Piperacillin/Tazobactam Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons vai pudele satur 4000 mg piperacilīna (piperacilīna nātrija sāls veidā) (piperacillinum) un 500 mg tazobaktāma (tazobaktāma nātrija sāls veidā) (tazobactamum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons vai pudele satur 9,44 mmol (217 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Piperacillin/Tazobactam Sandoz ir paredzēts lietošanai šādu infekciju ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem, kuri vecāki par 2 gadiem (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu):

Pieaugušie un pusaudži

- Smaga pneimonija, tostarp hospitālā un ar mākslīgās elpināšanas aparātu saistīta pneimonija.

- Komplicētas urīnceļu infekcijas (tostarp pielonefrīts).

- Komplicētas intraabdominālas infekcijas.

- Ādas un mīksto audu infekcijas ar komplikācijām (tostarp diabētiskās pēdas infekcijas).

Lai ārstētu pacientus ar bakterēmiju, kas attīstās kādas iepriekš minētas infekcijas rezultātā vai arī varētu būt saistīta ar to.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz var lietot, lai ārstētu neitropēniskus pacientus, kuru drudzi varētu

būt izraisījusi bakteriāla infekcija.

Bērni no 2 līdz 12 gadu vecumam

- Komplicētas intraabdominālas infekcijas.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz var lietot, lai ārstētu bērnus ar neitropēniju un drudzi, ja ir aizdomas, ka to varētu būt izraisījusi bakteriāla infekcija.

Ir jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par antibakteriālu līdzekļu atbilstošu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Piperacillin/Tazobactam Sandoz deva un ievadīšanas biežums atkarīgs no infekcijas smaguma un lokalizācijas, kā arī patogēniem mikroorganismiem, kas to varētu būt izraisījuši.

Pieaugušie un pusaudži

Infekcijas

Parastā deva ir 4000 mg piperacilīna/500 mg tazobaktāma reizi 8 stundās.

Neitropēniskiem pacientiem ar nozokomiālu pneimoniju vai bakteriālām infekcijām ieteicamā deva ir 4000 mg piperacilīna/500 mg tazobaktāma reizi 6 stundās. Šo shēmu var izmantot arī tajos gadījumos, kad jāārstē pacienti ar citām indikācijās minētajām infekcijām, ja tās ir īpaši smagas.

Nākamajā tabulā apkopota informācija par ārstēšanas biežumu un ieteicamajām devām pieaugušajiem pacientiem un pusaudžiem atbilstoši indikācijai vai stāvoklim.

Ārstēšanās biežums

Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg

Reizi 6 stundās

Smaga pneimonija

Neitropēniskiem pieaugušajiem ar drudzi, ja ir aizdomas, ka tas ir bakteriālas infekcijas izraisīts

Reizi 8 stundās

Komplicētas urīnceļu infekcijas (tostarp pielonefrīts)

Komplicētas intraabdominālas infekcijas

Ādas un mīksto audu infekcijas (tostarp diabētiskās pēdas infekcijas)

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Intravenozi ievadāmā deva jāpielāgo faktisko nieru darbības traucējumu pakāpei, rīkojoties atbilstoši principam šajā tabulā (katrs pacients rūpīgi jānovēro, lai savlaicīgi konstatētu pazīmes, kas liecina par vielas toksisku iedarbību; zāļu deva un ievadīšanas intervāls jākoriģē atbilstoši situācijai):

Kreatinīna klīrenss

(ml/min.)

Piperacillin/Tazobactam Sandoz (ieteicamā deva)

> 40

Deva nav jāpielāgo

20 – 40

Ieteiktā maksimālā deva: 4000 mg/500 mg reizi 8 stundās

< 20

Ieteiktā maksimālā deva: 4000 mg/500 mg reizi 12 stundās

Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, pēc katra dialīzes perioda jāievada viena piperacilīna/tazobaktāma 2000 mg/250 mg papildu deva, jo hemodialīze 4 stundu laikā no organisma izvada 30–50% piperacilīna.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru darbību un kreatinīna klīrensu, kas pārsniedz 40 ml/min., devu pielāgot nav nepieciešams.

Pediatriskā populācija (2–12 gadu vecumā)

Infekcijas

Nākamajā tabulā apkopots ārstēšanas biežums un deva atbilstoši ķermeņa masai pediatriskiem pacientiem no 2 līdz 12 gadu vecumam, atbilstoši indikācijai vai stāvoklim.

Deva atbilstoši ķermeņa masai/ārstēšanas biežumam

Indikācija/stāvoklis

80 mg piperacilīna/ 10 mg tazobaktāma uz kg ķermeņa masas/ reizi 6 stundās

Neitropēniski bērni ar, iespējams, bakteriālu infekciju izraisītu drudzi*

100 mg piperacilīna/ 12,5 mg tazobaktāma uz kg ķermeņa masas/ reizi 8 stundās

Komplicētas intraabdominālas infekcijas

* Nepārsniegt maksimālo 4000 mg/500 mg devu 30 minūšu laikā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Intravenozi ievadāmā deva jāpielāgo faktisko nieru darbības traucējumu pakāpei, rīkojoties atbilstoši principam šajā tabulā (katrs pacients rūpīgi jānovēro, lai savlaicīgi konstatētu pazīmes, kas liecina par vielas toksisku iedarbību; zāļu deva un ievadīšanas intervāls jākoriģē atbilstoši situācijai).

Kreatinīna klīrenss

(ml/min.)

Piperacillin/Tazobactam Sandoz (ieteicamā deva)

> 50

Deva nav jāpielāgo

≤ 50

70 mg piperacilīna/8,75 mg tazobaktāma/kg reizi 8 stundās

Bērniem, kuriem tiek veikta hemodialīze, pēc katra dialīzes perioda jāievada viena papildu deva 40 mg piperacilīna/5 mg tazobaktāma/kg.

Lietošana bērniem, kuri jaunāki par 2 gadiem

Piperacillin/Tazobactam Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Kontrolētu klīnisko pētījumu dati nav pieejami.

Terapijas ilgums

Parastais terapijas ilgums lielākajai daļai indikāciju ir 5 līdz 14 dienas. Tomēr terapijas ilgums jānosaka, ņemot vērā infekcijas smagumu, patogēno/-s mikroorganismu/-s un pacienta klīnisko un bakterioloģisko progresu.

Ievadīšanas veids

Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg / 500 mg ievada ar intravenozu infūziju (30 minūtēs).

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, citiem penicilīnu grupas antibakteriāliem līdzekļiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Iepriekš konstatētas akūtas smagas alerģiskas reakcijas pret beta-laktāmu grupas aktīvajām vielām (piemēram, cefalosporīnu, monobaktāmu vai karbapenēmu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izvēloties piperacilīnu / tazobaktāmu konkrēta pacienta ārstēšanai, jāņem vērā plaša spektra pussintētiskā penicilīna lietošanas piemērotība atbilstoši tādiem faktoriem kā infekcijas smaguma pakāpe un esoša rezistence pret citiem piemērotiem antibakteriāliem līdzekļiem.

Pirms Piperacillin/Tazobactam Sandoz terapijas sākšanas pacients rūpīgi jāiztaujā, lai pārliecinātos, ka viņam nav bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret penicilīnu grupas antibiotikām, citām beta-laktāmu grupas antibiotikām (piemēram, cefalosporīnu, monobaktāmu vai karbapenēmu) vai citiem alergēniem. Ziņojumos minētas smagas un dažreiz letālas paaugstinātas jutības (anafilaktiskas/anafilaktoīdas [tostarp šoks]) reakcijas pacientiem, kuri tika ārstēti ar penicilīnu grupas antibiotikām, tostarp piperacilīnu / tazobaktāmu. Šīs reakcijas biežāk attīstās pacientiem, kuriem iepriekš konstatēta jutība pret vairākiem alergēniem. Smagu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā antibiotikas ievadīšana jāpārtrauc, nepieciešamības gadījumā jāievada epinefrīns un jāveic citi ārkārtas pasākumi.

Piperacilīns/tazobaktāms var izraisīt smagas blakusparādības, kuras skar ādu, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu, toksisko epidermas nekrolīzi, zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem, kā arī akūtu ģeneralizētu ekzantematozu pustulozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientam attīstās ādas izsitumi, viņš rūpīgi jānovēro, un, ja ādas bojājumi progresē, jāpārtrauc piperacilīna un tazobaktāma kombinācijas lietošana.

Antibiotiku ierosināts pseidomembranozs kolīts var izpausties ar smagu, nepārejošu caureju, kas var apdraudēt dzīvību. Pseidomembranoza kolīta simptomi var attīstīties antibakteriālas terapijas laikā vai pēc tās. Šādos gadījumos Piperacillin/Tazobactam Sandoz lietošana ir jāpārtrauc.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz terapija var veicināt rezistentu organismu veidošanos. Šādi mikroorganismi var izraisīt superinfekcijas.

Dažiem pacientiem, kuri saņem beta-laktāmus, konstatēta asiņošana. Šādas reakcijas dažkārt tikušas saistītas ar normai neatbilstošiem koagulācijas testu rezultātiem, tostarp novirzēm recēšanas laikā, trombocītu agregācijā un protrombīna laikā, un tās biežāk attīstās pacientiem ar nieru mazspēju. Ja pacientam sākas asiņošana, antibiotikas lietošana jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Pacientam var attīstīties leikopēnija un neitropēnija, īpaši ilgstošas terapijas laikā, tāpēc periodiski jāveic hematopoētiskās funkcijas novērtēšana.

Līdzīgi kā ārstēšanas laikā ar citām penicilīnu grupas antibiotikām, pacientiem, kuriem tiek ievadītas lielas devas, īpaši tad, ja šiem pacientiem ir traucēta nieru darbība, var attīstīties neiroloģiskas komplikācijas krampju lēkmju formā.

Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg

Šīs zāles satur 217 mg nātrija katrā flakonā vai pudelē, kas atbilst 11% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija diennakts devas pieaugušajiem.

Pacientiem ar mazām kālija rezervēm, kā arī pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem zāles, kas var pazemināt kālija līmeni, var attīstīties hipokaliēmija; šādiem pacientiem ieteicams periodiski noteikt šā elektrolīta līmeni.

Nieru darbības traucējumi

Iespējamās nefrotoksicitātes dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu) piperacilīns/tazobaktāms piesardzīgi jālieto pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem, kuriem veic hemodialīzi. Intravenozi lietoto zāļu devas un ievadīšanas intervāli jāpielāgo atbilstoši nieru darbības traucējumu pakāpei (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sekundārajā analīzē, izmantojot datus no liela, randomizēti kontrolēta daudzcentru pētījuma, kurā vērtēja glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ) kritiski slimiem pacientiem pēc biežāk izmantoto antibiotiku lietošanas, piperacilīna/tazobaktāma lietošana bija saistīta ar retākiem atgriezeniskas GFĀ uzlabošanās gadījumiem nekā citas antibiotikas. Šajā sekundārajā analīzē secināja, ka piperacilīns/tazobaktāms bija iemesls kavētam nieru atveseļošanās procesam šādiem pacientiem.

Piperacilīna/tazobaktāma lietošana kombinācijā ar vankomicīnu var būt saistīta ar akūtu nieru bojājumu biežuma palielināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nedepolarizējošie muskuļu relaksanti

Piperacilīns, ja to lieto vienlaicīgi ar vekuroniju, veicina vekuronija izraisītās neiromuskulārās blokādes pagarināšanos. Līdzīgā iedarbības mehānisma dēļ sagaidāms, ka piperacilīns pagarinās jebkura nepolarizējoša muskuļu relaksanta izraisītu neiromuskulāru blokādi.

Perorāli antikoagulanti

Ja pacientam vienlaicīgi tiek ievadīts arī heparīns, perorāli antikoagulanti vai citas vielas, kas var ietekmēt asinsreces sistēmu, tostarp trombocītu funkciju, atbilstoši koagulācijas testi jāveic biežāk un regulāri jāpārbauda pacienta stāvoklis.

Metotreksāts

Piperacilīns var samazināt metotreksāta izdalīšanos no organisma, tāpēc jākontrolē metotreksāta līmenis pacientu serumā, lai novērstu vielas toksisku iedarbību.

Probenicīds

Tāpat kā citu penicilīnu grupas antibiotiku gadījumā, vienlaicīgi ievadot probenicīdu un piperacilīnu / tazobaktāmu, pagarinās gan piperacilīna, gan tazobaktāma pusperiods un samazinās nieru klīrenss; tomēr abu vielu maksimālā koncentrācija plazmā netiek ietekmēta.

Aminoglikozīdi

Piperacilīns – gan viens, gan kopā ar tazobaktāmu – pacientiem ar normālu nieru darbību, kā arī viegliem un mēreniem nieru darbības traucējumiem tobramicīna farmakokinētiku būtiski neietekmēja. Arī piperacilīna, tazobaktāma un M1 metabolītu farmakokinētiku tobramicīna ievadīšana būtiski neizmainīja.

Piperacilīna izraisīta tobramicīna un gentamicīna inaktivācija tikusi novērota pacientiem ar smagu nieru mazspēju.

Informāciju par piperacilīna / tazobaktāma lietošanu kopā ar aminoglikozīdiem skatīt 6.2. un 6.6. apakšpunktos.

Vankomicīns

Pētījumos ir novērota akūta nieru bojājuma sastopamības palielināšanās pacientiem, kuri vienlaikus saņēma piperacilīnu/tazobaktāmu un vankomicīnu, salīdzinot ar vankomicīna monoterapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos no šiem pētījumiem ziņots, ka mijiedarbība ar vankomicīnu ir atkarīga no devas lieluma. Farmakokinētiskā mijiedarbība starp piperacilīnu / tazobaktāmu un vankomicīnu nav konstatēta.

Ietekme uz laboratorajiem izmeklējumiem

Līdzīgi kā pārējo penicilīnu grupas preparātu lietošanas gadījumā, ja glikozes līmenis urīnā tiek noteikts ar kādu citu, nevis enzimātisku metodi, rezultāti var izrādīties viltus pozitīvi. Tāpēc Piperacillin/Tazobactam Sandoz terapijas laikā glikozes līmenis urīnā jānosaka ar enzimātiskām metodēm.

Vairākas ķīmiskas metodes proteīnu līmeņu noteikšanai urīnā arī var sniegt viltus pozitīvus rezultātus. Proteīnu noteikšana, ja izmanto teststrēmeles, netiek ietekmēta.

Kūmbsa tiešais tests var būt pozitīvs.

Pacientiem, kuri saņem Piperacillin/Tazobactam Sandoz, Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tests var sniegt viltus pozitīvus rezultātus. Ziņojumos par Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testu minētas krusteniskās reakcijas ar Apergillus nepiederošiem polisaharīdiem un polifuranozēm.

Ja pacients saņem Piperacillin/Tazobactam Sandoz, pozitīvs rezultāts, kas ticis iegūts jebkurā no iepriekš minētajiem testiem, ir jāapstiprina ar citām diagnostiskām metodēm.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Piperacillin/Tazobactam Sandoz lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami vai tie ir ierobežoti.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda attīstības toksicitāti, taču nav iegūts apliecinājums teratogenitātei, lietojot mātei toksiskas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piperacilīns un tazobaktāms šķērso placentu. Piperacilīnu / tazobaktāmu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas nepārprotami indicēts, t.i., tādā gadījumā, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz grūtnieces un augļa apdraudējumu.

Barošana ar krūti

Piperacilīns nelielos daudzumos izdalās mātes pienā; tazobaktāma līmenis mātes pienā nav pētīts. Sievietes, kas baro bērnu ar krūti, jāārstē tikai tādā gadījumā, ja sagaidāmais ieguvums ir lielāks par risku sievietes un bērna veselībai.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumā ar žurkām, kam tazobaktāmu vai piperacilīna / tazobaktāma kombināciju ievadīja intraperitoneāli, ietekme uz fertilitāti un pārošanos netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk sastopamā nevēlamā blakusparādība ir caureja (attīstījās 1 pacientam no 10). No būtiskākajām nevēlamajām blakusparādībām pseidomembranozais kolīts un toksiska epidermas nekrolīze rodas 1 -10 pacientiem no 10 000. Izmantojot pašlaik pieejamos datus, pancitopēnijas, anafilaktiskā šoka un Stīvensa-Džonsona sindroma biežumu nevar aprēķināt.

Nākamajā tabulā nevēlamās blakusparādības nosauktas atbilstoši orgānu sistēmām, izmantojot MedDRA ieteiktos terminus. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Candida ģints sēnīšu superinfekcija *

Pseidomembranozs kolīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

trombocitopēnija, anēmija*

leikopēnija

agranulocitoze

pancitopēnija*, neitropēnija, , hemolītiskā anēmija*, eozinofilija*, trombocitēmija*,

Imūnās sistēmas traucējumi

anafilaktoīds šoks*, anafilaktisks šoks*, anafilaktoīda reakcija*, anafilaktiska reakcija*, paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

hipokaliēmija,

Psihiskie traucējumi

bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

hipotensija, flebīts, tromboflebīts, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

eozinofila pneimonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

caureja

sāpes vēderā, vemšana, nelabums, aizcietējums, dispepsija

stomatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts*, dzelte,

Ādas un zemādas audu bojājumi

izsitumi, nieze

Daudzformu* eritēma, nātrene, mākulopapulāri izsitumi*

toksiska epidermāla nekrolīze*

Stīvensa-Džonsona sindroms*, eksfoliatīvs dermatīts, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)*, akūta ģeneralizēta ekzantematoza pustuloze (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP)*,

bullozs dermatīts,

purpura

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

artralģija, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

nieru mazspēja, tubulointersticiāls nefrīts*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

pireksija, reakcija injekcijas vietā

drebuļi

Izmeklējumi

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, samazināts kopējā olbaltuma daudzums, pazemināts albumīna līmenis asinīs, pozitīvs tiešā Kūmbsa testa rezultāts, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, pagarināts aktivētā parciālā tromboplastīna laiks

pazemināts glikozes līmenis asinīs, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, pagarināts protrombīna laiks

pagarināts asins tecēšanas laiks, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

*Pēc reģistrācijas identificēta nevēlama blakusparādība

Piperacilīna terapija tiek saistīta ar palielinātu drudža un izsitumu gadījumu skaitu cistiskās fibrozes pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par piperazilīna/tazobaktāma pārdozēšanu. Lielākā daļa šo simptomu, tostarp nelabums, vemšana un caureja, konstatēti arī pēc parastās ieteicamās devas lietošanas. Pacientiem, kuriem devas, kas ir lielākas par ieteicamajām, tiek ievadītas intravenozi (īpaši nieru mazspējas slimniekiem), var rasties neiromuskulāra uzbudināmība vai sākties krampju lēkme.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā piperacilīna/tazobaktāma terapija ir jāpārtrauc. Konkrēta pretviela nav zināma.

Pacientam nepieciešama klīniskajai ainai atbilstīga simptomātiska balstterapija.

Pārāk augstu piperacilīna vai tazobaktāma koncentrāciju serumā var mazināt ar hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antibakteriāli līdzekļi sistēmiskai lietošanai, bēta laktāmu grupas antibakteriālie līdzekļi, penicilīni, penicilīnu kombinācijas, ietverot bēta-laktamāzes inhibitorus; ATĶ kods: J01C R05.

Darbības mehānisms

Piperacilīns, plaša spektra pussintētisks penicilīns, iedarbojas uz baktērijām, inhibējot gan starpsienu, gan šūnu sieniņu sintēzi.

Tazobaktāms, beta-laktāms, – strukturāli radniecīgs penicilīniem – ir daudzu beta-laktamāžu inhibitors, un tieši šie enzīmi nereti izraisa rezistenci pret penicilīnu grupas un cefalosporīnu grupas antibiotikām, tomēr tas nenomāc AmpC enzīmus vai metalo beta-laktamāzes. Tazobaktāms paplašina piperacilīna antibiotisko spektru, iekļaujot daudzas beta-laktamāzes izdalošas baktērijas, kam ir iegūta rezistence pret piperacilīnu vienu pašu.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Par piperacilīna efektivitātes galveno farmakodinamisko kritēriju tiek uzskatīts laiks, kad vielas daudzums plazmā pārsniedz minimālo inhibējošo koncentrāciju (time above the minimum inhibitory concentration – T>MIK).

Rezistences mehānisms

Divi galvenie rezistences mehānismi pret piperacilīnu / tazobaktāmu:

piperacilīna inaktivācija, ko īsteno tazobaktāma neinhibētās beta-laktamāzes: B, C un D molekulu klasē ietilpstošās beta-laktamāzes. Turklāt tazobaktāms neaizsargā pret paplašināta spektra beta-laktamāzēm (extended-spectrum beta-lactamases – ESBLs), kas ietilpst enzīmu A un D molekulu klasē;

penicilīnu mērķa proteīnu (penicillin-binding proteins – PBPs) izmaiņas, kuru dēļ mazinās piperacilīna afinitāte pret baktēriju molekulārajiem mērķiem.

Baktēriju – īpaši Gram-negatīvo baktēriju – rezistenci pret piperacilīnu / tazobaktāmu var izraisīt vai arī veicināt izmaiņas baktēriju membrānu caurlaidībā, kā arī dažādu zāļu sūkņu ekspresija.

Robežvērtības

EUCAST klīniskās MIK robežvērtības piperacilīnam/tazobaktāmam (Versija 7.1, 2017-03-10)

Patogēnais mikroorganisms

MIK robežvērtības (MIC breakpoint) (mg/l)

S ≤

R >

Enterobacter sugas

8¹

16¹

Pseudomonas sugas²

16¹

16¹

Acinetobacter sugas

IE

IE

Staphylococcus sugas

Piezīme^3,4

Piezīme^3,4

Enterococcus sugas⁵

Piezīme⁵

Piezīme⁵

A, B, C un G⁶ grupu streptokoki

Piezīme⁷

Piezīme⁷

Streptococcus pneumoniae

Piezīme^8,9

Piezīme^8,9

Viridans grupas streptokoki

Piezīme¹⁰

Piezīme¹⁰

Haemophilus influenzae¹¹

Piezīme¹²

Piezīme¹²

Moraxella catarrhalis

Piezīme¹²

Piezīme¹²

Anaerobi grampozitīvi mikroorganismi, izņemot Clostridium difficile

8¹

16¹

Anaerobi gramnegatīvi mikroorganismi

8¹

16¹

FK/FD (ar sugām nesaistītas) robežvērtības

4¹

16¹

¹ Pārbaudot jutību, jāizmanto fiksēta tazobaktāma koncentrācija – 4 mg/l.

² Robežvērtības pamato dati par ārstēšanu ar lielām devām (kopā ar tazobaktāmu vai bez tā, 4 x 4 g).

³ Lielākā daļa stafilokoku ražo penicilināzi, kas tos padara rezistentus pret benzilpenicilīnu, fenoksimetilpenicilīnu, ampicilīnu, amoksicilīnu, piperacilīnu un tikarcilīnu. Ja testā noteikts, ka stafilokoki ir jutīgi pret benzilpenicilīnu un cefoksitīnu, var norādīt, ka tie ir jutīgi pret iepriekš minētajiem līdzekļiem. Tomēr nav skaidrs, kāda ir jutība pret iekšķīgi lietojamām formām, īpaši iekšķīgi lietojamo fenoksimetilpenicilīnu. Ja testā noteikts, ka izolāti ir rezistenti pret benzilpenicilīnu, bet jutīgi pret cefoksitīnu, tie ir jutīgi pret β-laktamāzes inhibitoru kombinācijām, izoksazolilpenicilīniem (oksacilīnu, kloksacilīnu, dikloksacilīnu un flukloksacilīnu), nafcilīnu un daudziem cefalosporīniem. Izņemot ceftarolīnu un ceftobiprolu, pret cefoksitīnu rezistentie izolāti ir rezistenti pret visiem bēta-laktāma grupas līdzekļiem.

⁴ Pret ampicilīnu jutīgi S. saprophyticus ir mecA –negatīvi un jutīgi pret ampicilīnu, amoksicilīnu un piperacilīnu (kopā ar bēta-laktamāzes inhibitoru vai bez tā).

⁵ Priekšstatu par jutību pret ampicilīnu, amoksicilīnu un piperacilīnu kopā ar bēta-laktamāzes inhibitoriem vai bez tiem var gūt no ampicilīna.

⁶ A, B, C un G grupu streptokoki neražo bēta-laktamāzi. Terapijas papildināšana ar bēta-laktamāzes inhibitoru nesniedz papildu klīniskos ieguvumus.

⁷ Priekšstatu par A, B, C un G grupas streptokoku jutību pret penicilīniem gūst, izmantojot jutību pret benzilpenicilīnu, izņemot fenoksimetilpenicilīnu un izoksazolilpenicilīnus pret B grupas streptokokiem.

⁸ Penicilīna, izņemot benzilpenicilīnu, robežvērtības attiecas tikai uz meningītu neizraisošiem izolātiem. Ja izolāti ir pilnībā jutīgi pret benzilpenicilīnu (MIK ≤0,06 mg/l un/vai jutīgi saskaņā ar oksacilīna disku skrīningu), tos var norādīt kā jutīgus pret bēta-laktāma grupas līdzekļiem, kuru klīniskās robežvērtības (ieskaitot ar "Piezīme") ir nosauktas.

⁹ Priekšstats par jutību gūts, balstoties uz ampicilīna MIK.

¹⁰ Ja izolāti ir jutīgi pret benzilpenicilīnu, priekšstatu par to jutību var gūt no benzilpenicilīna vai ampicilīna. Ja izolāti ir rezistenti pret benzilpenicilīnu, priekšstatu par to jutību gūst, balstoties uz informāciju par ampicilīnu.

¹¹ Robežvērtības balstītas uz intravenozu ievadīšanu.

¹² Priekšstatu par jutību var gūt, balstoties uz informāciju par amoksicilīnu-klavulānskābi.

“IE” norāda, ka trūkst pierādījumu par to, vai organisms vai organismu grupa ir labs šī līdzekļa terapijas mērķis. Var tikt ziņots par MIK ar komentāru, bet bez S, I vai R kategorijām.

Jutība

Iegūtās rezistences izplatība dažādās vietās un dažādām sugām var atšķirties, tāpēc vēlama vietēja informācija par rezistenci, īpaši gadījumos, kad ārstē smagu infekciju. Ja rezistence ir tik izplatīta, ka antibiotiskā līdzekļa noderība pret vismaz daļu infekciju ir apšaubāma, pēc vajadzības jākonsultējas ar ekspertu.

Piederīgo sugu iedalījums saskaņā ar jutību pret piperacilīnu/tazobaktāmu

KOPUMĀ JUTĪGAS SUGAS

Aerobi Gram-pozitīvi mikroorganismi

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, jutīgs pret meticilīnu^£

Staphylococcus sugas, koagulāzes negatīvas, jutīgas pret meticilīnu

Streptococcus pyogenes

B grupas streptokoki

Aerobi Gram-negatīvi mikroorganismi

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobi Gram-pozitīvi mikroorganismi

Clostridium sugas

Eubacterium sugas

Peptostreptococcus sugas

Anaerobi Gram-negatīvi mikroorganismi

Bacteroides fragilis grupa

Fusobacterium sugas

Porphyromonas sugas

Prevotella sugas

SUGAS, KURU IEGŪTĀ REZISTENCE VAR RADĪT PROBLĒMU

Aerobi Gram-pozitīvi mikroorganismi

Enterococcus faecium ^{$, +}

Streptococcus pneumonia

Streptococcus viridans grupa

Aerobi Gram-negatīvi mikroorganismi

Acinetobacter baumannii ^$

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter sugas

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia sugas

DABISKI REZISTENTI ORGANISMI

Aerobi Gram-pozitīvi mikroorganismi

Corynebacterium jeikeium

Aerobi Gram-negatīvi mikroorganismi

Legionella sugas

Stenotrophomonas maltophilia ^+$

Citi mikroorganismi

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

^$ sugas ar dabīgu vidēju jutību.

⁺ sugas, kam vienā vai vairākās ES teritorijās/valstīs/reģionos tika konstatēts augsts rezistences līmenis (vairāk nekā 50 %).

^£ Visi meticīlīna rezistentie stafilokoki ir rezistenti pret piperacilīnu/tazobaktāmu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ar intravenozu infūziju 30 minūšu laikā ievadītu piperacilīna un tazobaktāma 4000 mg/500 mg maksimālā koncentrācija ir attiecīgi 298 μg/ml un 34 μg/ml.

Izkliede

Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 30% piperacilīna un tazobaktāma. Ne piperacilīns, ne tazobaktāms neietekmē preparāta otras sastāvdaļas saistīšanos ar proteīniem. Tazobaktāma metabolīta saistīšanās ar proteīniem nav nozīmīga.

Piperacilīns/tazobaktāms plaši izplatās audos un ķermeņa šķidrumos, tostarp zarnu gļotādā, žultspūslī, plaušās, žultī un kaulos. Vidēja koncentrācija audos parasti atbilst 50–100% vielas koncentrācijai plazmā. Tāpat kā citu penicilīnu grupas preparātu lietošanas gadījumā, cilvēkiem, kuru smadzeņu apvalks nav iekaisis, izdalīšanās galvas un muguras smadzeņu šķidrumā nav liela.

Biotransformācija

Piperacilīns tiek metabolizēts līdz mikrobioloģiski mazāk aktīvam dezetilmetabolītam. Tazobaktāms tiek metabolizēts līdz vienam metabolītam, kas ticis atzīts par mikrobioloģiski neaktīvu.

Eliminācija

Piperacilīns un tazobaktāms tiek eliminēti caur nierēm glomeruļu filtrācijas un tubulārās sekrēcijas gaitā.

Piperacilīns tiek strauji izdalīts neizmainītā veidā, un 68% no ievadītās devas izdalās urīnā. Tazobaktāms un tā metabolīts tiek eliminēti pirmām kārtām nieru ekskrēcijas gaitā, turklāt 80% no ievadītās devas izdalās neizmainītā veidā, bet pārējais – kā vienīgais metabolīts. Piperacilīns, tazobaktāms, kā arī dezetilpiperacilīns izdalās arī žultī.

Pēc vienas vai vairāku piperacilīna/tazobaktāma devu ievades veseliem indivīdiem piperacilīna un tazobaktāma eliminācijas pusperiods plazmā bija 0,7 līdz 1,2 stundas, un to neietekmēja ne deva, ne infūzijas ilgums. Gan piperacilīna, gan tazobaktāma eliminācijas pusperiods pagarinās, samazinoties nieru klīrensam.

Būtiskas izmaiņas piperacilīna farmakokinētikā tazobaktāma dēļ netika konstatētas. Piperacilīns nedaudz samazina tazobaktāma plazmas klīrensu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar aknu cirozi piperacilīna un tazobaktāma eliminācijas pusperiods, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, pagarinās attiecīgi par apmēram 25% un 18%.

Piperacilīna un tazobaktāma eliminācijas pusperiods pagarinās, samazinoties kreatinīna klīrensam. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, piperacilīna eliminācijas pusperiods pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir zem 20 ml/min., pagarinās divas reizes, bet tazobaktāma – četras reizes.

Hemodialīzē izvada 30% līdz 50% piperacilīna/tazobaktāma, kā arī vēl 5% tazobaktāma devas, kas tiek izvadīta kā tazobaktāma metabolīts. Peritoneālā dialīzē izvada attiecīgi apmēram 6% un 21% piperacilīna un tazobaktāma devas, kā arī vēl līdz 18% tazobaktāma devas, kas tiek izvadīta kā tazobaktāma metabolīts.

Pediatriskā populācija

Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatētais sagaidāmais klīrenss pacientiem 9 mēnešu līdz 12 gadu vecumā līdzinājās pieaugušo klīrensam, bet populācijas vidējais (SK) līmenis bija 5,64 (0,34) ml/min./kg. Pediatriskiem pacientiem 2–9 mēnešu vecumā sagaidāmais piperacilīna klīrenss atbilda 80% šīs vērtības. Piperacilīna izkliedes tilpuma vidējā vērtība populācijā (SK) ir 0,243 (0,011) l/kg, un tā nav atkarīga no vecuma.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem indivīdiem piperacilīna un tazobaktāma vidējais eliminācijas pusperiods bija attiecīgi par 32% un 55% garāks nekā gados jaunākiem indivīdiem. Atšķirību, iespējams, nosaka ar vecumu saistītas kreatinīna klīrensa izmaiņas.

Rase

Veseliem aziātu (n = 9) un eiropeīdās rases (n = 9) brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienu 4000 mg/500 mg devu, atšķirības piperacilīna un tazobaktāma farmakokinētikā netika konstatētas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Piperacilīnam / tazobaktāmam kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Fertilitātes un vispārējās vairošanās pētījumā ar žurkām, kam tazobaktāmu vai piperacilīna / tazobaktāma kombināciju ievadīja intraperitoneāli, ziņots par samazinātu metienu un palielinātu augļu skaitu ar aizkavētu osifikāciju un ribu izmaiņām līdz ar toksisku iedarbību uz māti. F1 paaudzes fertilitāte un F2 paaudzes embrionālā attīstība netika ietekmēta.

Teratogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm, kam tazobaktāmu vai piperacilīna / tazobaktāma kombināciju ievadīja intravenozi, tika konstatēta neliela augļa masas samazināšanās, ja deva bija toksiska mātei, taču teratogēna iedarbība netika konstatēta.

Ietekme uz peri-/postnatālo attīstību (samazināts mazuļa svars, nedzīvi dzimušu mazuļu skaita pieaugums, mazuļu mirstības pieaugums) žurkām līdz ar toksisku iedarbību uz māti tika novērota pēc tazobaktāma vai piperacilīna / tazobaktāma kombinācijas ievadīšanas intraperioneāli.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nav.

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

Šīs zāles nav atļauts lietot maisījumā vai ievadīt vienlaikus ar jebkuru aminoglikozīdu grupas vielu. Beta-laktāmu grupas antibiotikas in vitro sajaucot (samaisot) ar aminoglikozīdu grupas antibiotikām, iespējams, būtiski mazināsies aminoglikozīdu grupas antibiotiku aktivitāte.

Piperacilīnu/tazobaktāmu šļircē vai infūzijas pudelē nav atļauts sajaukt ar citām vielām, jo nav pierādīta saderība.

Piperacilīnu/tazobaktāmu jāievada ar infūzijas iekārtu atsevišķi no citām zālēm, izņemot gadījumus, kad ir pierādīta saderība.

Ķīmiskas nestabilitātes dēļ piperacilīnu/tazobaktāmu nedrīkst lietot šķīdumos, kas satur tikai nātrija karbonātu.

Ringera-laktāta (Hartmaņa) šķīdums ar piperacilīnu/tazobaktāmu nav saderīgs.

Piperacilīnu/tazobaktāmu nedrīkst pievienot asins produktiem vai albumīna hidrolizātiem.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts:

2 gadi

Pēc pagatavošanas (un atšķaidīšanas):

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā novērota 24 stundas 20 – 25°C temperatūrā un 48 stundas 2 – 8°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa pēc atvēršanas zāles jālieto nekavējoties.

Ja tās nelieto uzreiz, par derīguma laiku lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai atbild lietotājs un parasti tas nevarētu būt ilgāks par 24 stundām 2 – 8°C temperatūrā, ja pagatavošana/atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni:

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

100 ml 2. hidrolītiskās klases stikla pudele ar halogenētu butilgumijas aizbāzni un alumīnija pārklājumu ar sarkanu noņemamu vāku.

Iepakojumi ar 1, 5, 10, 12 un 50 pudelēm.

50 ml injekciju šķīduma stikla flakons (3.klases), injekciju šķīduma flakona aizbāznis, noņemams un uzliekams vāciņš 20 mm diametrā.

Iepakojumi ar 1, 5, 10, 12 un 50 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos

Izšķīdināšana un atšķaidīšana jāveic aseptiskos apstākļos. Šķīdums pirms lietošanas jāpārbauda vizuāli, lai pārliecinātos, ka tajā nav neizšķīdušu daļiņu un tas nav mainījis krāsu. Šķīdumu drīkst lietot tikai tad, ja tas ir dzidrs un nesatur neizšķīdušas daļiņas.

Intravenozai lietošanai

Atbilstoši norādēm nākamajā tabulā katra flakona/pudeles saturu izšķīdiniet norādītajā šķīdinātāja daudzumā, izmantojot vienu no atšķaidīšanai piemērotajiem šķīdumiem. Virpiniet, līdz izšķīst. Nepārtraukti virpinot, izšķīdināšanai parasti nepieciešamas 3 minūtes (informācija par sagatavošanu lietošanai atrodama tālāk tekstā).

Flakona/pudeles saturs

Flakonam/pudelei pievienojamā šķīdinātāja* daudzums

4000 mg/500 mg (4000 mg piperacilīna un 500 mg tazobaktāma)

20 ml

* Izšķīdināšanai piemērotie šķīdinātāji:

ūdens injekcijām;

nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums ūdenī injekcijām;

glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdums ūdenī injekcijām;

glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumā.

Sagatavotie šķīdumi no flakona/pudeles ir jāatsūc ar šļirci. Ja izšķīdināšana tiek veikta atbilstoši norādījumiem, ar šļirci atsūktais flakona/pudeles saturs nodrošinās marķējumā norādītā piperacilīna un tazobaktāma daudzumu.

Lai iegūtu vēlamo daudzumu (piemēram, 50 ml līdz 150 ml), sagatavoto šķīdumu var atšķaidīt ar vienu no piemērotajiem šķīdinātājiem:

nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums ūdenī injekcijām;

glikozes 50 mg/ml (5 %) šķīdums ūdenī injekcijām;

dekstrāna (40. pakāpe) 60 mg/ml (6 %) šķīdums nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumā.

Skatīt 6.2. apakšpunktu, lai uzzinātu par nesaderībām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Tikai vienreizējai lietošanai. Neizmantotais šķīdums ir jāizlej.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

08-0344

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 27. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 10. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2018

SASKAŅOTS ZVA 23-08-2018