Orfarin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Orfarin 3 mg tabletes

Orfarin 5 mg tabletes

KVANTITATĪVAIS UN KVALITATĪVAIS SASTĀVS

3 mg tablete: 1 tablete satur 3 mg varfarīna nātrija sāls (Warfarinum natricum).

5 mg tablete: 1 tablete satur 5 mg varfarīna nātrija sāls (Warfarinum natricum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Laktozes monohidrāts (3 mg tablete satur laktozes monohidrātu, kas atbilst 85,1 mg laktozes; 5 mg tablete satur laktozes monohidrātu, kas atbilst 84,6 mg laktozes).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Tablete.

3 mg tabletes: gaiši zilas (var būt plankumainas), apaļas, plakanas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē, 7 mm diametrā, ar iedruku vienā pusē „ORN 17”.

5 mg tabletes: sārtas (var būt plankumainas), apaļas, plakanas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē, 7 mm diametrā, ar iedruku vienā pusē „ORN 18”.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

KLĪNISKĀS INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Dziļo vēnu trombozes un plaušu artērijas trombembolijas ārstēšana un profilakse.

Miokarda infarkta sekundārā profilakse un trombembolisko komplikāciju (galvas smadzeņu insults vai sistēmiska trombembolija) profilakse pēc miokarda infarkta.

Trombembolisko komplikāciju profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu, sirds vārstuļu slimībām vai sirds vārstuļu protēzēm.

4.2. Devas un lietošanas veids

Perorālās antikoagulantu terapijas mērķa INR robežas

Trombembolisko komplikāciju profilakse pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm: INR 2,5-3,5.

Pārējās indikācijas: INR 2,0-3,0.

Pieaugušie

Pacientiem ar normālu ķermeņa masu un pirmsterapijas INR zem 1,2 trīs dienas pēc kārtas jālieto pa 10 mg varfarīna. Tālākās devas, ņemot vērā ceturtajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas tabulā.

Ambulatoriem pacientiem un pacientiem ar iedzimtu C vai S olbaltuma deficītu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu) ieteicamā sākumdeva ir 5 mg varfarīna (*) trīs dienas pēc kārtas. Tālākās devas, ņemot vērā ceturtajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas tabulā.

Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar mazu ķermeņa masu, kā arī tiem pacientiem, kam pirmsterapijas INR ir virs 1,2, vai tiem, kam ir slimības (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai kas lieto medikamentus (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas ietekmē antikoagulantu terapijas efektivitāti, ieteicamā sākumdeva ir 5 mg varfarīna (*) divas dienas pēc kārtas. Tālākās devas, ņemot vērā trešajā dienā noteikto INR līmeni, norādītas tabulā.

Diena

INR

Varfarīna deva, mg/dienā

1.

-

10 (5*)

2.

-

10 (5*)

3.

< 2,0

2,0 līdz 2,4

2,5 līdz 2,9

3,0 līdz 3,4

3,5 līdz 4,0

>4,0

10 (5*)

5

3

2,5

1,5

izlaist vienu dienu

4.-6.

< 1,4

1,4 līdz 1,9

2,0 līdz 2,4

2,5 līdz 2,9

3,0 līdz 3,9

4,0 līdz 4,5

> 4,5

10

7,5

5

4,5

3

izlaist vienu dienu, pēc tam 1,5

izlaist divas dienas, pēc tam 1,5

7.-

1,1 līdz 1,4

1,5 līdz 1,9

2,0 līdz 3,0

3,1 līdz 4,5

> 4,5

Varfarīna nedēļas deva

palielināt par 20%

palielināt par 10%

devu nemainīt

samazināt par 10%

izlaist līdz INR < 4,5, tad turpināt ar par 20% samazinātu devu

INR mērījumi jāizdara katru dienu, līdz tiek sasniegts stabils mērķa INR līmenis; parasti tas notiek 5‑6 dienu laikā no ārstēšanas uzsākšanas. Turpmāk INR mērījumu intervālu paildzina pa nedēļai, līdz tas sasniedz vienu mērījumu četrās nedēļās. Ja INR rezultātiem ir lielas svārstības vai arī, ja pacientam ir aknu slimība vai kāda cita slimība, kas ietekmē K vitamīna uzsūkšanos, intervālam starp mērījumiem jābūt mazākam par 4 nedēļām. Jaunu zāļu lietošanas uzsākšana vai veco izbeigšana prasa biežāku INR noteikšanu. Ilgtermiņa ārstēšanā izmaiņas tiek izdarītas varfarīna nedēļas devā saskaņā ar augstāk minēto tabulu. Ja deva ir jāmaina, nākamais INR mērījums jāizdara pēc 1 vai 2 nedēļām. Pēc tam intervālu atkal var pakāpeniski palielināt līdz 4 nedēļām.

Pediatriskā populācija

Antikoagulantu terapijas uzsākšanu un kontroli bērniem veic pediatri. Devu var pielāgot pēc sekojošās tabulas.

1. diena

Ja bāzes INR ir no 1,0 līdz 1,3 – piesātinošā deva 0,2 mg/kg p.o.

Piesātināšanas dienas no 2. līdz 4., ja INR ir

1,1 līdz 1,3

1,4 līdz 1,9

2,0 līdz 3,0

3,1 līdz 3,5

> 3,5

Taktika:

Atkārtot piesātinošo devu

50% no piesātinošās devas

50% no piesātinošās devas

25% no piesātinošās devas

nogaidīt līdz INR < 3,5, tad atsākt lietošanu ar 50% no iepriekšējās devas

Uzturēšana, ja INR ir

1,1 līdz 1,4

1,5 līdz 1,9

2,0 līdz 3,0

3,1 līdz 3,5

> 3,5

Taktika (nedēļas deva):

Palielināt par 20%

Palielināt par 10%

Devu nemainīt

Samazināt par 10%

Nogaidīt līdz INR < 3,5, tad atsākt lietošanu ar par 20% samazinātu devu

Plānveida operācijas

Pre-, peri- un postoperatīvā antikoagulantu terapija var tikt izdarīta sekojoši (ja nepieciešama strauja antikoagulācijas efekta novēršana, skatīt 4.9. apakšpunktu).

Noteikt INR vienu nedēļu pirms plānotās operācijas.

1 līdz 5 dienas pirms operācijas pārtraukt varfarīna lietošanu. Ja pacientam ir augsts trombožu risks, profilaktiski subkutāni jālieto mazmolekulārs heparīns.

Varfarīna pārtraukšana ir atkarīga no INR. Varfarīnu jāpārtrauc lietot

5 dienas pirms operācijas, ja INR > 4,0

3 dienas pirms operācijas, ja INR 3,0-4,0

2 dienas pirms operācijas, ja INR 2,0-3,0

Vakarā pirms operācijas jānosaka INR un, ja INR > 1,8, perorāli vai intravenozi ir jālieto 0,5 līdz 1 mg K vitamīna.

Jāapsver nefrakcionēta heparīna infūzija vai profilaktiska mazmolekulāra heparīna lietošana operācijas dienā.

5 līdz 7 dienas pēc operācijas, līdztekus varfarīna terapijas atsākšanai, jāturpina subkutāna mazmolekulāra heparīna lietošana.

Varfarīnu jāatsāk lietot parastajā uzturošajā devā operācijas dienas vakarā mazas operācijas gadījumā un dienā, kad pacientam uzsāk enterālu barošanu, lielas operācijas gadījumā.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem nepieciešamas mazākas devas nekā jauniem pieaugušajiem. Vecums neietekmē varfarīna farmakokinētiku. Samazināta deva nepieciešama farmakodinamisko izmaiņu dēļ.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem atkarībā no blakusslimībām var būt nepieciešama lielāka vai mazāka varfarīna deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama mazāka varfarīna deva. Aknu darbības traucējumi var pastiprināt varfarīna efektu, inhibējot asinsreces faktoru sintēzi un mazinot varfarīna metabolismu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Grūtniecības pirmais trimestris un pēdējās četras nedēļas (skatīt arī 4.6. apakšpunktu).

Nosliece uz asiņošanām (von Willebrand slimība, hemofīlijas, trombocitopēnija un trombocītu funkcijas traucējumi).

Smaga aknu mazspēja un aknu ciroze.

Neārstēta vai nekontrolēta hipertensija.

Nesena intrakraniāla asiņošana. Stāvokļi, kas izraisa intrakraniālu asiņošanu, piemēram, cerebrālo artēriju aneirismas.

Nosliece uz krišanu.

Centrālās nervu sistēmas vai acs operācijas.

Stāvokļi, kas izraisa kuņģa-zarnu trakta vai urīnceļu asiņošanu, piemēram, kuņģa-zarnu trakta asiņošanas komplikācijas anamnēzē, divertikuloze vai ļaundabīgi veidojumi.

Infekciozs endokardīts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu) vai izsvīdums perikardā.

Demence, psihozes, alkoholisms vai citas situācijas, kad līdzestība var būt nepietiekama un ārstēšanu ar antikoagulantiem nevar veikt droši.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja nepieciešams ātrs antitrombiskais efekts, jāsāk ar heparīna lietošanu. Pēc tam heparīns jālieto līdztekus uzsāktajai varfarīna terapijai vismaz 5 līdz 7 dienas, līdz tiek sasniegts INR mērķa līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu) vismaz 2 dienas ilgi.

Ja varfarīnu lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, augu izcelsmes preparātiem un uztura bagātinātājiem, ir augsts mijiedarbības risks. Tāpēc, uzsākot vai pārtraucot ārstēšanu ar citām zālēm ārstēšanas ar varfarīnu laikā, nepieciešama pastiprināta varfarīna terapeitiskās atbildes reakcijas uzraudzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zināms, ka varfarīna atbildes reakcija un dozēšanas prasības ir saistītas ar ģenētiskām izmaiņām, kas atkarīgas no CYP2C9 un VKORC1 alēlēm un var stipri atšķirties starp indivīdiem un etniskām grupām. Var būt nepieciešams pielāgot devu, pamatojoties uz pacienta genotipu. Pacientiem, kas klasificēti kā slikti CYP2C9 metabolizētāji, parasti vajadzīgas mazākas sākuma un uzturošās devas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Rezistence pret varfarīnu ir ļoti reta parādība. Par to ir pieejami tikai atsevišķi ziņojumi. Šiem pacientiem, lai sasniegtu terapeitisko efektu, nepieciešamas 5 līdz 20 reižu lielākas varfarīna devas. Ja pacienta atbilde uz varfarīna lietošanu ir slikta, jāizslēdz citi, daudz ticamāki iemesli: pacienta nelīdzestība, mijiedarbība ar citām zālēm vai pārtiku, kā arī laboratoriskas kļūdas.

Lai izvairītos no kumarīnu nekrozes (skatīt 4.8. apakšpunktu), pacienti ar iedzimtu antitrombotisko C vai S olbaltumvielu deficītu vispirms ir jāārstē ar heparīnu. Tam sekojošā varfarīna piesātinošā sākumdeva nedrīkst pārsniegt 5 mg dienā. Heparīna lietošana jāturpina 5 līdz 7 dienas, kā aprakstīts iepriekš.

Īpaša piesardzība jāievēro ārstējot vecākus pacientus. Jāpārliecinās par pacienta līdzestību un spēju sekot stingriem noteikumiem. Varfarīna aknu metabolisms un asinsreces faktoru sintēze gados vecākiem cilvēkiem ir palēnināti. Tas var viegli izraisīt pārliecīgu varfarīna efektu. Ārstēšana jāuzsāk piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķirurģisku procedūru laikā jāievēro piesardzība un INR jāpielāgo procedūrai piemērotam līmenim.

Jāizvairās no krasām ēšanas paradumu izmaiņām, jo K vitamīna daudzums pārtikā var ietekmēt varfarīna terapiju. Apstākļi, kas var ietekmēt terapiju, ir pāreja uz veģetāru diētu, ekstrēmas diētas, depresija, vemšana, caureja, steatoreja vai citu cēloņu izraisīta malabsorbcija.

Ja varfarīna terapijas laikā rodas asiņošana, neatkarīgi no pašreizējā INR līmeņa jādomā par lokāliem cēloņiem. Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta varētu būt saistīta ar čūlu vai audzēju, un asiņošanu no uroģenitālā trakta varētu būt izraisījis audzējs vai infekcija.

Hipertireoze, drudzis un dekompensēta sirds mazspēja var pastiprināt varfarīna efektu. Hipotireozes gadījumā varfarīna efekts var būt samazināts. Vidēja aknu mazspēja varfarīna efektu pastiprina. Nieru mazspējas un nefrotiska sindroma gadījumos paaugstinās brīvās varfarīna frakcijas koncentrācija plazmā, kas, atkarībā no pacienta blakusslimībām, var gan pastiprināt, gan pavājināt varfarīna efektu. Visos šajos gadījumos rūpīgi jānovēro pacienta klīniskais stāvoklis un INR rādītāji.

Kalcifilakse ir rets sindroms, kam raksturīga asinsvadu kalcifikācija un ādas nekroze un kas saistīta ar augstu mirstību. Šādu stāvokli galvenokārt novēro pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem tiek veikta hemodialīze, vai pacientiem ar zināmiem riska faktoriem, piemēram, C un S proteīna deficītu, hiperfosfatēmiju, hiperkalcēmiju vai hipoalbuminēmiju. Retos gadījumos kalcifilakse ir novērota pacientiem, kuri lieto varfarīnu un kuriem nav nieru slimības. Ja tiek diagnosticēta kalcifilakse, ir jāsāk atbilstoša ārstēšana un jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar varfarīnu.

Tablete satur laktozi (skatīt 2. punktu). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Varfarīns ir enantiomēru maisījums. R-varfarīnu metabolizē galvenokārt CYP1A2 un CYP3A4. S‑varfarīnu metabolizē galvenokārt CYP2C9.

Zāles, kas konkurē uz šiem citohromiem vai inhibē to darbību, var palielināt varfarīna koncentrāciju plazmā un INR, potenciāli paaugstinot asiņošanas risku. Ja šīs zāles tiek lietotas vienlaicīgi, varfarīna devu var būt nepieciešams samazināt un paaugstināt uzraudzības līmeni.

Savukārt, zāles, kas inducē šos metabolisma ceļus, var samazināt varfarīna koncentrāciju plazmā un INR, potenciāli izraisot efektivitātes mazināšanos. Ja šīs zāles tiek lietotas vienlaicīgi, varfarīna devu var būt nepieciešams palielināt un paaugstināt uzraudzības līmeni.

Turpmākajā tabulā sniegtas dažas norādes par citu zāļu paredzamo efektu uz varfarīnu.

Zāles, kas mijiedarbojas

Ietekme uz lietošanas sākšanu

Atcelšanas ietekme

CYP1A2, CYP2C9 vai CYP3A4 inducētāji

Samazināta varfarīna koncentrācija plazmā ar nepietiekama terapeitiskā efekta risku.

Palielināta varfarīna koncentrācija plazmā ar pārmērīga terapeitiskā efekta risku.

CYP1A2, CYP2C9 vai CYP3A4 inhibitori (substrāti)

Palielināta varfarīna koncentrācija plazmā ar pārmērīga terapeitiskā efekta risku.

Samazināta varfarīna koncentrācija plazmā ar nepietiekama terapeitiskā efekta risku.

* Vielām, kas darbojas kā inducētāji, efekts var saglabāties vairākas nedēļas pēc to atcelšanas.

Dažas zāles, piem., holesteramīns, var ietekmēt varfarīna absorbciju vai enterohepatisko recirkulāciju. Tāpat var attīstīties varfarīna aknu metabolisma pastiprināšanās (piem., pretepilepsijas vai prettuberkulozes līdzekļi) vai pavājināšanās (piem., amiodarons vai metronidazols). Jāņem vērā arī aknu fermentu indukcijas vai inhibīcijas pārtraukšana. Varfarīnu var izspiest no sasaistes ar plazmas olbaltumvielām, kas paaugstina tā brīvo frakciju un, ja pacientam nav aknu mazspējas, varfarīna metabolisms un izvadīšana paaugstinās, izraisot efekta samazināšanos. Līdzekļi, kas ietekmē trombocītus un primāro hemostāzi (acetilsalicilskābe, klopidogrels, tiklopidīns, dipiridamols un lielākā daļa nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu) var izraisīt farmakodinamisku mijiedarbību un pacienta noslieci uz smagām asiņošanas komplikācijām. Penicilīniem, lietotiem lielās devās, ir līdzīgs efekts uz primāro hemostāzi.

Anabolie steroīdi, azaproprazons, eritromicīns un daži cefalosporīni tieši samazina K vitamīna atkarīgo koagulācijas faktoru sintēzi, un potencē varfarīna efektu. Pārmērīgs K vitamīna daudzums diētā samazina varfarīna efektu. Pavājināta K vitamīna uzsūkšanās, piem., caurejas gadījumā, var pastiprināt varfarīna efektu. Pacienti ar nepietiekamu K vitamīna daudzumu uzturā ir atkarīgi no zarnu baktēriju ražotā K₂ vitamīna. Šiem pacientiem daudzi antibiotiski līdzekļi var samazināt K₂ vitamīna sintēzi, izraisot pastiprinātu varfarīna efektu. Lielu alkohola daudzumu lietošana kopā ar aknu mazspēju potencē varfarīna efektu. Varfarīna efektu var pastiprināt arī hinīns, kas atrodas tonikā.

Dzērveņu sulu un citi dzērveņu produkti var pastiprināt varfarīna iedarbību, tāpēc jāizvairās no to vienlaicīgas lietošanas.

Ja pacientam varfarīna lietošanas laikā ir nepieciešama īslaicīga sāpju remdēšana, ieteicamie medikamenti ir paracetamols vai opiāti.

Varfarīns var pastiprināt perorālo sulfonilurea pretdiabēta līdzekļu efektu.

Ziņots, ka šādas zāles var izmainīt varfarīna efektu:

Palielināts efekts

Visi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un antikoagulanti

Analgētiskie līdzekļi: dekstropropoksifēns, paracetamols (iedarbība parādās pēc 1-2 nedēļu nepārtrauktas lietošanas), tramadols

Antiaritmiskie līdzekļi: amiodarons, propafenons, hinidīns

Antibakteriālie līdzekļi: amoksicilīns, azitromicīns, cefaleksīns, cefamandols, cefmenoksims, cefmetazols, cefoperazons, cefuroksims, hloramfenikols, ciprofloksacīns, klaritromicīns, klindamicīns, doksiciklīns, eritromicīns, gatifloksacīns, grepafloksacīns, izoniazīds, latamoksefs, levofloksacīns, metronidazols, moksifloksacīns, nalidiksīnskābe, norfloksacīns, ofloksacīns, roksitromicīns, sulfafurazols, sulfametizols, sulfametoksazols-trimetoprims, sulfafenazols, tetraciklīns

Pretsēnīšu līdzekļi: flukonazols, itrakonazols, ketokonazols, mikonazols (arī gels lietošanai mutes dobumā)

Pretpodagras līdzekļi: allopurinols, sulfīnpirazons

Pretaudzēju un imūnmodulējošie līdzekļi: cabecitabīns, ciklofosfamīds, etopozīds, fluoruracils, flutamīds, ifosfamīds, leflunomīds, mesna, metotreksāts, sulfofenūrs, tamoksifēns, tegafūrs, trastuzumabs

Kardiovaskulārie līdzekļi: digoksīns, metolazons, propranolols

Kuņģa-zarnu trakta līdzekļi: cimetidīns, omeprazols

Lipīdu līmeni regulējoši līdzekļi: bezafibrāts, klofibrāts, fenofibrāts, fluvastatīns, gemfibrozils, lovastatīns, simvastatīns

Vitamīni: A vitamīns, E vitamīns

Citi: karboksiuridīns, hlorālhidrāts, kodeīns, disulfirāms, etakrīnskābe, fluvoksamīns, gripas vakcīna, alfa un beta interferoni, fenitoīns, proguanils, hinīns, (anabolie un androgēnie) steroīdie hormoni, tiroīdie hormoni, troglitazons, valproiskābe, zafirlukasts.

Pieejams ierobežots daudzums datu par iespējamu zāļu mijiedarbību ar glikozamīnu, bet, lietojot perorālos K vitamīna antagonistus kopā ar glikozamīnu, ziņots par INR palielināšanos. Tādēļ, uzsākot vai pārtraucot ārstēšanu ar glikozamīnu, ar perorāliem K vitamīna antagonistiem ārstētie pacienti ir stingri jāuzrauga.

Ir ziņojumi, kas liecina, ka noskapīns var palielināt INR pacientiem, kuri lieto varfarīnu.

Samazināts efekts

Antibakteriālie līdzekļi: kloksacilīns, dikloksacilīns, flukloksacilīns, nafcilīns, rifampicīns

Pretepilepsijas līdzekļi: karbamazepīns, fenobarbitāls, primidons

Pretaudzēju un imūnmodulējošie līdzekļi: azatioprīns, ciklosporīns, merkaptopurīns, mitotāns

Anksiolītiskie sedatīvie, hipnotiskie un antipsihotiskie līdzekļi: barbiturāti, hlordiazepoksīds

Diurētiskie līdzekļi: hlortalidons, spironolaktons

Citi: aminoglutetimīds, holestiramīns, dizopiramīds, grizeofulvīns, mesalazīns, nevirapīns, trazodans, C vitamīns.

Augu izcelsmes preparāti var gan pastiprināt varfarīna iedarbību, piem. ginkgo (Ginkgo biloba), ķiploki (Allium sativum), dong quai (Angelica sinensis, satur kumarīnus), papaija (Carica papaya) vai salvija (Salvia miltiorrhiza, palēnina varfarīna izvadi), vai pavājināt to, piem., žeņšeņs (Panax spp.). Varfarīna efekts var pavājināties, vienlaicīgi lietojot asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus ārstniecības preparātus, jo asinszāle ierosina zāles metabolizējošos enzīmus. Tāpēc asinszāli saturošus preparātus nedrīkst kombinēt ar varfarīnu. Ierosinošais efekts var saglabāties līdz pat 2 nedēļām pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas. Ja pacients jau ir lietojis asinszāli saturošus preparātus, jānosaka INR un to lietošana jāpārtrauc. INR stingri jānovēro, jo pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas tas var paaugstināties. Var būt nepieciešams pielāgot varfarīna devu.

Ārstēšanas ar varfarīnu laikā piesardzīgi jālieto uztura bagātinātāji.

K vitamīna uzņemšanai ar uzturu varfarīna lietošanas laikā jābūt tik vienmērīgai, cik vien iespējams. Visbagātīgākie K vitamīna avoti ir zaļie dārzeņi un lapas, kā piem., amaranta lapas, avokado, brokoļi, Briseles kāposti, galviņkāposti, rapšu eļļa, chayote lapas, maurloki, koriandrs, gurķa miza (bet ne nomizots gurķis), cigoriņi, lapu kāposti, kivi, salātu lapas, piparmētru lapas, sinepju zaļumi, olīveļļa, pētersīļi, zirņi, pistāciju rieksti, sarkanās jūraszāles, spinātu lapas, loki, sojas pupiņas, sojas eļļa, tējas lapas (bet ne tēja), rāceņu laksti un ūdenskreses.

Smēķēšana var paātrināt varfarīna klīrensu, un smēķētājiem nepieciešamas mazliet lielākas devas nekā nesmēķētājiem. No otras puses, smēķēšanas pārtraukšana var pastiprināt varfarīna iedarbību. Tāpēc nepieciešams rūpīgi uzraudzīt INR, ja hronisks smēķētājs pārtrauc smēķēšanu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Varfarīns šķērso placentāro barjeru. Varfarīna lietošana ir kontrindicēta grūtniecības pirmajā trimestrī, jo, to lietojot agrīnas grūtniecības laikā, ir ziņots par teratogēnu iedarbību (augļa varfarīna sindromu un CNS malformācijām). Augļa varfarīnu sindromu raksturo nazāla hipoplāzija, punktveida hondrodisplāzija, īpaši epifīžu rajonos, ekstremitāšu hipoplāzija, redzes atrofija, mikrocefālija, garīga un augšanas atpalicība, kā arī katarakta, kas var izraisīt pilnīgu vai daļēju aklumu. Varfarīna lietošana ir kontrindicēta arī grūtniecības pēdējo četru nedēļu laikā, jo kumarīna atvasinājumi ir saistīti ar paaugstinātu mātes un augļa asiņošanas risku un augļa nāvi, īpaši dzemdību laikā. Ja iespējams, no varfarīna lietošanas jāizvairās visā grūtniecības laikā.

Īpašos gadījumos speciālists var apsvērt ārstēšanu.

Varfarīns neizdalās mātes pienā. Ārstēšanas ar varfarīnu laikā var turpināt bērna barošanu ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Varfarīns neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži (≥1/10),

Bieži (≥1/100 līdz <1/10),

Retāk (≥1/1 000 līdz <1/100),

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000),

Ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

asiņošana

kumarīna nekroze, ‘zilo pirkstu’ sindroms

vaskulīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

holesterīna embolija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

trahejas kalcifikācija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša, vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

atgriezeniska aknu enzīmu paaugstināšanās, holestātisks hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

atgriezeniska alopēcija, izsitumi

kalcifilakse

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

priapisms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

alerģiskas reakcijas (parasti izpaužas kā izsitumi uz ādas)

Bieži ziņota (1-10 %) varfarīna terapijas blakusparādība ir asiņošanas komplikācijas. Kopējais asiņošanas rādītājs ir apmēram 8 % gadā, kas sastāv no nelielas asiņošanas (6 % gadā), smagas asiņošanas (1 % gadā) un letālas asiņošanas ( 0,25 % gadā). Biežākais intrakraniālās asiņošanas riska faktors ir neārstēta vai nekontrolēta hipertensija. Asiņošanas iespējamība pieaug, ja INR ievērojami pārsniedz mērķa līmeni. Ja asiņošana attīstās gadījumos, kad INR ir vēlamajā mērķa līmenī, parasti ir kāds blakusslimības stāvoklis, kas ir jāizmeklē.

Kumarīna nekroze ir reta (<0,1 %) varfarīna lietošanas komplikācija. Sākumā tā izpaužas kā pietūkums un melnējoši ādas bojājumi uz apakšējām ekstremitātēm vai sēžas apvidū, bet tie var parādīties arī citur. Vēlāk bojājumi nekrotizējas. 90 % no pacientiem ir sievietes. Bojājumi parādās no 3. līdz 10. ārstēšanas ar varfarīnu dienai, un etioloģija ietver relatīvu antitrombotisko olbaltumvielu C un S relatīvu deficītu. Šo olbaltumvielu iedzimts deficīts var radīt noslieci uz komplikācijām. Šī iemesla dēļ varfarīna lietošana šiem pacientiem ir jāuzsāk kopā ar heparīnu un jālieto mazas varfarīna sākumdevas. Ja bojājumi attīstās, ārstēšana ar varfarīnu jāpārtrauc un jāturpina ārstēšana ar heparīnu līdz bojājumi sadzīst vai izveidojas rētas.

„Zilo pirkstu” sindroms ir vēl retāka varfarīna terapijas komplikācija. Pacienti parasti ir vīrieši, un tiem ir ateroskleroze. Uzskata, ka varfarīns izraisa asiņošanu ateromatozajās plātnēs noved līdz mikroembolizācijai. Simetriski zili bojājumi uz kāju pirkstiem un pēdām ir saistīti ar dedzinošām sāpēm. Ārstēšana ar varfarīnu lietošana jāpārtrauc, un ādas bojājumi parasti lēni izzūd.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Dati par toksicitāti ir pretrunīgi. Potenciāli toksiskā deva bērniem ir 0,5 mg/kg. Mazākā ziņotā letālā deva pieaugušajiem ir 6-15 mg/kg.

Simptomi: visi simptomi ir koagulācijas traucējumu dēļ. Iespējami asiņošanas simptomi no gandrīz visiem orgāniem. Dažkārt vienīgā atrade ir patoloģiski laboratoriskie dati. Dažos gadījumos simptomi ir neliela asiņošana, piemēram, gļotādas asiņošana, hematūrija. Izteikta saindēšanās var izraisīt, piemēram, hemoptoju, hematemēzi, melēnu, petehiju ekhimozi, intrakraniālu asiņošanu, hemorāģisko šoku.

Ārstēšana: pamatotos gadījumos var veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivētu medicīnisko ogli. INR atkārtoti jāuzrauga vairākas dienas. Pamatojoties uz koagulācijas testiem un klīniskiem simptomiem, 1‑4 reizes/dienā intravenozi ievada 10 mg K vitamīna (bērniem līdz 12 gadiem pusi devas). Smagas saindēšanās gadījumā lieto lielākas K vitamīna devas, un smagas asiņošanas gadījumā papildina asinsreces faktorus plazmas veidā (vēlams svaigi saldētas) vai ar asinsreces faktora koncentrātu (protrombīna kompleksa koncentrāts) un, iespējams, traneksāmskābi. Šaubu gadījumā vienmēr apspriedieties ar vietējo hematologu vai toksikoloģijas centru. Tikai asinsreces faktori (bet ne K vitamīns) tiek doti pacientiem, kas saņem antikoagulantu terapiju un kur pilnīgs atgriezeniskums nav vēlams.

Varfarīna eliminācijas pusperiods ir 20-55 stundas. Tādējādi pārdozēšanas gadījumā nepieciešama ilgstoša novērošana un ārstēšana ar K vitamīnu. Tālāk tabulā norādīti pasākumi pārdozēšanas ārstēšanai:

Klīniskā situācija

Devas pielāgošana/cita ārstēšana

Nav asiņošanas,

INR>4

Nogaidīt 1 dienu. Pielāgot devu.

Nav asiņošanas,

INR>6

Nogaidīt 1-2 dienas. Pielāgot devu.

Steidzami veikt jaunu pārbaudi.

Nav asiņošanas,

INR>8

Apsvērt 1-2 mg K vitamīna lietošanu s.c., i.v. vai perorāli.

Nogaidīt 2 dienas. Nākamajā dienā veikt pārbaudi. Pielāgot devu.

Neliela asiņošana

Nogaidīt ar varfarīna lietošanu 1-2 dienas. Iespējama K vitamīna lietošana, kā norādīts iepriekš.

Smaga asiņošanaSteidzami pazemināt INR līmeni līdz 1,5-1,6.

Vērtē, ka 10 ml/kg svaigi saldētas plazmas pazemina INR no 7 līdz 4 vai no 4 līdz 2,2. Viena koagulācijas faktora koncentrāts vienība ir līdzvērtīga 1 ml plazmas.

Efekts ir momentāns, taču pēc 6 stundām samazinās. Ja varfarīna efekts var tikt pārtraukts, vienlaicīgi ar plazmas/koagulācijas faktora koncentrātu ievada (i.v.) 5-10 mg K vitamīna.

Mazāku K vitamīns devu (2-5 mg) lieto, ja ir paredzams, ka ārstēšana ar varfarīnu turpināsies. K vitamīna efekts parādās pēc 6-12 stundām, maksimālo efektu sasniedzot pēc 24 stundām.

Intoksikācija/

saindēšanāsAsiņošanas gadījumā skatīt iepriekš minēto.

10 mg K vitamīna 3-4 reizes dienā, līdz varfarīna efekta novēršanas vērtējumam. Var būt nepieciešama ārstēšana vairākas dienas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiskie līdzekļi, K vitamīna antagonisti, ATĶ kods: B01AA03.

Orfarin satur varfarīna nātrija sāli, kas ir sintētisks kumarīna antikoagulants. Varfarīna nātrija sāls ir viegli šķīstošs sāls un atšķiras no citām šīs grupas zālēm, jo to var lietot perorāli un parenterāli.

Darbības mehānisms

Varfarīns inducē antikoagulējošu efektu, konkurējoši bloķējot K vitamīna (K vitamīna epoksīda reduktāzes un K vitamīna reduktāzes) mazināšanos un tā 2,3-epoksīda pāreju uz KH₂ vitamīnu. KH₂ vitamīns ir nepieciešams, lai gamma glutamīnskābe varētu karboksilēt dažas K vitamīna atkarīgas koagulācijas olbaltumvielas (protrombīna VII, IX un X faktors), kas tādējādi kļūtu koagulatīvi aktīvas.

Dabīgi K vitamīna atkarīgi asinsreces inhibitori C proteīns un tā kofaktors S proteīns arī tiek ietekmēti līdz atbilstošai pakāpei. Inhibējot K vitamīna konversiju, ārstēšanas ar Orfarin rezultātā aknās tiek ražota un daļēji izvadīta karboksilēta un dekarboksilēta koagulācijas olbaltumviela. Koagulācijas faktoru eliminācijas pusperiods svārstās no 4 līdz 7 stundām VII faktoram un līdz 50 stundām II faktoram. Tas nozīmē, ka sistēma vispirms pēc vairākām dienām sasniedz jaunu līdzsvaru. Efektīva trombozes novēršana parasti tiek sasniegta pēc piecām ārstēšanas dienām, un terapeitiskā iedarbība izzūd 4-5 dienu laikā pēc ārstēšanas beigām. Orfarin antikoagulējošo efektu var līdzsvarot ar mazāku K vitamīna devu, bet lielākas devas var izraisīt varfarīna rezistenci, kas var ilgt vairāk nekā vienu nedēļu. Orfarin efektu var ietekmēt arī farmakodinamiski faktori, kā arī farmakokinētiski faktori, piemēram, uzsūkšanās un metabolais klīrenss, t.i., tai pašai devai, var būt dažāda ietekme uz dažādiem cilvēkiem; dažiem parādās rezistence un, iespējams, nepieciešama 5-10 reizes lielāka deva nekā parastā deva, un nebūt ne nenozīmīgai daļai pacientu nepieciešamas tikai ļoti mazas devas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Varfarīns Orion ir racēmisks (S)-varfarīna un (R)-varfarīna maisījums. Antikoagulējošā efekta ziņā S-varfarīns ir 2-5 reizes spēcīgāks nekā R-forma. Varfarīna kinētika nav atkarīga no devas.

Uzsūkšanās

Varfarīns tiek absorbēts ātri un pilnīgi.

Izkliede

Varfarīna izkliedes tilpums ir salīdzinoši mazs, ar šķietamo izkliedes tilpumu 0,14 l/kg.

Varfarīns stingri piesaistās olbaltumvielām, ar saistīšanās rādītāju 98-99%.

Eliminācija

Varfarīns gandrīz pilnīgi tiek izvadīts, metabolizējoties līdz neaktīviem metabolītiem. (R)-varfarīnu cita starpā metabolizē CYP1A2, CYP3A4 un karbonilreduktāze, bet (S)-varfarīnu gandrīz pilnīgi metabolizē polimorfs enzīms CYP2C9. CYP2C9 polimorfisms, kas izraisa ievērojamas atšķirības starp indivīdiem spējā metabolizēt S-varfarīnu, nozīmē to, ka tā pati deva var izraisīt lielas sasniegto S‑varfarīna koncentrāciju variācijas. R-varfarīna eliminācijas pusperiods svārstās starp 37 un 89 stundām, bet S-varfarīnam tas svārstās starp 21 un 43 stundām. Pētījumi ar radioaktīvi iezīmētu varfarīnu liecina, ka līdz 90% perorāli lietotas devas tiek atrasti urīnā, galvenokārt metabolītu veidā. Pēc varfarīna terapijas beigām protrombīna līmenis normalizējas pēc apmēram 4-5 dienām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti: Ierobežoti dati liecina, ka varfarīna farmakokinētika nav atkarīga no vecuma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Šķiet, ka varfarīna koagulācijas efekts neietekmē nieru klīrensu. Tādējādi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sākuma deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: Aknu darbības traucējumi var pastiprināt varfarīna efektu, inhibējot koagulācijas faktoru sintēzi un mazinot varfarīna metabolismu (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

LD₅₀ pelēm ir apmēram 1500 mg/kg perorāli, 750 mg/kg intraperitoneāli; žurkām perorāli tas ir 10-100 mg/kg. Toksicitāte izpaužas kā dažādas asiņošanas komplikācijas. Hroniskā toksicitāte dzīvniekiem nav pētīta. Varfarīns ir teratogēns un, lietots eksperimenta dzīvniekiem grūtniecības laikā, izsauc fetālās un neonatālās mirstības pieaugumu. Žurkām ir novērotas izmaiņas augšanas zonās un maksilonazāla hipoplāzija. Genotoksicitāte un karcenogenitāte nav pētītas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts,

kukurūzas ciete,

želatīns,

magnija stearāts,

indigo karmīns (E 132) (3 mg tabletēs),

eritrozīns (E 127) (5 mg tabletēs).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt trauciņu cieši noslēgtu un ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Balts plastmasas trauciņš (ABPE), kas satur mitrumu uzsūcošu kapsulu (balts silīcija dioksīda gels), un uzskrūvējams vāciņš (ABPE).

Iepakojuma lielumi: 30 vai 100 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02101 Espoo

Somija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

00-0042 (3 mg tabletes)

00-0043 (5 mg tabletes)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 19. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 30. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2018

SASKAŅOTS ZVA 02-08-2018

PAGE

PAGE \* MERGEFORMAT 1