Perindopril arginine/Indapamide Servier

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Perindopril arginine/Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 6,79 mg perindoprila (perindoprilum), kas atbilst 10 mg perindoprila arginīna (perindoprili argininum), un 2,5 mg indapamīda (indapamidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta, apaļa apvalkotā tablete ar 8 mm diametru un 11 mm izliekuma rādiusu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Perindopril arginine/Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg indicēts kā aizvietojoša terapija esenciālas hipertensijas ārstēšanai pacientiem, kuru stāvoklis jau tiek kontrolēts ar kombinētu perindoprila un indampamīda lietošanu atbilstošā devā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Viena Perindopril arginine/Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg tablete dienā vienā devā, ieteicams no rīta un pirms maltītes.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Gados vecākiem cilvēkiem kreatinīna līmenis plazmā jāpielāgo vecumam, ķermeņa masai un dzimumam. Gados vecākus cilvēkus var ārstēt, ja nieru darbība ir normāla un pēc asinsspiediena atbildes reakcijas novērtēšanas.

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Smagu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss mazāks par 60 ml/min) terapija ir kontrindicēta.

Parastā medicīniskā uzraudzība ietver biežu kreatinīna un kālija līmeņa kontroli.

Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu)

Smagu aknu darbības traucējumu gadījumā terapija ir kontrindicēta.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz šim nav noteikta. Dati nav pieejami. Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Saistītas ar perindoprilu

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru citu AKE inhibitoru

- Ar iepriekšēju AKE inhibitoru terapiju saistīta angioedēma (Kvinkes tūska) anamnēzē (skatīt 4.4. apakšpunktu)

- Pārmantota/ idiopātiska angioedēma

- Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4 un 4.6. apakšpunktu)

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu saturošām zālēm pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar sakubitrilu/valsartānu (skatīt 4.4 un 4.5. apakšpunktu).

Ekstrakorporāla terapija, kuras rezultātā asinis saskaras ar negatīvi lādētām virsmām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nozīmīga abpusēja nieru artēriju stenoze vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenoze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saistītas ar indapamīdu

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru citu sulfonamīdu grupas līdzekli

- Smagi un vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss mazāks par 60 ml/min)

- Aknu encefalopātija

- Smagi aknu darbības traucējumi

- Hipokaliēmija

- Parasti šīs zāles nav ieteicams lietot kombinācijā ar zālēm, kas nav antiaritmiski līdzekļi, bet spēj izraisīt torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu)

- Barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Saistītas ar Perindopril arginine/Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg

- Paaugstināta jutība pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Tā kā nav pietiekamas terapeitiskas pieredzes, Perindopril arginine/Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg nedrīkst lietot

- pacientiem, kam tiek veikta dialīze,

- pacientiem ar neārstētu dekompensētu sirds mazspēju.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Perindoprilam un indapamīdam kopīgi

Litijs

Kombinēta litija un perindoprila un indapamīda kombinācijas lietošana parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Saistīti ar perindoprilu

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (arī akūtas nieru mazspējas) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, kombinējot AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisošu ārstēšanu uzskata par absolūti nepieciešamu, to drīkst veikt tikai speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi kontrolējot nieru darbības rādītājus, elektrolītu līmeni un asinsspiedienu.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Kāliju aizturošas zāles, kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji

Perindoprila lietošana kombinācijā ar kāliju aizturošām zālēm, kā arī kāliju saturošiem uztura bagātinātājiem vai kāliju saturošiem sāls aizstājējiem parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Neitropēnija/agranulocitoze/ trombocitopēnija/anēmija

Ziņots par neitropēniju/agranulocitozi, trombocitopēniju un anēmiju pacientiem, kas lieto AKE inhibitorus. Pacientiem ar normālu nieru darbību un bez citām komplikācijām neitropēnija rodas reti. Perindoprilu jālieto ar ārkārtēju piesardzību pacientiem ar kolagenozi, veicot terapiju ar imūnsupresantiem, allopurinolu vai prokaīnamīdu vai ar šo faktoru kombināciju, īpaši, ja pacientam ir traucēta nieru darbība. Dažiem no šiem pacientiem attīstījās nopietnas infekcijas, kam dažos gadījumos nebija atbildes reakcijas pret intensīvu antibiotiku terapiju. Ja šādiem pacientiem lieto perindoprilu, ieteicams periodiski pārbaudīt balto asins šūnu skaitu un pacientam jāliek ziņot par jebkādām infekcijas pazīmēm (piemēram, sāpošu kaklu, drudzi) (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Renovaskulāra hipertensija

Pacientam ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi lietojot AKE inhibitorus, ir palielināts hipotensijas un nieru mazspējas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ārstēšana ar diurētiskajiem līdzekļiem var būt veicinošs faktors. Pacientiem ar vienpusēju nieres artērijas stenozi nieru funkcijas zudums var rasties arī tad, ja ir tikai nedaudz izmainīta kreatinīna koncentrācija serumā.

Paaugstināta jutība/ angioedēma

Retos gadījumos pacientiem, kas ārstēti ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, tai skaitā perindoprilu, radusies sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, uzbalseņa un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā var rasties jebkurā ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos perindoprila lietošana uzreiz jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša uzraudzība, lai pārliecinātos par pilnīgu simptomu izzušanu pirms pacienta došanās prom. Gadījumos, kad tūska skar seju un lūpas, tā parasti izzūd bez ārstēšanas, lai arī simptomu mazināšanai var lietot prethistamīna līdzekļus.

Angioedēma, kas saistīta ar balsenes tūsku, var būt letāla. Ja angioedēma, kas attīstās mēlē, uzbalsenī vai balsenē rada elpceļu obstrukciju nekavējoties jāsāk atbilstoša terapija, kas var ietvert epinefrīna šķīduma 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) zemādas injekciju un/vai pasākumus, kas nodrošina brīvus elpceļus.

Ziņots, ka melnās rases pacientiem, kas lieto AKE inhibitorus, biežāk radās angioedēma nekā pārējiem.

Pacientiem, kam anamnēzē ir ar AKE inhibitoru lietošanu nesaistīta angioedēma, var būt palielināts angioedēmas risks, lietojot AKE inhibitorus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Reti ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar AKE inhibitoriem, bijusi zarnu angioedēma. Šiem pacientiem bija sāpes vēderā (ar sliktu dūšu vai vemšanu vai bez tās); dažos gadījumos iepriekš nebija sejas angioedēmas un C-1 esterāzes līmenis bija normāls. Angioedēmu diagnosticēja, veicot vēdera DT izmeklēšanu vai ultrasonogrāfiju, vai ķirurģisku operāciju, un simptomi izzuda pēc AKE inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Zarnu angioedēmu jāiekļauj pacientu, kas lieto AKE inhibitorus un kam ir sāpes vēderā, diferenciāldiagnozē.

Perindoprila kombinācija ar sakubitrilu/ valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ (skat. 4.3. apakšpunktu). Sakubitrilu/valsartānu nedrīkst sākt lietot kāmēr nav pagājušas 36 stundas pēc perindoprila terapijas pēdējās devas lietošanas. Ja sakubitrila/valsartāna terapija ir pārtraukta, perindoprila terapiju nedrīkst sākt, kamēr nav pagājušas 36 stundas kopš pēdējās sakubitrila/valsartāna devas lietošanas (skat. 4.3. un 4.5. apakpšpunktu). Vienlaicīga citu neprilizīna (NEP) inhibitoru (piem., racekadotrils) un AKE inhibitoru lietošana arī var palielināt angioedēmas risku (skat. 4.5. apakšpunktā). Tādēļ pirms ārstēšanas ar NEP inhibitoriem (piem., racekadotrils) uzsākšanas ir jāvērtē ieguvumu/riska attiecība pacientiem, kuri saņem perindoprila terapiju.

Lietošana vienlaicīgi ar mTOR inhibitoriem (piem., sirolimu, everolimu, temsirolimu)

Pacientiem, kuri vienlaicīgi terapijā saņem mTOR inhibitorus (piem., sirolimu, everolimu, temsirolimu), var būt palielināts angioedēmas (piem., elpceļu vai mēles pietūkums ar elpošanas pasliktināšanos vai bez tās) risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Anafilaktoīdas reakcijas desensibilizācijas laikā

Saņemti atsevišķi ziņojumi par pacientiem ar ilgstošām, dzīvībai bīstamām anafilaktoīdām reakcijām, lietojot AKE inhibitorus desensibilizācijas terapijas laikā ar plēvspārņu (bišu, lapseņu) indi. AKE inhibitori piesardzīgi jālieto alerģiskiem pacientiem, kam veikta desensibilizācijas terapija, un no tiem jāizvairās pacientiem, kam tiek veikta imūnterapija ar indi. Taču pacientiem, kuriem ir nepieciešama gan AKE inhibitoru lietošana, gan desensibilizācija, no šādām reakcijām var izvairīties, uz laiku pārtraucot AKE inhibitora lietošanu vismaz 24 stundas pirms terapijas.

Anafilaktoīdas reakcijas ZBL aferēzes laikā

Reti pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes ar dekstrāna sulfātu laikā, bija dzīvību apdraudošas anafilaktoīdas reakcijas. No šādām reakcijām var izvairīties, īslaicīgi pārtraucot AKE inhibitoru terapiju pirms katras aferēzes procedūras.

Pacienti, kam veic hemodialīzi

Pacientiem, kuriem veica dialīzi ar augstas caurlaidības membrānām (piemēram, AN 69®) un kuri vienlaicīgi tika ārstēti ar AKE inhibitoru, tika ziņots par anafilaktoīdām reakcijām. Šiem pacientiem jālieto cita veida dialīzes membrānu vai citas grupas antihipertensīvas zāles.

Primārs aldosteronisms

Pacientiem ar primāru hiperaldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas uz antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuri darbojas, inhibējot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tāpēc šo zāļu lietošana nav ieteicama.

Grūtniecība

AKE inhibitoru lietošanu nedrīkst sākt grūtniecības laikā. Ja vien AKE terapijas turpināšana netiek uzskatīta par būtisku, pacientēm, plānojot grūtniecību, jāsāk alternatīva antihipertensīva ārstēšana ar noskaidrotu drošumu lietošanai grūtniecības laikā. Ja diagnosticēta grūtniecība, ārstēšanu ar AKE inhibitoriem tūlīt jāpārtrauc, un, ja tas nepieciešams, jāsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Saistīti ar indapamīdu

Aknu encefalopātija

Aknu darbības traucējumu gadījumā tiazīda grupas un tiem radnieciskie diurētiskie līdzekļi var izraisīt aknu encefalopātiju. Šādā gadījumā nekavējoties jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa lietošana.

Fotosensitivitāte

Ziņots par fotosensitivitātes reakcijas gadījumiem, lietojot tiazīdus un tiazīdiem līdzīgus diurētiskus līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensitivitātes reakcija rodas ārstēšanas laikā, ieteicams ārstēšanu pārtraukt. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātos ādas apvidus no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Piesardzība lietošanā

Perindoprilam un indapamīdam kopīga

Nieru darbības traucējumi

Smagu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min) terapija ir kontrindicēta.

Dažiem pacientiem ar hipertensiju, kuriem iepriekš nebija nieru bojājumu un kuriem nieru asins testos konstatēta funkcionāla nieru mazspēja, terapija jāpārtrauc un, iespējams, jāatsāk vai nu ar mazu devu, vai arī tikai ar vienu preparāta sastāvdaļu.

Šādiem pacientiem parastā medicīniskā uzraudzība ietver biežu kālija un kreatinīna līmeņa kontroli, kas jāveic divas nedēļas pēc ārstēšanas un tad ik pēc diviem mēnešiem stabilas ārstēšanas periodā. Nieru mazspēja radusies galvenokārt pacientiem ar smagu sirds mazspēju vai iepriekš esošu nieru mazspēju, ieskaitot arī nieru artērijas stenozi.

Šo zāļu lietošana parasti nav ieteicama abpusējas nieru artērijas stenozes vai vienas funkcionējošas nieres gadījumā.

Hipotensija un ūdens un elektrolītu deficīts

Iepriekš pastāvoša nātrija deficīta (īpaši pacientiem ar nieru artērijas stenozi) gadījumā pastāv pēkšņas hipotensijas risks. Tādēļ sistemātiski jāuzrauga ūdens un elektrolītu deficīta klīniskās pazīmes, kas īpaši var rasties pēc caurejas vai vemšanas epizodēm. Šādiem pacientiem jāveic regulāra elektrolītu līmeņa kontrole plazmā.

Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama izotoniska sāls šķīduma ievadīšana intravenozā infūzijā.

Īslaicīga hipotensija nav kontrindikācija terapijas turpināšanai. Pēc asins tilpuma atjaunošanās un asinsspiediena normalizēšanās terapiju var turpināt vai nu ar samazinātu devu, vai arī tikai ar vienu preparāta sastāvdaļu.

Kālija līmenis

Perindoprila un indapamīda kombinācija nenovērš hipokaliēmijas iespēju, īpaši pacientiem ar cukura diabētu vai nieru mazspēju. Tāpat kā lietojot jebkurus antihipertensīvos līdzekļus kombinācijā ar diurētiskajiem līdzekļiem, jāveic regulāra kālija līmeņa kontrole plazmā.

Palīgvielas

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg nedrīkst lietot pacienti ar retu pārmantotu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrija līmenis

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg viena tablete satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija - būtībā tas ir nātriju nesaturošs.

Saistīta ar perindoprilu

Klepus

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošanas laikā saņemti ziņojumi par sausu klepu. Tam raksturīga pastāvība un izzušana, pārtraucot līdzekļa lietošanu. Šāda simptoma rašanās gadījumā jāapsver jatrogēna etioloģija. Ja vēl arvien nepieciešama angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitora ordinēšana, jāapsver terapijas turpināšana.

Pediatriskā populācija

Perindoprila efektivitāte un panesamība bērniem un pusaudžiem nav noskaidrota monoterapijā vai kombinācijā.

Arteriālas hipotensijas un/vai nieru mazspējas risks (sirds mazspējas, ūdens un elektrolītu deficīta gadījumā u.c.)

Pacientiem ar sākotnēji zemu asinsspiedienu, nieru artērijas stenozi, sastrēguma sirds mazspēju vai cirozi ar tūsku un ascītu, īpaši tad, ja ir ievērojams ūdens un elektrolītu deficīts (stipri ierobežota nātrija lietošana uzturā vai ilgstoša terapija ar diurētiskiem līdzekļiem), novērota izteikta renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas stimulēšana.

Tādēļ šīs sistēmas bloķēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru, īpaši pirmajā lietošanas reizē un pirmo divu terapijas nedēļu laikā, var izraisīt pēkšņu asinsspiediena pazemināšanos un/vai kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā, kas liecina par funkcionālu nieru mazspēju. Dažkārt, lai arī retos gadījumos, šī parādība var sākties akūti ar dažādu sākšanās laiku.

Šādos gadījumos terapija jāsāk ar mazāku devu, kas pakāpeniski jāpalielina.

Gados vecāki cilvēki

Pirms terapijas sākšanas jāpārbauda nieru darbība un kālija līmenis. Sākumdevu pakāpeniski pielāgo atkarībā no asinsspiediena atbildes reakcijas, īpaši ūdens un elektrolītu deficīta gadījumā, lai izvairītos no pēkšņas hipotensijas sākuma.

Ateroskleroze

Hipotensijas risks ir visiem pacientiem, taču īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar išēmisku sirds slimību vai cerebrālās asinsrites mazspēju un terapija jāsāk ar mazu devu.

Renovaskulāra hipertensija

Renovaskulāras hipertensijas ārstēšana ir revaskularizācija. Taču angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru lietošanai var būt labvēlīga ietekme pacientiem, kam ir renovaskulāra hipertensija un kas gaida korektīvu ķirurģisko procedūru, kā arī gadījumā, ja šāda procedūra nav iespējama.

Ārstēšana ar Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg nav piemērota pacientiem ar zināmu vai iespējamu nieru artērijas stenozi, jo terapija jāsāk slimnīcā ar mazāku devu nekā Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg.

Sirds mazspēja/ smaga sirds mazspēja

Pacientiem ar smagu sirds mazspēju (IV pakāpe) terapija ar Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg nav piemērota, jo ārstēšana jāsāk medicīniskā uzraudzībā ar mazinātu sākumdevu. Pacientiem ar hipertensiju un koronāro asinsvadu mazspēju nedrīkst pārtraukt terapiju ar bēta blokatoriem: AKE inhibitors jāpievieno terapijai ar bēta blokatoru.

Pacienti ar cukura diabētu

Pacientiem ar insulīnatkarīgu cukura diabētu (spontāna nosliece uz paaugstinātu kālija koncentrāciju) terapija ar Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg/2,5 mg nav piemērota, jo ārstēšana jāsāk medicīniskā uzraudzībā ar mazinātu sākumdevu.

Pacientiem ar cukura diabētu, kas iepriekš ārstēti ar perorālām pretdiabēta zālēm vai insulīnu, stingri jākontrolē glikozes līmenis asinīs pirmajā AKE inhibitora lietošanas mēnesī (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskas atšķirības

Tāpat kā citi angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori perindoprils noteikti mazākā mērā samazina asinsspiedienu melnās rases cilvēkiem nekā pārējiem, iespējams, tādēļ, ka melnās rases cilvēkiem ar hipertensiju biežāk ir mazāks renīna līmenis.

Ķirurģiskas operācijas/ narkoze

Angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitori var izraisīt hipotensiju narkozes gadījumā, īpaši, ja tiek lietots narkozes līdzeklis, kas spēj pazemināt asinsspiedienu.

Tādēļ, ja vien tas iespējams, ieteicams pārtraukt terapiju ar ilgstošas darbības angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitoriem, piemēram, perindoprilu, vienu dienu pirms ķirurģiskās operācijas.

Aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze/ hipertrofiska kardiomiopātija

AKE inhibitori piesardzīgi jālieto pacientiem ar kreisā kambara izsviedes trakta obstrukciju.

Aknu mazspēja

Retos gadījumos AKE inhibitori saistīti ar sindromu, kas sākas ar holestātisku dzelti un progresē līdz zibensveida aknu nekrozei un (dažkārt) nāvei. Šī sindroma mehānisms nav izprasts. AKE inhibitorus lietojošiem pacientiem, kam rodas dzelte vai izteikta aknu enzīmu paaugstināšanās, jāpārtrauc AKE inhibitora lietošana un jāsaņem atbilstoša medicīniskā uzraudzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hiperkaliēmija

Dažiem AKE inhibitorus, tai skaitā perindoprilu, lietojušiem pacientiem paaugstinājies kālija līmenis serumā. Hiperkaliēmijas rašanās riska faktori ir nieru mazspēja, nieru darbības pasliktināšanās, vecums (> 70 gadi), cukura diabēts, vienlaicīgi notiekoši procesi, īpaši dehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metaboliska acidoze un vienlaicīga kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu (piemēram, spironolaktona, eplerenona, triamterēna, amilorīda), kāliju saturošu uztura bagātinātāju vai sāls aizstājēju lietošana; kā arī citu zāļu, kas var izraisīt kālija līmeņa paaugstināšanos serumā (piemēram, heparīns, ko-trimoksazols, ko pazīst arī kā trimetoprimu/sulfametoksazolu, citi AKE inhibitori, angiotensīna II receptoru antagonisti, acetilsalicilskābe ≥ 3 g/dienā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL, imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns vai takrolims, trimetoprims), lietošana. Kāliju saturošu uztura bagātinātāju, kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu vai kāliju saturošu sāls aizstājēju lietošana īpaši pacientiem ar traucētu nieru darbību var radīt nozīmīgu kālija līmeņa palielināšanos serumā. Hiperkaliēmija var izraisīt nopietnu, dažkārt letālu aritmiju. Ja augstāk minēto līdzekļu lietošana vienlaicīgi tiek atzīta par piemērotu, tie jālieto piesardzīgi un regulāri kontrolējot kālija līmeni serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Saistīta ar indapamīdu

Ūdens un elektrolītu līdzsvars

Nātrija līmenis

Tas jāpārbauda pirms terapijas uzsākšanas un tad ar regulāriem starplaikiem. Nātrija līmeņa pazemināšanās sākotnēji var būt asimptomātiska, tādēļ liela nozīme ir regulārai izmeklēšanai. Pārbaude daudz biežāk jāveic gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar aknu cirozi (skatīt 4.8. un 4.9. apakšpunktu). Jebkura diurētisko līdzekļu terapija var izraisīt hiponatriēmiju, kam dažkārt var būt ļoti nopietnas sekas. Hiponatriēmija ar hipovolēmiju var izraisīt dehidratāciju un ortostatisko hipotensiju. Vienlaicīgs hlorīdu jonu zudums var novest pie sekundāras kompensējošas metabolās alkalozes: sastopamība un ietekme ir neliela.

Kālija līmenis

Tiazīda grupas un tiem radniecīgo diurētisko līdzekļu lietošanas laikā ir nozīmīgs kālija deficīta un hipokaliēmijas risks. Pazemināta kālija līmeņa (< 3,4 mmol/l) sākšanās risks jānovērš dažās paaugstināta riska pacientu grupās, piemēram, gados veciem un/vai pazemināta barojuma cilvēkiem neatkarīgi no tā, vai viņi lieto citas zāles, pacientiem, kam ir ciroze ar tūsku un ascītu, koronāru traucējumu gadījumā un pacientiem ar sirds mazspēju.

Šādā gadījumā hipokaliēmija palielina sirds glikozīdu toksicicitāti un ritma traucējumu risku.

Palielināts risks ir arī pacientiem ar pagarinātu QT intervālu, kas var būt gan iedzimts, gan jatrogēns. Hipokaliēmija, tāpat kā bradikardija, ir faktors, kas veicina smagu sirds ritma traucējumu, īpaši torsades de pointes, sākšanos, kas var būt letāls.

Visos gadījumos nepieciešama daudz biežāka kālija līmeņa noteikšana. Pirmais kālija līmeņa mērījums plazmā jāveic pirmās nedēļas laikā pēc terapijas sākšanas.

Ja tiek noteikts zems kālija līmenis, nepieciešama korekcija.

Kalcija līmenis

Tiazīda grupas un tiazīdiem līdzīgie diurētiskie līdzekļi var mazināt kalcija izvadīšanu ar urīnu un izraisīt vieglu un pārejošu kalcija līmeņa paaugstināšanos plazmā. Izteikti paaugstināts kalcija līmenis var būt saistīts ar nediagnosticētu hiperparatireozi. Šādos gadījumos terapija jāpārtrauc pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas.

Glikozes līmenis asinīs

Glikozes līmeņa noteikšana asinīs ir svarīga pacientiem ar cukura diabētu, īpaši tad, ja ir zems kālija līmenis.

Urīnskābe

Pacientiem ar hiperurikēmiju var būt palielināta podagras lēkmju tendence.

Nieru darbība un diurētiskie līdzekļi

Tiazīda grupas un tiazīdiem līdzīgie diurētiskie līdzekļi ir pilnīgi efektīvi tikai tad, ja nieru darbība ir normāla vai ir tikai nedaudz traucēta (kreatinīna līmenis zemāks nekā aptuveni 25 mg/ml, t.i., 220 µmol/l pieaugušajam).

Gados veciem cilvēkiem kreatinīna līmeņa vērtība plazmā jāpielāgo atbilstoši Kokrofta formulai, ievērojot pacienta vecumu, ķermeņa masu un dzimumu:

cl_cr = (140 - vecums) x ķermeņa masa / 0,814 x kreatinīna līmenis plazmā,

kur: vecums izteikts gados

ķermeņa masa kg

kreatinīna līmenis plazmā mikromoli/l

Šī formula piemērota gados vecākiem vīriešiem, un jāpielāgo sievietēm, pareizinot rezultātu ar 0,85.

Hipovolēmija, kuru rada diurētiskā līdzekļa izraisīts ūdens un nātrija zudums terapijas sākumā, izraisa glomerulārās filtrācijas mazināšanos. Tas var radīt urīnvielas un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos asinīs. Šai pārejošai funkcionālai nieru mazspējai nav nevēlamu seku pacientiem ar normālu nieru darbību, taču tā var pasliktināt esošus nieru darbības traucējumus.

Sportisti

Sportistiem ir jāzina, ka šīs zāles satur aktīvo vielu, kura var radīt pozitīvu dopinga pārbaužu rezultātu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta kakta glaukoma

Sulfonamīds vai sulfonamīdu atvasinājumu grupas zāles var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kuras rezultātā rodas pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var izraisīt paliekošu redzes zudumu. Primārā ārstēšana ir pārtraukt zāļu lietošanu, cik drīz vien iespējams. Ja saglabājas nekontrolēts intraokulārais spiediens, var būt nepieciešams apsvērt tūlītēju medicīnisku vai ķirurģisku ārstēšanu. Akūtas slēgta kakta glaukomas rašanās riska faktors var būt arī alerģija pret sulfonamīdiem vai penicilīnu anamnēzē.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kopēja perindoprilam un indapamīdam

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Litijs: litiju lietojot vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, atgriezeniski paaugstinājusies litija koncentrācija serumā un tā toksicitāte. Perindoprila un indapamīda kombinācijas lietošana ar litiju nav ieteicama, taču, ja šāda kombinācija ir nepieciešama, rūpīgi jāuzrauga litija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama īpaša piesardzība

- Baklofēns: antihipertensīvās darbības pastiprināšanās. Asinsspiediena uzraudzība un antihipertensīvā līdzekļa devas pielāgošana, ja nepieciešams.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) (tostarp aspirīns ≥ 3 g/dienā): ja AKE inhibitori tiek lietoti vienlaicīgi ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (piemēram, acetilsalicilskābi, lietojot pretiekaisuma devas, COX-2 inhibitorus un neselektīvos NPL), var pavājināties antihipertensīvā darbība. Vienlaicīga AKE inhibitoru un NPL lietošana var palielināt nieru darbības pasliktināšanās, arī akūtas nieru mazspējas risku un palielināt kālija līmeni serumā īpaši pacientiem ar jau esošu vāju nieru darbību. Kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jābūt labi hidratētiem un pēc vienlaicīgas terapijas sākšanas un periodiski pēc tam jāuzrauga nieru darbība.

Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama piesardzība

- Imipramīnam līdzīgie antidepresanti (tricikliskie līdzekļi), neiroleptiskie līdzekļi: pastiprināta antihipertensīvā darbība un lielāks ortostatiskās hipotensijas risks (aditīva darbība).

Saistītas ar perindoprilu

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru darbība (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Zāles, kas izraisa hiperkaliēmiju

Dažas zāles vai zāļu grupas var veicināt hiperkaliēmiju: aliskirēns, kālija sāļi, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotensīna II receptoru antagonisti, NPL, heparīni, imūnsupresanti, piemēram, ciklosporīns vai takrolims, trimetoprims. Kombinēšana ar minētajām zālēm palielina hiperkaliēmijas risku.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Aliskirēns: pacientiem ar diabētu vai nieru darbības traucējumiem — hiperkaliēmijas risks, nieru darbības pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums.

Ekstrakorporāla terapija: ekstrakorporāla terapija, kuras rezultātā asinis saskaras ar negatīvi lādētām virsmām, piemēram, dialīze vai hemofiltrācija ar noteiktām augstas caurlaidības spējas membrānām (piem., poliakrilonitrila membrānām) un zema blīvuma lipoproteīnu aferēze ar dekstrāna sulfātu, jo ir palielināts smagu anafilaktoīdu reakciju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja šāda terapija ir nepieciešama, jāapsver iespēja izmantot cita veida dialīzes membrānu vai citas grupas antihipertensīvo līdzekli.

Sakubitrils/valsartāns: perindoprila un sakubitrila/valsartāna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo neprilizīna un AKE vienlaicīga inhibēšana var palielināt angioedēmas risku. Perindoprilu nedrīkst sākt lietot, kamēr nav pagājušas 36 stundas pēc pēdējās sakubitrila/valsartāna devas lietošanas. Sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt lietot ne agrāk kā 36 stundas kopš pēdējās perindoprila devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Aliskirēns: ne tikai pacientiem ar diabētu vai nieru darbības traucējumiem hiperkaliēmijas risks, nieru darbības rādītāju pasliktināšanās un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības pieaugums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga AKE inhibitoru un angiotensīna II receptoru blokatoru lietošana: literatūrā ir ziņots, ka pacientiem ar ateroslerozi, sirds mazspēju vai cukura diabētu ar mērķorgānu bojājumu vienlaicīga AKE inhibitoru un angiotensīna II receptoru blokatoru lietošana ir saistīta ar palielinātu hipotensijas, sinkopes, hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu (arī akūtas nieru mazspējas) risku, salīdzinot ar viena RAAS ietekmējoša līdzekļa lietošanu. Dubultu blokādi (piemēram, vienlaicīga AKE inhibitoru un angiotensīna II receptoru blokatoru lietošana) drīkst veikt tikai individuāli noteiktos gadījumos un rūpīgi kontrolējot nieru darbības rādītājus, kālija līmeni un asinsspiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Estramustīns: palielināts nevēlamo blakusparādību, piemēram, angioneirotiskās tuskas (angioedēmas), risks.

Ko-trimoksazols (trimetoprims/sulfametoksazols): pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto ko-trimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), var būt palielināts hiperkaliēmijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

- Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piem., triamterēns, amilorīds), kālijs (sāļi): hiperkaliēmija (potenciāli ar letālu iznākumu), īpaši saistībā ar nieru darbības traucējumiem (hiperkaliēmiju izraisošās darbības summēšanās). Perindoprilu neiesaka lietot kombinācijā ar iepriekš minētajiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr ir indikācijas šādai vienlaicīgai lietošanai, zāles jālieto piesardzīgi un bieži jāpārbauda kālija koncentrācija serumā. Informāciju par spironolaktona lietošanu sirds mazspējas gadījumā skatīt sadaļā „Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama īpaša piesardzība”.

Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama īpaša piesardzība

- Pretdiabēta līdzekļi (insulīns, perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi): epidemioloģiskie pētījumi ļauj domāt, ka AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu (insulīna, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu) vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātu glikozes līmeņa pazemināšanos ar hipoglikēmijas risku. Šī parādība vairāk raksturīga pirmajās kombinētas ārstēšanas nedēļās un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

- Kāliju neaizturoši diurētiskie līdzekļi: pacientiem, kas lieto diurētiskos līdzekļus, īpaši pacientiem, kam ir šķidruma un/vai sāļu zudums, pēc AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas iespējama pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās. Hipotensīvā efekta iespējamību var mazināt, pārtraucot lietot diurētisko līdzekli un palielinot šķidruma vai sāls uzņemšanu pirms terapijas uzsākšanas ar mazām un progresīvām perindoprila devām.

Arteriālas hipertensijas gadījumā, kad iepriekš lietota diurētisko līdzekļu terapija ir izraisījusi sāļu vai šķidruma zudumu, pirms AKE inhibitoru terapijas uzsākšanas vai nu jāpārtrauc diurētiskā līdzekļa lietošana (tādā gadījumā vēlāk var atsākt lietot kāliju neaizturošu diurētisko līdzekli) vai arī AKE inhibitora lietošana jāuzsāk mazās devās, tās palielinot pakāpeniski.

Sastrēguma sirds mazspējas gadījumā, ko ārstē ar diurētiskiem līdzekļiem, sākt ar ļoti mazām AKE inhibitoru devām, iespējams pēc kāliju neaizturošā diurētiskā līdzekļa devas samazināšanas.

Visos gadījumos kontrolēt nieru darbību (plazmas kreatinīnu) AKE inhibitoru terapijas pirmo nedēļu laikā.

- Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi (eplerenons, spironolaktons): ar eplerenonu vai spironolaktonu devās no 12,5 mg līdz 50 mg dienā un ar nelielām AKE inhibitoru devām: ārstējot II–IV pakāpes sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas), kad izsviedes frakcija ir <40% un iepriekš ir veikta ārstēšana ar AKE inhibitoriem un cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, pastāv hiperkaliēmijas risks ar iespējami letālu iznākumu, it īpaši tad, ja nav ievēroti ieteikumi par šādas kombinācijas ordinēšanu.

Pirms tiek sākta šādas kombinācijas lietošana, pārliecinieties, vai nav hiperkaliēmijas un nieru darbības traucējumu.

Ieteicams rūpīgi kontrolēt kālija un kreatinīna koncentrāciju — pirmajā ārstēšanas mēnesī reizi nedēļā, bet pēc tam — reizi mēnesī.

Racekadotrils: zināms, ka AKE inhibitori (piem., perindoprils) var izraisīt angioedēmu. Ja tos lieto vienlaicīgi ar racekadotrilu (zāles, ko izmanto akūtas caurejas ārstēšanai), šis risks var būt palielināts.

mTOR inhibitori (piem., sirolims, everolims, temsirolims): pacientiem, kuri vienlaicīgi terapijā saņem mTOR inhibitorus, var būt palielināts angioedēmas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama piesardzība

- Antihipertensīvie līdzekļi un vazodilatatori: vienlaicīga šo līdzekļu lietošana var pastiprināt perindoprila hipotensīvo iedarbību. Vienlaicīga nitroglicerīna vai citu nitrātu, vai citu vazodilatatoru lietošana var vēl vairāk pazemināt asinsspiedienu.

Alopurinols, citostatiskie vai imūnsupresīvie līdzekļi, sistēmiski kortikosteroīdi vai prokaīnamīds: lietošana vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem var palielināt leikopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

- Anestēzijas līdzekļi: AKE inhibitori var pastiprināt dažu anestēzijas līdzekļu hipotensīvo darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gliptīni (linagliptīns, saksagliptīns, sitagliptīns, vildagliptīns): palielināts angioedēmas risks pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar AKE inhibitoru; tam pamatā ir samazinātā dipeptidilpeptidāzes IV (DPP-IV) aktivitāte gliptīnu ietekmē.

- Simpatomimētiski līdzekļi: simpatomimētiskie līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo iedarbību.

- Zelts: reti ziņots par nitritoīdu reakcijām (simptomi ir sejas pietvīkums, slikta dūša, vemšana un hipotensija) pacientiem, kas ārstēti ar zeltu saturošu šķīdumu injekcijām (nātrija aurotiomalātu) un vienlaicīgi ar AKE inhibitoru, arī perindoprilu.

Saistītas ar indapamīdu

Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama īpaša piesardzība

- Torsades de pointes izraisoši līdzekļi: hipokaliēmijas riska dēļ indapamīds jālieto piesardzīgi kopā ar zālēm, kas izraisa torsades de pointes, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds); III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (amiodarons, dofetilīds, ibutilīds, bretīlijs, sotalols); dažiem neiroleptiskiem līdzekļiem (hlorpromazīns, ciamemazīns, levomepromazīns, tioridazīns, trifluoperazīns), benzamīda grupas līdzekļiem (amisulprīds, sulpirīds, sultoprīds, tiaprīds), butirofenona grupas līdzekļiem (droperidols, haloperidols), citiem neiroleptiskiem līdzekļiem (pimozīds); citām vielām, piemēram, bepridilu, cisaprīdu, difemanilu, eritromicīnu i.v., halofantrīnu, mizolastīnu, moksifloksacīnu, pentamidīnu, sparfloksacīnu, vinkamīnu i.v., metadonu, astemizolu, terfenadīnu. Pazemināta kālija līmeņa profilakse un, ja nepieciešams, korekcija: QT intervāla uzraudzība.

- Kālija līmeni pazeminošas zāles: amfotericīns B (intravenozi), glikokortikoīdi un minerālkortikoīdi (sistēmiski), tetrakosaktīds, stimulējošie caurejas līdzekļi: palielināts kālija līmeņa pazemināšanās risks (aditīva darbība). Kālija līmeņa uzraudzība un korekcija, ja nepieciešams; īpaši apsvērumi nepieciešami uzpirkstītes preparātu lietošanas gadījumā. Nedrīkst lietot stimulējošas darbības caurejas līdzekļus.

- Uzpirkstītes preparāti: pazemināts kālija līmenis veicina uzpirkstītes preparātu toksisko darbību. Jāuzrauga kālija līmenis un EKG un nepieciešamības gadījumā jāpārskata terapija.

Allopurinols: lietošana vienlaicīgi ar indapamīdu var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret allopurinolu sastopamību.

Vienlaicīga lietošana, kad nepieciešama piesardzība

- Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi (amilorīds, spironolaktons, triamterēns): tādas racionālas kombinācijas, kas noderīgas atsevišķiem pacientiem, nenovērš hipokaliēmijas vai hiperkaliēmijas (īpaši nieru mazspējas un diabēta slimniekiem) iespēju. Jāveic plazmas kālija līmeņa un EKG kontrole, ja nepieciešams, jāpārskata terapija.

- Metformīns: metformīna radīta laktātacidoze, kuru izraisa iespējama funkcionāla nieru mazspēja, kas saistīta ar diurētiskiem līdzekļiem un īpaši ar cilpas diurētiskajiem līdzekļiem. Nelietojiet metformīnu, ja kreatinīna līmenis plazmā pārsniedz 15 mg/ml (135 mikromoli/l) vīriešiem un 12 mg/l (110 mikromoli/l) sievietēm.

- Jodu saturošas kontrastvielas: diurētisko līdzekļu izraisītas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lielā devā tiek lietota jodu saturoša kontrastviela. Pirms jodu saturošu savienojumu lietošanas jāveic rehidratācija.

- Kalcijs (sāļi): paaugstināta kalcija līmeņa risks, jo mazināta kalcija izvadīšana ar urīnu.

- Ciklosporīns, takrolims: paaugstināta kreatinīna līmeņa risks, nemainoties ciklosporīna līmenim asinīs, pat tad, ja nav sāls un ūdens deficīta.

Kortikosteroīdi, tetrakosaktīds (sistēmiski): samazināts antihipertensīvais efekts (kortikosteroīdu izraisīta ūdens/ sāls aizture).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Saistībā ar šī kombinētā medikamenta sastāvā esošo atsevišķo sastāvdaļu iedarbību Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg nerekomendē lietot grūtniecības pirmajā trimestrī. Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī.

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg  lietošana ir kontrindicēta barošanas ar krūti periodā. Ir jāpieņem lēmums – pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg terapiju, ievērojot šīs terapijas nozīmi mātei.

Grūtniecība

Saistībā ar perindoprilu

AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama pirmā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitoru lietošana ir kontrindicēta otrā un trešā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogēnisku risku grūtniecības pirmā trimestrī nav pārliecinoši; tomēr nevar izslēgt nelielu riska palielināšanos. Ja vien AKE inhibitora terapijas turpināšana netiek uzskatīta par būtisku, pacientēm, plānojot grūtniecību, jāsāk alternatīva antihipertensīva ārstēšana ar noskaidrotu drošumu lietošanai grūtniecības laikā. Ja noskaidrots, ka iestājusies grūtniecība, ārstēšanu ar AKE inhibitoriem tūlīt jāpārtrauc un, ja tas ir nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Zināms, ka AKE inhibitora iedarbība otrā un trešā trimestrī cilvēkiem ir fetotoksiska (mazināta nieru darbība, oligohidramnija, galvaskausa pārkaulošanās aizkavēšanās) un rada toksisku ietekmi uz jaundzimušo (nieru mazspēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja otrā grūtniecības trimestrī sieviete lietojusi AKE inhibitorus, ieteicama nieru darbības un galvaskausa izmeklēšana ar ultraskaņu.

Zīdaiņus, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, stingri jāuzrauga, vai nerodas hipotensija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar indapamīdu

Nav vai ir ierobežots daudzums datu (mazāk par 300 grūtniecībām) par indapamīda lietošanu grūtniecības laikā. Ilgstoša tiazīdu lietošana trešā grūtniecības trimestra laikā var samazināt mātes plazmas tilpumu, kā arī dzemdes un placentas apasiņošanu, kas var izraisīt augļa un placentas išēmiju un augšanas aizturi.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos ir vēlams izvairīties no indapamīda lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg lietošana ir kontrindicēta barošanas ar krūti laikā.

Saistībā ar perindoprilu

Tā kā nav pieejama informācija par perindoprila lietošanu barošanas ar krūti periodā, perindoprila lietošana nav ieteicama. Priekšroka dodama alternatīvai terapijai ar labāk noteiktu drošības profilu barošanas ar krūti periodā, īpaši jaundzimušo vai priekšlaicīgi dzimušo zīdaiņu barošanas periodā.

Saistībā ar indapamīdu

Informācija par indapamīda/metabolītu izdalīšanos mātes pienā ir ierobežota. Var rasties paaugstināta jutība pret zālēm, kas ir sulfonamīda atvasinājumi, hipokaliēmija. Risku jaundzimušajiem/ zīdaiņiem nevar izslēgt.

Indapamīds ir tuvi radniecīgs tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, kuri, lietojot barošanas ar krūti periodā, ir saistīti ar piena daudzuma samazināšanos vai pat piena veidošanās nomākumu.

Barojot bērnu ar krūti, indapamīds ir kontrindicēts.

Fertilitāte

Kopēji perindoprilam un indapamīdam

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neuzrādīja ietekmi uz fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav paredzama.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Saistīta ar perindoprilu, indapamīdu un Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg

Abas aktīvās vielas atsevišķi vai kombinētas Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg sastāvā neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, taču dažiem pacientiem var rasties individuāla reakcija, kas saistīta ar zemu asinsspiedienu, īpaši terapijas sākumā vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem.

Tādēļ spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var būt traucēta.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Perindoprila lietošana nomāc renīna-angiotensīna-aldosterona asi un veicina indapamīda radītā kālija zuduma mazināšanos. Hipokaliēmija (kālija līmenis < 3,4 mmol/l) rodas sešiem procentiem pacientu, kas lieto Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības:

saistībā ar perindoprilu: reiboņi, galvassāpes, parestēzija, disgēzija, redzes traucējumi, vertigo, troksnis ausīs, hipotensija, klepus, dispnoja, sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana, izsitumi, nieze, muskuļu krampji un astēnija;

saistībā ar indapamīdu: hipersensitivitātes reakcijas, galvenokārt dermatoloģiskas pacientiem ar predispozīciju uz alerģiskām un astmatiskām reakcijām un makulopapulāriem izsitumiem.

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības novērotas klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas periodā, kas sakārtotas atbilstoši rašanās biežumam:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100, <1/10); retāk (≥1/1000, <1/100); reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Perindoprils

Indapamīds

Infekcijas un infestācijas

Rinīts

Ļoti reti

-

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofīlija

Retāk*

-

Agranulocitoze (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Ļoti reti

Aplastiskā anēmija

-

Ļoti reti

Pancitopēnija

Ļoti reti

-

Leikopēnija

Ļoti reti

Ļoti reti

Neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

-

Hemolītiskā anēmija

Ļoti reti

Ļoti reti

Trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Ļoti reti

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (reakcijas, galvenokārt dermatoloģiskas, pacientiem ar predispozīciju uz alerģiskām un astmatiskām reakcijām)

-

Bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

Retāk*

-

Hiperkaliēmija, atgriezeniska pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk*

-

Hiponatriēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk*

Nav zināmi

Hiperkalciēmija

-

Ļoti reti

Kālija deficīts un hipokaliēmija, kas ir īpaši nopietns dažās lielam riskam pakļautās populācijās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Nav zināmi

Psihiskie traucējumi

Garastāvokļa pārmaiņas

Retāk

-

Miega traucējumi

Retāk

-

Apjukums

Ļoti reti

-

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Bieži

-

Galvassāpes

Bieži

Reti

Parestēzija

Bieži

Reti

Disgēzija

Bieži

-

Miegainība

Retāk*

-

Ģībonis

Retāk*

Nav zināmi

Insults, sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

-

Aknu mazspējas gadījumā iespējama aknu encefalopātijas attīstība (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu)

-

Nav zināmi

Acu bojājumi

Redzes traucējumi

Bieži

Nav zināmi

Miopija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

-

Nav zināmi

Neskaidra redze

-

Nav zināmi

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Bieži

Reti

Troksnis ausīs

Bieži

-

Sirds funkcijas traucējumi

Sirdsklauves

Retāk*

-

Tahikardija

Retāk*

-

Stenokardija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

-

Aritmija (arī bradikardija, ventrikulāra tahikardija un priekškambaru fibrilācija)

Ļoti reti

Ļoti reti

Miokarda infarkts, iespējams, sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

-

Torsades de pointes (var izraisīt nāvi) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

-

Nav zināmi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija (un ar hipotensiju saistīta ietekme) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bieži

Ļoti reti

Vaskulīts

Retāk*

-

Reino sindroms

Nav zināmi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bieži

-

Dispnoja

Bieži

-

Bronhospazma

Retāk

-

Eozinofila pneimonija

Ļoti reti

-

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Bieži

-

Aizcietējums

Bieži

Reti

Caureja

Bieži

-

Dispepsija

Bieži

-

Slikta dūša

Bieži

Reti

Vemšana

Bieži

Retāk

Sausums mutē

Retāk

Reti

Pankreatīts

Ļoti reti

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Nav zināms

Aknu darbības traucējumi

-

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Bieži

-

Nieze

Bieži

-

Makulopapulozi izsitumi

-

Bieži

Nātrene (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk

Ļoti reti

Angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Retāk

Ļoti reti

Purpura

-

Retāk

Hiperhidroze

Retāk

-

Fotosensitivitātes reakcija

Retāk*

Nav zināms

Pemfigoīds

Retāk*

-

Psoriāzes paasinājums

Reti*

-

Erythema multiforme

Ļoti reti

-

Toksiska epidermas nekrolīze

-

Ļoti reti

Stīvensa-Džonsona sindroms

-

Ļoti reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu krampji

Bieži

-

Iespējams esošas akūtas diseminētās sarkanās vilkēdes paasinājums

-

Nav zināms

Artralģija

Retāk*

-

Mialģija

Retāk*

-

Nieru un urīnizvadsistēmas darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi

Retāk

-

Akūta nieru mazspēja

Ļoti reti

Ļoti reti

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā disfunkcija

Retāk

-

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Bieži

-

Sāpes krūškurvī

Retāk*

-

Nespēks

Retāk*

-

Perifēra tūska

Retāk*

-

Drudzis

Retāk*

-

Savārgums

-

Reti

Izmeklējumi

Paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs

Retāk*

-

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk*

-

Paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs

Reti

-

Paaugstināta aknu enzīmu koncentrācija

Reti

Nav zināms

Pazemināta hemoglobīna koncentrācija un samazināta hematokrīta vērtība

Ļoti reti

-

Paaugstināta glikozes koncentrācija

-

Nav zināms

Paaugstināta urīnskābes koncentrācija

-

Nav zināms

QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

-

Nav zināms

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kritieni

Retāk*

-

* Spontāni ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums aprēķināts pēc klīnisko pētījumu datiem

Ir ziņots par antidiurētiskā hormona (ADH) neatbilstošas sekrēcijas sindroma gadījumiem ar citiem AKE inhibitoriem. ADH neatbilstošas sekrēcijas sindroms var tikt uzskatīts par ļoti retu blakusparādību, kas ir saistīta ar AKE inhibitoru terapiju, ieskaitot perindoprilu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Biežākā blakusparādība pārdozēšanas gadījumā ir hipotensija, kas dažkārt saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu, krampjiem, reiboni, miegainību, apjukumu, oligūriju, kas var progresēt līdz anūrijai (hipovolēmijas dēļ). Var rasties elektrolītu un ūdens līdzsvara traucējumi (zems nātrija līmenis, zems kālija līmenis).

Ārstēšana

Pirmie veicamie pasākumi ir strauja uzņemto zāļu izvadīšana, skalojot kuņģi un/vai lietot aktivēto ogli, tad – šķidruma un elektrolītu līdzsvara atjaunošana specializētā nodaļā, līdz to līmenis kļūst normas robežās.

Ja rodas izteikta hipotensija, pacients jānovieto guļus pozīcijā ar galvu uz leju. Ja nepieciešams, intravenozi infūzijā jāievada izotonisks sāls šķīdums vai jāizmanto jebkura cita asins tilpuma palielināšanas metode.

Perindoprilātu, aktīvo perindoprila metabolītu, iespējams izvadīt ar dialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: perindoprils un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods: C09BA04

Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg ir angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitora perindoprila arginīna sāls un indapamīda, kas ir hlorosulfamoila diurētiskā līdzekļa, kombinācija. Tā farmakoloģiskās īpašības nodrošina abu aktīvo vielu īpašības papildus īpašībām, kuras nodrošina abu savienojumu aditīvā sinerģiskā darbība kombinācijā.

Darbības mehānisms

Saistīts ar perindoprilu

Perindoprils inhibē angiotensīna konvertējošo enzīmu (AKE inhibitors), kas pārvērš angiotensīnu I par angiotensīnu II, asinsvadus sašaurinošu savienojumu; turklāt enzīms veicina aldosterona sekrēciju virsnieru garozā un bradikinīna, asinsvadus paplašinoša savienojuma, noārdīšanu par neaktīviem heptapeptīdiem.

Tas izraisa:

- aldosterona sekrēcijas mazināšanos,

- renīna aktivitātes palielināšanos plazmā, jo aldosterons vairs nenodrošina negatīvo atgriezenisko saiti,

- kopējās perifērās pretestības mazināšanos, kas saistīta ar iedarbību galvenokārt uz asinsvadiem muskuļos un nierēs; hroniska terapija nerada saistītu sāls un ūdens aizturi vai reflektāru tahikardiju.

Perindoprils antihipertensīvi darbojas arī pacientiem ar zemu vai normālu renīna koncentrāciju.

Perindoprila darbību nodrošina tā aktīvais metabolīts, perindoprilāts. Citi metabolīti ir neaktīvi.

Perindoprils samazina sirds darbību:

- paplašinot vēnas, ko, iespējams, izraisa prostaglandīnu metabolisma pārmaiņas: pirmsslodzes mazināšanās,

- mazinot kopējo perifērisko pretestību: pēcslodzes mazināšanās.

Pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar sirds mazspēju, pierādīts, ka:

- mazinās kreisā un labā sirds kambara pildīšanās spiediens,

- mazinās kopējā perifērā asinsvadu pretestība,

- palielinās sirds izsviedes tilpums un sirds indekss,

- palielinās reģionālā asinsrite muskuļos.

Uzlabojumu pierāda arī slodzes testa rezultāti.

Saistīts ar indapamīdu

Indapamīds ir sulfonamīda atvasinājums ar indola gredzenu, kas farmakoloģiski radniecīgs tiazīda grupas diurētikām. Indapamīds nomāc nātrija reabsorbciju garozas dilūcijas segmentā. Tas pastiprina nātrija un hlorīda un, mazākā mērā, arī kālija un magnija izvadīšanu ar urīnu, tā palielinot urīna tilpumu un darbojoties antihipertensīvi.

Farmakodinamiskā darbība

Saistīta ar Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg

Pacientiem ar hipertensiju neatkarīgi no vecuma Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg /2,5 mg piemīt no devas atkarīga antihipertensīva iedarbība uz diastolisko un sistolisko asinsspiedienu gan guļus, gan stāvus stāvoklī.

PICXEL, daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā aktīvi kontrolētā pētījumā ehokardiogrāfiski tika vērtēta perindorpila/indapamīda kombinācijas ietekme uz kreisā kambara hipertrofiju (KKH), salīdzinot ar enalaprila monoterapiju.

PICXEL pētījumā pacienti ar hipertensiju un KKH (definēta kā kreisā kambara masas indekss (KKMI) > 120 g/m² vīriešiem un > 100 g/m² sievietēm) nejaušināti saņēma perindoprila tercbutilamīnu 2 mg (atbilst 2,5 mg perindoprila arginīna)/indapamīdu 0,625 mg vai enalaprilu pa 10 mg vienu reizi dienā vienu gadu. Deva tika pielāgota atkarībā no asinsspiediena kontroles līdz perindoprila tercbutilamīna devai 8 mg (atbilst 10 mg perindoprila arginīna) un indapamīda devai 2,5 mg vai enalaprila devai 40 mg vienu reizi dienā. Tikai 34% pētījuma dalībnieku turpināja terapiju ar 2 mg perindoprila tercbutilamīna (atbilst 2,5 mg perindoprila arginīna)/ 0,625 mg indapamīda (salīdzinot ar 20% pacientu ar enalaprilu pa 10 mg).

Terapijas beigās KKMI nozīmīgi vairāk bija mazinājies perindoprila/indapamīda grupā (-10,1 g/m²) nekā enalaprila grupā (-1,1 g/m²) visā nejaušināto pacientu grupā. Atšķirība starp grupām KKMI izmaiņā bija -8,3 (95% TI (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

Labāka ietekme uz KKMI tika panākta ar 8 mg perindoprila (atbilst 10 mg perindoprila arginīna)/2,5 mg indapamīda devām.

Attiecībā uz asinsspiedienu aplēstā vidējā atšķirība starp grupām nejaušinātā populācijā bija -5,8 mm Hg (95% TI (-7,9,-3,7), p < 0,0001) sistoliskajam asinsspiedienam un -2,3 mm Hg (95% TI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) diastoliskajam asinsspiedienam par labu perindoprila/indapamīda grupai.

Saistīta ar perindoprilu

Perindoprils ir aktīvs visās hipertensijas stadijās: no vieglas līdz vidēji smagai vai smagai. Gan guļus, gan stāvus pozīcijā novērota sistoliskā un diastoliskā arteriālā asinsspiediena mazināšanās.

Antihipertensīvā darbība pēc vienas devas sasniedz maksimumu 4 - 6 stundu laikā un saglabājas ilgāk nekā 24 stundas.

Pēc 24 stundām ir augsta angiotensīnu konvertējošā enzīma atlieku bloķēšanas pakāpe – aptuveni  80%.

Pacientiem, kas reaģē, normalizēts asinsspiediens tiek sasniegts pēc viena mēneša un saglabājas bez tahifilakses.

Terapijas pārtraukšanai nav rikošeta ietekmes uz hipertensiju.

Perindoprilam ir asinsvadus paplašinošas īpašības, un tas atjauno galveno artēriju elastību, koriģē histomorfometriskās pārmaiņas pretestības artērijās un izraisa kreisā kambara hipertrofijas mazināšanos.

Ja nepieciešams, tiazīda grupas diurētiskā līdzekļa pievienošana rada papildu sinerģiju.

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitora kombinācija ar tiazīda grupas diurētisko līdzekli mazina hipokaliēmijas risku, kas saistīts ar diurētiskā līdzekļa monoterapiju.

Saistīta ar indapamīdu

Indapamīdam monoterapijā piemīt antihipertensīvā darbība, kas ilgst 24 stundas. Šī ietekme rodas, lietojot devas, kurām diurētiskās īpašības ir minimālas.

Tā antihipertensīvā darbība ir proporcionāla artērijas elastības uzlabojumam un kopējās un arteriolu perifērās asinsvadu pretestības mazinājumam.

Indapamīds mazina kreisā kambara hipertrofiju.

Pārsniedzot tiazīda grupas un tiem radniecīgo diurētisko līdzekļu devu, antihipertensīvā darbība sasniedz plato, bet blakusparādības turpina pieaugt. Ja terapija ir neefektīva, devu nedrīkst palielināt.

Turklāt ir pierādīts, ka īslaicīgi, vidēji ilgi un ilgstoši lietots indapamīds pacientiem ar hipertensiju:

- neietekmē lipīdu metabolismu: triglicerīdus, ZBL-holesterīnu un ABL-holesterīnu,

- neietekmē ogļhidrātu metabolismu, pat pacientiem ar cukura diabētu un hipertensiju.

Klīniskie pētījumi par renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulto blokādi

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija

Dati par Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg/ 2,5 mg lietošanu bērniem nav pieejami.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Saistītas ar Perindopril arginine/ Indapamide Servier 10 mg/ 2,5 mg

Perindoprila un indapamīda vienlaicīga lietošana nemaina to farmakokinētiskās īpašības, salīdzinot ar atsevišķu šo līdzekļu lietošanu.

Saistītas ar perindoprilu

Uzsūkšanās un biopieejamība

Pēc iekšķīgas lietošanas perindoprila absorbcija ir strauja, un maksimālā koncentrācija asinīs tiek sasniegta 1 stundas laikā. Perindoprila eliminācijas pusperiods plazmā ir 1 stunda.

Tā kā ēdiena lietošana mazina pārveidošanos par perindoprilātu un tātad arī biopieejamību, perindoprila arginīna sāli drīkst lietot iekšķīgi vienā dienas devā no rīta pirms maltītes.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,2 l/kg nesaistītam perindoprilātam. Perindoprilāta piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir 20%, kas ir nozīmīgi angiotensīnu konvertējošam enzīmam, taču tā ir atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

Perindoprils ir zāļu sākotnējā forma. 27% lietotās perindoprila devas sasniedz asinsriti aktīvā metabolīta perindoprilāta veidā. Papildus aktīvajam perindoprilātam, perindoprils rada piecus metabolītus, visus neaktīvus. Perindoprilāta maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 – 4 stundu laikā.

Eliminācija

Perindoprilāts tiek izvadīts ar urīnu, un nesaistītas frakcijas terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 17 stundas, kas ļauj panākt līdzsvara koncentrāciju 4 dienu laikā.

Linearitāte/nelinearitāte

Ir pierādīts, ka pastāv lineāra sakarība starp perindoprila devu un tā iedarbību plazmā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Perindoprilāta izvadīšana mazinās gados vecākiem cilvēkiem, kā arī pacientiem ar sirds vai nieru mazspēju.

Nieru darbības traucējumi

Nieru mazspējas gadījumā vēlama devas pielāgošana atkarībā no darbības traucējumu pakāpes (kreatinīna klīrensa).

Dialīzes gadījumā

Perindoprilāta klīrenss dialīzē ir vienāds ar 70 ml/min.

Aknu ciroze

Perindoprila kinētiskās īpašības ir mainītas pacientiem ar cirozi: pirmā savienojuma aknu klīrenss mazinās par pusi. Taču izveidotā perindoprilāta daudzums nemazinās, tādēļ devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Saistītas ar indapamīdu

Uzsūkšanās

Indapamīds strauji un pilnīgi uzsūcas no gremošanas trakta.

Maksimālā koncentrācija plazmā cilvēkam tiek sasniegta apmēram vienu stundu pēc līdzekļa perorālas lietošanas.

Izkliede

Piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir 79%.

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas pusperiods ir 14 - 24 stundas (vidēji 18 stundas). Atkārtota lietošana neizraisa uzkrāšanos. Eliminācija notiek galvenokārt ar urīnu (70% devas) un izkārnījumiem (22%) neaktīvu metabolītu formā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju farmakokinētiskās īpašības nav mainītas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Perindoprila/indapamīda kombinācijai ir nedaudz lielāka toksicitāte nekā atsevišķām sastāvdaļām. Žurkām nieru darbības traucējumi netika novēroti. Tomēr ir novērota šīs kombinācijas gastrointestināla toksicitāte suņiem, un paaugstināta toksicitāte žurku mātītēm bez teratogēnas iedarbības. Taču šīs blakusparādības radušās pēc devām, kas atbilst ļoti izteiktai drošības robežai, salīdzinot ar lietotām terapeitiskām devām.

Saistīti ar perindoprilu

Ilgstošos iekšķīgi lietota līdzekļa toksicitātes pētījumos (ar žurkām un pērtiķiem) mērķorgāns ir nieres ar atgriezenisku bojājumu.

In vitro un in vivo pētījumos mutagenitāte netika novērota.

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi (ar žurkām, pelēm, trušiem un pērtiķiem) neliecināja par embriotoksicitātes vai teratogenitātes pazīmēm. Tomēr pierādīts, ka angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori kā grupa radījuši nevēlamu ietekmi uz vēlīnu augļa attīstību, kas izraisīja augļa nāvi un iedzimtus defektus grauzējiem un trušiem: nieru bojājumu un palielinātu peri- un postnatālo mirstību. Ne žurku tēviņiem, ne mātītēm fertilitāte netika ietekmēta.

Ilgstošos pētījumos ar žurkām un pelēm netika novērota kancerogēnsika ietekme.

Saistīti ar indapamīdu

Perorāli lietojot vislielākās devas dažādām dzīvnieku sugām (40 – 8000 reizes pārsniedzot terapeitisko devu), pierādīts, ka pastiprinājās indapamīda diurētiskā īpašības. Izteiktākie saindēšanās simptomi akūtas toksicitātes pētījumu laikā ar intravenozi vai intraperitoneāli lietotu indapamīdu bija saistīti ar indapamīda farmakoloģisku darbību, proti, palēnināta elpošana un perifēra vazodilatācija.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi nav pierādījuši embriotoksicitāti, teratogenitāti un fertilitāte netika ietekmēta.

Pārbaudīts, ka indapamīdam nepiemīt mutagēniskas un kancerogēniskas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E470B)

Maltodekstrīns

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Apvalks:

Glicerīns (E422)

Hipromeloze (E464)

Makrogols 6000

Magnija stearāts (E470B)

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt konteineru cieši aizvērtu, lai pasargātu no mitruma. Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

14, 20, 28, 30 vai 50 tabletes polipropilēna tablešu konteinerā ar zema blīvuma polietilēna plūsmas mazinātāju un zema blīvuma polietilēna aizbāzni, kas satur baltu mitrumu uzsūcošu gelu.

Iepakojuma lielumi: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 vai 1 x 50 tabletes

2 x 28, 2 x 30 vai 2 x 50 tabletes

3 x 30 tabletes

10 x 50 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

10-0487

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 1. oktobrī

TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 22-08-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1

Version: 03-2019_var_WS-349