Pradaxa

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā cietajā kapsulā ir 75 mg dabigatrāna eteksilāta (dabigatranum etexilatum) (mesilāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā. 3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Kapsulas ar baltu, necaurspīdīgu vāciņu un baltu, necaurspīdīgu 2. izmēra korpusu, kurā ir dzeltenīgas peletes. Vāciņam ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim kompānijas simbols, korpusam – R75. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Primārā venozu trombembolisku notikumu profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem veikta plānveida pilnīga gūžas locītavas protezēšana vai pilnīga ceļa locītavas protezēšana. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Primāras venozās trombembolijas profilakse ortopēdiskā ķirurģijā Pradaxa ieteicamās devas un terapijas ilgums primāras venozās trombembolijas profilaksē ortopēdiskā ķirurģijā attēlotas 1. tabulā.
2

1. tabula. Ieteicamā deva un terapijas ilgums primārās venozās trombembolijas profilaksē ortopēdiskā ķirurģijā

Ārstēšanas uzsākšana operācijas dienā 1-4 stundas pēc operācijas pabeigšanas

Uzturošā deva, sākot ar pirmo dienu pēc operācijas

Uzturošās devas lietošanas ilgums

Pacienti pēc plānveida ceļa locītavas protezēšanas
Pacienti pēc plānveida gūžas locītavas protezēšanas

viena 110 mg Pradaxa kapsula

220 mg Pradaxa vienu reizi dienā divu 110 mg kapsulu veidā

10 dienas 28-35 dienas

Ieteicama devas samazināšana

Pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CrCL 30-50 ml/min)
Pacienti, kuri lieto verapamilu*, amiodaronu, hinidīnu
75 gadus veci vai vecāki pacienti

viena 75 mg Pradaxa kapsula

150 mg Pradaxa vienu reizi dienā divu 75 mg kapsulu veidā

10 dienas (pēc ceļa locītavas protezēšanas) vai 28-35 dienas (pēc gūžas locītavas protezēšanas)

*Informāciju par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kurus ārstē vienlaicīgi ar verapamilu, skatīt apakšpunktā „Īpašas pacientu grupas”.

Abu protezēšanas veidu gadījumā, ja hemostāze nav nodrošināta, terapijas sākšana jāaizkavē. Ja terapija netiek sākta operācijas dienā, tā jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā.

Nieru funkcijas novērtējums pirms Pradaxa lietošanas un Pradaxa lietošanas laikā

Visiem pacientiem un īpaši gados vecākiem pacientiem (> 75 gadi), jo šajā vecuma grupā var būt bieži sastopami nieru darbības traucējumi:  Pirms Pradaxa terapijas uzsākšanas jānovērtē nieru funkcija, aprēķinot kreatinīna klīrensu
(CrCL), lai izslēgtu smagus nieru darbības traucējumus (CrCL < 30 ml/min) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).  Ārstēšanas laikā nieru funkcija jānovērtē arī tādās klīniskajās situācijās, kad ir aizdomas par pavājinātu nieru funkciju (kā hipovolēmija, dehidratācija, un dažos zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumos).

Nieru funkciju novērtēšanai (CrCL ml/min) jālieto Cockcroft-Gault metode.

Izlaista deva

Ieteicams turpināt lietot atlikušās Pradaxa dienas devas tajā pašā laikā nākamajā dienā.

Nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās devas.

Pradaxa lietošanas pārtraukšana

Ārstēšanu ar Pradaxa nedrīkst pārtraukt, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Pacienti jābrīdina, ka viņiem jāsazinās ar ārstējošo ārstu, ja parādās kuņģa-zarnu trakta simptomi, piemēram, dispepsija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

3

Pāreja
No Pradaxa terapijas uz parenterālu antikoagulantu: Pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu, ieteicams nogaidīt 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
No parenterālas antikoagulantu terapijas uz Pradaxa: Jāpārtrauc parenterālā antikoagulanta lietošana un Pradaxa jāsāk lietot 0–2 stundas pirms aizvietojamas terapijas nākamās devas lietošanas laika vai tās pārtraukšanas brīdī, ja tiek veikta nepārtraukta terapija (piemēram, intravenozs nefrakcionētais heparīns (NFH)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min) terapija ar Pradaxa ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30-50 ml/min) ieteicama devas samazināšana (skatīt 1. tabulu iepriekš un 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pradaxa un vieglu līdz vidēji spēcīgu P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru, piemēram, amiodarona, hinidīna vai verapamila vienlaicīga lietošana
Deva ir jāsamazina, kā norādīts 1. tabulā (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Šai gadījumā Pradaxa un šīs zāles jālieto vienlaicīgi.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kurus ārstē vienlaicīgi ar verapamilu, jāapsver Pradaxa devas samazināšana līdz 75 mg dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, ieteicama devas samazināšana (skatīt 1. tabulu iepriekš un 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ķermeņa masa
Ir ļoti maz klīniskās pieredzes ar zāļu lietošanu ieteicamā devā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir < 50 kg vai > 110 kg. Ievērojot pieejamos klīniskos un kinētiskos datus, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu), bet ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pradaxa nav piemērota lietošanai pediatriskā populācijā primārās venozu trombembolisku notikumu profilakses indikācijā pacientiem, kuriem veikta plānveida pilnīga gūžas locītavas protezēšana vai pilnīga ceļa locītavas protezēšana.
Lietošanas veids
Pradaxa ir paredzēta iekšķīgai lietošanai.
4

Kapsulas var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Pradaxa kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, lai nodrošinātu tās nokļūšanu kuņģī. Pacienti jāinformē, ka kapsulu nedrīkst atvērt, lai izvairītos no paaugstināta asiņošanas riska (skatīt 5.2. un 6.6. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min).  Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.  Organiski bojājumi vai stāvokļi, kuri var tikt uzskatīti par spēcīgas asiņošanas riska faktoriem. Tie
iespējams ir esoša vai nesen bijusi kuņģa vai zarnu trakta čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi, kas ar lielu iespējamību var asiņot, nesena galvas smadzeņu vai muguras trauma, nesena galvas smadzeņu, muguras vai acu operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, diagnosticētas vai iespējamas paplašinātas barības vada vēnas, arteriovenozas anomālijas, asinsvadu aneirismas vai nozīmīgas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.  Vienlaikus terapija ar jebkuru citu antikoagulantu, kā piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazmolekulāru heparīnu (enoksaparīns, dalteparīns utt.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu utt.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīns, rivaroksabāns, apiksabāns utt), izņemot specifiskus gadījumus. Tie ir antikoagulantu terapijas pārejas gadījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu), kad NFH tiek lietots centrālo vēnu vai artēriju katetru caurlaidības uzturēšanas devās vai kad NFH tiek lietots katetra ablācijas procedūras laikā ātriju fibrilācijas ārstēšanai.  Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība ar sagaidāmu ietekmi uz dzīvildzi.  Vienlaikus terapija ar šādiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem: ketokonazolu, ciklosporīniem, itrakonazolu un dronedaronu sistēmiskai l ietošanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).  Sirds mākslīgās vārstules ar antikoagulantu terapijas nepieciešamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hemorāģijas risks
Pradaxa jālieto piesardzīgi apstākļos ar palielinātu asiņošanas risku vai kad vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas ietekmē hemostāzi kavējot trombocītu agregāciju. Pradaxa terapijas laikā asiņošana var notikt jebkurā vietā. Ja neizskaidrojami pazeminās hemoglobīns un/vai hematokrīts vai asinsspiediens, jāmeklē asiņošanas vieta.
Dzīvību apdraudošas vai nekontrolējamas asiņošanas situācijās, kad nepieciešama ātra dabigatrāna antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas antikoagulējošo darbību neitralizējošas zāles (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Trombocītu agregāciju kavējošu zāļu, piemēram, klopidogrela vai acetilsalicilskābes (ASS), vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana, kā arī ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageālais atvilnis, palielina GI asiņošanas risku.
Riska faktori
2. tabulā sniegts kopsavilkums par faktoriem, kuri var palielināt asiņošanas risku.
5

2. tabula. Faktori, kuri var palielināt asiņošanas risku

Farmakodinamiskie un kinētiskie faktori Faktori, kuri paaugstina dabigatrāna koncentrāciju plazmā

Vecums ≥75 gadi Nozīmīgākie:  Vidēji smagi nieru darbības traucējumi
(CrCL 30–50 ml/min)  Spēcīgi P-gp inhibitori (skatīt 4.3. un
4.5. apakšpunktu)  Vienlaicīga vieglu vai vidēji spēcīgu P-gp
inhibitoru lietošana (piem., amiodarons, verapamils, hinidīns un tikagrelors, skatīt 4.5. apakšpunktu)

Farmakodinamiskā mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Slimības/procedūras, kuras saistītas ar īpašu asiņošanas risku

Mazāk nozīmīgi:  Maza ķermeņa masa (<50 kg)  ASS un citas trombocītu agregāciju
kavējošas zāles, piem., klopidogrels  NPL  SSAI vai SNAI  Citas zāles, kas var kavēt hemostāzi  Iedzimti vai iegūti koagulācijas traucējumi  Trombocitopēnija vai funkcionālie
trombocītu defekti  Nesen veikta biopsija,liela trauma  Bakteriāls endokardīts  Ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageāls
atvilnis

Pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi un taktika hemorāģijas riska mazināšanai

Informāciju par taktiku asiņošanas komplikāciju gadījumā skatīt arī 4.9. apakšpunktā.

Ieguvuma-riska novērtējums

Bojājumu, traucējumu, procedūras un/vai medikamentoza terapijas (tāda kā NPL, antiagreganti, SSAI un SNAI, skatīt 4.5. apakšpunktu) gadījumos, kas nozīmīgi palielina klīniski nozīmīgas asiņošanas risku, rūpīgi jāizvērtē riska- ieguvuma attiecība. Pradaxa jālieto tikai tādos gadījumos, kad ieguvums ir lielāks kā asiņošanas risks.

Rūpīga klīniskā uzraudzība

Visā terapijas laikā ieteicama rūpīga novērošana (jāpārbauda asiņošanas vai anēmijas pazīmes), jo īpaši, ja ir kombinēti riska faktori (skatīt iepriekš 2. tabulu). Īpaša piesardzība jāievēro, ja Pradaxa lieto vienlaicīgi ar verapamilu, amiodaronu, hinidīnu vai klaritromicīnu (P-gp inhibitori), īpaši asiņošanas gadījumos, un it īpaši, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto NPL, ieteicama rūpīga novērošana attiecībā uz asiņošanas pazīmēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pradaxa lietošanas pārtraukšana

Pacientiem, kuriem attīstās akūta nieru mazspēja, Pradaxa lietošana jāpārtrauc (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).

6

Ja rodas smaga asiņošana, terapija jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas iemesls, un var apsvērt Praxbind (idarucizumabs) – specifisku antikoagulējošo darbību neitralizējošu zāļu, lietošanu (skatīt 4.9. apakšpunktu „Taktika asiņošanas komplikāciju gadījumā”).

Devas samazināšana

Devas samazināšana ieteicama kā norādīts 4.2. apakšpunktā.

Protona sūkņa inhibitoru lietošana

Lai novērstu GI asiņošanu, var apsvērt protona sūkņa inhibitoru (PSI) lietošanu.

Laboratoriskie koagulācijas rādītāji

Lai gan Pradaxa lietošanas gadījumā parasti nav nepieciešama standarta antikoagulējošās iedarbības uzraudzība, varētu būt lietderīgi noteikt dabigatrāna izraisīto antikoagulējošo iedarbību, lai noteiktu pārmērīgi lielu dabigatrāna iedarbību papildu riska faktoru klātbūtnē. Atšķaidītā trombīna laiks (dTT- diluted thrombin time), ekarīna asinsreces laiks (ECT- ecarin clotting time) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTL) var sniegt noderīgu informāciju, taču rezultāti jāinterpretē uzmanīgi, jo iespējama variabilitāte starp testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevar paļauties uz starptautiskās normalizētās attiecības (INR- International Normalised Ratio) testa rezultātiem pacientiem, kuri lieto Pradaxa, un ziņots par pseidopozitīvi paaugstinātu INR rezultātu. Tāpēc nav jāveic INR tests.

3. tabulā parādītas koagulācijas testu minimālās robežvērtības, kas varētu būt saistītas ar palielinātu asiņošanas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

3. tabula. Koagulācijas testu minimālās robežvērtības, kas varētu būt saistītas ar palielinātu asiņošanas risku

Tests (minimālās vērtības) dTT [ng/ml] ECT [x reizes pārsniedz normas augšējo robežu] aPTL [x reizes pārsniedz normas augšējo robežu] INR

>67 Nav datu >1,3 Nav jāveic

Fibrinolītisku zāļu lietošana akūtu išēmisku insultu ārstēšanā

Fibrinolītisku zāļu lietošana akūtu išēmisku insultu ārstēšanā var tikt apsvērta, ja pacienta atšķaidītā TT(dTT), ECT vai aPTL nepārsniedz normas augšējo robežu (upper limit of normal, ULN) saskaņā ar vietējiem standarta rādītājiem.

Ķirurģiskas operācijas un iejaukšanās

Pacienti, kuri lieto Pradaxa un kuriem tiek veiktas ķirurģiskas operācijas vai invazīvas procedūras, ir pakļauti lielākam asiņošanas riskam. Tādēļ ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt Pradaxa lietošanu.

Kad ārstēšana saistībā ar iejaukšanos uz laiku pārtraukta, jāievēro piesardzība, un nepieciešams antikoagulanta monitorings. Pacientiem ar nieru mazspēju var būt ilgāks dabigatrāna klīrenss (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pirms jebkuru procedūru veikšanas. Šādos gadījumos koagulācijas tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu) var palīdzēt noteikt, vai hemostāze joprojām ir traucēta.

7

Akūta ķirurģiska operācija vai neatliekamas procedūras

Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc. Ja nepieciešama ātra antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas Pradaxa darbību neitralizējošas zāles.

Dabigatrāna darbības neitralizēšana pakļauj pacientu pamatslimības izraisītam trombotiskam riskam. Pradaxa terapiju var atsākt 24 stundas pēc Praxbind lietošanas, ja pacients ir klīniski stabils un ir panākta atbilstoša hemostāze.

Subakūta ķirurģiska operācija/iejaukšanās

Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc. Subakūta ķirurģiska operācija/iejaukšanās jāatliek vismaz uz 12 stundām pēc pēdējās devas lietošanas. Ja operāciju nav iespējams atlikt, var palielināties asiņošanas risks. Šis asiņošanas risks jāizvērtē attiecībā pret iejaukšanās steidzamību.

Plānveida ķirurģiska operācija

Ja iespējams, Pradaxa lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms invazīvas vai ķirurģiskas procedūras. Pacientiem ar augstu asiņošanas risku vai apjomīgas operācijas gadījumos, kad var būt nepieciešama pilnīga hemostāze, jāapsver Pradaxa lietošanas pārtraukšana 2-4 dienas pirms operācijas.

4. tabulā ir sniegts kopsavilkums par zāļu lietošanas pārtraukšanas noteikumiem pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām.

4. tabula. Zāļu lietošanas pārtraukšanas noteikumi pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām

Nieru funkcija (CrCL, ml/min)
≥80 ≥50–<80 ≥30–<50

Prognozētais eliminācijas pusperiods (stundas)
~13 ~15 ~18

Pradaxa lietošana jāpārtrauc pirms plānveida

operācijas

Liels asiņošanas risks vai

Standarta risks

apjomīga operācija

2 dienas iepriekš

24 stundas iepriekš

2–3 dienas iepriekš

1–2 dienas iepriekš

4 dienas iepriekš

2–3 dienas iepriekš

(>48 stundas)

Spinālā anestēzija/epidurālā anestēzija/lumbālpunkcija

Tādās procedūrās kā spinālā anestēzija var būt nepieciešama pilnīga hemostatiskā funkcija.

Traumatiskas vai atkārtotas punkcijas un epidurālu katetru ilgstošas lietošanas gadījumā var būt palielināts spināla vai epidurāla asinsizplūduma risks. Pēc katetra izņemšanas jānogaida vismaz 2 stundas, pirms tiek lietota pirmā Pradaxa deva. Šādi pacienti bieži jāpārbauda, lai konstatētu spinālam vai epidurālam asinsizplūdumam raksturīgo neiroloģisko pazīmju un simptomu esamību.

Pēcoperācijas fāze

Pēc invazīvas vai ķirurģiskas procedūras Pradaxa lietošana jāatsāk tiklīdz klīniskā situācija to pieļauj un ir panākta adekvāta hemostāze.

Pacienti ar asiņošanas risku vai pacienti, kuri pakļauti pārmērīgas iedarbības riskam, jo īpaši pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30–50 ml/min) jāārstē piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

8

Pacienti ar augstu mirstības risku pēc ķirurģiskām operācijām un iekšējiem trombembolisku komplikāciju riska faktoriem Dati par Pradaxa drošumu un efektivitāti šādiem pacientiem ir ierobežoti, tādēļ viņu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Gūžas lūzuma operācija Nav datu par Pradaxa lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas lūzuma operācija. Tādēļ šādā gadījumā terapija nav ieteicama. Aknu darbības traucējumi Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 ULN tika izslēgti no kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros pētīja VTE profilaksi pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas. Nav ārstēšanas pieredzes šajā pacientu apakšgrupā, tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama. Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība, kas varētu ietekmēt dzīvildzi, ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu). Mijiedarbība ar P-gp induktoriem Paredzams, ka P-gp induktoru vienlaicīga lietošana rada pazeminātu dabigatrāna koncentrāciju plazmā, tāpēc no tās jāizvairās (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mijiedarbība ar transportproteīniem Dabigatrāna eteksilāts ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Paredzams, ka P-gp inhibitoru (skatīt 5. tabulu) lietošanas rezultātā paaugstinās dabigatrāna koncentrācija plazmā. Ja nav īpaši aprakstīts citādi, dabigatrāna un spēcīgu P-gp inhibitoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama rūpīga klīniskā novērošana (kontrolējot asiņošanas vai anēmijas pazīmes). Lietojot kombinācijā ar atsevišķiem P-gp inhibitoriem, var būt nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
9

5. tabula. Mijiedarbība ar transportproteīniem

P-gp inhibitori

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Ketokonazols Dronedarons
Itrakonazols, ciklosporīns

Ketokonazols palielina kopējā dabigatrāna AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 2,38 un 2,35 reizēm pēc vienas 400 mg iekšķīgas devas, un attiecīgi par 2,53 un 2,49 reizēm pēc vairākām iekšķīgām 400 mg ketokonazola devām reizi dienā. Kad dabigatrāna eteksilāts un dronedarons tika lietoti vienlaikus, pēc atkārtotas 400 mg dronedarona lietošanas divreiz dienā kopējā dabigatrāna AUC0-∞ un Cmax raksturlielumi palielinājās attiecīgi aptuveni 2,4 un 2,3 reizes, un pēc vienas 400 mg devas lietošanas aptuveni 2,1 un 1,9 reizes. Pamatojoties uz rezultātiem in vitro, paredzama līdzīga iedarbība kā lietojot ketokonazolu.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Takrolims

In vitro pētījumos takrolims uzrādīja līdzīgu P-gp inhibēšanas efektu kā itrakonazols un ciklosporīni. Dabigatrāna eteksilāts kopā ar takrolimu nav klīniski pētīts. Tomēr ierobežotie klīniskie dati par citu P-gp substrātu (everolimu) liek domāt, ka takrolima P-gp inhibēšanas spēja ir vājāka nekā tas ir novērots ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem.

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Verapamils

Lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu verapamilu, dabigatrāna Cmax un AUC paaugstinājās, bet šo izmaiņu lielums bija atkarīgs no ievadīšanas laika un verapamila zāļu formas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Amiodarons Hinidīns

Vislielākā dabigatrāna iedarbības palielināšanās tika novērota pēc pirmās verapamila ātras darbības zāļu devas, lietojot to vienu stundu pirms dabigatrāna eteksilāta (Cmax paaugstinājās par 2,8 reizēm un AUC par 2,5 reizēm). Efekts pieaugošā veidā samazinājās, lietojot ilgstošas darbības zāļu formu (Cmax paaugstinājās par 1,9 reizēm un AUC par 1,7 reizēm) vai daudzkārtējas verapamila lietošanas gadījumā (Cmax paaugstinājās par 1,6 reizēm un AUC par 1,5 reizēm).
Gadījumos, kad verapamils tika lietots 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta, netika novērota nozīmīga mijiedarbība (Cmax paaugstinājās aptuveni 1,1 reizes un AUC aptuveni 1,2 reizes). To var izskaidrot ar dabigatrāna pilnīgu absorbciju 2 stundu laikā. Pradaxa lietojot vienlaikus ar vienu 600 mg iekšķīgi lietojama amiodarona devu, amiodarona un tā aktīvā metabolīta DEA uzsūkšanās apjoms un ātrums būtībā nemainījās. Dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi aptuveni 1,6 reizes un 1,5 reizes. Ņemot vērā amiodarona ilgo eliminācijas pusperiodu, mijiedarbība iespējama vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Hinidīns tika lietots 200 mg devā ik pēc 2 stundām līdz 1 000 mg kopējai devai. Dabigatrāna eteksilāts tika lietots divreiz dienā 3 dienas pēc kārtas, 3. dienā kopā ar hinidīnu vai bez tā. Lietojot vienlaicīgi ar hinidīnu, dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss vidēji palielinājās attiecīgi 1,53 reizes un 1,56 reizes (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

10

Klaritromicīns Tikagrelors

Kad 500 mg klaritromicīnu divreiz dienā nozīmēja veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgi ar dabigatrāna eteksilātu, AUC paaugstinājās aptuveni 1,19 reizes un Cmax 1,15 reizes. Kad vienreizēja dabigatrāna eteksilāta 75 mg deva tika nozīmēta vienlaicīgi ar 180 mg tikagrelora sākuma devu, dabigatrāna AUC un Cmax paaugstinājās attiecīgi 1,73 reizes un 1,95 reizes. Pēc atkārtotu 90 mg tikagrelora devu divreiz dienā lietošanas dabigatrāna iedarbība pastiprinājās (Cmax un AUC attiecīgi 1,56 reizes un 1,46 reizes).

Vienlaicīga 180 mg tikagrelora piesātinošās devas un 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara koncentrācijā) nozīmēšana paaugstināja dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss attiecīgi 1,49 reizes un 1,65 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Ja 180 mg tikagrelora piesātinošās deva tika lietota 2 stundas pēc 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara koncentrācijā), dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss paaugstinājās tikai attiecīgi 1,27 reizes un 1,23 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Šī pakāpeniskā lietošana ir ieteicamais lietošanas veids, uzsākot ārstēšanu ar tikagrelora piesātinošo devu.

Posakonazols

Vienlaicīga 90 mg tikagrelora divreiz dienā (uzturošās devas) un 110 mg dabigatrāna eteksilāta nozīmēšana paaugstināja pielāgoto dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss attiecīgi 1,26 reizes un 1,29 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Posakonazols arī zināmā mērā inhibē P-gp, tomēr tas nav klīniski pētīts. Jāievēro piesardzība vienlaicīgi lietojot Pradaxa un posakonazolu.

P-gp induktori

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas

Piemēram, rifampicīns, asinszāle (Hypericum perforatum), karbamazepīns vai fenitoīns

Paredzams, ka vienlaicīga lietošana rada pazeminātu dabigatrāna koncentrāciju.
Kontroles induktora rifampicīna 600 mg iepriekšēja lietošana vienu reizi dienā 7 dienas samazināja dabigatrāna maksimālo un kopējo iedarbību attiecīgi par 65,5 % un 67 %. Inducējošā iedarbība samazinājās, atjaunojot dabigatrāna iedarbību tuvu references līmenim, 7 dienas pēc rifampicīna terapijas pārtraukšanas. Pēc nākamām 7 dienām netika novērota turpmāka biopieejamības palielināšanās.

Proteāzes inhibitori, piemēram, ritonavīrs

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Piemēram, ritonavīrs un tā kombinācijas ar citiem proteāžu inhibitoriem

Tie ietekmē P-gp (kā inhibitori vai induktori). Tie nav pētīti, un tādēļ tos nav ieteicams izmantot ārstēšanai vienlaicīgi ar Pradaxa.

P-gp substrāti

Digoksīns

Pētījumā, kas veikts 24 veseliem cilvēkiem, Pradaxa lietojot vienlaikus ar digoksīnu, netika novērotas digoksīna iedarbības un klīniski nozīmīgas dabigatrāna iedarbības pārmaiņas.

11

Antikoagulanti un trombocītu agregāciju inhibējošas zāles

Nav pieredzes vai tā ir ierobežota par šādu līdzekļu, kas var palielināt asiņošanas risku, ja tie tiek lietoti vienlaikus ar Pradaxa, lietošanu: tādi antikoagulanti kā nefrakcionēts heparīns (NFH), mazmolekulāri heparīni (low molecular weight heparins-LMWH), un heparīna atvasinājumi (fondaparinukss, dezirudīns), trombolītiskie līdzekļi, un K vitamīna antagonisti, rivaroksabāns vai citi perorāli antikoagulanti (skatīt 4.3. apakšpunktu), un trombocītu agregāciju inhibējoši līdzekļi kā GPIIb/IIIa receptoru antagonisti, tiklopidīns, prasugrels, tikagrelors, dekstrāns un sulfīnpirazons (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NFH var ievadīt devā, kas nepieciešama centrālā venozā vai arteriālā katetra darbības nodrošināšanai, vai katetra ablācijas procedūras laikā ātriju fibrilācijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu).

6. tabula. Mijiedarbība ar antikoagulantiem un trombocītu agregāciju inhibējošām zālēm

NPL Klopidogrels
ASS LMWH

Ir pierādīts, ka NPL, kas īslaicīgi lietoti pretsāpju efekta panākšanai, nav saistīti ar palielinātu asiņošanas risku, ja tiek lietoti kopā ar dabigatrāna eteksilātu. NPL ilgstošas lietošanas gadījumā asiņošanas risks saistībā gan ar dabigatrāna eteksilāta, gan varfarīna lietošanu pieauga aptuveni par 50 %. Jauniem, veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgiem dabigatrāna eteksilāta un klopidogrela vienlaicīga lietošana nepagarināja kapilārās asiņošanas laiku salīdzinājumā ar klopidogrela monoterapiju. Turklāt dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss, kā arī dabigatrāna ietekmi raksturojošie koagulācijas rādītāji un trombocītu agregācija, kas raksturo klopidogrela ietekmi, bija praktiski nemainīgi, salīdzinot kombinēto terapiju ar attiecīgajiem monoterapijas veidiem. Lietojot 300 mg vai 600 mg klopidogrela piesātinošo devu, dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss palielinājās aptuveni par 30-40 % (skatīt 4.4. apakšpunktu). ASS un dabigatrāna eteksilāta (150 mg divas reizes dienā) vienlaicīga lietošana var palielināt jebkādas asiņošanas risku no 12 % līdz 18 % un par 24 %, lietojot ASS attiecīgi 81 mg un 325 mg devā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazmolekulāro heparīnu, piemēram, enoksaparīna, un dabigatrāna eteksilāta vienlaicīga lietošana nav īpaši pētīta. Pēc pārejas no ārstēšanas ar 40 mg enoksaparīna dienā s.c. 3 dienu garumā 24 stundas pēc pēdējās enoksaparīna devas dabigatrāna iedarbības līmenis bija nedaudz zemāks nekā tad, kad bija lietots tikai dabigatrāna eteksilāts (vienreizēja 220 mg deva). Lietojot dabigatrāna eteksilātu pēc premedikācijas ar enoksaparīnu, novēroja augstāku anti-FXa/FIIa aktivitāti nekā tad, kad bija lietots tikai dabigatrāna eteksilāts. Uzskata, ka cēlonis tam ir enoksaparīna terapijai piemītošais pārnešanas efekts, un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Pārējie ar dabigatrānu saistītie antikoagulācijas testi enoksaparīna premedikācijas ietekmē būtiski nemainījās.

12

Cita mijiedarbība 7. tabula. Cita mijiedarbība

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) un selektīvie serotonīna norepinefrīna atpakaļsaites inhibitori (SNAI)

SSAI, SNAI

SSAI un SNAI palielināja asiņošanas risku visās pacientu grupās III fāzes klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja dabigatrāna un varfarīna iedarbību insulta profilaksē ātriju fibrilācijas pacientiem (RE-LY).

Vielas, kas ietekmē kuņģa pH

Pantoprazols Ranitidīns

Pradaxa lietojot vienlaikus ar pantoprazolu, tika novērota dabigatrāna AUC samazināšanās par aptuveni 30 %. Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori (PSI) tika lietoti vienlaikus ar Pradaxa klīniskajos pētījumos, un vienlaicīgas PSI lietošanas laikā Pradaxa efektivitātes samazināšanās netika novērota. Ranitidīna lietošanai vienlaikus ar Pradaxa nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabigatrāna uzsūkšanās apjomu.

Mijiedarbības, kas saistītas ar dabigatrāna eteksilāta un dabigatrāna metabolisma īpašībām

Dabigatrāna eteksilātu un dabigatrānu nemetabolizē citohroma P450 sistēma, un tie in vitro neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus. Tāpēc ar dabigatrānu nav paredzama šāda veida mijiedarbība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā Pradaxa terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības.

Grūtniecība

Ir maz datu par Pradaxa lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Pradaxa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Nav klīnisku datu par dabigatrāna ietekmi uz zīdaiņiem barošanas ar krūti laikā. Ārstēšanas laikā ar Pradaxa barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par cilvēkiem nav pieejami.

Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz mātīšu auglību, kas izpaudās kā samazināta ieligzdošanās un palielināts spontāno abortu biežums pirm ieligzdošanās, lietojot devu 70 mg/kg (kas atbilst 5 reizes augstākai koncentrācijai plazmā nekā pacientiem). Nekāda cita ietekme uz mātīšu auglību netika novērota. Tēviņu auglība netika ietekmēta. Lietojot mātītei toksiskas devas (kad koncentrācija plazmā bija 5 - 10 reizes augstāka nekā lietojot pacientiem), žurkām un trušiem novēroja samazinātu augļa ķermeņa masu un embriofetālo dzīvotspēju līdz ar palielinātu augļa variāciju biežumu. Pre- un postnatālajā pētījumā, lietojot mātītēm toksiskas devas (kad koncentrācija plazmā bija 4 reizes augstāka nekā pacientiem novērotā), novēroja palielinātu augļa mirstību.

13

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pradaxa neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Aktīvi kontrolētos VTE profilakses pētījumos 6 684 pacienti tika ārstēti ar 150 mg vai 220 mg Pradaxa dienā.

Visbiežāk ziņotie notikumi ir asiņošana, kas rodas aptuveni 14 % pacientu: smagas asiņošanas gadījumu biežums (tajā skaitā brūces asiņošanas) ir mazāks nekā 2 %.

Lai arī klīniskajos pētījumos reti novērota, var rasties nozīmīga vai smaga asiņošana un, neatkarīgi no lokalizācijas, novest pie darba nespējas, dzīvībai bīstama vai pat fatāla iznākuma.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

8. tabulā blakusparādības iedalītas pēc orgānu sistēmu klases (OSK) un biežuma, izmantojot šādu dalījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības

OSK / ieteiktais termins. Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Pazemināts hemoglobīna līmenis Anēmija Pazemināts hematokrīta līmenis Trombocitopēnija Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstināta jutība pret zālēm Anafilaktiska reakcija Angioedēma Nātrene Nieze Izsitumi Bronhu spazmas Nervu sistēmas traucējumi Intrakraniāla hemorāģija Asinsvadu sistēmas traucējumi Hematoma Brūces asiņošana Asiņošana Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Deguna asiņošana Hemoptīze Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Taisnās zarnas asiņošana Hemoroidāla asiņošana Caureja Slikta dūša

Biežums
Bieži Retāk Retāk Reti
Retāk Reti Reti Reti Reti Reti Nav zināmi
Reti
Retāk Retāk Reti
Retāk Reti
Retāk Retāk Retāk Retāk Retāk

14

Vemšana Kuņģa-zarnu trakta čūlas, ieskaitot barības vada čūlas Gastroezofagīts Gastroezofagāla refluksa slimība Sāpes vēderā Dispepsija Disfāgija Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Traucēta aknu darbība/izmainīti aknu funkcionālie rādītāji Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis Paaugstināts aknu enzīmu līmenis Hiperbilirubinēmija Ādas un zemādas audu bojājumi Hemorāģijas ādā Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Hemartroze Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ģenitouroloģiska asiņošana, ieskaitot hematūriju Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Asiņošana injekcijas vietā Katetrizācijas vietas asiņošana Asiņaini izdalījumi Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Traumatiska asiņošana Asiņošana pēc manipulācijas Izdalījumi pēc manipulācijas Izdalījumi no brūces Asiņošana incīzijas vietā Hematoma pēc manipulācijas Anēmija pēc operācijas Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas Brūces drenēšana Drenēšana pēc manipulācijas

Retāk Reti
Reti Reti Reti Reti Reti
Bieži
Retāk Retāk Retāk Retāk
Retāk
Retāk
Retāk
Reti Reti Reti
Retāk Retāk Retāk Retāk Retāk Reti Reti
Reti Reti

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošanas blakusparādības

Farmakoloģiskā darbības mehānisma dēļ Pradaxa lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkādiem audiem vai orgāniem. Pazīmes, simptomi un smagums (tai skaitā letāls iznākums) ir atšķirīgs, un tas ir atkarīgs no asiņošanas lokalizācijas, izteiktības un apjoma un/vai anēmijas. Klīniskajos pētījumos gļotādu asiņošanu (piem., kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālā trakta) biežāk novēroja ilgstošas Pradaxa ārstēšanas laikā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tāpēc papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai lietderīgi ir kontrolēt hemoglobīna/hematokrīta laboratoriskos rādītājus, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piem., pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošiem līdzekļiem vai spēcīgiem P-gp inhibitoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu „Hemorāģijas risks”). Hemorāģiskās komplikācijas var izpausties kā vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama tūska, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks.

15

Pradaxa lietotājiem ziņots par tādām labi zināmām asiņošanas komplikācijām kā nodalījuma sindromu un akūtu nieru mazspēju hipoperfūzijas dēļ. Tāpēc, izvērtējot antikoagulantus lietojoša pacienta stāvokli, jāņem vērā asiņošanas iespējamība. Nekontrolētas asiņošanas gadījumā iespējams izmantot specifiskas dabigatrāna darbību neitralizējošas zāles – idarucizumabu (skatīt 4.9. apakšpunktu).

9. tabulā attēlots pacientu daudzums (%), kuriem divos pivotālos klīniskajos pētījumos VTE profilaktiskās ārstēšanas laikā radās blakusparādība – asiņošana, ņemot vērā devu.

9. tabula. Pacientu daudzums (%), kuriem radās blakusparādība – asiņošana

Ārstētie pacienti Apjomīga asiņošana Jebkāda asiņošana

Pradaxa 150 mg N (%) 1866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8)

Pradaxa 220 mg N (%) 1825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8)

Enoksaparīns N (%)
1848 (100,0) 27 (1,5)
247 (13,4)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Par ieteiktajām lielākas Pradaxa devas pakļauj pacientu palielinātam asiņošanas riskam.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, koagulācijas testi var palīdzēt noteikt asiņošanas risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Kalibrēts kvantitatīvais dTT tests vai atkārtoti dTT mērījumi ļauj prognozēt laiku, kādā tiks sasniegta noteikta dabigatrāna koncentrācija (skatīt 5.1. apakšpunktu), arī tādā gadījumā, ja ir sākti papildu pasākumi, piemēram, dialīze.

Pārmērīga antikoagulācija var būt par iemeslu Pradaxa terapijas pārtraukšanai. Tā kā dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, jāsaglabā adekvāta diurēze. Tā kā spēja saistīties ar olbaltumvielām ir zema, dabigatrāns ir dializējams; klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota klīniskā pieredze, kas pierādītu šāda ārstēšanas paņēmiena lietderību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Taktika asiņošanas komplikāciju gadījumā

Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana ar Pradaxa ir jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas cēlonis. Atkarībā no klīniskās situācijas, pēc ārsta ieskatiem jāveic atbilstoša uzturoša ārstēšana, piemēram, ķirurģiska hemostāze un asins tilpuma aizstāšana.

Situācijās, kad nepieciešama ātra Pradaxa antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas Pradaxa antikoagulējošo darbību neitralizējošas zāles (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Var apsvērt koagulācijas faktoru koncentrātu (aktivēto vai ne-aktivēto) vai rekombinētā VIIa faktora lietošanu. Ir eksperimentāli pierādījumi, kas apliecina šo zāļu nozīmi dabigatrāna antikoagulējošās darbības novēršanā, taču to lietderība klīniskos apstākļos un arī ietekme uz atkārtotu trombemboliju iespējamo risku vēl nav pierādīta. Koagulācijas testi var kļūt maldinoši pēc ieteikto koagulācijas faktoru koncentrātu ievadīšanas. Interpretējot šo testu rezultātus, jābūt uzmanīgiem. Gadījumos, kad ir trombocitopēnija vai lietoti ilgstošas darbības antiagregantu zāles, jāapsver arī trombocītu koncentrātu ievadīšana. Jebkāda simptomātiska ārstēšana jāveic saskaņā ar ārsta slēdzienu.

Apjomīgas asiņošanas gadījumos, jāapsver koagulācijas speciālista, ja tāds pieejams, konsultācija.

16

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie trombīna inhibitori, ATĶ kods: B01AE07.
Darbības mehānisms
Dabigatrāna eteksilāts ir mazas molekulas priekšzāles, kurām nav nekādas farmakoloģiskas aktivitātes. Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts strauji uzsūcas un tiek pārvērsts par dabigatrānu esterāzes katalizētā hidrolīzē plazmā un aknās. Dabigatrāns ir spēcīgs, konkurētspējīgs, atgriezenisks, tiešs trombīna inhibitors. Tā ir galvenā aktīvā viela plazmā. Trombīns (serīna proteāze) nodrošina fibrinogēna pārveidošanos par fibrīnu asinsreces ķēdē, tāpēc tā nomākšana kavē trombu veidošanos. Dabigatrāns inhibē brīvo trombīnu, ar fibrīnu saistīto trombīnu un trombīna izraisīto trombocītu agregāciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
In-vivo un ex-vivo dzīvnieku pētījumos pierādīta dabigatrāna antitrombotiskā un antikoagulanta iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta iedarbība pēc perorālas ievadīšanas dažādos dzīvnieku trombozes modeļos.
Balstoties uz II fāzes klīnisko pētījumu rezultātiem, var apgalvot, ka pastāv skaidri izteikta sakarība starp dabigatrāna koncentrāciju plazmā un antikoagulējošās iedarbības pakāpi. Dabigatrāns paildzina trombīna laiku (TT- trombine time ), ECT un aPTL.
Kalibrētais kvantitatīvais atšķaidītā TT (dTT) tests sniedz norādi par iespējamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā, ko var salīdzināt ar paredzamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā. Kad kalibrētais atšķaidītā dTT tests uzrāda dabigatrāna plazmas koncentrāciju (kvantitatīvi) robežlīmenī vai zem tā, jāapsver papildus koagulācijas testu- TT, ECT vai aPTL veikšana. ECT var sniegt tiešu norādi par tiešo trombīna inhibitoru aktivitāti.
aPTL tests ir plaši pieejams un sniedz aptuveni norādi par antikoagulējošās darbības intensitāti, kas sasniegta ar dabigatrānu. Tomēr aPTL testam ir ierobežots jutīgums un tas nav piemērots kvantitatīvi precīzai antikoagulējošās darbības novērtēšanai, īpaši tad, ja plazmā ir liela dabigatrāna koncentrācija. Lai arī lieli aPTL raksturlielumi interpretējami uzmanīgi, pagarināts aPTL līmenis norāda, ka pacients saņem antikoagulējošu terapiju.
Kopumā var pieņemt, ka šie antikoagulējošās darbības raksturlielumi varētu liecināt par dabigatrāna līmeni un palīdzēt novērtēt asiņošanas risku, t.i., dabigatrāna minimālo līmeni, kas pārsniedz 90. percentīli, vai koagulācijas testu, piemēram, aPTL, kas veikts minimālajā līmenī (aPTL robežvērtības skatīt 4.4. apakšpunktā, 3. tabula), uzskata par saistītu ar palielinātu asiņošanas risku.
Ģeometriski vidējā dabigatrāna maksimālā koncentrācija plazmā pēc līdzsvara (pēc 3. dienas) iestāšanās, kas noteikta aptuveni 2 – 4 stundas pēc 220 mg dabigatrāna eteksilāta lietošanas, bija 70,8 ng/ml, bet intervāls 35,2-162 ng/ml (25.-75. statistiski). Dabigatrāna ģeometriski vidējā zemākā koncentrācija, kas noteikta dozēšanas intervāla beigās (24 stundas pēc dabigatrāna 220 mg devas), bija vidēji 22,0 ng/ml, bet intervāls 13,0-35,7 ng/ml (25.-75. statistiski) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Speciālā pētījumā, kur pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CrCL 30-50 ml/min) saņēma 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienu reizi dienā, dabigatrāna ģeometriski vidējā zemākā koncentrācija, kas noteikta dozēšanas intervāla beigās bija vidēji 47,5 ng/ml, bet intervāls 29,6-72,2 ng/ml (25.-75. percentīle statistiski).
17

Pacientiem, kuriem tiek veikta profilaktiska VTE terapija pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas operācijas ar 220 mg dabigatrāna eteksilāta reizi dienā,  dabigatrāna plazmas koncentrācijas 90. percentīle bija 67 ng/ml, nosakot minimālajā līmenī (20 -
28 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) (skatīt 4.4. un 4.9. apakšpunktu),  aPTL 90. percentīle minimālajā līmenī (20 - 28 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija 51
sekunde, kas 1,3 reizes pārsniegtu normas augšējo robežu.
Pacientiem, kuriem tika veikta profilaktiska VTE terapija pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas operācijas ar 220 mg dabigatrāna eteksilāta reizi dienā, ECT netika noteikts.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Etniskā izcelsme
Klīniski nozīmīgas etniskās atšķirības baltās rases pārstāvjiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem nav novērotas.
Klīniskie pētījumi par venozās trombembolijas (VTE) profilaksi pēc lielas locītavu protezēšanas operācijas
Divos lielos randomizētos, paralēlu grupu, dubultmaskētos devas apstiprināšanas pētījumos pacienti, kuriem tiek veikta plānveida liela ortopēdiska operācija (ceļa locītavas protezēšanas operācija un gūžas locītavas protezēšanas operācija), saņēma Pradaxa 75 mg vai 110 mg 1 - 4 stundu laikā pēc operācijas un pēc tam 150 mg vai 220 mg vienu reizi dienā, nodrošinot hemostāzi, vai enoksaparīnu 40 mg dienā pirms operācijas un pēc tam katru dienu. RE-MODEL pētījumā (ceļa locītavas protezēšana) ārstēšana ilga 6 – 10 dienas un RE-NOVATE pētījumā (gūžas locītavas protezēšana) - 28 – 35 dienas. Kopumā tika ārstēti attiecīgi 2076 pacienti (celis) un 3494 (gūža).
Kopējais visa veida VTE (tajā skaitā PATE, proksimālas un distālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu primārais mērķis. Kopējais nozīmīgas VTE (tajā skaitā PATE un proksimālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu sekundārais galarezultāts un tiek uzskatīts par klīniski atbilstošāku. Abu pētījumu rezultati parādīja, ka Pradaxa 220 mg un 150 mg antitrombotiskais efekts statistiski nav mazāks kā enoksaparīnam attiecībā uz kopējo VTE un visa veida cēloņu mirstību. Rezultāti attiecībā uz nozīmīgu VTE un ar VTE saistītu mirstību 150 mg devai bija nedaudz sliktāki kā enoksaparīnam (10. tabula). Labāki rezultāti bija 220 mg devai, kura attiecībā uz nozīmīgu VTE uzrādīja nedaudz labākus rezultātus kā enoksaparīns (10. tabula).
Klīniskie pētījumi tika veikti pacientu populācijā ar vidējo vecumu > 65 gadiem.
3. fāzes klīniskajos pētījumos netika novērotas atšķirības attiecībā uz efektivitāti un drošumu starp vīriešiem un sievietēm.
RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumu populācijā (ārstēti 5539 pacienti) 51 % vienlaicīgi bija hipertensija, 9 % diabēts, 9 % koronāro artēriju slimība un 20 % venozā nepietiekamība anamnēzē. Neviena no šīm slimībām neietekmēja dabigatrāna iedarbību attiecībā uz VTE profilaksi vai asiņošanas biežumu.
Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības vērtējamo rezultātu dati bija homogēni attiecībā uz primāro efektivitātes galarezultātu un ir norādīti 10. tabulā.
Dati par kopējo ar VTE un citiem cēloņiem saistīto mirstību ir norādīti 11. tabulā.
Aprēķinātie nozīmīgas asiņošanas vērtējamie rezultāti ir parādīti tālāk 12. tabulā.
18

10. tabula. Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības analīze ārstēšanas periodā REMODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos

Klīniskais pētījums
RE-NOVATE (gūžas locītava) N Sastopamība (%) Riska attiecība pret enoksaparīnu 95 % TI RE-MODEL (ceļa locītava) N Sastopamība (%) Riska attiecība pret enoksaparīnu 95 % TI

Pradaxa 220 mg
909 28 (3,1)
0,78 0,48; 1,27
506 13 (2,6)
0,73 0,36; 1,47

Pradaxa 150 mg
888 38 (4,3)
1,09 0,70; 1,70
527 20 (3,8)
1,08 0,58; 2,01

Enoksaparīns 40 mg 917 36 (3,9)
511 18 (3,5)

11. tabula. Kopējās ar VTE un ar visiem cēloņiem saistītās mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos

Klīniskais pētījums
RE-NOVATE (gūžas locītava) N Sastopamība (%) Riska attiecība pret enoksaparīnu 95 % TI RE-MODEL (ceļa locītava) N Sastopamība (%) Riska attiecība pret enoksaparīnu 95 % TI

Pradaxa 220 mg
880 53 (6,0)
0,9 0,63; 1,29
503 183 (36,4)
0,97 0,82; 1,13

Pradaxa 150 mg
874 75 (8,6)
1,28 0,93; 1,78
526 213 (40,5)
1,07 0,92; 1,25

Enoksaparīns 40 mg 897 60 (6,7)
512 193 (37,7)

12. tabula. Nozīmīgas asiņošanas gadījumi katras terapijas gadījumā atsevišķi RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumos

Klīniskais pētījums
RE-NOVATE (gūžas locītava) Ārstētie pacienti N NAG skaits N(%) RE-MODEL (ceļa locītava) Ārstētie pacienti N NAG skaits N(%)

Pradaxa 220 mg
1146 23 (2,0)
679 10 (1,5)

Pradaxa 150 mg
1163 15 (1,3)
703 9 (1,3)

Enoksaparīns 40 mg
1154 18 (1,6)
694 9 (1,3)

Klīniskie pētījumi par trombembolijas profilaksi pacientiem ar mākslīgām sirds vārstulēm

II fāzes pētījumā dabigatrāna eteksilātu un varfarīnu lietoja 252 pacientiem pēc nesenas sirds mākslīgās vārstules protezēšanas operācijas (vēl atrodoties slimnīcā pēcoperācijas periodā) un pacientiem, kuriem mākslīgās sirds vārstules protezēšanas operācija veikta vairāk nekā pirms

19

3 mēnešiem. Vairāk trombembolijas gadījumu (galvenokārt insultus un simptomātisku/asimptomātisku mākslīgā vārstuļa trombozi) un vairāk asiņošanas gadījumu novēroja ar dabigatrāna eteksilātu nekā ar varfarīnu. Pacientiem agrīnā pēcoperācijas periodā masīvas asiņošanas izpaudās galvenokārt kā hemorāģiskais izsvīdums perikardā, īpaši pacientiem, kuri dabigatrāna eteksilāta lietošanu uzsāka agri (t.i. 3. dienā) pēc sirds mākslīgās vārstules protezēšanas operācijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Eiropas zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Pradaxa pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās trombembolisko notikumu profilaksei apstiprinātajā indikācijā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts tiek strauji un pilnīgi pārvērsts par dabigatrānu, kas ir aktīvā forma plazmā. Priekšzāļu dabigatrāna eteksilāta šķelšana esterāžu katalizētā hidrolīzē līdz aktīvajai vielai dabigatrānam ir galvenā metaboliskā reakcija. Dabigatrāna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas Pradaxa lietošanas bija aptuveni 6,5 %. Pēc iekšķīgas Pradaxa lietošanas veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna farmakokinētikai raksturīga strauja koncentrācijas palielināšanās plazmā, Cmax sasniedzot 0,5 - 2,0 stundas pēc lietošanas.
Uzsūkšanās
Pētījumā, kurā tika vērtēta dabigatrāna eteksilāta uzsūkšanās 1-3 stundas pēc operācijas, tika konstatēta salīdzinoši lēna uzsūkšanās, salīdzinot ar absorbciju veseliem brīvprātīgajiem, turklāt raksturīga vienmērīga koncentrācijas un laika līkne bez liela koncentrācijas maksimuma plazmā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas pēcoperācijas periodā blakusfaktoru, piemēram, anestēzijas, gastrointestinālas parēzes un ķirurģiskās iejaukšanās, ietekmes dēļ, kas nav atkarīga no perorālās zāļu formas. Turpmākā pētījumā tika pierādīts, ka lēna un aizkavēta uzsūkšanās parasti raksturīga tikai operācijas dienā. Turpmākās dienās dabigatrāna uzsūkšanās ir strauja, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundās pēc zāļu lietošanas.
Pārtika neietekmē dabigatrāna eteksilāta biopieejamību, taču aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā par 2 stundām.
Cmax un AUC bija proporcionāls devai.
Lietojot kapsulas perorāli bez hidroksipropilmetilcelulozes (HPMC) apvalka, biopieejamība var paaugstināties līdz 75 % pēc vienreizējas devas lietošanas un 37% - līdzsvara koncentrācijā, salīdzinot ar standarta kapsulu. Tādēļ vienmēr jāsaglabā HPMC kapsulu integritāte, lai izvairītos no ārstēšanās laikā netīši paaugstinātas dabigatrāna eteksilāta biopieejamības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Tika konstatēta zema (34 – 35 %), no koncentrācijas neatkarīga dabigatrāna piesaistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem. Dabigatrāna izkliedes tilpums ir 60 – 70 litru, kas pārsniedz kopējo organisma šķidruma daudzumu un liecina par vidēju dabigatrāna izkliedi audos.
Biotransformācija
Dabigatrāna metabolisms un izvadīšana tika pētīta pēc vienas radioaktīvi iezīmēta dabigatrāna devas intravenozas ievadīšanas veseliem vīriešiem. Pēc intravenozas devas ievadīšanas dabigatrāna radītā radioaktivitāte tika izvadīta galvenokārt ar urīnu (85 %). Ar izkārnījumiem tika izvadīti 6 % lietotās devas. 168 stundas pēc devas ievadīšanas kopējā izvadītā radioaktivitāte bija 88 – 94 % ievadītās devas.
20

Dabigatrāns tiek konjugēts, veidojot farmakoloģiski aktīvus acilglikuronīdus. Ir četri izomēri – 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglikuronīdi, un katrs no tiem veido mazāk par 10 % kopējā dabigatrāna plazmā. Citu metabolītu zīmju daudzums bija nosakāms tikai ar ļoti jutīgām analīzes metodēm. Dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā ar urīnu ar aptuveno ātrumu 100 ml/min, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam.

Eliminācija

Dabigatrāna koncentrācija plazmā bieksponenciāli samazinās ar vidējo terminālo pusperiodu 11 stundas veseliem gados vecākiem indivīdiem. Pēc vairāku devu lietošanas novēroja aptuveni 12-14 stundas ilgu terminālo pusperiodu. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas. Eliminācijas pusperiods ir pagarināts nieru darbības traucējumu gadījumā, kā parādīts 13. tabulā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru mazspēja I fāzes pētījumos dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) pēc perorālas Pradaxa lietošanas brīvprātīgajiem ar vidēji smagu nieru mazspēju (CrCL 30 – 50 ml/min) ir aptuveni 2,7 reizes lielāka nekā brīvprātīgajiem bez nieru mazspējas.

Nelielam brīvprātīgo skaitam ar smagu nieru mazspēju (CrCL 10 – 30 ml/min) dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) bija aptuveni 6 reizes lielāka un eliminācijas pusperiods aptuveni 2 reizes ilgāks nekā tas, kas novērots populācijā bez nieru mazspējas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

13. tabula. Kopējā dabigatrāna eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem

Glomerulārās filtrācijas ātrums (CrCL) [ml/min]
80 50–<80 30–<50
< 30

g vid. (gCV%; diapazons) eliminācijas pusperiods [h] 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Turklāt, dabigatrāna iedarbība (pie minimālās un maksimālās koncentrācijas) tika vērtēta prospektīvā, atklātā, randomizētā farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju (NVPM) un smagiem nieru darbības traucējumiem (definēti kā kreatinīna klīrenss [CrCl] 15-30 ml/min), kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 75 mg divas reizes dienā. Lietojot šo shēmu, ģeometriskā vidējā minimālā koncentrācija bija 155 ng/ml (gCV 76,9%), ko noteica tieši pirms nākamās devas lietošanas, un ģeometriskā vidējā maksimālā koncentrācija bija 202 ng/ml (gCV 70,6%), ko noteica divas stundas pēc pēdējās devas lietošanas.

Dabigatrāna izvadīšana hemodialīzē tika pētīta 7 pacientiem ar terminālu nieru slimību (ESRD- end- stage renal disease) un bez priekškambaru mirdzaritmijas. Dialīze tika veikta ar dializāta plūsmu 700 ml/min, četras stundas ar asins plūsmas ātrumu 200 ml/min. vai 350 – 390 ml/min. Tādējādi tika izvadīts attiecīgi 50 % līdz 60 % brīvās vai kopējās dabigatrāna koncentrācijas. Dialīzē izvadītais vielas daudzums ir proporcionāls asins plūsmas ātrumam līdz pat asins plūsmas ātrumam 300 ml/min. Dabigatrāna antikoagulējošā darbība pavājinājās līdz ar koncentrācijas samazināšanos plazmā, un FK/FD attiecību šī procedūra neietekmēja.

Gados vecāki pacienti Specifiskos I fāzes farmakokinētikas pētījumos ar gados vecākiem indivīdiem novērota AUC palielināšanās par 40 – 60 % un Cmax palielināšanās par vairāk nekā 25 % salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem. Vecuma ietekme uz dabigatrāna iedarbības līmeni apstiprināta RE-LY pētījumā, kurā

21

pacientiem, kuru vecums bija >75 gadi, zemākā koncentrācija bija aptuveni par 31 % augstāka, bet pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi, — aptuveni par 22 % zemāka nekā pacientiem vecumā no 65 līdz 75 gadiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi 12 indivīdiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (Child Pugh B) netika konstatētas dabigatrāna kopējās iedarbības pārmaiņas salīdzinājumā ar 12 kontrolgrupas pārstāvjiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Pacientiem ar ķermeņa masu >100 kg dabigatrāna zemākā koncentrācija bija aptuveni par 20 % zemāka nekā pacientiem ar ķermeņa masu 50–100 kg robežās. Vairums (80,8 %) pacientu bija ≥50 kg un <100 kg kategorijā, un skaidras atšķirības netika konstatētas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejami ierobežoti dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir ≤50 kg.
Dzimums Primārajos VTE profilakses pētījumos aktīvās vielas iedarbība sievietēm bija par aptuveni 40 %- 50 % lielāka, un devas pielāgošanu neiesaka.
Etniskā izcelsme Klīniski nozīmīgas etniskās atšķirības dabigatrāna farmakokinētikā un farmakodinamikā baltās rases pārstāvjiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem nav novērotas.
Farmakokinētiska mijiedarbība
In vitro mijiedarbības pētījumos nav konstatēta nekāda galveno citohroma P450 izoenzīmu inhibīcija vai indukcija. Tas ir apstiprināts in vivo pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuriem nekonstatēja nekādu mijiedarbību starp šo terapiju un šādām aktīvām vielām: atorvastatīns (CYP3A4), digoksīns (P-gp transportvielas mijiedarbība) un diklofenaks (CYP2C9).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos novēroto iedarbību radīja dabigatrāna pārmērīga farmakodinamiskā iedarbība.
Ietekme uz mātīšu auglību, lietojot zāles pa 70 mg/kg (piecas reizes pārsniedz iedarbību plazmā pacientiem), izpaudās ar implantācijas biežuma mazināšanos un biežāku augļa zaudēšanu pirms implantācijas. Žurkām un trušiem devās, kas bija toksiskas mātītēm (5 - 10 reizes pārsniedza iedarbības apjomu plazmā pacientiem), tika novērota augļa ķermeņa masas un dzīvotspējas mazināšanās, kā arī augļu atšķirību palielināšanās. Pre- un postnatālā pētījumā embriju mirstības palielināšanās tika novērota pēc devām, kas bija toksiskas mātītēm (deva atbilst iedarbības līmenim plazmā, kas ir 4 reizes lielāks par pacientiem novēroto).
Toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un pelēm visā to dzīves garumā dabigatrānam netika konstatēta tumorigēna iedarbība, lietojot maksimālās devas līdz 200 mg/kg.
Dabigatrāns, dabigatrāna eteksilāta mesilāta aktīvā daļa, ir noturīgs apkārtējā vidē.
22

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Vīnskābe Akācijas sveķi Hipromeloze Dimetikons 350 Talks Hidroksipropilceluloze
Kapsulas apvalks Karagināns Kālija hlorīds Titāna dioksīds Hipromeloze
Melnā apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Blisteris un pudele 3 gadi
Pēc pudeles atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteris
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kastīte pa 10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 cietajai kapsulai perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Kastīte pa 6 blisterplāksnītēm (60 x 1) perforētos, baltos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.
Polipropilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu ar 60 cietajām kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
23

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izņemot Pradaxa kapsulas no blisteriepakojuma, lūdzu, sekojiet šādiem norādījumiem:



Tikai viens blisteris jāatdala no blisterplāksnītes, noplēšot to pa perforācijas līniju.



Jānoņem klājošo foliju un jāizņem kapsula.



Cietās kapsulas nedrīkst spiest cauri blistera folijai.



Blistera foliju drīkst noņemt tikai tad, kad nepieciešama cietā kapsula.

Izņemot cieto kapsulu no pudeles, lūdzu, ievērojiet šādus norādījumus:



Vāciņš atveras, to piespiežot un pagriežot.



Pēc kapsulas izņemšanas, pudelītei jāatliek vāciņš atpakaļ nekavējoties un tā stingri jāaizver.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008. gada 18. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 08. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

24

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā cietajā kapsulā ir 110 mg dabigatrāna eteksilāta (dabigatranum etexilatum) (mesilāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Kapsulas ar gaiši zilu, necaurspīdīgu vāciņu un gaiši zilu, necaurspīdīgu 1. izmēra korpusu, kurā ir dzeltenīgas peletes. Vāciņam ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim kompānijas simbols, korpusam – R110.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Primārā venozu trombembolisku notikumu profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem veikta plānveida pilnīga gūžas locītavas protezēšana vai pilnīga ceļa locītavas protezēšana. Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju (NVPM) ar vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem kā pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme (TIL); vecums 75 gadi; sirds mazspēja ( II. pakāpe NYHA- New York Heart Association); cukura diabēts; hipertensija. Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Primārā venozās trombembolijas profilakse ortopēdiskā ķirurģijā Pradaxa ieteicamās devas un terapijas ilgums primāras venozās trombembolijas profilaksē ortopēdiskā ķirurģijā attēlotas 1. tabulā.
25

1. tabula. Ieteicamās devas un terapijas ilgums primārās venozās trombembolijas profilaksē ortopēdiskā ķirurģijā

Ārstēšanas uzsākšana operācijas dienā 1-4 stundas pēc operācijas pabeigšanas

Uzturošā deva, sākot ar pirmo dienu pēc operācijas

Uzturošās devas lietošanas ilgums

Pacienti pēc plānveida ceļa locītavas protezēšanas
Pacienti pēc plānveida gūžas locītavas protezēšanas

viena 110 mg Pradaxa kapsula

220 mg Pradaxa vienu reizi dienā divu 110 mg kapsulu veidā

10 dienas 28-35 dienas

Ieteicama devas samazināšana

Pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CrCL 30-50 ml/min)
Pacienti, kuri lieto verapamilu*, amiodaronu, hinidīnu
75 gadus veci vai vecāki pacienti

viena 75 mg Pradaxa kapsula

150 mg Pradaxa vienu reizi dienā divu 75 mg kapsulu veidā

10 dienas (pēc ceļa locītavas protezēšanas) vai 28-35 dienas (pēc gūžas locītavas protezēšanas)

*Informāciju par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kurus ārstē vienlaicīgi ar verapamilu, skatīt apakšpunktā „Īpašas pacientu grupas”.

Abu protezēšanas veidu gadījumā, ja hemostāze nav nodrošināta, terapijas sākšana jāaizkavē. Ja terapija netiek sākta operācijas dienā, tā jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā.

Nieru funkcijas novērtējums pirms Pradaxa lietošanas un Pradaxa lietošanas laikā

Visiem pacientiem un īpaši gados vecākiem pacientiem (> 75 gadi), jo šajā vecuma grupā var būt bieži sastopami nieru darbības traucējumi:  Pirms Pradaxa terapijas uzsākšanas jānovērtē nieru funkcija, aprēķinot kreatinīna klīrensu
(CrCL), lai izslēgtu smagus nieru darbības traucējumus (CrCL < 30 ml/min) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).  Ārstēšanas laikā nieru funkcija jānovērtē arī tādās klīniskajās situācijās, kad ir aizdomas par pavājinātu nieru funkciju (kā hipovolēmija, dehidratācija, un dažos zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumos)

Nieru funkciju novērtēšanai (CrCL ml/min) jālieto Cockcroft-Gault metode.

Izlaista deva

Ieteicams turpināt lietot atlikušās Pradaxa dienas devas tajā pašā laikā nākamajā dienā.

Nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās devas.

Pradaxa lietošanas pārtraukšana

Ārstēšanu ar Pradaxa nedrīkst pārtraukt, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Pacienti jābrīdina, ka viņiem jāsazinās ar ārstējošo ārstu, ja parādās kuņģa-zarnu trakta simptomi, piemēram, dispepsija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

26

Pāreja
No Pradaxa terapijas uz parenterālu antikoagulantu: Pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu, ieteicams nogaidīt 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
No parenterālas antikoagulantu terapijas uz Pradaxa: Jāpārtrauc parenterālā antikoagulanta lietošana un Pradaxa jāsāk lietot 0–2 stundas pirms aizvietojamas terapijas nākamās devas lietošanas laika vai tās pārtraukšanas brīdī, ja tiek veikta nepārtraukta terapija (piemēram, intravenozs nefrakcionētais heparīns (NFH)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min) terapija ar Pradaxa ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30-50 ml/min) ieteicama devas samazināšana (skatīt 1. tabulu iepriekš un 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pradaxa un vieglu līdz vidēji spēcīgu P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru, piemēram, amiodarona, hinidīna vai verapamila, vienlaicīga lietošana
Deva ir jāsamazina, kā norādīts 1. tabulā (skatīt arī 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Šai gadījumā Pradaxa un šīs zāles jālieto vienlaicīgi.
Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kurus ārstē vienlaicīgi ar verapamilu, jāapsver Pradaxa devas samazināšana līdz 75 mg dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, ieteicama devas samazināšana (skatīt 1. tabulu iepriekš un 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ķermeņa masa
Ir ļoti maz klīniskās pieredzes ar zāļu lietošanu ieteicamā devā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir < 50 kg vai > 110 kg. Ievērojot pieejamos klīniskos un kinētiskos datus, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu), bet ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pradaxa nav piemērota lietošanai pediatriskā populācijā primārās venozu trombembolisku notikumu profilakses indikācijā pacientiem, kuriem veikta plānveida pilnīga gūžas locītavas protezēšana vai pilnīga ceļa locītavas protezēšana.
27

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar NVPM, kuriem ir viens vai vairāki riska faktori (SPAF) Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE)

Pradaxa ieteicamās devas SPAF, DzVT un PE indikācijas gadījumā ir attēlotas 2. tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas SPAF, DzVT un PE indikācijas gadījumā

Ieteicamās devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse 300 mg Pradaxa, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai
pieaugušiem pacientiem ar NVPM, kuriem ir divas reizes dienā
viens vai vairāki riska faktori (SPAF)

Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE)

300 mg Pradaxa, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai divas reizes dienā pēc vismaz 5 dienu ārstēšanas ar parenterālu antikoagulantu

Ieteicama devas samazināšana 80 gadus veci vai vecāki pacienti Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto verapamilu

220 mg Pradaxa dienas deva, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā

Apsverama devas samazināšana

Pacienti 75-80 gadu vecumā

Pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CrCL 30-50 ml/min)
Pacienti ar gastrītu, ezofagītu vai gastroezofageālo atvilni

Jāizvēlas 300 mg vai 220 mg Pradaxa dienas deva, pamatojoties uz trombembolijas riska un asiņošanas riska izvērtējumu konkrētajam pacientam

Citi pacienti ar paaugstinātu asiņošanas risku

Ieteikums DzVT/ PE pacientiem lietot 220 mg Pradaxa pa vienai 110 mg kapsulai divreiz dienā ir pamatots ar farmakokinētiskām un farmakodinamiskām analīzēm un nav pētīts šajā klīniskajā situācijā. Skatīt zemāk un 4.4., 4.5., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Pacientiem jānorāda, ka Pradaxa nepanesības gadījumā viņiem nekavējoties jāsazinās ar ārstējošo ārstu, lai veiktu pāreju uz citu pieņemamu ārstēšanu ar priekškambaru mirdzaritmiju saistīta insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei vai DzVT/PE.

Nieru funkcijas novērtējums pirms Pradaxa lietošanas un Pradaxa lietošanas laikā

Visiem pacientiem un īpaši gados vecākiem pacientiem (> 75 gadi), jo šajā vecuma grupā var būt bieži sastopami nieru darbības traucējumi:  Pirms Pradaxa terapijas uzsākšanas jānovērtē nieru funkcija, aprēķinot kreatinīna klīrensu
(CrCL), lai izslēgtu smagus nieru darbības traucējumus (CrCL < 30 ml/min) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).  Ārstēšanas laikā nieru funkcija jānovērtē arī tādās klīniskajās situācijās, kad ir aizdomas par pavājinātu nieru funkciju (kā hipovolēmija, dehidratācija, un dažos zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumos).

28

Papildus prasības pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem virs 75 gadu vecuma:  Ārstēšanas laikā nieru funkcija jānovērtē vismaz vienreiz gadā, vai biežāk pēc nepieciešamības
tādās klīniskajās situācijās, kad ir aizdomas par pavājinātu vai traucētu nieru funkciju (kā hipovolēmija, dehidratācija, un dažos zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumos, utt.).

Nieru funkciju novērtēšanai (CrCL ml/min) jālieto Cockcroft-Gault metode.

Lietošanas ilgums

Pradaxa lietošanas ilgums SPAF, DzVT un PE indikācijas gadījumā ir attēlots 3. tabulā.

3. tabula. Lietošanas ilgums SPAF un DzVT/PE indikācijas gadījumā

Indikācija SPAF DzVT/PE

Lietošanas ilgums
Terapija jāturpina ilgstoši.
Terapijas ilgums jānosaka individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas sniegto ieguvumu izvērtēšanas salīdzinājumā ar asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši) jāizvēlas īslaicīgu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena operācija, trauma, imobilizācija), un ilgāka ārstēšana jāizvēlas pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DzVT vai PE gadījumā.

Izlaista deva
Aizmirstu Pradaxa devu var lietot līdz brīdim, kad līdz nākamajai plānotajai lietošanas reizei palikušas 6 stundas. Ja līdz nākamajai plānotajai lietošanas reizei palicis mazāk par 6 stundām, aizmirstā deva jāizlaiž.
Nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās devas.
Pradaxa lietošanas pārtraukšana
Ārstēšanu ar Pradaxa nedrīkst pārtraukt, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Pacienti jābrīdina, ka viņiem jāsazinās ar ārstējošo ārstu, ja parādās kuņģa-zarnu trakta simptomi, piemēram, dispepsija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pāreja
No Pradaxa terapijas uz parenterālu antikoagulantu Pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu, pēc pēdējās devas lietošanas ieteicams nogaidīt 12 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
No parenterālas antikoagulantu terapijas uz Pradaxa Jāpārtrauc parenterālā antikoagulanta lietošana un jāsāk lietot Pradaxa 0-2 stundas pirms aizvietojamas terapijas nākamās devas lietošanas laika vai tās pārtraukšanas brīdī, ja tiek veikta nepārtraukta terapija (piemēram, intravenozs nefrakcionētais heparīns (NFH)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
No Pradaxa terapijas uz K vitamīna antagonistiem (KVA) Pamatojoties uz CrCL, KVA uzsākšana jāpielāgo šādi:  CrCL ≥ 50 ml/min, KVA jāsāk lietot 3 dienas pirms Pradaxa pārtraukšanas  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, KVA jāsāk lietot 2 dienas pirms Pradaxa pārtraukšanas

29

Tā kā Pradaxa var ietekmēt starptautisko normalizēto attiecību (INR), INR KVA ietekmi labāk uzrādīs tikai pēc tam, kad Pradaxa lietošana būs pārtraukta vismaz divas dienas. Līdz tam INR jāvērtē piesardzīgi.
No K vitamīna antagonistiem (KVA) uz Pradaxa KVA lietošana jāpārtrauc. Pradaxa var lietot, tiklīdz INR ir <2,0.
Kardioversija (SPAF)
Kardioversijas procedūras laikā pacienti var turpināt lietot Pradaxa.
Katetra ablācijas procedūra ātriju fibrilācijas ārstēšanai (SPAF)
Dati par Pradaxa lietošanu 110 mg divas reizes dienā nav pieejami.
Perkutānā koronārā intervence (PKI) ar stentēšanu (SPAF)
Pacientus ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem tiek veikta PKI ar stentēšanu, drīkst ārstēt ar Pradaxa kombinācijā ar antiagregantiem pēc hemostāzes nodrošināšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Informāciju par devu pielāgošanu šai pacientu grupai skatīt 2. tabulā iepriekš.
Pacienti ar asiņošanas risku
Pacienti ar paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.4., 4.5., 5.1. un 5.2. apakšpunktu) rūpīgi klīniski jānovēro (kontrolējot asiņošanas vai anēmijas pazīmes). Pēc ārsta ieskaitiem jālemj par devas pielāgošanu, pamatojoties uz iespējamā ieguvuma un riska izvērtējumu konkrētajam pacientiem (skatīt 2. tabulu iepriekš). Koagulācijas tests (skatīt 4.4. apakšpunktu) var palīdzēt apzināt pacientus, kuriem ir paaugstināts asiņošanas risks pārmēru intensīvas dabigatrāna iedarbības dēļ. Ja pacientiem ar augstu asiņošanas risku konstatē pārmēru intensīvu dabigatrāna iedarbību, ieteicama samazināta 220 mg deva, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā. Ja rodas klīniski nozīmīga asiņošana, ārstēšana jāpārtrauc.
Pacientiem ar gastrītu, ezofagītu vai gastroezofageālo atvilni var apsvērt devas samazināšanu, jo viņiem ir paaugstināts apjomīgas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risks (skatīt 2. tabulu iepriekš un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ( (CrCL) <30 ml/min) ārstēšana ar Pradaxa ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCL 50 –  80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30 – 50 ml/min) rekomendējamā Pradaxa dienas deva arī ir 300 mg, lietojot pa 15 mg divreiz dienā. Tomēr pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku jāapsver devas samzināšana līdz 220 mg dienā, lietojot 110 mg divreiz dienā (skatīt apkšpunktu 4.4. un 5.2.). Rūpīga klīniska uzraudzība ir ieteicama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.
30

Pradaxa un vieglu līdz vidēji spēcīgu P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru, t.i., amiodarona, hinidīna vai verapamila, vienlaicīga lietošana
Devas pielāgošana nav nepieciešama vienlaicīgai lietošanai ar amiodaronu vai hinidīnu (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Devas samazināšana ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto verapamilu (skatīt 2. tabulu iepriekš un 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Šajos gadījumos Pradaxa un verapamils jālieto vienlaicīgi.
Ķermeņa masa
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu), bet ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība pacientiem ar ķermeņa masu <50 kg (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pradaxa nav piemērota lietošanai pediatriskā populācijā insulta un sistēmiskas embolijas profilakses indikācijā pacientiem ar NVPM.
DzVT/PE indikācijas gadījumā Pradaxa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas brīža līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.
Lietošanas veids
Pradaxa ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Kapsulas var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Pradaxa kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, lai nodrošinātu tās nokļūšanu kuņģī. Pacienti jāinformē, ka kapsulu nedrīkst atvērt, lai izvairītos no paaugstināta asiņošanas riska (skatīt 5.2. un 6.6. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min).  Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.  Organiski bojājumi vai stāvokļi, kuri var tikt uzskatīti par spēcīgas asiņošanas riska faktoriem.
Tie iespējams ir esoša vai nesen bijusi kuņģa vai zarnu trakta čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi, kas ar lielu iespējamību var asiņot, nesena galvas smadzeņu vai muguras trauma, nesena galvas smadzeņu, muguras vai acu operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, diagnosticētas vai iespējamas paplašinātas barības vada vēnas, arteriovenozas anomālijas, asinsvadu aneirismas vai nozīmīgas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.  Vienlaikus terapija ar jebkuru citu antikoagulantu, kā piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazmolekulāru heparīnu (enoksaparīns, dalteparīns utt.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu utt.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīns, rivaroksabāns, apiksabāns utt), izņemot specifiskus gadījumus. Tie ir antikoagulantu terapijas pārejas gadījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu), kad NFH tiek lietots centrālo vēnu vai artēriju katetru caurlaidības uzturēšanas devās vai kad NFH tiek lietots katetra ablācijas procedūras laikā ātriju fibrilācijas ārstēšanai.  Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība ar sagaidāmu ietekmi uz dzīvildzi.  Vienlaikus terapija ar šādiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem: ketokonazolu, ciklosporīnu, itrakonazolu un dronedaronu sistēmiskai lietošanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).  Sirds mākslīgās vārstules ar antikoagulantu terapijas nepieciešamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
31

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hemorāģijas risks
Pradaxa jālieto piesardzīgi apstākļos ar palielinātu asiņošanas risku vai kad vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas ietekmē hemostāzi kavējot trombocītu agregāciju. Pradaxa terapijas laikā asiņošana var notikt jebkurā vietā. Ja neizskaidrojami pazeminās hemoglobīns un/vai hematokrīts vai asinsspiediens, jāmeklē asiņošanas vieta.
Dzīvību apdraudošas vai nekontrolējamas asiņošanas situācijās, kad nepieciešama ātra dabigatrāna antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas antikoagulējošo darbību neitralizējošas zāles (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos Pradaxa lietošana bija saistīta ar lielāku apjomīgas gastrointestinālas (GI) asiņošanas biežumu. Palielinātu risku novēroja gados vecākiem pacientiem (≥ 75 gadi), lietojot ārstēšanas shēmu 150 mg divas reizes dienā. Citi riska faktori (skatīt arī 4. tabulu) ir vienlaicīga trombocītu agregāciju kavējošu zāļu, piemēram, klopidogrela vai acetilsalicilskābes (ASS), vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana, kā arī ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageālais atvilnis.
Riska faktori
4. tabulā sniegts kopsavilkums par faktoriem, kuri var palielināt asiņošanas risku.
4. tabula. Faktori, kuri var palielināt asiņošanas risku

Farmakodinamiskie un kinētiskie faktori Faktori, kuri paaugstina dabigatrāna koncentrāciju plazmā

Vecums ≥75 gadi Nozīmīgākie:  Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL 30 –
50 ml/min)  Spēcīgi P-gp inhibitori (skatīt 4.3. un
4.5. apakšpunktu)  Vienlaicīga vieglu vai vidēji spēcīgu P-gp inhibitoru
lietošana (piem., amiodarons, verapamils, hinidīns un tikagrelors, skatīt 4.5. apakšpunktu)

Farmakodinamiskā mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Slimības/procedūras, kuras saistītas ar īpašu asiņošanas risku

Mazāk nozīmīgi:  Maza ķermeņa masa (<50 kg)  ASS un citas trombocītu agregāciju kavējošas zāles,
piem., klopidogrels  NPL  SSAI vai SNAI  Citas zāles, kas var kavēt hemostāzi  Iedzimti vai iegūti koagulācijas traucējumi  Trombocitopēnija vai funkcionālie trombocītu defekti  Nesen veikta biopsija, liela trauma  Bakteriāls endokardīts  Ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageāls atvilnis

Pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi un taktika hemorāģijas riska mazināšanai

Informāciju par taktiku asiņošanas komplikāciju gadījumā skatīt arī 4.9. apakšpunktā.

32

Ieguvuma-riska novērtējums
Bojājumu, traucējumu, procedūras un/vai medikamentoza terapijas (tāda kā NPL, antiagreganti, SSAI un SNAI, skatīt 4.5. apakšpunktu) gadījumos, kas nozīmīgi palielina klīniski nozīmīgas asiņošanas risku, rūpīgi jāizvērtē riska- ieguvuma attiecība. Pradaxa jālieto tikai tādos gadījumos, kad ieguvums ir lielāks kā asiņošanas risks.
Rūpīga klīniskā uzraudzība
Visā terapijas laikā ieteicama rūpīga novērošana (jāpārbauda asiņošanas vai anēmijas pazīmes), jo īpaši, ja ir kombinēti riska faktori (skatīt iepriekš 4. tabulu). Īpaša piesardzība jāievēro, ja Pradaxa lieto vienlaicīgi ar verapamilu, amiodaronu, hinidīnu vai klaritromicīnu (P-gp inhibitori), īpaši asiņošanas gadījumos, un it īpaši, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto NPL, ieteicama rūpīga novērošana attiecībā uz asiņošanas pazīmēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pradaxa lietošanas pārtraukšana
Pacientiem, kuriem attīstās akūta nieru mazspēja, Pradaxa lietošana jāpārtrauc (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).
Ja rodas smaga asiņošana, terapija jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas iemesls, un var apsvērt Praxbind (idarucizumabs) – specifisku antikoagulējošo darbību neitralizējošu zāļu, lietošanu (skatīt 4.9. apakšpunktu „Taktika asiņošanas komplikāciju gadījumā”).
Devas samazināšana
Devas samazināšana ir ieteicama vai apsverama, kā norādīts 4.2. apakšpunktā.
Protona sūkņa inhibitoru lietošana
Lai novērstu GI asiņošanu, var apsvērt protona sūkņa inhibitoru (PSI) lietošanu.
Laboratoriskie koagulācijas rādītāji
Lai gan Pradaxa lietošanas gadījumā parasti nav nepieciešama standarta antikoagulējošās iedarbības uzraudzība,varētu būt lietderīgi noteikt dabigatrāna izraisīto antikoagulējošo iedarbību, lai noteiktu pārmērīgi lielu dabigatrāna iedarbību papildu riska faktoru klātbūtnē. Atšķaidītā trombīna laiks (dTT), ekarīna asinsreces laiks (ECT) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTL) var sniegt noderīgu informāciju, taču rezultāti jāinterpretē uzmanīgi, jo iespējama variabilitāte starp testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevar paļauties uz starptautiskās normalizētās attiecības (INR- International Normalised Ratio) testa rezultātiem pacientiem, kuri lieto Pradaxa, un ziņots par pseidopozitīvi paaugstinātu INR rezultātu. Tāpēc nav jāveic INR tests.
5. tabulā parādītas koagulācijas testu minimālās robežvērtības, kas varētu būt saistītas ar palielinātu asiņošanas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
33

5. tabula. Koagulācijas testu minimālās robežvērtības, kas varētu būt saistītas ar palielinātu asiņošanas risku

Tests (minimālās vērtības)
dTT [ng/ml] ECT [x reizes pārsniedz normas augšējo robežu] aPTL [x reizes pārsniedz normas augšējo robežu] INR

Indikācija

Primāras venozās

SPAF un DzVT/PE

trombembolijas profilakse

ortopēdiskā ķirurģijā

>67

> 200

Nav datu

>3

>1,3

>2

Nav jāveic

Nav jāveic

Fibrinolītisko līdzekļu lietošana akūta insulta ārstēšanai

Fibrinolītisko līdzekļu lietošana akūta insulta ārstēšanai var tikt apsvērta, ja pacienta dTT, ECT vai aPTL nepārsniedz vietējās references augšējo normas robežu (upper limit of normal, ULN).

Ķirurģiskas operācijas un iejaukšanās

Pacienti, kuri lieto Pradaxa un kuriem tiek veiktas ķirurģiskas operācijas vai invazīvas procedūras, ir pakļauti lielākam asiņošanas riskam. Tādēļ ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt Pradaxa lietošanu.

Kardioversijas procedūras laikā pacienti var turpināt lietot Pradaxa. Dati par Pradaxa lietošanu 110 mg divas reizes dienā pacientiem, kuriem tiek veikta katetra ablācijas procedūra ātriju fibrilācijas ārstēšanai, nav pieejami (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kad ārstēšana saistībā ar iejaukšanos uz laiku pārtraukta, jāievēro piesardzība, un nepieciešams antikoagulanta monitorings. Pacientiem ar nieru mazspēju var būt ilgāks dabigatrāna klīrenss (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pirms jebkuru procedūru veikšanas. Šādos gadījumos koagulācijas tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu) var palīdzēt noteikt, vai hemostāze joprojām ir traucēta.

Akūta ķirurģiska operācija vai neatliekamas procedūras

Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc. Ja nepieciešama ātra antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas Pradaxa darbību neitralizējošas zāles.

Dabigatrāna darbības neitralizēšana pakļauj pacientu pamatslimības izraisītam trombotiskam riskam. Pradaxa terapiju var atsākt 24 stundas pēc Praxbind lietošanas, ja pacients ir klīniski stabils un ir panākta atbilstoša hemostāze.

Subakūta ķirurģiska operācija/iejaukšanās

Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc. Subakūta ķirurģiska operācija/iejaukšanās jāatliek vismaz uz 12 stundām pēc pēdējās devas lietošanas. Ja operāciju nav iespējams atlikt, var palielināties asiņošanas risks. Šis asiņošanas risks jāizvērtē attiecībā pret iejaukšanās steidzamību.

Plānveida ķirurģiska operācija

Ja iespējams, Pradaxa lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms invazīvas vai ķirurģiskas procedūras. Pacientiem ar augstu asiņošanas risku vai apjomīgas operācijas gadījumos, kad var būt nepieciešama pilnīga hemostāze, jāapsver Pradaxa lietošanas pārtraukšana 2-4 dienas pirms operācijas.

6. tabulā ir sniegts kopsavilkums par zāļu lietošanas pārtraukšanas noteikumiem pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām.

34

6. tabula. Zāļu lietošanas pārtraukšanas noteikumi pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām

Nieru funkcija (CrCL, ml/min)
≥80 ≥50–<80 ≥30–<50

Prognozētais eliminācijas pusperiods
(stundas)
~13 ~15 ~18

Pradaxa lietošana jāpārtrauc pirms plānveida

operācijas

Liels asiņošanas risks

Standarta risks

vai apjomīga operācija

2 dienas iepriekš

24 stundas iepriekš

2 – 3 dienas iepriekš 1 – 2 dienas iepriekš

4 dienas iepriekš

2 – 3 dienas iepriekš

(>48 stundas)

Spinālā anestēzija/epidurālā anestēzija/lumbālpunkcija

Tādu procedūru kā spinālā anestēzija gadījumā var būt nepieciešama pilnvērtīga hemostāzes funkcija. Traumatiskas vai atkārtotas punkcijas un epidurālu katetru ilgstošas lietošanas gadījumā var būt palielināts spināla vai epidurāla asinsizplūduma risks. Pēc katetra izņemšanas jānogaida vismaz 2 stundas, pirms tiek lietota pirmā Pradaxa deva. Šādi pacienti bieži jāpārbauda, lai konstatētu spinālam vai epidurālam asinsizplūdumam raksturīgo neiroloģisko pazīmju un simptomu esamību.

Pēcoperācijas fāze

Pēc invazīvas vai ķirurģiskas procedūras ārstēšana ar Pradaxa ir jāuzsāk/jāturpina tiklīdz klīniskā situācija to pieļauj un ir panākta adekvāta hemostāze.

Pacienti ar asiņošanas risku vai pacienti, kuri ir pakļauti pārmērīgas iedarbības riskam, jo īpaši pacienti ar nieru darbības traucējumiem (CrCL 30 – 50 ml/min) jāārstē piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pacienti ar augstu ķirurģiskās mirstības risku un iekšējiem trombembolisku notikumu riska faktoriem

Pieejamie dati par Pradaxa efektivitāti un drošumu šādiem pacientiem ir ierobežoti, tādēļ viņi jāārstē, ievērojot piesardzību.

Gūžas lūzuma operācija

Nav datu par Pradaxa lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas lūzuma operācija. Tādēļ šādā gadījumā terapija nav ieteicama.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 ULN tika izslēgti no galvenajiem pētījumiem. Nav ārstēšanas pieredzes šajā pacientu apakšgrupā, tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama. Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība, kas varētu ietekmēt dzīvildzi, ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar P-gp induktoriem

Paredzams, ka P-gp induktoru vienlaicīga lietošana rada pazeminātu dabigatrāna koncentrāciju plazmā, tāpēc no tās jāizvairās (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

35

Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju. Miokarda infarkts (MI) III fāzes RE-LY pētījumā (SPAF, skatīt 5.1. apakšpunktu) kopējais MI biežums bija 0.82, 0.81, un 0.64 % / gadā dabigatrāna eteksilātam 110 mg divreiz dienā, dabigatrāna eteksilātam 150 mg divreiz dienā un varfarīnam, proti, ar dabigatrāna eteksilātu saistītais relatīvais risks salīdzinājumā ar varfarīnu bija 29 % un 27 %. Neatkarīgi no ārstēšanas veida visaugstāko absolūto MI risku novēroja šādās apakšgrupās ar līdzīgu relatīvu risku: pacientiem ar iepriekš bijušu MI, pacientiem pēc ≥65 gadu vecuma ar diabētu vai koronāro artēriju slimību, pacientiem ar kreisā kambara izsviedes frakciju <40 % un pacientiem ar vidēji smagu nieru disfunkciju. Turklāt lielāku MI risku novēroja pacientiem, kuri vienlaikus lietoja ASS plus klopidogrelu vai tikai klopidogrelu. Trīs aktīvi kontrolētos III fāzes DzVT/PE pētījumos pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu, par MI ziņots biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu: 0,4 %, salīdzinot ar 0,2 % īstermiņa RECOVER un RE-COVER II pētījumos; un 0,8 %, salīdzinot ar 0,1 %, ilgtermiņa RE-MEDY pētījumā. Pieaugums šajā pētījumā bija statistiski nozīmīgs (p=0,022). Re-SONATE pētījmā, kurā dabigatrāna eteksilātu salīdzināja ar placebo, MI biežums bija 0,1 % pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacienti, kuriem ir aktīva ļaundabīga slimība (DzVT/PE) Efektivitāte un drošums DzVT/PE gadījumā pacientiem, kuriem ir aktīva ļaundabīga slimība, nav pierādīts. 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mijiedarbība ar transportproteīniem
Dabigatrāna eteksilāts ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Paredzams, ka P-gp inhibitoru (skatīt 7. tabulu) lietošanas rezultātā paaugstinās dabigatrāna koncentrācija plazmā.
Ja nav īpaši aprakstīts citādi, dabigatrāna un spēcīgu P-gp inhibitoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama rūpīga klīniskā novērošana (kontrolējot asiņošanas vai anēmijas pazīmes). Lietojot kombinācijā ar atsevišķiem P-gp inhibitoriem, var būt nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
36

7. tabula. Mijiedarbība ar transportproteīniem

P-gp inhibitori

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Ketokonazols Dronedarons
Itrakonazols, ciklosporīns

Ketokonazols palielina kopējā dabigatrāna AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 2,38 un 2,35 reizēm pēc vienas 400 mg iekšķīgas devas, un attiecīgi par 2,53 un 2,49 reizēm pēc vairākām iekšķīgām 400 mg ketokonazola devām reizi dienā. Kad dabigatrāna eteksilāts un dronedarons tika lietoti vienlaikus, pēc atkārtotas 400 mg dronedarona lietošanas divreiz dienā kopējā dabigatrāna AUC0-∞ un Cmax raksturlielumi palielinājās attiecīgi aptuveni 2,4 un 2,3 reizes, un pēc vienas 400 mg devas lietošanas aptuveni 2,1 un 1,9 reizes. Pamatojoties uz rezultātiem in vitro, paredzama līdzīga iedarbība kā lietojot ketokonazolu.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Takrolims

In vitro pētījumos takrolims uzrādīja līdzīgu P-gp inhibēšanas efektu kā itrakonazols un ciklosporīni. Dabigatrāna eteksilāts kopā ar takrolimu nav klīniski pētīts. Tomēr ierobežotie klīniskie dati par citu P-gp substrātu (everolimu) liek domāt, ka takrolima P-gp inhibēšanas spēja ir vājāka nekā tas ir novērots ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem.

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Verapamils

Lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu verapamilu, dabigatrāna Cmax un AUC paaugstinājās, bet šo izmaiņu lielums bija atkarīgs no ievadīšanas laika un verapamila zāļu formas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vislielākā dabigatrāna iedarbības palielināšanās tika novērota pēc pirmās verapamila ātras darbības zāļu devas, lietojot to vienu stundu pirms dabigatrāna eteksilāta (Cmax paaugstinājās par 2,8 reizēm un AUC par 2,5 reizēm). Efekts pieaugošā veidā samazinājās, lietojot ilgstošas darbības zāļu formu (Cmax paaugstinājās par 1,9 reizēm un AUC par 1,7 reizēm) vai daudzkārtējas verapamila lietošanas gadījumā (Cmax paaugstinājās par 1,6 reizēm un AUC par 1,5 reizēm).

Amiodarons Hinidīns

Gadījumos, kad verapamils tika lietots 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta, netika novērota nozīmīga mijiedarbība (Cmax paaugstinājās aptuveni 1,1 reizes un AUC aptuveni 1,2 reizes). To var izskaidrot ar dabigatrāna pilnīgu absorbciju 2 stundu laikā. Pradaxa lietojot vienlaikus ar vienu 600 mg iekšķīgi lietojama amiodarona devu, amiodarona un tā aktīvā metabolīta DEA uzsūkšanās apjoms un ātrums būtībā nemainījās. Dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi aptuveni 1,6 reizes un 1,5 reizes. Ņemot vērā amiodarona ilgo eliminācijas pusperiodu, mijiedarbība iespējama vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Hinidīns tika lietots 200 mg devā ik pēc 2 stundām līdz 1 000 mg kopējai devai. Dabigatrāna eteksilāts tika lietots divreiz dienā 3 dienas pēc kārtas, 3. dienā kopā ar hinidīnu vai bez tā. Lietojot vienlaicīgi ar hinidīnu, dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss vidēji palielinājās attiecīgi 1,53 reizes un 1,56 reizes (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
37

Klaritromicīns Tikagrelors
Posakonazols P-gp induktori

Kad 500 mg klaritromicīnu divreiz dienā nozīmēja veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgi ar dabigatrāna eteksilātu, AUC paaugstinājās aptuveni 1,19 reizes un Cmax 1,15 reizes. Kad vienreizēja dabigatrāna eteksilāta 75 mg deva tika nozīmēta vienlaicīgi ar 180 mg tikagrelora sākuma devu, dabigatrāna AUC un Cmax paaugstinājās attiecīgi 1,73 reizes un 1,95 reizes. Pēc atkārtotu 90 mg tikagrelora devu divreiz dienā lietošanas dabigatrāna iedarbība pastiprinājās (Cmax un AUC attiecīgi 1,56 reizes un 1,46 reizes).
Vienlaicīga 180 mg tikagrelora piesātinošās devas un 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara koncentrācijā) nozīmēšana paaugstināja dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss attiecīgi 1,49 reizes un 1,65 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Ja 180 mg tikagrelora piesātinošā deva tika lietota 2 stundas pēc 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara koncentrācijā), dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss paaugstinājās tikai attiecīgi 1,27 reizes un 1,23 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Šī pakāpeniskā lietošana ir ieteicamais lietošanas veids, uzsākot ārstēšanu ar tikagrelora piesātinošo devu.
Vienlaicīga 90 mg tikagrelora divreiz dienā (uzturošās devas) un 110 mg dabigatrāna eteksilāta nozīmēšana paaugstināja pielāgoto dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss attiecīgi 1,26 reizes un 1,29 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Posakonazols arī zināmā mērā inhibē P-gp, tomēr tas nav klīniski pētīts. Jāievēro piesardzība vienlaicīgi lietojot Pradaxa un posakonazolu.

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas

Piemēram, rifampicīns, asinszāle (Hypericum perforatum), karbamazepīns vai fenitoīns

Paredzams, ka vienlaicīga lietošana rada pazeminātu dabigatrāna koncentrāciju.
Kontroles induktora rifampicīna 600 mg iepriekšēja lietošana vienu reizi dienā 7 dienas samazināja dabigatrāna maksimālo un kopējo iedarbību attiecīgi par 65,5 % un 67 %. Inducējošā iedarbība samazinājās, atjaunojot dabigatrāna iedarbību tuvu references līmenim, 7 dienas pēc rifampicīna terapijas pārtraukšanas. Pēc nākamām 7 dienām netika novērota turpmāka biopieejamības palielināšanās.

Proteāzes inhibitori, piemēram, ritonavīrs

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Piemēram, ritonavīrs un tā kombinācijas ar citiem proteāžu inhibitoriem

Tie ietekmē P-gp (kā inhibitori vai induktori). Tie nav pētīti, un tādēļ tos nav ieteicams izmantot ārstēšanai vienlaicīgi ar Pradaxa.

P-gp substrāti

Digoksīns

Pētījumā, kas veikts 24 veseliem cilvēkiem, Pradaxa lietojot vienlaikus ar digoksīnu, netika novērotas digoksīna iedarbības un klīniski nozīmīgas dabigatrāna iedarbības pārmaiņas.

38

Antikoagulanti un trombocītu agregāciju inhibējošas zāles

Nav pieredzes vai tā ir ierobežota par šādu līdzekļu, kas var palielināt asiņošanas risku, ja tie tiek lietoti vienlaikus ar Pradaxa, lietošanu: tādi antikoagulanti kā nefrakcionēts heparīns (NFH), mazmolekulāri heparīni (low molecular weight heparins- LMWH), un heparīna atvasinājumi (fondaparinukss, dezirudīns), trombolītiski līdzekļi, un K vitamīna antagonisti, rivaroksabāns vai citi perorāli antikoagulanti (skatīt 4.3. apakšpunktu), un trombocītu agregāciju inhibējoši līdzekļi kā GPIIb/IIIa receptoru antagonisti, tiklopidīns, prasugrels, tikagrelors, dekstrāns un sulfīnpirazons (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Analizējot III fāzes RE-LY pētījumā iegūtos datus (skatīt 5.1. apakšpunktu), tika novērots, ka citu perorālu vai parenterālu antikoagulantu lietošana vienlaikus ar dabigatrāna eteksilātu vai varfarīnu var palielināt apjomīgas asiņošanas risku aptuveni 2,5 reizes, galvenokārt situācijās, kad zāles tiek nomainītas no viena antikoagulanta uz citu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Turklāt vienlaicīga trombocītu salipšanas inhibitoru, ASS vai klopidogrela lietošana ar dabigatrāna eteksilātu vai varfarīnu dubulto nozīmīgo asiņošanas biežumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NFH var ievadīt devā, kas nepieciešama centrālā venozā vai arteriālā katetra darbības nodrošināšanai, vai katetra ablācijas procedūras laikā ātriju fibrilācijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu).

8. tabula. Mijiedarbība ar antikoagulantiem un trombocītu agregāciju inhibējošām zālēm

NPL Klopidogrels
ASS LMWH

Ir pierādīts, ka NPL, kas īslaicīgi lietoti pretsāpju efekta panākšanai, nav saistīti ar palielinātu asiņošanas risku, ja tiek lietoti kopā ar dabigatrāna eteksilātu. NPL ilgstošas lietošanas gadījumā RE-LY pētījumā asiņošanas risks saistībā gan ar dabigatrāna eteksilāta, gan varfarīna lietošanu pieauga aptuveni par 50 %. Jauniem, veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgiem dabigatrāna eteksilāta un klopidogrela vienlaicīga lietošana nepagarināja kapilārās asiņošanas laiku salīdzinājumā ar klopidogrela monoterapiju. Turklāt dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss, kā arī dabigatrāna ietekmi raksturojošie koagulācijas rādītāji un trombocītu agregācija, kas raksturo klopidogrela ietekmi, bija praktiski nemainīgi, salīdzinot kombinēto terapiju ar attiecīgajiem monoterapijas veidiem. Lietojot 300 mg vai 600 mg klopidogrela piesātinošo devu, dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss palielinājās aptuveni par 30–40 % (skatīt 4.4. apakšpunktu). ASS un dabigatrāna eteksilāta (150 mg divas reizes dienā) vienlaicīga lietošana var palielināt jebkādas asiņošanas risku no 12 % līdz 18 % un par 24 %, lietojot ASS attiecīgi 81 mg un 325 mg devā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazmolekulāro heparīnu, piemēram, enoksaparīna, un dabigatrāna eteksilāta vienlaicīga lietošana nav īpaši pētīta. Pēc pārejas no ārstēšanas ar 40 mg enoksaparīna dienā s.c. 3 dienu garumā 24 stundas pēc pēdējās enoksaparīna devas dabigatrāna iedarbības līmenis bija nedaudz zemāks nekā tad, kad bija lietots tikai dabigatrāna eteksilāts (vienreizēja 220 mg deva). Lietojot dabigatrāna eteksilātu pēc premedikācijas ar enoksaparīnu, novēroja augstāku anti-FXa/FIIa aktivitāti nekā tad, kad bija lietots tikai dabigatrāna eteksilāts. Uzskata, ka cēlonis tam ir enoksaparīna terapijai piemītošais pārnešanas efekts, un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Pārējie ar dabigatrānu saistītie antikoagulācijas testi enoksaparīna premedikācijas ietekmē būtiski nemainījās.

39

Cita mijiedarbība 9. tabula. Cita mijiedarbība

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) un selektīvie serotonīna norepinefrīna atpakaļsaites inhibitori (SNAI)

SSAI, SNAI SSAI un SNAI palielināja asiņošanas risku RE-LY pētījuma visās ārstēšanas grupās.

Vielas, kas ietekmē kuņģa pH

Pantoprazols Ranitidīns

Pradaxa lietojot vienlaikus ar pantoprazolu, tika novērota dabigatrāna AUC samazināšanās par aptuveni 30 %. Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori (PSI) tika lietoti vienlaikus ar Pradaxa klīniskajos pētījumos, un vienlaicīgas PSI lietošanas laikā Pradaxa efektivitātes samazināšanās netika novērota. Ranitidīna lietošanai vienlaikus ar Pradaxa nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabigatrāna uzsūkšanās apjomu.

Mijiedarbības, kas saistītas ar dabigatrāna eteksilāta un dabigatrāna metabolisma īpašībām

Dabigatrāna eteksilātu un dabigatrānu nemetabolizē citohroma P450 sistēma, un tie in vitro neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus. Tāpēc ar dabigatrānu nav paredzama šāda veida mijiedarbība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā Pradaxa terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības.

Grūtniecība

Ir maz datu par Pradaxa lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Pradaxa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Nav klīnisku datu par dabigatrāna ietekmi uz zīdaiņiem barošanas ar krūti laikā. Ārstēšanas laikā ar Pradaxa barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par cilvēkiem nav pieejami.

Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz mātīšu auglību, kas izpaudās kā samazināta ieligzdošanās un palielināts spontāno abortu biežums pirms ieligzdošanās, lietojot devu 70 mg/kg (kas atbilst 5 reizes augstākai koncentrācijai plazmā nekā pacientiem). Nekāda cita ietekme uz mātīšu auglību netika novērota. Tēviņu auglība netika ietekmēta. Lietojot mātītei toksiskas devas (kad koncentrācija plazmā bija 5 - 10 reizes augstāka nekā lietojot pacientiem), žurkām un trušiem novēroja samazinātu augļa ķermeņa masu un embriofetālo dzīvotspēju līdz ar palielinātu augļa variāciju biežumu. Pre- un postnatālajā pētījumā, lietojot mātītēm toksiskas devas (kad koncentrācija plazmā bija 4 reizes augstāka nekā pacientiem novērotā), novēroja palielinātu augļa mirstību.

40

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pradaxa neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Pradaxa drošums tika izvērtēts desmit III fāzes pētījumos, kuros piedalījās 23 393 pacienti, kas lietoja Pradaxa (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva III fāzes pētījumos

Indikācija
Primārā venozās trombembolijas profilakse ortopēdiskā ķirurģijā Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju DzVT/PE ārstēšana (RE-COVER, RE-COVER II) DzVT/PE profilakse (RE-MEDY, RE-SONATE)

Pacientu skaits, kas ārstēšanā saņēma Pradaxa 6 684
6 059 5 983
2 553
2 114

Maksimālā dienas deva
220 mg
300 mg 220 mg
300 mg
300 mg

Kopumā nevēlamās blakusparādības radās aptuveni 9 % pacientu, kuriem tika veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas operācija (īslaicīga ārstēšana līdz 42 dienu garumā), 22 % pacientu ar priekškambaru mirdzaritmiju, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei (ilgstoša ārstēšana līdz 3 gadu garumā), 14 % pacientu, kuriem ārstēja DzVT/PE, un 15 % pacientu, kuri saņēma ārstēšanu DzVT/PE profilaksei.

Visbiežāk ziņotie notikumi ir asiņošana, kas rodas aptuveni 14 % pacientu, kuri saņem īslaicīgu ārstēšanu saistībā ar gūžas vai ceļa locītavas plānveida protezēšanas operāciju, 16,6 % pacientu ar priekškambaru mirdzaritmiju, kuriem ilgstoša ārstēšana tiek veikta insulta un sistēmiskas embolijas profilakses nolūkā, un 14,4 % pacientu, kuriem ārstēta DzVT/PE. Turklāt asiņošana radās 19,4 % pacientu DzVT/PE profilakses pētījumā RE-MEDY un 10,5 % pacientu DzVT/PE profilakses pētījumā RE-SONATE.

Tā kā populācijas, ārstējot visas trīs indikācijas, nav salīdzināmas, un asiņošanas notikumi ir izkliedēti starp vairākām orgānu sistēmu grupām (OSK), kopsavilkums par apjomīgu un jebkāda veida asiņošanu ir sadalīts pēc indikācijām un norādīts tālāk 12–16. tabulā.

Lai arī klīniskajos pētījumos reti novērota, var rasties nozīmīga vai smaga asiņošana un, neatkarīgi no lokalizācijas, novest pie darba nespējas, dzīvībai bīstama vai pat fatāla iznākuma.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

11. tabulā iekļautas blakusparādības, kuras novērotas primāras VTE profilakses pētījumos pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas operācijas, trombemboliska insulta profilakses un sistēmiskas embolijas pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar priekškambaru mirdzaritmiju un DzVT/PE ārstēšanas un DzVT/PE profilakses pētījumos. Tās iedalītas pēc orgānu sistēmu klases (OSK) un biežuma, izmantojot šādu dalījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

41

11. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Biežums

OSK / ieteiktais termins.

Primāra VTE profilakse pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Retāk

Pazemināts hemoglobīna

Bieži

līmenis

Trombocitopēnija

Reti

Pazemināts hematokrīta

Retāk

līmenis

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība pret zālēm

Retāk

Nieze

Reti

Izsitumi

Reti

Anafilaktiska reakcija

Reti

Angioedēma

Reti

Nātrene

Reti

Bronhu spazmas

Nav zināmi

Nervu sistēmas traucējumi

Intrakraniāla hemorāģija

Reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Asiņošana

Reti

Brūces asiņošana

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Retāk

Hemoptīze

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Retāk

Sāpes vēderā

Reti

Caureja

Retāk

Dispepsija

Reti

Slikta dūša

Retāk

Taisnās zarnas asiņošana

Retāk

Hemoroidāla asiņošana

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta čūlas,

Reti

ieskaitot barības vada čūlas

Gastroezofagīts

Reti

Gastroezofagāla refluksa

Reti

slimība

Vemšana

Retāk

Disfāgija

Reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Traucēta aknu

Bieži

darbība/izmainīti aknu

funkcionālie rādītāji

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju
Bieži Retāk
Retāk Reti
Retāk Retāk Retāk Reti Reti Reti Nav zināmi
Retāk
Retāk Retāk
-
Bieži Retāk
Bieži Bieži Bieži Bieži Bieži Retāk Retāk Retāk
Retāk Retāk
Retāk Retāk
Retāk

DzVT/PE ārstēšana un DzVT/PE profilakse
Retāk Nav zināmi
Reti Nav zināmi
Retāk Retāk Retāk Reti Reti Reti Nav zināmi
Reti
Retāk Retāk
Bieži Retāk
Bieži Retāk Retāk Bieži Retāk Bieži Retāk Retāk
Retāk Retāk
Retāk Reti
Retāk

42

Paaugstināts alanīna

Retāk

aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aspartāta

Retāk

aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aknu enzīmu

Retāk

līmenis

Hiperbilirubinēmija

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Hemorāģijas ādā

Retāk

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Hemartroze

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ģenitouroloģiska asiņošana,

Retāk

ieskaitot hematūriju

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana injekcijas vietā

Reti

Katetrizācijas vietas

Reti

asiņošana

Asiņaini izdalījumi

Reti

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Traumatiska asiņošana

Retāk

Asiņošana incīzijas vietā

Reti

Hematoma pēc manipulācijas

Retāk

Asiņošana pēc manipulācijas

Retāk

Anēmija pēc operācijas

Reti

Izdalījumi pēc manipulācijas

Retāk

Izdalījumi no brūces

Retāk

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Brūces drenēšana

Reti

Drenēšana pēc manipulācijas

Reti

Retāk
Retāk
Reti
Reti
Retāk
Reti
Bieži
Reti Reti
-
Reti Reti
-
-

Retāk Retāk Retāk Nav zināmi
Bieži
Retāk
Bieži
Reti Reti
Retāk Reti
-
-

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošanas blakusparādības

Farmakoloģiskā darbības mehānisma dēļ Pradaxa lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkādiem audiem vai orgāniem. Pazīmes, simptomi un smagums (tai skaitā letāls iznākums) ir atšķirīgs, un tas ir atkarīgs no asiņošanas lokalizācijas, izteiktības un apjoma un/vai anēmijas. Klīniskajos pētījumos gļotādu asiņošanu (piem., kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālā trakta) biežāk novēroja ilgstošas Pradaxa ārstēšanas laikā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tāpēc papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai lietderīgi ir kontrolēt hemoglobīna/hematokrīta laboratoriskos rādītājus, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piem., pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošiem līdzekļiem vai spēcīgiem P-gp inhibitoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu „Hemorāģijas risks”). Hemorāģiskās komplikācijas var izpausties kā vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama tūska, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks.

Pradaxa lietotājiem ziņots par tādām labi zināmām asiņošanas komplikācijām kā nodalījuma sindromu un akūtu nieru mazspēju hipoperfūzijas dēļ. Tāpēc, izvērtējot antikoagulantus lietojoša pacienta stāvokli, jāņem vērā asiņošanas iespējamība. Nekontrolētas asiņošanas gadījumā iespējams izmantot specifiskas dabigatrāna darbību neitralizējošas zāles – idarucizumabu (skatīt 4.9. apakšpunktu).

43

Primāras venozās trombembolijas profilakse ortopēdiskā ķirurģijā

12. tabulā attēlots pacientu daudzums (%), kuriem divos pivotālos klīniskajos pētījumos VTE profilaktiskās ārstēšanas laikā radās blakusparādība – asiņošana, ņemot vērā devu.

12. tabula. Pacientu daudzums (%), kuriem radās blakusparādība – asiņošana

Ārstētie pacienti Apjomīga asiņošana Jebkāda asiņošana

Pradaxa 150 mg vienu reizi
dienā N (%) 1866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8)

Pradaxa 220 mg vienu reizi
dienā N (%) 1825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8)

Enoksaparīns N (%)
1848 (100,0) 27 (1,5)
247 (13,4)

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem riska faktoriem

13. tabulā attēlots asiņošanas gadījumu skaits, atsevišķi izdalot apjomīgu un jebkāda veida asiņošanu, pamatpētījumā, kurā tika pētīta trombemboliska insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju.

13. tabula. Asiņošanas gadījumu skaits pamatpētījumā, kurā tika pētīta trombemboliska insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju

Nejaušinātie pacienti Apjomīga asiņošana
Intrakraniāla asiņošana GI asiņošana Asiņošana ar letālu iznākumu Neliela asiņošana Jebkāda asiņošana

Pradaxa 110 mg divas reizes
dienā 6015 347 (2,92 %) 27 (0,23 %) 134 (1,13 %) 26 (0,22 %)
1566 (13,16 %) 1759 (14,78 %)

Pradaxa 150 mg divas reizes
dienā 6076 409 (3,40 %) 39 (0,32 %) 192 (1,60 %) 30 (0,25 %)
1787 (14,85 %) 1997 (16,60 %)

Varfarīns
6022 426 (3,61 %) 91 (0,77 %) 128 (1,09 %) 42 (0,36 %)
1931 (16,37 %) 2169 (18,39 %)

Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu Pradaxa 110 mg divas reizes dienā vai 150 mg divas reizes dienā, bija būtiski zemāks dzīvībai bīstamas asiņošanas un intrakraniālas asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu [p <0,05]. Ar abu stiprumu Pradaxa devām tika novērots arī statistiski nozīmīgi mazāks kopējais asiņošanas biežums. Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu Pradaxa 110 mg divas reizes dienā, bija būtiski mazāks apjomīgas asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu (riska koeficients 0,81 [p=0,0027]). Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu Pradaxa 150 mg divas reizes dienā, bija būtiski lielāks apjomīgas GI asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu (riska koeficients 1,48 [p=0,0005]. Šādu ietekmi novēroja galvenokārt pacientiem no ≥75 gadu vecuma.

Dabigatrāna radītais klīniskais ieguvums insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē un IKA riska mazināšanā salīdzinājumā ar varfarīnu saglabājas visās pacientu apakšgrupās, piemēram, dalot pacientus pēc nieru darbības traucējumu esamības, vecuma, vienlaikus lietotajām zālēm, piemēram, antiagregantiem vai P-gp inhibitoriem. Lai gan noteiktās pacientu apakšgrupās ir palielināts apjomīgas asiņošanas risks, ja tiek veikta ārstēšana ar antikoagulantu, palielināto asiņošanas risku, kas saistīts ar dabigatrānu, nosaka GI asiņošana, kuru parasti novēro pirmajos 3 – 6 mēnešos pēc Pradaxa terapijas uzsākšanas.

44

Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE ārstēšana)

14. tabulā apkopota informācija par asiņošanas gadījumiem apvienotos pivotālos RE-COVER un RECOVER II pētījumos, kuros pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana. Apvienotos pētījumos primāro drošuma mērķa kritēriju – smagas asiņošanas, smagas vai klīniski nozīmīgas asiņošanas un jebkādas asiņošanas, sastopamība, lietojot varfarīnu, ar nominālu alfa līmeni 5 % bija nozīmīgi mazāka.

14. tabula. Asiņošanas gadījumi RE-COVER un RE-COVER II pētījumos, kuros pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana

150 mg Pradaxa divreiz dienā

Drošuma analīzē iekļautie pacienti Smagas asiņošanas gadījumi
Intrakraniāla asiņošana Smaga GI asiņošana Dzīvībai bīstama asiņošana Smagas asiņošanas gadījumi/klīniski nozīmīga asiņošana Jebkāda asiņošana Jebkāda GI asiņošana

2456
24 (1,0 %) 2 (0,1 %) 10 (0,4 %) 4 (0,2 %)
109 (4,4 %)
354 (14,4 %) 70 (2,9 %)

Varfarīns
2462 40 (1,6 %) 4 (0,2 %) 12 (0,5 %) 6 (0,2 %) 189 (7,7 %)

Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu
(95 % ticamības intervāls)
0,60 (0,36, 0,99) 0,50 (0,09, 2,74) 0,83 (0,36, 1,93) 0,66 (0,19, 2,36)
0,56 (0,45, 0,71)

503 (20,4 %) 55 (2,2 %)

0,67 (0,59, 0,77) 1,27 (0,90, 1,82)

Asiņošanas gadījumus abām zālēm uzskaita no pirmās Pradaxa vai varfarīna lietošanas pēc parenterālās terapijas pārtraukšanas (tikai perorālās terapijas periodā). Tie ietver visus asiņošanas gadījumus, kas radās Pradaxa terapijas laikā. Ir ietverti visi asiņošanas gadījumi, kas radās varfarīna terapijas laikā, izņemot tos, kas radās varfarīna un parenterālās terapijas pārklāšanās periodā.

15. tabulā norādīti asiņošanas gadījumi, kas konstatēti pivotālā RE-MEDY pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse. Dažu asiņošanas gadījumu (SAG/klīniski nozīmīga asiņošana, jebkāda asiņošana) sastopamība pie nominālā alfa līmeņa 5 % pacientiem, kuri saņēma Pradaxa, bija nozīmīgi mazāka nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu.

15. tabula. Asiņošanas gadījumi, kas konstatēti RE-MEDY pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse

150 mg Pradaxa divreiz dienā

Ārstētie pacienti Smagas asiņošanas gadījumi
Intrakraniāla asiņošana Smaga GI asiņošana Dzīvībai bīstama asiņošana Smagas asiņošanas gadījums /klīniski nozīmīga asiņošana

1430 13 (0,9 %) 2 (0,1 %)
4 (0,3 %) 1 (0,1 %)
80 (5,6 %)

Varfarīns
1426 25 (1,8 %) 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) 3 (0,2 %) 145 (10,2 %)

Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu
(95 % ticamības intervāls)
0,54 (0,25, 1,16) Nav aprēķināma*
Nav aprēķināma* Nav aprēķināma*
0,55 (0,41, 0,72)

45

Jebkāda asiņošana

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61, 0,83)

Jebkāda GI asiņošana

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87, 2,20)

*RA nav aprēķināma, jo nav neviena gadījuma nevienam kohortas terapijas veidam

16. tabulā norādīti asiņošanas gadījumi pivotālā RE-SONATE pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse. SAG un SAG/KNAG kombinācijas biežums pie nominālā alfa līmeņa 5 % pacientiem, kuri saņēma placebo, bija nozīmīgi mazāks nekā pacientiem, kuri saņēma Pradaxa.

16. tabula. Asiņošanas gadījumi RE-SONATE pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse

150 mg Pradaxa divreiz dienā

Placebo

Ārstētie pacienti

684

659

Smagas asiņošanas gadījumi

2 (0,3 %)

0

Intrakraniāla

0

0

asiņošana

Smaga GI asiņošana

2 (0,3 %)

0

Dzīvībai bīstama

0

0

asiņošana

Smagas asiņošanas gadījums/

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

klīniski nozīmīga asiņošana

Jebkāda asiņošana

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

Jebkāda GI asiņošana

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

*RA nav aprēķināma, jo nav neviena gadījuma nevienam terapijas veidam

Riska attiecība, salīdzinot ar placebo
(95 % ticamības intervāls)
Nav aprēķināma* Nav aprēķināma*
Nav aprēķināma* Nav aprēķināma*
2,69 (1,43, 5,07)
1,77 (1,20, 2,61) 2,38 (0,46, 12,27)

Pediatriskā populācija (DzVT/PE) Klīniskā pētījumā 1160.88 kopumā 9 pusaudži (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) ar primāras VTE diagnozi saņēma sākotnējo perorālo dabigatrāna eteksilāta devu 1,71 ( 10 %) mg/kg ķermeņa masas. Pamatojoties uz dabigatrāna koncentrāciju, kas noteikta, izmantojot atšķaidītā trombīna laika testu un klīnisku novērtējumu, devu pielāgoja dabigatrāna eteksilāta mērķa devai 2,14 ( 10 %) mg/kg ķermeņa masas. Veicot ārstēšanu, diviem (22,1 %) pacientiem radās vieglas ar zālēm saistītas nevēlamās blakusparādības (gastroezofageālais atvilnis / sāpes vēderā; nepatīkama sajūta vēderā), un vienam (11,1 %) pacientam radās nesaistīta būtiska nevēlama blakusparādība (recidivējoša VTE kājā) pēcterapijas periodā > 3 dienas pēc dabigatrāna eteksilāta lietošanas pārtraukšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Par ieteiktajām lielākas Pradaxa devas pakļauj pacientu palielinātam asiņošanas riskam.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, koagulācijas testi var palīdzēt noteikt asiņošanas risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Kalibrēts kvantitatīvais dTT tests vai atkārtoti dTT mērījumi ļauj prognozēt laiku, kādā tiks sasniegta noteikta dabigatrāna koncentrācija (skatīt 5.1. apakšpunktu), arī tādā gadījumā, ja ir sākti papildu pasākumi, piemēram, dialīze.

46

Pārmērīga antikoagulācija var būt par iemeslu Pradaxa terapijas pārtraukšanai. Tā kā dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, jāsaglabā adekvāta diurēze. Tā kā spēja saistīties ar olbaltumvielām ir zema, dabigatrāns ir dializējams; klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota klīniskā pieredze, kas pierādītu šāda ārstēšanas paņēmiena lietderību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Taktika asiņošanas komplikāciju gadījumā
Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana ar Pradaxa ir jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas cēlonis. Atkarībā no klīniskās situācijas, pēc ārsta ieskatiem jāveic atbilstoša ārstēšana, piemēram, ķirurģiskas hemostāze un asins tilpuma aizstāšana. Situācijās, kad nepieciešama ātra Pradaxa antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas Pradaxa antikoagulējošo iedarbību neitralizējošas zāles (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Var apsvērt koagulācijas faktoru koncentrātu (aktivēto vai ne-aktivēto) vai rekombinētā VIIa faktora lietošanu. Ir eksperimentāli pierādījumi, kas apliecina šo zāļu nozīmi dabigatrāna antikoagulējošās darbības novēršanā, taču to lietderība klīniskos apstākļos un arī ietekme uz atkārtotu trombemboliju iespējamo risku vēl nav pierādīta. Koagulācijas testi var kļūt maldinoši pēc ieteikto koagulācijas faktoru koncentrātu ievadīšanas. Interpretējot šo testu rezultātus, jābūt uzmanīgiem. Gadījumos, kad ir trombocitopēnija vai lietoti ilgstošas darbības antiagregantu zāles, jāapsver arī trombocītu koncentrātu ievadīšana. Jebkāda simptomātiska ārstēšana jāveic saskaņā ar ārsta slēdzienu.
Apjomīgas asiņošanas gadījumos, jāapsver koagulācijas speciālista, ja tāds pieejams, konsultācija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie trombīna inhibitori, ATĶ kods: B01AE07.
Darbības mehānisms
Dabigatrāna eteksilāts ir mazas molekulas priekšzāles, kurām nav nekādas farmakoloģiskas aktivitātes. Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts strauji uzsūcas un tiek pārvērsts par dabigatrānu esterāzes katalizētā hidrolīzē plazmā un aknās. Dabigatrāns ir spēcīgs, konkurētspējīgs, atgriezenisks, tiešs trombīna inhibitors. Tā ir galvenā aktīvā viela plazmā. Trombīns (serīna proteāze) nodrošina fibrinogēna pārveidošanos par fibrīnu asinsreces ķēdē, tāpēc tā nomākšana kavē trombu veidošanos. Dabigatrāns inhibē brīvo trombīnu, ar fibrīnu saistīto trombīnu un trombīna izraisīto trombocītu agregāciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
In-vivo un ex-vivo dzīvnieku pētījumos pierādīta dabigatrāna antitrombotiskā un antikoagulanta iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta iedarbība pēc perorālas ievadīšanas dažādos dzīvnieku trombozes modeļos.
Balstoties uz II fāzes klīnisko pētījumu rezultātiem, var apgalvot, ka pastāv skaidri izteikta sakarība starp dabigatrāna koncentrāciju plazmā un antikoagulējošās iedarbības pakāpi. Dabigatrāns paildzina trombīna laiku (TT), ECT un aPTL.
Kalibrētais kvantitatīvais atšķaidītā TT (dTT) tests sniedz norādi par iespējamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā, ko var salīdzināt ar paredzamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā. Kad kalibrētais atšķaidītā dTT tests uzrāda dabigatrāna plazmas koncentrāciju (kvantitatīvi) robežlīmenī vai zem tā, jāapsver papildus koagulācijas testu- TT, ECT vai aPTL veikšana.
47

ECT var sniegt tiešu norādi par tiešo trombīna inhibitoru aktivitāti.
aPTL tests ir plaši pieejams un sniedz aptuveni norādi par antikoagulējošās darbības intensitāti, kas sasniegta ar dabigatrānu. Tomēr aPTL testam ir ierobežots jutīgums un tas nav piemērots kvantitatīvi precīzai antikoagulējošās darbības novērtēšanai, īpaši tad, ja plazmā ir liela dabigatrāna koncentrācija. Lai arī lieli aPTL raksturlielumi interpretējami uzmanīgi, pagarināts aPTL līmenis norāda, ka pacients saņem antikoagulējošu terapiju.
Kopumā var pieņemt, ka šie antikoagulējošās darbības raksturlielumi varētu liecināt par dabigatrāna līmeni un palīdzēt novērtēt asiņošanas risku, t.i., dabigatrāna minimālo līmeni, kas pārsniedz 90. percentīli, vai koagulācijas testu, piemēram, aPTL, kas veikts minimālajā līmenī (aPTL robežvērtības skatīt 4.4. apakšpunktā, 5. tabula), uzskata par saistītu ar palielinātu asiņošanas risku.
Primāras venozās trombembolijas profilakse ortopēdiskā ķirurģijā
Ģeometriski vidējā dabigatrāna maksimālā koncentrācija plazmā pēc līdzsvara (pēc 3. dienas) iestāšanās, kas noteikta aptuveni 2 – 4 stundas pēc 220 mg dabigatrāna eteksilāta lietošanas, bija 70,8 ng/ml, bet intervāls 35,2-162 ng/ml (25.-75. statistiski). Dabigatrāna ģeometriski vidējā zemākā koncentrācija, kas noteikta dozēšanas intervāla beigās (24 stundas pēc dabigatrāna 220 mg devas), bija vidēji 22.0 ng/ml, bet intervāls 13,0-35,7 ng/ml (25.-75. statistiski) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Speciālā pētījumā, kur pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CrCL 30-50 ml/min) saņēma 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienu reizi dienā, dabigatrāna ģeometriski vidējā zemākā koncentrācija, kas noteikta dozēšanas intervāla beigās bija vidēji 47,5 ng/ml, bet intervāls 29,6-72,2 ng/ml (25.-75. percentīle statistiski).
Pacientiem, kuriem tiek veikta profilaktiska VTE terapija pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas operācijas ar 220 mg dabigatrāna eteksilāta reizi dienā,  dabigatrāna plazmas koncentrācijas 90. percentīle bija 67 ng/ml, nosakot minimālajā līmenī (20 -
28 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) (skatīt 4.4. un 4.9. apakšpunktu),  aPTL 90. percentīle minimālajā līmenī (20 - 28 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija 51
sekunde, kas 1,3 reizes pārsniegtu normas augšējo robežu.
Pacientiem, kuriem tika veikta profilaktiska VTE terapija pēc gūžas vai ceļa locītavas protezēšanas operācijas ar 220 mg dabigatrāna eteksilāta reizi dienā, ECT netika noteikts.
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem riska faktoriem (SPAF)
Dabigatrāna vidējā ģeometriskā maksimālā koncentrācija plazmā līdzsvara fāzē, veicot mērījumus aptuveni 2 stundas pēc 150 mg dabigatrāna eteksilāta lietošanas divas reizes dienā, bija 175 ng/ml, ar amplitūdu 117–275 ng/ml (25.–75. percentīles amplitūda). Dabigatrāna vidējā ģeometriskā zemākā koncentrācija, veicot mērījumus no rīta, kad vērojama zemākā koncetrācija, tas ir, zāļu lietošanas intervāla beigās (proti, 12 stundas pēc vakarā lietotās 150 mg dabigatrāna devas), bija vidēji 91,0 ng/ml, ar amplitūdu 61,0–143 ng/ml (25.–75. percentīles amplitūda).
Pacientiem ar NVPM, kuriem tika veikta profilaktiska insulta un sistēmiskas embolijas terapija ar 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā,  dabigatrāna plazmas koncentrācijas 90. percentīle, nosakot minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc
iepriekšējās devas ievadīšanas) bija aptuveni 200 ng/ml,  ECT minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija paaugstināts
aptuveni 3 reizes virs normas augšējās robežas, kas attiecas uz novēroto ECT pagarināšanās par 103 sekundēm 90. percentīli,  aPTL attiecība, kas vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (aPTL pagarināšanās par aptuveni 80 sekundēm) minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) parāda novērojumu 90. percentīli.
48

Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE)
Pacientiem, kuriem DzVT un PE ārstēta, lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā, dabigatrāna ģeometriskā vidējā minimālā koncentrācija, nosakot 10 – 16 stundu laikā pēc devas ievadīšanas, dozēšanas intervāla beigās (t.i., 12 stundas pēc 150 mg dabigatrāna vakara devas) bija 59,7 ng/ml, diapazonā no 38,6 līdz 94,5 ng/ml (25. – 75. percentīles robežās). Ārstējot DzVT un PE ar 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā,  dabigatrāna plazmas koncentrācijas 90. percentīle, nosakot minimālajā līmenī (10 – 16 stundas
pēc iepriekšējās devas ievadīšanas), bija aptuveni 146 ng/ml,  ECT minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija paaugstināts
aptuveni 2,3 reizes, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, kas attiecas uz novēroto ECT pagarināšanās par 74 sekundēm 90. percentīli,  aPTL 90. percentīle minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija 62 sekundes, kas būtu 1,8 reizes vairāk, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju.
Farmakokinētikas dati par pacientiem, kuriem veikta DzVT un PE recidīva profilakse ar 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā, nav pieejami.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Etniskā izcelsme
Klīniski nozīmīgas etniskās atšķirības baltās rases pārstāvjiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem nav novērotas.
Klīniskie pētījumi par venozās trombembolijas (VTE) profilaksi pēc lielas locītavu protezēšanas operācijas
Divos lielos randomizētos, paralēlu grupu, dubultmaskētos devas apstiprināšanas pētījumos pacienti, kuriem tiek veikta plānveida liela ortopēdiska operācija (ceļa locītavas protezēšanas operācija un gūžas locītavas protezēšanas operācija), saņēma Pradaxa 75 mg vai 110 mg 1 - 4 stundu laikā pēc operācijas un pēc tam 150 mg vai 220 mg vienu reizi dienā, nodrošinot hemostāzi, vai enoksaparīnu 40 mg dienā pirms operācijas un pēc tam katru dienu.
RE-MODEL pētījumā (ceļa locītavas protezēšana) ārstēšana ilga 6 – 10 dienas un RE-NOVATE pētījumā (gūžas locītavas protezēšana) - 28 – 35 dienas. Kopumā tika ārstēti attiecīgi 2076 pacienti (celis) un 3494 (gūža).
Kopējais visa veida VTE (tajā skaitā PATE, proksimālas un distālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu primārais mērķis. Kopējais nozīmīgas VTE (tajā skaitā PATE un proksimālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu sekundārais galarezultāts un tiek uzskatīts par klīniski atbilstošāku. Abu pētījumu rezultati parādīja, ka Pradaxa 220 mg un 150 mg antitrombotiskais efekts statistiski nav mazāks kā enoksaparīnam attiecībā uz kopējo VTE un visa veida cēloņu mirstību. Rezultāti attiecībā uz nozīmīgu VTE un ar VTE saistītu mirstību 150 mg devai bija nedaudz sliktāki kā enoksaparīnam (17. tabula). Labāki rezultāti bija 220 mg devai, kura attiecībā uz nozīmīgu VTE uzrādīja nedaudz labākus rezultātus kā enoksaparīns (17. tabula).
Klīniskie pētījumi tika veikti pacientu populācijā ar vidējo vecumu > 65 gadiem.
3.fāzes klīniskajos pētījumos netika novērotas atšķirības attiecībā uz efektivitāti un drošumu starp vīriešiem un sievietēm.
49

RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumu populācijā (ārstēti 5539 pacienti) 51 % vienlaicīgi bija hipertensija, 9 % diabēts, 9 % koronāro artēriju slimība un 20 % venozā nepietiekamība anamnēzē. Neviena no šīm slimībām neietekmēja dabigatrāna iedarbību attiecībā uz VTE profilaksi vai asiņošanas biežumu.

Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības vērtējamo rezultātu dati bija homogēni attiecībā uz primāro efektivitātes galarezultātu un ir norādīti 17. tabulā.

Dati par kopējo ar VTE un citiem cēloņiem saistīto mirstību ir norādīti 18. tabulā.

Aprēķinātie nozīmīgas asiņošanas vērtējamie rezultāti ir parādīti tālāk 19. tabulā.

17. tabula. Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības analīze ārstēšanas periodā REMODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos

Klīniskais pētījums

Pradaxa

220 mg vienu reizi dienā

RE-NOVATE (gūžas locītava)

N

909

Sastopamība (%)

28 (3,1)

Riska attiecība pret 0,78
enoksaparīnu

95 % TI

0,48; 1,27

RE-MODEL (ceļa locītava)

N

506

Sastopamība (%)

13 (2,6)

Riska attiecība pret 0,73
enoksaparīnu

95 % TI

0,36; 1,47

Pradaxa 150 mg vienu reizi dienā
888 38 (4,3)
1,09 0,70; 1,70
527 20 (3,8)
1,08 0,58; 2,01

Enoksaparīns 40 mg 917 36 (3,9)
511 18 (3,5)

18. tabula. Kopējās ar VTE un ar visiem cēloņiem saistītās mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos

Klīniskais pētījums

Pradaxa

220 mg vienu reizi dienā

RE-NOVATE (gūžas locītava)

N

880

Sastopamība (%)

53 (6,0)

Riska attiecība pret 0,9
enoksaparīnu

95 % TI

0,63; 1,29

RE-MODEL (ceļa locītava)

N

503

Sastopamība (%)

183 (36,4)

Riska attiecība pret 0,97
enoksaparīnu

95 % TI

0,82; 1,13

Pradaxa 150 mg vienu reizi dienā
874 75 (8,6)
1,28 0,93; 1,78
526 213 (40,5)
1,07 0,92; 1,25

Enoksaparīns 40 mg 897 60 (6,7)
512 193 (37,7)

50

19. tabula. Nozīmīgas asiņošanas gadījumi katras terapijas gadījumā atsevišķi RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumos

Klīniskais pētījums

Pradaxa

220 mg vienu reizi dienā

RE-NOVATE (gūžas locītava)

Ārstētie pacienti N

1146

NAG skaits N(%)

23 (2,0)

RE-MODEL (ceļa locītava)

Ārstētie pacienti N

679

NAG skaits N(%)

10 (1,5)

Pradaxa 150 mg vienu reizi dienā
1163 15 (1,3)
703 9 (1,3)

Enoksaparīns 40 mg
1154 18 (1,6)
694 9 (1,3)

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem riska faktoriem

Klīniskie pierādījumi par dabigatrāna eteksilāta efektivitāti ir iegūti no RE-LY pētījuma (Randomized Evaluation of Long –term anticoagulant therapy), kas bija vairākcentru, daudznacionāls, nejaušināts paralēlo grupu pētījums, kurā maskētā veidā lietoja divas dabigatrāna eteksilāta devas (110 mg un 150 mg divas reizes dienā), salīdzinot ar nemaskētā veidā lietotu varfarīnu, pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju un vidēju vai augstu insulta un sistēmiskas embolijas risku. Primārais mērķis šajā pētījumā bija noteikt vismaz varfarīnam līdzvērtīgu dabigatrāna eteksilāta iedarbību, mazinot kombinētā iznākuma — insulta un sistēmiskas embolijas — kopējo biežumu. Tika analizēts arī statistiskais pārākums.

Pētījumā RE-LY dabigatrāna eteksilāta saņemšanai nejaušināja pavisam 18 113 pacientus, kuru vidējais vecums bija 71,5 gadi un kuru vidējā CHADS2 vērtība bija 2,1. Pacientu populāciju veidoja 64 % vīriešu, 70 % baltās rases pārstāvju un 16 % aziātu. Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu varfarīnu, vidējais procentuālais laiks līdz terapeitiska līmeņa sasniegšanai (TTR) (INR 2–3) bija 64,4 % (vidējā TTR vērtība 67 %).

RE-LY pētījumā tika pierādīts, ka dabigatrāna eteksilāts, lietots devā 110 mg divas reizes dienā, insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju ir tikpat efektīvs kā varfarīins, jo samazināja IKA, kopējo asiņošanas un apjomīgas asiņošanas biežumu. Deva 150 mg divas reizes dienā ir saistīta ar būtiski mazāku išēmiska un hemorāģiska insulta, vaskulāras nāves, IKA un kopējo asiņošanas risku, salīdzinot ar varfarīnu. Apjomīgas asiņošanas biežums, lietojot šo devu, bija līdzīgs kā varfarīna lietošanas gadījumā. Miokarda infarkta biežums bija nedaudz paaugstināts dabigatrāna eteksilāta 110 mg divas reizes dienā un 150 mg divas reizes dienā grupās, salīdzinot ar varfarīnu (riska koeficients 1,29; p=0,0929 un riska koeficients 1,27; p=0.1240, attiecīgi). Uzlabojoties INR kontroles iespējai, novērotais dabigatrāna eteksilāta ieguvums, salīdzinot ar varfarīnu, samazinās.

20.-22. tabulā parādīti dati par svarīgākajiem rezultātiem vispārējā populācijā.

20. tabula. Analīze par pirmo insultu vai sistēmisku emboliju (primārais kritērijs) RE-LY pētījuma laikā

Nejaušinātie pacienti Insults un/vai sistēmiska embolija Biežums (%) Riska koeficients pret varfarīnu (95 % TI) p vērtības pārākums

Pradaxa 110 mg divas reizes
dienā 6015
183 (1,54) 0,89 (0,73; 1,09)
p = 0,2721

Pradaxa 150 mg divas reizes
dienā 6076
135 (1,12) 0,65 (0,52; 0,81)
p = 0,0001

Varfarīns 6022
203 (1,72)

51

% attiecas uz notikumu biežumu gadā

21. tabula. Analīze par pirmo išēmiska vai hemorāģiska insulta gadījumu RE-LY pētījuma laikā

Pradaxa

110 mg divas reizes

dienā

Nejaušinātie pacienti

6015

Insults

Biežums (%)

171 (1,44)

Riska koeficients pret

0,91 (0,74; 1,12)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,3553

Sistēmiska embolija

Biežums (%)

15 (0,13)

Riska koeficients pret

0,71 (0,37; 1,38)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,3099

Išēmisks insults

Biežums (%)

152 (1,28)

Riska koeficients pret

1,13 (0,89; 1,42)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,3138

Hemorāģisks insults

Biežums (%)

14 (0,12)

Riska koeficients pret

0,31 (0,17; 0,56)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

<0,0001

% attiecas uz notikumu biežumu gadā

Pradaxa 150 mg divas reizes
dienā 6076
123 (1,02) 0,64 (0,51; 0,81)
0,0001
13 (0,11) 0,61 (0,30; 1,21)
0,1582
104 (0,86) 0,76 (0,59; 0,98)
0,0351
12 (0,10) 0,26 (0,14; 0,49)
<0,0001

Varfarīns 6022
187 (1,59)
21 (0,18)
134 (1,14)
45 (0,38)

22. tabula. Analīze par dzīvildzi visu un kardiovaskulāro cēloņu gadījumā RE-LY pētījuma laikā

Pradaxa

110 mg divas reizes

dienā

Nejaušinātie pacienti

6015

Mirstība jebkāda

cēloņa dēļ

Biežums (%)

446 (3,75)

Riska koeficients pret

0,91 (0,80; 1,03)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,1308

Vaskulārā mirstība

Biežums (%)

289 (2,43)

Riska koeficients pret

0,90 (0,77; 1,06)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,2081

% attiecas uz notikumu biežumu gadā

Pradaxa 150 mg divas reizes
dienā 6076
438 (3,64) 0,88 (0,77; 1,00)
0,0517
274 (2,28) 0,85 (0,72; 0,99)
0,0430

Varfarīns 6022
487 (4,13)
317 (2,69)

23.-25. tabulā attēloti rezultāti par primāro efektivitātes un drošuma iznākumu noteiktās apakšgrupās.

Attiecībā uz primāro iznākumu, proti, insultu un sistēmisko emboliju, netika identificētas apakšgrupas (tas ir, pēc vecuma, svara, dzimuma, nieru darbības, etniskās piederības u.c.) ar atšķirīgu riska koeficientu salīdzinājumā ar varfarīnu.
52

23. tabula. Insulta/sistēmiskās embolijas riska koeficients un 95 % TI pa apakšgrupām

Iznākums
Vecums (gadi) <65 65 un <75 75 80 CrCL (ml/min) 30 un <50 50 un <80 80

Pradaxa 110 mg divas reizes dienā pret varfarīnu

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā pret varfarīnu

1,10 (0,64; 1,87) 0,86 (0,62; 1,19) 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,44; 1,05)

0,51 (0,26; 0,98) 0,67 (0,47; 0,95) 0,68 (0,50; 0,92) 0,67 (0,44; 1,02)

0,89 (0,61; 1,31) 0,91 (0,68; 1,20) 0,81 (0,51; 1,28)

0,48 (0,31; 0,76) 0,65 (0,47; 0,88) 0,69 (0,43; 1,12)

Attiecībā uz primāro drošuma iznākumu — apjomīgu asiņošanu — bija vērojama mijiedarbība starp ārstēšanas ietekmi un vecumu. Ar vecumu pieauga ar dabigatrāna lietošanu saistītais relatīvais asiņošanas risks salīdzinājumā ar varfarīnu. Visaugstākais relatīvais risks bija pacientiem pēc ≥75 gadu vecuma. Vienlaicīga trombocītu salipšanas inhibitoru, ASS vai klopidogrela lietošana ar dabigatrāna eteksilātu vai varfarīnu, aptuveni dubulto apjomīgo asiņošanu biežumu. Netika konstatēta būtiska ārstēšanas ietekmes mijiedarbība apakšgrupās pēc nieru funkcijas un CHADS2 vērtības.

24. tabula. Apjomīgas asiņošanas riska koeficients un 95 % TI pa apakšgrupām

Iznākums
Vecums (gadi) <65 65 un <75 75 80 CrCL (ml/min) 30 un <50 50 un <80 80 ASS lietošana Klopidogrela lietošana

Pradaxa 110 mg divas reizes dienā pret varfarīnu
0,32 (0,18; 0,57) 0,71 (0,56; 0,89) 1,01 (0,83; 1,23) 1,14 (0,86; 1,51)
1,02 (0,79; 1,32) 0,75 (0,61; 0,92) 0,59 (0,43; 0,82) 0,84 (0,69; 1,03) 0,89 (0,55; 1,45)

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā pret varfarīnu
0,35 (0,20; 0,61) 0,82 (0,66; 1,03) 1,19 (0,99; 1,43) 1,35 (1,03; 1,76)
0,94 (0,73; 1,22) 0,90 (0,74; 1,09) 0,87 (0,65; 1,17) 0,97 (0,79; 1,18) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Ilgstošs multicentru dabigatrāna ārstēšanas pētījuma pagarinājums pacietiem ar priekškambaru mirdzaritmiju, kuri pabeidza dalību RE-LY pētījumā).

RE-LY pētījuma pagarinājums (RELY-ABLE) sniedza papildus drošuma informāciju par pacientu grupu, kuri turpināja RE-LY pētījumā uzsāktās dabigatrāna devas lietošanu. Pacienti bija piemēroti RELY-ABLE pētījumam, ja viņi nebija ilgstoši pārtraukuši zāļu lietošanu līdz pēdējai RE-LY pētījuma vizītei. Iesaistītie pacienti turpināja dubult-akli saņemt to pašu dabigatrāna eteksilāta devu, ko randomizēti bija saņēmuši RE-LY pērtījumā, līdz pat 43 mēnešiem pēc RE-LY (kopīgais vidējais RE-LY + RELY-ABLE periods 4,5 gadi). Tika iesaistīti 5897 pacienti, no tiem 49% pacienti, kuri lietoja dabigatrāna eteksilātu no sākotnējā randomizēti atlasītā RE-LY pētījuma un 86% RELY-ABLE atbilstošie pacienti. Papildus 2,5 gadu ārstēšanas laikā RELY-ABLE pētījumā, ar maksimālo periodu vairāk kā 6 gadi (kopējais periods RELY + RELY-ABLE), tika pierādīts abu dabigatrāna eteksilāta devu (110 mg divreiz dienā un 150 mg divreiz dienā) ilgstošas lietošanas drošums. Netika novēroti jauni drošuma dati.

53

Gadījumu biežums, ieskaitot masīvu asiņošanu un citas asiņošanas, bija līdzīgs kā RE-LY pētījumā.
Dati no neintervences pētījumiem
Neintervences pētījumā (GLORIA-AF) (otrajā fāzē) prospektīvi tika apkopoti dati par dabigatrāna eteksilāta lietošanas drošumu un efektivitāti pirmreizēji diagnosticētiem NVPM pacientiem nestacionāros apstākļos. Pētījumā tika iekļauti 4859 pacienti, kuri lietoja dabigatrāna eteksilātu (55% ārstēja ar 150 mg divas reizes dienā, 43% ārstēja ar 110 mg divas reizes dienā, 2% ārstēja ar 75 mg divas reizes dienā). Pacientus novēroja 2 gadus. Vidējie CHADS2 un HAS-BLED rādītāji bija attiecīgi 1,9 un 1,2. Vidējais terapijas novērošanas laiks bija 18,3 mēneši. Apjomīgu asiņošanu konstatēja 0,97 gadījumos uz 100 pacientgadiem. Par dzīvību apdraudošu asiņošanu tika ziņots 0,46 gadījumos uz 100 pacientgadiem, intrakraniālu hemorāģiju 0,17 gadījumos uz 100 pacientgadiem un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu 0,60 gadījumos uz 100 pacientgadiem. Insultu konstatēja 0,65 gadījumos uz 100 pacientgadiem.
Turklāt neintervences pētījumā [Graham DJ et al., Circulation. 2015; 131: 157-164] vairāk nekā 134 000 gados vecākiem pacientiem ar NVPM Amerikas Savienotajās Valstīs (sastādot vairāk nekā 37 500 pacientgadu pēc terapijas novērošanas laika) dabigatrāna eteksilāts (84% pacientu saņēma 150 mg divas reizes dienā, 16% pacientu saņēma 75 mg divas reizes dienā) tika saistīts ar samazinātu išēmiskā insulta risku (riska attiecība 0,80; 95% ticamības intervāls [TI] 0,67 - 0,96), intrakraniālu hemorāģiju (riska attiecība 0,34; TI 0,26 - 0,46) un mirstību (riska attiecība 0,86; TI 0,77 - 0,96) un paaugstinātu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku (riska attiecība 1,28; TI 1,14 - 1,44), salīdzinot ar varfarīnu. Apjomīgas asiņošanas atšķirības netika konstatētas (riska attiecība 0,97; TI 0,88 - 1,07).
Šie novērojumi nestacionāros apstākļos atbilst RE-LY pētījuma dabigatrāna eteksilāta drošuma un efektivitātes profilam šīs indikācijas gadījumā.
Pacienti, kuriem veikta perkutānā koronārā intervence (PKI) ar stentēšanu
2 725 pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI ar stentēšanu, piedalījās prospektīvā, randomizētā, atklātā, maskēta iznākuma (PROBE) pētījumā (III b fāze) (RE-DUAL PCI), kurā salīdzināja duālu terapiju, kas sastāvēja no dabigatrāna eteksilāta (110 mg vai 150 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar klopidogrelu vai tikagreloru (P2Y12 antagonists), ar trīskāršu terapiju, kas sastāvēja no varfarīna (INR koriģēts diapazonā 2,0 -3,0) kombinācijā ar klopidogrelu vai tikagreloru un aspirīnu. Pacientus nejaušināti iekļāva šādās grupās: dabigatrāna eteksilāta 110 mg divas reizes dienā duālās terapijas grupā, dabigatrāna eteksilāta 150 mg divas reizes dienā duālās terapijas grupā vai varfarīna trīskāršās terapijas grupā. Gados vecāki pacienti ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm (≥80 gadus veci visās valstīs, ≥70 gadus veci Japānā) tika nejaušināti iekļauti dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā vai varfarīna trīskāršas terapijas grupā. Primārais iznākums bija salikts iznākums, kas ietvēra smagas asiņošanas atbilstoši ISTH definīcijai vai klīniski būtisku nelielu asiņošanu.
Primārā iznākuma sastopamība bija 15,4 % (151 pacients) dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 26,9 % (264 pacienti) varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,52; 95 % TI 0,42, 0,63; p<0,0001 līdzvērtībai un p<0,0001 pārākumam) un 20,2 % (154 pacienti) dabigatrāna eteksilāta 150 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 25,7 % (196 pacienti) atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,72; 95 % TI 0,58, 0,88; p<0,0001 līdzvērtībai un p=0,002 pārākumam). Aprakstošās analīzes ietvaros TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction - trombolīze miokarda infarkta gadījumā) smagas asiņošanas gadījumi bija retāk sastopami abās dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupās salīdzinājumā ar varfarīna trīskāršās terapijas grupu: 14 notikumi (1,4%) dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 37 notikumiem (3,8 %) varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,37; 95 % TI 0,20, 0,68; p=0,002) un 16 notikumi (2,1 %) dabigatrāna eteksilāta 150 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 30 notikumiem (3,9 %) atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,51; 95 % TI 0,28, 0,93; p=0,03). Abās dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupās bija zemāks intrakraniālo asiņošanu sastopamības biežums nekā
54

atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā: 3 notikumi (0,3 %) dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 10 notikumiem (1,0 %) varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,30; 95 % TI 0,08, 1,07; p=0,06) un 1 notikums (0,1 %) dabigatrāna eteksilāta 150 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 8 notikumiem (1,0%) atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,12; 95 % TI 0,02, 0,98; p=0,047). Saliktais efektivitātes iznākums, kuru veidoja nāve, trombemboliski notikumi (miokarda infarkts, insults vai sistēmiska embolija) vai neplānota revaskularizācija, abās dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupās kopā bija līdzvērtīgs varfarīna trīskāršās terapijas grupai (13,7 % salīdzinājumā ar attiecīgi 13,4 %; RA 1,04; 95 % TI: 0,84, 1,29; p=0,0047 līdzvērtībai). Efektivitātes iznākumu atsevišķām sastāvdaļām netika konstatēta statistiska atšķirība, salīdzinot jebkuru dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupu ar varfarīna trīskāršās terapijas grupu. Šajā pētījumā tika pierādīts, ka duālā terapija ar dabigatrāna eteksilātu un P2Y12 antagonistu būtiski samazina asiņošanas risku salīdzinājumā ar varfarīna trīskāršo terapiju pacientiem ar ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI ar stentēšanu, uzrādot līdzvērtīgu salikto trombembolisko notikumu rādītāju. Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana pieaugušajiem (DzVT/PE ārstēšana) Efektivitāti un drošumu pētīja divos daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, paralēlu grupu, kopijas pētījumos RE-COVER un RE-COVER II. Šajos pētījumos salīdzināja dabigatrāna eteksilātu (150 mg divreiz dienā) un varfarīnu (mērķa INR 2,0 – 3,0) pacientiem ar akūtu DzVT un/vai PE. Šo pētījumu primārais mērķis bija noteikt, vai dabigatrāna eteksilāts ir līdzvērtīgs varfarīnam, samazinot primārā mērķa kritērija rašanos. Primārais mērķa kritērijs bija salikts un ietvēra recidivējošu simptomātisku DzVT un/vai PE un saistītus nāves gadījumus 6 mēnešu ārstēšanas periodā. Apvienotos RE-COVER un RE-COVER II pētījumos kopumā bija randomizēti 5153 pacienti un ārstēti – 5107 pacienti. Ārstēšanas ilgums ar fiksētu dabigatrāna devu bija 174,0 dienas bez asinsreces kontroles. Pacientiem, kuri pēc randomizācijas saņēma varfarīnu, vidējais laiks terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0 – 3,0) bija 60,6 %. Pētījumos pierādīja, ka ārstēšana ar dabigatrāna eteksilātu pa 150 mg divreiz dienā bija līdzvērtīga ārstēšanai ar varfarīnu (līdzvērtīgums Re-COVER un Re-COVER II: 3,6 riska atšķirība un 2,75 riska attiecība).
55

25. tabula. Primāro un sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (VTE kā salikts DzVT un/vai PE rādītājs) analīze līdz pēcterapijas perioda beigām apvienotos RE-COVER un RE-COVER II pētījumos

Ārstētie pacienti Recidivējoša simptomātiska VTE un ar VTE saistīta nāve

Pradaxa 150 mg divreiz dienā
2553
68 (2,7 %)

Varfarīns 2554
62 (2,4 %)

Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu (95 % ticamības intervāls) Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji Recidivējoša simptomātiska VTE un jebkāda cēloņa nāve

1,09 (0,77, 1,54)
109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

95 % ticamības intervāls Simptomātiska DzVT 95 % ticamības intervāls Simptomātiska PE 95 % ticamības intervāls Ar VTE saistīti nāves gadījumi 95 % ticamības intervāls Jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls

3,52; 5,13 45 (1,8 %) 1,29; 2,35 27 (1,1 %) 0,70; 1,54
4 (0,2 %)
0,04; 0,40 51 (2,0 %) 1,49; 2,62

3,34; 4,91 39 (1,5 %) 1,09; 2,08 26 (1,0 %) 0,67; 1,49
3 (0,1 %)
0,02; 0,34 52 (2,0 %) 1,52; 2,66

Recidivējošas dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE profilakse)

Ar antikoagulantiem iepriekš ārstētiem pacientiem veica divus randomizētus, paralēlu grupu, dubultmaskētus pētījumus. RE-MEDY, ar varfarīnu kontrolētā pētījumā, iekļāva 3 – 12 mēnešus ārstētus pacientus, kuriem nepieciešama turpmāka antikoagulantu terapija, un RE-SONATE, placebo kontrolētā pētījumā, iekļāva jau 6 – 18 mēnešus ar K vitamīna inhibitoriem ārstētus pacientus.

RE-MEDY pētījuma mērķis bija salīdzināt iekšķīgi lietota dabigatrāna eteksilāta (150 mg divreiz dienā) un varfarīna (mērķa INR 2,0 – 3,0) drošumu un efektivitāti, veicot ilgstošu ārstēšanu un recidivējošas simptomātiskas DzVT un/vai PE profilaksi. Randomizēja kopumā 2866 pacientus un ārstēja 2856 pacientus. Dabigatrāna eteksilāta terapijas ilgums bija no 6 līdz 36 mēnešiem (vidēji 534,0 dienas). Varfarīna lietošanai randomizētiem pacientiem mediānais laiks terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0 – 3,0) bija 64,9 %.

RE-MEDY pētījumā pierādīja, ka ārstēšana ar dabigatrāna eteksilātu pa 150 mg divreiz dienā bija līdzvērtīga varfarīnam (līdzvērtīguma robeža: 2,85 riska attiecība un 2,8 riska atšķirība)

56

26. tabula. Primāro un sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (VTE kā salikts DzVT un/vai PE rādītājs) analīze līdz pēcterapijas perioda beigām RE-MEDY pētījumā

Pradaxa 150 mg divreiz dienā

Varfarīns

Ārstētie pacienti Recidivējoša simptomātiska VTE un ar VTE saistīta nāve Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu (95 % ticamības intervāls) Līdzvērtīguma robeža Pacienti, kuriem bijis traucējums 18 mēnešu laikā Kumulatīvais risks pēc 18 mēnešiem (%) Riska atšķirība, salīdzinot ar varfarīnu (%) 95 % ticamības intervāls līdzvērtīguma robeža Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji Recidivējoša simptomātiska VTE un jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls Simptomātiska DzVT 95 % ticamības intervāls Simptomātiska PE 95 % ticamības intervāls Ar VTE saistīta nāve 95 % ticamības intervāls Jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls

1430 26 (1,8 %)
1,44 (0,78; 2,64)
2,85 22 1,7 0,4
2,8
42 (2,9 %) 2,12; 3,95 17 (1,2 %) 0,69; 1,90 10 (0,7 %) 0,34; 1,28 1 (0,1 %) 0,00; 0,39 17 (1,2 %) 0,69; 1,90

1426 18 (1,3 %)
17 1,4
36 (2,5 %) 1,77; 3,48 13 (0,9 %) 0,49; 1,55 5 (0,4 %) 0,11; 0,82 1 (0,1 %) 0,00; 0,39 19 (1,3 %) 0,80; 2,07

RE-SONATE pētījuma mērķis bija novērtēt dabigatrāna eteksilāta pārākumu salīdzinājumā ar placebo, veicot recidivējošas simptomātiskas DzVT un/vai PE profilaksi pacientiem, kuri jau bija pabeiguši 6 – 18 mēnešus ilgu ārstēšanu ar KVA. Paredzētais terapijas ilgums bija 6 mēneši pa 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā bez nepieciešamības veikt kontroli.

RE-SONATE pētījumā pierādīja, ka dabigatrāna eteksilāts ir pārāks par placebo, veicot recidivējošas DzVT/PE, tai skaitā neskaidras nāves gadījumu profilaksi, ar riska samazināšanos no 5,6% līdz 0,4% (relatīvā riska samazināšanās 92% balstoties uz riska attiecību) ārstēšanas periodā (p<0,0001). Visas sekundārās un primārā mērķa kritērija un visu sekundāro mērķa kritēriju jutīguma analīzes liecināja par dabigatrāna eteksilātan pārākumu, salīdzinot ar placebo.

Pētījums ietvēra 12 mēnešus ilgu novērošanu pēc ārstēšanas pabeigšanas. Pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas ietekme saglabājās līdz novērošanas beigām, kas liecina, ka dabigatrāna eteksilāta sākotnējais terapeitiskais efekts saglabājās. Atsitiena efektu nenovēroja. Novērošanas beigās VTE gadījumi ar dabigatrāna eteksilātu ārstētiem pacientiem bija 6,9 %, salīdzinot ar 10,7 % placebo grupā (riska attiecība 0,61 (95 % TI 0,42, 0,88), p=0,0082).

57

27. tabula. Primāro un sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (VTE kā salikts DzVT un/vai PE rādītājs) analīze līdz pēcterapijas perioda beigām RE-SONATE pētījumā.

Ārstētie pacienti Recidivējoša simptomātiska VTE un ar to saistītie nāves gadījumi Riska attiecība, salīdzinot ar placebo (95 % ticamības intervāls) Pārākuma p vērtība Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji Recidivējoša simptomātiska VTE un jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls Simptomātiska DzVT 95 % ticamības intervāls Simptomātiska PE 95 % ticamības intervāls Ar VTE saistīti nāves gadījumi 95 % ticamības intervāls Neizskaidrojami nāves gadījumi 95 % ticamības intervāls Jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls

Pradaxa 150 mg divreiz dienā
681
3 (0,4 %)
0,08 (0,02; 0,25)
< 0,0001
3 (0,4 %)
0,09; 1,28 2 (0,3 %) 0,04; 1,06 1 (0,1 %) 0,00; 0,82
0 (0) 0,00; 0,54
0 (0) 0,00; 0,54
0 (0) 0,00; 0,54

Placebo
662 37 (5,6 %)
37 (5,6 %) 3,97; 7,62 23 (3,5 %) 2,21; 5,17 14 (2,1 %) 1,16; 3,52
0 (0) 0,00; 0,56 2 (0,3 %) 0,04; 1,09 2 (0,3 %) 0,04; 1,09

Klīniskie pētījumi par trombembolijas profilaksi pacientiem ar mākslīgām sirds vārstulēm

II fāzes pētījumā dabigatrāna eteksilātu un varfarīnu lietoja 252 pacientiem pēc nesenas sirds mākslīgās vārstules protezēšanas operācijas (vēl atrodoties slimnīcā pēcoperācijas periodā) un pacientiem, kuriem mākslīgās sirds vārstules protezēšanas operācija veikta vairāk nekā pirms 3 mēnešiem. Vairāk trombembolijas gadījumu (galvenokārt insultus un simptomātisku/asimptomātisku mākslīgā vārstuļa trombozi) un vairāk asiņošanas gadījumu novēroja ar dabigatrāna eteksilātu nekā ar varfarīnu. Pacientiem agrīnā pēcoperācijas periodā masīvas asiņošanas izpaudās galvenokārt kā hemorāģiskais izsvīdums perikardā, īpaši pacientiem, kuri dabigatrāna eteksilāta lietošanu uzsāka agri (t.i. 3. dienā) pēc sirds mākslīgās vārstules protezēšanas operācijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Pradaxa pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās apstiprinātajā indikācijā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Divreiz dienā trīs dienas pēc kārtas (kopumā 6 devas) standarta antikoagulanta terapijas beigās lietota dabigatrāna eteksilāta farmakokinētiku un farmakodinamiku vērtēja atklātā drošuma un panesamības pētījumā 9 pusaudžiem (12-18 g.v.) stabilā stāvoklī. Visi pacienti saņēma sākotnējo perorālo dabigatrāna eteksilāta devu 1,71 ( 10 %) mg/kg (80 % no pieaugušajiem paredzētās devas 150 mg/70 kg, pielāgojot pacienta ķermeņa masai). Pamatojoties uz dabigatrāna koncentrāciju un klīnisko novērtējumu, devu vēlāk pielāgoja līdz dabigatrāna eteksilāta mērķa devai 2,14 ( 10 %) (100 % no pieaugušajiem paredzētās devas, pielāgojot pacienta ķermeņa masai). Šim nelielajam skaitam pusaudžu dabigatrāna eteksilāta kapsulu panesamība bija laba, tikai divi pacienti ziņoja par trim vieglām un īslaicīgām gastrointestinālām nevēlamām blakusparādībām. Ņemot vērā salīdzinoši nelielo ekspozīciju, asinsrece pēc 72 stundām (paredzamais dabigatrāna minimālais līmenis līdzsvara koncentrācijā vai tuvu tai) bija tikai nedaudz pagarināta, aPTL bija palielināts ne vairāk kā 1,60 reizes,

58

ECT – ne vairāk kā 1,86 reizes un Hemoclot® TT (anti-FIIa) rezultāts – ne vairāk kā 1,36 reizes. Dabigatrāna koncentrācija plazmā, kas novērota pēc 72 stundām, bija salīdzinoši zema – no 32,9 līdz 97,2 ng/ml, lietojot galīgās devas starp 100 mg un 150 mg (atbilstoši vidējai devai normalizētā dabigatrāna kopējā koncentrācija plazmā 0,493 ng/ml/mg).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts tiek strauji un pilnīgi pārvērsts par dabigatrānu, kas ir aktīvā forma plazmā. Priekšzāļu dabigatrāna eteksilāta šķelšana esterāžu katalizētā hidrolīzē līdz aktīvajai vielai dabigatrānam ir galvenā metaboliskā reakcija. Dabigatrāna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas Pradaxa lietošanas bija aptuveni 6,5 %. Pēc iekšķīgas Pradaxa lietošanas veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna farmakokinētikai raksturīga strauja koncentrācijas palielināšanās plazmā, Cmax sasniedzot 0,5 - 2,0 stundas pēc lietošanas.
Uzsūkšanās
Pētījumā, kurā tika vērtēta dabigatrāna eteksilāta uzsūkšanās 1-3 stundas pēc operācijas, tika konstatēta salīdzinoši lēna uzsūkšanās, salīdzinot ar absorbciju veseliem brīvprātīgajiem, turklāt raksturīga vienmērīga koncentrācijas un laika līkne bez liela koncentrācijas maksimuma plazmā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas pēcoperācijas periodā blakusfaktoru, piemēram, anestēzijas, GI parēzes un ķirurģiskās iejaukšanās, ietekmes dēļ, kas nav atkarīga no perorālās zāļu formas. Turpmākā pētījumā tika pierādīts, ka lēna un aizkavēta uzsūkšanās parasti raksturīga tikai operācijas dienā. Turpmākās dienās dabigatrāna uzsūkšanās ir strauja, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundās pēc zāļu lietošanas.
Pārtika neietekmē dabigatrāna eteksilāta biopieejamību, taču aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā par 2 stundām.
Cmax un AUC bija proporcionāls devai.
Lietojot kapsulas perorāli bez hidroksipropilmetilcelulozes (HPMC) apvalka, biopieejamība var paaugstināties līdz 75 % pēc vienreizējas devas lietošanas un 37% - līdzsvara koncentrācijā, salīdzinot ar standarta kapsulu. Tādēļ vienmēr jāsaglabā HPMC kapsulu integritāte, lai izvairītos no ārstēšanās laikā netīši paaugstinātas dabigatrāna eteksilāta biopieejamības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Tika konstatēta zema (34 – 35 %), no koncentrācijas neatkarīga dabigatrāna piesaistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem. Dabigatrāna izkliedes tilpums ir 60 – 70 litru, kas pārsniedz kopējo organisma šķidruma daudzumu un liecina par vidēju dabigatrāna izkliedi audos.
Biotransformācija
Dabigatrāna metabolisms un izvadīšana tika pētīta pēc vienas radioaktīvi iezīmēta dabigatrāna devas intravenozas ievadīšanas veseliem vīriešiem. Pēc intravenozas devas ievadīšanas dabigatrāna radītā radioaktivitāte tika izvadīta galvenokārt ar urīnu (85 %). Ar izkārnījumiem tika izvadīti 6 % lietotās devas. 168 stundas pēc devas ievadīšanas kopējā izvadītā radioaktivitāte bija 88 – 94 % ievadītās devas. Dabigatrāns tiek konjugēts, veidojot farmakoloģiski aktīvus acilglikuronīdus. Ir četri izomēri – 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglikuronīdi, un katrs no tiem veido mazāk par 10 % kopējā dabigatrāna plazmā. Citu metabolītu zīmju daudzums bija nosakāms tikai ar ļoti jutīgām analīzes metodēm. Dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā ar urīnu ar aptuveno ātrumu 100 ml/min, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam.
59

Eliminācija

Dabigatrāna koncentrācija plazmā bieksponenciāli samazinās ar vidējo terminālo pusperiodu 11 stundas veseliem gados vecākiem indivīdiem. Pēc vairāku devu lietošanas novēroja aptuveni 12-14 stundas ilgu terminālo pusperiodu. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas. Eliminācijas pusperiods ir pagarināts nieru darbības traucējumu gadījumā, kā parādīts 28. tabulā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru mazspēja I fāzes pētījumos dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) pēc perorālas Pradaxa lietošanas brīvprātīgajiem ar vidēji smagu nieru mazspēju (CrCL 30 un 50 ml/min) ir aptuveni 2,7 reizes lielāka nekā brīvprātīgajiem bez nieru mazspējas.

Nelielam brīvprātīgo skaitam ar smagu nieru mazspēju (CrCL 10 – 30 ml/min) dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) bija aptuveni 6 reizes lielāka un eliminācijas pusperiods aptuveni 2 reizes ilgāks nekā tas, kas novērots populācijā bez nieru mazspējas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

28. tabula. Kopējā dabigatrāna eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem

Glomerulārās filtrācijas ātrums (CrCL) [ml/min]
80 50–<80 30–<50
<30

g vid. (gCV%; diapazons) eliminācijas pusperiods [h] 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Turklāt, dabigatrāna iedarbība (pie minimālās un maksimālās koncentrācijas) tika vērtēta prospektīvā, atklātā, randomizētā farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju (NVPM) un smagiem nieru darbības traucējumiem (definēti kā kreatinīna klīrenss [CrCl] 15-30 ml/min), kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 75 mg divas reizes dienā. Lietojot šo shēmu, ģeometriskā vidējā minimālā koncentrācija bija 155 ng/ml (gCV 76,9%), ko noteica tieši pirms nākamās devas lietošanas, un ģeometriskā vidējā maksimālā koncentrācija bija 202 ng/ml (gCV 70,6%), ko noteica divas stundas pēc pēdējās devas lietošanas.

Dabigatrāna izvadīšana hemodialīzē tika pētīta 7 pacientiem ar terminālu nieru slimību (ESRD- end- stage renal disease) un bez priekškambaru mirdzaritmijas. Dialīze tika veikta ar dializāta plūsmu 700 ml/min, četras stundas ar asins plūsmas ātrumu 200 ml/min. vai 350 – 390 ml/min. Tādējādi tika izvadīts attiecīgi 50 % līdz 60 % brīvās vai kopējās dabigatrāna koncentrācijas. Dialīzē izvadītais vielas daudzums ir proporcionāls asins plūsmas ātrumam līdz pat asins plūsmas ātrumam 300 ml/min. Dabigatrāna antikoagulējošā darbība pavājinājās līdz ar koncentrācijas samazināšanos plazmā, un FK/FD attiecību šī procedūra neietekmēja.

Vidējais CrCL RE-LY pētījumā bija 68,4 ml/min. Gandrīz pusei (45,8 %) pacientu RE-LY pētījumā CrCL bija >50–<80 ml/min. Salīdzinājumā ar pacientiem bez nieru darbības traucējumiem (CrCL ≥80 ml/min) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30–50 ml/min) dabigatrāna koncentrācija plazmā pirms un pēc zāļu lietošanas attiecīgi bija vidēji 2,29 un 1,81 reizi augstāka.

Vidējais kreatinīna klīrenss (CrCL) RE-COVER pētījumā bija 100,4 ml/min, 21,7 % pacientu bija viegli nieru darbības traucējumi (CrCL no > 50 līdz < 80 ml/min) un 4,5 % pacientu bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL no 30 līdz 50 ml/min). Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem līdzsvara koncentrācijā dabigatrāna koncentrācija plazmā pirms devas

60

lietošanas bija attiecīgi 1,8 un 3,6 reizes augstāka nekā pacientiem ar CrCL > 80 ml/min. Līdzīgas CrCL vērtības konstatēja RE-COVER II pētījumā.
Vidējais kreatinīna klīrenss (CrCL) RE-MEDY un RE-SONATE pētījumos bija attiecīgi 99,0 ml/min un 99,7 ml/min. 22,9 % un 22,5 % pacientu RE-MEDY un RE-SONATE pētījumos CrCL bija no > 50 līdz < 80 ml/min, un 4,1 % un 4,8 % pacientu CrCL bija no 30 līdz 50 ml/min.
Gados vecāki pacienti Specifiskos I fāzes farmakokinētikas pētījumos ar gados vecākiem indivīdiem novērota AUC palielināšanās par 40 – 60 % un Cmax palielināšanās par vairāk nekā 25 % salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem. Vecuma ietekme uz dabigatrāna iedarbības līmeni apstiprināta RE-LY pētījumā, kurā pacientiem, kuru vecums bija 75 gadi, zemākā koncentrācija bija aptuveni par 31 % augstāka, bet pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi, — aptuveni par 22 % zemāka nekā pacientiem vecumā no 65 līdz 75 gadiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi 12 indivīdiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (Child Pugh B) netika konstatētas dabigatrāna kopējās iedarbības pārmaiņas salīdzinājumā ar 12 kontrolgrupas pārstāvjiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Pacientiem ar ķermeņa masu >100 kg dabigatrāna zemākā koncentrācija bija aptuveni par 20 % zemāka nekā pacientiem ar ķermeņa masu 50–100 kg robežās. Vairums (80,8 %) pacientu bija ≥50 kg un <100 kg kategorijā, un skaidras atšķirības netika konstatētas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejami ierobežoti dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg.
Dzimums Primārajos VTE profilakses pētījumos aktīvās vielas iedarbība sievietēm bija par aptuveni 40 %-50 % lielākaun devas pielāgošanu neiesaka. Sievietēm ar priekškambaru mirdzaritmiju zemākā koncentrācija un koncentrācija pēc devas lietošanas bija vidēji par 30 % augstāka. Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Etniskā izcelsme Klīniski nozīmīgas etniskās atšķirības dabigatrāna farmakokinētikā un farmakodinamikā baltās rases pārstāvjiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem nav novērotas.
Farmakokinētiska mijiedarbība
In vitro mijiedarbības pētījumos nav konstatēta nekāda galveno citohroma P450 izoenzīmu inhibīcija vai indukcija. Tas ir apstiprināts in vivo pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuriem nekonstatēja nekādu mijiedarbību starp šo terapiju un šādām aktīvām vielām: atorvastatīns (CYP3A4), digoksīns (P-gp transportvielas mijiedarbība) un diklofenaks (CYP2C9).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos novēroto iedarbību radīja dabigatrāna pārmērīga farmakodinamiskā iedarbība.
Ietekme uz mātīšu auglību, lietojot zāles pa 70 mg/kg (piecas reizes pārsniedz iedarbību plazmā pacientiem), izpaudās ar implantācijas biežuma mazināšanos un biežāku augļa zaudēšanu pirms implantācijas. Žurkām un trušiem devās, kas bija toksiskas mātītēm (5 - 10 reizes pārsniedza iedarbības apjomu plazmā pacientiem), tika novērota augļa ķermeņa masas un dzīvotspējas mazināšanās, kā arī augļu atšķirību palielināšanās. Pre- un postnatālā pētījumā embriju mirstības
61

palielināšanās tika novērota pēc devām, kas bija toksiskas mātītēm (deva atbilst iedarbības līmenim plazmā, kas ir 4 reizes lielāks par pacientiem novēroto).
Toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un pelēm visā to dzīves garumā dabigatrānam netika konstatēta tumorigēna iedarbība, lietojot maksimālās devas līdz 200 mg/kg.
Dabigatrāns, dabigatrāna eteksilāta mesilāta aktīvā daļa, ir noturīgs apkārtējā vidē.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Vīnskābe Akācijas sveķi Hipromeloze Dimetikons 350 Talks Hidroksipropilceluloze
Kapsulas apvalks Karagināns Kālija hlorīds Titāna dioksīds Indigokarmīns (E132) Hipromeloze
Melnā apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Blisteris un pudele 3 gadi
Pēc pudeles atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteris
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
62

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kastīte pa 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 cietajai kapsulai perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 3 iepakojumi pa 60 x 1 cietajai kapsulai (180 cietās kapsulas) perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 50 x 1 cietajai kapsulai (100 cietās kapsulas) perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Kastīte pa 6 blisterplāksnītēm (60 x 1) perforētos, baltos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Polipropilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu ar 60 cietajām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izņemot Pradaxa kapsulas no blisteriepakojuma, lūdzu, sekojiet šādiem norādījumiem:



Tikai viens blisteris jāatdala no blisterplāksnītes, noplēšot to pa perforācijas līniju.



Jānoņem klājošo foliju un jāizņem kapsula.



Cietās kapsulas nedrīkst spiest cauri blistera folijai.



Blistera foliju drīkst noņemt tikai tad, kad nepieciešama cietā kapsula.

Izņemot cieto kapsulu no pudeles, lūdzu, ievērojiet šādus norādījumus:



Vāciņš atveras, to piespiežot un pagriežot.



Pēc kapsulas izņemšanas, pudelītei jāatliek vāciņš atpakaļ nekavējoties un tā stingri jāaizver.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 EU/1/08/442/014 EU/1/08/442/015 EU/1/08/442/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008. gada 18. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 08. janvāris

63

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
64

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā cietajā kapsulā ir 150 mg dabigatrāna eteksilāta (dabigatranum etexilatum) (mesilāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Kapsulas ar gaiši zilu, necaurspīdīgu vāciņu un baltu, necaurspīdīgu 0. izmēra korpusu, kurā ir dzeltenīgas peletes. Vāciņam ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim kompānijas simbols, korpusam – R150.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju (NVPM) ar vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem kā pārciests insults vai tranzitora išēmijas lēkme (TIL); vecums  75 gadi; sirds mazspēja ( II. pakāpe NYHA- New York Heart Association); cukura diabēts; hipertensija. Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Devas Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar NVPM, kuriem ir viens vai vairāki riska faktori (SPAF) Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE) Pradaxa ieteicamās devas SPAF, DzVT un PE indikācijas gadījumā ir attēlotas 1. tabulā.
65

1. tabula. Ieteicamās devas SPAF, DzVT un PE indikācijas gadījumā

Ieteicamās devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse 300 mg Pradaxa, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai
pieaugušiem pacientiem ar NVPM, kuriem ir divas reizes dienā
viens vai vairāki riska faktori (SPAF)

Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE)

300 mg Pradaxa, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai divas reizes dienā pēc vismaz 5 dienu ārstēšanas ar parenterālu antikoagulantu

Ieteicama devas samazināšana 80 gadus veci vai vecāki pacienti Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto verapamilu

220 mg Pradaxa dienas deva, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā

Apsverama devas samazināšana

Pacienti 75-80 gadu vecumā

Pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CrCL 30-50 ml/min)
Pacienti ar gastrītu, ezofagītu vai gastroezofageālo atvilni

Jāizvēlas 300 mg vai 220 mg Pradaxa dienas deva, pamatojoties uz trombembolijas riska un asiņošanas riska izvērtējumu konkrētajam pacientam

Citi pacienti ar paaugstinātu asiņošanas risku

Ieteikums DzVT/ PE pacientiem lietot 220 mg Pradaxa pa vienai 110 mg kapsulai divreiz dienā ir pamatots ar farmakokinētiskām un farmakodinamiskām analīzēm un nav pētīts šajā klīniskajā situācijā. Skatīt zemāk un 4.4., 4.5., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Pacientiem jānorāda, ka Pradaxa nepanesības gadījumā viņiem nekavējoties jāsazinās ar ārstējošo ārstu, lai veiktu pāreju uz citu pieņemamu ārstēšanu ar priekškambaru mirdzaritmiju saistīta insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei vai DzVT/PE.

Nieru funkcijas novērtējums pirms Pradaxa lietošanas un Pradaxa lietošanas laikā

Visiem pacientiem un īpaši gados vecākiem pacientiem (> 75 gadi), jo šajā vecuma grupā var būt bieži sastopami nieru darbības traucējumi:  Pirms Pradaxa terapijas uzsākšanas jānovērtē nieru funkcija, aprēķinot kreatinīna klīrensu
(CrCL), lai izslēgtu smagus nieru darbības traucējumus (CrCL < 30 ml/min) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).  Ārstēšanas laikā nieru funkcija jānovērtē arī tādās klīniskajās situācijās, kad ir aizdomas par pavājinātu nieru funkciju (kā hipovolēmija, dehidratācija, un dažos zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumos).

Papildus prasības pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem virs 75 gadu vecuma:  Ārstēšanas laikā nieru funkcija jānovērtē vismaz vienreiz gadā, vai biežāk pēc nepieciešamības
tādās klīniskajās situācijās, kad ir aizdomas par pavājinātu vai traucētu nieru funkciju (kā hipovolēmija, dehidratācija, un dažos zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumos, utt.).

Nieru funkciju novērtēšanai (CrCL ml/min) jālieto Cockcroft-Gault metode.

66

Lietošanas ilgums

Pradaxa lietošanas ilgums SPAF, DzVT un PE indikācijas gadījumā ir attēlots 2. tabulā.

2. tabula. Lietošanas ilgums SPAF un DzVT/PE indikācijas gadījumā

Indikācija SPAF DzVT/PE

Lietošanas ilgums
Terapija jāturpina ilgstoši.
Terapijas ilgums jānosaka individuāli pēc rūpīgas ārstēšanas sniegto ieguvumu izvērtēšanas salīdzinājumā ar asiņošanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īslaicīga terapija (vismaz 3 mēneši) jāizvēlas īslaicīgu riska faktoru gadījumā (piemēram, nesena operācija, trauma, imobilizācija), un ilgāka ārstēšana jāizvēlas pastāvīgu riska faktoru vai idiopātiskas DzVT vai PE gadījumā.

Izlaista deva
Aizmirstu Pradaxa devu var lietot līdz brīdim, kad līdz nākamajai plānotajai lietošanas reizei palikušas 6 stundas. Ja līdz nākamajai plānotajai lietošanas reizei palicis mazāk par 6 stundām, aizmirstā deva jāizlaiž.
Nedrīkst lietot dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstās devas.
Pradaxa lietošanas pārtraukšana
Ārstēšanu ar Pradaxa nedrīkst pārtraukt, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Pacienti jābrīdina, ka viņiem jāsazinās ar ārstējošo ārstu, ja parādās kuņģa-zarnu trakta simptomi, piemēram, dispepsija (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pāreja
No Pradaxa terapijas uz parenterālu antikoagulantu Pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu, pēc pēdējās devas lietošanas ieteicams nogaidīt 12 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
No parenterālas antikoagulantu terapijas uz Pradaxa Jāpārtrauc parenterālā antikoagulanta lietošana un jāsāk lietot Pradaxa 0-2 stundas pirms aizvietojamas terapijas nākamās devas lietošanas laika vai tās pārtraukšanas brīdī, ja tiek veikta nepārtraukta terapija (piemēram, intravenozs nefrakcionētais heparīns (NFH)) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
No Pradaxa terapijas uz K vitamīna antagonistiem (KVA) Pamatojoties uz CrCL, KVA uzsākšana jāpielāgo šādi:  CrCL ≥ 50 ml/min, KVA jāsāk lietot 3 dienas pirms Pradaxa pārtraukšanas  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, KVA jāsāk lietot 2 dienas pirms Pradaxa pārtraukšanas
Tā kā Pradaxa var ietekmēt starptautisko normalizēto attiecību (INR), INR KVA ietekmi labāk uzrādīs tikai pēc tam, kad Pradaxa lietošana būs pārtraukta vismaz divas dienas. Līdz tam INR jāvērtē piesardzīgi.
No K vitamīna antagonistiem (KVA) uz Pradaxa KVA lietošana jāpārtrauc. Pradaxa var lietot, tiklīdz INR ir <2,0.

67

Kardioversija (SPAF)
Kardioversijas procedūras laikā pacienti var turpināt lietot Pradaxa.
Katetra ablācijas procedūra ātriju fibrilācijas ārstēšanai (SPAF)
Pacientiem, kuri lieto Pradaxa 150 mg divas reizes dienā, var veikt katetra ablācijas procedūru. Pradaxa lietošana nav jāpārtrauc (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Perkutānā koronārā intervence (PKI) ar stentēšanu (SPAF)
Pacientus ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju,kuriem tiek veikta PKI ar stentēšanu, drīkst ārstēt ar Pradaxa kombinācijā ar antiagregantiem pēc hemostāzes nodrošināšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Informāciju par devu pielāgošanu šai pacientu grupai skatīt 1. tabulā iepriekš.
Pacienti ar asiņošanas risku
Pacienti ar paaugstinātu asiņošanas risku (skatīt 4.4., 4.5., 5.1. un 5.2. apakšpunktu) rūpīgi klīniski jānovēro (kontrolējot asiņošanas vai anēmijas pazīmes). Pēc ārsta ieskatiem jālemj par devas pielāgošanu, pamatojoties uz iespējamā ieguvuma un riska izvērtējumu konkrētajam pacientiem (skatīt 1. tabulu iepriekš). Koagulācijas tests (skatīt 4.4. apakšpunktu) var palīdzēt apzināt pacientus, kuriem ir paaugstināts asiņošanas risks pārmēru intensīvas dabigatrāna iedarbības dēļ. Ja pacientiem ar augstu asiņošanas risku konstatē pārmēru intensīvu dabigatrāna iedarbību, ieteicama samazināta 220 mg deva, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā. Ja rodas klīniski nozīmīga asiņošana, ārstēšana jāpārtrauc.
Pacientiem ar gastrītu, ezofagītu vai gastroezofageālo atvilni var apsvērt devas samazināšanu, jo viņiem ir paaugstināts apjomīgas asiņošanas kuņģa-zarnu traktā risks (skatīt 1. tabulu iepriekš un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL) <30 ml/min) ārstēšana ar Pradaxa ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCL 50–80 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. Par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30-50 ml/min) ieteicamā dienas deva arī ir 300 mg, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai divas reizes dienā. Tomēr paaugstināta asiņošanas riska pacientiem jāapsver devas samazināšana līdz 220 mg, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Rūpīga klīniska novērošana ie ieteicama slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem.
Pradaxa un vieglu līdz vidēji spēcīgu P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru, t.i., amiodarona, hinidīna vai verapamila vienlaicīga lietošana
Devas pielāgošana nav nepieciešama vienlaicīgas amiodarona vai hinidīna lietošanas gadījumos (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Devas samazināšana ieteicama pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem verapamilu (skatīt 1. tabulu iepriekš un 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Šai gadījumā Pradaxa un šīs zāles jālieto vienlaicīgi.
68

Ķermeņa masa
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu), bet ieteicama rūpīga klīniskā uzraudzība pacientiem ar ķermeņa masu <50 kg (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzimums
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Pradaxa nav piemērota lietošanai pediatriskā populācijā insulta un sistēmiskas embolijas profilakses indikācijā pacientiem ar NVPM.
DzVT/PE indikācijas gadījumā Pradaxa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas brīža līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, bet ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.
Lietošanas veids
Pradaxa ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Kapsulas var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Pradaxa kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, lai nodrošinātu tās nokļūšanu kuņģī. Pacienti jāinformē, ka kapsulu nedrīkst atvērt, lai izvairītos no paaugstināta asiņošanas riska (skatīt 5.2. un 6.6. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.  Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL < 30 ml/min).  Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana.  Organiski bojājumi vai stāvokļi, kuri var tikt uzskatīti par spēcīgas asiņošanas riska faktoriem.
Tie iespējams ir esoša vai nesen bijusi kuņģa vai zarnu trakta čūla, ļaundabīgi jaunveidojumi, kas ar lielu iespējamību var asiņot, nesena galvas smadzeņu vai muguras trauma, nesena galvas smadzeņu, muguras vai acu operācija, nesena intrakraniāla asiņošana, diagnosticētas vai iespējamas paplašinātas barības vada vēnas, arteriovenozas anomālijas, asinsvadu aneirismas vai nozīmīgas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.  Vienlaikus terapija ar jebkuru citu antikoagulantu, kā piemēram, nefrakcionētu heparīnu (NFH), mazmolekulāru heparīnu (enoksaparīns, dalteparīns utt.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu utt.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīns, rivaroksabāns, apiksabāns utt), izņemot specifiskus gadījumus. Tie ir antikoagulantu terapijas pārejas gadījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu), kad NFH tiek lietots centrālo vēnu vai artēriju katetru caurlaidības uzturēšanas devās vai kad NFH tiek lietots katetra ablācijas procedūras laikā ātriju fibrilācijas ārstēšanai.  Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība ar sagaidāmu ietekmi uz dzīvildzi.  Vienlaikus terapija ar šādiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem: ketokonazolu, ciklosporīniem, itrakonazolu un dronedaronu sistēmiskai lietošanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).  Sirds mākslīgās vārstules ar antikoagulantu terapijas nepieciešamību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hemorāģijas risks
Pradaxa jālieto piesardzīgi apstākļos ar palielinātu asiņošanas risku vai kad vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas ietekmē hemostāzi kavējot trombocītu agregāciju. Pradaxa terapijas laikā asiņošana var notikt jebkurā vietā. Ja neizskaidrojami pazeminās hemoglobīns un/vai hematokrīts vai asinsspiediens, jāmeklē asiņošanas vieta.
69

Dzīvību apdraudošas vai nekontrolējamas asiņošanas situācijās, kad nepieciešama ātra dabigatrāna antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas antikoagulējošo darbību neitralizējošas zāles (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos Pradaxa lietošana bija saistīta ar lielāku apjomīgas gastrointestinālas (GI) asiņošanas biežumu. Palielinātu risku novēroja gados vecākiem pacientiem ( 75 gadi), lietojot ārstēšanas shēmu 150 mg divas reizes dienā. Citi riska faktori (skatīt arī 3. tabulu) ir vienlaicīga trombocītu agregāciju kavējošu zāļu, piemēram, klopidogrela vai acetilsalicilskābes (ASS), vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana, kā arī ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageālais atvilnis.

Riska faktori

3. tabulā sniegts kopsavilkums par faktoriem, kuri var palielināt asiņošanas risku.

3. tabula. Faktori, kuri var palielināt asiņošanas risku

Farmakodinamiskie un kinētiskie faktori Faktori, kuri paaugstina dabigatrāna koncentrāciju plazmā

Vecums 75 gadi Nozīmīgākie:  Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL
30–50 ml/min)  Spēcīgi P-gp inhibitori (skatīt 4.3. un
4.5. apakšpunktu)  Vienlaicīga vieglu vai vidēji spēcīgu P-gp
inhibitoru lietošana (piem., amiodarons, verapamils, hinidīns un tikagrelors, skatīt 4.5. apakšpunktu)

Farmakodinamiskā mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Slimības/procedūras, kuras saistītas ar īpašu asiņošanas risku

Mazāk nozīmīgi:  Maza ķermeņa masa (<50 kg)  ASS un citas trombocītu agregāciju kavējošas
zāles, piem., klopidogrels  NPL  SSAI vai SNAI  Citas zāles, kas var kavēt hemostāzi  Iedzimti vai iegūti koagulācijas traucējumi  Trombocitopēnija vai funkcionālie trombocītu
defekti  Nesen veikta biopsija, liela trauma  Bakteriāls endokardīts  Ezofagīts, gastrīts vai gastroezofageāls atvilnis

Pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi un taktika hemorāģijas riska mazināšanai

Informāciju par taktiku asiņošanas komplikāciju gadījumā skatīt arī 4.9. apakšpunktā.

Ieguvuma-riska novērtējums

Bojājumu, traucējumu, procedūras un/vai medikamentozas terapijas (tāda kā NPL, antiagreganti, SSAI un SNAI, skatīt 4.5. apakšpunktu) gadījumos, kas nozīmīgi palielina klīniski nozīmīgas asiņošanas risku, rūpīgi jāizvērtē riska- ieguvuma attiecība. Pradaxa jālieto tikai tādos gadījumos, kad ieguvums ir lielāks kā asiņošanas risks.

70

Rūpīga klīniskā uzraudzība

Visā terapijas laikā ieteicama rūpīga novērošana (jāpārbauda asiņošanas vai anēmijas pazīmes), jo īpaši, ja ir kombinēti riska faktori (skatīt iepriekš 3. tabulu). Īpaša piesardzība jāievēro, ja Pradaxa lieto vienlaicīgi ar verapamilu, amiodaronu, hinidīnu vai klaritromicīnu (P-gp inhibitori), īpaši asiņošanas gadījumos, un it īpaši, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto NPL, ieteicama rūpīga novērošana attiecībā uz asiņošanas pazīmēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pradaxa lietošanas pārtraukšana

Pacientiem, kuriem attīstās akūta nieru mazspēja, Pradaxa lietošana jāpārtrauc (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).

Ja rodas smaga asiņošana, terapija jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas iemesls, un var apsvērt Praxbind (idarucizumabs) – specifisku antikoagulējošo darbību neitralizējošu zāļu, lietošanu (skatīt 4.9. apakšpunktu „Taktika asiņošanas komplikāciju gadījumā”).

Devas samazināšana

Devas samazināšana ir ieteicama vai apsverama, kā norādīts 4.2. apakšpunktā.

Protona sūkņa inhibitoru lietošana

Lai novērstu GI asiņošanu, var apsvērt protona sūkņa inhibitoru (PSI) lietošanu.

Laboratoriskie koagulācijas rādītāji

Lai gan Pradaxa lietošanas gadījumā parasti nav nepieciešama standarta antikoagulējošās iedarbības uzraudzība, varētu būt lietderīgi noteikt dabigatrāna izraisīto antikoagulējošo iedarbību, lai noteiktu pārmērīgi lielu dabigatrāna iedarbību papildu riska faktoru klātbūtnē. Atšķaidītā trombīna laiks (dTT- diluted thrombin time), ekarīna asinsreces laiks (ECT- ecarin clotting time) un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTL) var sniegt noderīgu informāciju, taču rezultāti jāinterpretē uzmanīgi, jo iespējama variabilitāte starp testiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nevar paļauties uz starptautiskās normalizētās attiecības (INR- International Normalised Ratio) testa rezultātiem pacientiem, kuri lieto Pradaxa, un ziņots par pseidopozitīvi paaugstinātu INR rezultātu. Tāpēc nav jāveic INR tests.

4. tabulā parādītas koagulācijas testu minimālās robežvērtības, kas varētu būt saistītas ar palielinātu asiņošanas risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4. tabula. Koagulācijas testu minimālās robežvērtības, kas varētu būt saistītas ar palielinātu asiņošanas risku

Tests (minimālās vērtības)
dTT [ng/ml] ECT [x reizes pārsniedz normas augšējo robežu] aPTL [x reizes pārsniedz normas augšējo robežu] INR

Indikācija SPAF un DzVT/PE > 200 >3 >2 Nav jāveic

Fibrinolītisko līdzekļu lietošana akūta insulta ārstēšanai

Fibrinolītisko līdzekļu lietošana akūta insulta ārstēšanai var tikt apsvērta, ja pacienta dTT, ECT vai aPTL nepārsniedz vietējās references augšējo normas robežu (upper limit of normal, ULN).

71

Ķirurģiskas operācijas un iejaukšanās

Pacienti, kuri lieto Pradaxa un kuriem tiek veiktas ķirurģiskas operācijas vai invazīvas procedūras, ir pakļauti lielākam asiņošanas riskam. Tādēļ ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt Pradaxa lietošanu.

Kardioversijas procedūras laikā pacienti var turpināt lietot Pradaxa. Pacientiem, kuriem tiek veikta katetra ablācijas procedūra ātriju fibrilācijas ārstēšanai, Pradaxa lietošana (150 mg divas reizes dienā) nav jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kad ārstēšana saistībā ar iejaukšanos uz laiku pārtraukta, jāievēro piesardzība, un nepieciešams antikoagulanta monitorings. Pacientiem ar nieru mazspēju var būt ilgāks dabigatrāna klīrenss (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tas jāņem vērā pirms jebkuru procedūru veikšanas. Šādos gadījumos koagulācijas tests (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu) var palīdzēt noteikt, vai hemostāze joprojām ir traucēta.

Akūta ķirurģiska operācija vai neatliekamas procedūras

Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc. Ja nepieciešama ātra antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas Pradaxa darbību neitralizējošas zāles.

Dabigatrāna darbības neitralizēšana pakļauj pacientu pamatslimības izraisītam trombotiskam riskam. Pradaxa terapiju var atsākt 24 stundas pēc Praxbind lietošanas, ja pacients ir klīniski stabils un ir panākta atbilstoša hemostāze.

Subakūta ķirurģiska operācija/iejaukšanās

Pradaxa lietošana uz laiku jāpārtrauc. Subakūta ķirurģiska operācija/iejaukšanās jāatliek vismaz uz 12 stundām pēc pēdējās devas lietošanas. Ja operāciju nav iespējams atlikt, var palielināties asiņošanas risks. Šis asiņošanas risks jāizvērtē attiecībā pret iejaukšanās steidzamību.

Plānveida ķirurģiska operācija

Ja iespējams, Pradaxa lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms invazīvas vai ķirurģiskas procedūras. Pacientiem ar augstu asiņošanas risku vai apjomīgas operācijas gadījumos, kad var būt nepieciešama pilnīga hemostāze, jāapsver Pradaxa lietošanas pārtraukšana 2-4 dienas pirms operācijas.

5. tabulā ir sniegts kopsavilkums par zāļu lietošanas pārtraukšanas noteikumiem pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām.

5. tabula. Zāļu lietošanas pārtraukšanas noteikumi pirms invazīvām vai ķirurģiskām procedūrām

Nieru funkcija (CrCL, ml/min)
80 50–<80 30–<50

Prognozētais eliminācijas pusperiods (stundas)
~13 ~15 ~18

Pradaxa lietošana jāpārtrauc pirms plānveida

operācijas

Liels asiņošanas risks vai

Standarta risks

apjomīga operācija

2 dienas iepriekš

24 stundas iepriekš

2–3 dienas iepriekš

1–2 dienas iepriekš

4 dienas iepriekš

2–3 dienas iepriekš

(>48 stundas)

Spinālā anestēzija/epidurālā anestēzija/lumbālpunkcija

Tādās procedūrās kā spinālajā anestēzijā var būt nepieciešama pilnvērtīga hemostatiskā funkcija.

72

Traumatiskas vai atkārtotas punkcijas un epidurālu katetru ilgstošas lietošanas gadījumā var būt palielināts spināla vai epidurāla asinsizplūduma risks. Pēc katetra izņemšanas jānogaida vismaz 2 stundas, pirms tiek lietota pirmā Pradaxa deva. Šādi pacienti bieži jāpārbauda, lai konstatētu spinālam vai epidurālam asinsizplūdumam raksturīgo neiroloģisko pazīmju un simptomu esamību.
Pēcoperācijas fāze
Pēc invazīvas vai ķirurģiskas procedūras ārstēšana ar Pradaxa ir jāuzsāk/jāturpina tiklīdz klīniskā situācija to pieļauj un ir panākta adekvāta hemostāze.
Pacienti ar asiņošanas risku vai pacienti, kuri pakļauti pārmērīgas iedarbības riskam, jo īpaši pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30–50 ml/min) jāārstē piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar augstu ķirurģiskās mirstības risku un iekšējiem trombembolisku notikumu riska faktoriem
Pieejamie dati par Pradaxa efektivitāti un drošumu šādiem pacientiem ir ierobežoti, tādēļ viņi jāārstē, ievērojot piesardzību.
Aknu darbības traucējumi
Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 ULN tika izslēgti no galvenajiem pētījumiem. Nav ārstēšanas pieredzes šajā pacientu apakšgrupā, tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama. Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība, kas varētu ietekmēt dzīvildzi, ir kontrindikācija (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar P-gp induktoriem
Paredzams, ka P-gp induktoru vienlaicīga lietošana rada pazeminātu dabigatrāna koncentrāciju plazmā, tāpēc no tās jāizvairās (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar antifosfolipīdu sindromu
Tiešas darbības perorālie antikoagulanti (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), ieskaitot dabigatrāna eteksilātu, nav ieteicami pacientiem, kuriem anamnēzē ir tromboze un kuriem ir diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms. Īpaši pacientiem, kuri ir trīskārši pozitīvi (gan uz lupus antikoagulantiem, gan antikardiolipīna antivielām, gan arī uz anti-bēta-2-glikoproteīna I antivielām), ārstēšana ar DOAC var būt saistīta ar paaugstinātu recidivējošu trombozes gadījumu skaitu salīdzinājumā ar K vitamīna antagonistu terapiju.
Miokarda infarkts (MI)
III fāzes RE-LY pētījumā (SPAF, skatīt 5.1. apakšpunktu) kopējais MI biežums bija 0,82, 0,81, un 0,64 % / gadā dabigatrāna eteksilātam 110 mg divas reizes dienā, dabigatrāna eteksilātam 150 mg divas reizes dienā un varfarīnam, proti, ar dabigatrāna eteksilātu saistītais relatīvais risks salīdzinājumā ar varfarīnu bija 29 % un 27 %. Neatkarīgi no ārstēšanas veida visaugstāko absolūto MI risku novēroja šādās apakšgrupās ar līdzīgu relatīvu risku: pacientiem ar iepriekš bijušu MI, pacientiem pēc ≥65 gadu vecuma ar diabētu vai koronāro artēriju slimību, pacientiem ar kreisā kambara izsviedes frakciju <40 % un pacientiem ar vidēji smagu nieru disfunkciju Turklāt lielāku MI risku novēroja pacientiem, kuri vienlaikus lietoja ASS plus klopidogrelu vai tikai klopidogrelu.
73

Trīs aktīvi kontrolētos III fāzes DzVT/PE pētījumos pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu, par MI ziņots biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu: 0,4 %, salīdzinot ar 0,2 % īstermiņa RECOVER un RE-COVER II pētījumos; un 0,8 %, salīdzinot ar 0,1 %, ilgtermiņa RE-MEDY pētījumā. Pieaugums šajā pētījumā bija statistiski ticams (p=0,022).
Re-SONATE pētījmā, kurā dabigatrāna eteksilātu salīdzināja ar placebo, MI biežums bija 0,1 % pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.
Pacienti, kuriem ir aktīva ļaundabīga slimība (DzVT/PE)
Efektivitāte un drošums DzVT/PE gadījumā pacientiem, kuriem ir aktīva ļaundabīga slimība, nav pierādīts.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbība ar transportproteīniem
Dabigatrāna eteksilāts ir izplūdes transportproteīna P-gp substrāts. Paredzams, ka P-gp inhibitoru (skatīt 6. tabulu) lietošanas rezultātā paaugstinās dabigatrāna koncentrācija plazmā.
Ja nav īpaši aprakstīts citādi, dabigatrāna un spēcīgu P-gp inhibitoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama rūpīga klīniskā novērošana (kontrolējot asiņošanas vai anēmijas pazīmes). Lietojot kombinācijā ar atsevišķiem P-gp inhibitoriem, var būt nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
6. tabula. Mijiedarbība ar transportproteīniem

P-gp inhibitori

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Ketokonazols Dronedarons
Itrakonazols, ciklosporīns

Ketokonazols palielina kopējā dabigatrāna AUC0-∞ un Cmax attiecīgi par 2,38 un 2,35 reizēm pēc vienas 400 mg iekšķīgas devas, un attiecīgi par 2,53 un 2,49 reizēm pēc vairākām iekšķīgām 400 mg ketokonazola devām reizi dienā. Kad dabigatrāna eteksilāts un dronedarons tika lietoti vienlaikus, pēc atkārtotas 400 mg dronedarona lietošanas divreiz dienā kopējā dabigatrāna AUC0-∞ un Cmax raksturlielumi palielinājās attiecīgi aptuveni 2,4 un 2,3 reizes, un pēc vienas 400 mg devas lietošanas aptuveni 2,1 un 1,9 reizes. Pamatojoties uz rezultātiem in vitro, paredzama līdzīga iedarbība kā lietojot ketokonazolu.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Takrolims

In vitro pētījumos takrolims uzrādīja līdzīgu P-gp inhibēšanas efektu kā itrakonazols un ciklosporīni. Dabigatrāna eteksilāts kopā ar takrolimu nav klīniski pētīts. Tomēr ierobežotie klīniskie dati par citu P-gp substrātu (everolimu) liek domāt, ka takrolima P-gp inhibēšanas spēja ir vājāka nekā tas ir novērots ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem.

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Verapamils

Lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu verapamilu, dabigatrāna Cmax un AUC paaugstinājās, bet šo izmaiņu lielums bija atkarīgs no ievadīšanas laika un verapamila zāļu formas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

74

Vislielākā dabigatrāna iedarbības palielināšanās tika novērota pēc pirmās verapamila ātras darbības zāļu devas, lietojot to vienu stundu pirms dabigatrāna eteksilāta (Cmax paaugstinājās par 2,8 reizēm un AUC par 2,5 reizēm). Efekts pieaugošā veidā samazinājās, lietojot ilgstošas darbības zāļu formu (Cmax paaugstinājās par 1,9 reizēm un AUC par 1,7 reizēm) vai daudzkārtējas verapamila lietošanas gadījumā (Cmax paaugstinājās par 1,6 reizēm un AUC par 1,5 reizēm).

Amiodarons
Hinidīns Klaritromicīns Tikagrelors

Gadījumos, kad verapamils tika lietots 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta, netika novērota nozīmīga mijiedarbība (Cmax paaugstinājās aptuveni 1,1 reizes un AUC aptuveni 1,2 reizes). To var izskaidrot ar dabigatrāna pilnīgu absorbciju 2 stundu laikā. Pradaxa lietojot vienlaikus ar vienu 600 mg iekšķīgi lietojama amiodarona devu, amiodarona un tā aktīvā metabolīta DEA uzsūkšanās apjoms un ātrums būtībā nemainījās. Dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās attiecīgi aptuveni 1,6 reizes un 1,5 reizes. Ņemot vērā amiodarona ilgo eliminācijas pusperiodu, mijiedarbība iespējama vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Hinidīns tika lietots 200 mg devā ik pēc 2 stundām līdz 1 000 mg kopējai devai. Dabigatrāna eteksilāts tika lietots divreiz dienā 3 dienas pēc kārtas, 3. dienā kopā ar hinidīnu vai bez tā. Lietojot vienlaicīgi ar hinidīnu, dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss vidēji palielinājās attiecīgi 1,53 reizes un 1,56 reizes (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Kad 500 mg klaritromicīnu divreiz dienā nozīmēja veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgi ar dabigatrāna eteksilātu, AUC paaugstinājās aptuveni 1,19 reizes un Cmax 1,15 reizes. Kad vienreizēja dabigatrāna eteksilāta 75 mg deva tika nozīmēta vienlaicīgi ar 180 mg tikagrelora sākuma devu, dabigatrāna AUC un Cmax paaugstinājās attiecīgi 1,73 reizes un 1,95 reizes. Pēc atkārtotu 90 mg tikagrelora devu divreiz dienā lietošanas dabigatrāna iedarbība pastiprinājās (Cmax un AUC attiecīgi 1,56 reizes un 1,46 reizes).

Vienlaicīga 180 mg tikagrelora piesātinošās devas un 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara koncentrācijā) nozīmēšana paaugstināja dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss attiecīgi 1,49 reizes un 1,65 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Ja 180 mg tikagrelora piesātinošā deva tika lietota 2 stundas pēc 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara koncentrācijā), dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss paaugstinājās tikai attiecīgi 1,27 reizes un 1,23 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Šī pakāpeniskā lietošana ir ieteicamais lietošanas veids, uzsākot ārstēšanu ar tikagrelora piesātinošo devu.

Posakonazols

Vienlaicīga 90 mg tikagrelora divreiz dienā (uzturošās devas) un 110 mg dabigatrāna eteksilāta nozīmēšana paaugstināja pielāgoto dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss attiecīgi 1,26 reizes un 1,29 reizes, salīdzinot ar dabigatrāna eteksilāta monoterapiju. Posakonazols arī zināmā mērā inhibē P-gp, tomēr tas nav klīniski pētīts. Jāievēro piesardzība vienlaicīgi lietojot Pradaxa un posakonazolu.

P-gp induktori

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas

Piemēram, rifampicīns,

Paredzams, ka vienlaicīga lietošana rada pazeminātu dabigatrāna koncentrāciju.

75

asinszāle (Hypericum perforatum), karbamazepīns vai fenitoīns

Kontroles induktora rifampicīna 600 mg iepriekšēja lietošana vienu reizi dienā 7 dienas samazināja dabigatrāna maksimālo un kopējo iedarbību attiecīgi par 65,5 % un 67 %. Inducējošā iedarbība samazinājās, atjaunojot dabigatrāna iedarbību tuvu references līmenim, 7 dienas pēc rifampicīna terapijas pārtraukšanas. Pēc nākamām 7 dienām netika novērota turpmāka biopieejamības palielināšanās.

Proteāzes inhibitori, piemēram, ritonavīrs

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Piemēram, ritonavīrs un tā kombinācijas ar citiem proteāžu inhibitoriem

Tie ietekmē P-gp (kā inhibitori vai induktori). Tie nav pētīti, un tādēļ tos nav ieteicams izmantot ārstēšanai vienlaicīgi ar Pradaxa.

P-gp substrāti

Digoksīns

Pētījumā, kas veikts 24 veseliem cilvēkiem, Pradaxa lietojot vienlaikus ar digoksīnu, netika novērotas digoksīna iedarbības un klīniski nozīmīgas dabigatrāna iedarbības pārmaiņas.

Antikoagulanti un trombocītu agregāciju inhibējošas zāles
Nav pieredzes vai tā ir ierobežota par šādu līdzekļu, kas var palielināt asiņošanas risku, ja tie tiek lietoti vienlaikus ar Pradaxa, lietošanu: tādi antikoagulanti kā nefrakcionēts heparīns (NFH), mazmolekulāri heparīni (low molecular weight heparins - LMWH), un heparīna atvasinājumi (fondaparinukss, dezirudīns), trombolītiski līdzekļi, un K vitamīna antagonisti, rivaroksabāns vai citi perorāli antikoagulanti (skatīt 4.3. apakšpunktu), un trombocītu agregāciju inhibējoši līdzekļi kā GPIIb/IIIa receptoru antagonisti, tiklopidīns, prasugrels, tikagrelors, dekstrāns un sulfīnpirazons (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Analizējot III fāzes RE-LY pētījumā iegūtos datus (skatīt 5.1. apakšpunktu), tika novērots, ka citu perorālu vai parenterālu antikoagulantu lietošana vienlaikus ar dabigatrāna eteksilātu vai varfarīnu var palielināt apjomīgas asiņošanas risku aptuveni 2,5 reizes, galvenokārt situācijās, kad zāles tiek nomainītas no viena antikoagulanta uz citu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Turklāt vienlaicīga trombocītu salipšanas inhibitoru, ASS vai klopidogrela lietošana ar dabigatrāna eteksilātu vai varfarīnu dubulto nozīmīgo asiņošanas biežumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
NFH var ievadīt devā, kas nepieciešama centrālā venozā vai arteriālā katetra darbības nodrošināšanai, vai katetra ablācijas procedūras laikā ātriju fibrilācijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu).

7. tabula. Mijiedarbība ar antikoagulantiem un trombocītu agregāciju inhibējošām zālēm

NPL Klopidogrels

Ir pierādīts, ka NPL, kas īslaicīgi lietoti pretsāpju efekta panākšanai, nav saistīti ar palielinātu asiņošanas risku, ja tiek lietoti kopā ar dabigatrāna eteksilātu. NPL ilgstošas lietošanas gadījumā RE-LY pētījumā asiņošanas risks saistībā gan ar dabigatrāna eteksilāta, gan varfarīna lietošanu pieauga aptuveni par 50 %. Jauniem, veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgiem dabigatrāna eteksilāta un klopidogrela vienlaicīga lietošana nepagarināja kapilārās asiņošanas laiku salīdzinājumā ar klopidogrela monoterapiju. Turklāt dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss, kā arī dabigatrāna ietekmi raksturojošie koagulācijas rādītāji un trombocītu agregācija, kas raksturo klopidogrela ietekmi, bija praktiski nemainīgi, salīdzinot kombinēto terapiju ar attiecīgajiem monoterapijas veidiem. Lietojot 300 mg vai 600 mg

76

ASS LMWH

klopidogrela piesātinošo devu, dabigatrāna AUCτ,ss un Cmax,ss palielinājās aptuveni par 30–40 % (skatīt 4.4. apakšpunktu). ASS un dabigatrāna eteksilāta (150 mg divas reizes dienā) vienlaicīga lietošana var palielināt jebkādas asiņošanas risku no 12 % līdz 18 % un par 24 %, lietojot ASS attiecīgi 81 mg un 325 mg devā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mazmolekulāro heparīnu, piemēram, enoksaparīna, un dabigatrāna eteksilāta vienlaicīga lietošana nav īpaši pētīta. Pēc pārejas no ārstēšanas ar 40 mg enoksaparīna dienā s.c. 3 dienu garumā 24 stundas pēc pēdējās enoksaparīna devas dabigatrāna iedarbības līmenis bija nedaudz zemāks nekā tad, kad bija lietots tikai dabigatrāna eteksilāts (vienreizēja 220 mg deva). Lietojot dabigatrāna eteksilātu pēc premedikācijas ar enoksaparīnu, novēroja augstāku anti-FXa/FIIa aktivitāti nekā tad, kad bija lietots tikai dabigatrāna eteksilāts. Uzskata, ka cēlonis tam ir enoksaparīna terapijai piemītošais pārnešanas efekts, un to neuzskata par klīniski nozīmīgu. Pārējie ar dabigatrānu saistītie antikoagulācijas testi enoksaparīna premedikācijas ietekmē būtiski nemainījās.

Cita mijiedarbība

8. tabula. Cita mijiedarbība

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) un selektīvie serotonīna norepinefrīna atpakaļsaites inhibitori (SNAI)

SSAI, SNAI SSAI un SNAI palielināja asiņošanas risku RE-LY pētījuma visās ārstēšanas grupās.

Vielas, kas ietekmē kuņģa pH

Pantoprazols Ranitidīns

Pradaxa lietojot vienlaikus ar pantoprazolu, tika novērota dabigatrāna AUC samazināšanās par aptuveni 30 %. Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori (PSI) tika lietoti vienlaikus ar Pradaxa klīniskajos pētījumos, un vienlaicīgas PSI lietošanas laikā Pradaxa efektivitātes samazināšanās netika novērota. Ranitidīna lietošanai vienlaikus ar Pradaxa nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabigatrāna uzsūkšanās apjomu.

Mijiedarbības, kas saistītas ar dabigatrāna eteksilāta un dabigatrāna metabolisma īpašībām

Dabigatrāna eteksilātu un dabigatrānu nemetabolizē citohroma P450 sistēma, un tie in vitro neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus. Tāpēc ar dabigatrānu nav paredzama šāda veida mijiedarbība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā Pradaxa terapijas laikā jāizsargājas no grūtniecības.
Grūtniecība
Ir maz datu par Pradaxa lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Pradaxa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.
Barošana ar krūti
Nav klīnisku datu par dabigatrāna ietekmi uz zīdaiņiem barošanas ar krūti laikā.

77

Ārstēšanas laikā ar Pradaxa barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par cilvēkiem nav pieejami.

Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz mātīšu auglību, kas izpaudās kā samazināta ieligzdošanās un palielināts spontāno abortu biežums pirms ieligzdošanās, lietojot devu 70 mg/kg (kas atbilst 5 reizes augstākai koncentrācijai plazmā nekā pacientiem). Nekāda cita ietekme uz mātīšu auglību netika novērota. Tēviņu auglība netika ietekmēta. Lietojot mātītei toksiskas devas (kad koncentrācija plazmā bija 5 - 10 reizes augstāka, nekā lietojot pacientiem), žurkām un trušiem novēroja samazinātu augļa ķermeņa masu un embriofetālo dzīvotspēju līdz ar palielinātu augļa variāciju biežumu. Pre- un postnatālajā pētījumā, lietojot mātītēm toksiskas devas (kad koncentrācija plazmā bija 4 reizes augstāka nekā pacientiem novērotā), novēroja palielinātu augļa mirstību.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pradaxa neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Pradaxa drošums tika izvērtēts pivotālā pētījumā, kurā pētīja insulta un sistēmiskas embolijas profilaksi pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju, divos aktīvi kontrolētos DzVT/PE ārstēšanas pētījumos un vienā aktīvi kontrolētā DzVT/PE profilakses pētījumā. Šajos četros III fāzes pētījumos Pradaxa lietoja 16 709 pacienti (skatīt 9. tabulu).

9. tabula. Pētīto pacientu skaits, maksimālā dienas deva III fāzes pētījumos

Indikācija
Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju DzVT/PE ārstēšana (RE-COVER, RE-COVER II) DzVT/PE profilakse (RE-MEDY, RE-SONATE)

Pacientu skaits, kas ārstēšanā saņēma Pradaxa 6 059 5 983

Maksimālā dienas deva
300 mg 220 mg

2 553 2 114

300 mg 300 mg

Kopumā nevēlamās blakusparādības radās aptuveni 22 % pacientu ar priekškambaru mirdzaritmiju, kuri saņēma ārstēšanu insulta un sistēmiskās embolijas profilaksei (ilgstoša ārstēšana līdz 3 gadu garumā),14 % pacientu, kuriem ārstēja DzVT/PE, un 15 % pacientu, kuri saņēma ārstēšanu DzVT/PE profilaksei.

Visbiežāk ziņotie notikumi ir asiņošana, kas rodas aptuveni 16,6 % pacientu ar priekškambaru mirdzaritmiju, kuriem ilgstoša ārstēšana tiek veikta insulta un sistēmiskas embolijas profilakses nolūkā, un 14,4 % pacientu, kuriem ārstēta DzVT/PE. Turklāt asiņošana radās 19,4 % pacientu DzVT/PE profilakses pētījumā RE-MEDY, un 10,5 % pacientu DzVT/PE profilakses pētījumā RESONATE.

78

Tā kā pacientu populācijas, ārstējot visas trīs indikācijas, nav salīdzināmas, un asiņošanas notikumi ir izkliedēti starp vairākām orgānu sistēmu grupām (OSK), kopsavilkums par apjomīgu un jebkāda veida asiņošanu ir sadalīts pēc indikācijām un norādīts tālāk 11.-14. tabulā.

Lai arī klīniskajos pētījumos reti novērota, var rasties nozīmīga vai smaga asiņošana un, neatkarīgi no lokalizācijas, novest pie darba nespējas, dzīvībai bīstama vai pat fatāla iznākuma.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

10. tabulā iekļautas blakusparādības, kuras novērotas trombemboliska insulta profilakses un sistēmiskas embolijas pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar priekškambaru mirdzaritmiju, un DzVT/PE ārstēšanas un DzVT/PE profilakses pētījumos. Tās iedalītas pēc orgānu sistēmu klases (OSK) un biežuma, izmantojot šādu dalījumu: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

10. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Biežums

OSK ieteiktais termins.

Insulta un SEE sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju

DzVT/PE ārstēšana un DzVT/PE profilakse

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Anēmija Pazemināts hemoglobīna līmenis Trombocitopēnija Pazemināts hematokrīta līmenis
Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstināta jutība pret zālēm Nieze Izsitumi Anafilaktiska reakcija Angioedēma Nātrene Bronhu spazmas
Nervu sistēmas traucējumi Intrakraniāla hemorāģija
Asinsvadu sistēmas traucējumi Hematoma Brūces asiņošana

Bieži Retāk Retāk Reti
Retāk Retāk Retāk Reti Reti Reti Nav zināmi
Retāk
Retāk Retāk

Retāk Nav zināmi
Reti Nav zināmi
Retāk Retāk Retāk Reti Reti Reti Nav zināmi
Reti
Retāk Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

Bieži

Hemoptīze

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Caureja

Bieži

Dispepsija

Bieži

Slikta dūša

Bieži

Taisnās zarnas asiņošana

Retāk

Hemoroidāla asiņošana

Retāk

Bieži Retāk
Bieži Retāk Retāk Bieži Retāk Bieži Retāk

79

Kuņģa-zarnu trakta čūlas, ieskaitot

Retāk

barības vada čūlas

Gastroezofagīts

Retāk

Gastroezofagāla refluksa slimība

Retāk

Vemšana

Retāk

Disfāgija

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Traucēta aknu darbība/izmainīti

Retāk

aknu funkcionālie rādītāji

Paaugstināts alanīna

Retāk

aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aspartāta

Retāk

aminotransferāzes līmenis

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Reti

Hiperbilirubinēmija

Reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Hemorāģijas ādā

Retāk

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Hemartroze

Reti

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ģenitouroloģiska asiņošana,

Bieži

ieskaitot hematūriju

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana injekcijas vietā

Reti

Katetrizācijas vietas asiņošana

Reti

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Traumatiska asiņošana

Reti

Asiņošana incīzijas vietā

Reti

Retāk
Retāk Retāk Retāk Reti
Retāk
Retāk
Retāk
Retāk Nav zināmi
Bieži
Retāk
Bieži
Reti Reti
Retāk Reti

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asiņošanas blakusparādības

Farmakoloģiskā darbības mehānisma dēļ Pradaxa lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkādiem audiem vai orgāniem. Pazīmes, simptomi un smagums (tai skaitā letāls iznākums) ir atšķirīgs, un tas ir atkarīgs no asiņošanas lokalizācijas, izteiktības un apjoma un/vai anēmijas. Klīniskajos pētījumos gļotādu asiņošanu (piem., kuņģa-zarnu trakta, uroģenitālā trakta) biežāk novēroja ilgstošas Pradaxa ārstēšanas laikā salīdzinājumā ar KVA terapiju. Tāpēc papildus atbilstošai klīniskai uzraudzībai lietderīgi ir kontrolēt hemoglobīna/hematokrīta laboratoriskos rādītājus, lai atklātu slēptu asiņošanu. Asiņošanas risks var būt palielināts noteiktām pacientu grupām, piem., pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un/vai vienlaicīgu ārstēšanu ar hemostāzi ietekmējošiem līdzekļiem vai spēcīgiem P-gp inhibitoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu „Hemorāģijas risks”). Hemorāģiskās komplikācijas var izpausties kā vājums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizskaidrojama tūska, elpas trūkums un neizskaidrojams šoks.

Pradaxa lietotājiem ziņots par tādām labi zināmām asiņošanas komplikācijām kā nodalījuma sindromu un akūtu nieru mazspēju hipoperfūzijas dēļ. Tāpēc, izvērtējot antikoagulantus lietojoša pacienta stāvokli, jāņem vērā asiņošanas iespējamība. Nekontrolētas asiņošanas gadījumā iespējams izmantot specifiskas dabigatrāna darbību neitralizējošas zāles – idarucizumabu (skatīt 4.9. apakšpunktu).

80

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju un vienu vai vairākiem riska faktoriem (SPAF)

11. tabulā attēlots asiņošanas gadījumu skaits, atsevišķi izdalot apjomīgu un jebkāda veida asiņošanu, pamatpētījumā, kurā tika pētīta trombemboliska insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju.

11. tabula. Asiņošanas gadījumu skaits pamatpētījumā, kurā tika pētīta trombemboliska insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju

Nejaušinātie pacienti Apjomīga asiņošana
Intrakraniāla asiņošana GI asiņošana Asiņošana ar letālu iznākumu Neliela asiņošana Jebkāda asiņošana

Pradaxa 110 mg divas reizes
dienā 6015 347 (2,92 %) 27 (0,23 %) 134 (1,13 %) 26 (0,22 %)

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā
6076 409 (3,40 %) 39 (0,32 %) 192 (1,60 %) 30 (0,25 %)

1566 (13,16 %) 1759 (14,78 %)

1787 (14,85 %) 1997 (16,60 %)

Varfarīns
6022 426 (3,61 %) 91 (0,77 %) 128 (1,09 %) 42 (0,36 %)
1931 (16,37 %) 2169 (18,39 %)

Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu Pradaxa 110 mg divas reizes dienā vai 150 mg divas reizes dienā, bija būtiski zemāks dzīvībai bīstamas asiņošanas un intrakraniālas asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu [p <0,05]. Ar abu stiprumu Pradaxa devām tika novērots arī statistiski nozīmīgi mazāks kopējais asiņošanas biežums. Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu Pradaxa 110 mg divas reizes dienā, bija būtiski mazāks apjomīgas asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu (riska koeficients 0,81 [p=0,0027]). Pacientiem, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu Pradaxa 150 mg divas reizes dienā, bija būtiski lielāks apjomīgas GI asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu (riska koeficients 1,48 [p=0,0005]. Šādu ietekmi novēroja galvenokārt pacientiem no ≥75 gadu vecuma. Dabigatrāna radītais klīniskais ieguvums insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē un ISS riska mazināšanā salīdzinājumā ar varfarīnu saglabājas visās pacientu apakšgrupās, piemēram, dalot pacientus pēc nieru darbības traucējumu esamības, vecuma, vienlaikus lietotajām zālēm, piemēram, antiagregantiem vai P-gp inhibitoriem. Lai gan noteiktās pacientu apakšgrupās ir palielināts apjomīgas asiņošanas risks, ja tiek veikta ārstēšana ar antikoagulantu, palielināto asiņošanas risku, kas saistīts ar dabigatrānu, nosaka GI asiņošana, kuru parasti novēro pirmajos 3–6 mēnešos pēc Pradaxa terapijas uzsākšanas.

Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana un recidivējošas DzVT un PE profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE ārstēšana)

12. tabulā apkopota informācija par asiņošanas gadījumiem apvienotos pivotālos RE-COVER un RECOVER II pētījumos, kuros pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana. Apvienotos pētījumos primāro drošuma mērķa kritēriju – smagas asiņošanas, smagas vai klīniski nozīmīgas asiņošanas un jebkādas asiņošanas, sastopamība, lietojot varfarīnu, ar nominālu alfa līmeni 5 % bija nozīmīgi mazāka.

81

12. tabula. Asiņošanas gadījumi RE-COVER un RE-COVER II pētījumos, kuros pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana

150 mg Pradaxa divreiz dienā

Drošuma analīzē iekļautie pacienti Smagas asiņošanas gadījumi
Intrakraniāla asiņošana
Asiņošana Smaga GI asiņošana Dzīvībai bīstama asiņošana Smagas asiņošanas gadījumi/klīniski nozīmīga asiņošana Jebkāda asiņošana Jebkāda GI asiņošana

2456 24 (1,0 %) 2 (0,1 %)
10 (0,4 %) 4 (0,2 %) 109 (4,4 %)
354 (14,4 %) 70 (2,9 %)

Varfarīns
2462 40 (1,6 %) 4 (0,2 %)

Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu
(95 % ticamības intervāls)
0,60 (0,36; 0,99) 0,50 (0,09; 2,74)

12 (0,5 %) 6 (0,2 %)
189 (7,7 %)

0,83 (0,36; 1,93) 0,66 (0,19; 2,36)
0,56 (0,45; 0,71)

503 (20,4 %) 55 (2,2 %)

0,67 (0,59; 0,77) 1,27 (0,90; 1,82)

Asiņošanas gadījumus abām zālēm uzskaita no pirmās Pradaxa vai varfarīna lietošanas pēc parenterālās terapijas pārtraukšanas (tikai perorālās terapijas periodā). Tie ietver visus asiņošanas gadījumus, kas radās Pradaxa terapijas laikā. Ir ietverti visi asiņošanas gadījumi, kas radās varfarīna terapijas laikā, izņemot tos, kas radās varfarīna un parenterālās terapijas pārklāšanās periodā.

13. tabulā norādīti asiņošanas gadījumi, kas konstatēti pivotālā RE-MEDY pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse. Dažu asiņošanas gadījumu (SAG/klīniski nozīmīga asiņošana, jebkāda asiņošana) sastopamība pie nominālā alfa līmeņa 5 % pacientiem, kuri saņēma Pradaxa bija nozīmīgi mazāka nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu.

13. tabula. Asiņošanas gadījumi, kas konstatēti RE-MEDY pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse.

150 mg Pradaxa

Varfarīns

Riska attiecība,

divreiz dienā

salīdzinot ar varfarīnu

(95 % ticamības

intervāls)

Ārstētie pacienti

1430

1426

Smagas asiņošanas gadījumi

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

Intrakraniāla

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Nav aprēķināma*

asiņošana

Smaga GI asiņošana

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

Nav aprēķināma*

Dzīvībai bīstama

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Nav aprēķināma*

asiņošana

Smagas asiņošanas

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

gadījums/klīniski nozīmīga

asiņošana

Jebkāda asiņošana

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

Jebkāda GI asiņošana

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

*RA nav aprēķināma, jo nav neviena gadījuma nevienam kohortas terapijas veidam

82

14. tabulā norādīti asiņošanas gadījumi pivotālā RE-SONATE pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse. SAG un SAG/KNAG kombinācijas biežums pie nominālā alfa līmeņa 5 % pacientiem, kuri saņēma placebo, bija nozīmīgi mazāks nekā pacientiem, kuri saņēma Pradaxa.

14. tabula. Asiņošanas gadījumi RE-SONATE pētījumā, kurā pētīta dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse

150 mg Pradaxa divreiz dienā

Placebo

Ārstētie pacienti

684

659

Smagas asiņošanas gadījumi

2 (0,3 %)

0

Intrakraniāla

0

0

asiņošana

Smaga GI asiņošana

2 (0,3 %)

0

Dzīvībai bīstama

0

0

asiņošana

Smagas asiņošanas

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

gadījums/klīniski nozīmīga

asiņošana

Jebkāda asiņošana

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

Jebkāda GI asiņošana

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

*RA nav aprēķināma, jo nav neviena gadījuma nevienam terapijas veidam

Riska attiecība, salīdzinot ar placebo
(95 % ticamības intervāls)
Nav aprēķināma* Nav aprēķināma*
Nav aprēķināma* Nav aprēķināma*
2,69 (1,43; 5,07)
1,77 (1,20; 2,61) 2,38 (0,46; 12,27)

Pediatriskā populācija (DzVT/PE) Klīniskā pētījumā 1160.88 kopumā 9 pusaudži (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) ar primāras VTE diagnozi saņēma sākotnējo perorālo dabigatrāna eteksilāta devu 1,71 ( 10 %) mg/kg ķermeņa masas. Pamatojoties uz dabigatrāna koncentrāciju, kas noteikta, izmantojot atšķaidītā trombīna laika testu un klīnisku novērtējumu, devu pielāgoja dabigatrāna eteksilāta mērķa devai 2,14 ( 10 %) mg/kg ķermeņa masas. Veicot ārstēšanu, diviem (22,1 %) pacientiem radās vieglas saistītas nevēlamās blakusparādības (gastroezofageālais atvilnis / sāpes vēderā; nepatīkama sajūta vēderā), un vienam (11,1 %) pacientam radās nesaistīta būtiska nevēlama blakusparādība (recidivējoša VTE kājā) pēcterapijas periodā > 3 dienas pēc dabigatrāna eteksilāta lietošanas pārtraukšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/risku attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Par ieteiktajām lielākas Pradaxa devas pakļauj pacientu palielinātam asiņošanas riskam.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, koagulācijas testi var palīdzēt noteikt asiņošanas risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Kalibrēts kvantitatīvais dTT tests vai atkārtoti dTT mērījumi ļauj prognozēt laiku, kādā tiks sasniegta noteikta dabigatrāna koncentrācija (skatīt 5.1. apakšpunktu), arī tādā gadījumā, ja ir sākti papildu pasākumi, piemēram, dialīze.

Pārmērīga antikoagulācija var būt par iemeslu Pradaxa terapijas pārtraukšanai. Tā kā dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, jāsaglabā adekvāta diurēze. Tā kā spēja saistīties ar olbaltumvielām ir zema, dabigatrāns ir dializējams; klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota klīniskā pieredze, kas pierādītu šāda ārstēšanas paņēmiena lietderību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

83

Taktika asiņošanas komplikāciju gadījumā
Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana ar Pradaxa ir jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas cēlonis. Atkarībā no klīniskās situācijas, pēc ārsta ieskatiem jāveic atbilstoša uzturoša ārstēšana, piemēram, ķirurģiskas hemostāze un asins tilpuma aizstāšana.
Situācijās, kad nepieciešama ātra Pradaxa antikoagulējošās darbības pārtraukšana, ir pieejams Praxbind (idarucizumabs)- specifiskas Pradaxa antikoagulējošo darbību neitralizējošas zāles (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Var apsvērt koagulācijas faktoru koncentrātu (aktivēto vai ne-aktivēto) vai rekombinētā VIIa faktora lietošanu. Ir eksperimentāli pierādījumi, kas apliecina šo zāļu nozīmi dabigatrāna antikoagulējošās darbības novēršanā, taču to lietderība klīniskos apstākļos un arī ietekme uz atkārtotu trombemboliju iespējamo risku vēl nav pierādīta. Koagulācijas testi var kļūt maldinoši pēc ieteikto koagulācijas faktoru koncentrātu ievadīšanas. Interpretējot šo testu rezultātus, jābūt uzmanīgiem. Gadījumos, kad ir trombocitopēnija vai lietoti ilgstošas darbības antiagregantu zāles, jāapsver arī trombocītu koncentrātu ievadīšana. Jebkāda simptomātiska ārstēšana jāveic saskaņā ar ārsta slēdzienu.
Apjomīgas asiņošanas gadījumos, jāapsver koagulācijas speciālista, ja tāds pieejams, konsultācija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, tiešie trombīna inhibitori, ATĶ kods: B01AE07.
Darbības mehānisms
Dabigatrāna eteksilāts ir mazas molekulas priekšzāles, kurām nav nekādas farmakoloģiskas aktivitātes. Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts strauji uzsūcas un tiek pārvērsts par dabigatrānu esterāzes katalizētā hidrolīzē plazmā un aknās. Dabigatrāns ir spēcīgs, konkurētspējīgs, atgriezenisks, tiešs trombīna inhibitors. Tā ir galvenā aktīvā viela plazmā. Trombīns (serīna proteāze) nodrošina fibrinogēna pārveidošanos par fibrīnu asinsreces ķēdē, tāpēc tā nomākšana kavē trombu veidošanos. Dabigatrāns inhibē brīvo trombīnu, ar fibrīnu saistīto trombīnu un trombīna izraisīto trombocītu agregāciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
In-vivo un ex-vivo dzīvnieku pētījumos pierādīta dabigatrāna antitrombotiskā un antikoagulanta iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta iedarbība pēc perorālas ievadīšanas dažādos dzīvnieku trombozes modeļos.
Balstoties uz II fāzes klīnisko pētījumu rezultātiem, var apgalvot, ka pastāv skaidri izteikta sakarība starp dabigatrāna koncentrāciju plazmā un antikoagulējošās iedarbības pakāpi. Dabigatrāns paildzina trombīna laiku (TT- trombine time), ECT un aPTL.
Kalibrētais kvantitatīvais atšķaidītā TT (dTT) tests sniedz norādi par iespējamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā, ko var salīdzināt ar paredzamo dabigatrāna koncentrāciju plazmā. Kad kalibrētais atšķaidītā dTT tests uzrāda dabigatrāna plazmas koncentrāciju (kvantitatīvi) robežlīmenī vai zem tā, jāapsver papildus koagulācijas testu- TT, ECT vai aPTL veikšana.
ECT var sniegt tiešu norādi par tiešo trombīna inhibitoru aktivitāti.
84

aPTL tests ir plaši pieejams un sniedz aptuveni norādi par antikoagulējošās darbības intensitāti, kas sasniegta ar dabigatrānu. Tomēr aPTL testam ir ierobežots jutīgums un tas nav piemērots kvantitatīvi precīzai antikoagulējošās darbības novērtēšanai, īpaši tad, ja plazmā ir liela dabigatrāna koncentrācija. Lai arī lieli aPTL raksturlielumi interpretējami uzmanīgi, pagarināts aPTL līmenis norāda, ka pacients saņem antikoagulējošu terapiju.
Kopumā var pieņemt, ka šie antikoagulējošās darbības raksturlielumi varētu liecināt par dabigatrāna līmeni un palīdzēt novērtēt asiņošanas risku, t.i., dabigatrāna minimālo līmeni, kas pārsniedz 90. percentīli, vai koagulācijas testu, piemēram, aPTL, kas veikts minimālajā līmenī (aPTL robežvērtības skatīt 4.4. apakšpunktā, 4. tabula), uzskata par saistītu ar palielinātu asiņošanas risku.
Dabigatrāna vidējā ģeometriskā maksimālā koncentrācija plazmā līdzsvara fāzē, veicot mērījumus aptuveni 2 stundas pēc 150 mg dabigatrāna eteksilāta lietošanas divas reizes dienā, bija 175 ng/ml, ar amplitūdu 117–275 ng/ml (25.–75. percentīles amplitūda). Dabigatrāna vidējā ģeometriskā zemākā koncentrācija, veicot mērījumus no rīta, kad vērojama zemākā koncetrācija, tas ir, zāļu lietošanas intervāla beigās (proti, 12 stundas pēc vakarā lietotās 150 mg dabigatrāna devas), bija vidēji 91,0 ng/ml, ar amplitūdu 61,0–143 ng/ml (25.–75. percentīles amplitūda).
Pacientiem ar NVPM, kuriem tika veikta profilaktiska insulta un sistēmiskas embolijas terapija ar 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā,  dabigatrāna plazmas koncentrācijas 90. percentīle, nosakot minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc
iepriekšējās devas ievadīšanas) bija aptuveni 200 ng/ml,  ECT minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija paaugstināts
aptuveni 3 reizes virs normas augšējās robežas, kas attiecas uz novēroto ECT pagarināšanās par 103 sekundēm 90. percentīli,  aPTL attiecība, kas vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (aPTL pagarināšanās par aptuveni 80 sekundēm) minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) parāda novērojumu 90. percentīli.
Pacientiem, kuriem DzVT un PE ārstēta, lietojot 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā, dabigatrāna ģeometriskā vidējā minimālā koncentrācija, nosakot 10 – 16 stundu laikā pēc devas ievadīšanas, dozēšanas intervāla beigās (t.i., 12 stundas pēc 150 mg dabigatrāna vakara devas) bija 59,7 ng/ml, diapazonā no 38,6 līdz 94,5 ng/ml (25. – 75. percentīles robežās). Ārstējot DzVT un PE ar 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā,  dabigatrāna plazmas koncentrācijas 90. percentīle, nosakot minimālajā līmenī (10 – 16 stundas
pēc iepriekšējās devas ievadīšanas), bija aptuveni 146 ng/ml,  ECT minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija paaugstināts
aptuveni 2,3 reizes, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, kas attiecas uz novēroto ECT pagarināšanās par 74 sekundēm 90. percentīli,  aPTL 90. percentīle minimālajā līmenī (10 - 16 stundas pēc iepriekšējās devas ievadīšanas) bija 62 sekundes, kas būtu 1,8 reizes vairāk, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju.
Farmakokinētikas dati par pacientiem, kuriem veikta DzVT un PE recidīva profilakse ar 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā, nav pieejami.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Etniskā izcelsme
Klīniski nozīmīgas etniskās atšķirības baltās rases pārstāvjiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem nav novērotas.
85

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar NVPM un vienu vai vairākiem riska faktoriem

Klīniskie pierādījumi par dabigatrāna efektivitāti ir iegūti no RE-LY pētījuma (Randomized Evaluation of Long –term anticoagulant therapy), kas bija vairākcentru, daudznacionāls, nejaušināts paralēlo grupu pētījums, kurā maskētā veidā lietoja divas dabigatrāna eteksilāta devas (110 mg un 150 mg divas reizes dienā), salīdzinot ar nemaskētā veidā lietotu varfarīnu, pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju un vidēju vai augstu insulta un sistēmiskas embolijas risku. Primārais mērķis šajā pētījumā bija noteikt vismaz varfarīnam līdzvērtīgu dabigatrāna eteksilāta iedarbību, mazinot kombinētā iznākuma — insulta un sistēmiskas embolijas — kopējo biežumu. Tika analizēts arī statistiskais pārākums.

Pētījumā RE-LY dabigatrāna eteksilāta saņemšanai nejaušināja pavisam 18 113 pacientus, kuru vidējais vecums bija 71,5 gadi un kuru vidējā CHADS2 vērtība bija 2,1. Pacientu populāciju veidoja 64 % vīriešu, 70 % baltās rases pārstāvju un 16 % aziātu. Pacienti, kuri bija nejaušināti, lai saņemtu varfarīnu, vidējais procentuālais laiks līdz terapeitiska līmeņa sasniegšanai (TTR) (INR 2–3) bija 64,4 % (vidējā TTR vērtība 67 %).

RE-LY pētījumā tika pierādīts, ka dabigatrāna eteksilāts, lietots devā 110 mg divas reizes dienā, insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar priekškambaru mirdzaritmiju ir vismaz tikpat efektīvs kā varfarīns, jo samazināja IKA, kopējo asiņošanas un apjomīgas asiņošanas biežumu. Deva 150 mg divas reizes dienā ir saistīta ar būtiski mazāku išēmiska un hemorāģiska insulta, vaskulāras nāves, IKA un kopējo asiņošanas risku, salīdzinot ar varfarīnu. Apjomīgas asiņošanas biežums, lietojot šo devu, bija līdzīgs kā varfarīna lietošanas gadījumā. Miokarda infarkta biežums bija nedaudz paaugstināts dabigatrāna eteksilāta 110 mg divas reizes dienā un 150 mg divas reizes dienā grupās, salīdzinot ar varfarīnu (riska koeficients 1,29; p=0,0929 un riska koeficients 1,27; p=0.1240, attiecīgi). Uzlabojoties INR kontroles iespējai, novērotais dabigatrāna eteksilāta ieguvums, salīdzinot ar varfarīnu, samazinās.

15.-17. tabulā parādīti dati par svarīgākajiem rezultātiem vispārējā populācijā.

15. tabula. Analīze par pirmo insultu vai sistēmisku emboliju (primārais kritērijs) RE-LY pētījuma laikā

Pradaxa

110 mg divas reizes dienā

Nejaušinātie pacienti

6015

Insults un/vai

sistēmiska embolija

Biežums (%)

183 (1,54)

Riska koeficients pret

0,89 (0,73; 1,09)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtības pārākums

p = 0,2721

% attiecas uz notikumu biežumu gadā

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā
6076
135 (1,12) 0,65 (0,52; 0,81)
p = 0,0001

Varfarīns 6022
203 (1,72)

86

16. tabula. Analīze par pirmo išēmiska vai hemorāģiska insulta gadījumu RE-LY pētījuma laikā

Pradaxa

110 mg divas reizes dienā

Nejaušinātie pacienti

6015

Insults

Biežums (%)

171 (1,44)

Riska koeficients pret

0,91 (0,74; 1,12)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,3553

Sistēmiska embolija

Biežums (%)

15 (0,13)

Riska koeficients pret

0,71 (0,37; 1,38)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,3099

Išēmisks insults

Biežums (%)

152 (1,28)

Riska koeficients pret

1,13 (0,89; 1,42)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,3138

Hemorāģisks insults

Biežums (%)

14 (0,12)

Riska koeficients pret

0,31 (0,17; 0,56)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

<0,0001

% attiecas uz notikumu biežumu gadā

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā
6076
123 (1,02) 0,64 (0,51; 0,81)
0,0001
13 (0,11) 0,61 (0,30; 1,21)
0,1582
104 (0,86) 0,76 (0,59; 0,98)
0,0351
12 (0,10) 0,26 (0,14; 0,49)
<0,0001

Varfarīns 6022
187 (1,59)
21 (0,18)
134 (1,14)
45 (0,38)

17. tabula. Analīze par dzīvildzi visu un kardiovaskulāro cēloņu gadījumā RE-LY pētījuma laikā

Pradaxa

110 mg divas reizes dienā

Nejaušinātie pacienti

6015

Mirstība jebkāda

cēloņa dēļ

Biežums (%)

446 (3,75)

Riska koeficients pret

0,91 (0,80; 1,03)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,1308

Vaskulārā mirstība

Biežums (%)

289 (2,43)

Riska koeficients pret

0,90 (0,77; 1,06)

varfarīnu (95 % TI)

p vērtība

0,2081

% attiecas uz notikumu biežumu gadā

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā
6076
438 (3,64) 0,88 (0,77; 1,00)
0,0517
274 (2,28) 0,85 (0,72; 0,99)
0,0430

Varfarīns 6022
487 (4,13)
317 (2,69)

18.-19. tabulā attēloti rezultāti par primāro efektivitātes un drošuma iznākumu noteiktās apakšgrupās.

Attiecībā uz primāro iznākumu, proti, insultu un sistēmisku emboliju, netika identificētas apakšgrupas (tas ir, pēc vecuma, svara, dzimuma, nieru darbības, etniskās piederības u.c.) ar atšķirīgu riska koeficientu salīdzinājumā ar varfarīnu.

87

18. tabula. Insulta/sistēmiskas embolijas riska koeficients un 95 % TI pa apakšgrupām

Iznākums
Vecums (gadi) <65
65 un <75 75 80
CrCL (ml/min) 30 un <50 50 un <80 80

Pradaxa 110 mg divas reizes dienā pret
varfarīnu

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā pret
varfarīnu

1,10 (0,64; 1,87) 0,86 (0,62; 1,19) 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,44; 1,05)

0,51 (0,26; 0,98) 0,67 (0,47; 0,95) 0,68 (0,50; 0,92) 0,67 (0,44; 1,02)

0,89 (0,61; 1,31) 0,91 (0,68; 1,20) 0,81 (0,51; 1,28)

0,48 (0,31; 0,76) 0,65 (0,47; 0,88) 0,69 (0,43; 1,12)

Attiecībā uz primāro drošuma iznākumu — apjomīgu asiņošanu — bija vērojama mijiedarbība starp ārstēšanas ietekmi un vecumu. Ar vecumu pieauga ar dabigatrāna lietošanu saistītais relatīvais asiņošanas risks salīdzinājumā ar varfarīnu. Visaugstākais relatīvais risks bija pacientiem pēc 75 gadu vecuma. Vienlaicīga trombocītu salipšanas inhibitoru, ASS vai klopidogrela lietošana ar dabigatrāna eteksilātu vai varfarīnu dubulto apjomīgo asiņošanu biežumu. Netika konstatēta būtiska ārstēšanas ietekmes mijiedarbība apakšgrupās pēc nieru funkcijas un CHADS2 vērtības.
19. tabula. Masīvas asiņošanas riska koeficients un 95 % TI pa apakšgrupām

Iznākums
Vecums (gadi) <65
65 un <75 75 80
CrCL (ml/min) 30 un <50 50 un <80 80
ASS lietošana Klopidogrela lietošana

Pradaxa 110 mg divas reizes dienā pret
varfarīnu

Pradaxa 150 mg divas reizes dienā pret
varfarīnu

0,32 (0,18; 0,57) 0,71 (0,56; 0,89) 1,01 (0,84; 1,23) 1,14 (0,86; 1,51)

0,35 (0,20; 0,61) 0,82 (0,66; 1,03) 1,19 (0,99; 1,43) 1,35 (1,03; 1,76)

1,02 (0,79; 1,32) 0,75 (0,61; 0,92) 0,59 (0,43; 0,82) 0,84 (0,69; 1,03) 0,89 (0,55; 1.45)

0,94 (0,73; 1,22) 0,90 (0,74; 1,09) 0,87 (0,65; 1,17) 0,97 (0,79; 1,18) 0.92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Ilgstošs multicentru dabigatrāna ārstēšanas pētījuma pagarinājums pacietiem ar priekškambaru mirdzaritmiju, kuri pabeidza dalību RE-LY pētījumā).

RE-LY pētījuma pagarinājums (RELY-ABLE) sniedza papildus drošuma informāciju par pacientu grupu, kuri turpināja RE-LY pētījumā uzsāktās dabigatrāna devas lietošanu. Pacienti bija piemēroti RELY-ABLE pētījumam, ja viņi nebija ilgstoši pārtraukuši zāļu lietošanu līdz pēdējai RE-LY pētījuma vizītei. Iesaistītie pacienti turpināja dubult-akli saņemt to pašu dabigatrāna eteksilāta devu, ko randomizēti bija saņēmuši RE-LY pērtījumā, līdz pat 43 mēnešiem pēc RE-LY (kopīgais vidējais RE-LY + RELY-ABLE periods 4,5 gadi). Tika iesaistīti 5897 pacienti, no tiem 49% pacienti, kuri lietoja dabigatrāna eteksilātu no sākotnējā randomizēti atlasītā RE-LY pētījuma un 86% RELY-ABLE atbilstošie pacienti. Papildus 2,5 gadu ārstēšanas laikā RELY-ABLE pētījumā, ar maksimālo periodu vairāk kā 6 gadi (kopējais periods RELY + RELY-ABLE), tika pierādīts abu dabigatrāna eteksilāta devu (110 mg divreiz dienā un 150 mg divreiz dienā) ilgstošas lietošanas drošums. Netika novēroti jauni drošuma dati.

88

Gadījumu biežums, ieskaitot masīvu asiņošanu un citas asiņošanas, bija līdzīgs kā RE-LY pētījumā.
Dati no neintervences pētījumiem
Neintervences pētījumā (GLORIA-AF) (otrajā fāzē) prospektīvi tika apkopoti dati par dabigatrāna eteksilāta lietošanas drošumu un efektivitāti pirmreizēji diagnosticētiem NVPM pacientiem nestacionāros apstākļos. Pētījumā tika iekļauti 4859 pacienti, kuri lietoja dabigatrāna eteksilātu (55% ārstēja ar 150 mg divas reizes dienā, 43% ārstēja ar 110 mg divas reizes dienā, 2% ārstēja ar 75 mg divas reizes dienā). Pacientus novēroja 2 gadus. Vidējie CHADS2 un HAS-BLED rādītāji bija attiecīgi 1,9 un 1,2. Vidējais terapijas novērošanas laiks bija 18,3 mēneši. Apjomīgu asiņošanu konstatēja 0,97 gadījumos uz 100 pacientgadiem. Par dzīvību apdraudošu asiņošanu tika ziņots 0,46 gadījumos uz 100 pacientgadiem, intrakraniālu hemorāģiju 0,17 gadījumos uz 100 pacientgadiem un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu 0,60 gadījumos uz 100 pacientgadiem. Insultu konstatēja 0,65 gadījumos uz 100 pacientgadiem.
Turklāt neintervences pētījumā [Graham DJ et al., Circulation. 2015; 131: 157-164] vairāk nekā 134 000 gados vecākiem pacientiem ar NVPM Amerikas Savienotajās Valstīs (sastādot vairāk nekā 37 500 pacientgadu pēc terapijas novērošanas laika) dabigatrāna eteksilāts (84% pacientu saņēma 150 mg divas reizes dienā, 16% pacientu saņēma 75 mg divas reizes dienā) tika saistīts ar samazinātu išēmiskā insulta risku (riska attiecība 0,80; 95% ticamības intervāls [TI] 0,67 - 0,96), intrakraniālu hemorāģiju (riska attiecība 0,34; TI 0,26 - 0,46) un mirstību (riska attiecība 0,86; TI 0,77 - 0,96) un paaugstinātu kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku (riska attiecība 1,28; TI 1,14 - 1,44), salīdzinot ar varfarīnu. Apjomīgas asiņošanas atšķirības netika konstatētas (riska attiecība 0,97; TI 0,88 - 1,07).
Šie novērojumi nestacionāros apstākļos atbilst RE-LY pētījuma dabigatrāna eteksilāta drošuma un efektivitātes profilam šīs indikācijas gadījumā.
Pacienti, kuriem tiek veikta katetra ablācijas procedūra ātriju fibrilācijas ārstēšanai
Prospektīvā, randomizētā, atklātā, daudzcentru izpētes pētījumā, ar maskētu, centralizēti aprēķinātu mērķa kritēriju izvērtēšanu (RE-CIRCUIT), piedalījās 704 pacienti, kuri saņēma pastāvīgu antikoagulantu terapiju. Pētījumā tika salīdzināta nepārtraukta dabigatrāna eteksilāta lietošana 150 mg divas reizes dienā ar nepārtrauktu varfarīna, kura deva koriģēta atbilstoši INR, lietošana pacientiem, kuriem veica katetra ablācijas procedūru paroksismālas vai pastāvīgas ātriju fibrilācijas ārstēšanai. No iekļautajiem 704 pacientiem ātriju fibrilācijas ārstēšana ar ablācijas procedūru tika veikta 317 pacientiem, kuri nepārtraukti lietoja dabigatrānu, un 318 pacientiem, kuri nepārtraukti lietoja varfarīnu. Visiem pacientiem pirms katetra ablācijas procedūras tika veikta transezofageālā ehokardiogrāfija (TEE). Primārais iznākums (aprēķinātā nozīmīgā asiņošana atbilstoši ISTH kritērijiem) radās 5 (1,6%) pacientiem dabigatrāna eteksilāta grupā un 22 (6,9%) pacientiem varfarīna grupā (riska atšķirība -5,3%; 95% TI -8,4, -2,2; p=0,0009). Ablācijas laikā un 8 nedēļu laika periodā pēc ablācijas procedūras dabigatrāna eteksilāta grupā nenovēroja nevienu insulta/sistēmiskas embolijas/TIL (apvienotais kritērijs) notikumu un varfarīna grupā novēroja vienu notikumu (TIL). Šajā izpētes pētījumā tika konstatēts, ka ablācijas procedūras ietvaros dabigatrāna eteksilāta lietošana ir saistīta ar būtisku apjomīgo asiņošanu biežuma samazināšanos, salīdzinot ar varfarīnu, kura deva koriģēta atbilstoši INR, lietošanu.
Pacienti, kuriem veikta perkutānā koronārā intervence (PKI) ar stentēšanu
2 725 pacienti ar nevalvulāru ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI ar stentēšanu, piedalījās prospektīvā, randomizētā, atklātā, maskēta iznākuma (PROBE) pētījumā (III b fāze) (RE-DUAL PCI), kurā salīdzināja duālu terapiju, kas sastāvēja no dabigatrāna eteksilāta (110 mg vai 150 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar klopidogrelu vai tikagreloru (P2Y12 antagonists), ar trīskāršu terapiju, kas sastāvēja no varfarīna (INR koriģēts diapazonā 2,0 -3,0) kombinācijā ar klopidogrelu vai tikagreloru un aspirīnu. Pacientus nejaušināti iekļāva šādās grupās: dabigatrāna eteksilāta 110 mg divas reizes dienā duālās terapijas grupā, dabigatrāna eteksilāta 150 mg divas reizes dienā duālās terapijas grupā
89

vai varfarīna trīskāršās terapijas grupā. Gados vecāki pacienti ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm (≥80 gadus veci visās valstīs, ≥70 gadus veci Japānā) tika nejaušināti iekļauti dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā vai varfarīna trīskāršas terapijas grupā. Primārais iznākums bija salikts iznākums, kas ietvēra smagas asiņošanas atbilstoši ISTH definīcijai vai klīniski būtisku nelielu asiņošanu.
Primārā iznākuma sastopamība bija 15,4 % (151 pacients) dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 26,9 % (264 pacienti) varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,52; 95 % TI 0,42, 0,63; p<0,0001 līdzvērtībai un p<0,0001 pārākumam) un 20,2 % (154 pacienti) dabigatrāna eteksilāta 150 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 25,7 % (196 pacienti) atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,72; 95 % TI 0,58, 0,88; p<0,0001 līdzvērtībai un p=0,002 pārākumam). Aprakstošās analīzes ietvaros TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction - trombolīze miokarda infarkta gadījumā) smagas asiņošanas gadījumi bija retāk sastopami abās dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupās salīdzinājumā ar varfarīna trīskāršās terapijas grupu: 14 notikumi (1,4%) dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 37 notikumiem (3,8 %) varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,37; 95 % TI 0,20, 0,68; p=0,002) un 16 notikumi (2,1 %) dabigatrāna eteksilāta 150 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 30 notikumiem (3,9 %) atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,51; 95 % TI 0,28, 0,93; p=0,03). Abās dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupās bija zemāks intrakraniālo asiņošanu sastopamības biežums nekā atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā: 3 notikumi (0,3 %) dabigatrāna eteksilāta 110 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 10 notikumiem (1,0 %) varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,30; 95 % TI 0,08, 1,07; p=0,06) un 1 notikums (0,1 %) dabigatrāna eteksilāta 150 mg duālās terapijas grupā salīdzinājumā ar 8 notikumiem (1,0%) atbilstošā varfarīna trīskāršās terapijas grupā (RA 0,12; 95 % TI 0,02, 0,98; p=0,047). Saliktais efektivitātes iznākums, kuru veidoja nāve, trombemboliski notikumi (miokarda infarkts, insults vai sistēmiska embolija) vai neplānota revaskularizācija, abās dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupās kopā bija līdzvērtīgs varfarīna trīskāršās terapijas grupai (13,7 % salīdzinājumā ar attiecīgi 13,4 %; RA 1,04; 95 % TI: 0,84, 1,29; p=0,0047 līdzvērtībai). Efektivitātes iznākumu atsevišķām sastāvdaļām netika konstatēta statistiska atšķirība, salīdzinot jebkuru dabigatrāna eteksilāta duālās terapijas grupu ar varfarīna trīskāršās terapijas grupu.
Šajā pētījumā tika pierādīts, ka duālā terapija ar dabigatrāna eteksilātu un P2Y12 antagonistu būtiski samazina asiņošanas risku salīdzinājumā ar varfarīna trīskāršo terapiju pacientiem ar ātriju fibrilāciju, kuriem veikta PKI ar stentēšanu, uzrādot līdzvērtīgu salikto trombembolisko notikumu rādītāju.
Dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana pieaugušajiem (DzVT/PE ārstēšana)
Efektivitāti un drošumu pētīja divos daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, paralēlu grupu, kopijas pētījumos RE-COVER un RE-COVER II. Šajos pētījumos salīdzināja dabigatrāna eteksilātu (150 mg divreiz dienā) un varfarīnu (mērķa INR 2,0 – 3,0) pacientiem ar akūtu DzVT un/vai PE. Šo pētījumu primārais mērķis bija noteikt, vai dabigatrāna eteksilāts ir līdzvērtīgs varfarīnam, samazinot primārā mērķa kritērija rašanos. Primārais mērķa kritērijs bija salikts un ietvēra recidivējošu simptomātisku DzVT un/vai PE un saistītus nāves gadījumus 6 mēnešu ārstēšanas periodā.
Apvienotos RE-COVER un RE-COVER II pētījumos kopumā bija randomizēti 5153 pacienti un ārstēti – 5107 pacienti.
Ārstēšanas ilgums ar fiksētu dabigatrāna devu bija 174,0 dienas bez asinsreces kontroles. Pacientiem, kuri pēc randomizācijas saņēma varfarīnu, mediānais laiks terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0 – 3,0) bija 60,6 %.
Pētījumos pierādīja, ka ārstēšana ar dabigatrāna eteksilātu pa 150 mg divreiz dienā bija līdzvērtīga ārstēšanai ar varfarīnu (līdzvērtīguma robeža RE-un Re-COVER II: 3,6 riska atšķirība un 2,75 riska attiecība).
90

20. tabula. Primāro un sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (VTE kā salikts DzVTun/vai PE rādītājs) analīze līdz pēcterapijas perioda beigām apvienotos RE-COVER un RECOVER II pētījumos

Ārstētie pacienti Recidivējoša simptomātiska VTE un ar VTE saistīta nāve

Pradaxa 150 mg divreiz dienā
2553
68 (2,7 %)

Varfarīns 2554
62 (2,4 %)

Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu (95 % ticamības intervāls) Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji Recidivējoša simptomātiska VTE un jebkāda cēloņa nāve

1,09 (0,77; 1,54)
109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

95 % ticamības intervāls Simptomātiska DzVT 95 % ticamības intervāls Simptomātiska PE 95 % ticamības intervāls Ar VTE saistīti nāves gadījumi 95 % ticamības intervāls Jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls

3,52; 5,13 45 (1,8 %) 1,29; 2,35 27 (1,1 %) 0,70; 1,54 4 (0,2 %) 0,04; 0,40 51 (2,0 %) 1,49; 2,62

3,34; 4,91 39 (1,5 %) 1,09; 2,08 26 (1,0 %) 0,67; 1,49 3 (0,1 %) 0,02; 0,34 52 (2,0 %) 1,52; 2,66

Recidivējošas dziļo vēnu trombozes (DzVT) un plaušu embolijas (PE) profilakse pieaugušajiem (DzVT/PE profilakse)

Ar antikoagulantiem iepriekš ārstētiem pacientiem veica divus randomizētus, paralēlu grupu, dubultmaskētus pētījumus. RE-MEDY, ar varfarīnu kontrolētā pētījumā, iekļāva 3 – 12 mēnešus ārstētus pacientus, kuriem nepieciešama turpmāka antikoagulantu terapija, un RE-SONATE, placebo kontrolētā pētījumā, iekļāva jau 6 – 18 mēnešus ar K vitamīna inhibitoriem ārstētus pacientus.

RE-MEDY pētījuma mērķis bija salīdzināt iekšķīgi lietota dabigatrāna eteksilāta (150 mg divreiz dienā) un varfarīna (mērķa INR 2,0 – 3,0) drošumu un efektivitāti, veicot ilgstošu ārstēšanu un recidivējošas simptomātiskas DzVT un/vai PE profilaksi. Randomizēja kopumā 2866 pacientus un ārstēja 2856 pacientus. Dabigatrāna eteksilāta terapijas ilgums bija no 6 līdz 36 mēnešiem (mediāni 534,0 dienas). Varfarīna lietošanai randomizētiem pacientiem vidējais laiks terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0 – 3,0) bija 64,9 %.

RE-MEDY pētījumā pierādīja, ka ārstēšana ar dabigatrāna eteksilātu pa 150 mg divreiz dienā bija līdzvērtīga varfarīnam (līdzvērtīguma robeža: 2,85 riska attiecība un 2,8 riska atšķirība).

91

21. tabula. Primāro un sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (VTE kā salikts DzVT un/vai PE rādītājs) analīze līdz pēcterapijas perioda beigām RE-MEDY pētījumā

Pradaxa 150 mg divreiz dienā

Varfarīns

Ārstētie pacienti Recidivējoša simptomātiska VTE un ar VTE saistīta nāve Riska attiecība, salīdzinot ar varfarīnu (95 % ticamības intervāls) Līdzvērtīguma robeža Pacienti, kuriem bijis traucējums 18 mēnešu laikā Kumulatīvais risks pēc 18 mēnešiem (%) Riska atšķirība, salīdzinot ar varfarīnu (%)
95 % ticamības intervāls Līdzvērtīguma robeža Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji Recidivējoša simptomātiska VTE un jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls Simptomātiska DzVT 95 % ticamības intervāls Simptomātiska PE 95 % ticamības intervāls Ar VTE saistīta nāve 95 % ticamības intervāls Jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls

1430
26 (1,8 %)
1,44 (0,78; 2,64)
2,85
22
1,7 0,4
2,8
42 (2,9 %)
2,12; 3,95 17 (1,2 %) 0,69; 1,90 10 (0,7 %) 0,34; 1,28 1 (0,1 %) 0,00; 0,39 17 (1,2 %) 0,69; 1,90

1426 18 (1,3 %)
17 1,4
36 (2,5 %) 1,77; 3,48 13 (0,9 %) 0,49; 1,55 5 (0,4 %) 0,11; 0,82 1 (0,1 %) 0,00; 0,39 19 (1,3 %) 0,80; 2,07

RE-SONATE pētījuma mērķis bija novērtēt dabigatrāna eteksilāta pārākumu salīdzinājumā ar placebo, veicot recidivējošas simptomātiskas DzVT un/vai PE profilaksi pacientiem, kuri jau bija pabeiguši 6 – 18 mēnešus ilgu ārstēšanu ar KVA. Paredzētais terapijas ilgums bija 6 mēneši pa 150 mg dabigatrāna eteksilāta divreiz dienā bez nepieciešamības veikt kontroli.

RE-SONATE pētījumā pierādīja, ka dabigatrāna eteksilāts ir pārāks par placebo, veicot recidivējošas DzVT/PE, tai skaitā neskaidras nāves gadījumu profilaksi, ar riska samazināšanu no 5,6% līdz 0,4% (relatīvā riska samazinājums 92% balstoties uz riska attiecību) ārstēšanas periodā (p<0,0001). Visas sekundārās un primārā mērķa kritērija un visu sekundāro mērķa kritēriju jutīguma analīzes liecināja par dabigatrāna eteksilātan pārākumu, salīdzinot ar placebo

Pētījums ietvēra 12 mēnešus ilgu novērošanu pēc ārstēšanas pabeigšanas. Pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas ietekme saglabājās līdz novērošanas beigām, kas liecina, ka dabigatrāna eteksilāta sākotnējais terapeitiskais efekts saglabājās. Atsitiena efektu nenovēroja. Novērošanas beigās VTE gadījumi ar dabigatrāna eteksilātu ārstētiem pacientiem bija 6,9 %, salīdzinot ar 10,7 % placebo grupā (riska attiecība 0,61 (95 % TI 0,42, 0,88), p=0,0082).

92

22. tabula. Primāro un sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju (VTE kā salikts DzVT un/vai PE rādītājs) analīze līdz pēcterapijas perioda beigām RE-SONATE pētījumā.

Pradaxa 150 mg divreiz dienā

Placebo

Ārstētie pacienti Recidivējoša simptomātiska VTE un ar to saistītie nāves gadījumi Riska attiecība, salīdzinot ar placebo (95 % ticamības intervāls) Pārākuma p vērtība Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji Recidivējoša simptomātiska VTE un jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls Simptomātiska DzVT 95 % ticamības intervāls Simptomātiska PE 95 % ticamības intervāls Ar VTE saistīti nāves gadījumi 95 % ticamības intervāls Neizskaidrojami nāves gadījumi 95 % ticamības intervāls Jebkāda cēloņa nāve 95 % ticamības intervāls

681
3 (0,4 %)
0,08 (0,02, 0,25)
< 0,0001
3 (0,4 %)
0,09; 1,28 2 (0,3 %) 0,04; 1,06 1 (0,1 %) 0,00; 0,82
0 (0) 0,00; 0,54
0 (0) 0,00; 0,54
0 (0) 0,00; 0,54

662 37 (5,6 %)
37 (5,6 %) 3,97; 7,62 23 (3,5 %) 2,21; 5,17 14 (2,1 %) 1,16; 3,52
0 (0) 0,00; 0,56 2 (0,3 %) 0,04; 1,09 2 (0,3 %) 0,04; 1,09

Klīniskie pētījumi par trombembolijas profilaksi pacientiem ar mākslīgām sirds vārstulēm

II fāzes pētījumā dabigatrāna eteksilātu un varfarīnu lietoja 252 pacientiem pēc nesenas sirds mākslīgās vārstules protezēšanas operācijas (vēl atrodoties slimnīcā pēcoperācijas periodā) un pacientiem, kuriem mākslīgās sirds vārstules protezēšanas operācija veikta vairāk nekā pirms 3 mēnešiem. Vairāk trombembolijas gadījumu (galvenokārt insultus un simptomātisku/ asimptomātisku mākslīgā vārstuļa trombozi) un vairāk asiņošanas gadījumu novēroja ar dabigatrāna eteksilātu nekā ar varfarīnu. Pacientiem agrīnā pēcoperācijas periodā masīvas asiņošanas izpaudās galvenokārt kā hemorāģiskais izsvīdums perikardā, īpaši pacientiem, kuri dabigatrāna eteksilāta lietošanu uzsāka agri (t.i. 3. dienā) pēc sirds mākslīgās vārstules protezēšanas operācijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Pradaxa pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās apstiprinātajā indikācijā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Divreiz dienā trīs dienas pēc kārtas (kopumā 6 devas) standarta antikoagulanta terapijas beigās lietota dabigatrāna eteksilāta farmakokinētiku un farmakodinamiku vērtēja atklātā drošuma un panesamības pētījumā 9 pusaudžiem (12-18 g.v.) stabilā stāvoklī. Visi pacienti saņēma sākotnējo perorālo dabigatrāna eteksilāta devu 1,71 ( 10 %) mg/kg (80 % no pieaugušajiem paredzētās devas 150 mg/70 kg, pielāgojot pacienta ķermeņa masai). Pamatojoties uz dabigatrāna koncentrāciju un klīnisko novērtējumu, devu vēlāk pielāgoja līdz dabigatrāna eteksilāta mērķa devai 2,14 ( 10 %) (100 % no pieaugušajiem paredzētās devas, pielāgojot pacienta ķermeņa masai). Šim nelielajam skaitam pusaudžu dabigatrāna eteksilāta kapsulu panesamība bija laba, tikai divi pacienti ziņoja par trim vieglām un īslaicīgām gastrointestinālām nevēlamām blakusparādībām. Ņemot vērā salīdzinoši nelielo ekspozīciju, asinsrece pēc 72 stundām (paredzamais dabigatrāna minimālais līmenis līdzsvara

93

koncentrācijā vai tuvu tai) bija tikai nedaudz pagarināta, aPTL bija palielināts ne vairāk kā 1,60 reizes, ECT – ne vairāk kā 1,86 reizes un Hemoclot® TT (anti-FIIa) rezultāts – ne vairāk kā 1,36 reizes. Dabigatrāna koncentrācija plazmā, kas novērota pēc 72 stundām, bija salīdzinoši zema – no 32,9 līdz 97,2 ng/ml, lietojot galīgās devas starp 100 mg un 150 mg (atbilstoši vidējai devai normalizētā dabigatrāna kopējā koncentrācija plazmā 0,493 ng/ml/mg).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts tiek strauji un pilnīgi pārvērsts par dabigatrānu, kas ir aktīvā forma plazmā. Priekšzāļu dabigatrāna eteksilāta šķelšana esterāžu katalizētā hidrolīzē līdz aktīvajai vielai dabigatrānam ir galvenā metaboliskā reakcija. Dabigatrāna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas Pradaxa lietošanas bija aptuveni 6,5 %. Pēc iekšķīgas Pradaxa lietošanas veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna farmakokinētikai raksturīga strauja koncentrācijas palielināšanās plazmā, Cmax sasniedzot 0,5 - 2,0 stundas pēc lietošanas.
Uzsūkšanās
Pētījumā, kurā tika vērtēta dabigatrāna eteksilāta uzsūkšanās 1-3 stundas pēc operācijas, tika konstatēta salīdzinoši lēna uzsūkšanās, salīdzinot ar absorbciju veseliem brīvprātīgajiem, turklāt raksturīga vienmērīga koncentrācijas un laika līkne bez liela koncentrācijas maksimuma plazmā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas pēcoperācijas periodā blakusfaktoru, piemēram, anestēzijas, gastrointestinālas parēzes un ķirurģiskās iejaukšanās, ietekmes dēļ, kas nav atkarīga no perorālās zāļu formas. Turpmākā pētījumā tika pierādīts, ka lēna un aizkavēta uzsūkšanās parasti raksturīga tikai operācijas dienā. Turpmākās dienās dabigatrāna uzsūkšanās ir strauja, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundās pēc zāļu lietošanas.
Pārtika neietekmē dabigatrāna eteksilāta biopieejamību, taču aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā par 2 stundām.
Cmax un AUC bija proporcionāls devai.
Lietojot kapsulas perorāli bez hidroksipropilmetilcelulozes (HPMC) apvalka, biopieejamība var paaugstināties līdz 75 % pēc vienreizējas devas lietošanas un 37% - līdzsvara koncentrācijā, salīdzinot ar standarta kapsulu. Tādēļ vienmēr jāsaglabā HPMC kapsulu integritāte, lai izvairītos no ārstēšanās laikā netīši paaugstinātas dabigatrāna eteksilāta biopieejamības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Tika konstatēta zema (34 – 35 %), no koncentrācijas neatkarīga dabigatrāna piesaistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem. Dabigatrāna izkliedes tilpums ir 60 – 70 litru, kas pārsniedz kopējo organisma šķidruma daudzumu un liecina par vidēju dabigatrāna izkliedi audos.
Biotransformācija
Dabigatrāna metabolisms un izvadīšana tika pētīta pēc vienas radioaktīvi iezīmēta dabigatrāna devas intravenozas ievadīšanas veseliem vīriešiem. Pēc intravenozas devas ievadīšanas dabigatrāna radītā radioaktivitāte tika izvadīta galvenokārt ar urīnu (85 %). Ar izkārnījumiem tika izvadīti 6 % lietotās devas. 168 stundas pēc devas ievadīšanas kopējā izvadītā radioaktivitāte bija 88 – 94 % ievadītās devas. Dabigatrāns tiek konjugēts, veidojot farmakoloģiski aktīvus acilglikuronīdus. Ir četri izomēri – 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglikuronīdi, un katrs no tiem veido mazāk par 10 % kopējā dabigatrāna plazmā. Citu metabolītu zīmju daudzums bija nosakāms tikai ar ļoti jutīgām analīzes metodēm. Dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā ar urīnu ar aptuveno ātrumu 100 ml/min, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam.
94

Eliminācija

Dabigatrāna koncentrācija plazmā bieksponenciāli samazinās ar vidējo terminālo pusperiodu 11 stundas veseliem gados vecākiem indivīdiem. Pēc vairāku devu lietošanas novēroja aptuveni 12-14 stundas ilgu terminālo pusperiodu. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas. Eliminācijas pusperiods ir pagarināts nieru darbības traucējumu gadījumā, kā parādīts 23. tabulā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru mazspēja I fāzes pētījumos dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) pēc perorālas Pradaxa lietošanas brīvprātīgajiem ar vidēji smagu nieru mazspēju (CrCL 30 – 50 ml/min) ir aptuveni 2,7 reizes lielāka nekā brīvprātīgajiem bez nieru mazspējas.

Nelielam brīvprātīgo skaitam ar smagu nieru mazspēju (CrCL 10 – 30 ml/min) dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) bija aptuveni 6 reizes lielāka un eliminācijas pusperiods aptuveni 2 reizes ilgāks nekā tas, kas novērots populācijā bez nieru mazspējas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

23. tabula. Kopējā dabigatrāna eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem

Glomerulārās filtrācijas ātrums (CrCL) [ml/min]
80 50–<80 30–<50
< 30

g vid. (gCV%; diapazons) eliminācijas pusperiods [h] 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Turklāt, dabigatrāna iedarbība (pie minimālās un maksimālās koncentrācijas) tika vērtēta prospektīvā, atklātā, randomizētā farmakokinētikas pētījumā pacientiem ar nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju (NVPM) un smagiem nieru darbības traucējumiem (definēti kā kreatinīna klīrenss [CrCl] 15-30 ml/min), kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 75 mg divas reizes dienā. Lietojot šo shēmu, ģeometriskā vidējā minimālā koncentrācija bija 155 ng/ml (gCV 76,9%), ko noteica tieši pirms nākamās devas lietošanas, un ģeometriskā vidējā maksimālā koncentrācija bija 202 ng/ml (gCV 70,6%), ko noteica divas stundas pēc pēdējās devas lietošanas.

Dabigatrāna izvadīšana hemodialīzē tika pētīta 7 pacientiem ar terminālu nieru slimību (ESRD- end- stage renal disease) un bez priekškambaru mirdzaritmijas. Dialīze tika veikta ar dializāta plūsmu 700 ml/min, četras stundas ar asins plūsmas ātrumu 200 ml/min. vai 350 – 390 ml/min. Tādējādi tika izvadīts attiecīgi 50 % līdz 60 % brīvās vai kopējās dabigatrāna koncentrācijas. Dialīzē izvadītais vielas daudzums ir proporcionāls asins plūsmas ātrumam līdz pat asins plūsmas ātrumam 300 ml/min. Dabigatrāna antikoagulējošā darbība pavājinājās līdz ar koncentrācijas samazināšanos plazmā, un FK/FD attiecību šī procedūra neietekmēja.

Vidējais CrCL RE-LY pētījumā bija 68,4 ml/min. Gandrīz pusei (45,8 %) pacientu RE-LY pētījumā CrCL bija >50–<80 ml/min. Salīdzinājumā ar pacientiem bez nieru darbības traucējumiem (CrCL ≥80 ml/min) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCL 30–50 ml/min) dabigatrāna koncentrācija plazmā pirms un pēc zāļu lietošanas attiecīgi bija vidēji 2,29 un 1,81 reizi augstāka.

Vidējais kreatinīna klīrenss (CrCL) RE-COVER pētījumā bija 100,4 ml/min, 21,7 %pacientu bija viegli nieru darbības traucējumi (CrCL no > 50 līdz < 80 ml/min) un 4,5 % pacientu bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi (CrCL no 30 līdz 50 ml/min). Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem līdzsvara koncentrācijā dabigatrāna koncentrācija plazmā pirms devas

95

lietošanas bija attiecīgi 1,8 un 3,6 reizes augstāka nekā pacientiem ar CrCL > 80 ml/min. Līdzīgas CrCL vērtības konstatēja RE-COVER II pētījumā.
Vidējais kreatinīna klīrenss (CrCL) RE-MEDY un RE-SONATE pētījumos bija attiecīgi 99,0 ml/min un 99,7 ml/min. 22,9 % un 22,5 % pacientu RE-MEDY un RE-SONATE pētījumos CrCL bija no > 50 līdz < 80 ml/min, un 4,1 % un 4,8 % pacientu CrCL bija no 30 līdz 50 ml/min.
Gados vecāki pacienti Specifiskos I fāzes farmakokinētikas pētījumos ar gados vecākiem indivīdiem novērota AUC palielināšanās par 40 – 60 % un Cmax palielināšanās par vairāk nekā 25 % salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem. Vecuma ietekme uz dabigatrāna iedarbības līmeni apstiprināta RE-LY pētījumā, kurā pacientiem, kuru vecums bija ≥75 gadi, zemākā koncentrācija bija aptuveni par 31 % augstāka, bet pacientiem, kuru vecums bija <65 gadi, — aptuveni par 22 % zemāka nekā pacientiem vecumā no 65 līdz 75 gadiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi 12 indivīdiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (Child Pugh B) netika konstatētas dabigatrāna kopējās iedarbības pārmaiņas salīdzinājumā ar 12 kontrolgrupas pārstāvjiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Pacientiem ar ķermeņa masu >100 kg dabigatrāna zemākā koncentrācija bija aptuveni par 20 % zemāka nekā pacientiem ar ķermeņa masu 50–100 kg robežās. Vairums (80,8 %) pacientu bija ≥50 kg un <100 kg kategorijā, un skaidras atšķirības netika konstatētas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejami ierobežoti klīniskie dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg.
Dzimums Sievietēm ar priekškambaru mirdzaritmiju zemākā koncentrācija un koncentrācija pēc devas lietošanas bija vidēji par 30 % augstāka. Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Etniskā izcelsme Klīniski nozīmīgas etniskās atšķirības dabigatrāna farmakokinētikā un farmakodinamikā baltās rases pārstāvjiem, afroamerikāņiem, spāņiem, japāņiem vai ķīniešiem nav novērotas.
Farmakokinētiska mijiedarbība
In vitro mijiedarbības pētījumos nav konstatēta nekāda galveno citohroma P450 izoenzīmu inhibīcija vai indukcija. Tas ir apstiprināts in vivo pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuriem nekonstatēja nekādu mijiedarbību starp šo terapiju un šādām aktīvām vielām: atorvastatīns (CYP3A4), digoksīns (P-gp transportvielas mijiedarbība) un diklofenaks (CYP2C9).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos novēroto iedarbību radīja dabigatrāna pārmērīga farmakodinamiskā iedarbība.
Ietekme uz mātīšu auglību, lietojot zāles pa 70 mg/kg (piecas reizes pārsniedz iedarbību plazmā pacientiem), izpaudās ar implantācijas biežuma mazināšanos un biežāku augļa zaudēšanu pirms implantācijas. Žurkām un trušiem devās, kas bija toksiskas mātītēm (5 - 10 reizes pārsniedza iedarbības apjomu plazmā pacientiem), tika novērota augļa ķermeņa masas un dzīvotspējas mazināšanās, kā arī augļu atšķirību palielināšanās. Pre- un postnatālā pētījumā embriju mirstības palielināšanās tika novērota pēc devām, kas bija toksiskas mātītēm (deva atbilst iedarbības līmenim plazmā, kas ir 4 reizes lielāks par pacientiem novēroto).
96

Toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un pelēm visā to dzīves garumā dabigatrānam netika konstatēta tumorigēna iedarbība, lietojot maksimālās devas līdz 200 mg/kg.
Dabigatrāns, dabigatrāna eteksilāta mesilāta aktīvā daļa, ir noturīgs apkārtējā vidē.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Vīnskābe Akācijas sveķi Hipromeloze Dimetikons 350 Talks Hidroksipropilceluloze
Kapsulas apvalks Karagināns Kālija hlorīds Titāna dioksīds Indigokarmīns (E132) Hipromeloze
Melnā apdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Blisteris un pudele 3 gadi
Pēc pudeles atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Blisteris
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kastīte pa 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 cietajai kapsulai perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.
97

Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 3 iepakojumi pa 60 x 1 cietajai kapsulai (180 cietās kapsulas) perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Vairāku kastīšu iepakojums, kurā ir 2 iepakojumi pa 50 x 1 cietajai kapsulai (100 cietās kapsulas) perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Kastīte pa 6 blisterplāksnītēm (60 x 1) perforētos, baltos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Polipropilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu ar 60 cietajām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izņemot Pradaxa kapsulas no blisteriepakojuma, lūdzu, sekojiet šādiem norādījumiem:



Tikai viens blisteris jāatdala no blisterplāksnītes, noplēšot to pa perforācijas līniju.



Jānoņem klājošo foliju un jāizņem kapsula.



Cietās kapsulas nedrīkst spiest cauri blistera folijai.



Blistera foliju drīkst noņemt tikai tad, kad nepieciešama cietā kapsula.

Izņemot cieto kapsulu no pudeles, lūdzu, ievērojiet šādus norādījumus:



Vāciņš atveras, to piespiežot un pagriežot.



Pēc kapsulas izņemšanas, pudelītei jāatliek vāciņš atpakaļ nekavējoties un tā stingri jāaizver.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2008. gada 18. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 08. janvāris

98

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
99

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
100

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS



Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  Ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina visus ārstus, kuri plāno izrakstīt/lietot Pradaxa, ar apmācības materiālu katrai indikācijai. Šim materiālam ir jāpievērš pastiprināta uzmanība potenciālam asiņošanas riska pieaugumam Pradaxa lietošanas laikā un ir jādod padoms, kā to šo risku pārvaldīt.

101

Pirms apmācības materiāla izdalīšanas Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāvienojas ar vietējo kompetento iestādi par tā saturu un formātu. Apmācības materiālam ir jābūt pieejamam izplatībai visām terapeitiskām indikācijām pirms ieviešanas tirgū dalībvalstīs. Ārsta izglītojošiem materiāliem jāsatur:
 Zāļu apraksts  Izrakstīšanas pamācība  Pacienta brīdinājuma kartīte Izrakstīšanas pamācībai jāsatur sekojoša svarīga drošuma informācija:  Paaugstinātam asiņošanas riskam pakļautās populācijas apraksts  Informācija par zālēm, kuras ir kontrindicētas vai kuras jālieto piesardzīgi sakarā ar palielinātu
asiņošanas risku un/vai pastiprinātu dabigatrāna iedarbību  Kontrindikācija pacientiem ar mākslīgām sirds vārstulēm un antikoagulantu terapijas
nepieciešamību  Nieru funkciju novērtēšanas rekomendācija  Riska grupās esošu pacientu devas samazināšanas rekomendācijas  Rīkošanās pārdozēšanas gadījumos  Koagulācijas analīžu veikšana un datu interpretācija  Visi pacienti jāiepazīstina ar brīdinājuma kartīti un jākonsultē par:
 Asiņošanas pazīmēm vai simptomiem un situācijām, kad jāmeklē medicīniska palīdzība
 Atbilstošas ārstēšanas nozīmīgumu  Nepieciešamību vienmēr nesāt līdzi pacienta brīdinājuma kartīti  Nepieciešamību informēt ārstu par visām zālēm, kuras šobrīd tiek lietotas  Nepieciešamību informēt medicīnas darbiniekus par Pradaxa lietošanu pirms jebkādas
ķirurģiskas vai invazīvas procedūras  Pradaxa lietošanas instrukcija. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina Pacienta brīdinājuma kartītes pieejamība katrā zāļu iepakojumā. Kartītes teksts atrodams III pielikumā.
102

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
103

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
104

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 75 mg BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 75 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 cietā kapsula 30 x 1 cietā kapsula 60 x 1 cietā kapsula 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
105

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/001 10 x 1 kapsula EU/1/08/442/002 30 x 1 kapsula EU/1/08/442/003 60 x 1 kapsula EU/1/08/442/017 60 x 1 kapsula
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
106

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 110 mg BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 cietā kapsula 30 x 1 cietā kapsula 60 x 1 cietā kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
108

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/005 10 x 1 kapsula EU/1/08/442/006 30 x 1 kapsula EU/1/08/442/007 60 x 1 kapsula EU/1/08/442/018 60 x 1 kapsula
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
109

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
110

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 180 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (3 IEPAKOJUMI AR 60 CIETAJĀM KAPSULĀM) – BEZ BLUE BOX – 110 mg CIETĀS KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 cietā kapsula. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
111

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/014
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
112

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS 180 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (3 IEPAKOJUMI AR 60 CIETAJĀM KAPSULĀM), KURŠ IETĪTS CAURSPĪDĪGĀ FOLIJĀ – AR BLUE BOX – 110 mg CIETĀS KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 180 (3 iepakojumi pa 60 x 1) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
113

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/014 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
114

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (2 IEPAKOJUMI AR 50 CIETAJĀM KAPSULĀM) – BEZ BLUE BOX – 110 mg CIETĀS KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 50 x 1 cietā kapsula. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
115

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/015
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS 100 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (2 IEPAKOJUMI AR 50 CIETAJĀM KAPSULĀM), KURŠ IETĪTS CAURSPĪDĪGĀ FOLIJĀ – AR BLUE BOX – 110 mg CIETĀS KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 100 (2 iepakojumi pa 50 x 1) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
117

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/015 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
118

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE BLISTERIEPAKOJUMAM — 150 mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 cietā kapsula 30 x 1 cietā kapsula 60 x 1 cietā kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
119

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/009 10 x 1 kapsula EU/1/08/442/010 30 x 1 kapsula EU/1/08/442/011 60 x 1 kapsula EU/1/08/442/019 60 x 1 kapsula
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
120

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
121

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 180 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (3 IEPAKOJUMI AR 60 CIETAJĀM KAPSULĀM) – BEZ BLUE BOX – 150 mg CIETĀS KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 x 1 cietā kapsula. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
122

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/012
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
123

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS 180 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (3 IEPAKOJUMI AR 60 CIETAJĀM KAPSULĀM), KURŠ IETĪTS CAURSPĪDĪGĀ FOLIJĀ – AR BLUE BOX – 150 mg CIETĀS KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 180 (3 iepakojumi pa 60 x 1) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
124

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/012 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
125

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (2 IEPAKOJUMI AR 50 CIETAJĀM KAPSULĀM) – BEZ BLUE BOX – 150 mg CIETĀS KAPSULAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 50 x 1 cietā kapsula. Vairāku kastīšu iepakojuma daļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
Noplēst
Noņemt 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
126

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/016
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
127

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS 100 VIENĪBU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (2 IEPAKOJUMI AR 50 CIETAJĀM KAPSULĀM), KURŠ IETĪTS CAURSPĪDĪGĀ FOLIJĀ – AR BLUE BOX – 150 mg CIETĀS KAPSULAS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 100 (2 iepakojumi pa 50 x 1) cietās kapsulas.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
128

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/016 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
129

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 75 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
Noņemiet foliju
130

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BALTĀ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 75 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
Noņemiet foliju
131

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 110 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
Noņemiet foliju
132

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BALTĀ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 110 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
Noņemiet foliju
133

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 150 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
Noņemiet foliju
134

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BALTĀ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 150 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
Noņemiet foliju
135

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE UN ETIĶETE 75 mg PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 75 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
136

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 75 mg (tikai kastītei, nav piemērojams pudeles etiķetei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
137

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE UN ETIĶETE 110 mg PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Iekšķīgai lietošanai Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
138

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/008 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg (tikai kastītei, nav piemērojams pudeles etiķetei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
139

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE UN ETIĶETE 150 mg PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Norīt veselu, kapsulu nedrīkst košļāt vai atvērt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Pievienota pacienta brīdinājuma kartīte.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
140

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/08/442/013 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 150 mg (tikai kastītei, nav piemērojams pudeles etiķetei)
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
141

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
142

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Pradaxa 75 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pradaxa lietošanas 3. Kā lietot Pradaxa 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pradaxa 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam tās lieto
Pradaxa satur aktīvo vielu dabigatrāna eteksilātu un pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antikoagulantiem. Tā darbojas, organismā bloķējot vielu, kas ir iesaistīta asins recekļa veidošanā.
Pradaxa lieto, lai novērstu asins recekļu veidošanos vēnās pēc ceļa vai gūžas locītavas protezēšanas pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms Pradaxa lietošanas
Nelietojiet Pradaxa šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret dabigatrāna eteksilātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir stipri pavājināta nieru darbība; - ja Jums pašlaik ir asiņošana; - ja Jums ir kāda orgāna slimība, kas palielina smagas asiņošanas risku (piem., kuņģa čūla, galvas
smadzeņu trauma vai asiņošana, nesen veikta galvas smadzeņu vai acs operācija); - ja Jums ir pastiprināta nosliece uz asiņošanu. Tā var būt iedzimta, ar nezināmu cēloni vai citu
zāļu izraisīta; - ja Jūs lietojat zāles, kas iespaido asins recēšanu (piem., varfarīns, rivaroksabāns, apiksabāns vai
heparīns), izņemot antikoagulantu terapijas maiņas gadījumus, kad Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un tā caurlaidības nodrošināšanai tiek lietots heparīns, vai kamēr Jūsu sirdsdarbība atjaunojas normālā stāvoklī, izmantojot procedūru, ko sauc par katetra ablācijas procedūru priekškambaru mirdzaritmijas ārstēšanai; - ja Jums ir nopietni pavājināta aknu darbība vai aknu slimība, kas, iespējams, var izraisīt nāvi; - ja Jūs lietojat iekšķīgi ketokonazolu vai itrakonazolu, zāles, kas ārstē sēnīšu infekcijas; - ja Jūs lietojat iekšķīgi ciklosporīnu - zāles, kas novērš orgānu atgrūšanu pēc transplantācijas; - ja Jūs lietojat dronedaronu, zāles, kuras lieto, lai ārstētu sirdsdarbības traucējumus; - ja Jums ir mākslīga sirds vārstule, kuras dēļ nepieciešama pastāvīga asins šķidrināšana.
143

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Pradaxa lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums iespējams vajadzēs arī konsultēties ar Jūsu ārstu Pradaxa terapijas laikā, ja parādās simptomi vai ja Jums nepieciešama operācija.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijis medicīnisks stāvoklis vai slimība, īpaši kāda no šajā sarakstā iekļautajām:
- ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, piemēram:  ja Jums nesen ir bijusi asiņošana;  ja Jums pēdējā mēneša laikā veikta biopsija (ķirurģiska audu izņemšana);  ja Jums bijusi nopietna trauma (piemēram, kaula lūzums, galvas trauma vai jebkāda trauma, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska ārstēšana);  ja Jums ir barības vada vai kuņģa iekaisums;  ja Jums ir problēmas, kas saistītas ar kuņģa sulas atvilni barības vadā;  ja Jūs saņemat zāles, kas var palielināt asiņošanas risku. Skatīt turpmāk „Citas zāles un Pradaxa”;  ja Jūs lietojat pretiekaisuma līdzekļus, piemēram, diklofenaku, ibuprofēnu, piroksikāmu;  ja Jums ir sirds infekcija (bakteriāls endokardīts);  ja Jūs zināt, ka Jums ir nieru funkcijas traucējumi, vai Jums ir dehidratācijas pazīmes (tādi simptomi kā- slāpes un samazināta apjoma, tumšas krāsas (koncentrēts) urīns);  ja esat vecāks par 75 gadiem;  ja Jūsu ķermeņa masa ir 50 kg vai mazāk.
- ja Jums ir bijusi sirdslēkme vai Jums ir diagnosticēts stāvoklis, kas palielina sirdslēkmes risku;
- ja Jums ir aknu slimība, kas ir saistīta ar asins izmeklējumu rezultātu pārmaiņām. Šādā gadījuma Pradaxa lietošana nav ieteicama.
Īpaša piesardzība, lietojot Pradaxa, nepieciešama šādos gadījumos
- ja Jums nepieciešama operācija: šādā gadījumā palielināta asiņošanas riska dēļ operācijas laikā un neilgi pēc tās Pradaxa lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc. Ļoti svarīgi Pradaxa ir lietot precīzi tajos laikos pirms un pēc operācijas, kā noteicis ārsts.
- ja operācijas laikā mugurkaula kanālā jāievada katetrs vai jāveic injekcija (piem., lai nodrošinātu epidurālo vai spinālo anestēziju, vai ievadītu pretsāpju līdzekļus):  ļoti svarīgi Pradaxa ir lietot precīzi tajos laikos pirms un pēc operācijas, kā noteicis ārsts;  nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pēc anestēzijas izbeigšanās Jums ir nejutīgas vai nespēcīgas kājas, apgrūtināta vēdera izeja vai urinēšana, jo šādā gadījumā nepieciešama neatliekama palīdzība.
- ja Jūs nokrītat vai gūstat traumu terapijas laikā, it īpaši, ja sasitat galvu. Lūdzu, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību. Jums būtu jākonsultējas ar ārstu, jo Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
- ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
Bērni un pusaudži
Pradaxa nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
144

Citas zāles un Pradaxa
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi pirms Pradaxa lietošanas ir pastāstīt ārstam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- zāles, kas mazina asinsreci (piemēram, varfarīns, fenprokoumons, acenokumarols, heparīns, klopidogrels, prazugrels, tikagrelors, rivaroksabāns, acetilsalicilskābe);
- zāles pret sēnīšu infekcijām (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu), izņemot gadījumus, kad tās tiek lietotas tikai uz ādas;
- zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, amiodaronu, dronedaronu, hinidīnu, verapamilu). Ja lietojat amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu saturošas zāles, ārsts Jums liks samazināt Pradaxa devu. Skatīt arī 3. punktu.
- zāles, kas novērš orgānu atgrūšanu pēc transplantācijas (piemēram, takrolims, ciklosporīns); - pretiekaisuma un pretsāpju līdzekļus (piemēram, acetilsalicilskābi, ibuprofēnu, diklofenaku); - asinszāli saturošus līdzekļus - augu izcelsmes zāles pret depresiju; - zāles depresijas ārstēšanai- selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus vai serotonīna-
norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitorus; - rifampicīnu vai klaritromicīnu (antibiotiskus līdzekļus); - pretvīrusu zāles pret AIDS (piemēram, ritonavīru); - atsevišķas zāles epilepsijas ārstēšanai (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Pradaxa ietekme uz grūtniecību un nedzimušo bērnu nav zināma. Jūs nedrīkstat lietot Pradaxa, ja Jums iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts neieteic, ka tas ir droši. Ja esat sieviete dzemdēt spējīgā vecumā, Jums jāizvairās no grūtniecības iestāšanās Pradaxa lietošanas laikā.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Pradaxa lietošanas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Pradaxa ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav konstatēta.
3. Kā lietot Pradaxa
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ieteicamā deva ir 220 mg vienu reizi dienā (2 kapsulas pa 110 mg).
Ja Jūsu nieru darbība ir kļuvusi vairāk nekā divas reizes vājāka vai Jūsu vecums ir 75 gadi un vairāk, ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā (2 kapsulas pa 75 mg).
Ja lietojat amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu saturošas zāles, ieteicamā Pradaxa deva ir 150 mg vienreiz dienā (2 kapsulas pa 75 mg).
Ja lietojat verapamilu saturošas zāles un Jūsu nieru darbība ir kļuvusi vairāk nekā divas reizes vājāka, Jums nepieciešama samazināta Pradaxa deva (75 mg), jo var būt paaugstināts asiņošanas risks.
Abu veidu operāciju gadījumā: terapiju nedrīkst sākt, ja ir asiņošana no operācijas vietas. Ja terapiju nevar sākt līdz nākamai dienai pēc operācijas, ārstēšana jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā.
145

Pēc ceļa locītavas protezēšanas operācijas Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1 – 4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu. Vēlāk 2 kapsulas vienu reizi dienā jālieto kopā 10 dienas. Pēc gūžas locītavas protezēšanas operācijas Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1 – 4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu. Vēlāk 2 kapsulas vienu reizi dienā jālieto kopā 28 – 35 dienas. Kā lietot Pradaxa Pradaxa var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, lai nodrošinātu kapsulas nokļūšanu kuņģī. Kapsulu nedrīkst atvērt, košļāt vai izbērt peletes no kapsulas, jo tas var palielināt asiņošanas risku. Norādījumi par blisteru atvēršanu Šajās ilustrācijās parādīts kā Pradaxa kapsula jāizņem no blistera
Pa perforācijas līniju noplēsiet vienu blisteri no blisterplāksnītes
Noņemiet klājošo foliju un izņemiet kapsulu.  Nespiediet kapsulas cauri blistera folijai.  Neatplēsiet blistera foliju, kamēr kapsula nav nepieciešama. Norādījumi par rīkošanos ar pudeli  Lai atvērtu, piespiediet un pagrieziet.  Pēc kapsulas izņemšanas un uzreiz pēc devas lietošanas, uzlieciet pudelītei vāciņu atpakaļ un to
stingri aizveriet. Antikoagulanta terapijas maiņa Nemainiet antikoagulantu terapiju, ja ārsts to nav īpaši teicis. Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts Pārāk lielas Pradaxa devas lietošana palielina asiņošanas risku. Ja esat lietojis pārāk daudz Pradaxa kapsulu, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ir pieejamas īpašas ārstēšanas iespējas.
146

Ja esat aizmirsis lietot Pradaxa
Turpiniet lietot savu Pradaxa dienas devu tai pašā laikā nākamajā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Pradaxa
Lietojiet Pradaxa tieši kā, kā ārsts parakstījis. Nepārtrauciet Pradaxa lietošanu, iepriekš to nepārrunājot ar ārstu, jo, ja pārtrauksiet ārstēšanu pārāk ātri, var palielināties asins recekļa veidošanās risks. Ja pēc Pradaxa lietošanas Jums parādās gremošanas traucējumi, sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pradaxa ietekmē asinsreci, tāpēc vairums blakusparādību ir saistītas ar tādiem simptomiem, kā zilumu veidošanās vai asiņošana. Var rasties nozīmīga vai smaga asiņošana – tā ir smagākā blakusparādība – un, neatkarīgi no lokalizācijas, novest pie darba nespējas, dzīvībai bīstama vai pat fatāla iznākuma. Dažos gadījumos asiņošana var nebūt redzama.
Ja Jums sākas asiņošana, kas pati neapstājas, vai ir stipras asiņošanas pazīmes (neparasts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizkaidrojama tūska), nekavējoties informējiet ārstu. Jūsu ārsts var izlemt rūpīgāk novērot Jūs vai mainīt Jūsu zāles.
Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni.
Zemāk norādītās iespējamās blakusparādības sagrupētas to rašanās biežuma secībā.
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - Hemoglobīna daudzuma mazināšanās asinīs (eritrocītos esošs savienojums) - Neparasti rezultāti aknu funkcionālajos testos
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  Iespējama asiņošana no deguna, kuņģī vai zarnās, no dzimumlocekļa/maksts vai urīnceļos
(ieskaitot asinis urīnā, kas iekrāso urīnu sārtā vai sarkanā krāsā) no hemoroīdiem, no taisnās zarnas, zemādā, locītavās, no vai pēc ievainojuma no ievainojuma vietas vai pēc operācijas  Hematoma vai asiņošana no ķirurģiska griezuma vietas  Asinis izkārnījumos, ko konstatē analīzēs  Eritrocītu skaita samazināšanās asinīs  Samazināta eritrocītu proporcija asinīs  Alerģiska reakcija  Vemšana  Bieža vai šķidra vēdera izeja  Slikta dūša  Šķidruma sūkšanās no brūces - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis - Ādas vai acu baltumu dzelte, kuras cēlonis ir aknu darbības traucējumi vai asins sastāva pārmaiņas
147

Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): - Asiņošana - Asiņošana iespējama galvas samdzenēs, no ķirurģiska griezuma vietas, injekcijas veikšanas vietā
vai no katetra ievietošanas vietas vēnā  Izdalījumi ar asins piejaukumu no katetra ieejas vietas vēnā  Atklepošana ar asinīm vai krēpas ar asins piejaukumu - Trombocītu skaita samazināšanās asinīs - Eritrocītu skaita samazināšanās asinīs pēc operācijas - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada sejas vai kakla pietūkumu - Ādas izsitumi raksturīgā tumši sarkanā krāsa, piepacelti, niezoši, kuri rodas alerģiskas reakcijas
rezultātā - Pēkšņas izmaiņas ādā, kas ietekmē tās krāsu un izskatu - Nieze - Kuņģa vai zarnu čūla, ieskaitot barības vada čūlu - Barības vada vai kuņģa iekaisums - Kuņģa sulas atvilnis barības vadā - Sāpes vēderā vai kuņģī - Gremošanas traucējumi - Apgrūtināta rīšana - Šķidruma sūkšanās no brūces - Šķidruma sūkšanās no brūces pēc operācijas
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - Apgrūtināta elpošana vai sēkšana
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pradaxa
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteris: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele: Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā. Uzglabājiet pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Pradaxa satur
- Aktīvā viela ir: dabigatrāns. Katra cietā kapsula satur 75 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā).
148

- Citas sastāvdaļas ir vīnskābe, akācija, hipromeloze, dimetikons 350, talks un hidroksipropilceluloze.
- Kapsulas apvalks satur karaginānu, kālija hlorīdu, titāna dioksīdu un hipromelozi. - Melnā apdrukas tinte satur šellaku, melno dzelzs oksīdu un kālija hidroksīdu. Pradaxa ārējais izskats un iepakojums Pradaxa 75 mg ir cietās kapsulas ar necaurspīdīgu baltu vāciņu un necaurspīdīgu baltu korpusu. Uz kapsulas vāciņa uzdrukāts Boehringer Ingelheim logo, bet korpusa – "R75". Pradaxa ir pieejama iepakojumā pa 10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 kapsulai perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Turklāt, Pradaxa ir pieejama kastītē pa 60 x 1 kapsulai perforētos, baltos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Pradaxa 75 mg cietās kapsulas pieejamas arī polipropilēna (plastmasas) pudelēs pa 60 cietajām kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija un Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Vācija
149

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

150

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/

151

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Pradaxa 110 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pradaxa lietošanas 3. Kā lietot Pradaxa 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pradaxa 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam tās lieto
Pradaxa satur aktīvo vielu dabigatrāna eteksilātu un pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antikoagulantiem. Tā darbojas, organismā bloķējot vielu, kas ir iesaistīta asins recekļa veidošanā.
Pradaxa lieto pieaugušajiem, lai:
- novērstu asins recekļu veidošanos vēnās pēc ceļa vai gūžas locītavas protezēšanas;
- novērstu asins recekļu veidošanos galvas smadzenēs (insults) un citos ķermeņa asinsvados, ja Jums ir noteikta veida neregulāra sirdsdarbība, ko sauc par nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju, un vismaz viens papildu riska faktors;
- ārstētu asins recekļus kāju un plaušu vēnās un novērstu atkārtotu asins recekļu veidošanos kāju un plaušu vēnās.
2. Kas Jums jāzina pirms Pradaxa lietošanas
Nelietojiet Pradaxa šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret dabigatrāna eteksilātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir stipri pavājināta nieru darbība; - ja Jums pašlaik ir asiņošana; - ja Jums ir kāda orgāna slimība, kas palielina smagas asiņošanas risku (piem., kuņģa čūla, galvas
smadzeņu trauma vai asiņošana, nesen veikta galvas smadzeņu vai acs operācija); - ja Jums ir pastiprināta nosliece uz asiņošanu. Tā var būt iedzimta, ar nezināmu cēloni vai citu
zāļu izraisīta; - ja Jūs lietojat zāles, kas iespaido asins recēšanu (piem., varfarīns, rivaroksabāns, apiksabāns vai
heparīns), izņemot antikoagulantu terapijas maiņas gadījumus, kad Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un tā caurlaidības nodrošināšanai tiek lietots heparīns, vai kamēr Jūsu sirdsdarbība atjaunojas normālā stāvoklī, izmantojot procedūru, ko sauc par katetra ablācijas procedūru priekškambaru mirdzaritmijas ārstēšanai; - ja Jums ir nopietni pavājināta aknu darbība vai aknu slimība, kas, iespējams, var izraisīt nāvi;
152

- ja Jūs lietojat iekšķīgi ketokonazolu vai itrakonazolu, zāles, kas ārstē sēnīšu infekcijas; - ja Jūs lietojat iekšķīgi ciklosporīnu- zāles, kas novērš orgānu atgrūšanu pēc transplantācijas; - ja Jūs lietojat dronedaronu, zāles, kuras lieto, lai ārstētu sirdsdarbības traucējumus; - ja Jums ir mākslīga sirds vārstule, kuras dēļ nepieciešama pastāvīga asins šķidrināšana.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Pradaxa lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums iespējams vajadzēs arī konsultēties ar Jūsu ārstu Pradaxa terapijas laikā, ja parādās simptomi vai ja Jums nepieciešama operācija.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijis medicīnisks stāvoklis vai slimība, īpaši kāda no šajā sarakstā iekļautajām:
- ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, piemēram:  ja Jums nesen ir bijusi asiņošana;  ja Jums pēdējā mēneša laikā veikta biopsija (ķirurģiska audu izņemšana);  ja Jums bijusi nopietna trauma (piemēram, kaula lūzums, galvas trauma vai jebkāda trauma, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska ārstēšana);  ja Jums ir barības vada vai kuņģa iekaisums;  ja Jums ir problēmas, kas saistītas ar kuņģa sulas atvilni barības vadā;  ja Jūs saņemat zāles, kas var palielināt asiņošanas risku. Skatīt turpmāk „Citas zāles un Pradaxa”;  ja Jūs lietojat pretiekaisuma līdzekļus, piemēram, diklofenaku, ibuprofēnu, piroksikāmu  ja Jums ir sirds infekcija (bakteriāls endokardīts);  ja Jūs zināt, ka Jums ir nieru funkcijas traucējumi, vai Jums ir dehidratācijas pazīmes (tādi simptomi kā- slāpes un samazināta apjoma, tumšas krāsas (koncentrēts) urīns);  ja esat vecāks par 75 gadiem;  ja Jūsu ķermeņa masa ir 50 kg vai mazāk.
- ja Jums ir bijusi sirdslēkme vai Jums ir diagnosticēts stāvoklis, kas palielina sirdslēkmes risku.
- ja Jums ir aknu slimība, kas ir saistīta ar asins izmeklējumu rezultātu pārmaiņām. Šādā gadījuma Pradaxa lietošana nav ieteicama.
Īpaša piesardzība, lietojot Pradaxa, nepieciešama šādos gadījumos
- ja Jums nepieciešama operācija: šādā gadījumā palielināta asiņošanas riska dēļ operācijas laikā un neilgi pēc tās Pradaxa lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc. Ļoti svarīgi Pradaxa ir lietot precīzi tajos laikos pirms un pēc operācijas, kā noteicis ārsts.
- ja operācijas laikā mugurkaula kanālā jāievada katetrs vai jāveic injekcija (piem., lai nodrošinātu epidurālo vai spinālo anestēziju, vai ievadītu pretsāpju līdzekļus):  ļoti svarīgi Pradaxa ir lietot precīzi tajos laikos pirms un pēc operācijas, kā noteicis ārsts;  nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pēc anestēzijas izbeigšanās Jums ir nejutīgas vai nespēcīgas kājas, apgrūtināta vēdera izeja vai urinēšana, jo šādā gadījumā nepieciešama neatliekama palīdzība.
- ja Jūs nokrītat vai gūstat traumu terapijas laikā, it īpaši, ja sasitat galvu. Lūdzu, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību. Jums būtu jākonsultējas ar ārstu, jo Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
- ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
153

Bērni un pusaudži
Pradaxa nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Pradaxa
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi pirms Pradaxa lietošanas ir pastāstīt ārstam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- zāles, kas mazina asinsreci (piemēram, varfarīns, fenprokoumons, acenokumarols, heparīns, klopidogrels, prazugrels, tikagrelors, rivaroksabāns, acetilsalicilskābe);
- zāles pret sēnīšu infekcijām (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu), izņemot gadījumus, kad tās tiek lietotas tikai uz ādas;
- zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, amiodaronu, dronedaronu, hinidīnu, verapamilu). Ja lietojat amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu saturošas zāles, ārsts Jums var likt samazināt Pradaxa devu atkarībā no slimības, kuras dēļ Jums nozīmēta Pradaxa. Skatīt arī 3. punktu.
- zāles, kas novērš orgānu atgrūšanu pēc transplantācijas (piemēram, takrolims, ciklosporīns); - pretiekaisuma un pretsāpju līdzekļus (piemēram, acetilsalicilskābi, ibuprofēnu, diklofenaku); - asinszāli saturošus līdzekļus - augu izcelsmes zāles pret depresiju; - zāles depresijas ārstēšanai- selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus vai serotonīna-
norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitorus; - rifampicīnu vai klaritromicīnu (antibiotiskus līdzekļus); - pretvīrusu zāles pret AIDS (piemēram, ritonavīru); - atsevišķas zāles epilepsijas ārstēšanai (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Pradaxa ietekme uz grūtniecību un nedzimušo bērnu nav zināma. Jūs nedrīkstat lietot Pradaxa, ja Jums iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts neieteic, ka tas ir droši. Ja esat sieviete dzemdēt spējīgā vecumā, Jums jāizvairās no grūtniecības iestāšanās Pradaxa lietošanas laikā.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Pradaxa lietošanas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Pradaxa ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav konstatēta.
3. Kā lietot Pradaxa
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Lietojiet Pradaxa kā rekomendēts sekojošos gadījumos:
Asins recekļa veidošanās profilakse pēc ceļa vai gūžas locītavas protezēšanas
Ieteicamā deva ir 220 mg vienu reizi dienā (2 kapsulas pa 110 mg).
Ja Jūsu nieru darbība ir kļuvusi vairāk nekā divas reizes vājāka vai Jūsu vecums ir 75 gadi un vairāk, ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā (2 kapsulas pa 75 mg).
Ja lietojat amiodaronu, hinidīnu vai verapamilu saturošas zāles, ieteicamā Pradaxa deva ir 150 mg vienreiz dienā (2 kapsulas pa 75 mg).
154

Ja lietojat verapamilu saturošas zāles un Jūsu nieru darbība ir kļuvusi vairāk nekā divas reizes vājāka, Jums nepieciešama samazināta Pradaxa deva (75 mg), jo var būt paaugstināts asiņošanas risks. Abu veidu operāciju gadījumā: terapiju nedrīkst sākt, ja ir asiņošana no operācijas vietas. Ja terapiju nevar sākt līdz nākamai dienai pēc operācijas, ārstēšana jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā. Pēc ceļa locītavas protezēšanas operācijas Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1 – 4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu. Vēlāk 2 kapsulas vienu reizi dienā jālieto kopā 10 dienas.
Pēc gūžas locītavas protezēšanas operācijas
Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1 – 4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu. Vēlāk 2 kapsulas vienu reizi dienā jālieto kopā 28 – 35 dienas.
Smadzenēs vai ķermenī esoša asinsvada nosprostošanās, asins recekļa veidošanās dēļ, profilakse pēc sirdsdarbības traucējumiem un kāju un plaušu vēnās esošu asins recekļu ārstēšana, tai skaitā atkārtotas asins recekļu veidošanās kāju un plaušu vēnās novēršana Ieteicamā deva ir 300 mg, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai divas reizes dienā. Ja esat 80 gadus vecs vai vecāks, Pradaxa ieteicamā deva ir 220 mg, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā. Ja lietojat verapamilu saturošas zāles, Jums nepieciešama samazināta Pradaxa deva 220 mg, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā, jo var būt paaugstināts asiņošanas risks. Ja Jums varētu būt paaugstināts asiņošanas risks, Jūsu ārsts var izlemt parakstīt Jums Pradaxa 220 mg devā, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā. Jūs varat turpināt lietot Pradaxa, ja Jūsu sirdsdarbību nepieciešams atjaunot līdz normālai, izmantojot procedūru, ko sauc par kardioversiju. Lietojiet Pradaxa, kā ārsts Jums teicis. Ja asinsvadā ir ievietota medicīnas ierīce (stents), lai to turētu atvērtu procedūrā, ko sauc par perkutānu koronāro intervenci ar stentēšanu, Jūs var ārstēt ar Pradaxa pēc tam, kad Jūsu ārsts ir nolēmis, ka tiek sasniegta normāla asins koagulācijas kontrole. Lietojiet Pradaxa, kā ārsts Jums teicis.
Kā lietot Pradaxa
Pradaxa var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens lai nodrošinātu kapsulas nokļūšanu kuņģī. Kapsulu nedrīkst atvērt, košļāt vai izbērt peletes no kapsulas, jo tas var palielināt asiņošanas risku. Norādījumi par blisteru atvēršanu Šajās ilustrācijās parādīts kā Pradaxa kapsula jāizņem no blistera
Pa perforācijas līniju noplēsiet vienu blisteri no blisterplāksnītes
155

Noņemiet klājošo foliju un izņemiet kapsulu.
 Nespiediet kapsulas cauri blistera folijai.  Neatplēsiet blistera foliju, kamēr kapsula nav nepieciešama.
Norādījumi par rīkošanos ar pudeli
 Lai atvērtu, piespiediet un pagrieziet.  Pēc kapsulas izņemšanas un uzreiz pēc devas lietošanas, uzlieciet pudelītei vāciņu atpakaļ un to
stingri aizveriet.
Antikoagulanta terapijas maiņa
Nemainiet antikoagulantu terapiju, ja ārsts to nav īpaši teicis.
Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts
Pārāk lielas Pradaxa devas lietošana palielina asiņošanas risku. Ja esat lietojis pārāk daudz Pradaxa kapsulu, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ir pieejamas īpašas ārstēšanas iespējas.
Ja esat aizmirsis lietot Pradaxa Asins recekļa veidošanās profilakse pēc ceļa vai gūžas locītavas protezēšanas Turpiniet lietot savu Pradaxa dienas devu tai pašā laikā nākamajā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Smadzenēs vai ķermenī esoša asinsvada nosprostošanās asins recekļa veidošanās dēļ, profilakse pēc sirdsdarbības traucējumiem un kāju un plaušu vēnās esošu asins recekļu ārstēšana, tai skaitā atkārtotas asins recekļu veidošanās kāju un plaušu vēnās novēršana Aizmirsto devu var lietot līdz brīdim, kad līdz nākamās devas lietošanas laikam atlikušas 6 stundas. Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 6 stundām, aizmirstā deva jāizlaiž. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Pradaxa
Lietojiet Pradaxa tieši kā, kā ārsts parakstījis. Nepārtrauciet Pradaxa lietošanu, iepriekš to nepārrunājot ar ārstu, jo, ja pārtrauksiet ārstēšanu pārāk ātri, var palielināties asins recekļa veidošanās risks. Ja pēc Pradaxa lietošanas Jums parādās gremošanas traucējumi, sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pradaxa ietekmē asinsreci, tāpēc vairums blakusparādību ir saistītas ar tādiem simptomiem, kā zilumu veidošanās vai asiņošana. Var rasties nozīmīga vai smaga asiņošana – tā ir smagākā blakusparādība – un, neatkarīgi no lokalizācijas, novest pie darba nespējas, dzīvībai bīstama vai pat fatāla iznākuma. Dažos gadījumos asiņošana var nebūt redzama.
156

Ja Jums sākas asiņošana, kas pati neapstājas, vai ir stipras asiņošanas pazīmes (neparasts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizkaidrojama tūska), nekavējoties informējiet ārstu. Jūsu ārsts var izlemt rūpīgāk novērot Jūs vai mainīt Jūsu zāles.
Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni.
Zemāk norādītās iespējamās blakusparādības sagrupētas to rašanās biežuma secībā.
Asins recekļa veidošanās profilakse pēc ceļa vai gūžas locītavas protezēšanas
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - Hemoglobīna līmeņa samazināšanās (eritrocītos esoša viela) - Neparasti rezultāti aknu funkcionālajos testos
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  Iespējama deguna asiņošana, asiņošana kuņģī vai zarnās, asiņošana no dzimumlocekļa/maksts vai
no urīnceļiem (ieskaitot asinis urīnā, kas iekrāso urīnu sārtā vai sarkanā krāsā), no hemoroīdiem, no taisnās zarnas, no ievainojuma vietas, zemādā, locītavās, no vai pēc ievainojuma no ievainojuma vietas vai pēc operācijas  Hematomas veidošanās vai asiņošana no ķirurģiska griezuma vietas  Asinis izkārnījumos, ko konstatē analīzēs  Eritrocītu (sarkano asins šūnu) samazināšanās asinīs  Samazināta eritrocītu proporcija asinīs  Alerģiska reakcija  Vemšana  Bieža vai šķidra vēdera izeja  Nelabums  Izdalījumi no brūces (šķidruma sūkšanās no operācijas brūces) - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis - Ādas vai acu baltumu dzelte, kuras cēlonis ir aknu darbības traucējumi vai asins sastāva pārmaiņas
Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): - Asiņošana - Iespējama asiņošana galvas smadzenēs, ķirurģiska griezuma vietā, injekcijas veikšanas vietā vai
no vietas, kur vēnā ievietots katetrs - Izdalījumi ar asins piejaukumu no vietas, kur vēnā ievietots katetrs - Atklepošana ar asinīm vai krēpas ar asins piejaukumu - Trombocītu skaita samazināšanās asinīs - Eritrocītu skaita samazināšanās asinīs pēc operācijas - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada sejas vai kakla pietūkumu - Ādas izsitumi raksturīgā tumši sarkanā krāsa, piepacelti, niezoši, kuri rodas alerģiskas reakcijas
rezultātā - Pēkšņas izmaiņas ādā, kas ietekmē tās krāsu un izskatu - Nieze - Kuņģa vai zarnu čūla (ieskaitot barības vada čūlu) - Iekaisums barības vadā un kuņģī - Kuņģa sulas atvilnis barības vadā - Vēdera sāpes vai kuņģa sāpes - Gremošanas traucējumi - Apgrūtināta rīšana - Šķidruma sūkšanās no brūces - Šķidruma sūkšanās no brūces pēc operācijas
157

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - Apgrūtināta elpošana vai sēkšana
Smadzenēs vai ķermenī esoša asinsvada nosprostošanās asins recekļa veidošanās dēļ, profilakse pēc sirdsdarbības traucējumiem
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - Iespējama deguna asiņošana, asiņošana kuņģī vai zarnās, asiņošana no dzimumlocekļa/maksts vai
no urīnceļiem (ieskaitot asinis urīnā, kas iekrāso urīnu sārtā vai sarkanā krāsā), vai zemādā - Eritrocītu (sarkano asins šūnu) samazināšanās asinīs - Vēdera sāpes vai kuņģa sāpes - Gremošanas traucējumi - Bieža vai šķidra vēdera izeja - Nelabums
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  Asiņošana  Iespējama asiņošana no hemoroīdiem, no taisnās zarnas vai galvas smadzenēs  Hematomas veidošanās  Atklepošana ar asinīm vai krēpas ar asins piejaukumu  Trombocītu skaita samazināšanās asinīs  Hemoglobīna līmeņa samazināšanās (eritrocītos esoša viela)  Alerģiska reakcija  Pēkšņas izmaiņas ādā, kas ietekmē tās krāsu un izskatu  Nieze  Kuņģa vai zarnu čūla (ieskaitot barības vada čūlu)  Iekaisums barības vadā un kuņģī  Kuņģa sulas atvilnis barības vadā  Vemšana  Apgrūtināta rīšana  Neparasti rezultāti aknu funkcionālajos testos
Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): - Iespējama asiņošana locītavās, ķirurģiska griezuma vietā, no ievainojuma, injekcijas veikšanas
vietā vai no vietas, kur vēnā ievietots katetrs - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada sejas vai kakla pietūkumu - Ādas izsitumi raksturīgā tumši sarkanā krāsa, piepacelti, niezoši, kuri rodas alerģiskas reakcijas
rezultātā - Samazināta eritrocītu proporcija asinīs - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis - Ādas vai acu baltumu dzelte, kuras cēlonis ir ar aknām vai asinīm saistīti traucējumi
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - Apgrūtināta elpošana vai sēkšana
Klīniskajā pētījumā sirdslēkmes skaitliski biežāk novēroja Pradaxa lietotājiem, salīdzinot ar varfarīnu. Kopējais gadījumu skaits bija zems.
Kāju un plaušu vēnās esošu asins recekļu ārstēšana, tai skaitā atkārtotas asins recekļu veidošanās kāju un/vai plaušu vēnās novēršana
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - Iespējama asiņošana no deguna, kuņģī vai zarnās, no taisnās zarnas, no dzimumlocekļa/maksts,
urīnceļiem (tai skaitā asinis urīnā, kas iekrāso urīnu sārtā vai sarkanā krāsā) vai zem ādas - Gremošanas traucējumi
158

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - Asiņošana - Iespējama asiņošana locītavās vai traumas vietā - Iespējama hemoroīdu asiņošana - Eritrocītu skaita samazināšanās asinīs - Hematomas veidošanās - Asiņu vai asiņainu krēpu atkrēpošana - Alerģiska reakcija - Pēkšņas izmaiņas ādā, kas ietekmē tās krāsu un izskatu - Nieze - Kuņģa vai zarnu čūla - Barības vada un kuņģa iekaisums - Kuņģa sulas atvilnis barības vadā - Slikta dūša - Vemšana - Vēdersāpes - Bieža mīksta vai šķidra vēdera izeja - Neparasti aknu darbības laboratorisko analīžu rezultāti - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - Iespējama asiņošana no ķirurģiskā iegriezuma vietas, no vietas, kur vēnā veikta injekcija vai
ievietots katetrs, vai galvas smadzeņu asiņošana - Trombocītu skaita samazināšanās asinīs - Nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni - Nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa sejas vai rīkles pietūkumu - Tumši sarkani, piepacelti, niezoši sacietējumi uz ādas, kas radušies alerģiskas reakcijas dēļ - Apgrūtināta rīšana - Sarkano asins šūnu īpatsvara samazināšanās asinīs
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - Apgrūtināta elpošana vai sēkšana - Hemoglobīna (sarkanajās asins šūnās esošās vielas) daudzuma samazināšanās asinīs - Sarkano asins šūnu skaita samazināšanās asinīs - Ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā, ko izraisa aknu darbības traucējumi vai asins
sastāva pārmaiņas
Klīnisko pētījumu programmā sirdslēkmju biežums bija lielāks Pradaxa lietotājiem, salīdzinot ar varfarīnu. Kopējais gadījumu skaits bija zems. Nebija skaitliskas atšķirības sirdslēkmju biežumā starp Pradaxa lietotājiem un placebo.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pradaxa
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteris: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
159

Pudele: Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā. Uzglabājiet pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Pradaxa satur - Aktīvā viela ir: dabigatrāns. Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta
veidā). - Citas sastāvdaļas ir vīnskābe, akācija, hipromeloze, dimetikons 350, talks un
hidroksipropilceluloze. - Kapsulas apvalks satur karaginānu, kālija hlorīdu, titāna dioksīdu, indigokarmīnu un
hipromelozi. - Melnā apdrukas tinte satur šellaku, melno dzelzs oksīdu un kālija hidroksīdu. Pradaxa ārējais izskats un iepakojums Pradaxa 110 mg ir cietās kapsulas ar necaurspīdīgu, gaiši zilu vāciņu un necaurspīdīgu, gaiši zilu korpusu. Uz kapsulas vāciņa uzdrukāts Boehringer Ingelheim logo, bet korpusa – "R110". Pradaxa ir pieejama iepakojumā pa 10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 kapsulai, vairāku kastīšu iepakojumā, kurā ir 3 iepakojumi pa 60 x 1 cietajai kapsulai (180 cietās kapsulas) vai 2 iepakojumi pa 50 x 1 cietajai kapsulai (100 cietās kapsulas) perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Turklāt, Pradaxa ir pieejama kastītē pa 60 x 1 kapsulai perforētos, baltos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Pradaxa 110 mg cietās kapsulas pieejamas arī polipropilēna (plastmasas) pudelēs pa 60 cietajām kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
160

Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija un Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Vācija
161

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

162

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/

163

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Pradaxa 150 mg cietās kapsulas dabigatranum etexilatum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pradaxa lietošanas 3. Kā lietot Pradaxa 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pradaxa 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam tās lieto
Pradaxa satur aktīvo vielu dabigatrāna eteksilātu un pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antikoagulantiem. Tā darbojas, organismā bloķējot vielu, kas ir iesaistīta asins recekļa veidošanā.
Pradaxa lieto pieaugušajiem, lai:
- novērstu asins recekļu veidošanos galvas smadzenēs (insults) un citos ķermeņa asinsvados, ja Jums ir noteikta veida neregulāra sirdsdarbība, ko sauc par nevalvulāru priekškambaru mirdzaritmiju, un vismaz viens papildu riska faktors;
- ārstētu asins recekļus kāju un plaušu vēnās un novērstu atkārtotu asins recekļu veidošanos kāju un plaušu vēnās.
2. Kas Jums jāzina pirms Pradaxa lietošanas
Nelietojiet Pradaxa šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret dabigatrāna eteksilātu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jums ir stipri pavājināta nieru darbība; - ja Jums pašlaik ir asiņošana; - ja Jums ir kāda orgāna slimība, kas palielina smagas asiņošanas risku (piem., kuņģa čūla, galvas
smadzeņu trauma vai asiņošana, nesen veikta galvas smadzeņu vai acs operācija); - ja Jums ir pastiprināta nosliece uz asiņošanu. Tā var būt iedzimta, ar nezināmu cēloni vai citu
zāļu izraisīta; - ja Jūs lietojat zāles, kas iespaido asins recēšanu (piem., varfarīns, rivaroksabāns, apiksabāns vai
heparīns), izņemot antikoagulantu terapijas maiņas gadījumus, kad Jums ir venozs vai arteriāls katetrs un tā caurlaidības nodrošināšanai tiek lietots heparīns, vai kamēr Jūsu sirdsdarbība atjaunojas normālā stāvoklī, izmantojot procedūru, ko sauc par katetra ablācijas procedūru priekškambaru mirdzaritmijas ārstēšanai; - ja Jums ir nopietni pavājināta aknu darbība vai aknu slimība, kas, iespējams, var izraisīt nāvi; - ja Jūs lietojat iekšķīgi ketokonazolu vai itrakonazolu, zāles, kas ārstē sēnīšu infekcijas; - ja Jūs lietojat iekšķīgi ciklosporīnu - zāles, kas novērš orgānu atgrūšanu pēc transplantācijas;
164

- ja Jūs lietojat dronedaronu, zāles, kuras lieto, lai ārstētu sirdsdarbības traucējumus; - ja Jums ir mākslīga sirds vārstule, kuras dēļ nepieciešama pastāvīga asins šķidrināšana.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Pradaxa lietošanas konsultējieties ar ārstu. Jums iespējams vajadzēs arī konsultēties ar Jūsu ārstu Pradaxa terapijas laikā, ja parādās simptomi vai ja Jums nepieciešama operācija.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijis medicīnisks stāvoklis vai slimība, īpaši kāda no šajā sarakstā iekļautajām:
- ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, piemēram:  ja Jums nesen ir bijusi asiņošana;  ja Jums pēdējā mēneša laikā veikta biopsija (ķirurģiska audu izņemšana);  ja Jums bijusi nopietna trauma (piemēram, kaula lūzums, galvas trauma vai jebkāda trauma, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska ārstēšana);  ja Jums ir barības vada vai kuņģa iekaisums;  ja Jums ir problēmas, kas saistītas ar kuņģa sulas atvilni barības vadā;  ja Jūs saņemat zāles, kas var palielināt asiņošanas risku. Skatīt turpmāk „Citas zāles un Pradaxa”;  ja Jūs lietojat pretiekaisuma līdzekļus, piemēram, diklofenaku, ibuprofēnu, piroksikāmu;  ja Jums ir sirds infekcija (bakteriāls endokardīts);  ja Jūs zināt, ka Jums ir nieru funkcijas traucējumi, vai Jums ir dehidratācijas pazīmes (tādi simptomi kā- slāpes un samazināta apjoma, tumšas krāsas (koncentrēts) urīns);  ja esat vecāks par 75 gadiem;  ja Jūsu ķermeņa masa ir 50 kg vai mazāk.
- ja Jums ir bijusi sirdslēkme vai Jums ir diagnosticēts stāvoklis, kas palielina sirdslēkmes risku.
- ja Jums ir aknu slimība, kas ir saistīta ar asins izmeklējumu rezultātu pārmaiņām. Šādā gadījuma Pradaxa lietošana nav ieteicama.
Īpaša piesardzība, lietojot Pradaxa, nepieciešama šādos gadījumos
- ja Jums nepieciešama operācija: šādā gadījumā palielināta asiņošanas riska dēļ operācijas laikā un neilgi pēc tās Pradaxa lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc. Ļoti svarīgi Pradaxa ir lietot precīzi tajos laikos pirms un pēc operācijas, kā noteicis ārsts.
- ja operācijas laikā mugurkaula kanālā jāievada katetrs vai jāveic injekcija (piem., lai nodrošinātu epidurālo vai spinālo anestēziju, vai ievadītu pretsāpju līdzekļus):  ļoti svarīgi Pradaxa ir lietot precīzi tajos laikos pirms un pēc operācijas, kā noteicis ārsts;  nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pēc anestēzijas izbeigšanās Jums ir nejutīgas vai nespēcīgas kājas, apgrūtināta vēdera izeja vai urinēšana, jo šādā gadījumā nepieciešama neatliekama palīdzība.
- ja Jūs nokrītat vai gūstat traumu terapijas laikā, it īpaši, ja sasitat galvu. Lūdzu, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību. Jums būtu jākonsultējas ar ārstu, jo Jums var būt paaugstināts asiņošanas risks.
- ja Jūs zināt, ka Jums ir slimība, ko sauc par antifosfolipīdu sindromu (imūnsistēmas traucējumi, kas izraisa paaugstinātu asins recekļu rašanās risku), izstāstiet to savam ārstam, kurš izlems, vai varētu būt nepieciešams mainīt ārstēšanu.
165

Bērniem un pusaudži
Pradaxa nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Pradaxa
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi pirms Pradaxa lietošanas ir pastāstīt ārstam, ja lietojat kādas no turpmāk minētajām zālēm:
- zāles, kas mazina asinsreci (piemēram, varfarīns, fenprokoumons, acenokumarols, heparīns, klopidogrels, prazugrels, tikagrelors, rivaroksabāns, acetilsalicilskābe);
- zāles pret sēnīšu infekcijām (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu), izņemot gadījumus, kad tās tiek lietotas tikai uz ādas;
- zāles sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, amiodaronu, dronedaronu, hinidīnu, verapamilu). Ja lietojat verapamilu saturošas zāles, ārsts Jums liks samazināt Pradaxa devu. Skatīt 3. punktu
- zāles, kas novērš orgānu atgrūšanu pēc transplantācijas (piemēram, takrolims, ciklosporīns); - pretiekaisuma un pretsāpju līdzekļus (piemēram, acetilsalicilskābi, ibuprofēnu, diklofenaku); - asinszāli saturošus līdzekļus - augu izcelsmes zāles pret depresiju; - zāles depresijas ārstēšanai- selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus vai serotonīna-
norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitorus; - rifampicīnu vai klaritromicīnu (antibiotiskus līdzekļus); - pretvīrusu zāles pret AIDS (piemēram, ritonavīru); - atsevišķas zāles epilepsijas ārstēšanai (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu).
Grūtniecība un barošana ar krūti
Pradaxa ietekme uz grūtniecību un nedzimušo bērnu nav zināma. Jūs nedrīkstat lietot Pradaxa, ja Jums iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts neieteic, ka tas ir droši. Ja esat sieviete dzemdēt spējīgā vecumā, Jums jāizvairās no grūtniecības iestāšanās Pradaxa lietošanas laikā.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Pradaxa lietošanas laikā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Pradaxa ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav konstatēta.
3. Kā lietot Pradaxa
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ieteicamā deva ir 300 mg, lietojot pa vienai 150 mg kapsulai divas reizes dienā.
Ja esat 80 gadus vecs vai vecāks, Pradaxa ieteicamā deva ir 220 mg, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā.
Ja lietojat verapamilu saturošas zāles, Jums nepieciešama samazināta Pradaxa deva 220 mg, lietojot vienu 110 mg kapsulu divas reizes dienā, jo var būt paaugstināts asiņošanas risks.
Ja Jums varētu būt paaugstināts asiņošanas risks, Jūsu ārsts var izlemt parakstīt Jums Pradaxa 220 mg devā, lietojot pa vienai 110 mg kapsulai divas reizes dienā.
Jūs varat turpināt lietot Pradaxa, ja Jūsu sirdsdarbību nepieciešams atjaunot līdz normālai, izmantojot procedūru, ko sauc par kardioversiju, vai procedūru, ko sauc par katetra ablācijas procedūru priekškambaru mirdzaritmijas ārstēšanai. Lietojiet Pradaxa, kā ārsts Jums teicis.
166

Ja asinsvadā ir ievietota medicīnas ierīce (stents), lai to turētu atvērtu procedūrā, ko sauc par perkutānu koronāro intervenci ar stentēšanu, Jūs var ārstēt ar Pradaxa pēc tam, kad Jūsu ārsts ir nolēmis, ka tiek sasniegta normāla asins koagulācijas kontrole. Lietojiet Pradaxa, kā ārsts Jums teicis. Kā lietot Pradaxa Pradaxa var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, lai nodrošinātu kapsulas nokļūšanu kuņģī. Nedrīkst kapsulu atvērt, košļāt un izņemt kapsulas saturu, jo tas var paaugstināt asiņošanas risku. Norādījumi par blisteru atvēršanu Šajās ilustrācijās parādīts kā Pradaxa kapsula jāizņem no blistera
Pa perforācijas līniju noplēsiet vienu blisteri no blisterplāksnītes
Noņemiet klājošo foliju un izņemiet kapsulu.  Nespiediet kapsulas cauri blistera folijai.  Neatplēsiet blistera foliju, pirms kapsula nepieciešama. Norādījumi par rīkošanos ar pudeli  Lai atvērtu, piespiediet un pagrieziet.  Pēc kapsulas izņemšanas un uzreiz pēc devas lietošanas, uzlieciet pudelītei vāciņu atpakaļ un to
stingri aizveriet. Antikoagulanta terapijas maiņa Nemainiet antikoagulantu terapiju, ja ārsts to nav īpaši teicis. Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts Pārāk lielas Pradaxa devas lietošana palielina asiņošanas risku. Ja esat lietojis pārāk daudz Pradaxa kapsulu, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ir pieejamas īpašas ārstēšanas iespējas. Ja esat aizmirsis lietot Pradaxa Aizmirsto devu var lietot līdz brīdim, kad līdz nākamās devas lietošanas laikam atlikušas 6 stundas. Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 6 stundām, aizmirstā deva jāizlaiž. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
167

Ja pārtraucat lietot Pradaxa
Lietojiet Pradaxa tieši kā, kā ārsts parakstījis. Nepārtrauciet Pradaxa lietošanu, iepriekš to nepārrunājot ar ārstu, jo, ja pārtrauksiet ārstēšanu pārāk ātri, var palielināties asins recekļa veidošanās risks. Ja pēc Pradaxa lietošanas Jums parādās gremošanas traucējumi, sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pradaxa ietekmē asinsreci, tāpēc vairums blakusparādību ir saistītas ar tādiem simptomiem, kā zilumu veidošanās vai asiņošana. Var rasties nozīmīga vai smaga asiņošana – tā ir smagākā blakusparādība – un, neatkarīgi no lokalizācijas, novest pie darba nespējas, dzīvībai bīstama vai pat fatāla iznākuma. Dažos gadījumos asiņošana var nebūt redzama.
Ja Jums sākas asiņošana, kas pati neapstājas, vai ir stipras asiņošanas pazīmes (neparasts vājums, nogurums, bālums, reibonis, galvassāpes vai neizkaidrojama tūska), nekavējoties informējiet ārstu. Jūsu ārsts var izlemt rūpīgāk novērot Jūs vai mainīt Jūsu zāles.
Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni.
Zemāk norādītās iespējamās blakusparādības sagrupētas to rašanās biežuma secībā.
Smadzenēs vai ķermenī esoša asinsvada nosprostošanās asins recekļa veidošanās dēļ, profilakse pēc sirdsdarbības traucējumiem
Bieži (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): - Iespējama deguna asiņošana, asiņošana kuņģī vai zarnās, asiņošana no dzimumlocekļa/maksts vai
no urīnceļiem (ieskaitot asinis urīnā, kas iekrāso urīnu sārtā vai sarkanā krāsā), vai zemādā - Eritrocītu (sarkano asins šūnu) samazināšanās asinīs - Vēdera sāpes vai kuņģa sāpes - Gremošanas traucējumi - Bieža vai šķidra vēdera izeja - Nelabums
Retāk (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem):  Asiņošana  Iespējama asiņošana no hemoroīdiem, no taisnās zarnas vai galvas smadzenēs  Hematomas veidošanās  Atklepošana ar asinīm vai krēpas ar asins piejaukumu  Trombocītu skaita samazināšanās asinīs  Hemoglobīna līmeņa samazināšanās (eritrocītos esoša viela)  Alerģiska reakcija  Pēkšņas izmaiņas ādā, kas ietekmē tās krāsu un izskatu  Nieze  Kuņģa vai zarnu čūla (ieskaitot barības vada čūlu)  Iekaisums barības vadā un kuņģī  Kuņģa sulas atvilnis barības vadā  Vemšana  Apgrūtināta rīšana  Neparasti rezultāti aknu funkcionālajos testos
168

Reti (var skart ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem): - Iespējama asiņošana locītavās, ķirurģiska griezuma vietā, no ievainojuma, injekcijas veikšanas
vietā vai no vietas, kur vēnā ievietots katetrs - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada apgrūtinātu elpošanu vai reiboni - Bīstama alerģiska reakcija, kas rada sejas vai kakla pietūkumu - Ādas izsitumi raksturīgā tumši sarkanā krāsa, piepacelti, niezoši, kuri rodas alerģiskas reakcijas
rezultātā - Samazināta eritrocītu proporcija asinīs - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis - Ādas vai acu baltumu dzelte, kuras cēlonis ir aknu darbības traucējumi vai asins sastāva
pārmaiņas
Nav zināmi ( biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - Apgrūtināta elpošana vai sēkšana
Klīniskajā pētījumā sirdslēkmes skaitliski biežāk novēroja Pradaxa lietotājiem, salīdzinot ar varfarīnu. Kopējais gadījumu skaits bija zems.
Kāju un plaušu vēnās esošu asins recekļu ārstēšana, tai skaitā atkārtotas asins recekļu veidošanās kāju un/vai plaušu vēnās novēršana
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - Iespējama asiņošana no deguna, kuņģī vai zarnās, no taisnās zarnas, no dzimumlocekļa/maksts,
urīnceļiem (tai skaitā asinis urīnā, kas iekrāso urīnu sārtā vai sarkanā krāsā) vai zem ādas - Gremošanas traucējumi
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - Asiņošana - Iespējama asiņošana locītavās vai traumas vietā - Iespējama hemoroīdu asiņošana - Eritrocītu skaita samazināšanās asinīs - Hematomas veidošanās - Asiņu vai asiņainu krēpu atkrēpošana - Alerģiska reakcija - Pēkšņas izmaiņas ādas, kas ietekmē tās krāsu un izskatu - Nieze - Kuņģa vai zarnu čūla - Barības vada un kuņģa iekaisums - Kuņģa sulas atvilnis barības vadā - Slikta dūša - Vemšana - Vēdersāpes - Bieža mīksta vai šķidra vēdera izeja - Neparasti aknu darbības laboratorisko analīžu rezultāti - Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - Iespējama asiņošana no ķirurģiskā iegriezuma vietas, no vietas, kur vēnā veikta injekcija vai
ievietots katetrs, vai galvas smadzeņu asiņošana - Trombocītu skaita samazināšanās asinīs - Nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni - Nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa sejas vai rīkles pietūkumu - Tumši sarkani, piepacelti, niezoši sacietējumi uz ādas, kas radušies alerģiskas reakcijas dēļ - Apgrūtināta rīšana - Sarkano asins šūnu īpatsvara samazināšanās asinīs
169

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): - Apgrūtināta elpošana vai sēkšana - Hemoglobīna (sarkanajās asins šūnās esošās vielas) daudzuma samazināšanās asinīs - Sarkano asins šūnu skaita samazināšanās asinīs - Ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā, ko izraisa aknu darbības traucējumi vai asins
sastāva pārmaiņas
Klīnisko pētījumu programmā sirdslēkmju biežums bija lielāks Pradaxa lietotājiem, salīdzinot ar varfarīnu. Kopējais gadījumu skaits bija zems. Nebija skaitliskas atšķirības sirdslēkmju biežumā starp Pradaxa lietotājiem un placebo.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pradaxa
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Pradaxa pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteris: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pudele: Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 4 mēnešu laikā. Uzglabājiet pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Pradaxa satur
- Aktīvā viela ir: dabigatrāns. Katra cietā kapsula satur 150 mg dabigatrāna eteksilāta (mesilāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir vīnskābe, akācija, hipromeloze, dimetikons 350, talks un hidroksipropilceluloze.
- Kapsulas apvalks satur karaginānu, kālija hlorīdu, titāna dioksīdu, indigokarmīnu un hipromelozi.
- Melnā apdrukas tinte satur šellaku, melno dzelzs oksīdu un kālija hidroksīdu.
Pradaxa ārējais izskats un iepakojums
Pradaxa 150 mg ir cietās kapsulas ar necaurspīdīgu, gaiši zilu vāciņu un necaurspīdīgu, baltu korpusu. Uz kapsulas vāciņa uzdrukāts Boehringer Ingelheim logo, bet korpusa – "R150".
Pradaxa ir pieejama iepakojumā pa 10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 kapsulai, vairāku kastīšu iepakojumā, kurā ir 3 iepakojumi pa 60 x 1 cietajai kapsulai (180 cietās kapsulas) vai 2 iepakojumi pa 50 x 1 cietajai kapsulai (100 cietās kapsulas) perforētos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.
170

Turklāt, Pradaxa ir pieejama kastītē pa 60 x 1 kapsulai perforētos, baltos alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Pradaxa 150 mg cietās kapsulas pieejamas arī polipropilēna (plastmasas) pudelēs pa 60 cietajām kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija un Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach an der Riss Vācija
171

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

172

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu/

173

PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTĪTE
Pradaxa® dabigatranum etexilatum
 Glabājiet kartīti vienmēr pie sevis  Pārliecinieties, ka lietojat jaunāko versiju
[xxxx 201x] [Boehringer Ingelheim logo
Cienījamais pacient,
Jūsu ārsts ir sācis ārstēt Jūs ar Pradaxa®. Lai Pradaxa® lietošana noritētu droši, lūdzam ņemt vērā šeit sniegto svarīgo informāciju. Tā kā šī pacienta brīdinājuma kartīte satur svarīgu informāciju par Jūsu ārstēšanu, lūdzu glabājiet kartīti vienmēr pie sevis, lai vajadzības gadījumā informētu veselības aprūpes speciālistus par Pradaxa® lietošanu.
[Pradaxa logo]
Informācija pacientiem par Pradaxa®
Par Jūsu ārstēšanu • Pradaxa® sašķidrina asinis, kas novērš bīstamu asins recekļu veidošanos. • Lietojot Pradaxa®, ievērojiet Jūsu ārsta norādījumus. Nekad neizlaidiet devu vai nepārtrauciet lietot Pradaxa® bez konsultēšanās ar ārstu. • Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras šobrīd lietojat. • Pirms jebkādas ķirurģiskas vai invazīvas procedūras pastāstiet ārstam par Pradaxa® lietošanu. • Pradaxa® var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Kapsulu nedrīkst salauzt, košļāt vai atvērt tās saturu.
Kad jāmeklē medicīniskā palīdzība • Pradaxa® lietošana var palielināt asiņošanas risku. Nekavējoties konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajiem asiņošanas pazīmēm: uztūkums, diskomforts, neparastas sāpes vai galvassāpes, reibonis, bālums, vājums, neparasta zilumu veidošanās, deguna asiņošana, smaganu asiņošana, neparasti ilga asiņošana pēc iegriezumiem, neparasta menstruālā asiņošana vai asiņošana no maksts, asinis urīnā, kas var būt sārtā vai brūnā krāsā, sarkanas/melnas krāsas izkārnījumi, atklepošana ar asinīm, asins vai kafijas biezumiem līdzīgu masu atvemšana. • Ja Jūs nokrītat vai gūstat traumu, it īpaši, ja sasitat galvu, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību. • Nepārtrauciet lietot Pradaxa® bez konsultēšanās ar ārstu, ja Jums rodas dedzināšana aiz krūšu kaula, slikta dūša, vemšana, diskomforts vēderā, vēdera uzpūšanās vai sāpes vēdera augšdaļā.
Informācija veselības aprūpes speciālistiem par Pradaxa®
• Pradaxa® ir iekšķīgi lietojams antikoagulants (tiešais trombīna inhibitors). • Pradaxa® lietošana var būt jāpārtrauc pirms ķirurģiskām vai citām invazīvām procedūrām. • Ja rodas smaga asiņošana, Pradaxa® lietošana nekavējoties jāpārtrauc. • Ir pieejamas specifiskas antikoagulējošo darbību neitralizējošas zāles (Praxbind®) (sīkāku
informāciju, lūdzu, skatīt Pradaxa® un Praxbind® zāļu aprakstos). • Pradaxa® no organisma galvenokārt izvadās caur nierēm: jāsaglabā atbilstoša diurēze.
Pradaxa® var izvadīt dialīzes ceļā.
174

Lūdzu izpildiet šo sadaļu vai jautājiet ārstam to izdarīt. Informācija par pacientu _______________________________ (Pacienta vārds) _______________________________ (Dzimšanas datums) _______________________________ (Indikācija antikoagulācijai) _______________________________ (Pradaxa® deva)
175