Pifeltro

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pifeltro 100 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 100 mg doravirīna (doravirinum). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 222 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Balta, ovālas formas tablete, kuras izmēri ir 19 mm x 9,50 mm, ar korporatīvā logotipa un "700" iespiedumu vienā pusē un gludu otro pusi.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Pifeltro ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, lai ārstētu pieaugušos ar HIV-1 infekciju bez iepriekš vai pašlaik pierādītas rezistences pret NNRTI grupas līdzekļiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Ieteicamā deva ir viena 100 mg tablete iekšķīgi vienreiz dienā ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Devas pielāgošana Ja Pifeltro lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu, pa vienai Pifeltro 100 mg tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Doravirīna lietošana vienlaicīgi ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A inducētājiem nav vērtēta, taču paredzams, ka doravirīna koncentrācija samazināsies. Ja no vienlaicīgas lietošanas ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A inducētājiem (piemēram, dabrafenibs, lesinurads, bosentāns, tioridazīns, nafcilīns, modafinils, etiltelotristats) nevar izvairīties, pa vienai Pifeltro 100 mg tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).
2

Aizmirsta deva Ja pacients aizmirsis vienu Pifeltro devu un kopš ierastā lietošanas laika pagājis mazāk par 12 stundām, pacientam jālieto Pifeltro, tiklīdz iespējams, un tad jāatsāk lietot zāles pēc ierastā grafika. Ja pacients nokavējis vienas Pifeltro devas lietošanu par vairāk nekā 12 stundām, pacients nedrīkst lietot aizmirsto devu, bet tā vietā jālieto nākamā deva ierastajā plānotajā laikā. Pacients nedrīkst lietot uzreiz 2 devas.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem doravirīna deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem doravirīna deva nav jāpielāgo. Doravirīns nav pētīts pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā vai pacientiem, kuriem veic dialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem doravirīna deva nav jāpielāgo. Doravirīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas). Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielināsies doravirīna kopējā ekspozīcija, tāpēc, doravirīnu lietojot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Doravirīna drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Pifeltro jālieto iekšķīgi vienreiz dienā ēdienreizes laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm, un tablete jānorij vesela (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Lietošana vienlaikus ar zālēm, kuras ir spēcīgi citohroma P450 CYP3A enzīma inducētāji, ir kontrindicēta, jo tādā gadījumā paredzama būtiski zemāka doravirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt Pifeltro efektivitāti (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Pie tādām zālēm pieskaitāmas šādas zāles, bet ne tikai:  karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;  rifampicīns, rifapentīns;  divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum);  mitotāns;  enzalutamīds;  lumakaftors.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan pierādīts, ka efektīvs vīrusu nomākums ar pretretrovīrusu terapiju būtiski samazina HIV-1 seksuālas transmisijas risku, atlikušo risku nevar izslēgt. Infekcijas transmisijas novēršanai jāveic nacionālajām vadlīnijām atbilstoši piesardzības pasākumi.
NNRTI substitūcijas un doravirīna lietošana Doravirīns nav vērtēts pacientiem, kuriem jebkāda iepriekšēja pretretrovīrusu terapija ir bijusi virusoloģiski neveiksmīga. Ar NNRTI saistītas mutācijas atlases laikā 2.b/3. fāzes pētījumos bija daļa
3

no neiekļaušanas kritērijiem. No dažādām ar NNRTI saistītām substitūcijām iegūtas samazinātas jutības robežvērtības, kas būtu saistītas ar samazinātu klīnisko efektivitāti, nav noteiktas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Nav pietiekamu klīnisko pierādījumu, kas atbalsta doravirīna lietošanu pacientiem ar HIV-1 infekciju ar pierādītu rezistenci pret NNRTI grupas līdzekļiem.
Lietošana kopā ar CYP3A inducētājiem Jāievēro piesardzība, parakstot doravirīnu kopā ar zālēm, kuras var samazināt doravirīna kopējo ekspozīciju (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Imūnās sistēmas reaktivācijas sindroms Ziņots par imunitātes reaktivācijas sindromu pacientiem, kuri saņēmuši kombinētu pretretrovīrusu terapiju. Kombinētās pretretrovīrusu terapijas sākumā pacientiem, kuru imūnsistēma reaģē, var rasties iekaisuma reakcija pret latentām vai reziduālām oportūnistiskajām infekcijām (piemēram, Mycobacterium avium infekcija, citomegalovīruss, Pneumocystis jirovecii pneimonija (PCP) vai tuberkuloze), kuru dēļ var būt nepieciešama tālāka izvērtēšana un ārstēšana.
Imūnās sistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību, polimiozītu un Gijēna-Barē sindromu), tomēr laiks līdz to sākumam ir mainīgāks, un tie var rasties arī daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma.
Laktoze Šīs tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz doravirīnu Doravirīna metabolismu pamatā nodrošina CYP3A, un ir paredzams, ka zāles, kuras inducē vai inhibē CYP3A, ietekmēs doravirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Doravirīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A enzīma inducētāji, jo tādā gadījumā paredzama būtiski zemāka doravirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt doravirīna efektivitāti (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Lietojot doravirīnu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju rifabutīnu, samazinājās doravirīna koncentrācija (skat. 1. tabulu). Lietojot doravirīnu vienlaicīgi ar rifabutīnu, doravirīna deva ir jāpalielina līdz 100 mg divreiz dienā (devas ir jālieto ar apmēram 12 stundu starplaiku) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Doravirīna lietošana vienlaicīgi ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A inducētājiem nav vērtēta, taču ir paredzama doravirīna koncentrācijas samazināšanās. Ja no lietošanas vienlaicīgi ar citiem vidēji spēcīgiem CYP3A inducētājiem (piemēram, dabrafenibu, lesinuradu, bosentānu, tioridazīnu, nafcilīnu, modafinilu, etiltelotristatu) nevar izvairīties, doravirīna deva ir jāpalielina līdz 100 mg divreiz dienā (devas ir jālieto ar apmēram 12 stundu starplaiku) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja doravirīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir CYP3A inhibitori, var būt paaugstināta doravirīna koncentrācija plazmā. Taču, doravirīnu lietojot vienlaikus ar CYP3A inhibitoriem, deva nav jāpielāgo.
Doravirīna ietekme uz citām zālēm Maz ticams, ka doravirīns devā 100 mg vienreiz dienā varētu klīniski nozīmīgi ietekmēt tādu zāļu koncentrāciju plazmā, kuru uzsūkšanās un/vai eliminācija ir atkarīga no transporta olbaltumvielām vai kuras metabolizē CYP enzīmi.
Taču, lietojot doravirīnu vienlaicīgi ar jutīgu CYP3A substrātu midazolāmu, par 18 % samazinājās midazolāma kopējā iedarbība, kas liecina, ka doravirīns varētu būt vājš CYP3A inducētājs. Tādēļ,
4

lietojot doravirīnu vienlaikus ar zālēm, kas ir jutīgi CYP3A substrāti un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piemēram, takrolimu un sirolimu), jāievēro piesardzība.

Mijiedarbības tabula 1. tabulā parādīta informācija par pierādīto un citāda veida iespējamu doravirīna mijiedarbību ar citām zālēm, taču informācija nav visaptveroša (pieaugums apzīmēts ar ↑, samazinājums apzīmēts ar ↓, bet izmaiņu neesamība apzīmēta ar ↔).

1. tabula. Doravirīna mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskās grupas
Antacīdi (alumīnija un magnija hidroksīda suspensija iekšķīgai lietošanai) (20 ml SD doravirīns 100 mg SD) Pantoprazols (40 mg QD, doravirīns 100 mg SD)
Omeprazols

Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar

Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %

doravirīnu

TI)*

Skābes daudzumu samazinoši līdzekļi

 doravirīns AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12)

Deva nav jāpielāgo.

 doravirīns AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

Lisinoprils

Paredzams:  doravirīns

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori

Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Enzalutamīds

Paredzams: ↔ lisinoprils
Antiandrogēni Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Nafcilīns
Karbamazepīns Okskarbazepīns Fenobarbitāls Fenitoīns

Paredzams:  doravirīns (CYP3A indukcija)
Antibiotikas
Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↓doravirīns (CYP3A indukcija)
Pretkrampju līdzekļi Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams:  doravirīns (CYP3A indukcija)

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

5

Zāles pēc terapeitiskās grupas
Metformīns (1000 mg SD, doravirīns 100 mg QD) Kanagliflozīns Liraglutīds Sitagliptīns
Etiltelotristats
Lesinurads
Vienreizēja rifampicīna deva (600 mg SD, doravirīns 100 mg SD)

Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %
TI)*
Pretdiabēta līdzekļi
 metformīns AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar doravirīnu
Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.

Paredzams: ↔ kanagliflozīns ↔ liraglutīds ↔ sitagliptīns

Pretcaurejas līdzekļi

Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↓doravirīns (CYP3A indukcija)

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).

Pretpodagras un urikozūriskie līdzekļi

Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↓doravirīns (CYP3A indukcija)

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).

Pretmikobakteriālie līdzekļi

 doravirīns AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01)

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Vairākas rifampicīna devas (600 mg QD, doravirīns 100 mg SD)
Rifapentīns

 doravirīns AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (CYP3A indukcija) Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Rifabutīns (300 mg QD, doravirīns 100 mg SD)
Mitotāns

Paredzams:  doravirīns (CYP3A indukcija)  doravirīns AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (CYP3A indukcija)
Pretaudzēju līdzekļi Mijiedarbība nav pētīta.

Ja doravirīnu lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu, doravirīna deva ir jāpalielina līdz 100 mg divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku)
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Tioridazīns

Paredzams:  doravirīns (CYP3A indukcija)
Antipsihotiskie līdzekļi Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↓ doravirīns (CYP3A indukcija)

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).

6

Zāles pēc terapeitiskās grupas
Ketokonazols (400 mg QD, doravirīns 100 mg SD)
Flukonazols Itrakonazols Posakonazols Vorikonazols
Diltiazems Verapamils
Lumakaftors

Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar

Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %

doravirīnu

TI)*

Azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi

 doravirīns

Deva nav jāpielāgo.

AUC 3,06 (2,85; 3,29)

Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (CYP3A inhibīcija)

Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Paredzams:  doravirīns (CYP3A4 inhibīcija)
Kalcija kanālu blokatori Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Paredzams:

 doravirīns

(CYP3A inhibīcija)

Cistiskās fibrozes ārstēšanā izmantotie līdzekļi

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Bosentāns
Elbasvīrs + grazoprevīrs (50 mg elbasvīra QD + 200 mg grazoprevīra QD, doravirīns 100 mg QD)

Paredzams:

 doravirīns

(CYP3A indukcija)

Endotelīna receptora antagonisti

Mijiedarbība nav pētīta.

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja

no vienlaicīgas lietošanas nevar

Paredzams:

izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei

↓ doravirīns

jālieto divreiz dienā (ar aptuveni

(CYP3A indukcija)

12 stundu starplaiku).

Pretvīrusu līdzekļi C hepatīta ārstēšanai

 doravirīns

Deva nav jāpielāgo.

AUC 1,56 (1,45; 1,68)

Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (CYP3A inhibīcija)

 elbasvīrs AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04)

 grazoprevīrs AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96)

7

Zāles pēc terapeitiskās grupas
Ledipasvīrs + sofosbuvīrs (90 mg ledipasvīra SD + 400 mg sofosbuvīra SD, doravirīns 100 mg SD)

Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %
TI)*
 doravirīns
AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar doravirīnu
Deva nav jāpielāgo.

 ledipasvīrs AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02)

 sofosbuvīrs AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00)

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Sofosbuvīrs

Paredzams:  doravirīns Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Daklatasvīrs

Paredzams:  doravirīns Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Ombitasvīrs/ paritaprevīrs/ ritonavīrs un dasabuvīrs+/ritonavīrs
Dasabuvīrs

Paredzams: ↔ doravirīns Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija ritonavīra ietekmē) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

Glekaprevīrs, pibrentasvīrs

Paredzams:  doravirīns Mijiedarbība nav pētīta

Deva nav jāpielāgo.

Ribavirīns

Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija) Mijiedarbība nav pētīta

Deva nav jāpielāgo.

Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

Paredzams:

 doravirīns

Augu izcelsmes uztura bagātinātāji

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Paredzams:  doravirīns (CYP3A indukcija)

8

Zāles pēc terapeitiskās grupas

Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar

Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %

doravirīnu

TI)*

Pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai

Enfuvirtīds

Saplūšanas un iekļuves inhibitori

Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Maraviroks

Paredzams: ↔ doravirīns ↔ enfuviritīds Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Ar ritonavīru† pastiprināti PI (atazanavīrs, darunavīrs, fosamprenavīrs, indinavīrs, lopinavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs)

Paredzams: ↔ doravirīns ↔ maraviroks
Proteāzes inhibitori Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija)

Deva nav jāpielāgo.

Ar kobicistatu pastiprināti PI (darunavīrs, atazanavīrs)

↔ pastiprinātie PI Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija)

Deva nav jāpielāgo.

Dolutegravīrs (50 mg QD, doravirīns 200 mg QD)

↔ pastiprinātie PI

Integrāzes pavediena pārneses inhibitori

 doravirīns AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09)

Deva nav jāpielāgo.

Raltegravīrs

 Dolutegravīrs AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (BCRP inhibīcija) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Ar ritonavīru† pastiprināts elvitegravīrs

Paredzams: ↔ doravirīns ↔ raltegravīrs Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija)

Deva nav jāpielāgo.

Ar kobicistatu pastiprināts elvitegravīrs

↔ elvitegravīrs Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija) ↔ elvitegravīrs

Deva nav jāpielāgo.

9

Zāles pēc terapeitiskās grupas Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar

Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %

doravirīnu

TI)*

Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori

Tenofovīra disoproksils (245 mg QD, doravirīns 100 mg SD)
Lamivudīns + tenofovīra disoproksils (300 mg lamivudīna SD + 245 mg tenofovīra disoproksila SD, doravirīns 100 mg SD)

 doravirīns AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12)  doravirīns AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06)
 lamivudīns
AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05)

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs Emtricitabīns Tenofovīra alafenamīds
Takrolims Sirolims
Dabrafenibs

 tenofovīrs
AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Paredzams: ↔ doravirīns ↔ abakavīrs Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Paredzams: ↔ doravirīns ↔ emtricitabīns Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Paredzams: ↔ doravirīns ↔ tenofovīra alafenamīds
Imūnsupresanti Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↔ doravirīns ↓ takrolims, sirolims (CYP3A indukcija)

Jākontrolē takrolima un sirolima koncentrācija asinīs, jo var būt nepieciešama šo līdzekļu devas pielāgošana.

Kināžu inhibitori

Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↓ doravirīns (CYP3A indukcija)

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).

Opioīdu grupas pretsāpju līdzekļi

10

Zāles pēc terapeitiskās grupas
Metadons individualizēta 20-200 mg deva QD, doravirīns 100 mg QD

Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %
TI)*
 doravirīns AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03)

Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar doravirīnu
Deva nav jāpielāgo.

 R-metadons AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03)

Buprenorfīns Naloksons
0,03 mg etinil o-estradiola/ 0,15 mg levonorgestrela SD, doravirīns 100 mg QD

 S-metadons AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Paredzams: ↔ buprenorfīns ↔ naloksons

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

 etinil o-estradiols AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87)

Deva nav jāpielāgo.

Norgestimāts/etinil o-estradiols

 levonorgestrels AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Ritonavīrs (100 mg BID, doravirīns 50 mg SD)
Kobicistats

Paredzams:  norgestimāts/etinil o-estradiols.

Farmakokinētiskie pastiprinātāji

 doravirīns AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (CYP3A inhibīcija) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo. Deva nav jāpielāgo.

Modafinils
Midazolāms (2 mg SD, doravirīns 120 mg QD)

Paredzams:  doravirīns (CYP3A inhibīcija)
Psihostimulatori Mijiedarbība nav pētīta.
Paredzams: ↓doravirīns (CYP3A indukcija)
Sedatīvie/ miega līdzekļi  midazolāms AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Statīni

No vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, pa vienai doravirīna tabletei jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).
Deva nav jāpielāgo.

11

Zāles pēc terapeitiskās grupas Ietekme uz zāļu koncentrāciju Ieteikumi par lietošanu vienlaicīgi ar

Ģeometriskā vidējā attiecība (90 %

doravirīnu

TI)*

Atorvastatīns

 atorvastatīns

Deva nav jāpielāgo.

(20 mg SD,

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

doravirīns 100 mg QD) Rosuvastatīns

Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Mijiedarbība nav pētīta.

Deva nav jāpielāgo.

Simvastatīns

Paredzams:

↔ rosuvastatīns

↔ simvastatīns

 = pieaugums, ↓ = samazinājums, ↔ = bez izmaiņām

TI = ticamības intervāls; SD = vienreizēja deva (Single Dose); QD = vienreiz dienā (quaque die); BID = divreiz dienā (bis in die)

*AUC0- vienreizējai devai, AUC0-24 lietošanai vienreiz dienā. †Mijiedarbība vērtēta tikai ar ritonavīru.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Dati par doravirīna lietošanu grūtniecēm nav pieejami vai ir ierobežoti.

Ar pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu saistītu grūtniecības gadījumu reģistrs Lai uzraudzītu ietekmi uz māti un augli gadījumos, kad pacientes grūtniecības laikā lietojušas pretretrovīrusu līdzekļus, ir izveidots ar pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu saistītu grūtniecības gadījumu reģistrs. Ārsti tiek mudināti reģistrēt informāciju par pacientēm šajā reģistrā.

Doravirīna pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkā grūtniecības laikā no doravirīna lietošanas vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti Nav zināms, vai doravirīns izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati par farmakodinamiku/ toksikoloģiju dzīvniekiem liecina, ka doravirīns izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ņemot vērā HIV-1 transmisijas iespējamību un smagu nevēlamo blakusparādību iespējamību ar krūti barotiem zīdaiņiem, mātēm jādod norādījumi nebarot bērnu ar krūti, ja viņas saņem Pifeltro.

Fertilitāte Dati par doravirīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par doravirīna kaitīgu ietekmi uz fertilitāti, kad kopējā ekspozīcija pārsniedza to, kāda vērojama cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pifeltro maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka doravirīna terapijas laikā ziņots par nogurumu, reiboni un miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, vērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Biežāk ziņotās doravirīna nevēlamās blakusparādības, ko uzskata par varbūtēji vai iespējami saistītām ar doravirīnu, bija slikta dūša (4 %) un galvassāpes (3 %).

Blakusparādību kopsavilkums tabulā Nevēlamās blakusparādības, par kurām ir aizdomas, ka tās (vismaz iespējami) ir saistītas ar šo zāļu lietošanu, ir uzskaitītas tālāk pa orgānu sistēmu klasēm un pēc biežuma. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi:

12

ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000).
2. tabula. Ar kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem lietotu doravirīnu saistīto nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti

pustulozi izsitumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

hipofosfatēmija

Reti

hipomagnēmija

Psihiskie traucējumi Bieži Retāk

patoloģiski sapņi, bezmiegs1 nakts murgi, depresija2, trauksme3 uzbudināmība,

apjukuma stāvoklis, pašnāvnieciskas domas

Reti

agresivitāte, halucinācijas, adaptācijas

traucējumi, garastāvokļa pārmaiņas,

somnambulisms

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes, reibonis, miegainība

Retāk

uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi,

parestēzija, hipertonija, nepietiekami kvalitatīvs

miegs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

hipertensija

Elpošanas sistēmas, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti

aizdusa, mandeļu hipertrofija

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi Bieži

slikta dūša, caureja, flatulence, vēdersāpes4,

Retāk

vemšana aizcietējums, abdomināls diskomforts5, uzpūsts vēders, dispepsija, mīksta vēdera izeja6, kuņģa un zarnu trakta motilitātes traucējumi7

Reti

rektāls tenesms

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

izsitumi8

Retāk

nieze

Reti

alerģisks dermatīts, rozācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

miaļģija, artralģija

Reti

skeleta un muskuļu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti

akūts nieru bojājums, nieru darbības traucējumi,

nierakmeņi, nefrolitiāze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

stiprs nogurums

Retāk

astēnija, savārgums

Reti

sāpes krūškurvī, drebuļi, sāpes, slāpes

Izmeklējumi Bieži

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis9

Retāk

paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts

aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts

amilāzes līmenis, pazemināts hemoglobīna

līmenis

13

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Reti

paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

1“bezmiegs” nozīmē miega trūkumu, primāru bezmiegu vai miega traucējumus

2depresija ietver: depresiju, nomāktu garastāvokli, depresijas slimību un persistējošus depresīvus traucējumus.

3trauksme ietver: trauksmi un ģeneralizētas trauksmes traucējumus.

4vēdersāpes ietver: vēdersāpes un sāpes vēdera augšdaļā.

5abdomināls diskomforts ietver: abdominālu diskomfortu un diskomfortu vēdera augšdaļā.

6mīksta vēdera izeja ietver: mīkstas fēces un patoloģiskas fēces.

7kuņģa un zarnu trakta motilitātes traucējumi ietver: kuņģa un zarnu trakta motilitātes traucējumus un biežu vēdera izeju. 8izsitumi ietver: izsitumus, makulārus izsitumus, eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulopapulozus

izsitumus, papulozus izsitumus un nātreni.
9
paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis ietver: pārāk augstu alanīnaminotransferāzes līmeni vai aknu šūnu bojājumus.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Informācijas par iespējamiem akūtiem simptomiem un pazīmēm doravirīna pārdozēšanas gadījumā nav.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J05AG06.
Darbības mehānisms Doravirīns ir piridinona nenukleozīdu HIV-1 reversās transkriptāzes inhibitors, un tas kavē HIV-1 replikāciju, nekonkurējoši inhibējot HIV-1 reverso transkriptāzi (RT). Doravirīns neinhibē cilvēka šūnu DNS α un ß polimerāzes vai mitohondriālās DNS γ polimerāzi.
Pretvīrusu darbība šūnu kultūrā Doravirīna EC50 vērtība pret savvaļas tipa HIV-1 laboratorijas celmiem bija 12,0 ±4,4 nM, pārbaudot 100 % normāla cilvēka seruma klātbūtnē un izmantojot MT4-GFP ziņotājšūnas. Doravirīnam tika konstatēta pretvīrusu darbība pret plašu primāro HIV-1 izolātu paneli (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), un EC50 vērtības variēja no 1,2 nM līdz 10,0 nM.
Pretvīrusu darbība kombinācijā ar citām HIV pretvīrusu zālēm Doravirīna pretvīrusu darbība nebija antagonistiska, kombinējot ar NNRTI delavirdīnu, efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu vai rilpivirīnu; NRTI abakavīru, didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīra disoproksilu vai zidovudīnu; PI darunavīru vai indinavīru; saplūšanas inhibitoru enfuvirtīdu; CCR5 koreceptora antagonistu maraviroku vai integrāzes ķēdes pārneses inhibitoru raltegravīru.
Rezistence
Šūnu kultūrā Šūnu kultūrās notika pret doravirīnu rezistentu celmu selekcija, sākot ar dažādas izcelsmes un apakštipu savvaļas tipa HIV-1, kā arī pret NNRTI rezistenta HIV-1 selekcija. Novērotās radušās RT aminoskābju substitūcijas bija, piemēram, šādas: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L un Y318F. In vitro pētījumā nenotika bieži izplatītu mutāciju, kas saistītas ar rezistenci pret NNRTI (K103N, Y181C), selekcija. V106A (kas bija saistīta ar 19-
14

kārtīgām izmaiņām) parādījās kā sākotnēja substitūcija B vīrusu apakštipā, bet V106A vai M - A un C vīrusu apakštipā. Vēlāk papildus V106 substitūcijai radās F227(L/C/V) vai L234I (dubultas mutācijas bija saistītas ar > 100-kārtīgām izmaiņām).

Klīniskajos pētījumos Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti III fāzes klīniskajos pētījumos DRIVE-FORWARD un DRIVE-AHEAD tika iekļauti iepriekš neārstēti pacienti (n = 747), un daži no pacientu izslēgšanas kritērijiem bija šādas NNRTI substitūcijas: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Rezistences analīžu apakšgrupā (pētāmās personas, kurām HIV-1 RNS kopiju skaits viroloģiskas neveiksmes laikā vai dalības pētījumā priekšlaicīgas pārtraukšanas laikā bija lielāks par 400 kopijām/ml un kurām bija pieejami dati par rezistenci) tika novērota zemāk norādītā rezistence de novo.

3. tabula. Rezistences rašanās līdz 96. nedēļai protokolā definētās viroloģiskās neveiksmes populācijā + agrīni pētījumu priekšlaicīgi pārtaukušo populācijā

Veiksmīgs genotips, n Genotipiska rezistence DOR/kontrole NRTI bāzes terapija
Tikai M184I/V Tikai K65R K65R + M184I/V

DRIVE-FORWARD

DOR +

DRV + r +

NRTI*

NRTI*

(383)

(383)

15

18

2/15 (DOR) 2/15**
2 -

1/18 (DRV) 0/18**
1 -

DRIVE-AHEAD

DOR/TDF/3TC EFV/TDF/FTC

(364)

(364)

32

33

8/32 (DOR) 6/32
4 1 1

5/33 (EFV) 5/33
4 1

*NRTI DOR grupā: FTC/TDF (333) vai ABC/3TC (50); NRTI DRV+r grupā: FTC/TDF (335) vai ABC/3TC (48)

**Visi 3 pētījuma dalībnieki saņēma FTC/TDF.

ABC= abakavīrs; FTC= emtricitabīns; DRV=darunavīrs; r=ritonavīrs.

Ar doravirīnu saistītās RT rezistences substitūcijas ietvēra vienu vai vairākas no šādām substitūcijām: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R un Y318Y/F.

Pieaugušie ar vīrusu supresiju Pētījumā DRIVE-SHIFT bija iekļauti pacienti ar vīrusu supresiju (n = 670), kam anamnēzē nebija nesekmīgas ārstēšanas (skatīt tālāk, “Klīniskā pieredze”). Pacientu, kuriem tika aizstāta shēma uz PI vai INI bāzes, iekļaušanas kritēriju vidū bija pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas dokumentēts novērojums, ka nav genotipiskas rezistences pret doravirīnu, lamivudīnu un tenofovīru. NNRTI izslēdzošās substitūcijas ir aprakstītas iepriekš (pētījumos DRIVE-FORWARD un DRIVE-AHEAD), izņemot RT K103N, G190A un Y181C substitūcijas (tās tika apstiprinātas pētījumā DRIVE-SHIFT). Attiecībā uz pacientiem, kam tika nomainīta shēma uz NNRTI bāzes, netika pieprasīts pirms terapijas noteikt ar rezistenci saistītu genotipu klātbūtni.

Klīniskajā pētījumā DRIVE-SHIFT nevienam pacientam DOR, 3TC vai TDF lietošanas laikā nebija attīstījusies genotipiska vai fenotipiska rezistence pret DOR, 3TC vai TDF pēc pirmajām 48 nedēļām (tūlītēja pāreja, n = 447) vai 24 nedēļām (vēlīna pāreja, n = 209). Vienam pacientam terapijas sākumshēmas izmantošanas laikā bija attīstījusies RT M184M/I mutācija un fenotipiska rezistence pret 3TC un FTC. Nevienam no 24 pacientiem (11 tūlītējās pārejas grupā un 13 vēlīnās pārejas grupā),

15

kuriem jau pētījuma sākumā bija NNRTI (RT K103N, G190A vai Y181C) mutācijas, līdz 48. nedēļai vai terapijas pārtraukšanai netika novērotas viroloģiskas neveiksmes.
Krustotā rezistence Doravirīns ir novērtēts ierobežotam skaitam pacientu ar NNRTI rezistenci (K103N n = 7, G190A n = 1); visiem pacientiem 48. nedēļā bija vīrusa supresija līdz < 40 kopijām/ml. Robežvērtība, kas liecinātu par dažādu, ar klīniskā iedarbīguma samazināšanos saistītu NNRTI substitūciju izraisīto jutības samazināšanos, nav noteikta.
HIV-1 laboratorijas celmiem, kuriem ir bieži sastopamas ar NNRTI saistītas mutācijas K103N, Y181C vai K103N/Y181C RT substitūcijas, ir mazāk nekā 3 reizes mazāka jutība pret doravirīnu salīdzinājumā ar savvaļas tipa vīrusu, vērtējot 100 % normāla cilvēka seruma klātbūtnē. Pētījumos in vitro doravirīns klīniski nozīmīgā koncentrācijā spēja nomākt šādas ar NNRTI saistītas substitūcijas: K103N, Y181C un G190A.
Jutīgumu pret doravirīnu 10% fetālā liellopu seruma klātbūtnē vērtēja 96 dažādiem klīniskajiem izolātiem, kas saturēja ar NNRTI saistītas mutācijas. Klīniskie izolāti ar Y188L substitūciju vai V106 substitūcijām kombinācijā ar A98G, H221Y, P225H, F227C vai Y318F uzrādīja vairāk nekā 100 reižu mazāku jutību pret doravirīnu. Citas pierādītās ar NNRTI saistītās substitūcijas noteica 5-10 reižu izmaiņas (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Jutīguma samazināšanās 5-10 reizes klīniskais nozīmīgums nav zināms.
Ārstēšanas rezultātā radušās ar rezistenci pret doravirīnu saistītās substitūcijas var būt par iemeslu arī krustotajai rezistencei pret efavirenzu, rilpivirīnu, nevirapīnu un etravirīnu. No 7 pētāmajām personām, kurām pivotālajos pētījumos izveidojās augsta līmeņa rezistence pret doravirīnu, 6 bija fenotipiska rezistence pret EFV un nevirapīnu, 3 - pret rilpivirīnu, bet 2 bija daļēja rezistence pret etravirīnu, pamatojoties uz Monogram Phenosense testa rezultātiem.
Klīniskā pieredze
Iepriekš neārstētas pieaugušas pētāmās personas Doravirīna efektivitāte ir balstīta uz 96. nedēļas datu analīzi no diviem randomizētiem, daudzcentru, dubultmaskētiem, aktīvi kontrolētiem 3. fāzes pētījumiem (DRIVE-FORWARD un DRIVE-AHEAD), kuros piedalījās pretretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušas pētāmās personas ar HIV-1 infekciju (n = 1494). Skatīt sadaļu par rezistenci, kurā minētas NNRTI substitūcijas, kas bija daļa no neiekļaušanas kritērijiem.
Pētījumā DRIVE-FORWARD tika randomizētas 766 pētāmās personas, kuras saņēma vismaz 1 devu doravirīna 100 mg vai darunavīra + ritonavīra 800+100 mg vienreiz dienā; abas terapijas lietoja kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (FTC/TDF) vai abakavīru/lamivudīnu (ABC/3TC), ko izvēlējās pētnieks. Pētījumu sākumā pētāmo personu vecuma mediāna bija 33 gadi (diapazons 18-69 gadi), 86 % CD4+ T šūnu skaits bija lielāks par 200 šūnām/mm3; 84 % bija vīrieši, 27 % bija citas rases, ne baltās, pārstāvji, 4 % bija vienlaicīga B vai C hepatīta vīrusa infekcija, 10 % anamnēzē bija AIDS, 20 % HIV-1 RNS līmenis pārsniedza 100 000 kopiju/ml, 13 % saņēma ABC/3TC, bet 87 % saņēma FTC/TDF; šie raksturlielumi visās ārstēšanas grupās bija līdzīgi.
Pētījumā DRIVE-AHEAD randomizēja 728 pētāmās personas, un tās saņēma vismaz vienu doravirīna/lamivudīna/tenofovīra disoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) devu vai vismaz vienu efavirzenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila (EFV/FTC/TDF) devu vienreiz dienā. Pētījumu sākumā pētāmo personu vecuma mediāna bija 31 gads (diapazons 18--70 gadi), 85 % bija vīrieši, 52 % bija citas rases, ne baltās, pārstāvji, 3 % bija vienlaicīga B vai C hepatīta infekcija, 14 % anamnēzē bija AIDS, 21 % HIV-1 RNS līmenis bija ≥ 100 000 kopiju/ml, un 12 % CD4+ T šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3; šie raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi.
48. un 96. nedēļas rezultāti pētījumos DRIVE-FORWARD un DRIVE-AHEAD ir parādīti 4. tabulā. Uz doravirīnu balstītas shēmas uzrādīja konsekventu efektivitāti neatkarīgi no demogrāfiskajiem rādītājiem un sākotnējiem prognostiskajiem faktoriem.
16

4. tabula. Efektivitāti raksturojošā atbildes reakcija (<40 kopijas ml, Snapshot pieeja) pivotālos pētījumos

DRIVE-FORWARD

DRIVE-AHEAD

DOR + 2 NRTI (383)

DRV + r + 2 NRTI DOR/3TC/TDF EFV/FTC/TDF

(383)

(364)

(364)

48. nedēļa

83 %

79 %

84 %

80 %

Atšķirība (95 % TI) 4,2 % (-1,4%; 9,7 %)

4,1 % (-1,5 %; 9,7 %)

96. nedēļa*

72 % (N=379)

64 % (N=376)

76 % (N=364)

73 % (N=364)

Atšķirība (95 % TI) 7,6 % (1,0 %; 14,2 %)

3,3 % (-3,1 %; 9,6 %)

Iznākums 48. nedēļā (<40 kopijas/ml) atkarībā no faktoriem pētījuma sākumā

HIV-1 RNS kopijas/ml

≤ 100 000

256/285 (90 %)

248/282 (88 %)

251/277 (91 %) 234/258 (91 %)

> 100 000

63/79 (80 %)

54/72 (75 %)

54/69 (78 %)

56/73 (77 %)

CD4 skaits , šūnas/µl

≤ 200

34/41 (83 %)

43/61 (70 %)

27/42 (64 %)

35/43 (81 %)

> 200

285/323 (88 %)

260/294 (88 %)

278/304 (91 %) 255/288 (89 %)

NRTI fona terapija

TDF/FTC ABC/3TC

276/316 (87 %) 43/48 (90 %)

267/312 (86 %) NA
36/43 (84 %)

Vīrusa apakštips

B

222/254 (87 %)

219/255 (86 %)

194/222 (87 %) 199/226 (88 %)

ne-B

97/110 (88 %)

84/100 (84 %)

109/122 (89 %) 91/105 (87 %)

Vidējā CD4 skaita izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo

48. nedēļa

193

186

198

188

96. nedēļa

224

207

238

223

*96. nedēļā atsevišķas pētāmās personas, kurām nebija HIV-1 RNS tika izslēgtas no analīzes.

P007 bija 2.b fāzes pētījums, kurā piedalījās pretretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušas pieaugušas pētāmās personas ar HIV-1 infekciju (n = 340). Pirmajā daļā pētāmās personas randomizēja, lai tās saņemtu vienu no 4 doravirīna vai EFV devām, abus šos līdzekļus lietojot kombinācijā ar FTC/TDF. Pēc 24. nedēļas visas doravirīna saņemšanai randomizētās pētāmās personas sāka (vai turpināja) lietot doravirīnu 100 mg devā. Otrajā daļā randomizēja papildu pētāmās personas, kuras saņēma vai nu 100 mg, vai EFV, abus šos līdzekļus lietojot kombinācijā ar FTC/TDF. Abās šā pētījuma daļās doravirīnu un EFV lietoja kā maskētu terapiju, savukārt FTC/TDF lietošana bija atklāta.

17

5. tabula. Efektivitātes atbildreakcija 24. nedēļā (Snapshot pieeja)

Doravirīns Doravirīns Doravirīns Doravirīns Efavirenzs

25 mg

50 mg

100 mg

200 mg

600 mg

(N=40)

(N=43)

(N=42)

(N=41)

(N=42)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

HIV-1 RNS < 40 kopijas/ml 32 (80)

32 (74)

30 (71)

33 (80)

27 (64)

Atšķirība starp terapijas grupām† (95 % TI) ††

16 (-4; 34) 10 (-10; 29) 6,6 (-13; 16 (-3; 34) 26)

Vidējā CD4 šūnu skaita

154

113

134

141

121

izmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo (šūnas/mm3) **
†Pozitīva vērtība liecina par doravirīna pārākumu pār efavirenzu. †† 95 % TI tika aprēķināti, izmantojot Miettinen un Nurminen metodi ar svaru, kas proporcionāls katras grupas izmēram

(atlases laikā HBV-1 RNS > 100 000 kopijas/ml vai ≤ 100 000 kopijas/ml) **Pieeja rīcībai ar trūkstošiem datiem: novērotās neveiksmes (OF, observed failure) pieeja. Pacientiem, kuri nozīmētās

terapijas lietošanu pārtrauca efektivitātes trūkuma dēļ, sākotnējais CD4 šūnu skaits tika pārcelts uz priekšu. Piezīme: gan doravirīns, gan efavirenzs tika lietots ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu (FTC/TDF).

Pieaugušie ar vīrusu supresiju Randomizētā nemaskētā pētījumā DRIVE-SHIFT, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu supresiju un HIV1 infekciju, tika vērtēta terapijas efektivitāte, ko nodrošina pāreja no sākumshēmas, kam tiek izmantoti divi nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori kombinācijā ar PI, kas pastiprināts ar ritonavīru vai kobicistatu, vai ar elvitegravīru, kas pastiprināts ar kobicistatu, vai NNRTI, uz DOR/3TC/TDF lietošanu. Pacientiem bija jābūt ar vīrusu supresiju (HIV-1 RNS < 40 kopiju/ml) sākumshēmas izmantošanas laikā vai vismaz sešus mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā, anamnēzē nedrīkstēja būt viroloģiska neveiksme, un bija jābūt dokumentētam, ka nav RT substitūciju, kas saistītas ar rezistenci pret doravirīnu, lamivudīnu un tenofovīru (skatīt apakšpunktu “Rezistence”). Pacienti tika randomizēti vai nu pārejai uz DOR/3TC/TDF lietošanu pētījuma sākumā (n = 447 tūlītējas pārejas grupā [immediate switch group, ISG]) vai sākumshēmas turpmākai izmantošanai līdz 24. nedēļai, kad notika pāreja uz DOR/3TC/TDF (n = 223 vēlīnas pārejas grupā [delayed switch group, DSG]). Pētījuma sākumā pacientu vecuma mediāna bija 43 gadi, 16 % pacientu bija sievietes, un 24 % pacientu nebija baltādaini.

Pētījuma DRIVE-SHIFT 48. nedēļā, vērtējot pēc to pacientu daļas, kuriem HIV-1 RNS skaits asinīs bija < 40 kopiju/ml, tika konstatēts, ka tūlītēja pāreja uz DOR/3TC/TDF ir vismaz līdzvērtīga sākumshēmas izmantošanai līdz 24. nedēļai. Pētījuma rezultāti ir parādīti 6. tabulā. Pētījuma 24. nedēļā, salīdzinot abās grupās iegūtos rezultātus, tika konstatēta to līdzība.

18

6. tabula. Efektivitāti raksturojošā atbildreakcija pētījumā DRIVE-SHIFT (izmantojot PZP momentuzņēmuma pieeju).

Iznākums HIV-1 RNS < 40 kopiju/ml

DOR/3TC/TDF ISG vienreiz dienā
48. nedēļa n = 447 90 %

Sākumshēma DSG
24. nedēļa n = 223 93 %

ISG un DSG, atšķirība (95 % TI)*

–3,6 % (–8,0–0,9 %)

To pacientu % daļa, kuriem HIV-1 RNS bija < 40 kopiju/ml (atkarībā no saņemtās sākumshēmas)

Ar ritonavīru vai kobicistatu pastiprināts PI

280/316 (89 %)

145/156 (93 %)

Ar kobicistatu pastiprināts elvitegravīrs

23/25 (92 %)

11/12 (92 %)

NNRTI

98/106 (92 %)

52/55 (95 %)

To pacientu % daļa, kuriem HIV-1 RNS bija < 40 kopiju/ml (atkarībā no CD4+ T šūnu sākotnējā skaita/mm3)

< 200 šūnu/mm3

10/13 (77 %)

3/4 (75 %)

≥ 200 šūnu/mm3

384/426 (90 %)

202/216 (94 %)

HIV-1 RNS ≥ 40 kopiju/ml†

3%

4%

Nav viroloģisku datu par attiecīgo laikposmu

8%

3%

Dalība pētījumā pārtraukta BP vai nāves dēļ‡

3%

0

Dalība pētījumā pārtraukta citu iemeslu dēļ§

4%

3%

Piedalījās pētījumā, bet nav datu par attiecīgo laikposmu

0

0

* 95 % TI terapeitiskās atšķirības vērtēšanai aprēķinātas, izmantojot pēc stratificēšanas koriģēto Mantela-Henšela metodi.
† Pieskaitīti tie ISG grupas pacienti, kas pētījuma zāļu lietošanu vai piedalīšanos pētījumā pārtrauca līdz 48. nedēļai, un DSG grupas pacienti, kas pētījuma zāļu lietošanu vai piedalīšanos pētījumā pārtrauca līdz 24. nedēļai, jo zāles nebija efektīvas vai zaudēja savu efektivitāti, un ISG un DSG grupas pacienti, kam attiecīgi 48 un 24 nedēļu intervālā HIV1 RNS bija ≥ 40 kopiju/ml.
‡ Pieskaitīti pacienti, kas piedalīšanos pētījumā pārtrauca nevēlamu blakusparādību (BP) vai nāves dēļ, ja šie notikumi attiecīgajā laikposmā bija iemesls tam, ka netika iegūti viroloģiskie dati par ārstēšanu.
§ Citi iemesli bija pacientu zaudēšana novērošanai, nelīdzestība pētāmo zāļu lietošanas prasībām, ārstu lēmumi, protokola neievērošana un dalībnieka piekrišanas atsaukšana.
Sākumshēmai tika izmantots ar ritonavīru vai kobicistatu pastiprināts PI (proti, atazanavīrs, darunavīrs vai lopinavīrs) vai ar kobicistatu pastiprināts elvitegravīrs) vai NNRTI (proti, efavirenzs, nevirapīns vai rilpivirīns). Abu veidu zāles tika lietotas vienlaikus ar diviem NRTI.

Zāļu lietošanas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ Apkopotā analīzē, kombinējot datus no diviem pētījumiem, kuros piedalījās iepriekš neārstētas pētāmās personas (P 007 un DRIVE-AHEAD), kombinētājās doravirīna (100 mg) terapijas grupās bija mazāks tādu pētāmo personu īpatsvars, kuras nevēlamo blakusparādību dēļ bija pārtraukušas zāļu lietošanu (2,8 %), salīdzinot ar kombinēto EFV terapijas grupu (6,1 %) (atšķirība starp ārstēšanas grupām -3,4 %, p vērtība 0,012).

19

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par doravirīna izmantošanu cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcijas ārstēšanā vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās saskaņā ar pediatriskās izpētes plāna (PIP) lēmumu pieteiktajai indikācijai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Doravirīna farmakokinētika tika pētīta veseliem cilvēkiem un pētāmajām personām ar HIV-1 infekciju. Doravirīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pētāmajām personām ar HIV-1 infekciju ir līdzīga. Lietojot zāles vienreiz dienā, līdzsvara stāvoklis parasti tika sasniegts līdz 2. dienai, un uzkrāšanās attiecība, vērtējot AUC0-24, Cmax un C24, bija robežās no 1,2 līdz 1,4. Tālāk sniegta informācija par doravirīna farmakokinētiku līdzsvara stāvoklī pēc 100 mg devas lietošanas vienreiz dienā pētāmajām personām ar HIV-1 infekciju, pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi.

Raksturlielums GM (% CV)

AUC0-24 μM h

Cmax μM

Doravirīns

100 mg

37,8 (29)

2,26 (19)

vienreiz dienā

GM: ģeometriskā vidējā vērtība, %CV: Ģeometriskais variācijas koeficients

C24 nM
930 (63)

Pēc perorālas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundas pēc zāļu lietošanas. Doravirīna aplēstā absolūtā biopieejamība, lietojot 100 mg tableti, ir aptuveni 64 %.

Pārtikas ietekme uz perorālo uzsūkšanos Veselām pētāmajām personām lietojot vienu doravirīna tableti kopā ar treknu maltīti, doravirīna AUC un C24 bija attiecīgi par 16 % un 36 % lielāka, bet Cmax būtiski nemainījās.

Izkliede Pamatojoties uz i.v. mikrodevas ievadīšanu, doravirīna izkliedes tilpums ir 60,5 l. Aptuveni 76 % doravirīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija Pamatojoties uz in vitro datiem, doravirīna metabolismu nodrošina pamatā CYP3A.

Eliminācija Doravirīna terminālais pusperiods (t1/2) ir aptuveni 15 stundas. Doravirīna eliminācija pamatā notiek oksidatīvā metabolisma ceļā, ko mediē CYP3A4. Doravirīna eliminācija var ietvert neizmainītas zāļu vielas izdalīšanos ar žulti, taču šim eliminācijas ceļam nav paredzama būtiska nozīme. Neizmainītas zāļu vielas izdalīšanās ar urīnu ir minimāla.
Nieru darbības traucējumi Doravirīna izvadīšana caur nierēm ir minimāla. Pētījumā, kurā 8 pētāmās personas ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzināja ar 8 pētāmajām personām bez nieru darbības traucējumiem, doravirīna kopējā ekspozīcija pēc vienas devas lietošanas pētāmajām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 31 % lielāka. Populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā iekļāva pētāmās personas ar CrCl no 17 līdz 317 ml/min, nieru darbības rādītājiem nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz doravirīna farmakokinētiku. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Doravirīns nav pētīts pacientiem ar nieru slimību galējā stadijā vai pacientiem, kuriem veic dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Doravirīna metabolismu un elimināciju pamatā nodrošina aknas. Pētījumā, kurā 8 pētāmās personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (kas bija klasificējami kā atbilstoši B pakāpei pēc ChildPugh klasifikācijas galvenokārt palielinātu encefalopātijas un ascīta rādītāju dēļ) salīdzināja ar 8

20

pētāmajām personām bez aknu darbības traucējumiem, nebija klīniski nozīmīgu farmakokinētikas atšķirību. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Doravirīns nav pētīts pētāmajām personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Lai arī 1. fāzes pētījumā vai populācijas farmakokinētikas analīzē bija iesaistīts ierobežots skaits dalībnieku vecumā no 65 gadiem (n = 36), personām, kuru vecums bija vismaz 65 gadi, nekonstatēja klīniski nozīmīgas doravirīna farmakokinētikas atšķirības salīdzinājumā ar pētāmajām personām, kuras bija jaunākas par 65 gadiem. Deva nav īpaši jāpielāgo.
Dzimums Starp vīriešiem un sievietēm nav konstatētas klīniski nozīmīgas doravirīna farmakokinētikas atšķirības.
Rase Pamatojoties uz doravirīna farmakokinētikas analīzi, veselu un ar HIV-1 inficētu pētāmo personu populācijām nav konstatētas klīniski nozīmīgas doravirīna farmakokinētikas atšķirības atkarībā no rases.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Reproduktīvā toksicitāte Reprodukcijas pētījumi veikti ar žurkām un trušiem, kuri saņēma doravirīnu perorāli un kuriem tā kopējā ekspozīcija aptuveni 9 reizes (žurkām) un 8 reizes (trušiem) pārsniedza kopējo ekspozīciju cilvēkiem gadījumā, ja tiek lietota cilvēkiem ieteiktā deva (CID); šajos pētījumos nekonstatēja ietekmi uz embriofetālo attīstību (žurkām un trušiem) vai pre-/postnatālo attīstību (žurkām). Pētījumos ar grūsnām trušu un žurku mātītēm pierādīts, ka doravirīns caur placentu nonāk pie augļa un ka tā koncentrācija augļa plazmā ir līdz 40 % (trušiem) vai līdz 52 % (žurkām) no tās, kāda 20. grūsnības dienā konstatējama mātītes organismā.
Pēc perorālas lietošanas doravirīns nonāca laktējošu žurku mātīšu pienā, un šīs zāļu vielas koncentrācija pienā aptuveni 1,5 reizes pārsniedza tās koncentrāciju mātes plazmā.
Kancerogenitāte Perorāli lietota doravirīna ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām nekonstatēja iespējamu kancerogenitāti, ja aplēstā zāļu vielas kopējā ekspozīcija bija līdz 6 reizēm (pelēm) un līdz 7 reizēm (žurkām) lielāka par kopējo ekspozīciju cilvēka organismā, lietojot CID.
Mutagenitāte In vitro un in vivo testu sērijā doravirīnam nekonstatēja genotoksisku iedarbību.
Ietekme uz fertilitāti Doravirīns neietekmēja fertilitāti, pārošanās rādītājus vai agrīno embrionālo attīstību, kad to lietoja žurkām un tā kopējā ekspozīcija līdz 7 reizēm pārsniedza to, kāda vērojama cilvēkiem pēc CID lietošanas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Hipromelozes acetāta sukcināts Laktozes monohidrāts Magnija stearāts (E470b)
21

Mikrokristāliskā celuloze (E460) Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)
Apvalks Karnauba vasks (E903) Hipromeloze (E464) Laktozes monohidrāts Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518)
6.2. Nesaderība Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēnešu. Pēc pirmās atvēršanas izlietot pudeli 35 dienu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālajā pudelē un uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma. Neizņemiet desikantu. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāšanas nosacījumus pēc pudeles pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Katrā kartona kastītē ir augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un silikagela desikantu.
Pieejami šādi iepakojumu lielumi:  1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm.  90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši nosacījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002
22

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 22. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem NĪDERLANDE
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU  Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējais kartona iepakojums
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pifeltro 100 mg apvalkotās tabletes doravirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg doravirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norīt veselu.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
28

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pifeltro
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Pudeles etiķete
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pifeltro 100 mg apvalkotās tabletes doravirinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg doravirīna
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS - DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
31

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Pifeltro 100 mg apvalkotās tabletes doravirinum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Pifeltro un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Pifeltro lietošanas 3. Kā lietot Pifeltro 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Pifeltro 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Pifeltro un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Pifeltro Pifeltro lieto HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par "pretretrovīrusu zālēm".
Pifeltro sastāvā ir aktīvā viela doravirīns - nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI).
Kādam nolūkam lieto Pifeltro Pifeltro lieto HIV infekcijas ārstēšanai cilvēkiem no 18 gadu vecuma. HIV ir vīruss, kas izraisa AIDS (iegūto imūndeficīta sindromu). Jūs nedrīkstat lietot Pifeltro, ja ārsts Jums ir teicis, ka Jūsu infekciju izraisījušais vīruss ir rezistents pret doravirīnu.
Pifeltro jālieto kopā ar citām HIV infekcijas ārstēšanai paredzētām zālēm.
Kā Pifeltro darbojas Lietojot kopā ar citām zālēm, Pifeltro darbojas, novēršot HIV vīrusa vairošanos ķermenī. Tas palīdzēs:  samazinot HIV daudzumu asinīs (tā dēvēto "vīrusa slodzi");  palielinot ‘CD4+ leikocītu T limfocītu’ skaitu asinīs. Tas var padarīt spēcīgāku imūnsistēmu. Tas
var samazināt pāragras nāves vai inficēšanās risku, kāds pastāv tad, ja imūnsistēma ir vāja.
2. Kas Jums jāzina pirms Pifeltro lietošanas
Nelietojiet Pifeltro šādos gadījumos:
 Ja Jums ir alerģija pret doravirīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:
 karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns (zāles krampju ārstēšanai);  rifampicīns, rifapentīns (zāles tuberkulozes ārstēšanai);
33

 divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum, augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai) vai zāles, kuru sastāvā tā ir;
 mitotāns (zāles vēža ārstēšanai);  enzalutamīds (zāles prostatas vēža ārstēšanai);  lumakaftors (zāles cistiskās fibrozes ārstēšanai).
Nelietojiet Pifeltro, ja uz Jums var attiecināt jebko no iepriekš minētā. Ja šaubāties, pirms Pifeltro lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Skatīt arī punktu “Citas zāles un Pifeltro”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Pifeltro lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
HIV nodošana citām personām HIV izplatās ar asinīm vai seksuāla kontakta ceļā ar personu, kam ir HIV infekcija. Arī tad, ja lietojat Pifeltro, Jūs joprojām varat nodot HIV citiem cilvēkiem, lai gan efektīva terapija šo risku samazina. Konsultējieties ar ārstu par to, ko varat darīt, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Imūnās sistēmas reaktivācijas sindroms Tas var rasties, sākot lietot jebkuras zāles HIV infekcijas ārstēšanai, to vidū šīs zāles. Imūnsistēma var kļūt spēcīgāka un spējīga cīnīties pret infekcijām, kas ilgu laiku ir bijušas organismā apslēptā veidā. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas jebkādi jauni simptomi pēc tam, kad sākat lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem vecumā līdz 18 gadiem. Pifeltro lietošana bērniem vecumā līdz 18 gadiem vēl nav pētīta.
Citas zāles un Pifeltro Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir tāpēc, ka citas zāles var ietekmētPifeltro darbību. Arī Pifeltro var ietekmēt veidu, kā darbojas dažas citas zāles.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Pifeltro. To sarakstu skatīt punktā “Nelietojiet Pifeltro šādos gadījumos”.
Konsultējieties ar ārstu, pirms kopā arPifeltro lietojat šādas zāles, jo Jūsu ārstam var būt jāmaina Jūsu lietoto zāļu deva:  bosentāns (zāles plaušu slimības ārstēšanai);  dabrafenibs (zāles ādas vēža ārstēšanai);  lesinurads (zāles podagras ārstēšanai);  modafinils (zāles pārmērīgas miegainības ārstēšanai);  nafcilīns (zāles dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai);  rifabutīns (zāles dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai);  etiltelotristats (zāles caurejas ārstēšanai cilvēkiem ar karcinoīda sindromu);  tioridazīns (zāles psihisku traucējumu, piemēram, šizofrēnijas, ārstēšanai).
Ja ārsts pieņems lēmumu, ka Jums šīs zāles tomēr ir jālieto kopā ar Pifeltro, pa vienai doravirīna tabletei ir jālieto divreiz dienā (ar aptuveni 12 stundu starplaiku).
Ārsts var noteikt zāļu līmeni asinīs vai pastiprināti kontrolēt blakusparādību rašanos tad, ja kopā ar Pifeltro Jūs lietojat šādas zāles:  sirolimu (zāles ķermeņa imūnās atbildreakcijas kontrolēšanai pēc transplantācijas),  takrolimu (zāles ķermeņa imūnās atbildreakcijas kontrolēšanai pēc transplantācijas).
34

Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms Pifeltro lietošanas konsultējieties ar ārstu par risku un ieguvumu. No šo zāļu lietošanas grūtniecības laikā ieteicams izvairīties. Tas nepieciešams, jo šīs zāles nav pētītas grūtniecēm un nav zināms, vai to lietošana grūtniecēm nenodarīs kaitējumu bērnam.
Ar HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo ar mātes piena starpniecību bērni var tikt inficēti ar HIV. Konsultējieties ar ārstu par to, kā vislabāk barot savu mazuli.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Vadot transportlīdzekli, braucot ar velosipēdu, vai apkalpojot mehānismus, ievērojiet piesardzību, ja pēc šo zāļu lietošanas Jums ir reibonis, nogurums vai miegainība.
Pifeltro tabletes satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir laktozes nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Pifeltro
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Šīs zāles jālieto kopā ar citām HIV infekcijas ārstēšanai paredzētām zālēm.
Cik daudz zāļu lietot Ieteicamā deva ir 1 tablete vienreiz dienā. Ja lietojat noteiktas zāles, ārsts var mainīt Jums nepieciešamo doravirīna devu. Zāļu sarakstu skatīt apakšpunktā “Citas zāles un Pifeltro”.
Šo zāļu lietošana  Norijiet tableti veselu (nesasmalciniet un nekošļājiet).  Šīs zāles var lietot ēdienreižu laikā vai maltīšu starplaikā.
Ja esat lietojis Pifeltro vairāk, nekā noteikts Nepārsniedziet ieteikto devu. Ja nejauši lietojat lielāku devu, sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Pifeltro  Svarīgi, lai Jūs neaizmirstu vai neizlaistu šo zāļu devas.  Ja aizmirsta viena zāļu deva, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Taču tad, ja 12 stundu laikā jālieto
nākamā deva, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Pēc tam turpiniet zāļu lietošanu kā iepriekš.  Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.  Ja neesat pārliecināts, kā rīkoties, sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Pifeltro Nepieļaujiet, lai šīs zāles izbeidzas. Atjaunojiet zāļu krājumus vai arī aprunājieties ar ārstu pirms to krājumi ir beigušies.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nepārtrauciet lietot šīs zāles pirms konsultēšanās ar ārstu.
Bieži: var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  patoloģiski sapņi, grūtības iemigt (bezmiegs);
35

 galvassāpes, reibonis, miegainība;  slikta dūša, caureja, vēdersāpes, vemšana, gāzu uzkrāšanās (flatulence);  izsitumi;  nogurums.
Asins analīzēs var konstatēt arī: paaugstinātu aknu enzīma (ALAT) līmeni.
Retāk: var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  nakts murgi, depresija, trauksme, uzbudināmība, apjukums, pašnāvnieciskas domas;  grūtības koncentrēties, atmiņas traucējumi, roku un pēdu tirpšana, stīvi muskuļi, nepietiekami
kvalitatīvs miegs;  augsts asinsspiediens;  aizcietējums, nepatīkama sajūta vēderā, kuņģa palielināšanās vai piepūšanās (vēdera apjoma
palielināšanās), gremošanas traucējumi, mīkstas fēces, spazmas vēderā;  nieze;  muskuļu sāpes, locītavu sāpes;  vājuma sajūta, vispārējs savārgums.
Asins analīzēs var konstatēt arī:  pazeminātu fosfāta līmeni,  paaugstinātu aknu enzīma (ASAT) līmeni;  paaugstinātu lipāzes līmeni;  paaugstinātu amilāzes līmeni;  pazeminātu hemoglobīna līmeni.
Reti: var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem:  agresivitāte, halucinācijas, adaptācijas traucējumi, garastāvokļa pārmaiņas, staigāšana miegā;  apgrūtināta elpošana, palielinātas mandeles;  nepilnīgas defekācijas sajūta;  alerģijas izraisīts ādas iekaisums, vaigu, deguna, zoda un pieres apsārtums, reljefi izsitumi vai
pūtītes uz sejas;  nieru bojājumi, nieru darbības traucējumi, nierakmeņi;  sāpes krūtīs, aukstuma sajūta, sāpes, slāpes.
Asins analīzēs var konstatēt arī:  pazeminātu magnija līmeni;  paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Pifeltro
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles pēc EXP. Šīs zāles ir
jāizlieto 35 dienu laikā pēc pudeles pirmās atvēršanas.  Pudelē ir mitruma saistītājs (desikants), kas pasargā tabletes no mitruma. Neizņemiet mitruma
saistītāju no pudeles un neizmetiet to, kamēr nav izlietotas visas zāles.  Uzglabāt pudeli cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma.
36

 Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.  Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Pifeltro satur  Aktīvā viela ir doravirīns (100 mg).  Citas sastāvdaļas ir kroskarmelozes nātrija sāls E468; hipromelozes acetāta sukcināts; laktozes
monohidrāts; magnija stearāts E470b; mikrokristāliskā celuloze E460; koloidālais bezūdens silīcija dioksīds E551. Tabletes ir apvalkotas ar pārklājuma materiālu, kura sastāvā ir šādas sastāvdaļas: karnauba vasks E903, hipromeloze E464; laktozes monohidrāts; titāna dioksīds E171 un triacetīns E1518.

Pifeltro ārējais izskats un iepakojums Pifeltro ir pieejams kā balta ovālas formas apvalkotā tablete, kurai vienā pusē ir iespiests korporācijas logo un "700", bet otra puse ir gluda.

Pieejami šādi iepakojumu lielumi:  1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm.  90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30 apvalkotajām tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 32(0) 27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

37

e-mail@msd.de

(+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com

Hrvatska: Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67364224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pārskatīta {MM/GGGG}

38

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
39