Perjeta

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Perjeta 420 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Vienā koncentrāta 14 ml flakonā ir 420 mg pertuzumaba (Pertuzumab) koncentrācijā 30 mg/ml. Pēc atšķaidīšanas viens ml šķīduma satur apmēram 3,02 mg pertuzumaba sākumdevai un apmēram 1,59 mg pertuzumaba balstdevai (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Pertuzumabs ir humanizēta IgG1 monoklonāla antiviela, kas iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmju olnīcu) šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Dzidrs līdz nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Agrīns krūts vēzis Perjeta indicēts lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju:
• neoadjuvantā terapijā pieaugušiem pacientiem ar HER2 pozitīvu, lokāli progresējošu, iekaisīgu vai agrīnas stadijas krūts vēzi ar lielu recidīva risku (skatīt 5.1. apakšpunktu);
• adjuvantā terapijā pieaugušiem pacientiem ar HER2 pozitīvu agrīnu krūts vēzi ar lielu recidīva risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Metastātisks krūts vēzis Perjeta indicēts lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu pieaugušiem pacientiem ar HER2 pozitīvu metastātisku vai lokāli recidivējošu nerezecējamu krūts vēzi, kuriem metastātiskā slimība iepriekš nav ārstēta ar anti-HER2 terapiju vai ķīmijterapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Perjeta drīkst sākt tikai ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā. Perjeta jāievada veselības aprūpes speciālistam, kurš ir sagatavots anafilakses novēršanai, un apstākļos, kur nekavējoties pieejams pilns reanimācijas aprīkojums.
Devas
Ar Perjeta ārstētiem pacientiem jābūt HER2 pozitīvam audzēja statusam, kas definēts kā 3+ vērtējums imūnhistoķīmiskā (IHC) izmeklēšanā un/vai attiecība > 2,0, veicot in situ hibridizāciju (ISH) ar validētu metodi.
Lai nodrošinātu precīzus un atkārtojamus rezultātus, pārbaude jāveic specializētā laboratorijā, kas var nodrošināt pārbaudes procedūru validāciju. Pilnīgus norādījumus par pārbaudes veikšanu un interpretāciju, lūdzu, skatīt validēto HER2 pārbaudes metožu lietošanas instrukcijās.
Pertuzumaba ieteicamā piesātinošā sākumdeva ir 840 mg, ievadot 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā, pēc tam reizi trīs nedēļās 30 – 60 minūšu laikā ievada 420 mg balstdevu. Pēc katras
2

Perjeta infūzijas pabeigšanas pacientu ieteicams novērot 30 – 60 minūtes. Novērošanas periods ir jāpabeidz pirms nākamās trastuzumaba vai ķīmijterapijas līdzekļa infūzijas veikšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Perjeta un trastuzumabs ir jāievada secīgi, un tos nedrīkst sajaukt vienā infūzijas maisā. Perjeta un trastuzumabu var ievadīt jebkādā secībā. Lietojot vienlaicīgi ar Perjeta, trastuzumabam ir ieteikts izmantot 3 nedēļu shēmu un to ievadīt vai nu:
• i.v. infūzijas veidā ar trastuzumaba piesātinošo sākumdevu 8 mg/kg ķermeņa masas, un pēc tam reizi trīs nedēļās ievadot balstdevu pa 6 mg/kg ķermeņa masas
vai • fiksētas trastuzumaba devas subkutānas injekcijas (600 mg) veidā reizi 3 nedēļās, neatkarīgi no
pacienta ķermeņa masas.
Pacientiem, kuri saņem taksānu, Perjeta un trastuzumabs ir jāievada pirms taksāna. Lietojot vienlaicīgi ar Perjeta, docetaksela sākumdeva var būt 75 mg/m2, kuru pēc tam palielina līdz 100 mg/m2, atkarībā no izvēlētās shēmas un sākotnējās devas panesamības. Alternatīva iespēja ir sākotnēji ievadīt 100 mg/m2 docetaksela reizi 3 nedēļās, arī šajā gadījumā atkarībā no izvēlētās shēmas. Ja tiek lietota uz karboplatīnu balstīta shēma, docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 visu ārstēšanas laiku (devu nepalielina). Adjuvantās terapijas gadījumā, lietojot kopā ar Perjeta, paklitaksela ieteicamā deva ir 80 mg/m2 reizi nedēļā 12 nedēļu ciklos.
Pacientiem, kuri saņem uz antraciklīnu balstītu shēmu, Perjeta un trastuzumabs ir jāievada pēc tam, kad pilnībā ir pabeigta antraciklīna shēma (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Metastātisks krūts vēzis
Perjeta ir jāievada kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu. Ārstēšanu ar Perjeta un trastuzumabu drīkst turpināt līdz slimības progresēšanai vai brīdim, kad rodas nekontrolējama toksicitāte, pat tad, ja ārstēšana ar docetakselu ir pārtraukta.
Agrīns krūts vēzis
Neoadjuvantas terapijas gadījumā Perjeta jāievada 3 līdz 6 ciklus kombinācijā ar trastuzumaba terapiju un ķīmijterapiju, kā daļu no pilnas terapijas shēmas agrīna krūts vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Adjuvantas terapijas gadījumā Perjeta ir jāievada kombinācijā ar trastuzumabu kopumā vienu gadu (līdz 18 cikliem vai līdz slimības recidīvam, vai nekontrolējamai toksicitātei atkarībā no tā, kas rodas vispirms) kā daļa no pilnas shēmas agrīna krūts vēža ārstēšanai un neatkarīgi no operācijas veikšanas laika. Terapijā ir jāiekļauj antraciklīna un/vai taksāna bāzes standarta ķīmijterapija. Perjeta un trastuzumaba lietošana ir jāsāk pirmā taksānu ietverošā cikla 1. dienā un jāturpina arī tad, ja ķīmijterapija tiek pārtraukta.
Novēlotas vai izlaistas devas
Ieteikumus novēlotu vai izlaistu devu gadījumā skatīt turpmāk 1. tabulā.
3

1. tabula. Ieteikumi novēlotu vai izlaistu devu gadījumā

Starplaiks starp divām secīgām infūzijām < 6 nedēļas
≥ 6 nedēļas

Perjeta

trastuzumabs

i.v.

s.c.

Pertuzumaba 420 mg deva jāievada, cik drīz vien iespējams. Negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai. Pēc tam atsāciet sākotnējo plānoto shēmu.
Pertuzumaba 840 mg piesātinošā deva jāievada vēlreiz 60 minūtes ilgas infūzijas veidā, pēc tam reizi 3 nedēļās jāievada 420 mg i.v. balstdeva.

Trastuzumaba 6 mg/kg i.v. deva jāievada, cik drīz vien iespējams. Negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai. Pēc tam atsāciet sākotnējo plānoto shēmu.
Trastuzumaba 8 mg/kg i.v. piesātinošā deva jāievada vēlreiz apmēram 90 minūšu laikā, pēc tam reizi 3 nedēļās jāievada 6 mg/kg i.v. balstdeva.

Trastuzumaba fiksētā 600 mg s.c. deva jāievada, cik drīz vien iespējams. Negaidiet līdz nākamajai plānotajai devai.

Devas pielāgošana Perjeta vai trastuzumaba devu nav ieteicams samazināt. Sīkāku informāciju par trastuzumabu skatīt zāļu aprakstā (ZA).

Atgriezeniska, ķīmijterapijas izraisīta kaulu smadzeņu nomākuma laikā pacientiem terapiju drīkst turpināt, bet rūpīgi jāuzrauga, vai viņiem šajā laikā nerodas neitropēnijas izraisītas komplikācijas. Informāciju par docetaksela un citu ķīmijterapijas līdzekļu devas pielāgošanu skatīt attiecīgo ZA.

Ja tiek pārtraukta ārstēšana ar trastuzumabu, jāpārtrauc arī Perjeta lietošana.

Kreisā kambara disfunkcija Perjeta un trastuzumaba lietošana jāpārtrauc vismaz uz trīs nedēļām, ja ir pazīmes un simptomi, kas liecina par sastrēguma sirds mazspēju. Ja tiek apstiprināta simptomātiska sirds mazspēja, Perjeta lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu, sīkākai informācijai).

Pacienti ar metastātisku krūts vēzi

Pacientu kreisā kambara izsviedes frakcijai (KKIF) pirms ārstēšanas ir jābūt ≥ 50 %. Perjeta un trastuzumaba lietošana jāpārtrauc uz vismaz 3 nedēļām, ja:

•

KKIF ir strauji samazinājusies un kļuvusi mazāka par 40 %;

•

KKIF ir 40 – 45 %, un samazinājums ir >10 % punktiem, salīdzinot ar rādītāju pirms terapijas.

Perjeta un trastuzumaba lietošanu drīkst atsākt, ja KKIF ir atjaunojusies līdz > 45 %, vai līdz 40 – 45 %, un samazinājums ir < 10 % punktiem, salīdzinot ar rādītājiem pirms terapijas.

Pacienti ar agrīnu krūts vēzi

Pacientu kreisā kambara izsviedes frakcijai (KKIF) pirms ārstēšanas ir jābūt ≥ 55 % (≥ 50 % pēc ķīmijterapijas antraciklīna komponenta lietošanas beigām, ja tas tika ievadīts). Perjeta un trastuzumaba lietošana jāpārtrauc uz vismaz 3 nedēļām, ja:

• KKIF ir strauji samazinājusies līdz mazāk kā 50 %, un samazinājums ir ≥ 10 % punktiem, salīdzinot ar rādītājiem pirms terapijas.

4

Perjeta un trastuzumaba lietošanu drīkst atsākt, ja KKIF ir atjaunojusies līdz ≥50 % vai samazinājums ir < 10 %, salīdzinot ar rādītājiem pirms terapijas.
Gados vecāki pacienti Kopumā ≥65 un <65 gadus veciem pacientiem nozīmīgas Perjeta drošuma un efektivitātes atšķirības netika novērotas, izņemot caureju, kuras sastopamība ≥65 gadus veciem pacientiem bija lielāka. Gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) devas pielāgošana nav nepieciešama. Par 75 gadiem vecākiem pacientiem pieejamie dati ir ierobežoti.
Nieru darbības traucējumi Pertuzumaba devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. Tā kā pieejamie farmakokinētikas dati ir ierobežoti, ieteikumus par devu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav iespējams sniegt (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Perjeta drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīti. Konkrētus ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.
Pediatriskā populācija Perjeta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Perjeta nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā krūts vēža indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids
Perjeta ievada intravenozas infūzijas veidā. To nedrīkst ievadīt intravenozas vienmomenta jeb bolus injekcijas veidā. Norādījumus par Perjeta atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.2. un 6.6. apakšpunktā.
Sākumdevai ieteicamais infūzijas ilgums ir 60 minūtes. Ja pirmās infūzijas panesamība ir laba, turpmākās infūzijas var ievadīt 30 – 60 minūšu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar infūziju saistītas reakcijas
Ja pacientam rodas ar infūziju saistīta reakcija, infūziju var palēnināt vai pārtraukt (skatīt 4.8. apakšpunktu). Infūziju drīkst atsākt, kad simptomi ir izzuduši. Simptomus var arī mazināt, veicot terapiju, kas ietver skābekli, beta agonistus, prethistamīna līdzekļus, strauji ievadāmus i.v. šķīdumus un antipirētiskos līdzekļus.
Paaugstinātas jutības reakcijas/anafilakse
Infūzija jāpārtrauc nekavējoties un pilnīgi, ja pacientam rodas 4. pakāpes reakcija pēc NCI-CTCAE klasifikācijas (anafilakse), bronhu spazmas vai akūts respiratorā distresa sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, ir skaidri jāreģistrē lietoto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
5

Kreisā kambara disfunkcija (ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju)
Lietojot zāles, kas bloķē HER2 darbību, arī Perjeta, ziņots par KKIF samazināšanos. Simptomātiskas kreisā kambara sistoliskās disfunkcijas (KKD) [sastrēguma sirds mazspēja] sastopamība bija lielāka pacientiem, kuri tika ārstēti ar Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar trastuzumabu un ķīmijterapiju. Pacienti, kuri iepriekš bija saņēmuši antraciklīnus vai kuriem iepriekš veikta staru terapija krūškurvja apvidū, iespējams ir pakļauti lielākam KKIF samazinājuma riskam. Lielākā daļa no adjuvantas terapijas ziņotajām simptomātiskas sirds mazspējas epizodēm tika konstatētas pacientiem, kuri saņēma antraciklīna bāzes ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Perjeta nav pētīts pacientiem, kuriem KKIF pirms ārstēšanas bijusi < 50 %; kuriem iepriekš anamnēzē bijusi sastrēguma sirds mazspēja (SSM); iepriekš veiktas trastuzumaba adjuvantās terapijas laikā KKIF samazinājusies līdz < 50 % vai ir traucējumi, kas varētu pavājināt kreisā kambara darbību, piemēram, nekontrolēta hipertensija, nesen bijis miokarda infarkts, nopietna sirds aritmija, kuras dēļ nepieciešama ārstēšana, vai iepriekš bijusi kumulatīva atraciklīna iedarbība, lietojot par 360 mg/m2 lielāku doksorubicīna vai tā ekvivalenta devu.
Novērtējiet KKIF pirms ārstēšanas sākšanas ar Perjeta un ar regulāriem starplaikiem Perjeta lietošanas laikā (piemēram, vienu reizi neoadjuvantas terapijas laikā un ik pēc 12 nedēļām adjuvantas terapijas vai metastātiska krūts vēža gadījumā), lai nodrošinātu, ka KKIF atbilst normas robežām. Ja KKIF ir samazinājusies, kā norādīts 4.2. apakšpunktā un nav uzlabojusies vai ir vēl vairāk samazinājusies nākamajā novērtējumā, nopietni jāapsver iespēja pārtraukt Perjeta un trastuzumaba lietošanu, ja vien ieguvums konkrētam pacientam neatsver risku.
Pirms Perjeta lietošanas kopā ar antraciklīniem rūpīgi jāapsver risks sirdij un jāņem vērā konkrētā pacienta medicīniskās vajadzības. Ņemot vērā HER2 mērķterapijas līdzekļu un antraciklīnu farmakoloģisko iedarbību, sagaidāms, ka, lietojot Perjeta vienlaicīgi ar antraciklīniem, toksiskas iedarbības uz sirdi risks varētu būt lielāks, nekā tos lietojot secīgi.
Perjeta secīga lietošana (kombinācijā ar trastuzumabu un taksānu) pēc vairāku antraciklīna bāzes shēmu epirubicīna vai doksorubicīna komponenta lietošanas tika vērtēta pētījumos APHINITY un BERENICE. Tomēr par Perjeta un antraciklīna vienlaicīgu lietošanu ir pieejami tikai ierobežoti drošuma dati. Pētījumā TRYPHAENA Perjeta ievadīja vienlaicīgi ar epirubicīnu kā FEC shēmas (5fluorouracils, epirubicīns, ciklofosfamīds) daļu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Tika ārstēti vienīgi ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti, un viņi saņēma mazas kumulatīvas epirubicīna devas (līdz 300 mg/m2). Šajā pētījumā kardioloģiskais drošums bija līdzīgs tam, kas bija novērots pacientiem, kuri saņēma to pašu shēmu, taču ar secīgi ievadītu Perjeta (pēc FEC ķīmijterapijas).
Infūzijas izraisītas reakcijas
Perjeta lietošana ir bijusi saistīta ar infūzijas izraisītām reakcijām, to vidū bijuši gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientu ieteicams rūpīgi uzraudzīt pirmās Perjeta infūzijas laikā un 60 minūtes pēc tās, kā arī turpmāko infūziju laikā un 30 – 60 minūtes pēc tām. Ja rodas nozīmīga infūzijas izraisīta reakcija, infūzija jāpalēnina vai jāpārtrauc un jāveic piemērota medicīniska ārstēšana. Pacienti jānovērtē un rūpīgi jāuzrauga līdz pilnīgai pazīmju un simptomu izzušanai. Pacientiem, kam rodas smaga infūzijas izraisīta reakcija, jāapsver pilnīga zāļu lietošanas pārtraukšana. Pieņemot klīnisko lēmumu, jāņem vērā iepriekšējās reakcijas smaguma pakāpe un atbildes reakcija uz blakusparādības ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas/anafilakse
Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas paaugstinātas jutības reakcijas. Perjeta grupās novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilakse, kā arī bijuši gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tūlītējai lietošanai jābūt pieejamām zālēm, kā arī neatliekamās palīdzības aprīkojumam šādu reakciju ārstēšanai. Perjeta lietošana pilnīgi jāpārtrauc NCI-CTCAE 4. pakāpes paaugstinātas jutības reakcijas (anafilakses), bronhu spazmas vai akūta respiratorā distresa sindroma gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
6

Febrila neitropēnija
Ar Perjeta, trastuzumabu un docetakselu ārstētiem pacientiem ir palielināts febrilas neitropēnijas risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar placebo, trastuzumabu un docetakselu, it īpaši pirmo 3 ārstēšanas ciklu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). CLEOPATRA pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar metastātisku krūts vēzi, zemākais neitrofilo leikocītu skaits ar Perjeta un ar placebo ārstētiem pacientiem bija līdzīgs. Palielinātā febrilas neitropēnijas sastopamība ar Perjeta ārstētiem pacientiem bija saistīta ar palielināto mukozīta un caurejas sastopamību šiem pacientiem. Jāapsver mukozīta un caurejas simptomātiska ārstēšana. Nav ziņots par febrilas neitropēnijas gadījumiem pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas.
Caureja
Perjeta var izraisīt smagu caureju. Caureja ir visbiežāk sastopama, ja zāles lieto vienlaicīgi ar taksāna terapiju. Gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) caurejas risks, iespējams, ir lielāks, nekā jaunākiem pacientiem (<65 gadi). Caureju ārstējiet atbilstoši standarta praksei un vadlīnijām. Ir jāapsver agrīna iejaukšanās, izmantojot loperamīdu, kā arī šķidrumu un elektrolītu aizvietošana, īpaši gados vecākiem pacientiem un smagas vai ieilgušas caurejas gadījumā. Ja pacienta stāvoklis neuzlabojas, jāapsver pertuzumaba lietošanas pārtraukšana. Kad caureja novērsta, ārstēšanu ar pertuzumabu var atsākt.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Randomizētā, pivotālā CLEOPATRA pētījuma par metastātisku krūts vēzi veiktā apakšpētījumā ar 37 pacientiem nekonstatēja farmakokinētisku (FK) mijiedarbību starp pertuzumabu un trastuzumabu vai starp pertuzumabu un docetakselu. Arī populācijas farmakokinētikas analīzē neieguva pierādījumus par zāļu savstarpēju mijiedarbību starp Perjeta un trastuzumabu vai starp pertuzumabu un docetakselu. Šo zāļu savstarpējās mijiedarbības neesamību apstiprināja arī farmakokinētiskie dati no pētījumiem NEOSPHERE un APHINITY.
Piecos pētījumos vērtēja pertuzumaba ietekmi uz vienlaicīgi lietoto citotoksisko līdzekļu, docetaksela, paklitaksela, gemcitabīna, kapecitabīna, karboplatīna un erlotiniba farmakokinētiku. Nekonstatēja pierādījumus par farmakokinētisku mijiedarbību starp pertuzumabu un kādu no šiem līdzekļiem. Pertuzumaba farmakokinētika šajos pētījumos bija salīdzināma ar to, kāda novērota pētījumos ar vienu līdzekli.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija
Reproduktīvā vecuma sievietēm, Perjeta lietošanas laikā un sešus mēnešus pēc pēdējās pertuzumaba devas lietošanas jāizmanto efektīva kontracepcija.
Grūtniecība
Dati par pertuzumaba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Perjeta nav ieteicams lietošanai grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepciju.
Barošana ar krūti
Tā kā cilvēka IgG izdalās cilvēka mātes pienā un iespējamā uzsūkšanās un kaitīgā ietekme uz zīdaini nav zināma, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un Perjeta terapijas sniegto ieguvumu sievietei (skatīt 5.2. apakšpunktu).
7

Fertilitāte
Specifiski fertilitātes pētījumi dzīvniekiem pertuzumaba iedarbības novērtēšanai nav veikti. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kurus veica ar krabjēdājmakakiem, nevarēja izdarīt pārliecinošus secinājumus par nevēlamu iedarbību uz vīriešu reproduktīvajiem orgāniem. Seksuāli nobriedušām makaku mātītēm, kas bija pakļautas pertuzumaba iedarbībai, nevēlamās blakusparādības nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ņemot vērā novērotās blakusparādības, Perjeta neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem rodas infūzijas izraisītas reakcijas, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Perjeta drošumu vērtēja vairāk nekā 6000 pacientu I, II un III fāzes pētījumos, pacientiem ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem un galvenokārt lietojot Perjeta kombinācijā ar citiem pretaudzēju līdzekļiem. Šādi pētījumi bija pivotālie pētījumi CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) un APHINITY (n=4804) [apkopoti 2. tabulā]. Perjeta drošums kopumā bija konsekvents visos pētījumos, lai gan nevēlamo zāļu blakusparādību (ZBP) sastopamība un biežākās blakusparādības atšķīrās atkarībā no Perjeta lietošanas monoterapijā vai vienlaicīgi ar antineoplastiskiem līdzekļiem.
Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
2. tabulā apkopotas ZBP ar Perjeta ārstētajās grupās no šādiem pivotāliem klīniskajiem pētījumiem: • CLEOPATRA, kurā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi Perjeta lietoja kombinācijā ar
docetakselu un trastuzumabu, un no neoadjuvantas terapijas klīniskajiem pētījumiem (n=453); • NEOSPHERE (n=309) un TRYPHAENA (n=218), kuros neoadjuvantu Perjeta terapiju lietoja
kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju, ārstējot pacientus ar lokāli progresējošu, iekaisīgu vai agrīnu krūts vēzi; • APHINITY, kurā adjuvantu Perjeta terapiju lietoja kombinācijā ar trastuzumabu un antraciklīna bāzes terapiju, vai uz antraciklīnu nebalstītu taksānu saturošu ķīmijterapiju, ārstējot pacientus ar agrīnu krūts vēzi (n=2364).
2. tabulā iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā ziņotās ZBP. Tā kā Perjeta šajos pētījumos lietoja vienlaicīgi ar trastuzumabu un ķīmijterapiju, ir grūti noteikt blakusparādības cēlonisko saistību ar konkrētām zālēm.
ZBP tālāk ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma un orgānu sistēmu grupā ZBP ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežākās šajos apkopotajos datos konstatētās ZBP (≥30 %) ir caureja, alopēcija, slikta dūša, nogurums, neitropēnija un vemšana. Biežākās NCI-CTCAE 3.–4. pakāpes ZBP (≥10 %) bija neitropēnija un febrila neitropēnija.
8

2. tabula. Kopsavilkums par ZBP ar Perjeta ārstētiem pacientiem klīniskos pētījumos^un pēcreģistrācijas periodā†

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Infekcijas un infestācijas

Nazofaringīts

Paronihija Augšējo elpceļu infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija* Neitropēnija Leikopēnija Anēmija
Infūzijas izraisīta reakcija°°, *

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba

Paaugstināta jutība°, * Paaugstināta jutība pret zālēm°, *

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Bezmiegs
Perifēra neiropātija Galvassāpes Garšas sajūtas traucējumi Perifēra sensora neiropātija Reibonis Parestēzijas Pastiprināta asarošana

Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Karstuma viļņi
Klepus Deguna asiņošana Dispnoja

Kreisā kambara disfunkcija**

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Caureja Vemšana Stomatīts Slikta dūša Aizcietējums Dispepsija Sāpes vēderā
Alopēcija Izsitumi Nagu bojājumi Nieze Sausa āda

Skeleta-muskuļu un

Mialģija

saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija

Sāpes ekstremitātē

Anafilatiska reakcija°, *

Citokīnu atbrīvošanās sindroms°°
Audzēja sabrukšanas sindroms†

Sastrēguma sirds mazspēja**
Intersticiāla plaušu slimība Izsvīdums pleiras dobumā

9

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Vispārēji traucējumi un

Gļotādas iekaisums

Drebuļi

reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes

Perifēra tūska

Tūska

Drudzis

Nespēks

Astēnija

^ 2. tabulā atspoguļoti apkopotie dati par visu pētījuma CLEOPATRA terapijas periodu (datu iegūšanas pēdējais

datums – 2014. gada 11. februāris; Perjeta ciklu skaita mediāna bija 24) un par pētījuma NEOSPHERE (Perjeta

ciklu skaita mediāna visās ārstēšanas grupās bija 4) un pētījuma TRYPHAENA (Perjeta ciklu skaita mediāna

ārstēšanas grupās bija 3 – 6) neoadjuvantas terapijas periodu un par APHINITY terapijas periodu (Perjeta ciklu

skaita mediāna bija 18).

* Saņemti ziņojumi par ZBP ar letālu iznākumu. ** Par visu terapijas periodu 4 pētījumos. Kreisā kambara disfunkcijas un sastrēguma sirds mezspējas sastopamība atspoguļo atsevišķajos pētījumos ziņotos datus attiecībā uz MedDRA ieteicamo terminu.° Paaugstinātas jutības/ anafilaktiskas reakcijas ir balstītas uz terminu kopu. °° Infūzijas izraisīta reakcija ietver virkni dažādu terminu noteiktā laika posmā; skatīt tālāk sadaļā “Atsevišķu blakusparādību apraksts”. † Pēcreģistrācijas periodā ziņotās ZBP.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Kreisā kambara disfunkcija (KKD) Pivotālā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi pētāmo zāļu lietošanas laikā KKD sastopamība ar placebo ārstēto pacientu grupā bija lielāka nekā ar Perjeta ārstēto pacientu grupā (attiecīgi 8,6 % un 6,6 %). Ar Perjeta ārstēto pacientu grupā bija arī mazāka simptomātiskas KKD sastopamība (1,8 % ar placebo ārstēto pacientu grupā un 1,5 % ar Perjeta ārstēto pacientu grupā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neoadjuvantas terapijas klīniskajā pētījumā NEOSPHERE, kurā pacienti neoadjuvantā terapijā saņēma 4 Perjeta ciklus, KKD sastopamība (visā terapijas periodā) ar Perjeta, trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā (7,5 %) bija lielāka nekā ar trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā (1,9 %). Ar Perjeta un trastuzumabu ārstēto pacientu grupā bija viens simptomātiskas KKD gadījums. Neoadjuvantas terapijas klīniskajā pētījumā TRYPHAENA KKD sastopamība (visā terapijas periodā) bija 8,3 % ar Perjeta plus trastuzumabu un FEC (5-fluorouracils, epirubicīns, ciklofosfamīds) ārstēto pacientu grupā, kurus pēc tam ārstēja ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu, 9,3 % ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā, kuriem iepriekš bija lietots FEC, un 6,6 % ar Perjeta un TCH (docetaksels, karboplatīns un trastuzumabs) kombināciju ārstēto pacientu grupā. Simptomātiskas KKD (sastrēguma sirds mazspējas) sastopamība ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā, kuriem iepriekš lietoja FEC, bija 1,3 % (neieskaitot pacientu, kuram simptomātiska KKD radās FEC lietošanas laikā pirms Perjeta plus trastuzumaba un docetaksela lietošanas), un tā bija 1,3 % arī grupā, kurā pacienti tika ārstēti ar Perjeta kombinācijā ar TCH. Grupā, kurā pacienti tika ārstēti ar Perjeta plus trastuzumabu un FEC pēc Perjeta plus trastuzumaba un docetaksela lietošanas, simptomātiska KKD neradās nevienam pacientam.

Pētījuma BERENICE neoadjuvantajā periodā NYHA III/IV pakāpes simptomātiskas KKD (sastrēguma sirds mazspēja saskaņā ar NCI-CTCAE 4. versiju) sastopamība grupā, kurā izmantoja intensīvi dozētu doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (AC), pēc tam lietojot Perjeta kopā ar trastuzumabu un paklitakselu, bija 1,5%, bet grupā, kurā izmantoja FEC, pēc tam lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu, simptomātiska KKD neradās nevienam pacientam (0%). Asimptomātiskas KKD (izsviedes frakcijas samazināšanās atbilstoši NCI-CTCAE 4. versijai) sastopamība grupā, kurā izmantoja intensīvi dozētu AC, pēc tam lietojot Perjeta kopā ar trastuzumabu un paklitakselu, bija 7%, bet grupā, kurā izmantoja FEC, pēc tam lietojot Perjeta kopā ar trastuzumabu un docetakselu, tā bija 3,5%.

10

Pētījumā APHINITY simptomātiskas sirds mazspējas (III vai IV funkcionālā klase pēc NYHA klasifikācijas) ar KKIF samazinājumu par vismaz 10 %, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, un līdz <50 % sastopamība bija <1 % (0,6 % ar Perjeta ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0,3 % ar placebo ārstēto pacientu). No pacientiem, kuriem attīstījās simptomātiska sirds mazspēja, 46,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 57,1 % ar placebo ārstēto pacientu bija atlabuši (definēts kā 2 secīgi KKIF mērījumi, kas pārsniedz 50 %) datu iegūšanas noslēguma dienā. Lielāko daļu šo gadījumu novēroja ar antraciklīnu ārstētiem pacientiem. Asimptomātisku vai viegli simptomātisku (II funkcionālā klase pēc NYHA klasifikācijas) KKIF samazinājumu par vismaz 10 %, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, vai līdz < 50 %, novēroja 2,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 2,8 % ar placebo ārstēto pacientu, no kuriem 79,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 80,6 % ar placebo ārstēto pacientu bija atlabuši datu iegūšanas noslēguma dienā.
Infūzijas izraisītas reakcijas Infūzijas izraisītu reakciju pivotālos pētījumos definēja kā jebkuru traucējumu, kas ziņots kā paaugstināta jutība, anafilaktiska reakcija, akūta infūzijas izraisīta reakcija vai citokīnu atbrīvošanās sindroms, kas rodas infūzijas laikā vai infūzijas dienā. Pivotālā pētījumā CLEOPATRA Perjeta sākumdevu lietoja dienu pirms trastuzumaba un docetaksela, lai varētu novērtēt ar Perjeta saistītas reakcijas. Pirmajā dienā, kad lietoja tikai Perjeta, kopējā infūzijas izraisīto reakciju sastopamība bija 9,8 % ar placebo ārstētajā grupā un 13,2 % ar Perjeta ārstētajā grupā, lielākā daļa infūzijas izraisīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Biežākās infūzijas izraisītās reakcijas (≥ 1,0 %) ar Perjeta ārstētajā grupā bijadrudzis, drebuļi, nespēks, galvassāpes, astēnija, paaugstināta jutība un vemšana.
Otrajā ciklā, kad visas zāles lietoja vienā dienā, biežākās infūzijas izraisītās reakcijas (≥ 1,0 %) ar Perjeta ārstētajā grupā bija nespēks, garšas sajūtas pārmaiņas, paaugstināta jutība pret zālēm, mialģija un vemšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Neoadjuvantas terapijas un adjuvantas terapijas pētījumos Perjeta visos ciklos lietoja tajā pašā dienā, kad citas pētījumā lietotās terapijas. Infūzijas izraisītas reakcijas attīstījās 18,6 % - 25,0 % pacientu Perjeta ievadīšanas (kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju) pirmajā dienā. Notikumu veids un smaguma pakāpe bija atbilstoša pētījumā CLEOPATRA novērotajai tajos ciklos, kad Perjeta lietoja tajā pašā dienā, kā trastuzumabu un docetakselu, un lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.
Paaugstinātas jutības reakcijas/ anafilakse Pivotālajā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi kopējais pētnieka ziņoto paaugstinātas jutības/anafilakses gadījumu biežums visā ārstēšanas periodā bija 9,3 % ar placebo ārstētiem pacientiem un 11,3 % ar Perjeta ārstētiem pacientiem, no kurām attiecīgi 2,5 % un 2,0 % atbilda NCICTCAE 3. – 4. pakāpei. Kopumā traucējumi, ko pētnieks aprakstījis kā anafilaksi, radās diviem pacientiem no placebo grupas un četriem pacientiem no Perjeta grupas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kopumā lielākā daļa paaugstinātas jutības reakciju bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda, veicot ārstēšanu. Ņemot vērā veiktās pētījuma terapijas izmaiņas, konstatēja, ka lielāko daļu reakciju izraisa docetaksela infūzijas.
Neoadjuvantas terapijas un adjuvantas terapijas pētījumos paaugstinātas jutības/anafilakses gadījumi bija atbilstoši pētījumā CLEOPATRA novērotajiem. Pētījumā NEOSPHERE anafilakse radās diviem pacientiem Perjeta un docetaksela grupā. Gan pētījumā TRYPHAENA, gan pētījumā APHINITY ar Perjeta un TCH ārstēto pacientu grupā bija lielākais kopējais paaugstinātas jutības/anafilakses gadījumu rašanās biežums (attiecīgi 13,2 % un 7,6 %), un attiecīgi 2,6 % un 1,3 % gadījumu bija 3.– 4. pakāpes pēc NCI-CTCAE.
11

Febrila neitropēnija Pivotālā pētījumā CLEOPATRA lielākajai daļai pacientu abās terapijas grupās radās vismaz viens ar leikopēniju saistīts traucējums (63,0 % pacientu Perjeta grupā un 58,3 % pacientu placebo grupā). Lielākā daļa no šiem traucējumiem bija saistīta ar neitropēniju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Febrila neitropēnija radās 13,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 7,6 % ar placebo ārstēto pacientu. Abās terapijas grupās pacientu daļa, kam radās febrila neitropēnija, vislielākā bija terapijas pirmajā ciklā un pēc tam vienmērīgi samazinājās. Palielinātu febrilas neitropēnijas sastopamību novēroja Āzijas pacientiem abās terapijas grupās, salīdzinot ar citu rasu pacientiem un pacientiem no citiem ģeogrāfiskiem reģioniem. Starp Āzijas pacientiem febrilas neitropēnijas sastopamība ar Perjeta ārstētajā grupā bija lielāka (25,8 %) nekā ar placebo ārstētajā grupā (11.3 %).
Pētījumā NEOSPHERE febrila neitropēnija bija 8,4 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 7,5 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA febrila neitropēnija bija 17,1 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 9,3 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA febrilas neitropēnijas sastopamība, neatkarīgi no saņemtās ķīmijterapijas, sešus Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem bija lielāka nekā trīs Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem. Tāpat kā pētījumā CLEOPATRA, aziātu izcelsmes pacientiem, salīdzinājumā ar citiem abos pētījumos neoadjuvantas terapijas shēmas saņēmušiem pacientiem, neitropēnija un febrila neitropēnija tika novērota biežāk. Pētījumā NEOSPHERE febrila neitropēnija bija 8,3 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto aziātu izcelsmes pacientu salīdzinājumā ar 4,0 % ar neoadjuvantas terapijas trastuzumaba un docetaksela kombinācijas palīdzību ārstēto aziātu izcelsmes pacientu.
Pētījumā APHINITY febrila neitropēnija attīstījās 12,1 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 11,1 % ar placebo ārstēto pacientu. Tāpat kā pētījumos CLEOPATRA, TRYPHAENA un NEOSPHERE, arī pētījumā APHINITY febrilas neitropēnijas sastopamība ar Perjeta ārstētiem aziātu izcelsmes pacientiem bija lielāka nekā citu rasu pārstāvjiem (15,9 % ar Perjeta ārstētiem pacientiem un 9,9 % ar placebo ārstētiem pacientiem).
Caureja Pivotālā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi caureja radās 68,4 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 48,7 % ar placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa traucējumu bija viegli līdz vidēji smagi un radās dažos pirmajos terapijas ciklos. NCI-CTCAE 3. - 4. pakāpes caurejas sastopamība bija 9,3 % ar Perjeta ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 5,1 % ar placebo ārstēto pacientu. Vidējais ilgākās epizodes ilgums bija 18 dienas ar Perjeta ārstētiem pacientiem un astoņas dienas ar placebo ārstētiem pacientiem. Caurejas gadījumos laba efektivitāte bija proaktīvai pretcaurejas līdzekļu lietošanai.
Pētījumā NEOSPHERE caureja bija 45,8 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 33,6 % pacientu, kuri tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA caureja bija 72,3 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 61,4 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Abos pētījumos vairumā gadījumu nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas.
Pētījumā APHINITY ar Perjeta ārstēto pacientu grupā (71,2 %) biežāk ziņoja par caureju nekā ar placebo ārstēto pacientu grupā (45,2 %). Par ≥ 3. pakāpes caureju ziņoja 9,8 % pacientu Perjeta grupā, salīdzinot ar 3,7 % placebo grupā. Lielākā daļa ziņoto notikumu bija 1. vai 2. smaguma pakāpes. Vislielākā (visu pakāpju) caurejas sastopamība tika novērota mērķa terapijas+taksāna ķīmijterapijas periodā (61,4 % pacientu Perjeta grupā, salīdzinot ar 33,8 % pacientu placebo grupā). Caurejas sastopamība ievērojami samazinājās pēc ķīmijterapijas pabeigšanas, un mērķterapijas periodā pēc ķīmijterapijas tā bija 18,1 % pacientu Perjeta grupā, salīdzinot ar 9,2 % pacientu placebo grupā.
12

Izsitumi Pivotālajā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi izsitumi radās 51,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu, salīdzinot ar 38,9 % ar placebo ārstēto pacientu. Lielākā daļa gadījumu bija 1. vai 2. smaguma pakāpes, kas radās pirmo divu ciklu laikā un reaģēja uz standarta terapiju, piemēram, lokālu vai perorālu aknes terapiju.
Pētījumā NEOSPHERE izsitumi bija 40,2 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 29,0 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA izsitumi bija 36,8 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 20,0 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Izsitumu sastopamība, neatkarīgi no saņemtās ķīmijterapijas, sešus Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem bija lielāka nekā trīs Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem.
Pētījumā APHINITY izsitumi radās 25,8 % pacientu Perjeta grupā, salīdzinot ar 20,3 % pacientu placebo grupā. Lielākā daļā gadījumu izsitumi bija 1. vai 2. pakāpes.
Laboratoriskās novirzes Pivotālajā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi NCI-CTCAE 3. versijas klasifikācijai atbilstošas 3. – 4. pakāpes neitropēnijas sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga (86,3% ar Perjeta ārstēto pacientu un 86,6 % ar placebo ārstēto pacientu, to vidū attiecīgi 60,7 % un 64,8 % pacientu bija 4. pakāpes neitropēnija).
Pētījumā NEOSPHERE 3.–4. pakāpes neitropēnija (saskaņā ar NCI-CTCAE 3. versijas klasifikāciju) bija 74,5 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 84,5 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju (4. pakāpes neitropēnija bija attiecīgi 50,9 un 60,2 % pacientu). Pētījumā TRYPHAENA 3.–4. pakāpes neitropēnija (saskaņā ar NCI-CTCAE 3. versijas klasifikāciju) bija 85,3 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu un 77,0 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju (4. pakāpes neitropēnija bija attiecīgi 66,7 un 59,5% pacientu).
Pētījumā APHINITY 3.-4. pakāpes neitropēnija atbilstoši NCI-CTCAE 4. versijas klasifikācijai bija 40,6 % pacientu, kurus ārstēja ar Perjeta, trastuzumabu un ķīmijterapiju, salīdzinot ar 39,1 % pacientu, kurus ārstēja ar placebo, trastuzumabu un ķīmijterapiju, ieskaitot attiecīgi 28,3 % un 26,5 % 4. pakāpes neitropēnijas gadījumu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Maksimālā panesamā pertuzumaba deva nav noteikta. Klīniskajos pētījumos par 25 mg/kg (1727 mg) lielāka vienreizēja deva nav pētīta.
Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nevēlamu reakciju pazīmes un simptomus un sāktu piemērotu simptomātisku ārstēšanu.
13

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC13
Darbības mehānisms
Pertuzumabs ir rekombinanta humanizēta monoklonāla antiviela, kas specifiski vērsta pret cilvēka epidermas augšanas faktora receptora 2 proteīna (HER2) esktracelulāro dimerizācijas domēnu (II apakšdomēnu), un tādējādi tā bloķē no liganda atkarīgu HER2 heterodimerizāciju ar citiem HER grupas locekļiem, arī EGFR, HER3 un HER4. Tādēļ pertuzumabs inhibē liganda uzsākto intracelulāro signālpārvadi pa diviem nozīmīgiem signālceļiem – ar mitogēnaktivētas proteīna (MAP) kināzes un fosfoinozitīda 3-kināzes (PI3K) starpniecību. Šo signālceļu inhibēšana var izraisīt attiecīgi šūnu augšanas apstāšanos un apoptozi. Turklāt pertuzumabs pastarpina no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti (ADCC).
Kamēr atsevišķi lietots pertuzumabs nomāca cilvēka audzēja šūnu proliferāciju, pertuzumabs kombinācija ar trastuzumabu nozīmīgi veicināja pretaudzēja iedarbību HER2-pārmērīgi ekspresējošos ksenotransplantātu modeļos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Perjeta efektivitāti HER2 pozitīva krūts vēža gadījumā apliecina randomizēts III fāzes pētījums un vienas grupas II fāzes pētījums metastātiska krūts vēža gadījumā, divi randomizēti neoadjuvantas terapijas II fāzes pētījumi agrīna krūts vēža gadījumā (viens kontrolēts), nerandomizēts neoadjuvantas terapijas II fāzes pētījums un randomizēts adjuvantas terapijas III fāzes pētījums.
HER2 pārmērīga ekspresija tika noteikta centrālā laboratorijā un definēta kā IHC 3+ vērtējums vai ISH amplifikācijas attiecība ≥2,0 tālāk norādītajos pētījumos.
Metastātisks krūts vēzis
Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu CLEOPATRA (WO20698) ir daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes klīniskais pētījums, kas veikts 808 pacientiem ar HER2 pozitīvu metastātisku vai lokāli recidivējošu nerezecējamu krūts vēzi. Pacientus ar klīniski nozīmīgiem sirds slimību riska faktoriem pētījumā neiekļāva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā no pētījuma tika izslēgti pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs, nav pieejami dati par Perjeta ietekmi uz metastāzēm galvas smadzenēs. Dati par pacientiem, kam ir nerezecējams lokāli recidivējošs audzējs, ir ļoti ierobežoti. Pacientus attiecībā 1:1 randomizēja placebo + trastuzumaba + docetaksela vai Perjeta + trastuzumaba + docetaksela saņemšanai.
Ik pēc trim nedēļām ievadīja Perjeta un trastuzumaba standartdevas. Pacientus ārstēja ar Perjeta un trastuzumabu līdz slimības progresēšanai, piekrišanas atsaukšanai vai neārstējamai toksicitātei. Docetakselu ievadīja 75 mg/m2 sākumdevā intravenozas infūzijas veidā ik pēc trīs nedēļām vismaz sešus ciklus. Ja sākumdevas panesamība bija laba, docetaksela devu varēja palielināt līdz 100 mg/m2 pēc pētnieka ieskatiem.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival; PFS), ko novērtēja neatkarīga pārskata iestāde (independent review facility; IRF) vērtējumā, un tā bija definēta kā laiks no randomizācijas dienas līdz slimības progresēšanas vai (jebkāda cēloņa) nāves dienai, ja nāve iestājusies 18 nedēļu laikā kopš pēdējā audzēja novērtējuma. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS), PFS (pētnieka vērtējums), objektīvais atbildes reakcijas rādītājs (ORR), atbildes reakcijas ilgums un laiks līdz simptomu progresēšanai atbilstoši FACT B Dzīves kvalitātes aptaujai.
14

Aptuveni pusei pacientu katrā terapijas grupā bija hormonu receptoru pozitīva slimība (definēta kā estrogēna receptoru (ER) pozitīva un/vai progesterona receptoru (PgR) pozitīva) un aptuveni puse pacientu katrā terapijas grupā iepriekš bija saņēmusi adjuvantu vai neoadjuvantu terapiju. Lielākā daļa šo pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīnus un 11 % visu pacientu iepriekš bija saņēmuši trastuzumabu. Kopumā 43 % pacientu abās terapijas grupās iepriekš bija veikta staru terapija. Abās grupās pacientu vidējā KKIF pētījuma sākumā bija 65,0 % (robežās no 50 % līdz 88 %).

CLEOPATRA pētījumā iegūtie rezultāti par efektivitāti ir apkopoti 3. tabulā. Tika pierādīts statistiski nozīmīgs IRF vērtētās PFS uzlabojums ar Perjeta ārstētajā grupā salīdzinājumā ar placebo grupu. Pētnieka vērtētas PFS rezultāti bija līdzīgi tiem, ko novēroja IRF vērtētas PFS gadījumā.

3. tabula. CLEOPATRA pētījuma efektivitātes datu kopsavilkums

Raksturlielums
Dzīvildze bez slimības progresēšanas (neatkarīgs pārskats) primārais mērķa kritērijs
Pacientu skaits, kuriem radies traucējums Vidējais mēnešu skaits Kopējā dzīvildze – sekundārais mērķa kritērijs**

Placebo +
trastuzumabs + docetaksels
n=406
242 (59 %) 12,4

Perjeta +
trastuzumabs + docetaksels
n=402
191 (47,5 %) 18,5

RA (95 % TI)
0,62 [0,51;0,75]

p vērtība <0,0001

Pacientu skaits, kuriem ir

221 (54,4 %) 168 (41,8 %)

0,68

0,0002

raksturojama slimība

40,8

56,5

[0,56; 0,84]

Vidējais mēnešu skaits

Objektīvas atbildes reakcijas

rādītājs (ORR)^ –

sekundārais mērķa kritērijs

336

343

ORR

0,0011

Pacientu skaits, kuriem radies

atšķirība:

traucējums

233 (69,3 %) 275 (80,2 %) 10,8 %

Pacienti ar atbildes reakciju*** [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] [4,2, 17,5]

ORR 95 % TI

14 (4,2 %)

19 (5,5 %)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

219 (65,2 %) 256 (74,6 %)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

70 (20,8 %) 50 (14,6 %)

Stabila slimība (SD)

28 (8,3 %)

13 (3,8 %)

Progresējoša slimība (PD)

Atbildes reakcijas ilgums †^

n=

233

275

Vidējais nedēļu skaits

54,1

87,6

Vidējā rādītāja 95 % TI

[46;64]

[71;106]

* Primārā dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīze, pārtraukšanas datums 2011. gada 13. maijs.

** Kopējās dzīvildzes galīgā analīze, pārtraukšanas datums 2014. gada 11. februāris.

*** Pacienti ar labāko kopējo atbildes reakciju pēc apstiprinātas CR vai PR, nosakot pēc RECIST kritērijiem.

† Novērtēts pacientiem ar labāko kopējo CR vai PR atbildes reakciju.

^ Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs un atbildes reakcijas ilgums ir noteikts, ņemot vērā IRF veiktus audzēja

vērtējumus.

Stabilus rezultātus ieguva visās iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās, tostarp tajās, kas pamatojas uz stratifikācijas faktoriem - ģeogrāfisko iedalījumu un iepriekš veiktu adjuvantu/neoadjuvantu terapiju vai de novo metastātisku krūts vēzi (skatīt 1. attēlu). Pētnieciskas post hoc analīzes rezultāti atklāja, ka pacientiem, kuri agrāk bija saņēmuši trastuzumabu (n = 88) pēc IRF vērtētas PFS riska

15

attiecība bija 0,62 (95 % TI 0,35, 1,07) salīdzinājumā ar 0,60 (95 % TI 0,43, 0,83) pacientiem, kuri agrāk bija ārstēti, neizmantojot trastuzumabu (n = 288). 1. attēls. IRF novērtēta PFS atbilstoši pacientu apakšgrupai
OS gala analīze tika veikta, kad 389 pacienti bija miruši (221 pacients ar placebo ārstēto pacientu grupā un 168 pacienti ar Perjeta ārstēto pacientu grupā). Saglabājās statistiski nozīmīga OS priekšrocība par labu ar Perjeta ārstēto pacientu grupai, kas jau iepriekš tika novērota OS starpanalīzes laikā (veikta gadu pēc primārās analīzes) (RA 0,68; p = 0,0002 log-rank tests). Laika mediāna līdz nāvei bija 40,8 mēneši ar placebo ārstēto pacientu grupā un 56,5 mēneši ar Perjeta ārstēto pacientu grupā (skatīt 3. tabulu, 2. attēlu).
16

2. attēls.

Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne

RA= riska attiecība; TI= ticamības intervāls; Pla= placebo; Ptz= pertuzumabs (Perjeta); T= trastuzumabs (Herceptin); D= docetaksels.
Statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām, vērtējot ar veselību saistītu dzīves kvalitāti pēc FACT-B TOI-PFB skalas, nekonstatēja.
Papildu apliecinoša informācija no klīniskiem pētījumiem
BO17929 – vienas grupas pētījums metastātiska krūts vēža gadījumā
BO17929 bija nerandomizēts II fāzes pētījums pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kuru audzēji bija progresējuši trastuzumaba lietošanas laikā. Ārstēšana ar Perjeta un trastuzumabu nodrošināja 24,2 % atbildes reakcijas rādītāju, un vēl 25,8 % pacientēm slimība stabilizējās vismaz sešu mēnešu garumā. Tas norāda, ka Perjeta darbojas pēc tam, kad slimība progresējusi, lietojot trastuzumabu.
Agrīns krūts vēzis
Neoadjuvantā terapija
Neoadjuvantas terapijas gadījumā vietēji progresējošu un iekaisīgu krūts vēzi uzskata par liela riska krūts vēzi neatkarīgi no hormonreceptoru statusa. Vērtējot risku pacientam ar krūts vēzi agrīnā stadijā, jāņem vērā audzēja izmērs, malignitāte, hormonreceptora statuss un metastāžu atrade limfmezglos.
Indikācija lietošanai krūts vēža neoadjuvantā terapijā ir balstīta uz pierādījumiem par patoloģiskās pilnīgās atbildes reakcijas (pCR) biežuma palielināšanos un tendenci uz lielāku dzīvildzi bez slimības izpausmēm, taču šie raksturlielumi nepierāda un precīzi neizmēra ieguvumu attiecībā uz ilgtermiņa galarezultātiem, piemēram, kopējo dzīvildzi vai dzīvildzi bez slimības izpausmēm.
17

NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE ir II fāzes, daudzcentru, starptautisks, nejaušināts un kontrolēts klīniskais pētījums par Perjeta, un to veica 417 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu, agrīnu, iekaisīgu vai lokāli progresējošu HER2 pozitīvu krūts vēzi (T2-4d; primārais audzējs >2cm diametrā), kas iepriekš nebija saņēmuši trastuzumaba terapiju, ķīmijterapiju vai staru terapiju. Pacienti ar metastāzēm, abpusēju krūts vēzi, klīniski nozīmīgiem sirds slimību riska faktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai KKIF <55% netika iekļauti pētījumā. Lielākā daļa pacientu bija līdz 65 gadu vecumam.
Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās ar vienu no šādām neoadjuvantas terapijas shēmām 4 terapijas cikliem pirms ķirurģiskās terapijas:
• trastuzumabs plus docetaksels; • Perjeta plus trastuzumabs un docetaksels; • Perjeta plus trastuzumabs; • Perjeta plus docetaksels.
Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc krūts vēža veida (operējams, vietēji progresējošs vai iekaisīgs) un ER vai PgR pozitivitātes.
Pertuzumabs tika ievadīts intravenozi ar sākumdevu 840 mg, bet turpmāk to lietoja pa 420 mg ik pēc trīs nedēļām. Trastuzumabu ievadīja intravenozi, un sākumdeva bija 8 mg/kg, bet turpmāk to lietoja pa 6 mg/kg ik pēc trīs nedēļām. Docetakselu ievadīja intravenozi, un sākumdeva bija 75 mg/m2, bet turpmāk to lietoja pa 75 mg/m2 vai 100 mg/ m2 (ja deva bija panesama) ik pēc 3 nedēļām. Pēc ķirurģiskās terapijas visi pacienti saņēma 3 ciklus ar 5-fluoruracilu (600 mg/m2), epirubicīnu (90 mg/m2), ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (FEC) intravenozi ik pēc trīs nedēļām un trastuzumabu, ko ievadīja intravenozi ik pēc trīs nedēļām, lai kopējais terapijas ilgums būtu viens gads. Pacienti, kuri pirms ķirurģiskās terapijas bija saņēmuši tikai Perjeta plus trastuzumabu, pēc ķirurģiskās terapijas saņēma gan FEC, gan docetakselu.
Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija patoloģiskas pilnīgas atbildes reakcijas (pCR) rādītājs krūtī (ypT0/is). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija klīniskas atbildes reakcijas biežums, krūti saudzējošas ķirurģiskās operācijas biežums (tikai T2-3 audzējiem), dzīvildze bez slimības izpausmēm (disease-free survival, DFS) un PFS. Papildu pētnieciski tika noteikts pCR biežums, ņemot vērā limfmezglu statusu (ypT0/isN0 un ypT0N0).
Demogrāfiskie raksturlielumi bija labi līdzsvaroti (vecuma mediāna bija 49–50 gadi, lielākā daļa pacientu (71 %) bija indoeiropieši), un visi pacienti bija sievietes. Kopā 7 % pacientu bija iekaisīgs krūts vēzis, 32 % pacientu bija vietēji progresējošs krūts vēzis un 61 % pacientu bija operējams krūts vēzis. Aptuveni pusei pacientu katrā terapijas grupā bija hormonreceptoru pozitīva slimība (to definēja kā ER pozitīvu un/vai PgR pozitīvu slimību).
Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 4. tabulā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu, bija statistiski un klīniski nozīmīgi lielāks pCR biežuma (ypT0/is) uzlabojums nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar trastuzumabu un docetakselu (attiecīgi 45,8 % un 29,0 %, p vērtība = 0,0141). Rezultātos konstatētās tendences nebija atkarīgas no pCR definīcijas. Tiek uzskatīts, ka pCR atšķirība var radīt klīniski nozīmīgas ilgtermiņa iznākumu atšķirības, un to pamato arī pozitīva tendence par PFS (RA 0,69, 95% TI: 0,34; 1,40) un DFS (RA 0,60, 95% TI: 0,28; 1,27).
pCR sastopamība un Perjeta (Perjeta plus trastuzumabs un docetaksels salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu) radītais ieguvums to pacientu apakšgrupā, kam bija hormonreceptoru pozitīvi audzēji, bija mazāka (atšķirība 6% pCR krūtī) nekā pacientiem, kam bija hormonreceptoru negatīvi audzēji (atšķirība 26,4% pCR krūtī). pCR sastopamība pacientiem ar operējamu audzēju bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar lokāli progresējošu audzēju. Bija pārāk maz pacientu ar iekaisīgu krūts vēzi, lai izdarītu precīzus secinājumus, tomēr Perjeta, trastuzumaba un docetaksela kombināciju saņēmušiem pacientiem bija lielāka pCR sastopamība.
18

TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA ir daudzcentru, nejaušināts II fāzes klīniskais pētījums, kurā piedalījās 225 pieauguši pacienti sievietes ar HER2 pozitīvu, vietēji progresējošu, operējamu vai iekaisīgu (T2-4d; primārais audzējs >2cm diametrā) krūts vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas trastuzumabu, ķīmijterapiju vai staru terapiju. Pacienti ar metastāzēm, abpusēju krūts vēzi, klīniski nozīmīgiem sirds slimību riska faktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai KKIF <55% netika iekļauti pētījumā. Lielākā daļa pacientu bija līdz 65 gadu vecumam. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās vienai no trīs neoadjuvantās terapijas shēmām pirms ķirurģiskās terapijas:
• 3 FEC cikli, kam sekoja 3 docetaksela cikli, visas zāles lietojot vienlaicīgi ar Perjeta un trastuzumabu;
• 3 tikai FEC cikli, terapiju turpinot ar 3 docetaksela cikliem kombinācijā ar vienlaikus lietotu trastuzumabu un Perjeta;
• 6 TCH cikli kombinācijā ar Perjeta.
Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc krūts vēža veida (operējams, lokāli progresējošs vai iekaisīgs) un ER un/vai PgR pozitivitātes.
Pertuzumabs tika ievadīts intravenozi, un sākumdeva bija 840 mg, bet turpmāk to ievadīja pa 420 mg ik pēc trīs nedēļām. Trastuzumabu ievadīja intravenozi, un tā sākumdeva bija 8 mg/kg, bet turpmāk to ievadīja pa 6 mg/kg ik pēc trīs nedēļām. FEC (5-fluoruracils [500 mg/m2], epirubicīns [100 mg/m2], ciklofosfamīds [600 mg/m2]) tika ievadīti intravenozi ik pēc 3 nedēļām 3 ciklus. Docetaksela sākumdeva bija 75 mg/m2 i.v. infūzijas veidā ik pēc trīs nedēļām, un pēc pētnieka ieskata devu varēja palielināt līdz 100 mg/m2, ja pacients labi panesa sākumdevu. Tomēr grupā, kurā pacientus ārstēja ar Perjeta kombinācijā ar TCH, docetaksels tika ievadīts intravenozi 75 mg/m2 devā (devas palielināšana nebija atļauta), un karboplatīns (AUC 6) tika ievadīts intravenozi ik pēc trīs nedēļām. Pēc ķirurģiskās terapijas visiem pacientiem tika ievadīts trastuzumabs, lai kopējais terapijas ilgums būtu viens gads.
Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija kardioloģiskais drošums pētījuma neoadjuvantās terapijas periodā. Sekundārie mērķa kritēriji bija pCR biežums, vērtējot krūti (ypT0/is), DFS, PFS un OS.
Demogrāfiskie raksturlielumi starp grupām bija labi līdzsvaroti (vecuma mediāna bija 49-50 gadi, lielākā daļa pacientu bija indoeiropieši [77%]), un visi pacienti bija sievietes. Kopā 6 % pacientu bija iekaisīgs krūts vēzis, 25 % pacientu bija lokāli progresējošs krūts vēzis un 69 % pacientu bija operējams krūts vēzis. Aptuveni pusei pacientu katrā terapijas grupā bija ER pozitīva un/vai PgR pozitīva slimība.
Salīdzinot ar publicētajiem datiem par līdzīgajām terapijas shēmām bez pertuzumaba, visās 3 terapijas grupās novēroja augstu pCR biežumu (skatīt 4. tabulu). Rezultātos konstatētās tendences neietekmēja izmantotā pCR definīcija. Pacientiem ar hormonreceptoru pozitīvu audzēju pCR biežums (intervāls no 46,2 % līdz 50,0 %) bija mazāks nekā pacientiem ar hormonreceptoru negatīvu audzēju (intervāls no 65,0 % līdz 83,8 %).
pCR sastopamība pacientiem ar operējamu audzēju bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar lokāli progresējošu audzēju. Bija pārāk maz pacientu ar iekaisīgu krūts vēzi, lai izdarītu precīzus secinājumus.
19

4. tabula. Pētījumi NEOSPHERE (WO20697) un TRYPHAENA (BO22280): pārskats par efektivitāti (pacientu, kas saņēma ārstēšanu, populācijā)

NEOSPHERE (WO20697)

TRYPHAENA (BO22280)

Raksturlie lums

Trastuzum abs
+docetaksel s
N=107

Perjeta+ trastuzuma
bs+ docetaksels
N=107

Perjeta+ trastuzumab
s N=107

Perjeta+

trastuzumabs+ FEC

Perjeta

FEC

Perjeta+

+docetaksel Perjeta+ trastuzumabs

s

trastuzumabs

+

N=96

+

docetaksels

docetaksels

N=75

N=73

Perjeta +TCH N=77

pCR biežums, vērtējot krūti (ypT0/is) n (%) [95% TI]1
pCR biežuma atšķirība2 [95% TI]3
p vērtība (ar Simes kor. CMH testam)4
pCR biežums, vērtējot krūti un limfmezglu s (ypT0/is N0) n (%) [95% TI]
ypT0 N0 n (%) [95% TI]
Klīniskā atbildes reakcija5

31 (29,0 %) [20,6; 38,5]
23 (21,5 %) [14,1; 30,5] 13 (12,1 %) [6,6; 19,9] 79 (79,8 %)

49 (45,8 %) 18 (16,8 %) 23 (24,0 %) [36,1; 55,7] [10,3; 25,3] [15,8; 33,7]

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

[3,5; 30,1] [-23,8; -0,5] [-35,1; -8,5]

0,0141

0,0198

0,0030

(salīdzinot ar (salīdzinot ar (salīdzinot ar

trastuzumabu trastuzumabu Perjeta+

+docetakselu +docetakselu trastuzumabu+

)

)

docetakselu)

42 (39,3 %) 12 (11,2 %) 17 (17,7 %) [30,3; 49,2] [5,9; 18,8] [10,7; 26,8]

35 (32,7 %) 6 (5,6 %) 13 (13,2 %) [24,0; 42,5] [2,1; 11,8] [7,4; 22,0]
89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65 (71,4 %)

45 (61,6 %) [49,5; 72,8]
NP
NP
41 (56,2 %) [44,1; 67,8]
37 (50,7 %) [38,7; 62,6] 67 (91,8 %)

43 (57,3 %) [45,4; 68,7]
NP
NP
41 (54,7 %) [42,7; 66,2]
34 (45,3 %) [33,8; 57,3] 71 (94,7 %)

51 (66,2 %) [54,6; 76,6]
NP
NP
49 (63,6 %) [51,9; 74,3]
40 (51,9 %) [40,3; 63,5] 69 (89,6 %)

FEC: 5-fluoruracils, epirubicīns, ciklofosfamīds; TCH: docetaksels, karboplatīns un trastuzumabs, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel 1. Viena parauga binomiāls 95 % TI, izmantojot Pearson-Clopper metodi. 2. Perjeta+trastuzumaba+docetaksela un Perjeta+trastuzumaba lietošana tika salīdzināta ar trastuzumaba+docetaksela lietošanu, bet Perjeta + docetaksela lietošana tika salīdzināta ar Perjeta+trastuzumaba+docetaksela lietošanu. 3. Tuvināts 95 % TI atšķirībai starp diviem atbildes reakcijas biežuma rādītājiem, izmantojot Hauck-Anderson metodi. 4. p vērtība iegūta Cochran-Mantel-Haenszel testā ar Simes multiplicitātes korekciju. 5. Klīniskai atbildes reakcijai atbilst pacienti ar vislabāko kopējo CR vai PR atbildes reakciju neoadjuvantās terapijas laikā (vērtējot primāro bojājumu krūtī).

20

BERENICE (WO29217)
BERENICE ir nerandomizēts, atklāts, daudzcentru, daudznacionāls II fāzes pētījums, kurā piedalījās 401 pacients ar HER2 pozitīvu, lokāli progresējošu, iekaisīgu krūts vēzi vai krūts vēzi agrīnā stadijā (ar primāro audzēju > 2 cm diametrā vai slimību, kas skārusi limfmezglus).
Pētījumā BERENICE tika iesaistītas divas paralēlas pacientu grupas. Pacientus, kuriem par piemērotu uzskatīja neoadjuvantu ārstēšanu ar trastuzumabu kopā ar antraciklīnu/taksānu bāzes ķīmijterapiju, iedalīja kohortās, lai pirms ķirurģiskas operācijas saņemtu vienu no šādām shēmām:
• A kohorta - 4 ciklu garumā reizi divās nedēļās intensīvi dozēts doksorubicīns un ciklofosfamīds, pēc tam 4 ciklu garumā lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un paklitakselu;
• B kohorta - 4 ciklu garumā lietota FEC shēma, pēc tam 4 ciklu garumā lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu.
Pēc ķirurģiskas operācijas visi pacienti reizi 3 nedēļās saņēma Perjeta un trastuzumabu intravenozi, lai kopējais terapijas ilgums būtu 1 gads.
BERENICE pētījuma primārais mērķa kritērijs ir kardioloģiskais drošums pētījuma neoadjuvantās terapijas periodā. Primārais mērķa kritērijs kardioloģiskais drošums, t.i. NYHA III/IV pakāpes simptomātiskas KKD un KKIF sastopamības samazināšanās, bija atbilstošs iepriekšējiem datiem par neoadjuvantu terapiju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Adjuvantā terapija
Adjuvantas terapijas gadījumā, balstoties uz APHINITY pētījuma datiem, definēts, ka augsts recidīvu risks bija tiem pacientiem ar HER2 pozitīvu agrīnu krūts vēzi, kuru slimība bija limfmezglu pozitīva un/vai hormonu receptoru negatīva.
APHINITY (BO25126)
APHINITY ir daudzcetru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes pētījums, kas veikts 4804 pacientiem ar HER2 pozitīvu agrīnu krūts vēzi, kuru primārais audzējs bija izoperēts pirms randomizēšanas. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu Perjeta vai placebo kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju adjuvantas terapijas veidā. Pētnieki katram no pacientiem paredzēja vienu no tālāk minētajām antraciklīna bāzes vai antraciklīnu nesaturošām ķīmijterapijas shēmām:
• 3 vai 4 cikli FEC vai 5-fluorouracila, doksorubicīna un ciklofosfamīda (FAC), kam sekoja 3 vai 4 cikli docetaksela vai 12 cikli paklitaksela reizi nedēļā;
• 4 cikli AC vai epirubicīna un ciklofosfamīda (EC), kam sekoja 3 vai 4 cikli docetaksela vai 12 cikli paklitaksela reizi nedēļā;
• 6 cikli docetaksela kombinācijā ar karboplatīnu.
Perjeta un trastuzumabs tika ievadīti intravenozi (skatīt 4.2. apakšpunktu) ik pēc 3 nedēļām, sākot ar pirmā taksānu saturošā cikla 1. dienu, kopā 52 nedēļas (līdz pat 18 cikliem) vai līdz slimības recidīvam, piekrišanas atsaukšanai vai neārstējamai toksicitātei. 5-fluorouracils, epirubicīns, doksorubicīns, ciklofosfamīds, docetaksels, paklitaksels un karboplatīns tika ievadīts standarta devās.
Kad ķīmijterapija bija pabeigta, pacienti saņēma staru terapiju un/vai hormonu terapiju atbilstoši vietējam klīniskajam standartam.
21

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez invazīvas slimības (invasive disease-free survival; IDFS), ko definēja kā laiku no randomizēšanas līdz pirmajam ipsilaterāla vietēja vai reģionāli invazīva krūts vēža recidīvam, distālam recidīvam, kontralaterālam invazīvam krūts vēzim vai nāvei jebkura cēloņa rezultātā. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija IDFS, ieskaitot citu primāru, nevis krūts vēzi, kopējā dzīvildze (OS), dzīvildze bez slimības izpausmēm (DFS), intervāls bez recidīviem (recurrence-free interval; RFI) un intervāls bez distāla slimības recidīva (distant recurrence-free interval; DRFI).

Demogrāfiskie rādītāji starp abām terapijas grupām bija labi līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 51 gads, un vairāk nekā 99 % pacientu bija sievietes. Lielākajai daļai pacientu bija limfmezglu pozitīva (63 %) un/vai hormonu receptoru pozitīva slimība (64 %) un viņi bija indoeiropieši (71 %).

Pēc novērošanas (mediāna 45,4 mēneši) pētījumā APHINITY tika konstatēts recidīva vai nāves riska samazinājums par 19 % (riska attiecība [RA] = 0,81; 95% TI 0,66, 1,00 p=0,0446) pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu Perjeta, salīdzinot ar pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu placebo.

Pētījuma APHINITY efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā un 3. attēlā.

5. tabula. Kopējā efektivitāte: ITT populācija

Perjeta +

Placebo +

trastuzumabs +

trastuzumabs

ķīmijterapija

+ķīmijterapija

N=2400

N=2404

Primārais mērķa kritērijs

Dzīvildze bez invazīvas slimības (IDFS)

Pacientu skaits, kuriem radies notikums (%)

171 (7,1%)

210 (8,7%)

RA [95 % TI] p vērtība (stratificēts log-rank tests1) 3 gadu rādītājs bez notikumiem3 [95 % TI]

0,81 [0,66; 1,00]

0,0446

94,1 [93,1, 95,0]

93,2 [92,2; 94,3]

Sekundārie mērķa kritēriji1

IDFS, ieskaitot citu primāru, nevis krūts vēzi

Pacientu skaits, kuriem radies notikums (%)

189 (7,9%)

230 (9,6%)

RA [95 % TI] p vērtība (stratificēts log-rank tests1) 3 gadu rādītājs bez notikumiem2 [95 % TI]

0,82 [0,68; 0,99]

0,0430

93,5 [92,5; 94,5]

92,5 [91,4; 93,6]

Dzīvildze bez slimības izpausmēm (DFS)

Pacientu skaits, kuriem radies notikums (%)

192 (8,0%)

236 (9,8%)

RA [95 % TI] p vērtība (stratificēts log-rank tests1) 3 gadu rādītājs bez notikumiem2 [95 % TI]

0,81 [0,67; 0,98]

0,0327

93,4 [92,4; 94,4]

92,3 [91,2; 93,4]

Kopējā dzīvildze (OS)3

Pacientu skaits, kuriem radies notikums (%)

80 (3,3%)

89 (3,7%)

RA [95 % TI] p vērtība (stratificēts log-rank tests1) 3 gadu rādītājs bez notikumiem2 [95 % TI]

0,89 [0,66; 1,21]

0,4673

97,7 [97,0; 98,3]

97,7 [97,1; 98,3]

Saīsinājumu atšifrējums (5. tabula): RA: Riska attiecība; TI: ticamības intervāls

1. Visas analīzes stratificētas atbilstoši limfmezglu statusam, protokola versijai, centrālajam hormonu receptoru

statusam, un adjuvantās ķīmijterapijas shēmai.

2. 3 gadu periods bez notikumiem, noteikts veicot Kaplana-Meijera analīzi.

3. Pirmās starpanalīzes dati.

22

3. attēls. Dzīvildzes bez invazīvas slimības Kaplana-Meijera līkne
IDFS= Dzīvildze bez invazīvas slimības; TI= ticamības intervāls; Pla= placebo; Ptz= pertuzumabs (Perjeta); T= trastuzumabs.
Aplēstā IDFS pēc 4 gadiem bija 92,3 % ar Perjeta ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar 90,6 % ar placebo ārstēto pacientu grupā. Aprēķinu veikšanas brīdī novērošanas laika mediāna bija 45,4 mēneši. Apakšgrupu analīzes rezultāti Primārās analīzes brīdī Perjeta lietošanas ieguvumi bija ievērojamāki pacientiem ar augstu recidīva risku apakšgrupās, konkrēti pacientiem ar limfmezglu pozitīvu un hormonu receptoru negatīvu slimību (skatīt 6. tabulu).
23

6. tabula. Efektivitātes rezultāti apakšgrupās pēc limfmezglu statusa un hormonu receptoru statusu1

Populācija

IDFS notikumu skaits/Kopā N (%)

Perjeta +

Placebo +

trastuzumabs +

trastuzumabs +

ķīmijterapija

ķīmijterapija

Ne-stratificēta RA (95% TI)

Limfmezglu statuss

Pozitīvs

139/1503

181/1502

0,77

(9,2%)

(12,1%)

(0,62; 0,96)

Negatīvs

32/897

29/902

1.13

(3,6%)

(3,2%)

(0,68; 1,86)

Hormonu receptoru statuss

Negatīvs

71/864 (8,2%)

91/858 (10,6%)

0,76 (0,56; 1,04)

Pozitīvs

100/1536

119/1546

0,86

(6,5%)

(7,7%)

(0,66; 1,13)

1 Iepriekš noteiktu apakšgrupu analīze, bez korekcijām vairāku salīdzinājumu veikšanai, līdz ar to iegūtie

rezultāti uzskatīti, kā aprakstoši.

Aplēstā IDFS apakšgrupā, kurā iekļauti pacienti ar limfmezglu pozitīvu slimību, bija 92,0 %, salīdzinot ar 90,2 % pēc 3 gadiem, un 89,9 %, salīdzinot ar 86,7% pēc 4 gadiem attiecīgi ar Perjeta ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo. Negatīvu limfmezglu apakšgrupā aplēstā IDFS bija 97,5 %, salīdzinot ar 98,4 % pēc 3 gadiem, un 96,2 %, salīdzinot ar 96,7 % pēc 4 gadiem attiecīgi ar Perjeta ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo. Hormonu receptoru negatīvo audzēju apakšgrupā aplēstā IDFS bija 92,8 %, salīdzinot ar 91,2 % pēc 3 gadiem, un 91,0 %, salīdzinot ar 88,7 % pēc 4 gadiem, attiecīgi ar Perjeta ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo. Hormonu receptoru pozitīvo audzēju apakšgrupā aplēstā IDFS bija 94,8 %, salīdzinot ar 94,4 % pēc 3 gadiem, un 93,0 %, salīdzinot ar 91,6 % pēc 4 gadiem, attiecīgi ar Perjeta ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo.

Pacientu ziņotie iznākumi

Sekundārie mērķa kritēriji ietvēra pacientu ziņotā vispārējā veselības stāvokļa, lomas un fiziskās funkcionēšanas, kā arī terapijas simptomu novērtējumu, izmantojot EORTC QLQ-C30 un EORTC QLQ-BR23 anketas. Pacientu ziņoto iznākumu analīzē par klīniski nozīmīgu uzskatīja 10 punktu atšķirību.

Pacientu fiziskā funkcionēšana, vispārējais veselības stāvoklis un caurejas vērtējums klīniski nozīmīgā apmērā ķīmiterapijas laikā mainījās abās terapijas grupās. Tobrīd fiziskās funkcionēšanas vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija -10,7 (95 % TI -11,4; -10,0) Perjeta grupā un -10,6 (95 % TI -11,4; -9,9) placebo grupā; vispārējā veselības stāvokļa vidējās izmaiņas bija -11,2 (95 % TI -12,2; -10,2) Perjeta grupā un -10,2 (95 % TI -11,1,-9,2) placebo grupā. Caurejas simptomi mainījās par +22,3 (95 % TI 21,0; 23,6) Perjeta grupā, salīdzinot ar +9,2 (95 % TI 8,2; 10,2) placebo grupā.

Pēc tam mērķterapijas laikā fiziskās funkcionēšanas un vispārējā veselības stāvokļa vērtējumi abās grupās atjaunojās līdz sākotnējam līmenim. Caurejas simptomi atjaunojās līdz sākotnējam līmenim pēc HER2 terapijas Perjeta grupā. Perjeta pievienošana trastuzumabam un ķīmijterapijai neietekmēja pacientu vispārējo funkcionēšanu pētījuma gaitā.

24

Imunogenitāte Pacientus pivotālajā CLEOPATRA pētījumā pārbaudīja vairākos laika punktos, nosakot pret Perjeta vērstas antivielas (ADA). 3,3% (13/389 pacientiem) ar Perjeta ārstēto pacientu un 6,7 % (25/372 pacientiem) ar placebo ārstēto pacientu bija pozitīvs ADA analīzes rezultāts. Pētījumā BERENICE ADA konstatēja 4,1% (16/392) ar Perjeta ārstēto pacientu. Nevienam no šiem pacientiem neradās pārliecinoši ar ADA saistītas anafilaktiskas/paaugstinātas jutības reakcijas. Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Perjeta visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā). 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Populācijas farmakokinētikas analīzi veica ar datiem, kas iegūti dažādos (I, II un III fāzes) klīniskos pētījumos ar dažāda veida progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem par 481 pacientu, kas bija saņēmis Perjeta kā vienīgo līdzekli vai kombinācijā, pertuzumaba devas robežās no 2 līdz 25 mg/kg, ievadot ik pēc trīs nedēļām 30 – 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā. Uzsūkšanās Perjeta ievada intravenozas infūzijas veidā. Izkliede Visos klīniskos pētījumos izkliedes tilpums centrālā (Vc) un perifērā (Vp) nodalījumā standarta pacientam bija attiecīgi 3,11 litri un 2,46 litri. Biotransformācija Pertuzumaba metabolisms nav tiešā veidā pētīts. Antivielas tiek izvadītas galvenokārt katabolisma ceļā. Eliminācija Pertuzumaba vidējais klīrenss (KL) bija 0,235 litri dienā, un vidējais eliminācijas pusperiods bija 18 dienas. Linearitāte/nelinearitāte Pertuzumaba farmakokinētika ieteicamo devu robežās bija lineāra. Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, būtiskas pertuzumaba farmakokinētikas atšķirības par 65 gadiem jaunākiem (n=306) un ≥ 65 gadus veciem pacientiem (n=175) nenovēroja.
25

Nieru darbības traucējumi
Pētījums, lai īpaši pētītu nieru darbības traucējumu ietekmi, ar Perjeta nav veikts. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pertuzumaba iedarbība pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [KLkr] 60 – 90 ml/min, N=200) un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr 30 – 60 ml/min, N=71) bija līdzīgs kā pacientiem ar normālu nieru darbību (KLkr lielāks par 90 ml/min, N=200). KLkr diapazonā no 27 līdz 244 ml/min nenovēroja saistību starp KLkr un pertuzumaba iedarbību.
Citas īpašas pacientu grupas
Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par farmakokinētikas atšķirībām atkarībā no vecuma, dzimuma un etniskās piederības (japāņi salīdzinājumā ar citu etnisko grupu pārstāvjiem). Sākotnējais albumīna līmenis un beztauku ķermeņa masa bija nozīmīgākās kovariantes, kas ietekmēja klīrensu. Klīrenss samazinājās pacientiem ar augstāku sākotnējo albumīna koncentrāciju un palielinājās pacientiem ar lielāku beztauku ķermeņa masu. Taču jutīguma analīzes, ko veica ar ieteicamo Perjeta devu un lietošanas shēmu, liecināja, ka pie galējām šo divu kovariantu vērtībām nozīmīgu ietekmi uz spēju sasniegt mērķa līdzsvara koncentrāciju, kas noteikta preklīniskos audzēju ksenotransplantāta modeļos, nekonstatē. Tādēļ, ņemot vērā šīs kovariantes, pertuzumaba deva nav jāpielāgo.
Pētījumos NEOSPHERE un APHINITY iegūtie pertuzumaba FK rezultāti atbilst iepriekš prognozētajiem rezultātiem no populācijas FK modeļa. Pertuzumaba FK pacientiem ar agrīnu krūtis vēzi neatšķīrās no pacientiem ar metastātisku krūts vēzi.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Specifiski fertilitātes pētījumi dzīvniekiem pertuzumaba efekta novērtēšanai nav veikti. No atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, ko veica ar makaka sugas mērkaķiem, nevar izdarīt viennozīmīgus secinājumus par nelabvēlīgu ietekmi uz vīriešu kārtas indivīdu reproduktīviem orgāniem.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumus veica ar grūsniem makaka sugas mērkaķiem (no 19. līdz 50. gestācijas dienai (GD)), lietojot sākotnējo devu 30–150 mg/kg un pēc tam reizi divās nedēļās 10 – 100 mg/kg lielas devas. Šāds devu līmenis izraisīja klīniski nozīmīgu iedarbību, kas 2,5 – 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo devu, pamatojoties uz Cmax. Intravenoza pertuzumaba ievadīšana laika posmā no 19. līdz 50. GD (organoģenēzes laikā) bija embriotoksiska, laika periodā no 25. līdz 70. GD no devas atkarīgā veidā palielinot embrija/augļa bojāejas gadījumu biežumu. Embrija/augļa bojāejas sastopamība bija 33, 50 un 85 % grūsnām mērkaķu mātītēm, kuras reizi divās nedēļās ārstēja ar attiecīgi 10, 30 un 100 mg/kg lielām pertuzumaba devām (kas 2,5 - 20 reizes pārsniedz cilvēkam ieteicamo devu, pamatojoties uz Cmax). Veicot ķeizargriezienu 100. GD, visās pertuzumaba devu grupās konstatēja oligohidramniju, samazinātu relatīvo plaušu un nieru masu un mikroskopiskus nieru hipoplāzijas pierādījumus, kas atbilst aizkavētai nieru attīstībai. Turklāt atbilstoši augļa augšanas traucējumiem oligohidramnija dēļ konstatēja arī plaušu hipoplāziju (vienam no sešiem dzīvniekiem, kas saņēma 30 mg/kg devu, un vienam no diviem dzīvniekiem, kas saņēma 100 mg/kg devu), kambaru starpsienas defektus (vienam no sešiem dzīvniekiem, kas saņēma 30 mg/kg devu), plānu kambaru sienu vienam no diviem dzīvniekiem, kas saņēma 100 mg/kg devu) un nelielus skeleta defektus (ārējus - trim no sešiem dzīvniekiem, kas saņēma 30 mg/kg devu). Par pertuzumaba ietekmi uz pēcnācējiem ziņots visās ārstētajās grupās pie līmeņa, kas 100. GD bija 29 - 40 % no līmeņa mātītes serumā.
Makaka sugas mērkaķiem pertuzumaba i.v. ievadīšana reizi nedēļā līdz 150 mg/kg lielā devā kopumā bija labi panesama. Lietojot 15 mg/kg un lielākas devas, novēroja periodisku vieglu ar terapiju saistītu caureju. Mērkaķu apakšgrupā ilgstoša lietošana (7 – 26 reizi nedēļā ievadāmās devas) izraisīja smagas sekretoras caurejas epizodes. Caureju ārstēja (izņemot eitanāzijas gadījumu vienam dzīvniekam, deva 50 mg/kg) ar atbalstošu aprūpi, kas ietvēra intravenozu šķidruma aizstājterapiju.
26

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ledus etiķskābe L-histidīns Saharoze Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Glikozes (5 %) šķīdumu nedrīkst izmantot Perjeta atšķaidīšanai, jo tas šādā šķīdumā ir ķīmiski un fizikāli nestabils.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
2 gadi.
Atšķaidīts šķīdums
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas 30ºC temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2ºC - 8ºC temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumu pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Flakonā (1. hidrolītiskās klases stikls) ar (butilgumijas) aizbāzni ir 14 ml šķīduma.
Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Perjeta nesatur antibakteriālus konservantus. Tādēļ jāievēro piesardzība, lai nodrošinātu infūzijai sagatavotā šķīduma sterilitāti, un šķīdums jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam.
Perjeta ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Flakonu nedrīkst kratīt. 14 ml Perjeta koncentrāta jāpaņem no flakona un jāatšķaida 250 ml PVH vai PVH nesaturošā poliolefīna infūziju maisā, kurā ir 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām. Pēc atšķaidīšanas vienā ml šķīduma vajadzētu būt apmēram 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 ml) sākumdevai, kurai nepieciešmi divi flakoni, un apmēram 1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 ml)
27

balstdevai, kurai nepieciešams viens flakons. Maiss maigi jāapgriež otrādi, lai samaisītu šķīdumu un izvairītos no putu veidošanās. Parenterāli ievadāmas zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Ja ir redzamas daļiņas vai krāsas pārmaiņas, šķīdumu nedrīkst lietot. Kad infūzijas šķīdums ir pagatavots, tas jāievada nekavējoties (skatīt 6.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Perjeta sader ar polivinilhlorīda (PVH) vai PVH nesaturošiem poliolefīna, t.sk. arī polietilēna maisiem. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/813/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 4. marts. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 8. decembris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
28

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I)
UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese Genentech, Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688-9431 ASV
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Whylen Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz:

•

pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;

•

ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna

informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances

vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

30

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktajā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
MO28047 (PERUSE) Daudzcentru, atklāts, vienas grupas pētījums par pertuzumabu kombinācijā ar trastuzumabu un taksānu pirmās izvēles terapijā pacientēm ar HER-2 pozitīvu progresējošu (metastātisku vai lokāli recidivējošu) krūts vēzi.

Izpildes termiņš
2020. gada septembris

31

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Perjeta 420 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pertuzumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Vienā 14 ml flakonā ir 420 mg pertuzumaba koncentrācijā 30 mg/ml
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ledus etiķskābe, L-histidīns, saharoze un polisorbāts 20. Ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 420 mg/14 ml 1 x 14 ml
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas Nesakratīt Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
34

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī Nesasaldēt Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/13/813/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS <2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.>
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Perjeta 420 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pertuzumab i.v. 2. LIETOŠANAS METODE Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 420 mg/14 ml 6. CITA
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Perjeta 420 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pertuzumab
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Perjeta un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Perjeta lietošanas 3. Kā lieto Perjeta 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Perjeta 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Perjeta un kādam nolūkam tās lieto
Perjeta satur aktīvo vielu pertuzumabu, un to lieto, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar krūts vēzi, ja: • konstatēts, ka krūts vēža forma ir „HER2 pozitīva” – Jūsu ārsts Jums to pārbaudīs; • vēzis ir izplatījies uz citām ķermeņa daļām. piemēram, plaušām vai aknām (metastazējis) un
agrāk nav ārstēts ar pretvēža (ķīmijterapijas) līdzekļiem vai citām zālēm, kas izstrādātas, lai saistītos ar HER-2 receptoriem, vai krūts vēzis ir atjaunojies pēc tam, kad tas jau ārstēts; • vēzis nav izplatījies uz citām ķermeņa daļām un ārstēšanu paredzēts veikt pirms operācijas (ārstēšanu pirms operācijas sauc par neoadjuvantu terapiju); • vēzis nav izplatījies uz citām ķermeņa daļām un ārstēšanu paredzēts veikt pēc operācijas (ārstēšanu pēc operācijas sauc par adjuvantu terapiju).
Līdztekus Perjeta Jūs saņemsiet arī trastuzumabu un zāles, ko dēvē par ķīmijterapiju. Informācija par šīm zālēm ir sniegta atsevišķās lietošanas instrukcijās. Palūdziet ārstam vai medmāsai informāciju par šīm citām zālēm.
Kā Perjeta darbojas
Perjeta ir zāles, ko dēvē par „monoklonālām antivielām” un kas pašas piestiprinās pie specifiskiem mērķiem Jūsu organismā un uz vēža šūnām.
Perjeta atpazīst mērķi, ko dēvē par „cilvēka epidermas augšanas faktoru 2” (HER2) un piesaistās tam. HER2 lielā daudzumā atrodams uz dažu vēža šūnu virsmas, kur tas stimulē to augšanu. Kad Perjeta piesaistās HER2 vēža šūnām, tas var palēnināt vai apturēt vēža šūnu augšanu vai nonāvēt tās.
2. Kas Jums jāzina pirms Perjeta lietošanas
Jums nedrīkst ievadīt Perjeta šādos gadījumos
• Ja Jums ir alerģija pret pertuzumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu pirms Perjeta lietošanas.
38

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstēšana ar Perjeta var ietekmēt sirdi. Konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu pirms Perjeta lietošanas: • ja Jums kādreiz ir bijuši sirdsdarbības traucējumi (piemēram, sirds mazspēja, ārstēti nopietni
sirdsdarbības ritma traucējumi, nekontrolēti paaugstināts asinsspiediens, nesen bijusi sirdslēkme), Jūsu sirdsdarbību pārbaudīs pirms ārstēšanas ar Perjeta un tās laikā un Jūsu ārsts veiks pārbaudes, lai novērtētu, vai Jūsu sirds darbojas pilnvērtīgi; • ja Jums kādreiz iepriekšējas trastuzumaba terapijas laikā ir bijuši sirdsdarbības traucējumi; • ja Jums kādreiz ir veikta ķīmijterapija ar antraciklīnu grupas zālēm, piemēram, doksorubicīnu vai epirubicīnu – šīs zāles var bojāt sirds muskuli un palielināt sirdsdarbības traucējumu risku, lietojot Perjeta.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu vai medmāsu pirms Perjeta lietošanas. Sīkāku informāciju par sirdsdarbības traucējumu pazīmēm, kam jāpievērš uzmanība, skatiet 4. punktā „Nopietnas blakusparādības”.
Infūzijas izraisītas reakcijas Var rasties infūzijas izraisītas reakcijas, alerģiskas reakcijas vai anafilaktiskas reakcijas (smagākas alerģiskās reakcijas). Jūsu ārsts vai medmāsa pārbaudīs, vai Jums nav radušās blakusparādības infūzijas laikā vai 30 – 60 minūtes pēc tās. Ja Jums rodas kāda būtiska reakcija, ārsts var pārtraukt ārstēšanu ar Perjeta. Ļoti retos gadījumos anafilaktisku reakciju dēļ Perjeta infūzijas laikā pacientiem iestājusies nāve. Sīkāku informāciju par infūzijas izraisītām reakcijām, kam jāpievērš uzmanība infūzijas laikā un pēc tās, skatiet 4. punktā "Nopietnas blakusparādības".
Febrila neitropēnija (mazs leikocītu skaits apvienojumā ar drudzi) Lietojot Perjeta kopā ar citām pretvēža zālēm (trastuzumabu un ķīmijterapiju), var samazināties leikocītu skaits un rasties drudzis (paaugstināta ķermeņa temperatūra). Lielāka šīs blakusparādības rašanās iespēja Jums ir tad, ja Jums ir kuņģa-zarnu trakta iekaisums (piemēram, sāpīgas čūliņas mutes dobumā vai caureja).
Caureja Ārstēšana ar Perjeta var izraisīt smagu caureju. Caureja ir stāvoklis, kad Jūsu organismā veidojas vairāk ūdeņainu izkārnījumu nekā parasti. Ja Jums rodas smaga caureja, kamēr saņemat pretvēža zāles, Jūsu ārsts var sākt pretcaurejas terapiju un var pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Perjeta, līdz caureja tiek novērsta.
Lietošana bērniem un pusaudžiem Perjeta nedrīkst lietot pacientiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par to, kā šīs zāles darbojas šajā vecuma grupā.
Citas zāles un Perjeta Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība un barošana ar krūti Pirms ārstēšanas sākšanas Jums jāpastāsta ārstam vai medmāsai, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību. Viņi sniegs Jums informāciju par ieguvumiem un risku, ko Jums un Jūsu bērnam rada Perjeta lietošana grūtniecības laikā.
• Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir iestājusies grūtniecība ārstēšanas laikā ar Perjeta vai sešu mēnešu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
• Jautājiet ārstam, vai Jūs drīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Perjeta vai pēc tās.
39

Perjeta var nodarīt kaitējumu nedzimušam bērnam. Jums jālieto efektīva kontracepcija ārstēšanas laikā ar Perjeta un sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Konsultējieties ar ārstu par Jums piemērotāko kontracepciju.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Perjeta nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jums tomēr rodas kādas infūzijas izraisītas reakcijas, alerģiskas reakcijas vai anafilaktiskas reakcijas, pagaidiet, līdz tās izzūd, un tikai tad vadiet transportlīdzekli vai apkalpojiet mehānismus.

3. Kā lieto Perjeta
Šo zāļu ievadīšana
Perjeta Jums ievadīs ārsts vai medmāsa slimnīcā vai klīnikā. • Tās ievada pilienu veidā vēnā (intravenozas infūzijas veidā) reizi trijās nedēļās. • Lietoto zāļu daudzums un infūzijas ilgums pirmajai un turpmākajām devām ir atšķirīgs. • Jums ievadīto infūziju skaits ir atkarīgs no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu un no tā, vai
saņemsiet ārstēšanu pirms vai pēc operācijas (neoadjuvanta vai adjuvanta terapija) vai arī lai ārstētu slimību, kura ir izplatījusies. • Perjeta ievada kopā ar citiem vēža ārstēšanas līdzekļiem (trastuzumabu un ķīmijterapiju).
Pirmā infūzija: • Jums ievadīs 840 mg Perjeta 60 minūšu laikā. Ārsts vai medmāsa pārbaudīs, vai Jums infūzijas
laikā un 60 minūtes pēc tam nerodas kādas blakusparādības. • Jums ievadīs arī trastuzumabu un ķīmijterapiju.
Visām turpmākām infūzijām, ja pirmās infūzijas panesamība bija laba: • Jums ievadīs 420 mg Perjeta 30 - 60 minūšu laikā. Ārsts vai medmāsa pārbaudīs, vai Jums
infūzijas laikā un 30–60 minūtes pēc tam nerodas kādas blakusparādības. • Jums ievadīs arī trastuzumabu un ķīmijterapiju.
Sīkāku informāciju par trastuzumaba un ķīmijterapijas (kas arī var izraisīt blakusparādības) dozēšanu, lūdzu, skatiet šo zāļu lietošanas instrukcijās.Ja Jums rodas jautājumi par šīm zālēm, lūdzu, vaicājiet ārstam vai medmāsai.
Ja esat aizmirsis veikt Perjeta injekciju Ja Jūs aizmirstat ierasties uz apmeklējumu, lai saņemtu Perjeta, vai izlaižat to, vienojieties par citu apmeklējumu pēc iespējas drīzāk. Ja kopš Jūsu pēdējā apmeklējuma ir pagājušas sešas vai vairāk nedēļas, Jums ievadīs lielāku Perjeta devu — 840 mg.
Ja pārtraucat lietot Perjeta Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu, vispirms nekonsultējoties ar ārstu. Svarīgi, lai Jūs saņemtu visas ieteiktās infūzijas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Nopietnas blakusparādības

Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pamanāt kādu no šīm blakusparādībām:

•

ļoti smaga vai nepārejoša caureja (vairāk nekā 7 vēdera izejas dienā);

40

•

balto asins šūnu skaita samazināšanās vai zems līmenis (redzams asins analīzēs), ar drudzi vai

bez tā, kas var palielināt infekcijas risku;

• infūzijas izraisītas reakcijas ar viegliem vai smagākiem simptomiem un var ietvert sliktu dūšu

(nelabumu), drudzi, drebuļus, noguruma sajūtu, galvassāpes, ēstgribas trūkumu, sāpes

locītavās un muskuļos un karstuma viļņus;

•

alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas (smagākas alerģiskās reakcijas) ar tādiem simptomiem

kā, piemēram, sejas un rīkles pietūkums ar apgrūtinātu elpošanu. Ļoti retos gadījumos

anafilaktisku reakciju dēļ Perjeta infūzijas laikā pacientiem iestājusies nāve;

•

sirdsdarbības traucējumi (sirds mazspēja) ar tādiem simptomiem kā, piemēram, klepus, elpas

trūkums un kāju vai roku pietūkums (šķidruma aizture);

•

Audzēja sabrukšanas sindroms (stāvoklis, ko var izraisīt strauja vēža šūnu bojāeja, radot

izmaiņas asins minerālvielu un metabolītu līmenī, šos rādītājus nosaka asins analīzē).

Simptomi, var ietvert nieru darbības traucējumus (vājums, elpas trūkums, nogurums un

apjukums), sirdsdarbības traucējumus (sirds vibrēšana ar paātrinātu vai palēninātu

sirdsdarbību), krampjus, vemšanu vai caureju, un mutes, roku vai kāju tirpšanu.

Nekavējoties pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pamanāt kādu no iepriekš minētajām blakusparādībām.

Citas iespējamās blakusparādības

Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

•

caureja;

•

matu zudums;

•

slikta dūša vai vemšana;

•

izsitumi;

•

gremošanas trakta iekaisums (piemēram, sāpīgas čūliņas mutē);

•

sarkano asins šūnu skaita samazināšanās – redzama asins analīzēs;

•

sāpes locītavās vai muskuļos, muskuļu vājums;

•

aizcietējums;

•

samazināta ēstgriba;

•

garšas sajūtas zudums vai izmaiņas;

•

drudzis;

•

potīšu vai citu ķermeņa daļu tūska, jo organismā uzkrājas pārāk daudz ūdens;

•

nespēja iemigt;

•

karstuma viļņi;

•

vājuma, nejutīguma, tirpšanas un durstīšanas sajūtas galvenokārt pēdās un kājās;

•

deguna asiņošana;

•

klepus;

•

grēmas;

•

sausa, niezoša vai ar pinnēm līdzīgiem izsitumiem klāta āda;

•

nagu problēmas;

•

rīkles iekaisums, apsārtis, iekaisis vai tekošs deguns, gripai līdzīgi simptomi un drudzis;

•

pastiprināta asaru veidošanās;

•

drudzis, kas ir saistīts ar bīstami mazu viena veida balto asins šūnu (neitrofilo leikocītu)

skaitu;

•

sāpes ķermenī, rokās, kājās un vēderā;

•

elpas trūkums;

•

reibonis.

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

•

nejutīgums, kņudēšana vai durstīšanās sajūta kājās vai rokās; stipras durstīgas, pulsējošas,

saldējošas vai dedzinošas sāpes; sāpju sajūta, ko izraisa kautkas, kas parasti nav sāpīgs,

piemēram, maigs pieskāriens; mazināta spēja sajust karstuma un aukstuma maiņas; līdzsvara

vai koordinācijas zudums;

41

•

naga gultnes iekaisums naga un ādas savienošanās vietā;

•

sirds kreisā kambara funkcionāli traucējumi ar simptomiem vai bez tiem.

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • simptomi krūškurvī, piemēram, sauss klepus vai elpas trūkums (var liecināt par intersticiālu
plaušu slimību – šīs slimības gadījumā ir bojāti ap plaušu gaisa maisiņiem esošie audi); • šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, kas apgrūtina elpošanu.
Ja Jums kāds no iepriekš minētajiem simptomiem rodas pēc ārstēšanas ar Perjeta pārtraukšanas, Jums nekavējoties jākonsultējas ar ārstu un jāpastāsta viņam, ka Jūs iepriekš saņēmāt ārstēšanu ar Perjeta.
Dažas no šīm iespējamām blakusparādībām var būt izraisījis Jūsu krūts vēzis. Ja Jums Perjeta ievada vienlaikus ar trastuzumabu un ķīmijterapiju, dažas blakusparādības var izraisīt arī šīs citas zāles.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu

5. Kā uzglabāt Perjeta
Perjeta uzglabās veselības aprūpes speciālisti slimnīcā vai klīnikā. Uzglabāšanas nosacījumi: • Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz ārējās kastītes pēc "Derīgs līdz".
Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) temperatūrā. • Nesasaldēt. • Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas. • Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt šķidrumā kādas daļiņas vai ja ir mainījusies tā krāsa (lūdzu,
skatiet 6. punktu). • Zāles nedrīkst izmest kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest
zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Perjeta satur • Aktīvā viela ir pertuzumabs. Vienā flakonā ir kopumā 420 mg pertuzumaba koncentrācijā
30 mg/ml. • Citas sastāvdaļas ir ledus etiķskābe, L-histidīns, saharoze, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
Perjeta ārējais izskats un iepakojums Perjeta ir koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Tas ir dzidrs vai nedaudz pērļains (opalescējošs), bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķidrums. To piegādā stikla flakonā, kurā ir 14 ml koncentrāta. Katrā iepakojumā ir viens flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

42

Ražotājs Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

France Roche Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

43

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

44

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
45

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par pertuzumaba PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Pieejamie dati par ar infūziju saistītām reakcijām (ISR) un anafilaksi/paaugstinātu jutību ar letālu iznākumu pacientiem, kuri Perjeta saņēmuši klīniskos pētījumos, publicētajā literatūrā pieejamie dati un attiecīgie dati no Roche globālās drošuma datubāzes liecināja, ka pivotālos klīniskos pētījumos ar pertuzumabu ārstētiem pacientiem nebija neviena apstiprināta IRS vai anafilakses/paaugstinātas jutības gadījuma ar letālu iznākumu. No RAĪ globālās drošuma datubāzes tika izgūti pavisam 15 gadījumu ziņojumi, kuros iekļauti MedDRA IT, kas iespējami liecina par ar letālu iznākumu saistītu IRS vai paaugstinātu jutību/anafilaksi. Šo 15 gadījuma aprakstu medicīniska pārbaude liecināja, ka 8/15 gadījumiem ziņotie notikumi neliecināja par ISR/paaugstinātu jutību/anafilaksi. Pārējos 7 gadījumos ziņotie notikumi patiesi iespējami liecināja par ISR/paaugstinātu jutību/anafilaksi, un 3/7 gadījumiem cēlonisku saistību starp pertuzumaba ievadīšanu un letālu iznākumu nebija iespējams izslēgt. Tātad pertuzumaba ievadīšana var izraisīt ar infūziju saistītas reakcijas (IRS) un paaugstinātas jutības/anafilakses reakcijas, kuras var būt saistītas ar letālu iznākumu, un produkta informācija jāpapildina, atspoguļojot šādu iznākumu. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par pertuzumabu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu pertuzumabu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
46