka pacientus novērtē neiropsihiatrijas speciālists (skatīt 4.4. apakšpunktu).

23

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pētījumos ar intravenozu infūziju veseli vīrieši – brīvprātīgie saņēma zikonotīdu devās līdz 70000 μg/dienā vai 3200 reizes maksimālo ieteicamo dienas intratekālās infūzijas devu. Gandrīz visiem pacientiem, kas saņēma lielas zikonotīda devas intravenozi, tika novērota posturālā hipotensija.
Maksimālā ieteicamā intratekālā deva ir 21,6 μg/dienā. Maksimālā paredzētā intratekālā zikonotīda deva klīniskos pētījumos sastādīja 912 μg/dienā pēc pieaugošas titrēšanas 7 dienu laikā.
Simptomi Vienā klīniskā pētījumā vīrietis – vēža slimnieks saņēma nejaušu IT zikonotīda pārdozēšanu 744 μg 24 stundu laikā (31 μg/stundā) un atsāka ārstēšanu ar paredzēto devu pēc sāpju intensitātes vizuālā analoga skala (SIVAS) samazināšanas no 82 līdz 2,5 mm. Dažiem pacientiem, kas saņēma intratekālās devas, kuras pārsniedza maksimālo ieteicamo devu, novēroja pastiprinātus farmakoloģiskos efektus, piem., ataksiju, nistagmu, reiboni, stuporu, nomāktu apziņu, muskuļu spazmas, apjukuma stāvokli, sedāciju, hipotensiju, afāziju, runas traucējumus, sliktu dūšu un vemšanu. Nebija norādījumu par respiratoru nomākšanu. Lielākā daļa novērotu pacientu atguvās 24 stundu laikā pēc zāļu atcelšanas.
Kontrole Pacientiem pēc pārdozēšanas jāveic vispārējie medicīniskie atbalsta pasākumi, kamēr netiks likvidēts zāļu pastiprinātais farmakoloģiskais efekts.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretsāpju līdzekļi, citi pretsāpju un pretdrudža līdzekļi, ATĶ kods: N02BG08
Darbības mehānisms Zikonotīds ir ω-konopeptīda sintētiskais analogs, MVIIA, kas tika atrasts Conus magus jūras gliemeža indē. Tas ir N-tipa kalcija kanālu blokators NKKB (NCCB – N-type calcium channel blocker). NKK regulē neiromediatoru izdali specifiskos neironos, kuri atbild par sāpju apstrādi muguras smadzenēs. Savienojumā ar šiem neirāliem NKK zikonotīds inhibē pret spriegumu jutīgu kalcija plūsmas primāros centrtieces nociceptoros, kas beidzas muguras smadzeņu mugurējā raga virspusējos slāņos. Savukārt, tas inhibē to neiromediatoru izdali (ieskaitot vielu P) un tādējādi muguras smadzeņu sāpju signāla parādīšanos.
Farmakodinamiskā iedarbība Kaut gan tika novērotas statistiski nozīmīgas saistības un pieņemama korelācija starp iedarbību uz cerebrospinālo šķidrumu CSŠ (CSF – cerebrospinal fluid) un (ASC, Cmax) klīnisko reakciju pakāpi 1 stundu pēc IT ievadīšanas, tomēr netika noteiktas labi definētas saistības starp devu, koncentrāciju un atbildi. Daudzi pret terapiju uzņēmīgi pacienti saņem gandrīz maksimālo pretsāpju līdzekļu devu dažu stundu laikā pēc piemērotas devas iedošanas. Tomēr, dažiem pacientiem maksimālie efekti var tikt aizkavēti apmēram uz 24 stundām. Ņemot vērā atsāpināšanu un blakusparādības pie līdzīgām devām, ieteicamais intervāls starp devu palielināšanos ir 48 stundas vai vairāk. Ja nepieciešams, devu var samazināt par jebkuru daudzumu (ieskaitot infūzijas pārtraukšanu), lai novērstu blakusparādības.
24

Nervu sistēmas blakusparādības, īpaši reibonis, slikta dūša un gaitas traucējumi korelē ar iedarbību uz CSŠ, kaut gan noteikta saistība netika definēta. Zema plazmas iedarbība notiek IT infūzijas laika sakarā ar zemu ieteiktu IT infūzijas rādītāju un relatīvi ātru plazmas attīrīšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādējādi ar sistēmisko iedarbību saistītiem farmakoloģiskiem efektiem jābūt minimāliem. Vidējā deva pie reakcijas ir apmēram 6,0 μg/dienā un apmēram 75% pacientiem, kuriem ir reakcija, ir nepieciešama deva ≤ 9,6 μg/dienā. Lai ierobežotu nopietnu blakusparādību biežumu, ir ieteicama maksimālā deva 21,6 μg/dienā. Tomēr, klīniskos pētījumos tika novērots, ka pacienti, kas panes devas 21,6 μg/dienā pēc lēnas titrēšanas 3 – 4 nedēļu periodā, galvenokārt panes lielākas devas līdz pat 48,0 μg/dienā. Nav pierādījumu par farmakoloģiskās tolerances attīstību pret zikonotīdu pacientiem. Tomēr, ņemot vērā ierobežotus datus, nevar izslēgt tolerances attīstību. Jāveic intratekālā katetra caurlaidības pārbaude, ja nepieciešama zikonotīda deva pakāpeniski pieaug un nav ieguvuma vai blakusparādību pieauguma. Alternatīvi devu režīmi, piemēram, mazāku zikonotīda devu ievades sākšana un ievadīšana bolus injekciju veidā, izpētīti tikai dažos pētījumos, par kuriem pieejami dati literatūrā. Mazāku devu lietošana nepārtrauktā ievadīšanā tika pierādīta nolūkā sasniegt labāku iedarbību, bet ar mazāku skaitu blakusparādību. Pētījumi par bolus ievadi liecina, ka devu ievadīšana bolus veidā var noderēt to pacientu noteikšanā, kam varētu būt ieguvumi no zikonotīda lietošanas ilgtermiņā, tomēr tad var rasties vairāk blakusparādību nekā pēc nepārtrauktām infūzijām. Šie pētījumi vedina domāt, ka šie alternatīvie zikonotīda ievadīšanas paņēmieni ir iespējami, tomēr ierobežotā pacientu skaita dēļ rezultāti ir nepārliecinoši un šobrīd nav pieejami pietiekami pierādījumi, lai izteiktu galīgus ieteikumus šādiem alternatīviem devu ievades režīmiem. Klīniskā efektivitāte un drošums Tika veikti trīs placebo kontrolēti IT zikonotīda klīniskie pētījumi. Divi īstermiņa pētījumi, 95-001 (ļaundabīgās sāpes) un 96-002 (neļaundabīgās sāpes), kas iekļauj 366 pacientus, pierādīja intratekālā zikonotīda efektivitāti stipru hronisku sāpju ārstēšanā, izmantojot procentu izmaiņas sāpju intensitātes vizuālā analoga skalā SIVAS (VASPI – visual analog scale of pain intensity) kā pirmo efektivitātes mērījumu. Šie pētījumi bija īstermiņa, 5 un 6 dienas attiecīgi, un tajos lietoja ātrāku devu palielināšanu un lielākās devas nekā ieteikts 4.2. apakšpunktā.
25

Pētījuma 95-001 efektivitātes rezultāti

Sākotnējā rezultāta nozīmējums

Parametrs Vidējais SIVAS rezultāts

Zikonotīds (n = 71) 74,1 (± 13,82)

Placebo (n = 40) 77,9 (± 13,60)

p-vērtība _

sākumpunktā, mm (SN)

Vidējais SIVAS rezultāts

35,7 (± 33,27)

61,0 (± 22,91)

_

sākotnējas titrēšanas beigās,

mm (SN)

SIVAS rezultāta uzlabošanas

51,4 (± 43,63)

18,1 (± 28,28)

< 0,001

% sākotnējās titrēšanas beigās (SN) Reaģējušie pacientia n (%)

34 (47,9%)

7 (17,5%)

0,001

Deva titrēšanas beigās (μg/st)

Vidēji

0,91

Mediāna

0,60

Diapazons

0,074 – 9,36

aReaģējuši pacienti tika noteikti kā pacienti, kuriem 1) novēroja ≥ 30% SIVAS (sāpju intensitātes

vizuālā analoga skala) rezultātu samazināšanos salīdzinājumā ar sākumpunktu; 2) vienlaicīgi saņēma

stabilus vai samazinātus opioīdu pretsāpju līdzekļus; un 3) bija nemainīgs opiātu tips no preinfūzijas,

ja saņēma opiātus.

SN – standarta novirze.

Efektivitātes rezultāti no pētījuma 96-002

Parametrs

Sākotnējā rezultāta nozīmējums

Zikonotīds (n = 169)b

Placebo (n = 86)

p-vērtība

Vidējais SIVAS rezultāts

80,1 (± 15,10)

76,9 (± 14,58)

_

sākumpunktā, mm (SN)

Vidējais SIVAS rezultāts

54,4 (± 29,30)

71,9 (± 30,93)

_

sākotnējas titrēšanas beigās, mm (SN)

SIVAS rezultāta uzlabošanas

31,2 (± 38,69)

6,0 (± 42,84)

< 0,001

% sākotnējās titrēšanas

beigās (SN) Reaģējuši pacientia n (%)

57 (33,7%)

11 (12,8%)

< 0,001

Deva titrēšanas beigās (μg/hr)

Vidēji

1.02

Mediāna

0.50

Diapazons

0,019 – 9,60

aReaģējuši pacienti tika noteikti kā pacienti, kuriem 1) novēroja ≥ 30% SIVAS rezultātu

samazināšanos salīdzinājumā ar sākumpunktu; 2) vienlaicīgi saņēma stabilus vai samazinātus opioīdu

pretsāpju līdzekļus; un 3) bija nemainīgs opiātu tips no preinfūzijas, ja saņēma opiātus. b164 pacientiem bija zikonotīda SIVAS rezultāti titrēšanas beigās. SN – standarta novirze.

Sāpju etioloģija pētījumos 95-001 (ļaundabīgas sāpes) un 96-002 (neļaundabīgas sāpes) bija dažādas un ietvēra sāpes kaulos (n = 38), galvenokārt kaulu metastāžu dēļ (n = 34), mielopātiju (n = 38), pusei no viņiem bija mugurkaula ievainojums ar paralīzi (n = 19), neiropātiju (n = 79), radikulopātiju (n = 24), sāpes mugurkaulā (n = 91), galvenokārt neveiksmīgas mugurkaula operācijas dēļ (n = 82), un citas etioloģijas (n = 82). Dažiem pacientiem bija vairāk par vienu sāpju cēloni. IT zikonotīda efektivitāte bija acīmredzama visās grupās.

26

Pētījums 301 (n = 220) bija ilgstošs (21 dienu), kas iekļāva piesardzīgāku titrēšanu un IT zikonotīda zemākas devas, tajā piedalījās visgrūtāk ārstējamo pacientu grupa no trīs pētījumiem. Visiem pacientiem pētījumā 301 IT terapija kopā ar pretsāpju līdzekļiem bija neveiksmīga un viņu ārsti uzskatīja, ka 97% pacientu bija grūti ārstējami, lietojot pašlaik pieejamas ārstēšanas metodes. Lielākai daļai bija sāpes mugurkaulā (n = 134), īpaši pēc neveiksmīgas mugurkaula operācijas (n = 110); mazākam skaitam bija neiropātija (n = 36). Tikai pieciem pacientiem bija ļaundabīgas sāpes. Primārais kritiskais punkts bija procentu izmaiņas SIVAS skalā. IT zikonotīda efektivitāte pētījumā 301 bija zemāka nekā divos iepriekšējos īslaicīgos pētījumos. Blakusparādību biežums un smagums arī bija zemāki.

Efektivitātes rezultāti no pētījuma 301

Sākotnējā rezultāta nozīmējums

Parametrs Vidējais SIVAS rezultāts

Zikonotīds (n = 112) 80,7 (± 14,98)

Placebo (n = 108) 80,7 (± 14,91)

p-vērtība -

sākumpunktā, mm (SN)

Vidējais SIVAS rezultāts

67,9 (± 22,89)

74,1 (± 21,28)

_

sākotnējas titrēšanas beigās,

mm (SN)

SIVAS rezultāta uzlabošanas %

14,7 (± 27,71)

7,2 (± 24,98)

0,0360

sākotnējās titrēšanas beigās

(SN) Reaģējuši pacientia n (%)

18 (16,1%)

13 (12,0%)

0,390

Deva titrēšanas beigās (μg/hr)

Vidēji

0,29

Mediāna

0,25

Diapazons

0,0 – 0,80

aReaģējuši pacienti tika noteikti kā pacienti, kuriem novēroja ≥ 30% SIVAS rezultātu samazināšanos

salīdzinājumā ar sākumpunktu.

SN – standarta novirze.

Kombināciju pētījumi ar IT morfiju. Klīniskie pētījumi 201 un 202 norādīja, ka IT zikonotīda un IT morfija kombinācija var efektīvi samazināt sāpes un samazināt sistēmisko opioīdu lietošanu ilgstošā laika periodā pacientiem, kuru sāpes nav iespējams adekvāti kontrolēt, izmantojot viņu maksimāli panesamo IT zikonotīda devu (mediānā 8,7 µg/dienā, vidējā 25,7 µg/dienā – pētījums 201) vai kombinējot ar tikai ar IT morfiju (pētījums 202). Ja tiek pievienots IT zikonotīds IT morfija devu stabilizēšanai, tāpat kā uzsākot IT zikonotīda monoterapiju, iespējama psihopātisku blakusparādību izpausme (piemēram, halucinācijas, paranoīdas reakcijas) vai arī var būt nepieciešama medikamentu lietošanas pārtraukšana sakarā ar blakusparādību pastiprināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Zikonotīda CSŠ farmakokinētiskās īpašības tika pētītas vienu stundu pēc IT infūzijas 1–10 μg zikonotīda pacientiem ar hroniskām sāpēm. Vēl tika pētītās plazmas farmakokinētiskās īpašības pēc intravenozām devām (0,3–10 μg/kg/24 st). IT un intravenozie farmakokinētiskie dati ir apkopoti zemāk.

27

Zikonotīda CSŠ un plazmas farmakokinētiskās īpašības [vidēji ± SD (vidēji)]

Ievadīšanas ceļš
Intratekālais Intravenozais

Šķidru ma
matri kss CSŠ

Pacientu skaits
23

Plazma 21

KL (ml/min)
0,38 ± 0,56 (0,26)
270 ± 44 (260)

KL = klīrenss; Sd = sadales daudzums; t½ = sadale

Sd (ml)
155 ± 263 (99)
30460 ± 6366 (29320)

t½ (st)
4,6 ± 0,9 (4,5)
1,3 ± 0,3 (1,3)

Uzsūkšanās Pēc vienas stundas IT ievadīšanas (1–10 μg), gan kumulatīvās iedarbības (ASC; diapazons: 83,6– 608 ng/h/ml) un lielākās iedarbības (Cmax; diapazons: 16,4–132 ng/ml) vērtības bija mainīgas un atkarīgas no devas, bet parādījās tikai aptuveni proporcionāli devām. Plazmas koncentrācijas pēc nepārtrauktām (≥ 48 st) IT infūzijām (≤ 21,6 μg/dienā) bija relatīvi zemas un parasti nediagnosticējamas (piem., apmēram 80% no plazmas paraugiem, kas paņemti no pacientiem ar sāpēm, nesatur mērāmās zāles; < 0,04 ng/ml). Netika novērota zikonotīda uzkrāšana plazmā pēc ilgstošās IT ievadīšanas (līdz 9 mēnešiem).

Izkliede Vidējais zikonotīda CSŠ izkliedes tilpums (Sd: 99 ml) ir starp muguras smadzeņu CSŠ daudzumu (apmēram 75 ml) un kopējo CSŠ daudzumu (apmēram 130 ml). Zikonotīds tiek sadalīts galvenokārt CSŠ, pirms tas ieiet sistēmiskā cirkulācijā. Sasniedzot sistēmisko cirkulāciju, zikonotīds tiek sadalīts plašāk, balstoties uz plazmas izkliedes tilpumu, kas sastāda apmēram 30 l, un sastāda tikai 53% no robežas (nespecifiskā) cilvēku plazmas proteīna.

Biotransformācija Zikonotīds ir peptīds, kas sastāv no 25 dabiskām L-konfigurācijas aminoskābēm, un ievērojami nemetabolizējas CSŠ. Pēc iziešanas sistēmiskajā cirkulācijā, zikonotīds pirmkārt ir jutīgs proteolitiskai šķelšanai, ko veic dažādas universālās peptidāzes/proteāzes, kas atrodas lielākajā daļā orgānu (piem., nierēs, aknās, plaušās, muskuļos utt.), un tādējādi tiek sadalīts peptīdu fragmentos un individuālās brīvās aminoskābēs. Ražotās brīvas aminoskābes uznesīs šūnu nesējsistēmas un tās tiks pakļautas normālam starpmetabolismam vai izmantotas kā pamats būtiskiem biosintētiskiem procesiem. Sakarā ar šo peptidāžu plašu izplatīšanu aknu vai nieru bojājumiem nevajadzētu skart zikonotīda sistēmisko klīrensu. Dažādu proteolitiskās šķelšanas produktu bioloģiskā aktivitāte netika novērtēta. Maz iespējams, ka zikonotīda šķelšanas produktiem būs ievērojama bioloģiskā aktivitāte, jo peptīdiem, kas sastāv no atsevišķām peptīdu cilpu struktūrām, kā tika atklāts, ir saistošā līdzība ar N-tipa sprieguma jūtīgiem kalcija kanāliem, kuri ir par dažām lieluma pakāpēm zemāki nekā pamatsastāvdaļa (zikonotīda).

Eliminācija Vidējais zikonotīda KL (0,38 ml/min) aptuveni atbilst pieaugušā cilvēka CSŠ apgrozījuma koeficentam (0,3–0,4 ml/min). Tādējādi, zikonotīds tiks izvadīts no CSŠ (vidējais t½ = 4,6 st.) ar CSŠ tilpuma plūsmu no CNS caur arahnoidālā apvalka bārkstiņām ar turpmāko pārnesi sistēmiskajā cirkulācijā. Ļoti lēni cirkulējošās plazmas zikonotīda koncentrācijas var novērot pēc IT ievadīšanas sakarā ar zemu IT infūzijas koeficentu un relatīvi ātru plazmas klīrensu. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods (t½) ir 1,3 st. Zikonotīds ir peptīds ar relatīvi mazu molekulāro masu (MS = 2639) un to filtrē nieru kamoliņi, bet tikai minimālais zikonotīda daudzums (< 1%) ir atrodams cilvēka urīnā pēc intravenozās ievadīšanas. Tas notiek tāpēc, ka lielākā daļa izfiltrētās aktīvas vielas ir ātri uzsūkta šūnās un tiek ātri transportēta atpakaļ uz sistēmisko cirkulāciju.

28

Nieru un aknu darbības traucējumi Nav ticis veikts neviens formāls pētījums, kas novērtētu ietekmi nieru vai aknu traucējumu gadījumā; tomēr, ņemot vērā to, ka peptidāzes atrodas dažādos ķermeņa orgānos, nav paredzams, ka nieru vai aknu traucējumi ievērojami ietekmēs zikonotīda iedarbību.
Citas īpašas pacientu grupas Kaut gan ir pieejami tikai ierobežoti dati, nav nepārprotamu rases, auguma, ķermeņa masas, dzimuma vai vecuma efektu uz CSŠ zikonotīda iedarbību pēc IT ievadīšanas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iedarbību novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šī iedarbība nav būtiska.
Subhroniskās nepārtrauktas intratekālās infūzijas pētījumos žurkām un suņiem tika novērota iedarbība uz uzvedību pie devām ≥ 8 reizēs lielākām nekā maksimāli ieteicamā klīniskās intratekālās infūzijas deva 21,6 μg/dienā (uz mg/kg pamata). Šie efekti tika noteikti, pārsniedzot zikonotīda farmakoloģisko devu, nevis neirotoksisko bojājumu vai mērķorgānu toksicitātes dēļ. Novērojumi iekļāva pārejošus un atgriezeniskus neiroloģiskus efektus, kas ietvēra tremoru, nekoordinētas kustības un hiper- un hipoaktivitāti.
Ilgstošā N-tipa kalcija kanālu bloka neirālo funkciju ilgstošas sekas netika novērotas eksperimentos ar dzīvniekiem. Eksperimentos ar dzīvniekiem netika pētītas neiroloģiskā signāla izmaiņas. Zikonotīds neinducēja bakteriālo gēnu mutāciju un nebija genotoksisks. Netika veikti ilgstoši pētījumi uz dzīvniekiem, lai izvērtētu zikonotīda kancerogēno potenciālu. Tomēr, zikonotīds neinducēja šūnu transformāciju in vitro pārbaudē Sīrijas kāmju embrijiem (SKE) un nepaaugstināja šūnu proliferāciju (pirmsaudzēja bojājuma veidošanās) vai apoptozi pēc subhroniskās intratekālās iedarbības suņiem.
Reproduktivitātes pētījumos žurkām netika novērota iedarbība uz tēviņiem, mātītēm tika novērotas corpora lutea, implantācijas vietu un dzīvo embriju skaita samazināšanās. Netika novērotas blakusparādības mātīšu vairošanās vai postnatālai attīstībai žurkām pie sistēmiskās iedarbības līdz pat 2300 reizēm cilvēka iedarbības pie maksimāli ieteicamās intratekālās devas.
Zikonotīds nebija teratogēns žurkām un trušiem pie iedarbības < 100 reizes cilvēka plazmas līmeņa.
Šie rezultāti nenorāda uz ievērojamu risku cilvēkiem sakarā ar relatīvi augstu sistēmisko iedarbību, kuru efektus uz žurkām un trušiem nepieciešams noskaidrot.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Metionīns Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām Sālsskābe (pH regulētājs) Nātrija hidroksīds (pH regulētājs)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
29

6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi
Uzglabāšana lietošanas laikā (atšķaidītas zāles) Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 60 dienas pie 37°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ja zāles ir atšķaidītas, tās nekavējoties jāievada infūzijas sūknī. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par zāļu uzglabāšanas laiku un nosacījumiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas pie 2°C – 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētā aseptiskā vidē.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
I klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar fluoru saturošu polimēru.
Katrs flakons satur 1, 2 vai 5 ml šķīduma infūzijām.
Viens flakons iepakojumā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Ja nepieciešama atšķaidīšana, pirms lietošanas Prialt jāatšķaida aseptiski ar konservantu nesaturošu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Infūzijas sūknī izmantojamā šķīduma koncentrācija nedrīkst būt mazāka par 5 μg/ml zikonotīda ārējam sūknim un 25 μg/ml iekšējam sūknim.
Jāievēro stingras aseptiskas procedūras infūzijas šķīduma pagatavošanas un sūkņa uzpildes laikā. Pacientam un veselības speciālistam jāzina, kā sagatavot ārējās un iekšējās infūzijas sistēmu un jāievēro piesardzības pasākumi pret infekciju.
Sūkņu lietošanai no ražotāja jāsaņem īpašas instrukcijas.
Pierādīta Prialt ķīmiskā un fizikālā saderība ar implantējamo Synchromed sūkni un ārējo CADD-mikrosūkni ar augstāk norādīto koncentrācijas pakāpi. Ķīmiskā un fizioloģiskā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 14 dienas pie 37ºC Synchromed sūknī, kad sūknis iepriekš netika pakļauts zāļu iedarbībai. Tāpēc sākotnēji ievadītais šķīdums jānomaina pēc 14 dienām.
Prialt ir stabils 60 dienas pie 37°C Synchromed sūknī, kurš iepriekš tika pakļauts zāļu iedarbībai. Stabilitāte tika pierādīta 21 dienu istabas temperatūrā CADD-mikrosūknī.
Tehniskie dati ir sniegti tikai kā informācija, un tiem nav jāierobežo veselības aprūpes speciālistu izvēle. Prialt ievadīšanai jāizmanto CE iezīmēti sūkņi, kas ir līdzvērtīgi Synchromed un CADD-mikrosūkņiem.
30

Sūkņi, kas iepriekš lietoti citu zāļu ievadīšanai, jāizmazgā trīs reizes ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām (bez konservantiem) pirms uzpildīt ar Prialt. Pēc iespējas jāsamazina gaisa ievadīšana sūkņa rezervuārā vai kārtridžā, jo skābeklis var sabojāt zikonotīdu. Pirms uzsākt ārstēšanu, iekšējais sūknis jāizskalo trīs reizes ar 2 ml Prialt koncentrācijā 25 μg/ml. Prialt koncentrācija sākotnējā sūknī var samazināties adsorbcijas dēļ uz ierīces virsmām, un/vai atšķaidīšanas dēļ ierīces starptelpā. Tāpēc pēc Prialt pirmās lietošanas rezervuārs jāiztukšo un jāuzpilda pēc 14 dienām. Vēlāk sūknis jāiztukšo un jāuzpilda ik pēc 60 dienām. Prialt pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav daļiņu un krāsas maiņas. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja šķīduma krāsa izmainījusies, tas kļuvis duļķains vai redzamas daļiņas. Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 17493 Greifswald-Insel Riems Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/302/001 – 1 ml šķīdums infūzijām. EU/1/04/302/002 – 2 ml šķīdums infūzijām. EU/1/04/302/003 – 5 ml šķīdums infūzijām.
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2005. gada 21. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 18. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
31

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
32

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
RIEMSER Pharma GmbH Bahnhofstr. 44b 17489 Greifswald Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

•

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Nav piemērojams.

33

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prialt 25 mikrogrami/ml šķīdums infūzijām ziconotide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs mililitrs satur 25 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā) Katrs flakons satur 500 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Metionīns, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe un nātrija hidroksīds.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām. Viens 20 ml flakons 500 mikrogrami/20 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intratekālai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
36

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 17493 Greifswald-Insel Riems Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/302/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE UZ FLAKONA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Prialt 25 μg/ml šķīdums infūzijām ziconotide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs mililitrs satur 25 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā) Katrs flakons satur 500 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Metionīns, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe un nātrija hidroksīds.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums infūzijām. Viens 20 ml flakons 500 mikrogrami/20 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intratekālai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
38

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 17493 Greifswald-Insel Riems Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/04/302/004 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Prialt 100 mikrogrami/ml šķīdums infūzijām ziconotide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
1 ml: Katrs mililitrs satur 100 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). Katrs flakons satur 100 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). 2 ml: Katrs mililitrs satur 100 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). Katrs flakons satur 200 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). 5 ml: Katrs mililitrs satur 100 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). Katrs flakons satur 500 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Metionīns, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe un nātrija hidroksīds.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums infūzijām. 1 ml: Viens 1 ml flakons 1 ml 100 mikrogrami/1 ml 2 ml: Viens 2 ml flakons 2 ml 200 mikrogrami/2 ml 5 ml: Viens 5 ml flakons 5 ml 500 mikrogrami/5 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
40

Intratekālai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 17493 Greifswald-Insel Riems Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 1 ml: EU/1/04/302/001 2 ml: EU/1/04/302/002 5 ml: EU/1/04/302/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
41

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
42

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE UZ FLAKONA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Prialt 100 μg/ml infūzijām Ziconotide Intratekālai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
4. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml: 1 ml 100 μg/1 ml 2 ml: 2 ml 200 μg/2 ml 5 ml: 5 ml 500 μg/5 ml
6. CITA
43

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
44

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Prialt 25 mikrogrami/ml šķīdums infūzijām Zikonotīds (Ziconotide)
Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Prialt un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums ievada Prialt 3. Kā lietot Prialt 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Prialt 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Prialt un kādam nolūkam tās/to lieto
Prialt satur aktīvo vielu zikonotīdu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par sāpju remdinošiem vai pretsāpju līdzekļiem. Prialt lieto stipru, ilgstošu sāpju ārstēšanai pieaugušajiem, kam pretsāpju līdzekļi jāievada intratekālas injekcijas veidā (injekcija telpā ap muguras smadzenēm un smadzenēm).
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums ievada Prialt
Jums nedrīkst ievadīt Prialt šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret zikonotīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ievada pretvēža zāles telpā ap muguras smadzenēm.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums ievada Prialt, konsultējieties ar ārstu. - Ilgstošas Prialt lietošanas sekas šobrīd nav skaidras, un vēl nav izslēgta iespēja, ka zāles
toksiski iedarbojas uz muguras smadzenēm. Ja nepieciešama ilgstoša ārstēšana, iespējams būs vajadzīga rūpīga stāvokļa kontrole (par ko lems Jūsu ārsts). - Ja Jums ievada Prialt caur sūkni, kas atrodas ārpus Jūsu ķermeņa, ir svarīgi vienu reizi dienā pārbaudīt, vai nav infekcijas pazīmju vietā, kur caurule ieiet ķermenī. - Ja Jūs pamanījāt infekcijas pazīmes ap cauruli, tādas kā ādas apsārtumu, pietūkumu, sāpes vai izdalījumus, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu un jāuzsāk infekcijas ārstēšana. - Ja Jums parādās jutīgums vietā ap cauruli bez infekcijas pazīmēm, Jums pēc iespējas ātrāk jākonsultējas ar ārstu, jo jutīgums var būt infekcijas agrīna pazīme. - Ja Jums ievada Prialt caur sūkni, kas atrodas ārpus Jūsu ķermeņa, un kāda no infūzijas caurulēm atvienojas, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai medmāsu. - Ja Jums parādās kāds no sekojošiem simptomiem: augsta temperatūra, galvassāpes, stīvs kakls, nogurums, apjukums, slikta dūša, vemšana vai periodiskas lēkmes, tie var būt meningīta simptomi. Jums nekavējoties jāpaziņo ārstam, ja Jums ir kāds no augstāk minētiem simptomiem. - Ja Jūs pamanījāt nelabvēlīgas izmaiņas savā domāšanā, garastāvoklī vai atmiņā, lūdzu, pasakiet to savam ārstam. - Ja Jūs saņemat ķīmijterapiju, lūdzu, pasakiet to savam ārstam. - Iespējams, ka Jūsu asinīs paaugstināsies enzīma kreatīnkināzes līmenis un, lai gan tas parasti neizraisa simptomus un nerada problēmas, Jūsu ārsts iespējams kontrolēs šī enzīma līmeni.
45

Turklāt Jums laiku pa laikam var rasties problēmas ar muskuļiem. Šādā gadījumā nekavējoties vērsieties pie sava ārsta, kas iespējams izlems pārtraukt Prialt terapiju. - Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja pēc zāļu ievadīšanas jūtat kādu no šiem simptomiem: pēkšņa sēkšana, apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs, plakstiņu, sejas vai lūpu tūska, izsitumi vai nieze (īpaši, ja tiek skarts viss ķermenis). Tās var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīmes. - Pacientiem ar stiprām hroniskām sāpēm ir lielāks pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu biežums, nekā vidēji populācijā. Prialt tāpat var izraisīt vai pastiprināt depresiju cilvēkiem ar slieksmi uz to. Ja Jums ir depresija vai kādreiz bijusi depresija, informējiet par to savu veselības aprūpes speciālistu, pirms Jums tiek sākta terapija ar Prialt. Ja pēc Prialt ievades sākšanas depresijas izpausmes pasliktinās vai parādās citi simptomi, kas ietekmē garastāvokli, informējiet par to savu veselības aprūpes speciālistu. - Terapijas laikā Jūs varat izjust miegainību vai arī nespēju pilnībā uztvert apkārt esošo. Ja tas notiek, nekavējoties informējiet savu ārstu, kas iespējams izlems pārtraukt Prialt terapiju.
Bērni un pusaudži Prialt nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Prialt Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot (piemēram, baklofēnu, ko lieto muskuļu spasticitātes ārstēšanai, klonidīnu, ko lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai, bupivakaīnu, ko lieto vietējai anestēzijai, morfiju, ko lieto sāpju remdēšanai, propofolu, ko lieto vispārējai anestēzijai, vai citas zāles, ko ievada intratekālas injekcijas veidā (injekcija telpā ap muguras smadzenēm un smadzenēm)). Jūs varat just miegainību, lietojot Prialt vienlaicīgi ar citām pretsāpju zālēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Prialt grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Novērots, ka Prialt lietošana izraisa apjukumu un miegainību. Konsultējieties ar ārstu pirms vadīt transportlīdzekli vai strādāt ar mehānismiem.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā maksimālajā ieteicamajā intratekālajā devā (21,6 μg/dienā), t. i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Prialt
Jūsu ārstēšanu ar Prialt nodrošinās ārsts, kuram ir pieredze zāļu ievadīšanā telpā ap muguras smadzenēm, kā arī ārējo un iekšējo infūzijas sūkņu izmantošanā.
Ieteicamā sākuma deva ir ne vairāk kā 2,4 mikrogrami dienā. Ārsts pielāgos Prialt devu atkarībā no sāpju stipruma, pievienojot ne vairāk kā 2,4 mikrogramus/dienā. Maksimālā deva ir 21,6 mikrogrami/dienā. Ārstēšanas sākumā ārsts var palielināt devu ik pēc 1–2 dienām un biežāk. Ja nepieciešams, devu var samazināt vai pārtraukt ievadīšanu, ja ir pārāk izteiktas blakusparādības.
Prialt ievada ļoti lēnas nepārtrauktas injekcijas veidā telpā ap muguras smadzenēm (intratekālā ievadē). Zāles tiks ievadītas nepārtraukti no sūkņa, kas ir implantēts Jūsu vēdera sienā vai novietots ārpusē jostas somā. Ārsts apspriedīs ar Jums sūkņa veidu, kāds vislabāk derēs Jums, un pastāstīs, kad Jums jāuzpilda sūknis.
46

Ja Jūs jūtat pārāk stipras sāpes, saņemot Prialt, vai parādās pārāk lielas blakusparādības, konsultējaties ar ārstu.
Pirms iedot Jums Prialt, Jūsu ārsts var nolemt pārtraukt opiātu (cits zāļu veids, ko lieto sāpju ārstēšanai) ievadīšanu Jūsu mugurkaulā un aizstāt tos ar alternatīvām pretsāpju zālēm.
Ja saņemat Prialt vairāk, nekā noteikts Ja Jūs esat lietojis Prialt vairāk, nekā norādīja ārsts, Jūs varat justies slikti un var parādīties tādi simptomi kā apjukums, problēmas ar runu, grūtības atrast vārdus, pārmērīga trīce, vieglprātība, slikta dūša vai vemšana. Ja tas notiek, nekavējoties griezieties pie ārsta vai slimnīcā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Ja Jūs novērojat šīs nopietnās blakusparādības, Jums nekavējoties jāpastāsta ārstam, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana.
• Meningīts (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) ir smadzeņu apvalku iekaisums, ko parasti izraisa infekcija. Meningīta simptomi ir galvassāpes, stīvs kakls, nepatika pret spilgtu gaismu, drudzis, vemšana, apjukums un miegainība.
• Krampji (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) – krampji (lēkmes) izpaužas kā cilvēka ķermeņa ātra un nekontrolējama raustīšanās. Krampju laikā cilvēka muskuļi vairākkārt saraujas un atslābinās un cilvēks var zaudēt samaņu.
• Domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājumi (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100).
• Rabdomiolīze (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) ir muskuļu šķiedru sairums, kas var izraisīt nieru bojājumu. Rabdomiolīzes simptomi ir patoloģiskas krāsas urīns (brūnganā krāsā), mazāka urīna veidošanās, muskuļu vājums, muskuļu sāpes un muskuļu jutīgums.
• Koma (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) ir bezsamaņas stāvoklis ar apgrūtinātu reaģēšanu un nākšanu pie samaņas.
• Anafilaktiska reakcija (nav zināms, cik daudziem cilvēkiem attīstās) – tā ir smaga alerģiska reakcija, kuras pazīmes ir pēkšņa sēkšana, apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs, plakstiņu, sejas vai lūpu tūska, izsitumi vai nieze (īpaši, ja tiek skarts viss ķermenis).
Citas blakusparādības
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 lietotāju no 10) Apjukums, reibonis, neskaidra redze, galvassāpes, ātras acu kustības, atmiņas zudums vai traucējumi (aizmāršība), vemšana, slikta dūša, vispārējs vājums un miegainība.
Bieži (var skart 1–10 lietotājus no 100) Samazināta ēstgriba, trauksme vai pieaugoša trauksme, halucinācijas, nespēja aizmigt vai gulēt, satraukums, dezorientācija, depresija vai depresijas pastiprināšanās, nervozitāte, garastāvokļa izmaiņas, izmaiņas psihiskajā stāvoklī (domāšanas traucējumi, apjukums), paranoja, aizkaitināmība, pieaugošs apjukums, grūtības mācīties, atmiņas vai domāšanas traucējumi, zuduši vai samazināti refleksi, problēmas ar vārdu izteikšanu un saprašanu, neskaidra runa, apgrūtināta runa vai runas spējas
47

zudums, lēnums, līdzsvara vai koordinācijas traucējumi, dedzinoša sajūta, pastiprinātas neparastas sajūtas, samazināts apziņas līmenis (nereaģē vai gandrīz bezsamaņā), sedācija, grūtības koncentrēties, problēmas ar ožu, izmainīta vai zuduša garšas sajūta, trīce, notirpums, redzes dubultošanās, redzes traucējumi, gaismas nepanesamība, troksnis ausīs, reibonis vai griešanās sajūta, vieglprātība vai reibonis, stāvot pazemināts asinsspiediens, elpas trūkums, sausums mutē, sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, aizcietējums, svīšana, nieze, muskuļu vājums, muskuļu spazmas, muskuļu krampji, sāpes muskuļos vai locītavās, apgrūtināta vai sāpīga urinēšana, grūtības sākt vai kontrolēt urinēšanu, nervozitātes sajūta, krišana, sāpes vai pastiprinātas sāpes, nogurums, aukstuma sajūta, sejas, kāju vai pēdu pietūkums, sāpes krūtīs, izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā, intelektuālās darbības traucējumi un ķermeņa masas samazināšanās.
Retāk (var skart 1–10 lietotājus no 1000) Asinssaindēšanās, delīrijs (garīgs apjukums), psihotiski traucējumi (patoloģiskas domas un uztvere), domāšanas traucējumi, patoloģiski sapņi, nesakarība (nespēja sakarīgi izteikties), samaņas zudums, stupors (reakcijas trūkums/pasivitāte), insults, encefalopātija (galvas smadzeņu bojājumi), agresivitāte, patoloģisks sirds ritms, apgrūtināta elpošana, gremošanas traucējumi, izsitumi, muskuļu iekaisums, sāpes mugurā, muskuļu raustīšanās, sāpes sprandā, akūta nieru mazspēja, patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), paaugstināta ķermeņa temperatūra, apgrūtināta staigāšana.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Prialt
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 60 dienas pie 37°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ja zāles ir atšķaidītas, tās nekavējoties jāievada infūzijas sūknī. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un nosacījumiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas pie 2°C – 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētā aseptiskā vidē.
Šīs zāles nedrīkst lietot, ja pamanāt to krāsas maiņu vai duļķainumu vai ja ir redzamas daļiņas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Prialt satur - Aktīvā viela ir zikonotīds. - Viens ml šķīduma satur 25 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). - Katrs 20 ml flakons satur 500 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir metionīns, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe un nātrija hidroksīds.
48

Prialt ārējais izskats un iepakojums Prialt ir šķīdums infūzijām (infūzijām). Šķīdums ir caurspīdīgs un bezkrāsains. Prialt tiek piegādāts iepakojumā, kas satur vienu 20 ml flakonu.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

RIEMSER Pharma GmbH

.

An der Wiek 7

17493 Greifswald-Insel Riems

Vācija

Ražotājs RIEMSER Pharma GmbH Bahnhofstr. 44b 17489 Greifswald
Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Duitsland/Allemagne/Deutschland)

Lietuva RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Vokietija)

България RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
(Германия)

Luxembourg/Luxemburg RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Allemagne/Deutschland)

Česká republika RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
(Německo)

Magyarország RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Németország)

Danmark RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Tyskland)

Malta RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
(Il-Ġermanja/Germany)

Deutschland RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
Eesti RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Saksamaa)

Nederland RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Duitsland) Norge RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Tyskland)

49

Ελλάδα RIEMSER Pharma GmbH Τηλ: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Γερμανία)
España BCN Farma Tel: +34 (0)932 684 208 info@bcnfarma.com
France KEOCYT Tél: +33 (0)1 42 31 07 10 contact@keocyt.com
Hrvatska RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Njemačka)
Ireland Intrapharm Laboratories Ltd Tel: + 44 (0)1628 771800 medinfo@intrapharmlabs.com (United Kingdom)
Ísland RIEMSER Pharma GmbH Sími: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Þýskaland)
Italia Euromed S.R.L. Tel: +39 (0)081 241 5204 moreinfo@euromed.it
Κύπρος RIEMSER Pharma GmbH Τηλ: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Γερμανία)
Latvija RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Vācija)

Österreich AGEA Pharma GmbH Tel: +43 (0)1 336 01 41 office@ageapharma.com
Polska RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Niemcy)
Portugal RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Alemanha)
România RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Germania)
Slovenija RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Nemčija)
Slovenská republika RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Nemecko)
Suomi/Finland RIEMSER Pharma GmbH Puh/Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Saksa/Tyskland)
Sverige RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Tyskland)
United Kingdom Intrapharm Laboratories Ltd Tel: + 44 (0)1628 771800 medinfo@intrapharmlabs.com
50

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem
Norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Prialt ir caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums vienreizējās lietošanas flakonos. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav daļiņu un krāsas maiņas. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja šķīduma krāsa izmainījusies, tas kļuvis duļķains vai redzamas daļiņas.
Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Ja nepieciešama atšķaidīšana, pirms lietošanas Prialt jāatšķaida aseptiski ar konservantu nesaturošu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Infūzijas sūknī izmantojamā šķīduma koncentrācija nedrīkst būt mazāka par 5 μg/ml zikonotīda ārējam sūknim un 25 μg/ml iekšējam sūknim.
Jāievēro stingras aseptiskas procedūras infūzijas šķīduma pagatavošanas un sūkņa uzpildes laikā. Pacientam un veselības speciālistam jāzina, kā sagatavot ārējās un iekšējās infūzijas sistēmu un jāievēro piesardzības pasākumi pret infekciju.
Sūkņu lietošanai no ražotāja jāsaņem īpašas instrukcijas.
Pierādīta Prialt ķīmiskā un fizikālā saderība ar implantējamo Synchromed sūkni un ārējo CADD-mikrosūkni ar augstāk norādīto koncentrācijas pakāpi. Ķīmiskā un fizioloģiskā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 14 dienas pie 37ºC Synchromed sūknī, kad sūknis iepriekš netika pakļauts zāļu iedarbībai. Tāpēc sākotnēji ievadītais šķīdums jānomaina pēc 14 dienām.
Prialt ir stabils 60 dienas pie 37°C Synchromed sūknī, kurš iepriekš tika pakļauts zāļu iedarbībai. Stabilitāte tika pierādīta 21 dienu istabas temperatūrā CADD-mikrosūknī.
Tehniskie dati ir sniegti tikai kā informācija, un tiem nav jāierobežo veselības aprūpes speciālistu izvēle. Zikonotīda ievadīšanai jāizmanto CE iezīmēti sūkņi, kas ir līdzvērtīgi Synchromed un CADD-mikrosūkņiem.
Sūkņi, kas iepriekš lietoti citu zāļu ievadīšanai, jāizmazgā trīs reizes ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām (bez konservantiem) pirms uzpildīt ar Prialt. Pēc iespējas jāsamazina gaisa ievadīšanu sūkņa rezervuārā vai kārtridžā, jo skābeklis var sabojāt zikonotīdu.
Pirms uzsākt ārstēšanu, iekšējais sūknis jāizskalo trīs reizes ar 2 ml Prialt koncentrācijā 25 μg/ml. Prialt koncentrācija sākotnējā sūknī var samazināties adsorbcijas dēļ uz ierīces virsmām, un/vai atšķaidīšanas dēļ ierīces starptelpā. Tāpēc pēc Prialt pirmās lietošanas, rezervuārs jāiztukšo un jāuzpilda pēc 14 dienām. Vēlāk sūknis jāiztukšo un jāuzpilda ik pēc 60 dienām
.
51

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Prialt 100 mikrogrami/ml šķīdums infūzijām Zikonotīds (Ziconotide)
Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Prialt un kādam nolūkam tās/to lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums ievada Prialt 3. Kā lietot Prialt 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Prialt 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Prialt un kādam nolūkam tās/to lieto
Prialt satur aktīvo vielu zikonotīdu, kas pieder zāļu grupai, ko sauc par sāpju remdinošiem vai pretsāpju līdzekļiem. Prialt lieto stipru, ilgstošu sāpju ārstēšanai pieaugušajiem, kam pretsāpju līdzekļi jāievada intratekālas injekcijas veidā (injekcija telpā ap muguras smadzenēm un smadzenēm).
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums ievada Prialt
Jums nedrīkst ievadīt Prialt šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret zikonotīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - Ja Jums ievada pretvēža zāles telpā ap muguras smadzenēm.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums ievada Prialt, konsultējieties ar ārstu. - Ilgstošas Prialt lietošanas sekas šobrīd nav skaidras, un vēl nav izslēgta iespēja, ka zāles
toksiski iedarbojas uz muguras smadzenēm. Ja nepieciešama ilgstoša ārstēšana, iespējams būs vajadzīga rūpīga stāvokļa kontrole (par ko lems Jūsu ārsts). - Ja Jums ievada Prialt caur sūkni, kas atrodas ārpus Jūsu ķermeņa, ir svarīgi vienu reizi dienā pārbaudīt, vai nav infekcijas pazīmju vietā, kur caurule ieiet ķermenī. - Ja Jūs pamanījāt infekcijas pazīmes ap cauruli, tādas kā ādas apsārtumu, pietūkumu, sāpes vai izdalījumus, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu un jāuzsāk infekcijas ārstēšana. - Ja Jums parādās jutīgums vietā ap cauruli bez infekcijas pazīmēm, Jums pēc iespējas ātrāk jākonsultējas ar ārstu, jo jutīgums var būt infekcijas agrīna pazīme. - Ja Jums ievada Prialt caur sūkni, kas atrodas ārpus Jūsu ķermeņa, un kāda no infūzijas caurulēm atvienojas, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai medmāsu. - Ja Jums parādās kāds no sekojošiem simptomiem: augsta temperatūra, galvassāpes, stīvs kakls, nogurums, apjukums, slikta dūša, vemšana vai periodiskas lēkmes, tie var būt meningīta simptomi. Jums nekavējoties jāpaziņo ārstam, ja Jums ir kāds no augstāk minētiem simptomiem. - Ja Jūs pamanījāt nelabvēlīgas izmaiņas savā domāšanā, garastāvoklī vai atmiņā, lūdzu, pasakiet to savam ārstam. - Ja Jūs saņemat ķīmijterapiju, lūdzu, pasakiet to savam ārstam. - Iespējams, ka Jūsu asinīs paaugstināsies enzīma kreatīnkināzes līmenis un, lai gan tas parasti neizraisa simptomus un nerada problēmas, Jūsu ārsts iespējams kontrolēs šī enzīma līmeni.
52

Turklāt Jums laiku pa laikam var rasties problēmas ar muskuļiem. Šādā gadījumā nekavējoties vērsieties pie sava ārsta, kas iespējams izlems pārtraukt Prialt terapiju. - Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja pēc zāļu ievadīšanas jūtat kādu no šiem simptomiem: pēkšņa sēkšana, apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs, plakstiņu, sejas vai lūpu tūska, izsitumi vai nieze (īpaši, ja tiek skarts viss ķermenis). Tās var būt smagas alerģiskas reakcijas pazīmes. - Pacientiem ar stiprām hroniskām sāpēm ir lielāks pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu biežums, nekā vidēji populācijā. Prialt tāpat var izraisīt vai pastiprināt depresiju cilvēkiem ar slieksmi uz to. Ja Jums ir depresija vai kādreiz bijusi depresija, informējiet par to savu veselības aprūpes speciālistu, pirms Jums tiek sākta terapija ar Prialt. Ja pēc Prialt ievades sākšanas depresijas izpausmes pasliktinās vai parādās citi simptomi, kas ietekmē garastāvokli, informējiet par to savu veselības aprūpes speciālistu. - Terapijas laikā Jūs varat izjust miegainību vai arī nespēju pilnībā uztvert apkārt esošo. Ja tas notiek, nekavējoties informējiet savu ārstu, kas iespējams izlems pārtraukt Prialt terapiju.
Bērni un pusaudži Prialt nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem.
Citas zāles un Prialt Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot (piemēram, baklofēnu, ko lieto muskuļu spasticitātes ārstēšanai, klonidīnu, ko lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai, bupivakaīnu, ko lieto vietējai anestēzijai, morfiju, ko lieto sāpju remdēšanai, propofolu, ko lieto vispārējai anestēzijai, vai citas zāles, ko ievada intratekālas injekcijas veidā (injekcija telpā ap muguras smadzenēm un smadzenēm)). Jūs varat just miegainību, lietojot Prialt vienlaicīgi ar citām pretsāpju zālēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Prialt grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Novērots, ka Prialt lietošana izraisa apjukumu un miegainību. Konsultējieties ar ārstu pirms vadīt transportlīdzekli vai strādāt ar mehānismiem.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā maksimālajā ieteicamajā intratekālajā devā (21,6 μg/dienā), t. i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošs”.
3. Kā lietot Prialt
Jūsu ārstēšanu ar Prialt nodrošinās ārsts, kuram ir pieredze zāļu ievadīšanā telpā ap muguras smadzenēm, kā arī ārējo un iekšējo infūzijas sūkņu izmantošanā.
Ieteicamā sākuma deva ir ne vairāk kā 2,4 mikrogrami dienā. Ārsts pielāgos Prialt devu atkarībā no sāpju stipruma, pievienojot ne vairāk kā 2,4 mikrogramus/dienā. Maksimālā deva ir 21,6 mikrogrami/dienā. Ārstēšanas sākumā ārsts var palielināt devu ik pēc 1–2 dienām un biežāk. Ja nepieciešams, devu var samazināt vai pārtraukt ievadīšanu, ja ir pārāk izteiktas blakusparādības.
Prialt ievada ļoti lēnas nepārtrauktas injekcijas veidā telpā ap muguras smadzenēm (intratekālā ievadē). Zāles tiks ievadītas nepārtraukti no sūkņa, kas ir implantēts Jūsu vēdera sienā vai novietots ārpusē jostas somā. Ārsts apspriedīs ar Jums sūkņa veidu, kāds vislabāk derēs Jums, un pastāstīs, kad Jums jāuzpilda sūknis.
53

Ja Jūs jūtat pārāk stipras sāpes, saņemot Prialt, vai parādās pārāk lielas blakusparādības, konsultējaties ar ārstu.
Pirms iedot Jums Prialt, Jūsu ārsts var nolemt pārtraukt opiātu (cits zāļu veids, ko lieto sāpju ārstēšanai) ievadīšanu Jūsu mugurkaulā un aizstāt tos ar alternatīvām pretsāpju zālēm.
Ja saņemat Prialt vairāk, nekā noteikts Ja Jūs esat lietojis Prialt vairāk, nekā norādīja ārsts, Jūs varat justies slikti un var parādīties tādi simptomi kā apjukums, problēmas ar runu, grūtības atrast vārdus, pārmērīga trīce, vieglprātība, slikta dūša vai vemšana. Ja tas notiek, nekavējoties griezieties pie ārsta vai slimnīcā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības
Ja Jūs novērojat šīs nopietnās blakusparādības, Jums nekavējoties jāpastāsta ārstam, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana. • Meningīts (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) ir smadzeņu apvalku iekaisums, ko parasti
izraisa infekcija. Meningīta simptomi ir galvassāpes, stīvs kakls, nepatika pret spilgtu gaismu, drudzis vemšana, apjukums un miegainība. • Krampji (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) – krampji (lēkmes) izpaužas kā cilvēka ķermeņa ātra un nekontrolējama raustīšanās. Krampju laikā cilvēka muskuļi vairākkārt saraujas un atslābinās un cilvēks var zaudēt samaņu. • Domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājumi (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100). • Rabdomiolīze (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) ir muskuļu šķiedru sairums, kas var izraisīt nieru bojājumu. Rabdomiolīzes simptomi ir patoloģiskas krāsas urīns (brūnganā krāsā), mazāka urīna veidošanās, muskuļu vājums, muskuļu sāpes un muskuļu jutīgums. • Koma (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no 100) ir bezsamaņas stāvoklis ar apgrūtinātu reaģēšanu un nākšanu pie samaņas. • Anafilaktiska reakcija (nav zināms, cik daudziem cilvēkiem attīstās) – tā ir smaga alerģiska reakcija, kuras pazīmes ir pēkšņa sēkšana, apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs, plakstiņu, sejas vai lūpu tūska, izsitumi vai nieze (īpaši, ja tiek skarts viss ķermenis).
Citas blakusparādības
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 lietotāju no 10) Apjukums, reibonis, neskaidra redze, galvassāpes, ātras acu kustības, atmiņas zudums vai traucējumi (aizmāršība), vemšana, slikta dūša, vispārējs vājums un miegainība.
54

Bieži (var skart 1–10 lietotājus no 100) Samazināta ēstgriba, trauksme vai pieaugoša trauksme, halucinācijas, nespēja aizmigt vai gulēt, satraukums, dezorientācija, depresija vai depresijas pastiprināšanās, nervozitāte, garastāvokļa izmaiņas, izmaiņas psihiskajā stāvoklī (domāšanas traucējumi, apjukums), paranoja, aizkaitināmība, pieaugošs apjukums, grūtības mācīties, atmiņas vai domāšanas traucējumi, zuduši vai samazināti refleksi, problēmas ar vārdu izteikšanu un saprašanu, neskaidra runa, apgrūtināta runa vai runas spējas zudums, lēnums, līdzsvara vai koordinācijas traucējumi, dedzinoša sajūta, pastiprinātas neparastas sajūtas, samazināts apziņas līmenis (nereaģē vai gandrīz bezsamaņā), sedācija, grūtības koncentrēties, problēmas ar ožu, izmainīta vai zuduša garšas sajūta, trīce, notirpums, redzes dubultošanās, redzes traucējumi, gaismas nepanesamība, troksnis ausīs, reibonis vai griešanās sajūta, vieglprātība vai reibonis, stāvot pazemināts asinsspiediens, elpas trūkums, sausums mutē, sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, aizcietējums, svīšana, nieze, muskuļu vājums, muskuļu spazmas, muskuļu krampji, sāpes muskuļos vai locītavās, apgrūtināta vai sāpīga urinēšana, grūtības sākt vai kontrolēt urinēšanu, nervozitātes sajūta, krišana, sāpes vai pastiprinātas sāpes, nogurums, aukstuma sajūta, sejas, kāju vai pēdu pietūkums, sāpes krūtīs, izmaiņas asins ķīmiskajā sastāvā, intelektuālās darbības traucējumi un ķermeņa masas samazināšanās.
Retāk (var skart 1–10 lietotājus no 1000) Asinssaindēšanās, delīrijs (garīgs apjukums), psihotiski traucējumi (patoloģiskas domas un uztvere), domāšanas traucējumi, patoloģiski sapņi, nesakarība (nespēja sakarīgi izteikties), samaņas zudums, stupors (reakcijas trūkums/pasivitāte), insults, encefalopātija (galvas smadzeņu bojājumi), agresivitāte, patoloģisks sirds ritms, apgrūtināta elpošana, gremošanas traucējumi, izsitumi, muskuļu iekaisums, sāpes mugurā, muskuļu raustīšanās, sāpes sprandā, akūta nieru mazspēja, patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), paaugstināta ķermeņa temperatūra, apgrūtināta staigāšana.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Prialt
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu to no gaismas.
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 60 dienas pie 37°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ja zāles ir atšķaidītas, tās nekavējoties jāievada infūzijas sūknī. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un nosacījumiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas pie 2°C – 8°C, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētā aseptiskā vidē.
Šīs zāles nedrīkst lietot, ja pamanāt to krāsas maiņu vai duļķainumu vai ja ir redzamas daļiņas.
55

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Prialt satur - Aktīvā viela ir zikonotīds. - Viens ml šķīduma satur 100 mikrogramus zikonotīda (acetāta veidā). - Katrs 1 ml flakons satur 100 mikrogramus; katrs 2 ml flakons satur 200 mikrogramus; katrs
5 ml flakons satur 500 mikrogramus. - Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir metionīns, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām, sālsskābe un
nātrija hidroksīds.
Prialt ārējais izskats un iepakojums Prialt ir šķīdums infūzijām (infūzijām). Šķīdums ir caurspīdīgs un bezkrāsains. Prialt tiek piegādāts iepakojumā, kas satur vienu 1 ml, 2 ml vai 5 ml flakonu. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 17493 Greifswald-Insel Riems
Vācija

Ražotājs: RIEMSER Pharma GmbH Bahnhofstr. 44b 17489 Greifswald
Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Duitsland/Allemagne/Deutschland)

Lietuva RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Vokietija)

България RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
(Германия)

Luxembourg/Luxemburg RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Allemagne/Deutschland)

Česká republika RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
(Německo)

Magyarország RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Németország)

Danmark RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Tyskland)

Malta RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
(Il-Ġermanja/Germany)

56

Deutschland RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com
Eesti RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Saksamaa)
Ελλάδα RIEMSER Pharma GmbH Τηλ: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Γερμανία)
España BCN Farma Tel: +34 (0)932 684 208 info@bcnfarma.com
France KEOCYT Tél: +33 (0)1 42 31 07 10 contact@keocyt.com
Hrvatska RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Njemačka)
Ireland Intrapharm Laboratories Ltd Tel: + 44 (0)1628 771800 medinfo@intrapharmlabs.com (United Kingdom)
Ísland RIEMSER Pharma GmbH Sími: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Þýskaland)
Italia Euromed S.R.L. Tel: +39 (0)081 241 5204 moreinfo@euromed.it

Nederland RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Duitsland)
Norge RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Tyskland)
Österreich AGEA Pharma GmbH Tel: +43 (0)1 336 01 41 office@ageapharma.com
Polska RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Niemcy)
Portugal RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Alemanha)
România RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Germania)
Slovenija RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Nemčija)
Slovenská republika RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Nemecko)
Suomi/Finland RIEMSER Pharma GmbH Puh/Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Saksa/Tyskland)
57

Κύπρος RIEMSER Pharma GmbH Τηλ: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Γερμανία)
Latvija RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Vācija)

Sverige RIEMSER Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 338427-0 info@RIEMSER.com (Tyskland)
United Kingdom Intrapharm Laboratories Ltd Tel: + 44 (0)1628 771800 medinfo@intrapharmlabs.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem
Norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Prialt ir caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums vienreizējās lietošanas flakonos. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai nav daļiņu un krāsas maiņas. Šķīdumu nedrīkst lietot, ja šķīduma krāsa izmainījusies, tas kļuvis duļķains vai redzamas daļiņas.
Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Ja nepieciešama atšķaidīšana, pirms lietošanas Prialt jāatšķaida aseptiski ar konservantu nesaturošu nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Infūzijas sūknī izmantojamā šķīduma koncentrācija nedrīkst būt mazāka par 5 μg/ml zikonotīda ārējam sūknim un 25 μg/ml iekšējam sūknim.
Jāievēro stingras aseptiskas procedūras infūzijas šķīduma pagatavošanas un sūkņa uzpildes laikā. Pacientam un veselības speciālistam jāzina, kā sagatavot ārējās un iekšējās infūzijas sistēmu un jāievēro piesardzības pasākumi pret infekciju.
Sūkņu lietošanai no ražotāja jāsaņem īpašas instrukcijas.
Pierādīta Prialt ķīmiskā un fizikālā saderība ar implantējamo Synchromed sūkni un ārējo CADD-mikrosūkni ar augstāk norādīto koncentrācijas pakāpi. Ķīmiskā un fizioloģiskā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 14 dienas pie 37ºC Synchromed sūknī, kad sūknis iepriekš netika pakļauts zāļu iedarbībai. Tāpēc sākotnēji ievadītais šķīdums jānomaina pēc 14 dienām.
Prialt ir stabils 60 dienas pie 37°C Synchromed sūknī, kurš iepriekš tika pakļauts zāļu iedarbībai. Stabilitāte tika pierādīta 21 dienu istabas temperatūrā CADD-mikrosūknī.
Tehniskie dati ir sniegti tikai kā informācija, un tiem nav jāierobežo veselības aprūpes speciālistu izvēle. Zikonotīda ievadīšanai jāizmanto CE iezīmēti sūkņi, kas ir līdzvērtīgi Synchromed un CADD-mikrosūkņiem.
58

Sūkņi, kas iepriekš lietoti citu zāļu ievadīšanai, jāizmazgā trīs reizes ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām (bez konservantiem) pirms uzpildīt ar Prialt. Pēc iespējas jāsamazina gaisa ievadīšanu sūkņa rezervuārā vai kārtridžā, jo skābeklis var sabojāt zikonotīdu. Pirms uzsākt ārstēšanu, iekšējais sūknis jāizskalo trīs reizes ar 2 ml Prialt koncentrācijā 25 μg/ml. Prialt koncentrācija sākotnējā sūknī var samazināties adsorbcijas dēļ uz ierīces virsmām, un/vai atšķaidīšanas dēļ ierīces starptelpā. Tāpēc pēc Prialt pirmās lietošanas, rezervuārs jāiztukšo un jāuzpilda pēc 14 dienām. Vēlāk sūknis jāiztukšo un jāuzpilda ik pēc 60 dienām.
59