Parnido

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Parnido 3 mg ilgstošās darbības tabletes

Parnido 6 mg ilgstošās darbības tabletes

Parnido 9 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

3 mg: Katra ilgstošās darbības tablete satur 3 mg paliperidona (Paliperidonum).

6 mg: Katra ilgstošās darbības tablete satur 6 mg paliperidona (Paliperidonum).

9 mg: Katra ilgstošās darbības tablete satur 9 mg paliperidona (Paliperidonum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 15,7 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

3 mg: Baltas līdz pelēcīgi baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespējamu nelīdzenu virsmu un ar marķējumu P3 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 9 mm.

6 mg: Brūngani dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespējamu nelīdzenu virsmu un ar marķējumu P6 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 9 mm.

9 mg: Gaiši rozā, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespējamu nelīdzenu virsmu un ar marķējumu P9 vienā tabletes pusē. Diametrs: aptuveni 9 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Parnido indicēts šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem un 15 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem.

Parnido ir indicēts šizoafektīvu traucējumu ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Šizofrēnija (pieaugušajiem)

Ieteicamā Parnido deva šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem ir 6 mg vienu reizi dienā no rīta. Sākotnējā devas titrēšana nav nepieciešama. Dažiem pacientiem pietiks ar zemāko devu, citiem būs nepieciešama augstāka deva ieteicamo devu robežās no 3 mg līdz 12 mg vienu reizi dienā. Devas pielāgošana, ja nepieciešams, jāveic tikai pēc atkārtotas klīniskas izvērtēšanas. Ja nepieciešama devas palielināšana, ieteicams to darīt pa 3 mg/dienā, un parasti jāievēro vairāk nekā 5 dienu starplaiks.

Šizoafektīvi traucējumi (pieaugušajiem)

Ieteicamā Parnido deva šizoafektīvu traucējumu ārstēšanai pieaugušajiem ir 6 mg vienu reizi dienā no rīta. Sākotnēja devas titrēšana nav nepieciešama. Dažiem pacientiem lietderīga varētu būt augstāka deva ieteicamo devu robežās no 6 mg līdz 12 mg vienu reizi dienā. Devas pielāgošana nepieciešamības gadījumā jāveic tikai pēc atkārtotas klīniskas izvērtēšanas. Ja nepieciešama devas palielināšana, ieteicams to darīt pa 3 mg/dienā, un parasti jāievēro vairāk nekā 4 dienu starplaiks.

Pāreja uz citu antipsihotisku zāļu lietošanu

Nav specifisku sistemātiski apkopotu datu par pacientiem, kas pāriet no Parnido lietošanas uz citām antipsihotiskām zālēm. Tā kā antipsihotisku zāļu farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības atšķiras, ja pāreja uz citām antipsihotiskām zālēm tiek uzskatīta par medicīniski pamatotu, nepieciešama ārsta uzraudzība.

Gados vecāki cilvēki

Ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru darbību (≥ 80 ml/min) ir tādi paši kā pieaugušajiem ar normālu nieru darbību. Tomēr tā kā gados vecākiem pacientiem var būt pavājināta nieru darbība, var būt nepieciešama devas pielāgošana atbilstoši nieru darbībai (skatīt turpmāk sadaļu „Nieru darbības traucējumi”). Parnido jālieto piesardzīgi gados vecākiem pacientiem ar demenci un insulta riska faktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Parnido drošums un efektivitāte par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar šizoafektīviem traucējumiem nav pētīta.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Tā kā paliperidona lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta, šādiem pacientiem lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 50 līdz < 80 ml/min) ieteicamā sākuma deva ir 3 mg vienu reizi dienā. Deva var tikt palielināta līdz 6 mg reizi dienā, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju un panesamību.

Pacientiem ar mēreniem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 10 līdz < 50 ml/min) rekomendētā paliperidona sākuma deva ir 3 mg katru otro dienu, un tā var tikt palielināta līdz 3 mg vienu reizi dienā pēc atkārtotas klīniskas izvērtēšanas. Paliperidona lietošana pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 10 ml/min. nav pētīta, tāpēc šādiem pacientiem lietošana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Šizofrēnija: ieteicamā Parnido sākumdeva šizofrēnijas ārstēšanai 15 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem ir 3 mg vienu reizi dienā, ko lieto no rīta.

Pusaudži, kuru ķermeņa masa ir < 51 kg: maksimālā ieteicamā Parnido dienas deva ir 6 mg.

Pusaudži, kuru ķermeņa masa ir ≥ 51 kg: maksimālā ieteicamā Parnido dienas deva ir 12 mg.

Devas pielāgošana, ja tā ir indicēta, veicama tikai pēc atkārtotas klīniskas izmeklēšanas, ņemot vērā pacienta individuālās vajadzības. Ja indicēta devas palielināšana, to ieteicams palielināt pa 3 mg dienā, parasti ar 5 vai vairāku dienu starplaiku. Paliperidona lietošanas drošums un efektivitāte šizofrēnijas ārstēšanā 12–14 gadus veciem pusaudžiem nav noskaidrota. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā, taču nekādus ieteikumus par lietošanu nevar sniegt. Parnido nav piemērots lietošanai par 12 gadiem jaunākiem bērniem.

Šizoafektīvi traucējumi: paliperidona lietošanas drošums un efektivitāte šizoafektīvu traucējumu ārstēšanā 12–17 gadus veciem pusaudžiem nav pētīta vai noskaidrota. Parnido nav piemērots lietošanai par 12 gadiem jaunākiem bērniem.

Citas īpašas populācijas

Nav nepieciešama Parnido devas pielāgošana atbilstoši dzimumam, rasei vai smēķēšanas paradumiem.

Lietošanas veids

Parnido ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tablete jānorij vesela kopā ar šķidrumu, to nedrīkst košļāt, dalīt vai smalcināt. Aktīvā viela atrodas neabsorbējamā apvalkā, kas nodrošina aktīvās vielas izdalīšanos kontrolētā ātrumā. Tabletes apvalks kopā ar nešķīstošajām serdes sastāvdaļām tiek izvadīts no organisma; pacientam nav jāuztraucas, ja viņš izkārnījumos nejauši pamana kaut ko tabletei līdzīgu.

Parnido jālieto atbilstoši ēšanas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacients jāinformē, ka Parnido vienmēr jālieto tukšā dūšā vai vienmēr brokastu laikā, nevis pārmaiņus tukšā dūšā vai ēšanas laikā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, risperidonu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Rūpīgi jānovēro pacienti ar šizoafektīviem traucējumiem, kuri tiek ārstēti ar paliperidonu, jo ir iespējama pāreja no maniakāliem uz depresīviem simptomiem.

QT intervals

Ordinējot paliperidonu pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību vai QT intervāla pagarināšanos ģimenes anamnēzē, kā arī vienlaikus lietojot zāles, kas pagarina QT intervālu, jāievēro piesardzība.

Ļaundabīgs neiroleptiskais sindroms

Paliperidona lietošanas laikā ziņots par ļaundabīgu neiroleptisko sindromu (ĻNS), kam raksturīga hipertermija, muskuļu rigiditāte, autonomās nervu sistēmas nestabilitāte, apziņas traucējumi un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis serumā. Papildus var novērot tādas klīniskās pazīmes kā mioglobinūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam parādās pazīmes vai simptomi, kas norāda uz ĻNS, jebkura antipsihotiskā līdzekļa, ieskaitot Parnido, lietošana jāpārtrauc.

Tardīvā diskinēzija/ekstrapiramidālie simptomi

Zāles ar dopamīna receptoru antagonista īpašībām izraisa tardīvo diskinēziju, kam raksturīgas ritmiskas, negribētas kustības, galvenokārt mēles un/vai sejas apvidū. Parādoties tardīvās diskinēzijas pazīmēm vai simptomiem, jāapsver jebkura antipsihotiskā līdzekļa, ieskaitot Parnido, lietošanas pārtraukšana.

Piesardzība nepieciešama, ja pacienti vienlaicīgi saņem gan psihostimulatorus (piemēram, metilfenidātu), gan paliperidonu, jo, pielāgojot vienu vai abu zāļu devu, var attīstīties ekstrapiramidāli simptomi. Ieteicams pakāpeniski atcelt terapiju ar stimulatoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Leikopēnija, neitropēnija un agranulocitoze

Antipsihotisko līdzekļu, tai skaitā paliperidona, lietošanas laikā ziņots par leikopēnijas, neitropēnijas un agranulocitozes rašanos. Pēcreģistrācijas periodā ļoti reti (< 1/10 000 pacientiem) ziņots par agranulocitozi. Pacienti, kuriem anamnēzē ir klīniski nozīmīgi samazināts leikocītu skaits vai zāļu ierosināta leikopēnija/neitropēnija, terapijas pirmos mēnešos jānovēro, un tad, ja rodas pirmās klīniski nozīmīgas leikocītu skaita samazināšanās pazīmes un nav citu iespējamu tās cēloņu, paliperidona lietošana jāpārtrauc. Rūpīgi jākontrolē, vai pacientiem ar klīniski nozīmīgu neitropēniju nerodas drudzis un citi infekcijas simptomi vai pazīmes, un tad, ja šādi simptomi vai pazīmes rodas, strauji jāsāk atbilstoša terapija. Pacientiem ar smagu neitropēniju (absolūtais neitrofilu skaits < 1 x 109 /l) paliperidona lietošana jāpārtrauc un līdz leikocītu skaita normalizācijai to skaits jākontrolē.

Hiperglikēmija un cukura diabetes

Paliperidona lietošanas laikā ziņots par hiperglikēmijas un cukura diabēta rašanos, kā arī pirms terapijas esoša cukura diabēta paasinājumu. Dažos gadījumos ziņots, ka pirms šīm komplikācijām palielinājusies ķermeņa masa, kas var būt noslieci pastiprinošs faktors. Par saistību ar ketoacidozi ziņots ļoti reti un par saistību ar diabētisku komu – reti. Ieteicama piemērota klīniska uzraudzība atbilstoši izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Jānovēro, vai pacientiem, kas lieto jebkuru atipisku antipsihotisko līdzekli, tai skaitā paliperidonu, nerodas hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), bet pacientiem ar cukura diabētu regulāri jākontrolē iespējama glikozes līmeņa kontroles pasliktināšanās.

Ķermeņa masas palielināšanās

Paliperidona lietošanas laikā ziņots par nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Hiperprolaktinēmija

Pētījumi ar audu kultūrām liecina, ka prolaktīns var veicināt cilvēka krūts dziedzera audzēju šūnu augšanu. Lai arī līdz šim klīniskos un epidemioloģiskos pētījumos nav pierādīta skaidra saistība ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu, pacientiem ar atbilstošu medicīnisko anamnēzi ieteicams ievērot piesardzību. Pacientiem ar iespējamiem prolaktīnatkarīgiem audzējiem paliperidons jālieto piesardzīgi.

Ortostatiskā hipotensija

Paliperidons dažiem pacientiem var izraisīt ortostatisku hipotensiju, kuras darbības mehānisma pamatā ir alfa-bloķējošā iedarbība.

Balstoties uz apkopotiem datiem no trim placebo kontrolētiem 6 nedēļu fiksētu devu pētījumiem ar paliperidonu (3, 6, 9 un 12 mg), 2,5% pacientu, kas tika ārstēti ar paliperidonu, novēroja ortostatisko hipotensiju, salīdzinot ar 0,8% pacientu placebo grupā. Pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību (piemēram, sirds mazspēju, miokarda infarktu vai išēmiju, vadīšanas traucējumiem), cerebrovaskulāru slimību vai stāvokli, kas predisponē pacientu uz hipotensiju (piemēram, dehidratāciju vai hipovolēmiju), paliperidons jālieto piesardzīgi.

Krampji

Pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai citiem stāvokļiem, kas var potenciāli samazināt krampju slieksni, paliperidons jālieto piesardzīgi.

Gastrointestinālās obstrukcijas potenciāls

Tā kā Parnido tabletes nedeformējas un jūtami nemaina formu kuņģa un zarnu traktā, parasti Parnido nevajadzētu lietot pacientiem ar iepriekš pastāvošu smagu gastrointestinālu sašaurināšanos (patoloģisku vai jatrogēnu), pacientiem ar disfāgiju vai būtiski apgrūtinātu tabletes rīšanas procesu. Saistībā ar nedeformējamu ilgstošās darbības zāļu formu lietošanu ir ziņots par retiem obstrukcijas simptomiem pacientiem ar zināmām gastrointestinālā trakta striktūrām. Ilgstošās darbības zāļu formas tabletes, kā Parnido, drīkst lietot vienīgi tie pacienti, kas spēj norīt veselu tableti.

Stāvokļi ar saīsinātu gastrointestinālā tranzīta laiku

Stāvokļi, kas varētu saīsināt gastrointestinālā tranzīta laiku, piemēram, slimības ar hronisku caureju, var samazināt paliperidona absorbciju.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās paliperidona plazmas koncentrācija, tāpēc dažiem pacientiem var būt nepieciešams pielāgot devu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu zem 10 ml/min. Pacienti ar kreatinīna klīrensu zem 10 ml/min nedrīkst lietot paliperidonu.

Aknu darbības traucējumi

Par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) dati nav pieejami. Ja šādi pacienti lieto paliperidonu, jāievēro piesardzība.

Gados vecāki pacienti ar demenci

Paliperidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci. Pieredze risperidona lietošanā ir attiecināma arī uz paliperidonu.

Kopējā mirstība

17 kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzē konstatēja, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci, kas lietoja citus atipiskus antipsihotiskus līdzekļus, tai skaitā risperidonu, aripiprazolu, olanzapīnu un kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, ir paaugstināts kopējās mirstības risks. Starp ārstētajiem ar risperidonu mirstība bija 4%, salīdzinot ar 3,1% placebo grupā.

Cerebrovaskulārās blakusparādības

Randomizētos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos demences pacientiem, kas lietoja atipiskus antipsihotiskos līdzekļus kā risperidons, aripiprazols un olanzapīns, konstatēja apmēram 3 reizes lielāku cerebrovaskulāro blakusparādību risku. Paaugstinātā riska mehānisms nav zināms. Gados vecākiem pacientiem ar demenci, kuriem ir insulta risks, paliperidons jālieto piesardzīgi.

Parkinsona slimība un demence ar Levi ķermenīšiem

Ordinējot paliperidonu pacientiem ar Parkinsona slimību vai demenci ar Levi ķermenīšiem (DLĶ), jāizvērtē gaidāmā labuma un potenciālā riska attiecība, jo abām šo slimnieku grupām ir paaugstināts ļaundabīga neiroleptiskā sindroma risks, kā arī paaugstināta jutība pret antipsihotiskiem līdzekļiem. Papildus ekstrapiramidāliem simptomiem paaugstināta jutība var izpausties kā apjukums, lēna domāšana un posturāla nestabilitāte ar biežiem kritieniem.

Priapisms

Ziņots, ka antipsihotiskās zāles (arī risperidons) ar alfa adrenoblokatoru īpašībām izraisa priapismu. Pēcreģistrācijas novērtēšanā par priapismu ziņots, lietojot arī paliperidonu, kas ir risperidona aktīvais metabolīts. Pacienti jāinformē, ka jāmeklē neatliekama medicīniska palīdzība, ja priapisms neizzūd 3-4 stundu laikā.

Ķermeņa temperatūras regulācija

Uzskata, ka antipsihotiskās zāles ietekmē ķermeņa dziļo audu temperatūras pazemināšanas spēju. Ordinējot paliperidonu pacientiem, kuriem gaidāma ķermeņa dziļo audu temperatūras paaugstināšanās, piemēram, smaga fiziska slodze, spēcīgs karstums, vienlaicīgi lietotās zāles ar antiholīnerģisku iedarbību vai dehidratācija, nepieciešama atbilstoša aprūpe.

Venoza trombembolija

Antipsihotisko zāļu lietošanas laikā aprakstīti venozas trombembolijas (VTE) gadījumi. Tā kā ar antipsihotiskajām zālēm ārstētiem pacientiem bieži ir iegūti VTE riska faktori, pirms ārstēšanas ar paliperidonu un tās laikā jānosaka visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiski pasākumi.

Pretvemšanas iedarbība

Preklīniskos pētījumos ar paliperidonu novēroja pretvemšanas iedarbību. Šī iedarbība, ja to novēro cilvēkiem, var maskēt citu zāļu pārdozēšanas pazīmes un simptomus vai zarnu nosprostojumu, Reja sindromu un smadzeņu audzēju.

Pediatriskā populācija

Šajā populācijā stingri jākontrolē paliperidona sedatīvā iedarbība. Paliperidona lietošanas laika maiņa var pacientam mazināt sedācijas ietekmi.

Iespējamās ilgstošas hiperprolaktinēmijas ietekmes dēļ uz pusaudžu augšanu un dzimumnobriešanu jāapsver regulāras endokrinoloģiskā statusa, arī auguma garuma, ķermeņa masas, dzimumnobriešanas klīniskās novērtēšanas, menstruālās funkcionēšanas kontroles un citas iespējamās, ar prolaktīnu saistītās iedarbības uzraudzības nepieciešamība.

Ārstēšanas laikā ar paliperidonu regulāri jākontrolē arī ekstrapiramidālo simptomu un citu kustību traucējumu iespējamā parādīšanās.

Specifiskos ieteikumus par lietošanu pediatriskajā populācijā skatīt 4.2. apakšpunktā.

Intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms

Pacientiem, kas ārstēti ar zālēm, piemēram, paliperidonu, kurām raksturīga antagonizējoša iedarbība uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem, ir novērots intraoperatīvs kustīgas varavīksnenes sindroms (intraoperative floppy iris syndrome; IFIS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Operācijas laikā un pēc tās IFIS var palielināt ar acīm saistītu komplikāciju risku. Acu ķirurgam pirms operācijas jāsaņem informācija par visām pašlaik lietojamajām vai iepriekš lietotajām zālēm ar antagonizējošu iedarbību uz alfa-1a adrenerģiskajiem receptoriem. Tā kā nav noteikts iespējamais ieguvums, ko dod alfa-1 blokatoru lietošanas pārtraukšana pirms kataraktas operācijas, tas jāsalīdzina ar antipsihotiskā līdzekļa lietošanas pārtraukšanas radīto risku.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ordinējot paliperidonu vienlaikus ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, piemēram, IA klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā hinidīns, disopiramīds) un III klases antiaritmiskiem līdzekļiem (kā amiodarons, sotalols), dažiem antihistamīna līdzekļiem, dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem un dažiem pretmalārijas līdzekļiem (kā meflohīns), jāievēro piesardzība.

Paliperidona potenciālā ietekme uz citām zālēm

Paliperidona klīniski nozīmīga mijiedarbība ar zālēm, kas metabolizējas ar citohroma P-450 izoenzīmu starpniecību, nav gaidāma. In vitro pētījumos novērots, ka paliperidons nav CYP1A2 inducētājs.

Tā kā paliperidons ietekmē CNS (skatīt 4.8. apakšpunktu), to jālieto piesardzīgi vienlaikus ar citiem līdzekļiem, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu, kā anksiolītiskiem līdzekļiem, vairumu antipsihotisko līdzekļu, hipnotiskiem līdzekļiem, opiātiem un citiem, vai alkoholu.

Paliperidons var antagoniski ietekmēt levodopu un citus dopamīna agonistus. Ja šāda kombinācija tomēr ir nepieciešama, īpaši Parkinsona slimības beigu stadijā, abas zāles jāordinē viszemākajās efektīvajās devās.

Tā kā tas var izraisīt ortostatisku hipotensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), lietojot paliperidonu vienlaikus ar citām zālēm, kam piemīt tāda pati iedarbība, piemēram, citiem antipsihotiskiem līdzekļiem, tricikliskiem līdzekļiem, var novērot hipotensīvās iedarbības pastiprināšanos.

Piesardzība jāievēro, ja paliperidons tiek kombinēts ar citiem medikamentiem, kas samazina krampju rašanās slieksni (tādi kā fenotiazīni vai butirofenoni, klozapīns, tricikliskie līdzekļi vai SSAI, tramadols, meflohīns u. c.).

Nav veikti paliperidona un litija mijiedarbības pētījumi, tomēr farmakokinētiska mijiedarbība ir maz ticama.

12 mg paliperidona lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar divalproeksa nātrija ilgstošās darbības tabletēm (no 500 mg līdz 2000 mg vienu reizi dienā) neietekmēja valproāta farmakokinētiku līdzsvara koncentrācijā. Vienlaicīga paliperidona lietošana ar divalproeksa nātrija ilgstošās darbības tabletēm pastiprināja paliperidona iedarbību (skatīt tālāk).

Citu zāļu potenciālā ietekme uz paliperidonu

Pētījumi in vitro liecina, ka CYP2D6 un CYP3A4 nelielā mērā var būt iesaistīti paliperidona metabolismā, taču ne in vitro, ne arī in vivo nav norādījumu par to, ka šiem izoenzīmiem būtu nozīmīga loma paliperidona metabolismā. Vienlaikus ordinējot paliperidonu ar paroksetīnu, spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, klīniski nozīmīgu iedarbību uz paliperidona farmakokinētiku nekonstatēja. Pētījumi in vitro liecina, ka paliperidons ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts.

Paliperidona lietošana vienu reizi dienā vienlaicīgi ar 200 mg karbamazepīna divas reizes dienā izraisīja paliperidona vidējās līdzsvara koncentrācijas Cmax un AUC samazinājumu par apmēram 37%. Šis samazinājums lielā mērā ir saistīts ar paliperidona renālā klīrensa palielinājumu par 35%, kas, iespējams, ir bijis karbamazepīna izraisīts renālā P-gp indukcijas rezultāts. Nedaudz samazinātais aktīvās vielas daudzums, kas izvadīts ar urīnu neizmainītā veidā, vedina uz domām, ka vienlaicīgas karbamazepīna lietošanas laikā bijusi neliela ietekme uz CYP metabolismu vai paliperidona biopieejamību. Izteiktāki paliperidona koncentrācijas samazinājumi plazmā varētu rasties, lietojot lielākas karbamazepīna devas. Uzsākot karbamazepīna lietošanu, atkārtoti jāizvērtē paliperidona deva un, ja nepieciešams, jāpalielina tā. Un otrādi, pārtraucot karbamazepīna lietošanu, atkārtoti jāizvērtē paliperidona deva un, ja nepieciešams, jāsamazina tā. Var būt nepieciešamas 2-3 nedēļas, lai sasniegtu pilnu indukciju, un pēc inducētāja lietošanas pārtraukšanas ir nepieciešams tāds pats laika periods, lai ietekme pārietu. Citiem medikamentiem vai ārstniecības augiem, kas ir inducētāji, piemēram, rifampicīns un asinszāle (Hypericum perforatum), var būt līdzīga ietekme uz paliperidonu.

Zāles, kas ietekmē gastrointestinālā tranzīta laiku, piemēram, metoklopramīds, var ietekmēt paliperidona absorbciju.

Lietojot vienu devu 12 mg paliperidonu vienlaikus ar divalproeksa nātrija ilgstošās darbības tabletēm (divas 500 mg tabletes vienu reizi dienā), paliperidona Cmax un AUC palielinājās par aptuveni 50%. Ja pēc klīniska novērtējuma paliperidonu lieto vienlaikus ar valproātu, jāapsver paliperidona devas samazināšana.

Paliperidona un risperidona vienlaicīga lietošana

Vienlaicīga paliperidona un perorāla risperidona lietošana nav ieteicama, jo, tā kā paliperidons ir aktīvs risperidona metabolīts, vienlaicīga abu zāļu lietošana var radīt pastiprinātu paliperidona efektu.

Paliperidona un psihostimulatoru vienlaicīga lietošana

Psihostimulatoru (piemēram, metilfenidāta) lietošana kombinācijā ar paliperidonu var izraisīt ekstrapiramidālus simptomus, ja maina vienu vai abas terapijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami adekvāti dati par paliperidona lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem paliperidons nebija teratogēns, tomēr novēroja citas reproduktīvās toksicitātes pazīmes (skatīt 5.3 apakšpunktu). Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā paliperidona) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratorajiem traucējumiem vai barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro. Paliperidonu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja grūtniecības laikā zāļu lietošana jāpārtrauc, tas jādara pakāpeniski.

Barošana ar krūti

Paliperidons izdalās mātes pienā tādā daudzumā, ka, lietojot terapeitiskās devas mātei, kas baro bērnu ar krūti, iespējama zāļu ietekme uz zīdaini. Paliperidonu nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos netika novērota būtiska ietekme.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Paliperidonam var būt neliela vai mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus iespējamo nervu sistēmas un vizuālo efektu dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacients jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, kamēr nav zināma viņa individuālā jutība pret paliperidonu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pieaugušie

Drošuma profila kopsavilkums

Pieaugušajiem visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām: galvassāpes, bezmiegs, sedācija/miegainība, parkinsonisms, akatīzija, tahikardija, trīce, distonija, augšējo elpceļu infekcija, trauksme, reibonis, ķermeņa masas palielināšanās, slikta dūša, uzbudinājums, aizcietējums, vemšana, nespēks, depresija, dispepsija, caureja, sausa mute, zobu sāpes, muskuļu un kaulu sāpes, hipertensija, astēnija, muguras sāpes, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā un klepus.

Nevēlamās blakusparādības, kurām novēroja atkarību no devas, bija galvassāpes, sedācija/miegainība, parkinsonisms, akatīzija, tahikardija, distonija, reibonis, trīce, augšējo elpceļu infekcija, dispepsija un muskuļu un kaulu sāpes.

Šizoafektīvo traucējumu pētījumos nevēlamas blakusparādības kopējā paliperidona devas grupā, kur pacienti vienlaikus saņēma arī antidepresantu vai garastāvokļa stabilizatoru, bija lielākai daļai pacientu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma paliperidonu monoterapiju.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk uzskaitītas visas nevēlamās blakusparādības, par kurām pieaugušajiem ziņots klīniskos pētījumos un paliperidona pēcreģistrācijas periodā, iedalot tās biežuma grupās atbilstoši klīnisko pētījumu rezultātiem. Izmatotā terminoloģija un biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu klases

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

bronhīts, augšējo elpceļu infekcija, sinusīts, urīnceļu infekcija, gripa

pneimonija, elpceļu infekcija, cistīts, auss infekcija, tonsilīts

acs infekcija, onihomikoze, celulīts, akarodermatīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

balto asinsķermenīšu skaita samazināšanās, trombocitopēnija, anēmija, pazemināts hematokrīts

agranulocitoze^c, neitropēnija, palielināts eozinofilo leikocītu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

anafilaktiska reakcija, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

hiperprolaktinēmija^a

neatbilstoša antidurētiskā hormona sekrēcija^c, glikoze urīnā

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ķermeņa masas palielināšanās, palielināta ēstgriba, ķermeņa masas samazināšanās, samazināta ēstgriba

cukura diabēts^d, hiperglikēmija, vidukļa apkārtmēra palielināšanās, anoreksija, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs

ūdens intoksikācija, diabētiska ketoacidoze^c, hipoglikēmija, polidipsija, paaugstināts holesterīna līmenis asinīs

hiperinsulinēmija

Psihiskie traucējumi

bezmiegs^e

mānija, uzbudinājums, depresija, trauksme

miega traucējumi, apjukuma stāvoklis, pazemināta dzimumtieksme, anorgasmija, nervozitāte, nakts murgi

katatonija,

somnambulisms, notrulināts afekts^c

Nervu sistēmas traucējumi

parkinsonisms^b, akatīzija^b, sedācija/ miegainība, galvassāpes

distonija^b, reibonis, diskinēzija^b, trīce^b

tardīvā diskinēzija, krampji^e, sinkope, psihomotora hiperaktivitāte, ortostatisks reibonis, uzmanības traucējumi, dizartrija, disgeizija, hipoestēzija, parestēzija

ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, galvas smadzeņu išēmija, nereaktivitāte pret kairinājumu^c, samaņas zudums, nomākta apziņa^c, diabētisk koma^c , līdzsvara traucējumi, patoloģiska koordinācija, galvas raustīšanās^c

Acu bojājumi

neskaidra redze

fotofobija, konjunktivīts, sausa acs

glaukoma, acs kustību traucējumi^c, acu grozīšanās^c, pastiprināta asarošana, acs hiperēmija

Ausu un labirinta bojājumi

vertigo, džinkstēšana ausīs, auss sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

atrioventrikulāra blokāde, sirds vadīšanas traucējumi, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā, bradikardija, tahikardija

sinusa aritmija, novirzes elektrokardiogrammā, sirdsklauves

priekškambaru mirgošana, ar pozu saistītas ortostatiskās tahikardijas sindroms^c

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ortostatiska hipotensija, hipertensija

hipotensija

plaušu embolija, vēnu tromboze, išēmija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

faringolaringeālas sāpes, klepus, aizlikts deguns

aizdusa, sēkšana, epistakse

miega apnojas sindroms, hiperventilācija, aspirācijas pneimonija, sastrēgums elpceļos, disfonija

sastrēgums plaušās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

sāpes vēderā, diskomforts vēderā, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, caureja, dispepsija, sausums mutē, zobu sāpes

pietūkusi mēle, gastroenterīts, disfāgija,flatulence

pankreatīts^c, zarnu nosprostošanās, ileuss, fēču nesaturēšana, fekaloma^c, heilīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

paaugstināts transamināžu līmenis

paaugstināts gamma-glutamiltransfe-rāzes līmenis, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

nieze, izsitumi

nātrene, alopēcija, ekzēma, pinnes

angioedēma, zāļu izraisīti izsitumi^c, hiperkeratoze, sausa āda, eritēma, ādas krāsas maiņa, seborejisks dermatīts, blaugznas

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

skeleta muskuļu sāpes, muguras sāpes, artralģija

paaugstināts kreatīnfosfo-kināzes līmenis asinīs, muskuļu spazmas, locītavu stīvums, locītavu pietūkums, muskuļu vājums, spranda sāpes

rabdomiolīze^c, patoloģiska poza^c

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

urīna nesaturēšana, pollakiūrija, urīna aizture, dizūrija

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

zāļu abstinences sindroms jaundzimuša-jiem (skatīt 4.6. apakšpunktu)^c

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

amenoreja

erektilā disfunkcija, ejakulācijas traucējumi, menstruāciju traucējum^e, galaktoreja, dzimumdisfunkcija, sāpes krūts dziedzerī, diskomforta sajūta krūts dziedzerī

priapisms ^c, aizkavētas menstruācija^c, ginekomastija, krūšu dziedzeru piebriešana, krūšu dziedzeru palielināšanās^c, izdalījumi no krūšu dziedzeriem, izdalījumi no maksts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

drudzis, astēnija, nogurums

sejas tūska, tūska^e, drebuļi, paaugstināta ķermeņa temperatūra, patoloģiska gaita, slāpes, sāpes krūškurvī, diskomforts krūškurvī, savārgums

hipotermija^c, pazemināta ķermeņa temperatūra^c, zāļu abstinences sindroms^c, indurācija^c

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

krišana

^a Skatiet ’Hiperprolaktinēmija’ turpmāk.

^b Skatiet ‘Ekstrapiramidālie simptomi’ turpmāk.

^c Nav novērots paliperidona klīniskos pētījumos, bet novērots paliperidona pēcreģistrācijas periodā.

^d Ar placebo kontrolētos reģistrācijas klīniskajos pētījumos par cukura diabētu tika ziņots 0,05% paliperidona lietojošo pētījuma dalībnieku, salīdzinot ar 0% placebo grupā. Kopējā saslimstība visos klīniskajos pētījumos bija 0,14% visu paliperidona lietotāju.

^e Bezmiegs ietver: bezmiegu sākumposmā, bezmiegu vidusposmā; krampji ietver:grand mal krampjus; tūska ietver: ģeneralizētu tūsku, perifēru tūsku, stingru tūsku; menstruāli traucējumi ietver: neregulāras menstruācijas, oligomenoreju.

Risperidona zāļu formu lietošanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības

Paliperidons ir risperidona aktīvais metabolīts, tādēļ šo savienojumu (gan perorālo, gan parenterālo zāļu formu) blakusparādību profili attiecas uz abiem savienojumiem. Bez iepriekš norādītajām blakusparādībām risperidona preparātu lietošanas laikā radušās tālāk norādītās blakusparādības, un tās sagaidāmas arī paliperidona lietošanas laikā.

Psihiskie traucējumi: ar miegu saistīts ēšanas traucējums

Nervu sistēmas traucējumi: cerebrovaskulāri traucējumi

Acu bojājumi: (intraoperatīvs) kustīgas varavīksnenes sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības: trokšņi plaušās

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ekstrapiramidālie simptomi (EPS)

Šizofrēnijas klīniskajos pētījumos nekonstatēja atšķirību starp placebo un paliperidonu devās 3 mg un 6 mg. EPS atkarība no devas tika konstatēta divām lielākām paliperidona devām (9 mg un 12 mg). Šizoafektīvo traucējumu pētījumos visu devu grupās bez skaidras saistības ar devu EPS novēroja biežāk nekā placebo grupā.

EPS apvieno apkopotu šādu simptomu analīzi: parkinsonisms (tai skaitā siekalu hipersekrēcija, muskuļu un kaulu stīvums, parkinsonisms, siekalošanās, zobrata rigiditāte, bradikinēzija, hipokinēzija, seja bez izteiksmes, muskuļu stingums, akinēzija, pakauša rigiditāte, muskuļu rigiditāte, parkinsoniska gaita un patoloģisks glabellārais reflekss, parkinsonisma trīce miera laikā), akatīzija (tai skaitā akatīzija, nemiers, hiperkinēzija un nemierīgo kāju sindroms), diskinēzija (diskinēzija, muskuļu raustīšanās, horeoatetoze, atetoze un miklonuss), distonija (tai skaitā distonija, hipertonija, greizs kakls, patvaļīgas muskuļu kontrakcijas, muskuļu kontraktūra, blefarospazma, okulogirācija, mēles paralīze, sejas spazmas, laringospazmas, miotonija, opistotonuss, orofaringeāla spazmas, pleirototonuss, mēles spazmas un trizms) un trīce. Jāatzīmē, ka analīzē iekļauts plašāks simptomu spektrs, kas ne vienmēr ir saistīts ar ekstrapiramidālo sistēmu.

Ķermeņa masas palielināšanās

Šizofrēnijas klīniskajos pētījumos, kuros salīdzināja subjektu proporciju, kas atbilda ķermeņa masas palielināšanās kritērijam ≥ 7% ķermeņa masas, paliperidona 3 mg un 6 mg un placebo grupās konstatēja līdzīgu ķermeņa masas palielināšanās biežumu, bet augstāku ķermeņa masas palielināšanās biežumu konstatēja paliperidona 9 mg un 12 mg grupās (salīdzinājumā ar placebo).

Šizoafektīvo traucējumu klīniskajos pētījumos procentuāli vairāk pacientiem (5%), kas saņēma paliperidonu, ķermeņa masa palielinājās par ≥ 7%, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (1%). Pētījumā, kur pārbaudīja divas devu grupas (skatīt 5.1. apakšpunktu), ķermeņa masa par ≥ 7% palielinājās 3% pacientu zemākās devas (3–6 mg) grupā, 7% pacientu augstākās devas grupā (9–12 mg) un 1% pacientu placebo grupā.

Hiperprolaktinēmija

Šizofrēnijas klīniskajos pētījumos prolaktīna līmeņa palielināšanos serumā novēroja 67% pacientu, kas lietoja paliperidonu. Nevēlamas blakusparādības, kas var norādīt uz prolaktīna līmeņa pieaugumu (piemēram, amenoreju, galaktoreju, menstruāliem traucējumiem, ginekomastiju), novēroja pavisam 2% subjektu. Maksimālu vidējā prolaktīna līmeņa palielināšanos serumā novēroja 15. terapijas dienā, līmenis saglabājās augstāks par bāzlīnijas rādītājiem līdz pat mērķa kritērija sasniegšanai.

Zāļu grupas efekti

QT intervāla pagarināšanās, ventrikulāras aritmijas (ventrikulāra fibrillācija, ventrikulāra tahikardija), pēkšņa neizskaidrojama nāve, sirds apstāšanās un Torsade de pointes var tikt novēroti, lietojot antipsihotiskos līdzekļus. Antipsihotisko zāļu lietošanas laikā aprakstīta venoza trombembolija, tostarp arī plaušu embolijas un dziļo vēnu trombozes gadījumi. Biežums nav zināms.

Paliperidons ir aktīvais risperidona metabolīts. Var būt attiecināms risperidona drošuma profils.

Gados vecāki cilvēki

Pētījumā ar gados vecākiem šizofrēnijas pacientiem drošuma profils bija līdzīgs kā jaunākiem pacientiem. Paliperidons nav pētīts gados vecākiem pacientiem ar demenci. Dažos citos klīniskajos pētījumos ar citiem atipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem tiek ziņots par paaugstinātu nāves un cerebrovaskulāru notikumu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma profila kopsavilkums

Īstermiņa un divos ilgtermiņa pētījumos ar paliperidona ilgstošas darbības tabletēm, kas tika veikti 12 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem ar šizofrēniju, kopējais lietošanas drošuma raksturojums līdzinājās pieaugušajiem novērotajam. Apvienotā pusaudžu šizofrēnijas populācijā (12 gadus veci un vecāki, N = 545), kas saņēma paliperidonu, nevēlamo blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam, izņemot šādas blakusparādības, par kurām pusaudžiem, kas saņēma paliperidonu, ziņoja biežāk nekā pieaugušajiem, kas saņēma paliperidonu (un biežāk nekā lietojot placebo): par sedāciju/miegainību, parkinsonismu, ķermeņa masas palielināšanos, augšējo elpceļu infekciju, akatīziju un trīci pusaudžiem ziņoja ļoti bieži (≥ 1/10); par vēdera sāpēm, galaktoreju, ginekomastiju, akni, dizartriju, gastroenterītu, deguna asiņošanu, ausu infekciju, paaugstinātu triglicerīdu līmeni asinīs un vertigo pusaudžiem ziņoja bieži (≥ 1/100, < 1/10).

Ekstrapiramidāli simptomi (EPS)

Īstermiņa, placebo kontrolētā, fiksētu devu pētījumā pusaudžiem EPS sastopamība, lietojot visas paliperidona devas, bija lielāka nekā lietojot placebo, EPS biežumam palielinoties līdz ar devu. Visos pētījumos ar pusaudžiem EPS pusaudžiem bija biežāk nekā pieaugušajiem, lietojot jebkuru paliperidona devu.

Ķermeņa masas palielināšanās

Īstermiņa, placebo kontrolētā, fiksētu devu pētījumā pusaudžiem procentuāli vairāk ar paliperidonu ārstēto pētāmo personu (6-19% atkarībā no devas) palielinājās ķermeņa masa ≥7%, salīdzinot ar pētāmām personām, kas tika ārstētas ar placebo (2%). Nebija skaidri izteiktas sakarības ar devu. Ilgtermiņa 2 gadu pētījumā pētāmās personas, kas saņēma paliperidonu gan dubultmaskētos, gan atklātos pētījumos, ziņoja par mērenu ķermeņa masas palielināšanos (4,9 kg).

Pusaudžiem ķermeņa masas palielināšanās jāsalīdzina ar normālas augšanas gadījumā paredzamo.

Prolaktīns

Līdz 2 gadu, atklātas paliperidona terapijas pētījumā pusaudžiem ar šizofrēniju prolaktīna līmenis serumā paaugstinājās 48% sieviešu kārtas pacientu un 60% vīriešu kārtas pacientu. Par blakusparādībām, kas varētu liecināt par prolaktīna līmeņa paaugstināšanos (piemēram, par amenoreju, galaktoreju, menstruāciju traucējumiem, ginekomastiju) ziņoja kopumā 9,3% pētāmo personu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā sagaidāmās pazīmes un simptomi atbilst pastiprinātai paliperidona farmakoloģiskai iedarbībai kā miegainība un sedācija, tahikardija un hipotensija, QT intervāla pagarināšanās un ekstrapiramidāli simptomi. Saistībā ar pārdozēšanu aprakstīta Torsade de pointes un kambaru fibrilācija. Akūtas pārdozēšanas gadījumā jāapsver, vai pārdozēšanu nav izraisījušas vairākas vienlaikus lietotas zāles.

Izvērtējot vajadzību pēc zālēm un to izvadīšanas laiku no organisma, jāatceras, ka tām ir ilgstoša iedarbība. Paliperidonam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā veicami vispārēji uzturoši pasākumi. Jāatbrīvo elpceļi, jānodrošina adekvāta oksigenācija un ventilācija. Nekavējoties jāuzsāk sirds un asinsvadu sistēmas kontrole. Pastāvīga elektrokardiogrāfija palīdzēs atklāt iespējamu aritmiju. Hipotensiju un asinsrites kolapsu ārstē ar atbilstošiem līdzekļiem, intravenozi ievadot šķidrumu un/vai simpatomimētiskus līdzekļus. Jāapsver aktivētās ogles un caurejas līdzekļu ievadīšana. Smagu ekstrapiramidālu simptomu gadījumā jāordinē antiholīnerģiskie līdzekļi. Jānodrošina rūpīga pacienta novērošana un uzraudzība, kamēr stāvoklis normalizējas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiskie līdzekļi, citi antipsihotiskie līdzekļi, ATĶ kods: N05AX13.

Parnido sastāv no (+)- un (-)-paliperidona racēmiskā maisījuma.

Darbības mehānisms

Paliperidons ir selektīvs monoamīnu blokators, kura farmakoloģiskās īpašības atšķiras no tradicionālo neiroleptisko līdzekļu farmakoloģiskām īpašībām. Paliperidons cieši saistās ar serotonīnerģiskiem 5-HT₂ receptoriem un dopamīnerģiskiem D₂ receptoriem. Paliperidons bloķē alfa₁-adrenerģiskos

receptorus un nedaudz vājāk arī H₁ histamīnerģiskos un alfa₂-adrenerģiskos receptorus. Paliperidona (+) un (-) enantiomēru farmakoloģiskā iedarbība ir kvalitatīvi un kvantitatīvi līdzīga.

Paliperidons nesaistās ar holīnerģiskiem receptoriem. Neraugoties uz to, ka paliperidons ir spēcīgs D₂-antagonists, ko uzskata par spējīgu nomākt pozitīvus šizofrēnijas simptomus, tas retāk izraisa katalepsiju un ietekmē motorās funkcijas mazāk nekā tradicionālie neiroleptiskie līdzekļi. Dominējošais centrālais serotonīna antagonisms var samazināt paliperidona tendenci izraisīt ekstrapiramidālas blakusparādības.

Klīniskā iedarbība

Šizofrēnija

Paliperidona efektivitāti šizofrēnijas ārstēšanā noteica trīs daudzcentru, placebo kontrolētos, dubultaklos 6 nedēļas ilgos pētījumos, kuros tika iekļauti subjekti, kas atbilda DSM-IV šizofrēnijas kritērijiem. Paliperidona devas visos trijos pētījumos bija atšķirīgas, robežās no 3 līdz 15 mg vienu reizi dienā. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija definēts kā punktu skaita samazināšanās Pozitīvo un negatīvo sindromu skalā (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), kas attēlota tabulā zemāk. PANSS ir apstiprināta daudzpunktu skala, kas sastāv no pieciem faktoriem, ar ko izvērtēt pozitīvos simptomus, negatīvos simptomus, domu apjukumu, nekontrolētu naidīgumu/uztraukumu un nemieru/depresiju. Visas testētās paliperidona devas 4. dienā atšķīrās no placebo (p<0,05). Iepriekš izvirzītie sekundārie mērķa kritēriji bija Personīgās un sociālās uzvedības skalas (Personal and Social Performance, PSP) un Vispārēju klīnisko simptomu smaguma izvērtēšanas (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S ) skalas punktu skaita izmaiņas. Visos trijos pētījumos PSP un CGI-S skalās paliperidons bija labāks par placebo. Vēl efektivitāte tika novērtēta kā sekundārais mērķa parametrs, aprēķinot ārstēšanas reakciju (definēta kā PANSS kopējā punktu skaita samazināšanās par ≥ 30%).

Šizofrēnijas pētījumi: kopējais punktu skaits Pozitīvo un negatīvo sindromu skalā (PANSS) šizofrēnijas pacientiem – izmaiņas pētījuma beigās (pēdējais veiktais novērojums), salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem – LOCF pētījumos R07776477-SCH-303, R076477-SCH-304 un R076477-SCH-305: analizēti pacienti pēc randomizācijas, kas atzīti par derīgiem pētījumam (intent-to-treat)

Placebo

Paliperidons

3 mg

Paliperidons

6 mg

Paliperidons

9 mg

Paliperidons

12 mg

R076477-SCH-303

Vid. bāzlīnijā (SD)

Vid. izmaiņas (SD)

P vērtība (pret placebo)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

(N=126)

94,1 (10,74)

-4,1 (23,16)

(N=123)

94,3 (10,48)

-17,9 (22,23)

<0,001

-13,7 (2,63)

(N=122)

93,2 (11,90)

-17,2 (20,23)

<0.001

-13,5 (2,63)

(N=129)

94,6 (10,98)

-23,3 (20,12)

<0.001

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

Vid. bāzlīnijā (SD)

Vid. izmaiņas (SD)

P-vērtība (pret placebo)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

(N=105)

93,6 (11,71)

-8,0 (21,48)

(N=111)

92,3 (11,96)

-15,7 (18,89)

0,006

-7,0 (2,36)

(N=111)

94,1 (11,42)

-17,5 (19,83)

<0,001

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

Vid. bāzlīnijā (SD)

Vid. izmaiņas (SD)

P-vērtība (pret placebo)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

(N=120)

93,9 (12,66)

-2,8 (20.=,89)

(N=123)

91,6 (12,19)

-15,0 (19,61)

<0,001

-11,6 (2,35)

(N=123)

93,9 (13,20)

-16,3 (21,81)

<0,001

-12,9 (2,34)

Piezīme: negatīvas punktu izmaiņas liecina par uzlabošanos. Visos trijos pētījumos iekļāva aktīvās kontroles grupu (olanzapīns devā 10 mg). LOCF = pēdējais novērojums, kas pārcelts uz priekšu. Tika izmantotas 1-7 PANSS versijas. Pētījumā R076477-SCH-305 tika iekļauta arī 15 mg deva, bet rezultāti nav atspoguļoti, jo šī deva pārsniedz maksimālo ieteicamo 12mg devu.

Šizofrēnijas pētījumi: reaģējušo pacientu proporcija pēc LOCF pētījuma beigās

Pētījumi R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 un R076477-SCH-305: analizēti pacienti pēc randomizācijas, kas atzīti par derīgiem pētījumam (intent-to-treat)

Placebo

Paliperidons

3 mg

Paliperidons

6 mg

Paliperidons

9 mg

Paliperidons

12 mg

R076477-SCH-303

N

Reaģējošie, n (%)

Nereaģējošie, n (%)

P vērtība (pret placebo)

126

38 (30,2)

88 (69,8)

--

123

69 (56,1)

54 (43,9)

<0,001

122

62 (50,8)

60 (49,2)

0,001

129

79 (61,2)

50 (38,8)

<0,001

R076477-SCH-304

N

Reaģējošie, n (%)

Nereaģējošie, n (%)

P vērtība (pret placebo)

105

36 (34,3)

69 (65,7)

--

110

55 (50,0)

55 (50,0)

0,025

111

57 (51,4)

54 (48,6)

0,012

R076477-SCH-305

N

Reaģējošie, n (%)

Nereaģējošie, n (%)

P vērtība (pret placebo)

120

22 (18,3)

98 (81,7)

--

123

49 (39,8)

74 (60,2)

0,001

123

56 (45,5)

67 (54,5)

<0,001

Nosakot efekta stabilitāti ilgtermiņa pētījumos, paliperidons daudz efektīvāk par placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizofrēnijas paasinājumu. Akūtas epizodes ārstēšanai pacienti saņēma paliperidonu 6 nedēļas, pēc tam turpināja slimības stabilizāciju ar paliperidonu vēl 8 nedēļas (devas robežās no 3 līdz 15 mg vienu reizi dienā). Pēc tam pacienti tika randomizēti turpmākai dubultaklai terapijai ar paliperidonu vai placebo, kamēr atjaunojās šizofrēnijas simptomi. Efektivitātes apsvērumu dēļ pētījums tika pārtraukts priekšlaikus, jo paliperidona grupā novēroja daudz ilgāku laiku līdz slimības paasinājumam, nekā placebo grupā (p = 0,0053).

Šizoafektīvi traucējumi

Paliperidona efektivitāte akūtā šizoafektīvu traucējumu psihotisko vai mānijas simptomu ārstēšanā tika noteikta divos ar placebo kontrolētos, 6 nedēļu ilgos pētījumos pieaugušiem pacientiem, kas nav gados vecāki cilvēki. Šie pacienti: 1) atbilda DSM-IV šizoafektīvo traucējumu kritērijiem, kā apstiprināts strukturētā klīniskā intervijā par DSM-IV traucējumiem; 2) kopējais punktu skaits pēc Pozitīvo un negatīvo sindromu skalas (PANSS) viņiem bija vismaz 60, un 3) viņiem bija izteikti garastāvokļa simptomi, ko apstiprināja vismaz 16 punkti pēc Junga mānijas vērtēšanas skalas (Young Mania Rating Scale, YMRS) un/vai Hamiltona depresijas vērtēšanas skalas 21 (Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D 21). Populācijā ietilpa šizoafektīvi gan bipolārā, gan depresīvā tipa pacienti. Vienā no šiem pētījumiem efektivitāte tika novērtētā 211 pacientiem, kas saņēma mainīgas paliperidona devas (no 3 mg līdz 12 mg reizi dienā). Otrā pētījumā efektivitāte tika novērtētā 203 pacientiem, kas reizi dienā saņēma divas atšķirīgas paliperidona devas: 6 mg ar iespēju to samazināt līdz 3 mg (n = 105) vai 12 mg ar iespēju to samazināt līdz 9 mg (n = 98). Abos pētījumos piedalījās pacienti, kas paliperidonu saņēma kā monoterapiju vai kopā ar garastāvokļa stabilizatoriem un/vai antidepresantiem. Devas tika saņemtas no rīta neatkarīgi no maltītes. Efektivitāte tika novērtēta ar PANSS.

Paliperidona grupa mainīgo devu pētījumā (devas no 3 mg līdz 12 mg/dienā, vidējā modālā deva 8,6 mg/dienā) un paliperidona augstākās devas grupa 2 atšķirīgu devu pētījumā (12 mg/dienā ar iespēju to samazināt līdz 9 mg/dienā) pēc 6 nedēļām pēc PANSS bija pārākas salīdzinājumā ar placebo grupu. Zemākās devas grupā 2 atšķirīgu devu pētījumā (6 mg/dienā ar iespēju to samazināt līdz 3 mg/dienā) paliperidona grupa būtiski neatšķīrās no placebo grupas, mērot pēc PANSS. Abos pētījumos tikai daži pacienti saņēma 3 mg devu, un šīs devas efektivitāti nebija iespējams apstiprināt. Statistiski labākus mānijas simptomu uzlabojumus, mērot pēc YMRS (sekundārās efektivitātes skalas), novēroja pacientiem mainīgās devas pētījumā un paliperidona augstākās devas grupā otrajā pētījumā.

Salīdzinot abu pētījumu rezultātus (pētījumu apvienotie dati), beigās paliperidons uzlaboja šizoafektīvu traucējumu psihotiskos un mānijas simptomus salīdzinājumā ar placebo, lietojot vai nu kā monoterapiju, vai kopā ar garastāvokļa stabilizatoriem un/vai antidepresantiem. Tomēr monoterapijas gadījumā attiecībā uz PANSS un YMRS novērotā iedarbība kopumā bija lielāka nekā tiem pacientiem, kas vienlaikus lietoja antidepresantus un/vai garastāvokļa stabilizatorus. Turklāt apvienotajā

populācijā paliperidons nebija efektīvs pret psihozes simptomiem pacientiem, kuri vienlaikus saņēma garastāvokļa stabilizatorus un antidepresantus, tomēr šī populācija bija maza (paliperidona grupā reaģēja 30 pacienti, bet placebo grupā – 20 pacienti). Turklāt pētījuma SCA-3001 ITT populācijā pēc PANSS skalas noteiktā ietekme uz pacientu, kuri vienlaikus saņēma garastāvokļa stabilizatorus un/vai antidepresantus, psihozes simptomiem bija viennozīmīgi mazāk izteikta un nesasniedza statistisku nozīmi. Paliperidona ietekme uz depresijas simptomiem šajos pētījumos nav pierādīta, bet šāda ietekme pierādīta ilgstošā pētījumā, lietojot ilgstošas darbības injicējamu paliperidona zāļu formu (šajā punktā aprakstīts tālāk).

Izpētot populācijas apakšgrupas, neatklājās, ka reakcija atšķirtos pēc dzimuma, vecuma vai ģeogrāfiskā reģiona. Nebija pietiekamu datu, lai izpētītu iedarbības atšķirības dažādām rasēm. Vēl efektivitāte tika novērtēta kā sekundārais mērķa kritērijs, aprēķinot ārstēšanas reakciju (definēta kā PANSS kopējā punktu skaita samazināšanās par ≥ 30% un CGI-C punktu skaits ≤ 2).

Šizoafektīvu traucējumu pētījumi: primārās efektivitātes parametrs, PANSS kopējā punktu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, pētījumos R076477-SCA-3001 un R076477-SCA-3002: analizēti pacienti pēc randomizācijas, kas atzīti par derīgiem pētījumam (intent-to-treat)

Placebo

Paliperidona zemākā deva

(3-6 mg)

Paliperidona augstākā deva

(9-12 mg)

Paliperidona mainīgā deva

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

Vid. bāzlīnijā (SD)

Vid. izmaiņas (SD)

P vērtība (pret placebo)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

(N=107)

91,6 (12,5)

-21,7 (21,4)

(N=105)

95,9 (13,0)

-27,4 (22,1)

0,187

-3,6 (2,7)

(N=98)

92,7 (12,6)

-30,6 (19,1)

0,003

-8,3 (2,8)

R076477-SCA-3002

Vid. bāzlīnijā (SD)

Vid. izmaiņas (SD)

P vērtība (pret placebo)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

(N=93)

91,7 (12,1)

-10,8 (18,7)

(N=211)

92,3 (13,5)

-20,0 (20,23)

<0,001

-13,5 (2,63)

Piezīme: Negatīvas punktu izmaiņas liecina par uzlabošanos. LOCF = pēdējais novērojums, kas pārcelts uz priekšu.

Šizoafektīvu traucējumu pētījumi: sekundārās efektivitātes parametrs, reaģējušo pacientu proporcija pēc LOCF pētījuma beigās: pētījumi R076477-SCA-3001 un R076477-SCA-3002: analizēti pacienti pēc randomizācijas, kas atzīti par derīgiem pētījumam (intent-to-treat)

Placebo

Paliperidona zemākā deva

(3-6 mg)

Paliperidona

augstākā deva

(9-12 mg)

Paliperidone

mainīgā deva

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

N

Reaģējušie, n (%)

Nereaģējušie, n (%)

P vērtība (pret placebo)

107

43 (40,2)

64 (59,8)

--

104

59 (56,7)

45 (43,3)

0,008

98

61 (62,2)

37 (37,8)

0,001

R076477-SCA-3002

N

Reaģējušie, n (%)

Nereaģējušie, n (%)

P vērtība (pret placebo)

93

26 (28,0)

67 (72,0)

--

210

85 (40,5)

125 (59,5)

0,046

Reakcija definēta kā PANSS kopējā punktu skaita samazināšanās par ≥ 30%, salīdzinot ar bāzlīniju, un CGI-C punktu skaits ≤ 2

Ilgstošā pētījumā, kas bija plānots iedarbības saglabāšanās novērtēšanai, ilgstošas darbības injicējamā paliperidona zāļu forma nozīmīgi efektīvāk nekā placebo nodrošināja simptomu kontroli un aizkavēja šizoafektīvu traucējumu psihotisko, mānijas un depresīvo simptomu recidīvu. Pēc sekmīgas akūtas psihotiskas vai garastāvokļa epizodes ārstēšanas 13 nedēļas un vēl 12 nedēļu stāvokļa stabilizācijas ar ilgstošas darbības injicējamo paliperidona zāļu formu (no 50 līdz 150 mg devās) pacienti tika nejaušināti iedalīti 15 mēnešu dubultmaskētam pētījuma recidīva profilakses periodam, vai nu turpinot ilgstošas darbības injicējamās paliperidona zāļu formas, vai placebo lietošanu līdz šizoafektīvu simptomu recidīvam. Pētījumā pacientiem, kas ārstēti ar ilgstošas darbības injicējamo paliperidona zāļu formu, konstatēja nozīmīgi ilgāku laiku līdz recidīvam nekā ar placebo ārstētajiem pacientiem (p<0,001).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par paliperidonu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās šizoafektīvu traucējumu ārstēšanā. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Paliperidona efektivitāte šizofrēnijas ārstēšanā 12 – 14 gadus veciem pusaudžiem nav noskaidrota.

Paliperidona efektivitāte pusaudžu vecuma pētāmām personām ar šizofrēniju (paliperidons N = 149, placebo N = 51) pētīta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, 6 nedēļu pētījumā, izmantojot fiksētas devas, pēc ķermeņa masas iedalītu ārstēšanas grupu plānojumu 1,5 – 12 mg dienas devas robežās. Pētāmo personu vecums bija 12–17 gadi un tās atbilda DSM-IV šizofrēnijas kritērijiem. Efektivitāti vērtēja, izmantojot PANSS. Šis pētījums pierādīja paliperidona efektivitāti pusaudžu vecuma pētāmām personām ar šizofrēniju vidējās devas grupā. Sekundāri, ar devas analīzi pierādīja 3 mg, 6 mg un 12 mg devas efektivitāti, lietojot vienu reizi dienā.

Pusaudžu šizofrēnijas pētījums: R076477-PSZ-3001: 6 nedēļu, fiksētas devas, placebo kontrolēts, analizēta pacientu grupa, kas atzīti par derīgiem pētījumam (intent-to-treat). LOCF galauzstādījuma pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli

Placebo

N=51

Paliperidons

maza deva

1,5 mg

N=54

Paliperidons

vidēja deva

3 vai 6 mg*

N=48

Paliperidons

liela deva

6 vai 12 mg**

N=47

PANSS punktu skaita pārmaiņa

Vidēji sākotnēji (SN)

Vidējā pārmaiņa (SN)

P vērtība (pret placebo)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

90,6 (12,13)

-7,9 (20,15)

91,6 (12,54)

-9,8 (16,31)

0,508

-2,1 (3,17)

90,6 (14,01)

-17,3 (14,33)

0,006

-10,1 (3,27)

91,5 (13,86)

-13,8 (15,74)

0,086

-6,6 (3,29)

Pacientu ar atbildes reakciju analīze

Reaģējošie, n (%)

Nereaģējošie, n (%)

P vērtība (pret placebo)

17 (33,3)

34 (66,7)

21 (38,9)

33 (61,1)

0,479

31 (64,6)

17 (35,4)

0,001

24 (51,1)

23 (48,9)

0,043

Atbildes reakcija definēta kā PANSS kopējā punktu skaita samazināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli, par ≥ 20%

Piezīme. Negatīva punktu skaita pārmaiņa liecina par uzlabošanos. LOCF = pēdējais novērojums, kas pārcelts uz priekšu.

* Vidējas devas grupa: 3 mg pētāmām personām < 51 kg, 6 mg pētāmām personām ≥ 51 kg

** Lielas devas grupa: 6 mg pētāmām personām < 51 kg, 12 mg pētāmām personām ≥ 51 kg

Paliperidona efektivitāti elastīgās devu robežās no 3 mg līdz 9 mg dienā pusaudžu vecuma pētāmām personām (12 gadus vecām un vecākām) ar šizofrēniju (paliperidons N = 112, aripiprazols N = 114) vērtēja arī randomizētā, dubultmaskētā, aktīvu zāļu kontrolētā pētījumā, kas ietvēra 8 nedēļu, dubultmaskētu akūto fāzi un 18 nedēļu, dubultmaskētu balstdevas lietošanas fāzi. PANSS kopējā punktu skaita pārmaiņas no sākumstāvokļa līdz 8. nedēļai un 26. nedēļai skaitliski paliperidona un aripiprazola ārstēšanas grupās bija līdzīgas. Turklāt pacientu, kam novēroja PANSS kopējā punktu skaita uzlabošanos par ≥ 20% 26. nedēļā, procentuālā atšķirība starp abām ārstēšanas grupām skaitliski bija līdzīga.

Pusaudžu šizofrēnijas pētījums: R076477-PSZ-3003: 26 nedēļu, elastīgas devas, aktīvu zāļu kontrolēts, analizēta pacientu grupa, kas atzīti par derīgiem pētījumam (intent-to-treat). LOCF galauzstādījuma pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli

Paliperidons

3-9 mg

N=112

Aripiprazols

5-15 mg

N=114

PANSS punktu skaita pārmaiņa

8. nedēļa, akūtais galauzstādījums

Vidēji sākotnēji (SN)

Vidējā pārmaiņa (SN)

P vērtība (pret aripiprazolu)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

89,6 (12,22)

-19,3 (13,80)

0,935

0,1 (1,83)

92,0 (12,09)

-19,8 (14,56)

PANSS punktu skaita pārmaiņa

26. nedēļas galauzstādījums

Vidēji sākotnēji (SN)

Vidējā pārmaiņa (SN)

P vērtība (pret aripiprazolu)

Vidējās LS rādītāju atšķirības (SK)

89,6 (12,22)

-25,6 (16,88)

0,877

-0,3 (2,20)

92.0 (12,09)

-26.8 (18,82)

Pacientu ar atbildes reakciju analīze

26. nedēļas galauzstādījums

Reaģējošie, n (%)

Nereaģējošie, n (%)

P vērtība (pret aripiprazolu)

86 (76,8)

26 (23,2)

0,444

93 (81,6)

21 (18,4)

Atbildes reakcija definēta kā PANSS kopējā punktu skaita samazināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli, par ≥ 20%

Piezīme: negatīva punktu skaita pārmaiņa liecina par uzlabošanos. LOCF = pēdējais novērojums, kas pārcelts uz priekšu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Paliperidona farmakokinētika pēc paliperidona lietošanas ieteicamo klīnisko devu robežās ir proporcionāla devai.

Uzsūkšanās

Pēc vienas devas lietošanas paliperidona atbrīvošanās notiek pakāpeniski, sasniedzot maksimālo paliperidona plazmas koncentrāciju (C_max) pakāpeniski 24 stundu laikā pēc devas ieņemšanas. Lietojot paliperidonu vienu reizi dienā, vairumam subjektu paliperidona stabila plazmas koncentrācija tiek sasniegta 4-5 dienu laikā pēc lietošanas sākuma.

Paliperidons ir risperidona aktīvais metabolīts. Paliperidona atbrīvošanās nodrošina minimālas maksimālās un minimālās plazmas koncentrācijas svārstības, kādas novērotas ātras darbības risperidonam (fluktuācijas indekss 38% un 125%).

Paliperidona absolūtā biopieejamība pēc lietošanas ir 28% (90% TI no 23%–33%).

Lietojot paliperidona ilgstošās darbības tabletes augsta tauku un kaloriju satura standarta ēdienreizēs, paliperidona C_max un AUC paaugstinās par 50–60%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.

Izkliede

Paliperidona izkliede notiek ātri. Šķietamais izkliedes tilpums ir 487 l. 74% paliperidona saistās ar plazmas olbaltumvielām. Tas saistās galvenokārt ar α₁-skābo glikoproteīnu un albumīnu.

Biotransformācija un eliminācija

Vienu nedēļu pēc ātras darbības ¹⁴C-paliperidona perorālas 1 mg reizes devas lietošanas 59% devas neizmainītā veidā izdalījās ar urīnu, tas liecina, ka nenotiek izteikta paliperidona metabolizācija aknās. Apmēram 80% ievadītās radioaktivitātes varēja konstatēt urīnā, 11% – izkārnījumos. In vivo identificēti četri metabolisma varianti, taču nevienā no tiem nemetabolizējas vairāk par 6,5% devas: dealkilēšana, hidroksilēšana, dehidrogenēšana un benzisoksazola šķelšana. Kaut arī pētījumi in vitro liek domāt par CYP2D6 un CYP3A4 nozīmi paliperidona metabolismā, in vivo nav pierādījumu, ka šiem izoenzīmiem būtu svarīga loma paliperidona metabolismā. Analizējot populācijas farmakokinētiskos rādītājus, redzamu paliperidona šķietamā klīrensa atšķirību aktīviem un neaktīviem CYP2D6 substrātu metabolizētājiem pēc paliperidona lietošanas nekonstatēja. In vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka paliperidons būtiski neinhibē zāļu metabolismu, kas metabolizējas ar P450 izoenzīmu starpniecību, tai skaitā CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 un CYP3A5. Paliperidona terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 23 stundas.

In vitro pētījumos redzams, ka paliperidons ir P-gp substrāts un vājš P-gp inhibitors augstās koncentrācijās. In vivo dati nav pieejami un klīniskā saistība nav zināma.

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi

Paliperidons netiek plaši metabolizēts aknās. Pētot subjektus ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh), brīvā paliperidona koncentrācija plazmā bija līdzīga kā veseliem subjektiem. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh).

Nieru darbības traucējumi

Samazinoties nieru darbībai, paliperidona eliminācija samazinās. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] = 50 līdz < 80 ml/min) kopējais paliperidona klīrenss samazinājās par 32%, pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (CrCl = 30 līdz < 50 ml/min) – par 64%, bet smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl=< 30 ml/min) – par 71%. Subjektiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem paliperidona vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 24, 40 un attiecīgi 51 stunda, salīdzinot ar 23 stundām subjektiem, kuriem bija normāla nieru darbība (CrCl ≥ 80 ml/min).

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētikas pētījumi vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi, n = 26) liecina, ka paliperidona šķietamais stabilas koncentrācijas klīrenss pēc paliperidona lietošanas bija par 20% zemāks, salīdzinot ar pieaugušiem subjektiem (18 – 45 gadus veci, n = 28). Tomēr redzamu vecuma ietekmi uz populācijas farmakokinētisko analīzi šizofrēnijas pacientiem pēc korekcijas atbilstoši ar vecumu saistītām CrCl izmaiņām nekonstatēja.

Pusaudži

Paliperidona sistēmiskā kopējā iedarbība pusaudžu vecuma pētāmām personām (15 gadus vecām un vecākām) bija līdzīga pieaugušajiem novērotajai. Pusaudžiem ar ķermeņa masu < 51 kg novēroja par 23% lielāku kopējo iedarbību nekā pusaudžiem ar ķermeņa masu ≥ 51 kg. Vecums viens pats neietekmēja paliperidona kopējo iedarbību.

Rase

Populācijas farmakokinētiskā analīze pēc paliperidona lietošanas nenorāda uz rases atkarīgām izmaiņām farmakokinētikā.

Dzimums

Šķietamais klīrenss pēc paliperidona lietošanas sievietēm ir apmēram par 19% zemāks nekā vīriešiem. Šo atšķirību var izskaidrot galvenokārt ar sausās ķermeņa masas un kreatinīna klīrensa atšķirībām sievietēm un vīriešiem.

Smēķēšana

In vitro pētot cilvēka aknu enzīmus, konstatēja, ka paliperidons nav CYP1A2 substrāts; tāpēc smēķēšanai nevajadzētu ietekmēt paliperidona farmakokinētiku. Populācijas farmakokinētiskā analīze rāda nedaudz zemāku paliperidona iedarbību smēķētājiem, salīdzinot ar nesmēķētājiem. Tomēr ir maz ticams, ka šī atšķirība ir klīniski nozīmīga.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Paliperidona atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem novēroja galvenokārt tādus farmakoloģiskos efektus kā sedācija un prolaktīna iedarbība uz krūts dziedzeriem un ģenitālijām. Žurkām un trušiem teratogēnu paliperidona iedarbību nekonstatēja. Reprodukcijas pētījumos ar žurkām, lietojot risperidonu, kas cilvēkiem un žurkām izteikti konvertējas par paliperidonu, novēroja samazinātu dzimšanas masu un pēcnācēju dzīvildzi. Citi dopamīna antagonisti, ordinējot tos grūsnām mātītēm, negatīvi ietekmēja pēcnācēju motoro attīstību un spējas mācīties. Virknē testu paliperidonam nekonstatēja genotoksisku iedarbību. Perorāla risperidona kanceroģenēzes pētījumos žurkām un pelēm biežāk novēroja hipofīzes adenomas (pelēm), endokrīnas aizkuņģa dziedzera adenomas (žurkām) un piena dziedzera adenomas (abām sugām). Šie audzēji var būt saistīti ar ilgstošu dopamīna D₂ antagonismu un hiperprolaktinēmiju. Šo dzīvniekiem konstatēto audzēju nozīme attiecībā uz risku cilvēkam nav zināma.

7 nedēļu toksicitātes pētījumā jaunām žurkām, kas saņēma līdz pat 2,5 mg/kg paliperidona perorālas dienas devas, kas atbilst aptuvenai kopējai iedarbībai klīniskas lietošanas gadījumā, rēķinot pēc AUC, nenovēroja nekādu ietekmi uz augšanu, dzimumnobriešanu un ar vairošanos saistīto uzvedību. Paliperidons netraucēja tēviņu neirobiheiviorālo attīstību līdz 2,5 mg/kg dienas devā. Lietojot 2,5 mg/kg dienas devu mātītēm, novēroja ietekmi uz iemaņu apguvi un atmiņu. Šo ietekmi nenovēroja pēc ārstēšanas pārtraukšanas. 40 nedēļu toksicitātes pētījumā jauniem suņiem, kas saņēma līdz pat 5 mg/kg risperidona perorālas dienas devas (kas ekstensīvi pārveidojas par paliperidonu), novēroja ietekmi uz dzimumnobriešanu, garo kaulu augšanu un augšstilba minerālvielu blīvumu, sākot no 3 reizes lielākas klīniskās iedarbības, rēķinot pēc AUC.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Makrogols

Butilhidroksitoluols

Povidons

Nātrija hlorīds

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Hidroksipropilceluloze

Celulozes acetāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Propilēnglikols

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) – tikai 6 mg tabletēm

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) – tikai 9 mg tabletēm

Apdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Propilēnglikols

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Blisteris (OPA/Al/PVH//Al): 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ilgstošās darbības tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

18-0075

18-0076

18-0077

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2018. gada 20. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 09-05-2019

PAGE