Opdivo

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
OPDIVO 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml koncentrāta satur 10 mg nivolumaba (nivolumabum). Viens 4 ml flakons satur 40 mg nivolumaba. Viens 10 ml flakons satur 100 mg nivolumaba. Viens 24 ml flakons satur 240 mg nivolumaba
Nivolumabs ir iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs ml koncentrāta satur 0,1 mmol (jeb 2,5 mg) nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz bāli dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz gaišas daļiņas. Šķīduma pH ir aptuveni 6,0, un tā osmolalitāte ir aptuveni 340 mOsm/kg.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Melanoma
OPDIVO monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ipilimumabu indicēts progresējušas (neoperējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušajiem.
Attiecībā pret nivolumaba monoterapiju dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival, PFS) un kopējā dzīvildze (overall survival, OS) nivolumaba kombinācijai ar ipilimumabu atklāta tikai pacientiem ar zemu audzēja PD-L1 ekspresiju (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Adjuvanta terapija melanomas gadījumā
OPDIVO monoterapijas veidā indicēts kā adjuvantā terapija melanomas ārstēšanai pieaugušajiem ar limfmezglu iesaistīšanos vai metastātisku slimību, kuriem veikta pilnīga rezekcija (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV)
2

OPDIVO monoterapijas veidā indicēts lokāli progresējuša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas pieaugušajiem.

Nieru šūnu karcinoma (NŠK)

OPDIVO monoterapija ir indicēta, lai ķīmijterapiju jau saņēmušiem pieaugušiem pacientiem ārstētu progresējošu nieru šūnu karcinomu.

OPDIVO kombinācijā ar ipilimumabu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pieaugušiem pacientiem ar vidēja/zema riska progresējošu nieru šūnu karcinomu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Klasiska Hodžkina limfoma (kHL)

OPDIVO monoterapijas veidā indicēts recidivējušas vai refraktāras klasiskas Hodžkina limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem pēc autologu cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT) un ārstēšanas ar brentuksimaba vedotīnu.

Galvas un kakla plakanšūnu vēzis (GKPŠV)

OPDIVO monoterapija ir indicēta, lai pieaugušajiem ārstētu recidivējošu vai metastātisku galvas un kakla plakanšūnu vēzi, kas progresē pēc terapijas uz platīna savienojumu bāzes vai šādas terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Urotēlija karcinoma

OPDIVO monoterapija ir indicēta, lai pieaugušajiem ārstētu lokāli progresējošu nerezecējamu vai metastātisku urotēlija karcinomu pēc neveiksmīgas platīnu saturošas ķīmijterapijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstiem ar pieredzi vēža ārstēšanā.

Devas OPDIVO monoterapija OPDIVO ieteicamā deva ir vai nu 240 mg nivolumaba ik pēc 2 nedēļām, vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu) atkarībā no indikācijas, kā norādīts 1. tabulā.

1. tabula. Ieteicamā deva un infūzijas laiks intravenozai nivolumaba lietošanai monoterapijas veidā

Indikācija*

Ieteicamā deva un infūzijas laiks

Melanoma Nieru šūnu karcinoma

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām 60 minūšu laikā
240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām 60 minūšu laikā

Nesīkšūnu plaušu vēzis

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā

Klasiska Hodžkina limfoma

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā

Galvas un kakla plakanšūnu vēzis 240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā

Urotēlija karcinoma

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā

*Saskaņā ar 4.1. apakšpunktā minētajām monoterapijas indikācijām. 3

Ja melanomas vai NŠK pacientiem jāmaina terapijas shēma 240 mg ik pēc 2 nedēļām uz terapijas shēmu 480 mg ik pēc 4 nedēļām, pirmā 480 mg deva jāievada divas nedēļas pēc pēdējās 240 mg devas. Savukārt, ja pacientiem jāmaina terapijas shēma 480 mg ik pēc 4 nedēļām uz terapijas shēmu 240 mg ik pēc 2 nedēļām, pirmā 240 mg deva jāievada četras nedēļas pēc pēdējās 480 mg devas.

Adjuvanta terapija melanomas gadījumā Ieteicamā OPDIVO deva ir 3 mg/kg nivolumaba, kas jāievada intravenozi 60 minūtes ik pēc 2 nedēļām.

Adjuvantās terapijas maksimālais ārstēšanas ilgums ar OPDIVO ir 12 mēneši.

OPDIVO kombinācijā ar ipilimumabu

Melanoma Ieteicamā deva ir 1 mg/kg nivolumaba kombinācijā ar 3 mg/kg ipilimumaba, kuras pirmās 4 devas ievada intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām.

Tam seko otrā fāze, kurā nivolumabu monoterapijas veidā ievada intravenozas infūzijas veidā vai nu 240 mg ik pēc divām nedēļām, vai 480 mg ik pēc četrām nedēļām, kā norādīts 2. tabulā. Monoterapijas fāzē pirmā nivolumaba deva jāievada:
 3 nedēļas pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas pēdējās devas lietošanas, ja lieto 240 mg ik pēc 2 nedēļām; vai
 6 nedēļas pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas pēdējās devas lietošanas, ja lieto 480 mg ik pēc 4 nedēļām.

2. tabula.

Ieteicamās devas un infūzijas laiki nivolumaba intravenozai lietošanai kombinācijā ar ipilimumabu

Kombinācijas fāze, ik pēc 3 nedēļām 4 devu cikliem

Monoterapijas fāze

Nivolumabs 1 mg/kg 30 minūšu laikā

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām 60 minūšu laikā

Ipilimumabs 3 mg/kg 90 minūšu laikā

-

Nieru šūnu karcinoma Ieteicamā deva ir 3 mg/kg nivolumaba kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu, kuras pirmās 4 devas ievada intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām. Tam seko otrā fāze, kurā nivolumabu monoterapijas veidā ievada intravenozas infūzijas veidā vai nu 240 mg ik pēc divām nedēļām, vai 480 mg ik pēc četrām nedēļām, kā norādīts 3. tabulā. Monoterapijas fāzē pirmā nivolumaba deva jāievada:
 3 nedēļas pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas pēdējās devas lietošanas, ja lieto 240 mg ik pēc 2 nedēļām; vai
 6 nedēļas pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas pēdējās devas lietošanas, ja lieto 480 mg ik pēc 4 nedēļām.

4

3. tabula.

Ieteicamās devas un infūzijas laiki nivolumaba intravenozai lietošanai kombinācijā ar ipilimumabu

Kombinācijas fāze, ik pēc 3 nedēļām 4 devu cikliem

Monoterapijas fāze

Nivolumabs 3 mg/kg 30 minūšu laikā

240 mg ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu laikā vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām 60 minūšu laikā

Ipilimumabs 1 mg/kg 30 minūšu laikā

-

Ārstēšana ar OPDIVO monoterapijā vai kombinācijā ar ipilimumabu jāturpina tik ilgi, kamēr novēro klīnisku ieguvumu vai kamēr pacients vairs nepanes ārstēšanu.
Ir novērotas netipiskas atbildes reakcijas (t. i., sākotnēja pārejoša audzēja palielināšanās vai dažu jaunu bojājumu rašanās dažu pirmo mēnešu laikā, kam seko audzēja apjoma samazināšanās). Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem slimības progresēšanas simptomiem ir ieteicama nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas terapijas turpināšana, līdz slimības progresēšana tiek apstiprināta.
Devas palielināšana vai samazināšana nav ieteicama. Atkarībā no individuālā drošuma un panesamības zāļu lietošana var būt jāatliek vai jāpārtrauc. Norādījumi par pilnīgu devu ievadīšanas pārtraukšanu vai lietošanas apturēšanu sniegti 4. tabulā. Sīkāki norādījumi par ar imunitāti saistītu blakusparādību novēršanu sniegti 4.4. apakšpunktā.

5

4. tabula.

Ieteikumi par terapijas pielāgošanu gadījumos, kad tiek lietots OPDIVO vai tā kombinācija ar ipilimumabu

Ar imunitāti saistīta blakusparādība
Ar imunitāti saistīts pneimonīts

Smaguma pakāpe
2. pakāpes pneimonīts 3. vai 4. pakāpes pneimonīts

2. pakāpes caureja vai kolīts

Ar imunitāti saistīts kolīts

3. pakāpes caureja vai kolīts OPDIVO monoterapija
- OPDIVO un ipilimumaba kombinācijaa

Terapijas izmaiņas
Devu ievadīšana jāatliek, līdz simptomi izzūd, mazinās radiogrāfiskās novirzes un pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem Pilnīgi jāpārtrauc zāļu ievadīšana Devu ievadīšana jāatliek, līdz simptomi izzūd un pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem, ja tāda nepieciešama Devu ievadīšana jāatliek, līdz izzūd simptomi un ir pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem
Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam

Ar imunitāti saistīts hepatīts
Ar imunitāti saistīts nefrīts un nieru darbības traucējumi
Ar imunitāti saistītas endokrinopātijas
Ar imunitāti saistītas nevēlamas ādas reakcijas

4. pakāpes caureja vai kolīts
2. pakāpes aspartāta aminotransferāzes (AsAT), alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās
3. vai 4. pakāpes AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās
2. vai 3. pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstināšanās
4. pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstinājums
Simptomātiska 2. vai 3. pakāpes hipotireoze, hipertireoze vai hipofizīts
2. pakāpes virsnieru mazspēja
3. pakāpes diabēts 4. pakāpes hipotireoze 4. pakāpes hipertireoze 4. pakāpes hipofizīts 3. vai 4. pakāpes virsnieru mazspēja 4. pakāpes diabēts 3. pakāpes izsitumi
4. pakāpes izsitumi

OPDIVO lietošana jāpārtrauc pavisam Zāļu ievadīšana jāatliek, līdz atjaunojušās sākotnējās laboratoriskās vērtības un pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem, ja tāda nepieciešama
Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam
Devu ievadīšana jāatliek, līdz kreatinīna līmenis sasniedzis sākotnējo līmeni un pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam
Zāļu ievadīšana jāatliek, līdz simptomi izzūd un pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem (ja nepieciešama akūtu iekaisuma simptomu gadījumā). Zāļu ievadīšana jāturpina, ja tiek veikta hormonaizstājterapijab, līdz nav nekādu simptomu
Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam
Devas ievadīšana jāatliek, līdz simptomi ir izzuduši un pabeigta terapija ar kortikosteroīdiem
Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam

6

4. tabula.

Ieteikumi par terapijas pielāgošanu gadījumos, kad tiek lietots OPDIVO vai tā kombinācija ar ipilimumabu

Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS) vai toksiska epidermas nekrolīze (TEN)

Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Citas ar imunitāti saistītās nevēlamās blakusparādības

3. pakāpes (pirmoreiz) 3. pakāpes miokardīts 4. pakāpes vai atkārtotas 3. pakāpes un nepārejošas 2. vai 3. pakāpes, lai gan ir mainīta shēma, vai arī nav iespējams kortikosteroīdu dienas devu samazināt līdz tādai, kas atbilst 10 mg prednizona vai līdzvērtīgai

Devu ievadīšana jāatliek Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam
Zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam

Piezīme. Toksicitātes smaguma pakāpes norādītas atbilstoši Nacionālā Vēža institūta Vispārējo blakusparādību

terminoloģijas kritēriju 4.0 versijai (NCI-CTCAE v4).

a

Terapijas otrās fāzes (nivolumaba monoterapijas) administrēšanas laikā pēc kombinācijas terapijas, zāļu

lietošana jāpārtrauc pavisam, ja parādās 3. pakāpes caureja vai kolīts.

b

Ieteikumi par hormonaizstājterapijas lietošanu sniegti 4.4. apakšpunktā.

OPDIVO vai tā kombinācija ar ipilimumabu pavisam jāpārtrauc lietot, ja:  rodas 4. pakāpes vai recidivējošas 3. pakāpes blakusparādības;  nepārejošas 2. vai 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības, lai gan veikti terapeitiski pasākumi.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar OPDIVO, jāiedod pacientiem paredzētā brīdinājuma kartīte un jāinformē par riskiem, kas saistīti ar OPDIVO lietošanu (skatīt arī lietošanas instrukciju).

Kad OPDIVO un ipilimumaba kombinācijas lietošanas laikā ir jāatliek viena līdzekļa devas ievadīšana, jāatliek arī otra līdzekļa ievadīšana. Ja pēc pārtraukuma tiek atsākta devu ievadīšana, jāatsāk vai nu kombinēta terapija vai OPDIVO monoterapija, individuāli novērtējot pacienta stāvokli.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija OPDIVO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem (≥65 gadi) deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par 75 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar GKPŠ, adjuvanto melanomu un pirmās izvēles NŠK ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo populāciju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populāciju farmakokinētikas (FK) rezultātiem, devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir pārāk maz, lai izdarītu secinājumus par šo pacientu grupu.

Aknu darbības traucējumi Pamatojoties uz populāciju FK rezultātiem, devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ir pārāk maz, lai izdarītu secinājumus par šo pacientu grupu. Pacientiem ar vidēji smagiem (kopējā bilirubīna koncentrācija > 1,5 x līdz 3 x pārsniedz normas

7

augšējo robežu [NAR] un jebkāda AsAT vērtība) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna koncentrācija > 3 x pārsniedz NAR un jebkāda AsAT vērtība) OPDIVO jālieto piesardzīgi.
Lietošanas veids
OPDIVO paredzēts tikai intravenozai lietošanai. Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 30 vai 60 minūšu laikā, atkarībā no devas (skatīt 2. un 3. tabulu). Infūzijai jāizmanto infūzijas sistēma ar sterilu, apirogēnu filtru, kuram ir zema olbaltumvielu saistīšanas spēja un poru izmērs ir 0,2–1,2 m.
OPDIVO nedrīkst ievadīt intravenoza spiediena vai bolus injekcijas veidā.
Kopējo OPDIVO devu infūzijas veidā var ievadīt kā 10 mg/ml šķīdumu vai atšķaidīt ar 9 mg/ml nātrija hlorīda (0,9%) šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Kad OPDIVO tiek ievadīts kombinācijā ar ipilimumabu, OPDIVO jāievada vispirms, un tajā pašā dienā jāievada arī ipilimumabs. Katrai infūzijai jāizmanto atsevišķi infūziju maisi un filtri.
Norādījumus par sagatavošanu un rīkošanos ar zālēm pirms to ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kad nivolumabs tiek lietots kombinācijā ar ipilimumabu, pirms terapijas sākšanas skatīt ipilimumaba zāļu aprakstu. Pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas ar imūnsistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības radās biežāk nekā pēc nivolumaba lietošanas monoterapijas veidā. Visbiežāk sastopamās ar imūnsistēmu saistītās nevēlamās blakusparādības izzuda pēc atbilstošas ārstēšanas, arī kortikosteroīdu lietošanas sākšanas un terapijas shēmas pielāgošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ir ziņots arī par kombinētas terapijas izraisītām ar sirdi un plaušām saistītām nevēlamām blakusparādībām, tostarp plaušu emboliju. Pacienti nepārtraukti jākontrolē attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar sirdi un plaušām, turklāt pirms terapijas sākšanas un periodiski arī tās laikā viņi jākontrolē attiecībā uz klīniskajām pazīmēm, simptomiem un novirzēm laboratoriskos izmeklējumos, kas norāda uz elektrolītu līdzsvara traucējumiem un dehidratāciju. Nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc dzīvību apdraudošu vai atkārtotu smagu sirds vai plaušu blakusparādību gadījumā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti pastāvīgi jānovēro (vismaz līdz 5 mēnešiem pēc pēdējās devas lietošanas), jo nivolumaba vai nivolumaba kombinācijas ar ipilimumabu blakusparādības var rasties jebkurā brīdī terapijas laikā vai pēc tās beigām.
Ja ir aizdomas par blakusparādību, kas saistīta ar imunitāti, jāveic atbilstoši izmeklējumi, lai apstiprinātu etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Pamatojoties uz blakusparādības smaguma pakāpi, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un jāievada kortikosteroīdi. Ja blakusparādību terapijai izmanto imūnsupresiju ar kortikosteroīdiem, tad, blakusparādībām mazinoties, jāsāk pakāpeniska, vismaz 1 mēnesi ilga kortikosteroīdu devas samazināšana. Strauja devas samazināšana var izraisīt blakusparādības pastiprināšanos vai recidīvu. Ja, neraugoties uz kortikosteroīdu lietošanu, simptomi pastiprinās vai nemazinās, jāpievieno imūnsupresīva terapija ar citiem līdzekļiem, kas nav kortikosteroīdi.
Nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu nedrīkst atsākt, kamēr pacients lieto imūnsupresīvas kortikosteroīdu devas vai citu imūnsupresīvu terapiju. Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, profilaktiski jālieto antibiotikas, lai novērstu oportūnistiskas infekcijas.
8

Nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas ievadīšana jāpārtrauc pavisam, ja smaga, ar imunitāti saistīta blakusparādība atkārtojas vai rodas jebkāda dzīvībai bīstama, ar imunitāti saistīta blakusparādība.
Ar imunitāti saistīts pneimonīts Saistībā ar nivolumaba monoterapiju vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu ir novērots smags pneimonīts vai intersticiāla plaušu slimība, tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas pneimonīta pazīmes un simptomi, piemēram, radioloģiskas izmaiņas (piemēram, perēkļveida matēta stikla tipa apēnojumi, plankumveida infiltrāti), aizdusa un hipoksija. Jāizslēdz infekcioza un ar slimību saistīta etioloģija.
Trešās vai 4. pakāpes pneimonīta gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 2–4 mg/kg metilprednizolona dienā.
Otrās pakāpes (simptomātiska) pneimonīta gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas var atsākt nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu. Ja, neraugoties uz kortikosteroīdu lietošanas uzsākšanu, simptomi pastiprinās vai nemazinās, kortikosteroīdu deva jāpalielina līdz devai, kas līdzvērtīga 2–4 mg/kg metilprednizolona dienā un nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam.
Ar imunitāti saistīts kolīts Saistībā ar nivolumaba monoterapiju vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu ir novērota smaga caureja vai kolīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas caureja un citi kolīta simptomi, piemēram, vēdersāpes un gļotas vai asinis izkārnījumos. Jāizslēdz infekcioza un ar slimību saistīta etioloģija.
Ceturtās pakāpes caurejas vai kolīta gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1– 2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Trešās pakāpes caurejas vai kolīta gadījumā nivolumaba monoterapija jāatliek un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas var atsākt nivolumaba monoterapiju. Ja, neraugoties uz kortikosteroīdu lietošanas uzsākšanu, simptomi pastiprinās vai nemazinās, nivolumaba monoterapija jāpārtrauc pavisam. Pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas novērotās 3. smaguma pakāpes caurejas dēļ terapija ir pilnībā jāpārtrauc un jāsāk lietot kortikosteroīdu devas, kas atbilst 1–2 mg/kg lielām metilprednizolona dienas devām.
Otrās pakāpes caurejas vai kolīta gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek. Ja traucējumi neizzūd, jāsāk terapija ar kortikosteroīdiem devā, kas līdzvērtīga 0,51 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas, ja tāda nepieciešama, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu var atsākt. Ja, neraugoties uz kortikosteroīdu lietošanas uzsākšanu, simptomi pastiprinās vai nemazinās, deva jāpalielina līdz devai, kas līdzvērtīga 1–2 mg/kg metilprednizolona dienā un nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam.
Ar imunitāti saistīts hepatīts Saistībā ar nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu novērots smags hepatīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas hepatīta pazīmes un simptomi, piemēram, transamināžu un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Jāizslēdz infekcioza un ar slimību saistīta etioloģija.
9

3. vai 4. pakāpes transamināžu vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā jāpārtrauc nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pavisam un jāsāk lietot kortikosteroīdus devā, kas līdzvērtīga 1–2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Otrās pakāpes transamināžu vai kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā jāatliek nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana. Ja blakusparādība neizzūd, jāsāk terapija ar kortikosteroīdiem devā, kas līdzvērtīga 0,5–1 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas, ja tāda nepieciešama, var atsākt nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu. Ja, neraugoties uz kortikosteroīdu lietošanas uzsākšanu, simptomi pastiprinās vai nemazinās, jāpalielina deva līdz devai, kas līdzvērtīga 1–2 mg/kg metilprednizolona dienā un jāpārtrauc nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pavisam.
Ar imunitāti saistīts nefrīts un nieru darbības traucējumi Saistībā ar nivolumaba monoterapijas vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu novērots smags nefrīts vai nieru darbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas nefrīta vai nieru darbības traucējumu pazīmes un simptomi. Vairumam pacientu ir asimptomātiska kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā. Jāizslēdz ar slimību saistīta etioloģija.
Ceturtās pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā gadījumā, jāpārtrauc nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pavisam un jāsāk kortikosteroīdu terapija devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Otrās vai 3. pakāpes kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā gadījumā, jāatliek nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana un jāsāk terapija ar kortikosteroīdiem devā no 0,5 līdz 1 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas var atsākt nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu. Ja, neraugoties uz kortikosteroīdu lietošanu, blakusparādība pastiprinās vai nemazinās, deva jāpalielina līdz 1–2 mg/kg metilprednizolona ekvivalenta dienā un nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāpārtrauc pavisam.
Ar imunitāti saistītas endokrinopātijas Saistībā ar nivolumaba monoterapiju vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu novērotas smagas endokrinopātijas, piemēram, hipotireoze, hipertireoze, virsnieru mazspēja (arī sekundāra virsnieru dziedzeru mazspēja), hipofizīts (arī hipopituitārisms), cukura diabēts un diabētiskā ketoacidoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti jānovēro, vai nerodas endokrinopātijas klīniskās pazīmes un simptomi un hiperglikēmija, kā arī vairogdziedzera darbības izmaiņas (terapijas sākumā, periodiski terapijas laikā un atkarībā no indikācijām, ņemot vērā klīnisko izmeklējumu rezultātus). Pacientiem var būt nogurums, galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, vēdera sāpes, neparasta vēdera izeja un hipotensija vai nespecifiski simptomi, kas var līdzināties citiem cēloņiem, piemēram, metastāzēm galvas smadzenēs vai pamatslimībai. Ja vien nav pierādīta cita etioloģija, endokrinopātijas pazīmes vai simptomi jāuzskata par saistītiem ar imunitāti.
Simptomātiskas hipotireozes gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un nepieciešamības gadījumā jāsāk vairogdziedzera hormonaizstājterapija. Simptomātiskas hipertireozes gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un, ja nepieciešams, jāsāk antitireoīdu līdzekļu lietošana. Ja ir aizdomas par akūtu vairogdziedzera iekaisumu, jāapsver kortikosteroīdu lietošana devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas nepieciešamības gadījumā var atsākt nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu. Jāturpina kontrolēt vairogdziedzera darbību, lai nodrošinātu atbilstošu hormonaizstājterapiju. Ja rodas dzīvībai bīstama hipertireoze vai hipotireoze, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pilnībā jāpārtrauc.
10

Simptomātiskas virsnieru dziedzeru 2. pakāpes mazspējas gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un nepieciešamības gadījumā jāsāk fizioloģiska kortikosteroīdu aizstājterapija. Ja rodas smaga vai dzīvībai bīstama (attiecīgi 3. vai 4. pakāpes) virsnieru dziedzeru mazspēja, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pilnībā jāpārtrauc. Jāturpina kontrolēt virsnieru darbību, lai nodrošinātu atbilstošu kortikosteroīdu aizstājterapiju.
Simptomātiska 2. vai 3. pakāpes hipofizīta gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un nepieciešamības gadījumā jāsāk hormonaizstājterapija. Ja ir aizdomas par akūtu hipofīzes iekaisumu, jāapsver kortikosteroīdu lietošana devā, kas līdzvērtīga 1-2 mg/kg metilprednizolona dienā. Ja stāvoklis uzlabojas, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas nepieciešamības gadījumā var atsākt nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu. Ja rodas dzīvībai bīstams hipofizīts, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pilnībā jāpārtrauc. Jāturpina kontrolēt hipofīzes darbību, lai turpinātu nodrošināt atbilstošu hormonaizstājterapiju.
Simptomātiska diabēta gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek un nepieciešamības gadījumā jāsāk insulīna aizstājterapija. Jāturpina glikozes kontrole asinīs, lai nodrošinātu atbilstošu insulīnterapiju. Ja rodas dzīvībai bīstams diabēts, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pilnībā jāpārtrauc.
Ar imunitāti saistītas nevēlamas ādas reakcijas Pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas, kā arī (retāk) pēc nivolumaba lietošanas monoterapijas veidā ir novēroti ļoti izteikti izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas 3. pakāpes izsitumi, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek, bet ja rodas 4. pakāpes izsitumi, tā jāpārtrauc pavisam. Smagi izsitumi jāārstē ar lielu kortikosteroīdu devu, kas līdzvērtīga 1 – 2 mg/kg metilprednizolona dienā.
Retos gadījumos ir novērots SDžS un TEN, un daži no gadījumiem ir bijuši letāli. Ja pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas rodas SDžS vai TEN simptomi vai pazīmes, šo zāļu lietošana ir jāpārtrauc un pacients izmeklēšanai un ārstēšanai jānosūta uz specializētu nodaļu. Ja pēc nivolumaba vai tā kombinācijas ar ipilimumabu lietošanas pacientam ir attīstījies SDžS vai TEN, ieteicams pilnībā pārtraukt šo zāļu lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja pacientam, kuram iepriekš bijusi smaga vai dzīvībai bīstama ādas reakcija citu imunitāti stimulējošu pretvēža līdzekļu terapijas laikā, tiek apsvērta nivolumaba lietošana, jāievēro piesardzība.
Citas ar imunitāti saistītas nevēlamas blakusparādības Mazāk nekā 1 % pacientu, kas klīniskos pētījumos ārstēti ar dažādām monoterapijas veidā lietotām nivolumaba devām vai nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu un kuriem bija dažāda veida audzēji, ziņots par šādām ar imunitāti saistītām nevēlamām blakusparādībām: pankreatīts, uveīts, demielinizācija, autoimūna neiropātija (arī sejas un sestā nerva parēze), Gijēna-Barē sindroms, myasthenia gravis, miastēniskais sindroms, aseptiskais meningīts, encefalīts, gastrīts, sarkoidoze, duodenīts, miozīts, miokardīts un rabdomiolīze. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par Fogta-KojanagiHaradas sindromu un hipoparatireozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja ir aizdomas par ar imunitāti saistītām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoši izmeklējumi, lai apstiprinātu etioloģiju vai izslēgtu citus cēloņus. Ņemot vērā blakusparādības smaguma pakāpi, nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana jāatliek vai jānozīmē kortikosteroīdi. Ja blakusparādība mazinās, pēc pakāpeniskas kortikosteroīdu devas samazināšanas nepieciešamības gadījumā var atsākt nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu. Nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana pilnīgi jāpārtrauc, ja ir jebkādas smagas ar imunitāti saistītas blakusparādības, kas atkārtojas, kā arī ja ir jebkādas dzīvībai bīstamas, ar imunitāti saistītas blakusparādības.
Retos gadījumos pēc nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas ir ziņots par miotoksicitāti (miozītu, miokardītu un rabdomiolīzi), un dažkārt šādi gadījumi ir bijuši letāli. Ja
11

pacientam attīstās miotoksicitātes pazīmes un simptomi, jāsāk rūpīga novērošana, un viņš nekavējoties jānosūta pie speciālista izmeklēšanai un ārstēšanai. Atkarībā no miotoksicitātes smaguma nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana ir uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un jāsāk atbilstoša ārstēšana.
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri ārstēti ar PD-1 inhibitoriem, ir ziņots par norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu. Ārstēšana ar nivolumabu var paaugstināt norobežota orgāna transplantāta atgrūšanas risku. Attiecībā uz šiem pacientiem ir jāapsver ieguvumi no ārstēšanas ar nivolumabu pret iespējamo orgāna atgrūšanas risku.
Ar infūziju saistītas reakcijas Pēc nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas klīniskajos pētījumos ir ziņots par smagām, ar infūziju saistītām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas vai dzīvībai bīstamas ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas infūzija jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu, ar infūziju saistītu reakciju nivolumabu vai nivolumaba un ipilimumaba kombināciju var ievadīt stingrā kontrolē, izmantojot premedikāciju saskaņā ar vietējām vadlīnijām par infūziju izraisītu reakciju profilaksi.
Slimībai specifiski brīdinājumi
Progresējuša melanoma Pacienti, kuriem sākotnēji bija funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits ≥ 2, aktīvas metastāzes galvas smadzenēs vai leptomeningeālas metastāzes, autoimūna slimība, kā arī pacienti, kas pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši sistēmiskus imūnsupresantus, tika izslēgti no nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas pivotāliem klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Pacienti, kam bija acu/acu asinsvadu apvalka melanoma, tika izslēgti no melanomas pivotāliem klīniskajiem pētījumiem. Turklāt no CA209037 pētījuma bija izslēgti pacienti, kuriem bija 4. pakāpes ar anti-CTLA-4 terapiju saistītas blakusparādības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacienti, kuriem sākotnēji bija funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits ≥ 2, ārstētas leptomeningeālas metastāzes, acu/acu asinsvadu apvalka melanoma, autoimūna slimība, vai pacienti, kuriem bija 3.-4. pakāpes ar iepriekšēju anti-CTLA-4 terapiju saistītas blakusparādības, tika iekļauti CA209172 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā datu par pacientiem, kuri pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši sistēmiskus imūnsupresantus, kā arī par pacientiem ar aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs vai leptomeningeālām metastāzēm nav, nivolumabs šajās pacientu grupās jālieto piesardzīgi, pirms tam rūpīgi apsverot iespējamo ieguvumu un risku katram pacientam individuāli.
Attiecībā pret nivolumaba terapiju PFS pagarināšanās pēc nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanas ir novērota tikai pacientiem ar vāju audzēja PD-L1 ekspresiju. OS uzlabošanās bija līdzīga starp nivolumaba terapiju kombinācijā ar ipilimumabu un nivolumaba monoterapiju pacientiem ar augstu audzēja PD-L1 ekspresiju (PD-L1 ≥ 1%). Pirms sākt kombinētu terapiju, ārstiem ieteicams rūpīgi izvērtēt konkrētā pacienta un viņa audzēja īpatnības, ņemot vērā arī novēroto kombinācijas radīto ieguvumu un toksicitāti salīdzinājumā ar nivolumaba monoterapiju (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Nivolumaba lietošana melanomas pacientiem ar strauji progresējošu slimību Pirms sākt ārstēt pacientus, kam ir strauji progresējoša slimība, ārstiem jāņem vērā, ka nivolumaba iedarbība sāksies vēlāk (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Melanomas adjuvantā terapija Nav datu par adjuvanto terapiju pacientiem ar melanomu, kuriem ir šādi riska faktori (skatīt 4.5 un 5.1. apakšpunktu)
 pacienti ar iepriekš esošu autoimūnu slimību un jebkuru stāvokli, kam nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar kortikosteroīdiem (≥ 10 mg dienā prednizona vai līdzvērtīgu) vai citām imūnsupresīvām zālēm;
 pacienti ar iepriekšēju melanomas terapiju (izņemot pacientus, kuriem ir bijusi ķirurģiska iejaukšanās, adjuvanta staru terapija pēc neiroķirurģiskās centrālās nervu sistēmas bojājumu 12

rezekcijas un iepriekšēja adjuvanta interferona lietošana, kas pabeigta ≥6 mēnešus pirms randomizācijas);  pacienti, kas iepriekš ārstēti ar anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vai anti CTLA-4 antivielām (tostarp ipilimumabu vai jebkuru citu antivielu vai zālēm, kas īpaši vērsta uz T šūnu stimulēšanu vai kontrolpunktu ceļiem);  pacienti līdz 18 gadu vecumam
Tā kā datu nav, nivolumabs šajās pacientu grupās jālieto piesardzīgi, pirms tam rūpīgi apsverot iespējamo ieguvumu un risku katram pacientam individuāli.
Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV) Pacienti, kam sākotnēji bija funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits ≥ 2, aktīvas metastāzes galvas smadzenēs vai autoimūna slimība, simptomātiska intersticiāla plaušu slimība, kā arī pacienti, kuri pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši sistēmiskus imūnsupresantus, tika izslēgti no NSŠPV pivotāliem klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Pacienti, kuriem sākotnēji bija funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits ≥ 2, tika iekļauti CA209171 pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā datu par pacientiem ar autoimūnu slimību, simptomātisku intersticiālu plaušu slimību, aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs un pacientiem, kas pirms iekļaušanās pētījumā saņēmuši sistēmiskus imūnsupresantus nav, nivolumabs šajās pacientu grupās jālieto piesardzīgi, pirms tam rūpīgi apsverot iespējamo ieguvumu un risku katram pacientam individuāli.
Pirms sākt ārstēt pacientus, kam ir sliktāki prognostiskie faktori un/vai agresīvāka slimība, ārstiem jāņem vērā, ka nivolumaba iedarbība sākas vēlāk (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstējot neplakanšūnu NSŠPV, nivolumaba grupā triju mēnešu laikā novērotais nāves gadījumu skaits bija lielāks nekā docetaksela grupā. Ar agrīnu nāvi bija saistīti sliktāki prognostiskie faktori un/vai agresīvāka slimība apvienojumā ar vāju audzēja PD-L1 ekspresiju vai tās deficītu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru šūnu karcinoma (NŠK) Pacienti, kam anamnēzē bija vai ir jebkādas metastāzes galvas smadzenēs, aktīva autoimūna slimība vai patoloģija, kas jāārstē ar sistēmiskiem imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem no klīniskajiem pētījumiem ar nivolumabu vai nivolumaba un ipilimumaba kombināciju tika izslēgti (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Tā kā trūkst datu, šajās populācijās nivolumabs vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācija jālieto piesardzīgi un tikai pēc rūpīgas individuālas iespējamā ieguvuma un riska attiecības izvērtēšanas. Klasiska Hodžkina limfoma Pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību vai simptomātisku intersticiālu plaušu slimību tika izslēgti no kHL klīniskajiem pētījumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Datu trūkuma dēļ nivolumabu šādās pacientu populācijās drīkst lietot ar piesardzību tikai pēc rūpīgas iespējamā individuālā ieguvuma un riska izvērtēšanas.
Allogēnu hematopoētisko cilmes šūnu transplantāta (HCŠT) komplikācijas klasiskas Hodžkina limfomas gadījumā Sākotnējie novērošanas rezultāti par pacientiem ar allogēnu HCŠT kHL gadījumā, kas iepriekš ārstēti ar nivolumabu, parādīja vairāk akūtas transplantāta atgrūšanas slimības (TAS) un ar transplantātu saistītas mirstības (ATSM) gadījumu skaitu, nekā tika sagaidīts. Kamēr papildus dati nav pieejami, katrā gadījumā rūpīgi jāizvērtē iespējamais ieguvums no HCŠT un iespējamais palielinātais ar transplantātu saistīto komplikāciju risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kurus ārstēja ar nivolumabu pēc allogēnas HCŠT, pēcreģistrācijas periodā ziņoja par akūtu un smagu TAS, dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Ārstēšana ar nivolumabu var palielināt smagu TAS un nāves risku pacientiem, kuriem iepriekš bija allogēna HCŠT, galvenokārt pacientiem, kuriem iepriekš bija TAS. Šiem pacientiem jāapsver ārstēšanas ar nivolumabu ieguvums, salīdzinot ar iespējamo risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
13

Galvas un kakla vēzis No GKPŠV klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti ar sākotnējo funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaitu ≥ 2, aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs vai leptomeningeālām metastāzēm, aktīvu autoimūnu slimību, patoloģijām, kuru dēļ nepieciešama sistēmiska imūnsupresija, vai pacienti, kam primārais audzējs bija degunā, rīklē vai siekalu dziedzerī (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Tā kā trūkst datu, šajās populācijās nivolumabs jālieto piesardzīgi un tikai pēc rūpīgas individuālas iespējamā ieguvuma un riska attiecības izvērtēšanas.
Pirms sākt ārstēt pacientus, kam ir sliktāki prognostiskie faktori un/vai agresīvāka slimība, ārstiem jāņem vērā, ka nivolumaba iedarbība sākas vēlāk (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ārstējot galvas un kakla vēzi, nivolumaba grupā triju mēnešu laikā novērotais nāves gadījumu skaits bija lielāks nekā docetaksela grupā. Ar pāragru nāvi saistītie faktori bija veiktspējas statuss pēc ECOG klasifikācijas, strauja slimības progresēšana iepriekš saņemtās platīna terapijas laikā un liela audzēja masa.
Urotēlija karcinoma Pacienti ar sākotnējā funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaitu 2, aktīvām metastāzēm galvas smadzenēs vai leptomeningeālām metastāzēm, aktīvu autoimūnu slimību vai patoloģijām, kuru dēļ nepieciešama sistēmiska imūnsupresija, tika izslēgti no urotēlija karcinomas klīniskajiem pētījumiem (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu). Tā kā trūkst datu, nivolumabs šajās populācijās jālieto piesardzīgi un tikai pēc rūpīgas individuālas iespējamā ieguvuma un riska attiecības izvērtēšanas.
Pacienti, kuriem jākontrolē nātrija daudzums uzturā Viens mililitrs šo zāļu satur 0,1 mmol (jeb 2,5 mg) nātrija. Tas jāņem vērā, ārstējot pacientus, kuriem jāievēro diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
Pacienta brīdinājuma kartīte Visiem ārstiem, ordinējot OPDIVO, jāiepazīstas ar ārstiem paredzēto informāciju un lietošanas norādījumiem. Ārstam ar pacientiem jāpārrunā OPDIVO terapijas lietošanas riski. Pacientiem brīdinājuma kartīte tiks nodota kopā ar katru recepti.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Nivolumabs ir cilvēka monoklonālā antiviela, tāpēc farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā monoklonālo antivielu metabolismā nav iesaistīti citohroma P450 (CYP) vai citi zāļu metabolisma enzīmi, nav paredzams, ka vienlaicīgi lietotu zāļu izraisītā šo enzīmu inhibīcija vai inducēšana varētu ietekmēt nivolumaba farmakokinētiku.
Citi mijiedarbības veidi
Sistēmiska imūnsupresija Sākotnēji, pirms nivolumaba lietošanas uzsākšanas ir jāvairās no sistēmisko kortikosteroīdu un citu imūnsupresantu lietošanas, jo ir iespējama to ietekme uz farmakodinamisko aktivitāti. Taču sistēmiskos kortikosteroīdus un citus imūnsupresantus var lietot pēc nivolumaba lietošanas uzsākšanas, lai ārstētu ar imunitāti saistītas blakusparādības. Pagaidu rezultāti liecina, ka sistēmiska imūnsupresija pēc nivolumaba terapijas uzsākšanas nekavē atbildes reakciju pret nivolumabu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par nivolumaba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku iedarbību uz embriju un augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Zināms, ka cilvēka IgG4 šķērso placentāro barjeru, un nivolumabs ir IgG4, tāpēc no mātes nivolumabs var nonākt augļa organismā. Nivolumabu grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams, ja vien klīniskais ieguvums nepārsniedz iespējamo risku. Vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās nivolumaba devas lietošanas jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
14

Barošana ar krūti Nav zināms, vai nivolumabs izdalās cilvēka pienā. Daudzas zāles, arī antivielas, var izdalīties cilvēka pienā, tāpēc nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar nivolumabu jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Pētījumi, lai novērtētu nivolumaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Tāpēc nivolumaba ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav zināma.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pamatojoties uz nivolumaba farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka tas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Iespējamo blakusparādību, piemēram, noguruma, dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu) pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus, ja vien viņi nav pārliecinājušies, ka nivolumabam nav nevēlamas ietekmes uz šīm aktivitātēm.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Nivolumabs monoterapijas veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu)
Drošuma profila kopsavilkums
Saskaņā ar apvienotajiem rezultātiem par 3 mg/kg lielu nivolumaba devu lietošanu monoterapijā dažādiem audzēju veidiem (n = 2578), ar novērošanas perioda laiku vismaz no 2,3 līdz 28 mēnešiem, visbiežāk sastopamās blakusparādības (≥ 10% pacientu) bija nogurums (30%), izsitumi (17%), nieze (13%), caureja (13%) un slikta dūša (12%). Vairums šo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpes). NSŠPV pacientus novērojot vismaz 24 mēnešus, jauni drošuma signāli nav konstatēti.
Melanomas adjuvantā terapija Datu apkopojumā par nivolumaba 3 mg/kg lietošanu monoterapijas veidā melanomas adjuvantai terapijai visbiežāk sastopamās blakusparādības (≥ 10%) bija nogurums (46%), izsitumi (29%), caureja (24% ), nieze (23%), slikta dūša (15%), artralģija (13%), skeleta-muskuļu sāpes (11%) un hipotireoze (11%). Vairumā gadījumu nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpes).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, kas saskaņā ar apvienotajiem datiem novērotas nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem (n = 2578) ir norādītas 5. tabulā. Šīs blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
15

5. tabula. Nivolumaba monoterapijas nevēlamās blakusparādības

Nivolumaba monoterapija

Infekcijas un infestācijas

Bieži

augšējo elpceļu infekcija

Retāk

pneimonijaa, bronhīts

Nav zināms

aseptisks meningītsh

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

histiocītisks nekrotizējošais limfadenīts (Kikuchi limfadenīts)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

neitropēnijaa,b

Retāk

eozinofilija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

ar infūziju saistīta reakcijac, paaugstināta jutībac

Reti

anafilaktiska reakcija

Nav zināms

norobežota orgāna transplantāta atgrūšanah, sarkoidozeh

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

hipotireoze, hipertireoze

Retāk

virsnieru mazspēja, hipopituitārisms, hipofizīts, tireoidīts, cukura diabēts

Reti

diabētiska ketoacidoze

Nav zināmi

hipoparatireozeh

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

samazināta ēstgriba

Retāk

dehidratācija, metabola acidoze

Nav zināms

audzēja sabrukšanas sindroms i

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatīts

Reti

holestāze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

perifēriska neiropātija, galvassāpes, reibonis

Retāk

Polineiropātija, autoimūna neiropātija (arī sejas un atvilcējnerva parēze)

Reti

Gijēna-Barē sindroms, demielinizācija, miastēniskais sindroms, encefalītsa,c

Acu bojājumi

Retāk

uveīts, redzes miglošanās, acu sausums

Nav zināms

Fogta-Kojanagi-Haradas sindromsh

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

tahikardija, perikarda traucējumi j

Reti

aritmija (tai skaitā ventrikulāra aritmija)d, priekškambaru mirdzēšana,

miokardītsa, f

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

hipertensija

Reti

vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

pneimonītsa, c, aizdusaa, klepus

Retāk

izsvīdums pleiras dobumā

Reti

plaušu infiltrācija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, slikta dūša

Bieži

kolītsa,stomatīts, vemšana, vēdersāpes, aizcietējums, sausa mute

Retāk

pankreatīts, gastrīts

16

Reti

divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumie, nieze

Bieži

vitiligo, sausa āda, eritēma, alopēcija

Retāk

erythema multiforme, psoriāze, rozācija, nātrene

Reti

toksiska epidermas nekrolīzea, f, Stīvensa-Džonsona sindromsa, f

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

skeleta un muskuļu sāpesg, artralģija

Retāk

reimatiskā polimialģija, artrīts

Reti

Šēgrēna sindroms, miopātija, miozīts (tai skaitā polimiozīts)a, f, rabdomiolīzea, f

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

tubulointersticiāls nefrīts, nieru mazspēja (tai skaitā akūts nieru bojājums) a, c

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums

Bieži

drudzis, tūska (tai skaitā perifēra tūska)

Retāk

sāpes, sāpes krūškurvī

Izmeklējumib

Ļoti bieži

paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, paaugstināts sārmainās

fosfatāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, hipokalciēmija, paaugstināts kreatinīna līmenis,hiperglikēmijac, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmijak, hiperkalciēmija, hiperkaliēmija, hipokaliēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija

Bieži

paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, hipoglikēmija, hipermagniēmija,

hipernatriēmija, samazināta ķermeņa masa

a

Pabeigtajos un pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos ir novēroti nāves gadījumi

b

Laboratorisko rādītāju noviržu biežums atspoguļo pacientu īpatsvaru, kuriem pasliktinājās laboratoriskie

rādītāji, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Skatīt turpmāk “Atsevišķu blakusparādību raksturojums;

laboratorisko rādītāju novirzes”.

c

Pabeigtajos un pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos ir novēroti dzīvībai bīstami gadījumi.

d

Pacientiem ar metastātisku melanomu pēc terapijas ar TLA4/BRAF inhibitoru sirds funkcijas traucējumu

grupas blakusparādību biežums neatkarīgi no cēloniskās saistības nivolumaba grupā bija lielāks nekā

ķīmijterapijas grupā, savukārt iepriekš neārstētiem pacientiem ar metastātisku melanomu nivolumaba

grupā tas bija lielāks nekā dakarbazīna grupā. Sastopamība uz 100 iedarbības pacientgadiem bija

9,3 gadījumi, salīdzinot ar 0. Nopietnu sirds patoloģiju gadījumi ir novēroti 4,9% nivolumaba grupas

pacientu, salīdzinot ar 0% pētnieka izvēlētajā grupā. Kardiālu blakusparādību biežums bija mazāks

nivolumaba grupā nekā dakarbazīna grupā iepriekš neārstētiem metastātiskas melanomas pacientiem.

Pētnieki atzina, ka neviens no šīs grupas traucējumiem, izņemot aritmiju (priekškambaru mirgošana,

tahikardija un ventrikulāra aritmija), nebija saistīts ar nivolumabu.

e

Izsitumi ir salikts termins, kas ietver makulopapulozus izsitumus, eritematozus izsitumus, niezošus

izsitumus, folikulārus izsitumus, makulārus izsitumus, masalu izsitumiem līdzīgus izsitumus,` papulozus

izsitumus, pustulozus izsitumus, papuloskvamozus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ģeneralizētus

izsitumus, eksfoliatīvus izsitumus, dermatītu, aknei līdzīgu dermatītu, alerģisku dermatītu, atopisku

dermatītu, bulozu dermatītu, eksfoliatīvu dermatītu, psoriātisku dermatītu, zāļu izraisītus izsitumus un

pemfigoīdu.

f

Novērota arī pētījumos, kuru rezultāti nav iekļauti apvienotajos datos. Sastopamība ir aprēķināta, ņemot

vērā lietošanu visas programmas garumā.

g

Skeleta un muskuļu sāpes ir salikts termins, kas ietver muguras sāpes, kaulu sāpes, skeleta un muskuļu

sāpes krūškurvī, skeleta un muskuļu diskomforta sajūtu, mialģiju, kakla sāpes, sāpes ekstremitātēs un

mugurkaulāja sāpes.

h

Ziņots pēcreģistrācijas laikā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

i

Ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā.

j

Perikarda traucējumi ir salikts termins, kas ietver perikardītu, perikarda izsvīdumu, sirds tamponādi un

Dressler sindromu.

k

Anēmija ir salikts termins, kas cita starpā ietver hemolītisko anēmiju un autoimūnu anēmiju.

Nivolumaba 3 mg/kg vispārējais drošuma profils melanomas adjuvantai terapijai (n = 452) atbilda tam, kas konstatēts, lietojot nivolumabu monoterapijas veidā dažādu veidu audzējiem.
17

Nivolumabs kombinācijā ar ipilimumabu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Drošuma profila kopsavilkums Ja nivolumabs tiek lietots kombinācijā ar ipilimumabu, pirms ārstēšanas uzsākšanas skatīt ipilimumaba zāļu aprakstu. Papildus informāciju par ipilimumaba monoterapijas drošuma profilu, lūdzu, skatiet ipilimumaba zāļu aprakstā.
Melanoma Saskaņā ar apvienotajiem datiem par nivolumaba 1 mg/kg un ipilimumaba 3 mg/kg kombinācijas lietošanu melanomas ārstēšanai (n = 448) ar novērošanas perioda laiku vismaz no 6 līdz 28 mēnešiem, visbiežākās nevēlamās blakusparādības (novērotas ≥ 10% pacientu) bija izsitumi (52%), nespēks (46%), caureja (43%), nieze (36%), slikta dūša (26%), pireksija (19%), vājāka ēstgriba (16%), hipotireoze (16%), kolīts (15%), vemšana (14%), locītavu sāpes (13%), sāpes vēderā (13%), galvassāpes (11%) un aizdusa (10%). Vairumā gadījumu nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpes).
No pacientiem, kas pētījumā CA209067 tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju, 154/313 pacientiem (49 %) 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības radās jau sākumfāzē, kad tika lietota zāļu kombinācija. Starp tiem 147 šīs grupas pacientiem, kam terapija tika turpināta monoterapijas fāzē, tās laikā 47 pacientiem (32 %) bija vismaz viena nevēlama 3. vai 4. smaguma pakāpes blakusparādība.
NŠK Saskaņā ar datu kopumu par nivolumaba 3 mg/kg un ipilimumaba 1 mg/kg kombinācijas lietošanu NŠK ārstēšanai (n = 547) ar novērošanas periodu vismaz 17,5 mēneši visbiežāk novērotās blakusparādības (≥ 10%) bija nogurums (48% ), izsitumi (34%), nieze (28%), caureja (27%), slikta dūša (20%), hipotireoze (16%), skeleta-muskuļu sāpes (15%), artralģija (14% ), samazināta apetīte (14%), drudzis (14%), vemšana (11%), hipertireoze (11%). Vairumā gadījumu nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpes).
No pacientiem, kas pētījumā CA209214 tika ārstēti, lietojot 3 mg/kg nivolumabu kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu 169/547 (31%) pirmo reizi bija 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības kombinētās fāzes uzsākšanas laikā. Starp 382 pacientiem šajā grupā, kas turpināja ārstēšanu monoterapijas fāzē, 144 (38%) bija vismaz viena 3. vai 4. pakāpes nevēlamā blakusparādība monoterapijas fāzes laikā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības, kas saskaņā ar apvienotajiem datiem novērotas pacientiem, kas ārstēti ar 1 mg/kg nivolumabu kombinācijā ar 3 mg/kg ipilimumaba (n = 448) un pacientiem, kas tika ārstēti ar 3 mg/kg nivolumabu kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu (n = 547) ir norādītas 6. tabulā. Šīs blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasēm un biežuma. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
18

6. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu

Nivolumabs 1 mg/kg kombinācijā ar ipilimumabu 3 mg/kg *

Infekcijas un infestācijas

Bieži

pneimonija, augšējo elpceļu infekcijas

Retāk Nav zināms

bronhīts aseptisks meningītsh

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

eozinofilija

Retāk

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

ar infūziju saistīta reakcija, paaugstināta jutība

Retāk

sarkoidoze

Nav zināms

norobežota orgāna transplantāta atgrūšanah

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

hipotireoze

Bieži
Retāk Nav zināmi

virsnieru dziedzeru mazspēja,
hipopituitārisms, hipofizīts, hipertireoze,
tiroidīts diabētiska ketoacidozec, cukura diabētsc hipoparatireozeh

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

samazināta ēstgriba

Bieži

dehidratācija

Retāk

Nav zināms

audzēja sabrukšanas sindroms i

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

hepatītsc

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

perifēriska neiropātija, reibonis

Retāk

Gijēna-Barē sindroms, polineiropātija, neirīts, peroneālā nerva parēze, autoimūna neiropātija (arī sejas un atvilcējnerva parēze), encefalītsc

Acu bojājumi

Bieži

uveīts, redzes miglošanās

Retāk

Nav zināms

Fogta-Kojanagi-Haradas sindromsh

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

tahikardija

Retāk Nav zināms

aritmija (tai skaitā ventrikulāra aritmija) a,d, priekškambaru mirgošana, miokardītsa, f perikarda traucējumi j

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nivolumabs 3 mg/mg kombinācijā ar ipilimumabu 1 mg/kg **
pneimonija, augšējo elpceļu infekcijas, konjunktivīts Bronhīts, aseptisks meningīts
eozinofilija ar infūziju saistīta reakcija, paaugstināta jutība
hipotireoze, hipertireoze virsnieru dziedzeru mazspējac, hipofizītsc, hipertireoze, cukura diabētsc diabētiska ketoacidozec, hipopituitārisms hipoparatireozeh samazināta ēstgriba dehidratācija metabola acidoze
hepatītsc
galvassāpes, perifēriska neiropātija, reibonis polineiropātija, autoimūna neiropātija (arī sejas un atvilcējnerva parēze), myasthenia gravisc
redzes miglošanās uveīts
tahikardija aritmija (tai skaitā ventrikulāra aritmija), miokardītsc

19

Bieži

hipertensija

hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

elpas trūkums

Bieži

pneimonītsa, c, plaušu embolijaa, klepus Pneimonīts, aizdusa, izsvīdums pleiras

dobumā, klepus

Retāk

izsvīdums pleiras dobumā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

kolītsa, caureja, vemšana, slikta dūša,

sāpes vēderā

Bieži

stomatīts, pankreatīts, aizcietējums,

sausa mute

caureja, vemšana, slikta dūša
kolīts, stomatīts, pankreatīts, vēdera sāpes, aizcietējums, sausa mute

Retāk

zarnu perforācijaa, gastrīts, duodenīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumie, nieze

Bieži

vitiligo, sausa āda, eritēma, alopēcija,

nātrene

Retāk

psoriāze

gastrīts
izsitumie, nieze sausa āda, eritēma, nātrene
Stīvensa-Džonsona sindroms, vitiligo, erythema multiforme, alopēcija, psoriāze,

Reti

toksiska epidermas nekrolīzea, f,

Stīvensa-Džonsona sindroms f

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

artralģija

Bieži

skeleta un muskuļu sāpesg

Retāk

spondiloartropātija, Šēgrēna sindroms, artrīts, miopātija, miozīts (tai skaitā polimiozīts)a, e, rabdomiolīzea, f

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

nieru mazspēja (tai skaitā akūts nieru bojājums) a,c

Retāk

tubulointersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

nogurums, drudzis

Bieži

tūska (tai skaitā perifēra tūska), sāpes

Retāk Izmeklējumib Ļoti bieži
Bieži

sāpes krūškurvī
paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna līmenis, hiperglikēmijac, hipoglikēmija, limfopēnija, leikopēnija, neitropēnija, trombocitopēnija, anēmijak, hipokalciēmija, hiperkaliēmija, hipokaliēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija hiperkalciēmija, hipermagniēmija, hipernatriēmija, samazināta ķermeņa

skeleta un muskuļu sāpesg, artralģija artrīts, muskuļu spazmas, muskuļu vājums polymyalgia rheumatica, miozīts (tai skaitā polimiozīts), rabdomiolīze
nieru mazspēja (tai skaitā akūts nieru bojājums)c tubulointersticiāls nefrīts
nogurums, dzrudzis tūska (tai skaitā perifēra tūska), sāpes, sāpes krūškurvī, drebuļi
paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts lipāzes līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, paaugstināts kreatinīna līmenis, hiperglikēmijac, hipoglikēmija, limfopēnija, leikopēnija, neitropēnijac, trombocitopēnija, anēmijak, hiperkalciēmija, hipokalciēmija hiperkaliēmija, hipokaliēmija, hipomagniēmija, hiponatriēmija
hiperkalciēmija, hipermagniēmija, samazināta ķermeņa masa

20

masa

* nivolumabs kombinācijā ar ipilimumabu pirmās 4 devās, pēc tam sekojoša nivolumaba monoterapija

melonomas gadījumā.

** nivolumabs kombinācijā ar ipilimumabu pirmās 4 devās, pēc tam sekojoša nivolumaba monoterapija

NŠK gadījumā.

a

Pabeigtajos un pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos ir novēroti nāves gadījumi

b

Laboratorisko rādītāju noviržu biežums atspoguļo pacientu īpatsvaru, kuriem pasliktinājās laboratoriskie

rādītāji, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Skatīt turpmāk “Atsevišķu blakusparādību

raksturojums;laboratorisko rādītāju novirzes”.

c

Pabeigtajos un pašlaik notiekošajos klīniskajos pētījumos ir novēroti dzīvībai bīstami gadījumi.

d

Pacientiem ar metastātisku melanomu pēc terapijas ar TLA4/BRAF inhibitoru sirds funkcijas traucējumu

grupas blakusparādību biežums neatkarīgi no cēloniskās saistības nivolumaba grupā bija lielāks nekā

ķīmijterapijas grupā, savukārt iepriekš neārstētiem pacientiem ar metastātisku melanomu nivolumaba

grupā tas bija lielāks nekā dakarbazīna grupā. Sastopamība uz 100 iedarbības pacientgadiem bija

9,3 gadījumi, salīdzinot ar 0. Nopietnu sirds patoloģiju gadījumi ir novēroti 4,9% nivolumaba grupas

pacientu, salīdzinot ar 0% pētnieka izvēlētajā grupā. Kardiālu blakusparādību biežums bija mazāks

nivolumaba grupā nekā dakarbazīna grupā iepriekš neārstētiem metastātiskas melanomas pacientiem.

Pētnieki atzina, ka neviens no šīs grupas traucējumiem, izņemot aritmiju (priekškambaru mirgošana,

tahikardija un ventrikulāra aritmija), nebija saistīts ar nivolumabu.

e

Izsitumi ir salikts termins, kas ietver makulopapulozus izsitumus, eritematozus izsitumus, niezošus

izsitumus, folikulārus izsitumus, makulārus izsitumus, masalu izsitumiem līdzīgus izsitumus,` papulozus

izsitumus, pustulozus izsitumus, papuloskvamozus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ģeneralizētus

izsitumus, eksfoliatīvus izsitumus, dermatītu, aknei līdzīgu dermatītu, alerģisku dermatītu, atopisku

dermatītu, bulozu dermatītu, eksfoliatīvu dermatītu, psoriātisku dermatītu, zāļu izraisītus izsitumus un

pemfigoīdu.

f

Novērota arī pētījumos, kuru rezultāti nav iekļauti apvienotajos datos. Sastopamība ir aprēķināta, ņemot

vērā lietošanu visas programmas garumā.

g

Skeleta un muskuļu sāpes ir salikts termins, kas ietver muguras sāpes, kaulu sāpes, skeleta un muskuļu

sāpes krūškurvī, skeleta un muskuļu diskomforta sajūtu, mialģiju, kakla sāpes, sāpes ekstremitātēs un

mugurkaulāja sāpes.

h

Ziņots pēcreģistrācijas laikā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

i

Ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā.

j

Perikarda traucējumi ir salikts termins, kas ietver perikardītu, perikarda izsvīdumu, sirds tamponādi un

Dressler sindromu.

k

Anēmija ir salikts termins, kas cita starpā ietver hemolītisko anēmiju un autoimūnu anēmiju.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums Nivolumaba vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana ir saistīta ar imūnsistēmas darbības izraisītām nevēlamām blakusparādībām. Vairumā gadījumu pēc atbilstošas ārstēšanas ar imūnsistēmas darbību saistītās nevēlamās blakusparādības izzuda. Nivolumaba un ipilimumaba kombināciju saņēmušo pacientu daļa, kam terapija bija pilnībā jāpārtrauc, bija lielāka nekā nivolumaba monoterapiju saņēmušo pacientu daļa. 7. tabulā attēlotas ar imūnsistēmu saistītu nevēlamo blakusparādību procentuālais daudzums, kuru gadījumā bija pilnībā jāpārtrauc terapija ar dozēšanas shēmu. Turklāt pacientiem, kuriem radās blakusparādības, 7. tabulā norādīts to pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem bija nepieciešamas lielas kortikosteroīdu devas (vismaz 40 mg dienā prednizona ekvivalentas devas).Šo blakusparādību ārstēšanas vadlīnijas aprakstītas 4.4. apakšpunktā.

7. tabula: Ar imunitāti saistītas nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija pilnībā jāpārtrauc

terapija vai bija nepieciešama lielu devu kortikosteroīdu lietošana ar dozēšanas shēmu

Nivolumabs 3 mg/kg Nivolumabs 1 mg/kg Nivolumabs 3 mg/kg

monoterapijas veidā kombinācijā ar 3

kombinācijā ar 1

%

mg/kg ipilimumabu mg/kg ipilimumabu

%

%

Ar imūnsistēmu saistītas

nevēlamās blakusparādības,

kuru rezultātā terapija bija

pilnībā jāpārtrauc

21

7. tabula: Ar imunitāti saistītas nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ bija pilnībā jāpārtrauc

terapija vai bija nepieciešama lielu devu kortikosteroīdu lietošana ar dozēšanas shēmu

Pneimonīts

1,2

2,0

2,2

Kolīts

0,8

16

4,0

Hepatīts

1,0

9

4,4

Nefrīts un nieru disfunkcija

0,3

1,1

1,3

Endokrinopātijas

0,1

2,7

2,9

Āda

0,3

0,9

1,5

Paaugstināta jutība / infūzijas

0,2

0

0

reakcija

Ar imūnsistēmu saistītas

nevēlamās blakusparādības,

kuru gadījumā bija

nepieciešamas lielas

kortikosteroīdu devasa,b

Pneimonīts

69

63

59

Kolīts

15

46

26

Hepatīts

21

46

35

Nefrīts un nieru disfunkcija

27

17

27

Endokrinopātijas

7

27

25

Āda

4

7

7

Paaugstināta jutība / infūzijas

20

6

9

reakcija

a

vismaz 40 mg dienā prednizona ekvivalentas devas.

b

biežums ir balstīts uz to pacientu skaitu, kam novērota ar imūnsistēmu saistīta nevēlama blakusparādība.

Ar imunitāti saistīts pneimonīts Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem pneimonīta (arī intersticiālas plaušu slimības un plaušu infiltrātu) sastopamība bija 3,4% (87/2578). Vairumā gadījumu tika novērota 1. vai 2. smaguma pakāpes slimība – attiecīgi 0,8% (21/2578) un 1,7% (44/2578) pacientu. 3. un 4. smaguma pakāpes slimība tika novērota attiecīgi 0,7% (19/2578) un < 0,1% (1/2578) pacientu. Šajos pētījumos par 5. smaguma pakāpes gadījumu ziņots < 0,1% (2/2578) pecientu. Mediānais laiks līdz slimības sākumam bija 3,6 mēneši (0,2–19,6). Uzlabošanās bija 63 pacientiem (72,4%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 6,1 nedēļa (0,1+–96,7+); + apzīmē cenzētu novērojumu.

Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju melanomas ārstēšanai, pneimonīta (arī intersticiālas plaušu slimības) sastopamība bija 7,8 % (35/448). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) un 0,2% (1/448) pacientu. Vienā gadījumā 3. smaguma pakāpes pneimonīts 11 dienu laikā saasinājās, un tam bija letāls iznākums. Mediānais laiks līdz pneimonīta sākumam bija 2,6 mēneši (0,7–12,6). Uzlabošanās bija 33 pacientiem (94,3%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija bija 6,1 nedēļa (0,3–35,1).

Pacientiem, kas lietoja nivolumabu 3 mg/kg kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu NŠK gadījumā, pneimonīta, tai skaitā intersticiālās plaušu slimības, sastopamība bija 6,2% (34/547). Par 2. un 3. smaguma pakāpes gadījumiem tika ziņots attiecīgi 3,1% (17/547) un 1,1% (6/547) pacientu. Šajā pētījumā netika ziņots par 4. vai 5. pakāpes gadījumiem. Mediānais laiks līdz sākumam bija 2,6 mēneši (robežās no 0,25 līdz 20,6). Uzlabošanās bija 31 pacientam (91,2%) un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 6,1 nedēļa (diapazons: 0,7-85,9+).

Ar imunitāti saistīts kolīts Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem caurejas, kolīta vai biežas vēdera izejas sastopamība bija 13,1% (339/2578). Vairumā gadījumu tika novērota 1. vai 2. smaguma pakāpes caureja vai kolīts – attiecīgi 8,5% (220/2578) un 3,0% (78/2578) pacientu. 3. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti 1,43% (41/2578) pacientu. Šajos pētījumos nav ziņots ne par vienu 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumu. Mediānais laiks līdz sākumam bija 1,48 mēneši (0,0–
22

26,6). Uzlabošanās bija 296 pacientiem (88,1%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 2,1 nedēļa (0,1–124,4+).
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju melanomas ārstēšanai, caurejas un kolīta sastopamība bija 46,7% (209/448). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) un 0,4% (2/448) pacientu. Par 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz kolīta sākumam bija 1,2 mēneši (0,0–22,6). Uzlabošanās bija 186 pacientiem (89,4%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 3,0 nedēļas (0,1–159,4+).
Pacientiem, kuri tika ārstēti, lietojot nivolumabu 3 mg/kg kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu NŠK gadījumā, caurejas vai kolīta sastopamība bija 28,2% (154/547). Par 2. un 3. smaguma pakāpes gadījumiem tika ziņots attiecīgi 10,4% (57/547) un 4,9% (27/547) pacientu. Par 4. vai 5. pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz sākumam bija 1,2 mēneši (diapazons: 0,0-24,7). Uzlabošanās bija 140 pacientiem (91,5%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 2,4 nedēļas (diapazons: 0,1-103,1+).
Ar imunitāti saistīts hepatīts Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem aknu darbības analīžu rezultātu izmaiņu sastopamība bija 6,7% (173/2578). Vairumā gadījumu tika novērotas 1. vai 2. smaguma pakāpes izmaiņas – attiecīgi 3,5% (91/2578) un 1,2% (32/2578) pacientu. 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 1,6% (41/2578) un 0,3% (9/2578) pacientu. Šajos pētījumos nav ziņots ne par vienu 5. smaguma pakāpes gadījumu. Mediānais laiks līdz hepatīta sākumam bija bija 2,1mēnesis (0,0–27,6). Uzlabošanās bija 132 pacientiem (76,7%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 5,9 nedēļas (0,1–82,6+).
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju melanomas ārstēšanai, aknu darbības analīžu rezultātu anomāliju sastopamība bija 29,5% (132/448). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) un 1,8% (8/448) pacientu. Par 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz traucējumu sākumam bija 1,5 mēneši (0,0–30,1). Uzlabošanās bija 124 pacientiem (93,9%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 5,1 nedēļa (0,1–106,9).
Pacientiem, kuri tika ārstēti, lietojot nivolumaba 3 mg/kg un 1 mg/kg ipilimumaba kombināciju NŠK gadījumā, aknu darbības analīžu rezultātu anomāliju sastopamība bija 18,5% (101/547). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) un 1,6% (9/547) pacientu. Par 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz traucējumu sākumam bija 2,0 mēneši (diapazons: 0,4-26,8). Uzlabošanās bija 86 pacientiem (85,1%) un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 6,1 nedēļa (diapazons: 0,1+ -82,9+).
Ar imunitāti saistīts nefrīts un nieru darbības traucējumi Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem nefrīta vai nieru darbības traucējumu sastopamība bija 2,8% (71/2578). Vairumā gadījumu tika novērots 1. vai 2. smaguma pakāpes nefrīts vai nieru darbības traucējumi – attiecīgi 1,6% (41/2578) un 0,7% (18/2578) pacientu. 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 0,4% (11/2578) un < 0,1% (1/2578) pacientu. Šajos pētījumos nav ziņots ne par vienu 5. smaguma pakāpes nefrīta vai nieru darbības traucējumu gadījumu. Mediānais laiks līdz nefrīta vai nieru darbības traucējumu sākumam bija bija 2,3 mēneši (0,0–18,2). Uzlabošanās bija 42 pacientiem (61,8%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 12,1 nedēļa (0,3-79,1).
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju melanomas ārstēšanai, nefrīta vai nieru darbības traucējumu sastopamība bija 5,1% (23/448). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) un 0,7% (3/448) pacientu. Par 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz traucējumu sākumam bija 2,6 mēneši (0,5–21,8). Uzlabošanās bija 21 pacientam (91,3%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 2,1 nedēļa (0,1–125,1+).
23

Pacientiem, kuri tika ārstēti, lietojot nivolumaba 3 mg/kg un 1 mg/kg ipilimumaba kombināciju NŠK gadījumā, nefrīta un nieru darbības traucējumu sastopamība bija 8,8% (48/547). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) un 0,5% (3/547) pacientu. Par 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz traucējumu sākumam bija 2,1 mēneši (diapazons: 0,0-16,1). Uzlabošanās bija 37 pacientiem (77,1%) un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 13,2 nedēļas (diapazons: 0,1+ -106,0+).
Ar imunitāti saistītas endokrinopātijas Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem vairogdziedzera darbības traucējumu (arī hipotireozes un hipertireozes) sastopamība bija 9,6% (248/2578). Vairumā gadījumu tika novēroti 1. vai 2. smaguma pakāpes traucējumi – attiecīgi 4,2% (107/2578) un 5,4% (139/2578) pacientu. Vairogdziedzera darbības 3. smaguma pakāpes traucējumi tika novēroti < 0,1% (2/2578) pacientu. Ir ziņots par hipofizītu (pa vienam 1., pa diviem 2., pa vienam 4. smaguma pakāpes gadījumam un pieciem 3. smaguma pakāpes gadījumiem), hipopituitārismu (četriem 2. smaguma pakāpes un vienu 3. smaguma pakāpes gadījumu), virsnieru dziedzeru mazspēju (tostarp sekundāru virsnieru garozas mazspēju) (viens 1. smaguma pakāpes gadījums, deviņi 2. smaguma pakāpes gadījumi un pieci 3. smaguma pakāpes gadījumi), cukura diabētu (tostarp 1. tipa cukura diabēts) (trīs 2.pakāpes un viens 3. smaguma pakāpes gadījums) un diabētisku ketoacidozi (divi 3. smaguma pakāpes gadījumi). Šajos pētījumos nav ziņots ne par vienu 5. smaguma pakāpes gadījumu. Mediānais laiks līdz šo endokrinopātiju sākumam bija 2,8 mēneši (0,3–29,1). Uzlabošanās bija 117 pacientiem (42,9%). Laiks līdz uzlabojumam bija no 0,4 līdz 144,1+ nedēļai.
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju melanoma ārstēšanai, caurejas un kolīta sastopamība bija 25,2% (113/448). Vairogdziedzera 2. un 3. smaguma pakāpes darbības traucējumi tika novēroti attiecīgi 14,5% (65/448) un 1,3% (6/448) pacientu. 2. un 3. smaguma pakāpes hipofizīts (tostarp limfocitārs hipofizīts) bija attiecīgi 5,8% (26/448) un 2,0% (9/448) pacientu. 2. un 3. smaguma pakāpes hipopituitārisms bija attiecīgi 0,4% (2/448) un 0,7% (3/448) pacientu. 2., 3. un 4. pakāpes virsnieru mazspēju (tostarp sekundāru virsnieru mazspēju) novēroja attiecīgi 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) un 0,2% (1/448) pacientu. 1., 2., 3. un 4. smaguma pakāpes cukura diabēts un 4. smaguma pakāpes diabētiska ketoacidoze tika novērota pa 0,2% (1/448) pacientu. Par 5. smaguma pakāpes endokrinopātijām nav ziņots. Mediānais laiks līdz endokrinopātiju sākumama bija 1,9 mēneši (0,0–28,1). Uzlabošanās bija 64 pacientiem (45,4%), un tā notika pēc 0,4–155,4+ nedēļām.
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot nivolumabu 3 mg/kg kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu NŠK gadījumā, vairogdziedzera darbības traucējumu sastopamība bija 27,2% (149/547). Par 2. un 3. smaguma pakāpes vairogdziedzera darbības traucējumiem tika ziņots attiecīgi 15,7% (86/547) un 1,3% (7/547) pacientu. Ir ziņots par hipofizītu 4,0% pacientu (22/547). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) un 0,4% (2/547) pacientu. 2. pakāpes hipopituitārisms bija 0,4% pacientu (2/547). 2., 3. un 4. smaguma pakāpes virsnieru mazspēju (tostarp sekundāru virsnieru garozas mazspēju) novēroja attiecīgi 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) un 0,4% (2/547) pacientu. Tika ziņots par cukura diabētu, tostarp 1. tipa cukura diabētu (trīs 2.pakāpes, divi 3.pakāpes un trīs 4.smaguma pakāpes gadījumi) un diabētisku ketoacidozi (viens 4. smaguma pakāpes gadījums). Par 5. smaguma pakāpes endokrinopātiju nav ziņots. Mediānais laiks līdz šo endokrinopātiju sākumam bija 1,9 mēneši (diapazons: 0,0-22,3). Uzlabošanās bija 76 pacientiem (42,7%). Laiks līdz uzlabojumam bija no 0,4 līdz 130,3+ nedēļai.
Ar imunitāti saistītas nevēlamas ādas reakcijas Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem izsitumu sastopamība bija 26,4% (680/2578). Vairumā gadījumu tika novēroti 1. smaguma pakāpes izsitumi – 20,1% (518/2578) pacientu. 2. un 3. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 5,1% (131/2578) un 1,2% (31/2578) pacientu. Šajos pētījumos netika ziņots ne par vienu 4. vai 5. pakāpes gadījumu. Mediānais laiks, pēc kura radās izsitumi, bija bija 1,4 mēneši (0,0–27,9). Uzlabošanās bija 428 pacientiem (63,8%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 17,1 nedēļa (0,1-150,0+).
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju melanomas ārstēšanai, izsitumu sastopamība bija 65,0% (291/448). 2. un 3. smaguma pakāpes
24

gadījumi tika novēroti attiecīgi 20,3% (91/448) un 7,6% (34/448) pacientu. Par 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz izsitumu parādīšanās bija 0,5 mēneši (0,0–19,4). Uzlabošanās bija 191 pacientam (65,9%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 11,4 nedēļas (0,1– 150,1+).
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot nivolumabu 3 mg/kg kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu NŠK gadījumā, izsitumu sastopamība bija 48,8% (267/547). 2. un 3. pakāpes gadījumi tika novēroti attiecīgi 13,7% (75/547) un 3,7% (20/547) pacientu. Par 4. vai 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Mediānais laiks līdz sākumam bija 0,9 mēneši (diapazons: 0,0-17,9). Uzlabošanās bija 192 pacientiem (72,2%), un mediānais laiks līdz uzlabojumam bija 11,6 nedēļas (diapazons: 0,1-126,7 +).
Ir novēroti reti SDžS un TEN gadījumi, daži arī letāli (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ar infūziju saistītas reakcijas Nivolumaba monoterapiju saņēmušajiem pacientiem paaugstinātas jutības vai infūziju izraisītu reakciju sastopamība bija 4,7% (121/2578). Tika novēroti arī seši 3. un divi 4. smaguma pakāpes gadījumi.
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju, paaugstinātas jutības vai infūziju izraisītu reakciju sastopamība bija 3,8% (17/448). Visas reakcijas bija 1. vai 2. smaguma pakāpes. 2. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti 2,2% (10/448) pacientu. Par 3.–5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots.
Pacientiem, kas tika ārstēti, lietojot nivolumabu 3 mg/kg kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu, paaugstinātas jutības / infūzijas reakciju sastopamība bija 4,0% (22/547); visas reakcijas bija 1. vai 2. smaguma pakāpes. 2. smaguma pakāpes gadījumi tika novēroti 2,4% (13/547) pacientu. Par 3.– 5. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots.
Allogēna HCŠT komplikācijas klasiskas Hodžkina limfomas gadījumā Ziņots par TAS strauju sākumu pacientiem, kuru lietoja nivolumabu pirms un pēc allogēnās HŠCT (skatīt 4.4. apakšpunktu). No 49 novērtētajiem pacientiem no diviem kHL pētījumiem, kuriem veica allogēnu HCŠT pēc nivolumaba monoterapijas pārtraukšanas, akūtu 3. vai 4. pakāpes TAS novēroja 13 no 49 pacientiem (26,5%). Hiperakūtu TAS, ko definēja kā akūtu TAS, kas radās 14 dienu laikā pēc cilmes šūnu infūzijas, novēroja trim pacientiem (6%). Febrilu sindromu, kad bija nepieciešama steroīdu lietošana, bez identificēta infekcioza cēloņa novēroja sešiem pacientiem (12%) pirmo 6 nedēļu laikā pēc transplantācijas, un trim pacientiem bija atbildes reakcija uz steroīdiem. Venookluzīva aknu slimība radās vienam pacientam, kurš nomira no TAS un vairāku orgānu mazspējas. Deviņi no 49 pacientiem (18,4%) nomira no komplikācijām pēc allogēnas HCŠT, ko veica pēc nivolumaba lietošanas. 49 pacientiem novērošanas laika mediāna no sekojošās allogēnās HCŠT bija 5,6 mēneši (diapazons: 0–19 mēneši).
Laboratorisko rādītāju novirzes To nivolumaba monoterapiju saņēmušo pacientu daļa, kam salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā tika novērotas laboratorisko analīžu rādītāju 3. vai 4. smaguma pakāpes izmaiņas, bija šāda: 5,2% pacientu tika novērota anēmija (visos gadījumos tā bija 3. pakāpes), 1,0% pacientu tika novērota trombocitopēnija, 1,0% leikopēnija, 10,0% pacientu tika novērota limfopēnija, 1,1% pacientu tika novērota neitropēnija, 2,1% pacientu tika novērots paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, 2,7% pacientu tika novērots paaugstināts AsAT līmenis, 2,2% pacientu tika novērots paaugstināts AlAT līmenis, 1,2% pacientu tika novērots paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis, 0,9% pacientu tika novērots paaugstināts kreatinīna līmenis, 3,8% pacientu hiperglikēmija, 1,0% pacientu hipoglikēmija, 3,5% pacientu tika novērots paaugstināts amilāzes līmenis, 7,9% pacientu tika novērots paaugstināts lipāzes līmenis, 6,4% pacientu tika novērota hiponatriēmija, 1,8% pacientu tika novērota hiperkaliēmija, 1,5% pacientu tika novērota hipokaliēmija, 1,2% pacientu tika novērota hiperkalciēmija, 0,7% pacientu tika novērota hipermagniēmija, 0,5% pacientu tika novērota hipomagniēmija, 0,7% pacientu tika novērota hipokalciēmijaun 0,1% pacientu tika novērota hipernatriēmija.
25

To ar 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg ipilimumaba kombināciju ārstēto pacientu daļa melanomas gadījumā, kam salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā laboratorisko analīžu parametri pastiprinājās līdz 3. vai 4. smaguma pakāpei, bija šāda: 2,8% pacientu saistībā ar anēmiju (visi gadījumi bija 3. smaguma pakāpes), 1,2% pacientu saistībā ar trombocitopēniju, 0,5% pacientu saistībā ar leikopēniju, 6,7% pacientu saistībā ar limfopēniju, 0,7% pacientu saistībā ar neitropēniju, 4,3% pacientu saistībā ar sārmainās fosfatāzes līmeni, 12,4% pacientu saistībā ar paaugstinātu AsAT līmeni, 15,3% pacientu saistībā ar paaugstinātu AlAT līmeni, 1,2% pacientu saistībā ar paaugstinātu kopējā bilirubīna līmeni, 2,4% pacientu saistībā ar paaugstinātu kreatinīna līmeni, 5,3% pacientu hiperglikēmiju, 8,7% pacientu saistībā ar paaugstinātu amilāzes līmeni, 19,5% pacientu saistībā ar paaugstinātu lipāzes līmeni, 1,2% pacientu saistībā ar hipokalciēmiju, 0,2% pacientu saistībā ar hipernatriēmiju un hiperkalciēmiju, 0,5% pacientu saistībā ar hiperkaliēmiju, 0,3% pacientu saistībā ar hipermagniēmiju un , 4,8% pacientu saistībā ar hipokaliēmiju un 9,5% pacientu saistībā ar hiponatriēmiju.
To ar nivolumaba 1 mg/kg un ipilimumaba 3 mg/kg kombināciju ārstēto pacientu daļa NŠK gadījumā, kam salīdzinājumā ar stāvokli pētījuma sākumā laboratorisko analīžu parametri pastiprinājās līdz 3. vai 4. smaguma pakāpei, bija šāda: 3,0% pacientu saistībā ar anēmiju (visi gadījumi bija 3. smaguma pakāpes), 0,7% pacientu saistībā ar trombocitopēniju, 0,6% pacientu saistībā ar leikopēniju, 5,1% pacientu saistībā ar limfopēniju, 1,1% pacientu saistībā ar neitropēniju, 2,0% pacientu saistībā ar paaugstinātu sārmainās fosfatāzes līmeni, 4,8% pacientu saistībā ar paaugstinātu AsAT līmeni, 6,5% pacientu saistībā ar paaugstinātu AlAT līmeni, 1,1% pacientu saistībā ar paaugstinātu kopējā bilirubīna līmeni, 2,1% pacientu saistībā ar paaugstinātu kreatinīna līmeni, 7,2% pacientu saistībā ar hiperglikēmiju, 1,8% pacientu ar hipoglikēmiju, 12,2% pacientu saistībā ar paaugstinātu amilāzes līmeni, 20,1% pacientu saistībā ar paaugstinātu lipāzes līmeni, 0,4% pacientu saistībā ar hipokalciēmiju, 1,3% pacientu saistībā ar hiperkalciēmiju, 2,4% pacientu ar hiperkaliēmiju, 1,1% pacientu saistībā ar hipermagniēmiju, 0,4% hipomagniēmijas gadījumā 1,9% hipokaliēmijai un 9,9% hiponatriēmijai.
Imunogenitāte No 2022 pacientiem, kuri ik pēc divām nedēļām tika ārstēti ar 3 mg/kg lielām monoterapijas veidā lietotām nivolumaba devām un bija vērtējami attiecībā uz tā antivielu klātbūtni, 231 pacientam (11,4%) tika atklātas terapijas izraisītas nivolumaba antivielas, bet piecpadsmit pacientiem (0,7%) tika atklātas neitralizējošas antivielas.
No tiempacientiem, kas tika ārstēti, lietojot nivolumaba un ipilimumaba kombināciju, un bija vērtējami attiecībā uz nivolumaba antivielu klātbūtni, nivolumaba antivielu klātbūtnes biežums bija 26%, lietojot 3 mg/kg nivolumabu un 1 mg/kg ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām, un 37,8%, lietojot 1 mg/kg nivolumabu un 3 mg/kg ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām. Nivolumaba neitralizējošo antivielu sastopamība bija 0,5%, lietojot 3 mg/kg nivolumabu un 1 mg/kg ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām, un 4,6%, lietojot 1 mg/kg nivolumabu un 3 mg/kg ipilimumabu ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem, kuri vērtējami attiecībā uz ipilimumaba antivielu klātbūtni, ipilimumaba antivielu klātbūtnes sastopamība bija no 6,3 līdz 8,4%, bet neitralizējošās antivielas pret ipilimumabu bija robežās no 0 līdz 0,3%.
Lai gan nivolumaba antivielu klātbūtnē par 20% pastiprinājās nivolumaba klīrenss, pamatojoties uz farmakokinētikas un ekspozīcijas-atbildes reakcijas analīzes rezultātiem, gan monoterapijā, gan kombinācijas lietošanas gadījumā nivolumaba antivielu klātbūtne nebija saistīta ar efektivitātes zudumu vai toksicitātes pārmaiņām.
Gados vecāki cilvēki Nav ziņots par vispārējām drošuma atšķirībām starp gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 gadi) un jaunākiem pacientiem (< 65 gadi). Dati par 75 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar GKPŠV un adjuvanto melanomu ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati par 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar kHLir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo populāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
26

Aknu vai nieru darbības traucējumi Neplakanšūnu NSŠPV pētījumā (CA209057) drošuma profils pacientiem, kuriem sākotnēji bija nieru vai aknu darbības traucējumi, bija līdzīgi kā vispārējā populācijā. Nelielo paraugkopu izmēru dēļ apakšgrupās šie rezultāti jāinterpretē piesardzīgi.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīnisko pētījumu laikā par pārdozēšanas gadījumiem nav ziņots. Pārdozēšanas gadījumā pacienti ir rūpīgi jāvēro, vai nerodas blakusparādību pazīmes vai simptomi, un nekavējoties jānodrošina atbilstoša simptomātiska ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas. ATĶ kods: L01XC17.
Darbības mehānisms Nivolumabs ir cilvēka imūnglobulīna G4 (IgG4) monoklonāla antiviela (HuMAb), kas saistās ar programmētās nāves-1 (programmed death-1, PD-1) receptoru un bloķē tā mijiedarbību ar PD-L1 un PD-L2. PD-1 receptors negatīvi regulē T šūnu aktivitāti, kas, kā pierādīts, piedalās T šūnu imūnās atbildes reakcijas kontrolē. PD-1 saistīšanās ar ligandiem PD-L1 un PD-L2, kas ir eksprimēti antigēnprezentējošās šūnās un var ekspresēties audzējā vai citās šūnās audzēja mikrovidē, izraisa T šūnu proliferācijas un citokīnu sekrēcijas nomākumu. Nivolumabs pastiprina T šūnu atbildes reakciju, tai skaitā pretaudzēju atbildes reakciju, bloķējot PD-1 saistīšanos pie PD-L1 un PD-L2 ligandiem. Sinģenētiskos peles modeļos PD-1 aktivitātes bloķēšana izraisīja samazinātu audzēja augšanu.
Nivolumaba (PD-1 antiviela) un ipilimumaba (CTLA-4 antiviela) pastarpinātā inhibīcija izraisa metastātiskas melanomas pretvēža atbildes reakcijas uzlabošanos. Sinģenētiskām modeļpelēm dubultā PD-1 un CTLA-4 blokāde ir izraisījusi sinerģisku pretvēža aktivitāti.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pamatojoties uz devas/iedarbības efektivitātes un drošuma attiecību modelēšanu, nav klīniski nozīmīgas drošuma un efektivitātes atšķirības starp nivolumaba devu 240 mg ik pēc 2 nedēļām un 3 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. Turklāt, pamatojoties uz šīm attiecībām, nebija novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības starp nivolumaba devu 480 mg ik pēc 4 nedēļām un 3 mg/kg ik pēc 2 nedēļām progresējošas melanomas un NŠK gadījumā.
Melanoma
Progresējošas melanomas ārstēšana
Randomizēts 3. fāzes pētījums, salīdzinājums ar dakarbazīnu (CA209066) Nivolumaba 3 mg/kg lietošanas drošumu un efektivitāti progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanā vērtēja 3. fāzes, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (CA209066). Pētījumā piedalījās pieauguši pacienti (18 g.v. un vecāki) ar apstiprinātu, iepriekš neārstētu, 3. vai 4. pakāpes BRAF savvaļas tipa melanomu un funkcionalitātes statusa novērtējumu
27

pēc ECOG kritērijiem 0 vai 1. Pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību, acu melanomu vai aktīvām galvas smadzeņu vai leptomeningeālām metastāzēm tika izslēgti no šī pētījuma. Pavisam 418 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu nivolumabu (n = 210) intravenozi 60 minūtēs pa 3 mg/kg reizi 2 nedēļās, vai dakarbazīnu (n = 208) 1000 mg/m2 reizi 3 nedēļās. Randomizācija tika stratificēta pēc audzēja PD-L1 statusa un M stadijas (M0/M1a/M1b, salīdzinot ar M1c). Ārstēšanu turpināja tik ilgi, kamēr novēroja klīnisku ieguvumu vai kamēr terapija vairs nebija panesama. Ārstēšanu pēc slimības progresēšanas atļāva pacientiem, kuriem bija klīnisks ieguvums un kuriem nebija nozīmīgu pētāmo zāļu izraisītu blakusparādību atbilstoši pētnieka vērtējumam. Audzēja novērtējumu atbilstoši Norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritērijiem (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1. versijai) veica 9 nedēļas pēc randomizācijas un pirmo gadu turpināja reizi 6 nedēļās, bet pēc tam reizi 12 nedēļās. Primārā efektivitātes mērķa kritērijs bija OS. Galvenā sekundārā efektivitātes mērķa kritērijs bija pētnieka vērtētā PFS un objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate, ORR). Sākotnējie raksturlielumi abās grupās bija līdzsvaroti. Mediānais vecums bija 65 gadi (diapazons: 18-87), 59% bija vīrieši un 99,5% bija baltās rases pārstāvji. Vairumam pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits bija 0 (64%) vai 1 (34%). Sešdesmit vienam procentam pacientu pētījuma sākumā bija M1c stadijas slimība. Septiņdesmit četriem procentiem pacientu bija ādas melanoma un 11% bija gļotādas melanoma; 35% pacientu bija PD-L1 pozitīva melanoma (>5% audzēja šūnu membrānas ekspresija). Sešpadsmit procenti pacientu iepriekš bija saņēmuši adjuvantu terapiju; biežāk lietotā adjuvantā terapija bija interferons (9%). Četriem procentiem pacientu anamnēzē bija metastāzes galvas smadzenēs un 37% pacientu sākotnējais LDH līmenis, iestājoties pētījumā, pārsniedza NAR. Kaplana-Meijera OS līknes parādītas 1. attēlā.
28

1. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes (CA209066)

Dzīvildzes varbūtība

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits Nivolumabs

210

185

150

105

45

8

0

Dakarbazīns

208

177

123

82

22

3

0

──∆─── Nivolumabs (gadījumi: 50/210), mediāna un 95% TI: NA - - - - - - Dakarbazīns (gadījumi: 96/208), mediāna un 95% TI: 10,84 (9,33, 12,09)

Novērotais ar OS saistītais ieguvums pastāvīgi tika novērots visās pacientu apakšgrupās, arī tajās, kas bija definētas pēc sākotnējā funkcionālā stāvokļa novērtējuma pēc ECOG klasifikācijas, M stadijas, smadzeņu metastāzēm anamnēzē un LDH sākotnējā līmeņa. Ar dzīvildzi saistīts ieguvums tika novērots neatkarīgi no tā, vai pacientiem bija PD-L1 pozitīvs vai PD-L1 negatīvs audzējs (audzēju membrānu ekspresija pārsniedza vai nepārsniedza 5 vai 10% robežvērtību). Pieejamie dati liecina, ka nivolumaba iedarbība ir tik ļoti aizkavēta, ka tam, lai kļūtu redzams nivolumaba pārākums salīdzinājumā ar ķīmijterapiju, var būt vajadzīgi 2–3 mēneši.

Efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 8. tabulā.

29

8. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti (CA209066)

nivolumabs

(n = 210)

Kopējā dzīvildze

Gadījumi

50 (23,8%)

Riska attiecība

0,42

99,79% TI

(0,25; 0,73)

95% TI

(0,30; 0,60)

p vērtība

< 0,0001

dakarbazīns (n = 208)
96 (46,2%)

Mediāna (95 % TI) Radītājs (95 % TI)
Pēc 6 mēnešiem Pēc 12 mēnešiem
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi Riska attiecība 95% TI p vērtība

Nav sasniegts

10,8 (9,33; 12,09)

84,1 (78,3; 88,5) 72,9 (65,5; 78,9)

71,8 (64,9; 77,6) 42,1 (33,0; 50,9)

108 (51,4%) 0,43
(0,34, 0,56) < 0,0001

163 (78,4%)

Mediāna (95 % TI) Rādītājs (95 % TI)
Pēc 6 mēnešiem Pēc 12 mēnešiem

5,1 (3,48; 10,81)
48,0 (40,8; 54,9) 41,8 (34,0; 49,3)

2,2 (2,10; 2,40)
18,5 (13,1; 24,6) NP

Objektīva atbildes reakcija (95% TI)
Izredžu attiecība (95% TI) p-vērtība

84 (40,0%)

29

(33,3; 47,0)

4,06 (2,52; 6,54)

< 0,0001

(13,9%) (9,5; 19,4)

Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Stabila slimība (SD)

16 (7,6%) 68 (32,4%) 35 (16,7%)

2 (1,0%) 27 (13,0%) 46 (22,1%)

Mediānais atbildes reakcijas ilgums Mēneši (diapazons)

Nav sasniegts (0+ - 12,5+)

6,0 (1,1 - 10,0+)

Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai Mēneši (diapazons)
“+” apzīmē cenzētu novērojumu.

2,1 (1,2 - 7,6)

2,1 (1,8 - 3,6)

Randomizēts 3. fāzes pētījums – salīdzinājums ar ķīmijterapiju (CA209037) Nivolumaba 3 mg/kg drošums un efektivitāte, lietojot to progresējošas (neoperējamas vai metastātiskas) melanomas terapijā, tika vērtēta randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā (CA209037). Pētījumā piedalījās pieauguši pacienti, kuriem slimība bija progresējusi ipilimumaba terapijas laikā vai pēc tās un tad, ja pacientiem ar BRAF V600 pozitīvu mutāciju slimība bija progresējusi arī BRAF kināzes inhibitoru terapijas laikā vai pēc tās. Pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību, acu melanomu, aktīvām smadzeņu vai leptomeningeālām metastāzēm vai zināmu iepriekšēju, ar ipilimumaba lietošanu saistītu, augstas pakāpes (4. pakāpes atbilstoši CTCAE v4.0) blakusparādību anamnēzē, izņemot pārgājušu sliktu dūšu, nogurumu, ar infūziju saistītu reakciju vai endokrinopātijām, tika izslēgti no pētījuma.

Pavisam 405 pacienti tika randomizēti, lai saņem vai nu nivolumaba terapijau (n = 272), ko ievadīja intravenozi 60 minūtēs 3 mg/kg devā ik pēc 2 nedēļām, vai ķīmijterapiju (n = 133), kas pēc pētnieka ieskatiem tika veikta vai nu ar dakarbazīnu (1000 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām), vai ar karboplatīnu (AUC 6 ik pēc 3 nedēļām) un paklitakselu (175 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Randomizācija bija stratificēta pēc BRAF un audzēja PD-L1 statusa un labākās atbildes reakcijas uz iepriekš lietotu ipilimumabu.

30

Divi primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pirmajiem 120 ar nivolumabu ārstētajiem pacientiem apstiprinātais ORR, ko noteica neatkarīga radioloģijas pārbaudes komisija (independent radiology review committee, IRRC) atbilstoši RECIST 1.1 versijai, un OS salīdzinājums nivolumaba un ķīmijterapijas grupās. Papildu kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums un rašanās ātrums.

Vecuma mediāna bija 60 gadi (diapazons: 23–88). Sešdesmit četri procenti pacientu bija vīrieši, un 98% bija baltās rases pārstāvji. ECOG novērtējuma punktu skaits 61% pacientu bija 0 un 39% pacientu bija 1. Lielākajai daļai pacientu (75%), iestājoties pētījumā, slimība bija M1c stadijā. Septiņdesmit trīs procentiem pacientu bija ādas melanoma, bet 10% pacientu bija gļotādas melanoma. Iepriekš saņemto sistēmiskās terapijas shēmu skaits 27% pacientu bija 1, 51% — 2, bet 21% pacientu — vairāk par 2. Divdesmit diviem procentiem pacientu bija audzēji ar BRAF pozitīvu mutāciju, un 50% pacientu bija audzēji ar pozitīvu PD-L1 statusu. Sešdesmit četriem procentiem pacientu iepriekš nebija klīniska ieguvuma (CR/PR vai SD), lietojot ipilimumabu. Sākotnējie raksturlielumi grupās bija līdzsvaroti, izņemot to pacientu īpatsvaru, kuriem anamnēzē bija metastāzes galvas smadzenēs (19% un 13% attiecīgi nivolumaba un ķīmijterapijas grupā), un to pacientu īpatsvaru, kuriem sākotnējā LDH vērtība pārsniedza normas augšējo robežu (attiecīgi 51% un 35%).

Šīs galīgās ORR analīzes laikā tika analizēti dati par 120 ar nivolumabu ārstētiem pacientiem un 47 ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem, kuri bija novēroti vismaz 6 mēnešus. Efektivitātes rezultāti parādīti 9. tabulā.

9. tabula. Labākā vispārējā atbildes reakcija, laiks un atbildes reakcijas ilgums (CA209037)

nivolumabs

ķīmijterapija

(n = 120)

(n = 47)

Apstiprināta objektīvā atbildes reakcija

38 (31,7%)

5 (10,6%)

(IRRC)

(95% TI)

(23,5; 40,8)

(3,5; 23,1)

Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Stabila atbildes reakcija (SD)

4 (3,3%) 34 (28,3%) 28 (23,3%)

0 5 (10,6%) 16 (34,0%)

Mediānais atbildes reakcijas ilgums Mēneši (robežas)

Nav sasniegts

3,6 (Nav pieejams)

Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai Mēneši (robežas)

2,1 (1,6-7,4)

3,5 (2,1-6,1)

Pieejamie dati norāda, ka nivolumaba iedarbības sākums aizkavējas, tādēļ, lai novērotu nivolumaba

priekšrocības pār ķīmijterapiju, var būt nepieciešami 2-3 mēneši.

Aktualizētie analīzes rezultāti (24 mēnešu novērošana) Visu randomizēto pacientu ORR bija attiecīgi 27,2% (95% TI: 22,0; 32,9) nivolumaba grupā un 9,8% (95% TI: 5,3, 16.1) – ķīmijterapijas grupā. Mediānais atbildes reakcijas ilgums bija attiecīgi 31,9 mēneši (diapazons: 1,4+-31,9) un 12,8 mēneši (diapazons: 1,3+-13,6+). Nivolumaba PFS RA, salīdzinot ar ķīmiterapiju, bija 1,03 (95% TI: 0,78; 1,36). ORR un PFS noteica neatkarīga radioloģijas pārbaudes komisija (Independent radiology review committee, IRRC) atbilstoši RECIST 1.1 versijai.

Galīgajā OS analīzē statistiski nozīmīga atšķirība starp nivolumabu un ķīmijterapiju netika konstatēta. Primārā OS analīze nebija koriģēta, lai ņemtu vērā turpmākās terapijas, taču 54 (40,6%) pacienti ķīmijterapijas grupā pēc tam saņēma anti-PD1 terapiju. OS var ietekmēt priekšlaicīga izstāšanās, turpmāko terapiju neatbilstība un sākotnējo faktoru atšķirība. Salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, nivolumaba grupā bija vairāk pacientu ar faktoriem, kas prognozi ietekmē negatīvi (paaugstināts LDH līmenis un metastāzes galvas smadzenēs).

Efektivitāte atbilstoši BRAF statusam: objektīvu atbildes reakciju uz nivolumabu (saskaņā ar līdzvērtīgā primārā mērķa kritērija definīciju) novēroja gan pacientiem ar BRAF mutāciju pozitīvu, gan ar BRAF mutāciju negatīvu melanomu. ORR BRAF mutāciju pozitīvajā apakšgrupā bija

31

17% (95% TI: 8,4; 29,0) nivolumabam un 11% (95% TI: 2,4; 29,2) ķīmijterapijai, bet savvaļas tipa BRAF apakšgrupā – attiecīgi 30% (95% TI: 24,0; 36,7) un 9% (95% TI: 4,6; 16,7).

PFS RA nivolumabam, salīdzinot ar ķīmijterapiju, bija 1,58 (95% TI: 0,87; 2,87) BRAF mutāciju pozitīviem pacientiem un 0,82 (95% TI: 0,60; 1,12) – pacientiem ar savvaļas tipa BRAF. OS RA nivolumabam, salīdzinot ar ķīmijterapiju, bija 1,32 (95% TI: 0,75; 2,32) BRAF mutāciju pozitīviem pacientiem un 0,83 (95% TI: 0,62; 1,11) – pacientiem ar savvaļas tipa BRAF.

Efektivitāte atbilstoši PD-L1 ekspresijai: objektīva atbildes reakcija uz nivolumabu tika novērota neatkarīgi no PD-L1 ekspresijas. Tomēr šī biomarķiera (audzēja PD-L1 ekspresija) loma nav pilnībā noskaidrota.

Pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju ≥1% ORR bija 33,5% nivolumabam (n=179; 95% TI: 26,7; 40,9) un 13,5% – ķīmijterapijai (n=74; 95% TI: 6,7; 23,5). Pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju <1%, ORR, saskaņā ar IRRC, bija attiecīgi 13,0% (n=69; 95% TI: 6,1; 23,3) un 12,0% (n=25; 95% TI: 2,5; 31,2).

PFS RA nivolumabam, salīdzinot ar ķīmijterapiju, bija 0,76 (95% TI: 0,54; 1,07) pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju ≥1% un 1,92 (95% TI: 1,05; 3,5) pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju <1%.

OS RA nivolumabam, salīdzinot ar ķīmijterapiju, bija 0,69 (95% TI: 0,49; 0,96) pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju ≥1% un 1,52 (95% TI: 0,89; 2,57) pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju <1%.

Šīs apakšgrupu analīzes ir jāinterpretē piesardzīgi, jo apakšgrupas bija nelielas un netika konstatēta statistiski nozīmīga OS atšķirība visā randomizētajā populācijā.

Atklāts 1. fāzes devas kāpināšanas pētījums (MDX1106-03) Nivolumaba drošums un panesamība tika pētīta atklātā 1. fāzes devas kāpināšanas pētījumā dažāda veida audzējiem, tai skaitā ļaundabīga melanoma. No 306 pētījumā iesaistītajiem iepriekš ārstētajiem pacientiem 107 bija melanoma, un viņiem maksimāli 2 gadus tika lietots nivolumabs 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg vai 10 mg/kg devā. Šajā pacientu populācijā par objektīvu atbildes reakciju ziņoja 33 pacientiem (31%), un atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 22,9 mēneši (95% TI: 17,0; NN). Vidējā PFS (mediāna) bija 3,7 mēneši (95% TI: 1,9; 9,3). OS mediāna bija 17,3 mēneši (95% TI: 12,5; 37,8), un aprēķinātais OS rādītājs bija 42% (95% TI: 32; 51) pēc 3 gadiem, 35% (95% TI: 26; 44) pēc 4 gadiem un 34% (95% TI: 25; 43) pēc 5 gadiem (minimālais novērošanas laiks – 45 mēneši).

Vienas grupas 2. fāzes pētījums (CA209172) Pētījums CA209172 bija vienas grupas, atklāts nivolumaba monoterapijas pētījums pacientiem ar III stadijas (nerezecējamu) vai IV stadijas metastātisku melanomu pēc iepriekš saņemtas ārstēšanas, tai skaitā ar anti -CTLA-4 monoklonālo antivielu. Primārais mērķa kritērijs bija drošums, un sekundārais mērķa kritērijs bija efektivitāte. No 1 008 ārstētajiem pacientiem 103 (10%) bija acu/acu asinsvadu apvalka melanoma, 66 (7%) ECOG rādītāji bija 2, 165 (16%) bija asimptomātiski ārstētas un neārstētas CNS metastāzes, 13 (1,3%) bija ārstētas leptomeningeālas metastāzes, 25 (2%) bija autoimūna slimība, un 84 (8%) bija 3. – 4. pakāpes ar imūno sistēmu saistītas blakusparādības ar iepriekšēju anti-CTLA-4 terapiju. Nevienam no ārstētajiem pacientiem nekonstatēja nekādus jaunus drošuma signālus, un nivolumaba vispārējais drošuma profils apakšgrupās bija līdzīgs. Efektivitātes rezultāti, kas balstīti uz pētnieku novērtētajiem atbildes reakcijas rādītājiem 12. nedēļā, parādīti 10. tabulā.

10. tabula:Atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā – visi atbildes reakcijas novērtējamie pacienti

un pa apakšgrupām (CA209172)

Kopā

Acu/acu ECOG PS 2

CNS

Autoimūna 3.-4. pakāpes

asinsvadu apvalka

Metastāzes

slimība

blakusparādī bas ar Anti-
CTLA-4

32

melanoma

N

161/588

4/61

4/20

20/73

3/16

13/46

(%)a

(27,4)

(6,6)

(20,0)

(27,4)

(18,8)

(28,3)

a

Atbildes reakcijas tika novērtētas atbilstoši RECIST 1.1 versijai 588/1008 (58,3%) pacientiem, kas

turpināja ārstēšanu līdz 12. nedēļai, un 12. nedēļā bija veikta novērošanas skenēšana.

Randomizēts 3. fāzes pētījums CA209067, lai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas vai

nivolumaba monoterapijas izmantošanu salīdzinātu ar ipilimumaba monoterapijas lietošanu

Randomizētā dubultmaskētā 3. fāzes pētījumā CA209067 ir vērtēta 1 mg/kg nivolumaba un 3 mg/kg

ipilimumaba kombinācijas vai 3 mg/kg nivolumaba monoterapijas drošums un efektivitāte, salīdzinot

ar 3 mg/kg ipilimumabu, ārstējot progresējušu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu. Divu

nivolumaba lietotāju grupu atšķirības tika vērtētas aprakstoši. Pētījumā tika iekļauti pieauguši pacienti

ar apstiprinātu nerezecējamu melanomu 3. vai 4. stadijā. Pacientu veiktspējas novērtējumam pēc

ECOG klasifikācijas bija jābūt “0” vai “1”. Tika iekļauti sistēmisku nerezecējamas vai metastātiskas

melanomas pretvēža terapiju nesaņēmuši pacienti. Bija atļauta adjuvanta vai neoadjuvanta terapija, ja

tā bija pabeigta vismaz sešus mēnešus pirms randomizācijas. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kam

bija aktīva autoimūna slimība, acu vai to asinsvadu apvalka melanoma vai aktīvas smadzeņu vai

leptomeningeālas metastāzes.

Kopā 945 pacienti tika randomizēti nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas (n = 314), nivolumaba monoterapijas (n = 316) vai ipilimumaba monoterapijas saņemšanai (n = 315). Kombinācijas grupas pacienti pirmās četras devas ik pēc trijām nedēļām saņēma kā 1 mg/kg nivolumaba 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā un 3 mg/kg ipilimumaba 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā. Vēlāk pacienti ik pēc divām nedēļām monoterapijas veidā saņēma 3 mg/kg lielas nivolumaba devas. Nivolumaba monoterapijas grupas pacienti ik pēc divām nedēļām saņēma 3 mg/kg lielas nivolumaba devas. Salīdzināmo zāļu grupas pacienti kā pirmās četras devas ik pēc trim nedēļām saņēma 3 mg/kg ipilimumaba un nivolumabam atbilstoša placebo. Vēlāk pacienti ik pēc divām nedēļām saņēma placebo. Randomizācija bija stratificēta pēc PD-L1 ekspresijas (≥ 5%, salīdzinot ar < 5% audzēja šūnu membrānu ekspresijas), BRAF statusa un M stadijas saskaņā ar Amerikas apvienotās Vēža komitejas jeb AJCC stadiju sistēmu. Ārstēšana tika turpināta tik ilgi, kamēr tika novērots klīnisks ieguvums vai līdz brīdim, kad zāles vairs nebija panesamas. Pirmajā gadā audzēji tika vērtēti 12 nedēļas pēc randomizācijas un pēc tam ik pēc sešām nedēļām, bet vēlāk ik pēc 12 nedēļām. Līdzvērtīgie primārie vērtēšanas kritēriji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un OS. Tika vērtēta arī ORR un atbildes reakcijas ilgums.

Visās trijās terapijas grupās bija līdzsvarotas pacientu sākotnējās īpašības. Pacientu vecuma mediāna bija 61 gads (18–90 gadu), 65% pacientu bija vīrieši, un 97% pacientu bija baltādaini. Veiktspējas novērtējums pēc ECOG klasifikācijas bija “0” (73% pacientu) vai “1” (27% pacientu). Lielākajai daļai pacientu (93%) slimība pēc AJCC sistēmas bija 4. stadijā, un 58% laikā, kad viņi iesaistījās pētījumā, slimības novērtējums bija M1c. 22% pacientu jau bija saņēmuši adjuvantu terapiju. 32% pacientu bija attiecībā uz BRAF mutāciju pozitīva melanoma, un 26,5% pacientu audzēja šūnu membrānu PDL1 ekspresija bija ≥ 5%. 4% pacientu anamnēzē bija smadzeņu metastāzes, un 36% pacientu sākotnējais LDH līmenis laikā, kad viņi iekļāvās pētījumā, bija augstāks par NAR. Starp pacientiem ar kvantitatīvi raksturojamu audzēja PD-L1 ekspresiju pacientu sadalījums tika līdzsvarots trīs ārstēšanas grupās. Audzēja PD-L1 ekspresija tika noteikta, izmantojot PD-L1 IHC 28-8 pharmDx metodi.

. PFS raksturojošie rezultāti (ar minimālo novērošanas ilgumu 18 mēneši) ir parādīti 2. attēlā (visa randomizētā populācija), 3. attēlā (audzēja PD-L1 5% izlasē) un 4. attēlā (audzēja PD-L1 1% izlasē).

2. attēls. Pētījumā CA209067 novērotā dzīvildze bez slimības progresēšanas

33

Varbūtība dzīvildzei bez slimības progresēšanas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka novērtējumu (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

314 219

174 156 133

126 103

48

Nivolumabs

316 177

148 127 114

104

94

46

Ipilimumabs

315 137

78

58

46

40

25

15

8

0

8

0

3

0

- - -*- - - - Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija (gadījumi: 161/314), mediāna un 95% TI: 11,50 (8,90– 22,18). PFS biežums pēc 12 mēnešiem un 95% TI: 49% (44, 55). ──∆─── Nivolumabs (gadījumi: 183/316), mediāna un 95% TI: 6,87 (4,34–9,46). PFS biežums pēc 12 mēnešiem un 95% TI: 42% (36, 47). - - -- - - Ipilimumabs (gadījumi: 245/315), mediāna un 95% TI: 2,89 (2,79–3,42). PFS biežums pēc 12 mēnešiem un 95% TI: 18% (14, 23).

Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (99,5% TI): 0,42 (0,32, 0,56); p vērtība: <0,0001 Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (99.5% TI): 0,55 (0,42, 0,73); p vērtība: <0,0001 Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu (aprakstoša analīze) - RA (95% TI): 0,76 (0,62, 0,95)

34

3. attēls. Pētījumā CA209067 novērotā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc PD-L1 ekspresijas: 5% izlase
PD-L1 ekspresija <5%

Varbūtība dzīvildzei bez slimības ēš

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

210 142 113 101 86 81 69

31 5

0

Nivolumabs

208 108 89

75

69 62 55

29 7

0

Ipilimumabs

202 82 45

34

26 22 12

7

0

0

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 111/210), mediānas un 95% TI: 11,10 (7,98, 22,18) Nivolumab (gadījumi: 125/208), mediānas un 95% TI: 5,32 (2,83, 7,06) Ipilimumab (gadījumi: 159/202), mediānas un 95% TI: 2,83 (2,76, 3,09)
Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar ipilimumabu – riska attiecība: 0,42 (0,33, 0,54) Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,57 (0,45, 0,72) Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu - riska attiecība: 0,74 (0,58, 0,96)

PD-L1 ekspresija ≥5%

Varbūtība dzīvildzei bez slimības ēš

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

68 53 44

39 33 31 22 13

3

0

Nivolumabs

80 57 51

45 39 37 36 16

1

0

Ipilimumabs

75 40 21

17 14 12 8

6

2

0

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 29/68), mediānas un 95% TI: N.A. (9,72, N.A.) Nivolumabs (gadījumi: 38/80), mediānas un 95% TI: 21.95 (8,90, N.A.) Ipilimumabs (gadījumi: 57/75), mediānas un 95% TI: 3.94 (2,79, 4,21)
Nivolumabs ar ipilimumabu vs. Ipilimumab - riska attiecība: 0,35 (0,22, 0,55) Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,41 (0,27, 0,62) Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu - riska attiecība: 0,87 (0,54, 1,41)
35

4. attēls. Pētījumā CA209067 novērotā dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc PD-L1 ekspresijas: 1% izlase
PD-L1 ekspresija <1%

Varbūtība dzīvildzei bez slimības ēš

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

123 82 65 59

50

46 41 18 4

0

Nivolumabs

117 50 43 35

33

29 27 11 3

0

Ipilimumabs

113 39 20 15

12

10 4

3

0

0

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 63/123), mediānas un 95% TI: 11,24 (6,93, 23,03) Nivolumabs (gadījumi: 77/117), mediānas un 95% TI: 2.83 (2,76, 5,13) Ipilimumabs (gadījumi: 87/113), mediānas un 95% TI: 2.79 (2,66, 2,96)
Nivolumabs ar ipilimumabu vs. Ipilimumab - riska attiecība: 0,39 (0,28, 0,54) Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,65 (0,48, 0,88) Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu - riska attiecība: 0,60 (0,43, 0,84)

PD-L1 ekspresija ≥1%

Varbūtība dzīvildzei bez slimības ēš ē

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

155 113 92

81 69

66

50

26

4

0

Nivolumabs

171 115 97

85 75

70

64

34

5

0

Ipilimumabs

164 83

46

36 28

24

16

10

2

0

- - -*- - - ──∆─── - - -- - -

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 77/155), mediānas un 95% TI: 12,35 (8,74, N.A.) Nivolumabs (gadījumi: 86/171), mediānas un 95% TI: 14.00 (7,03, N.A.) Ipilimumabs (gadījumi: 129/164), mediānas un 95% TI: 3.91 (2,83, 4,17)
Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,42 (0,31, 0,55) Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,44 (0,34, 0,58)

36

Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu - riska attiecība: 0,94 (0,69, 1,28) Pēdējā OS analīze tika veikta, kad visiem pacientiem bija vismaz 28 mēnešus novērošanas periods. OS rezultāti ar papildu analīzi, kas veikta vismaz ar 36 mēnešu novērošanas periodu, parāda rezultātus, kas atbilst sākotnējai analīzei. OS rezultāti no šīs novērošanas analīzes ir parādīti 5. attēlā (visa randomizētā populācija), 6. attēlā (audzēja PD L1 1% izlasē) un 11. tabulā (audzēja PD-L1 5% izlasē).
OS analīze netika pielāgota, lai ņemtu vērā nākamās terapijas. Sekojošo sistēmisko terapiju saņēma 31,8%, 44,3% un 62,2% pacientu attiecīgi kombinācijā, nivolumaba monoterapijā un ipilimumaba grupā. Turpmāko imūnterapiju (tostarp anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4 antivielu vai citu imunoterapiju) saņēma attiecīgi 14,6%, 29,1% un 44,1% pacientu kombinācijā, nivolumaba monoterapijā un ipilimumaba grupā.
5. attēls. Kopējā dzīvildze (CA209067) - vismaz 36 mēnešus novērošanas periods.

Varbūtība kopējai dzīvildzei ēš

Riskam pakļauto pacientu skaits

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0

Nivolumabs

316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0

Ipilimumabs

315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 68 20 2 0

- - -*- - - -

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 139/314), mediānas un 95% TI: N.A. (38,18, N.A.)

OS rādītājs un 95% TI pēc 12 mēnešiem: 73% (68, 78), 24 mēnešiem: 64% (59, 69), un 36 mēnešiem: 58% (52, 63)

──∆───

Nivolumabs (gadījumi: 158/316), mediānas un 95% TI: 37,59 mēnešiem (29,08, N.A.)

OS rādītājs un 95% TI pēc 12 mēnešiem: 74% (69, 79), 24 mēnešiem: 59% (53, 64), un 36 mēnešiem: 52% (46, 57)

- - -- - -

Ipilimumabs (gadījumi: 206/315), mediānas un 95% TI: 19.94 mēnešiem (16,85, 24,61)

OS rādītājs un 95% TI pēc 12 mēnešiem: 67% (61, 72), 24 mēnešiem: 45% (39, 50), un 36 mēnešiem: 34% (29, 39)

Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (95% TI): 0,55 (0,45, 0,69); p vērtība: <0,0001 Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu (primārā analīze) - RA (95% TI): 0,65 (0,53, 0,80); p vērtība: <0,0001 Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu (aprakstoša analīze) - RA (95% TI): 0.85 (0,68, 1,07)

6. attēls. Kopējā dzīvildze pēc PD-L1 ekspresijas: 1% izlase ( CA209067) - vismaz 36 mēnešus novērošanas periods

37

PD-L1 ekspresija < 1%

Varbūtība kopējai dzīvildzei ēš

- - -*- - ──∆─── - - -- - -

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

123 113 102 91

82

82

79

74

74

72

70

67

65

50

11 2

0

Nivolumabs

117 103 86

76

73

65

62

59

57

55

53

51

49

37

7

0

0

Ipilimumabs

113 96

87

79

71

61

57

50

44

43

36

34

33

24

8

1

0

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 59/123), mediānas un 95% TI: N.A. (26.45, N.A.) Nivolumabs (gadījumi: 71/117), mediānas un 95% TI: 23.46 mēnešiem (13.01, 36.53) Ipilimumabs (gadījumi: 77/113), mediānas un 95% TI: 18.56 mēnešiem (13.67, 23.20)
Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,59 (0,42, 0,82) Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,84 (0,61, 1,16) Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu - riska attiecība: 0,70 (0,49, 0,99)
PD-L1 ekspresija ≥ 1%

- - -*- - ──∆─── - - -- - -

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumaba un ipilimumaba kombinācija

155 144 132 127 116 112 105 102 101 99 96 94 93 66 14 1

0

Nivolumabs

171 165 158 148 139 131 122 117 112 109 108 102 99 76 18 0

0

Ipilimumabs

164 155 137 125 113 101 88 82 76 73 67 64 58 38 10 0

0

Nivolumabs ar ipilimumabu (gadījumi: 63/155), mediānas un 95% TI: N.A. (39.06, N.A.) Nivolumabs (gadījumi: 71/171), mediānas un 95% TI: N.A. (40.21, N.A.) Ipilimumabs (gadījumi: 103/164), mediānas un 95% TI: 21,49 mēnešiem (16,85, 29,08)

Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,55 (0,40, 0,75) Nivolumabs, salīdzinot ar ipilimumabu - riska attiecība: 0,54 (0,40, 0,73) Nivolumabs ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumabu - riska attiecība: 1,02 (0,73, 1,43)

38

11. tabula. Kopsavilkums par Kopējo dzīvildzi pēc PD-L1 ekspresijas: 5% izlase (CA209067) vismaz 36 mēnešus novērošanas periods

Audzēja

n

PD-L1 ekspresija

<5%

210

5%

68

<5%

208

5%

80

<5%

210

5%

68

NS = nav sasniegts.

nivolumabs + ipilimumabs n

ipilimumabs

OS mediāna (95% TI)

OS mediāna (95% TI)

NS (32,72; NS) NS (39,06; NS)

202 18,40 (13,70; 22,51)

75

28,88 (18,10; NS)

nivolumabs OS mediāna (95% TI)

ipilimumabs OS mediāna (95% TI)

35,94 (23,06; NS) NS (35,75; NS)

202 18,40 (13,70; 22.51)

75

28,88 (18,10; NS)

nivolumabs + ipilimumabs OS mediāna (95% TI)

nivolumabs OS mediāna (95% TI)

NS (32,72; NS) NS (39,06; NS)

208

35,94 (23,06; NS)

80

NS (35,75; NS)

Riska attiecība (95% TI)
0,56 (0,43; 0,72) 0,59 (0,36; 0,97) Riska attiecība
(95% TI) 0,68 (0,53; 0,87) 0,60 (0,38; 0,95) Riska attiecība
(95% TI) 0,82 (0,62; 1,08) 0,99 (0,59; 1,67)

Minimālais novērošanas laiks ORR analīzei bija 28 mēneši. Atbildes ir apkopotas 12. tabulā.

12. tabula. Objektīvā atbildes reakcija (CA209067)

Objektīvā atbildes reakcija

nivolumaba un ipilimumaba kombinācija
(n = 314)
185 (59%)

(95% TI)

(53,3; 64,4)

Riska attiecība (salīdzinājumā ar ipilimumabu)

6,50

(99,5% TI)

(3,81; 11,08)

nivolumabs (n = 316)
141 (45%) (39,1; 50,3)
3,54
(2,10; 5,95)

ipilimumabs (n = 315)
60 (19%) (14,9; 23,8)

39

12. tabula. Objektīvā atbildes reakcija (CA209067)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

nivolumaba un ipilimumaba kombinācija
(n = 314)
54 (17%)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

131 (42%)

Slimības stabilizēšanās (SS)

36 (12%)

Atbildes reakcijas ilgums Mediānais (diapazons), mēneši

Nav sasniegts (0+ 33,3+)

Īpatsvars ≥ 12 mēnešu ilgums

64%

Īpatsvars ≥ 24 mēnešu ilgums

50%

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) (95% TI) pēc audzēja PD-L1 ekspresijas

<5%

56% (49,2; 63,0) n = 210

≥5%

74% (61,4; 83,5) n = 68

<1%

55% (45,2; 63,5) n = 123

≥1%

65% (57,1; 72,6) n = 155

"+" Apzīmē cenzētu novērojumu.

nivolumabs (n = 316)
47 (15%) 94 (30%) 31 (10%)
31,1 (0+ - 32,3+)
70% 49%
42% (35,5; 49,3) n = 208
59% (47,2; 69,6) n = 80
35% (26,5; 44,4) n = 117
55% (47,2; 62,6) n = 171

ipilimumabs (n = 315)
14 (4%) 46 (15%) 67 (21%)
14,4 (1,4-22,3+)
53% 32%
18% (12,8; 23,8) n = 202
21% (12,7; 32,3) n = 75
19% (11,9; 27,0) n = 113
19% (13.2; 25.7) n = 164

Abās nivolumaba grupās tika novērota nozīmīgs PFS un OS ieguvums un lielāks ORR, salīdzinot ar ipilimumaba monoterapijas grupu. PFS raksturojošie rezultāti pēc 18 mēnešus ilgiem novērojumiem un ORR un OS rezultāti pēc 29 mēnešu ilga novērojuma perioda bija līdzīgi visās pacientu apakšgrupās, arī tajās, kas bija definētas pēc sākotnējā veiktspējas statusa (saskaņā ar ECOG klasifikāciju), BRAF statusa, M stadijas, vecuma, smadzeņu metastāzēm anamnēzē un LDH sākotnējā līmeņa. Šis novērojums ar OS rezultātiem saglabājās ar vismaz 36 mēnešu ilgu novērojuma laiku.

Tiem 128 pacientiem, kam nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana nevēlamo blakusparādību dēļ tika pārtraukta pēc 18 mēnešu ilga novērojuma perioda, PFS mediāna bija 16,7 mēneši (95% TI 10,2–NP). Tiem 131 pacientam, kam nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošana nevēlamo blakusparādību dēļ tika pārtraukta pēc 28 mēnešu ilga novērojuma perioda,ORR bija 71% (93/131), turklāt 20% pacientu (26/131) sasniedza pilnīgu atbildes reakciju, bet mediānā OS netika sasniegta.

Salīdzinājumā ar ipilimumaba grupu abās nivolumabu saņēmušo pacientu grupās neatkarīgi no PDL1 ekspresijas līmeņa tika novērota lielāka objektīvas atbildes reakcijas sastopamība. Visos PDL1 ekspresijas līmeņos ar nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas lietošanu saistītā ORR bija lielāka nekā nivolumaba monoterapijas gadījumos (11. tabula) pēc 28 mēnešu ilga novērojuma perioda ar vislabāko kopējo atbildes reakciju no pilnīgas atbildes reakcijas, kas saistīta ar uzlabotu izdzīvošanas rādītāju.

Pēc 28 mēnešu ilga novērojuma perioda atbildes reakcijas ilguma mediāna pacientiem ar audzēja PDL1 ekspresijas līmeni ≥ 5% netika sasniegta (robežas: 0+-31,6+) kombinācijas lietotāju grupā, netika sasniegta (robežas: 2,8-30,6+) nivolumaba monoterapijas lietotāju grupā un netika sasniegta (robežas: 1,4-30,6+) ipilimumaba grupā. Ja audzēja PD-L1 ekspresija bija <5%, atbildes reakcijas ilguma mediāna netika sasniegta (robežas: 0+-33,3+) kombinācijas lietotāju grupā, netika sasniegta (robeža: 0+-32,3+) nivolumaba monoterapijas lietotāju grupā un 18,2 mēneši (robežas: 0,0+-31,5+) ipilimumaba monoterapijas grupā.

40

Apsverot piemērojamos audzēja atbildes reakcijas un PFS un OS vērtēšanas kritērijus, nav iespējams droši noteikt nepārprotamas PD-L1 ekspresijas robežvērtības. Pētnieciskās analīzēs ar vairākiem mainīgajiem iegūtie rezultāti identificētiem pacientiem un audzēja īpašības (veiktspējas statuss pēc ECOG klasifikācijas, M stadija, LDH sākotnējais līmenis, BRAF mutācijas statuss, PD-L1 statuss un dzimums) var ietekmēt izdzīvošanas iznākumu.
Efektivitāte pēc BRAF statusa: Pēc 18 mēnešu ilga novērojuma perioda pacientiem ar BRAF[V600] mutāciju un savvaļas tipa BRAF , kas tika randomizēti nivolumaba saņemšanai kombinācijā ar ipilimumabu, PFS mediāna attiecīgi bija 15,5 mēneši (95% TI: 8,0, NA) un 11,3 mēneši (95% TI: 8,3; 22,2), bet nivolumaba monoterapijas grupā PFS mediāna bija attiecīgi 5,6 mēneši (95% TI: 2,8, 9,3) un 7,1 mēnesis (95% TI: 4,9; 14,3). Pēc 28 mēnešu ilga novērojuma perioda pacientiem ar BRAF [V600] pozitīvu mutāciju un savvaļas tipa BRAF, kas tika randomizēti nivolumaba saņemšanai kombinācijā ar ipilimumabu, ORR bija 67,6% (95% TI: 57,7; 76,6; n=102) un 54,7% (95% TI: 47,8; 61,5; n = 212), bet nivolumaba monoterapijas grupā ORR bija attiecīgi 36,7% (95% TI: 27,2; 47,1; n = 98) un 48,2% (95% TI: 41,4; 55,0; n = 218). Pēc 28 mēnešu ilga novērojuma perioda OS mediāna netika sasniegta nevienā no nivolumaba grupām neatkarīgi no BRAF statusa. OS RA atbildes reakcijas nivolumabam kombinācijā ar ipilimumabu, salīdzinot ar nivolumaba monoterapiju, bija 0,71 (95% TI: 0,45, 1,13) BRAF [V600] pozitīvas mutācijas pacientiem un 0,97 (95% TI: 0,74, 1,28) savvaļas tipa BRAF.
Randomizēts 2. fāzes pētījums CA209069 par nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas un ipilimumaba lietošanu Pētījums CA209069 bija randomizēts dubultmaskēts 2. fāzes pētījums, lai salīdzinātu nivolumaba un ipilimumaba kombināciju ar ipilimumaba monoterapiju 142 pacientiem ar progresējušu (nerezecējamu vai metastātisku) melanomu ar līdzīgiem iekļaušanas kritērijiem kā pētījumā CA209067 un primāro analīzi pacientiem ar savvaļas tipa BRAF melanomu (77% pacientu). Pētnieka vērtētā ORR bija 61% (95% TI: 48,9; 72,4) kombinācijas lietotāju grupā (n = 72), salīdzinot ar 11% (95% TI: 3,0; 25,4) ipilimumaba lietotāju grupā (n = 37). 2. un 3. gadā vērtētais OS rādītājs bija attiecīgi 68% (95% TI: 56, 78) un 61% (95% TI: 49, 71), kombinācijai (n=73) 53% (95% TI: 36, 68) un 44% (95% TI: 28, 60) attiecīgi ipilimumaba lietotājiem (n=37).
Melanomas adjuvantā terapija
Randomizēts 3. fāzes nivolumaba pētījums salīdzinot ar 10 mg/kg ipilimumaba (CA209238) 3. fāzes randomizētā, dubultmaskētā pētījumā (CA209238) tika vērtēts 3 mg/kg nivolumaba kā vienīgā līdzekļa drošums un efektivitāte pacientiem ar pilnībā rezecētu melanomu. Pētījumā tika iekļauti pieauguši pacienti, kuriem ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0 vai 1, ar IIIB / C vai IV pakāpes, pēc Amerikas Savienoto Valstu Apvienotās vēža komitejas (AJCC) 7. izdevuma, histoloģiski apstiprinātu melanomu, kas ķirurģiski pilnībā rezecēta. Pēc AJCC 8. izdevuma tas atbilst pacientiem ar limfmezglu iesaistīšanos vai metastāzēm. Pacienti tika iesaistīti neatkarīgi no audzēja PD-L1 statusa. Pacienti ar iepriekš esošu autoimūnu slimību un jebkuru stāvokli, kam nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar kortikosteroīdiem (≥ 10 mg dienā prednizona vai līdzvērtīga) vai citām imūnsupresīvām zālēm, kā arī pacienti ar iepriekšēju melanomas terapiju (izņemot pacientus, kuriem ir bijusi ķirurģiska iejaukšanās, adjuvanta staru terapija pēc neiroķirurģiskās centrālās nervu sistēmas bojājumu rezekcijas un iepriekšēja adjuvanta interferona lietošana, kas pabeigta ≥6 mēnešus pirms randomizācijas) pirms terapijas ar anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vai anti CTLA-4 antivielām (tostarp ipilimumabu vai jebkuru citu antivielu vai zālēm, kas īpaši vērsta uz T šūnu stimulēšanu vai kontrolpunktu ceļiem), tika izslēgti no pētījuma.
Pavisam 906 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 3 mg/kg nivolumabu (n = 453) ik pēc 2 nedēļām vai 10 mg/kg ipilimumabu (n = 453) ik pēc 3 nedēļām 4 devas, pēc tam ik pēc 12 nedēļām, sākot no 24. nedēļas uz laiku līdz 1 gadam. Randomizācija tika stratificēta pēc audzēja PD-L1 ekspresijas (≥ 5% salīdzinot ar <5% / nenoteikts) un slimības stadiju pēc AJCC sistēmas. Audzēju novērtējums tika veikti ik pēc 12 nedēļām pirmajos divos gados, pēc tam reizi 6 mēnešos. Galvenais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva (RFS). RFS, pēc pētnieka novērtējuma tika definēts kā laiks starp randomizācijas datumu un pirmā recidīva datumu (lokālās, reģionālās vai distālās metastāzes),
41

jaunu primāro melanomu vai nāvi, kas iestājusies jebkāda iemesla dēļ, atkarībā no tā, kas noticis vispirms.

Sākotnējie raksturlielumi abās grupās bija līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 55 gadi (diapazons: 18-86 gadi), 58% bija vīrieši un 95% bija baltās rases. Sākotnējais ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0 (90%) vai 1 (10%). Lielākajai daļai pacientu bija AJCC III stadijas slimība (81%), bet 19% - IV stadijas slimība. 48% pacientu bija makroskopiski limfmezgli un 32% bija audzēju čūlas. 42% pacientu bija pozitīva BRAF V600 mutācija, kuru gadījumā 45% bija savvaļas tipa BRAF un 13% BRAF statuss nebija zināms. Attiecībā uz audzēja PD-L1 ekspresiju, 34% pacientu bija PD-L1 ekspresiju ≥ 5% un 62% bija < 5%, kas tika noteikta klīniskā pētījuma novērtējumā. Starp pacientiem ar kvantitatīvi nosakāmu audzēja PD-L1 ekspresiju, pacientu sadalījums starp ārstēšanas grupām bija līdzsvarots. Audzēja PD-L1 ekspresija tika noteikta, izmantojot PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Minimālais novērojuma periods bija apmēram 24 mēneši. Šīs analīzes laikā OS nebija izveidojusies. RFS rezultāti parādīti 13. tabulā un 7. attēlā (visa randomizētā populācija).

13. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti (CA209238)

nivolumabs

Ipilimumabs 10 mg/kg

(n = 453)

(n = 453)

Dzīvildze bez recidīva

Gadījumi

171 (37,7%)

221 (48,8%)

Riska attiecībaa

0,66

95% TI

(0,54; 0,81)

p-vērtība

p<0,0001

Mediāna (95% TI) mēneši

Nav pieejamsb

24,08 (16,56; NS)

Rādītājs (95% TI) pēc 12 mēnešiem

70,4 (65.9; 74,4)

60,0 (55,2; 64,5)

Rādītājs (95% TI) pēc 18 mēnešiem

65,8 (61.2; 70,0)

53,0 (48,1; 57,6)

Rādītājs (95% TI) pēc 24 mēnešiem

62,6 (57.9; 67,0)

50,2 (45,3; 54,8)

a

Atvasināta no stratificētā proporcionālā riska modeļa

b

Nav pieejams kā mediāna nestabils, jo ir mazs pacientu skaits un cenzēšana ar 24 mēnešu ilgu novērošanas periodu.

7. attēls: Dzīvildze bez recidīva (CA209238)

42

Dzīvildze bez recidīva (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumabs

453 394 353 331 311 291 280 264 205 28 7

0

Ipilimumabs

453 363 314 270 251 230 216 204 149 23 5

0

- - - ∆- - - Nivolumabs ──── Ipilimumabs
Pētījums parādīja statistiski nozīmīgu RFS uzlabošanos pacientiem, kas tika randomizēti nivolumaba grupā, salīdzinot ar 10 mg/kg ipilimumaba grupu. RFS ieguvums tika konsekventi demonstrēts visās apakšgrupās, tostarp audzēja PD-L1 ekspresijas, BRAF statusa un slimības stadijas.
Dzīves kvalitāte (QoL) terapijas laikā ar nivolumabu saglabājās stabila un tuvu sākotnējām vērtībām, kas tika izvērtēta ar derīgiem un ticamiem rādītājiem tādiem kā Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācija (EORTC) QLQ-C30 un EQ-5D lietderības indekss un vizuālo analogu skala (VAS).
Nesīkšūnu plaušu vēzis
Plakanšūnu NSŠPV
Randomizēts 3. fāzes pētījums, salīdzinājums ar docetakselu (CA209017) Nivolumaba 3 mg/kg monoterapijas drošumu un efektivitāti progresējoša vai metastātiska plakanšūnu NSŠPV ārstēšanā vērtēja 3. fāzes, nejaušinātā, atklātā pētījumā (CA209017). Pētījumā piedalījās pacienti (no 18 gadu vecuma), kuru slimība bija progresējusi vienas iepriekš veiktas platīna dubleta ķīmijterapijas shēmas laikā vai pēc tās un kuru funkcionālā stāvokļa novērtējums punktu skaits pēc ECOG kritērijiem bija 0 vai 1. Pacienti pētījumā tika iesaistīti neatkarīgi no audzēja PD-L1 statusa. Pacienti ar aktīvu autoimūnu slimību, simptomātisku intersticiālu plaušu slimību vai aktīvām
43

metastāzēm galvas smadzenēs tika izslēgti no pētījuma. Pacienti, kuri bija saņēmuši terapiju metastāzēm galvas smadzenēs, bija piemēroti dalībai pētījumā, ja vismaz 2 nedēļas pirms iesaistīšanas pētījumā viņu neiroloģiskais stāvoklis atjaunojās līdz stāvoklim pirms terapijas un viņi vai nu nelietoja kortikosteroīdus, vai arī saņēma stabilu vai arvien mazāku kortikosteroīdu devu, kas līdzvērtīga < 10 mg prednizona dienā.
Pavisam 272 pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu nivolumabu 3 mg/kg (n=135) intravenozi 60 minūšu laikā reizi 2 nedēļās, vai arī docetakselu (n=137) 75 mg/m2 reizi 3 nedēļās. Terapiju turpināja, kamēr vien novēroja klīnisku ieguvumu vai līdz brīdim, kad pacientam radās terapijas nepanesība. Audzēja novērtējumu atbilstoši RECIST 1.1. versijai veica 9 nedēļas pēc nejaušināšanas un turpmāk – reizi 6 nedēļās. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija OS. Galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pētnieka vērtētais ORR un PFS. Turklāt, izmantojot Plaušu vēža simptomu novērtējuma skalas (Lung Cancer Symptom Score, LCSS) vidējā simptomu sloga koeficientu un EQ-5D vizuālo analogu skalu (EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS), tika vērtēta simptomu mazināšanās un vispārējais veselības stāvoklis.
Sākotnējie raksturlielumi abās grupās bija līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 63 gadi diapazons: 39-85), un 44% pacientu bija ≥ 65 gadus veci, bet 11% pacientu ≥ 75 gadus veci. Vairums pacientu bija eiropeīdi (93%) un vīrieši (76%). Trīsdesmit vienam procentam pacientu labākā ziņotā atbildes reakcija uz pēdējo iepriekšējo ķīmijterapiju bija slimības progresēšana, un 45% pacientu bija saņēmuši nivolumabu 3 mēnešu laikā pēc pēdējās iepriekšējās ķīmijterapijas. Sākotnēji ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums punktu skaits bija 0 (24%) vai 1 (76%).
Kaplana-Meijera OS līknes parādītas 8. attēlā.
8. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes (CA209017)

Dzīvildzes varbūtība

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs 3 mg/kg

135

113

86

69

52

31

15

7

0

Docetaksels

137

103

68

45

30

14

7

2

0

──∆─── Nivolumabs 3 mg/kg (gadījumi: 86/135), mediāna un 95% TI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -- - - Docetaksels (gadījumi: 113/137), mediāna un 95% TI: 6,01 (5,13; 7,33)

Novērotais ar OS saistītais ieguvums pastāvīgi tika novērots visās pacientu apakšgrupās. Ar dzīvildzi saistīts ieguvums tika novērots neatkarīgi no tā, vai pacientiem bija PD-L1 pozitīvs vai PD-
44

L1 negatīvs audzējs (audzēju membrānu ekspresija pārsniedza vai nepārsniedza 1%, 5% vai 10% robežvērtību). Tomēr šī biomarķiera (audzēja PD-L1 ekspresija) loma nav pilnībā noskaidrota. Pēc vismaz 24,2 mēnešus ilgiem novērojumiem ir konstatēts, ka visās apakšgrupās ar OS saistītais ieguvums saglabājās līdzvērtīgs.CA209017 pētījumā tika iekļauts ierobežots pacientu skaits ≥ 75 gadu vecumā (11 nivolumaba grupā un 18 docetaksela grupā). Nivolumabam bija skaitliski mazāka ietekme uz OS (RA 1,85; 95% TI: 0,76, 4,51), PFS (RA = 1,76; 95% TI: 0,77, 4,05) un ORR (9,1%, salīdzinot ar 16,7%). Mazas paraugkopas dēļ, galīgos secinājumus no šiem datiem nevar izdarīt.

Efektivitātes rezultāti norādīti 14. tabulā.

14. tabula. Efektivitātes rezultāti (CA209017)

nivolumabs

(n = 135)

Primārās analīzes rezultāti

Minimālais novērošanas laiks – 10,6 mēneši

Kopējā dzīvildze

Gadījumi

86 (63,7%)

Riska attiecība

0,59

96,85% TI

(0,43, 0,81)

p-vērtība

0,0002

docetaksels (n = 137)
113 (82,5%)

Mediāna (95 % TI) mēneši
Rādītājs (95 % TI) pēc 12 mēnešiem Apstiprināta objektīvā atbildes reakcija
(95% TI) Izredžu attiecība (95% TI)
p vērtība

9,23 (7,33; 13,27)

6,01 (5,13; 7,33)

42,1 (33,7; 50,3)

23,7 (16,9; 31,1)

27 (20,0%)

12 (8,8%)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

2,64 (1,27; 5,49)

0,0083

Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Stabila slimība (SD)

1 (0,7%) 26 (19,3%) 39 (28,9%)

0 12 (8,8%) 47 (34,3%)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna Mēneši (diapazons)

Nav sasniegta (2,9 - 20,5+)

8,4 (1,4+ - 15,2+)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai Mēneši (diapazons)

2,2 (1,6 - 11,8)

2,1 (1,8 - 9,5)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi Riska attiecība 95% TI p vērtība

105 (77,8%)

0,62 (0,47; 0,81)
< 0,0004

122 (89,1%)

Mediāna (95 % TI) (mēneši)

3,48 (2,14; 4,86)

Rādītājs (95 % TI) pēc 12 mēnešiem

20,8 (14,0; 28,4)

Aktualizētie analīzes rezultāti Minimālais novērošanas laiks – 24,2 mēneši

2,83 (2,10; 3,52) 6,4 (2,9; 11,8)

45

Kopējā dzīvildzea Gadījumi Riska attiecība 95 % TI Rādītājs (95 % TI) pēc
24 mēnešiem

110 (81,4%) 22,9 (16,2–30,3)

0,62 (0,47–0,80)

128 (93,4%) 8 (4,3–13,3)

Apstiprināta objektīva atbildes reakcija
(95 % TI)

20,0 % (13,6–27,7)

8,8 % (4,6–14,8)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna
Mēneši (diapazons)

25,2 (2,9–30,4)

8,4 (1,4+, 18,0+)

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas

Rādītājs (95 % TI) pēc

15,6 (9,7–22,7)

Visiem pacientiem tika novērota vai

24 mēnešiem

nu slimības progresēšana, vai nu

viņi cenzēšanas rādītāju dēļ bija

izslēgti no pētījuma, vai

nepiedalījās turpmākajos

novērojumos

a

Seši pacienti (4 %), kas bija randomizēti iedalīti docetaksela grupā, kādā no pētījuma posmiem tika

pārcelti uz nivolumaba terapijas grupu.

“+” Nozīmē cenzētu novērojumu.

Ar slimību saistīto simptomu mazināšanās rādītājs, nosakot to ar LCSS, nivolumaba grupā (18,5%) un docetaksela grupā (21,2%) bija līdzīgs. Vidējais EQ-VAS laika gaitā palielinājās abās terapijas grupās, un tas liecina par labāku vispārējo veselības stāvokli pacientiem, kuri turpināja saņemt terapiju.

Vienas grupas 2. fāzes pētījums (CA209063) CA209063 pētījums bija vienas grupas, atklāts pētījums ar 117 pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku plakanšūnu NSŠPV pēc divām vai vairākām terapijas kārtām; pārējie iekļaušanas kritēriji bija līdzīgi kā CA209017 pētījumā. Nivolumabs 3 mg/kg uzrādīja ORR 14,5% (95% TI: 8,7-22,2%), vidējo OS 8,21 mēnesi (95% TI: 6,05-10,9 mēneši)un vidējo PFS 1,87 mēnešus (95 % TI 1,77-3,15 mēnešus. PFS tika noteikta pēc RECIST 1.1. versijas. Aprēķinātais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 41%.

Vienas grupas 2. fāzes pētījums (CA209171) CA209171 pētījums bija vienas grupas, atklāts nivolumaba monoterapijas pētījums pacientiem ar iepriekš ārstētu progresējošu vai metastātisku plakanšūnu NSŠPV. Drošums bija primārais mērķa kritērijs, un efektivitāte bija sekundārais kritērijs. No 811 ārstētiem pacientiem 103 (13%) ECOG rādītājs bija 2, 686 (85%) bija <75 gadus veci un 125 (15%) bija ≥ 75 gadus veci. Nevienam no ārstētajiem pacientiem nekonstatēja nekādus jaunus drošuma signālus, un nivolumaba vispārējais drošuma profils apakšgrupās bija līdzīgs. Efektivitātes rezultāti, kas balstīti uz pētnieka novērtēto ORR, ir parādīti 15. tabulā.

15. tabula: ORR balstoties uz atbildes reakcijas novērtējamiem pacientiem – kopējais un pa

apakšgrupām (CA209171)

Rezultāti

Kopējais

ECOG PS 2

< 75 gadi

≥ 75 gadi

N uz terapiju reaģējošo pacientu / N vērtējamiea
(%)

66/671 (9,8)

1/64 (6,1)

55/568 (9,7)

11/103 (10,7)

95% TIb

(7,7; 12,3)

(0,0; 8,4)

(7,4; 12,4)

(5,5; 18,3)

a ietver apstiprinātas un neapstiprinātas atbildes reakcijas, skenēšana bija obligāta tikai 8. /9. nedēļā un 52.

nedēļā.

b CR + PR, ticamības intervāls, pamatojoties uz Clopper un Pearson metodi.

46

Neplakanšūnu NSŠPV Randomizēts 3. fāzes pētījums (CA209057), lai nivolumabu salīdzinātu ar docetakselu 3 mg/kg lielu, monoterapijas veidā lietotu nivolumaba devu drošums un efektivitāte, ārstējot progresējošu metastātisku neplakanšūnu NSŠPV, ir vērtēta nemaskētā randomizētā 3. fāzes pētījumā CA209057. Šajā pētījumā tika iekļauti vismaz 18 gadus veci pacienti, kam slimība bija progresējusi laikā, kad tika izmantota viena dubultas ķīmijterapijas shēma uz platīna savienojumu bāzes (vai pēc šādas shēmas izmantošanas). Pētījumā bija atļauts iekļaut pacientus, kas saņēma balstterapiju vai kam veiktspējas novērtējums pēc ECOG klasifikācijas bija 0 vai “1”. Pacientiem ar diagnosticētu EGFR mutāciju vai ALK translokāciju bija atļauta papildterapijas līnija, izmantojot TKI. Pacienti tika iekļauti neatkarīgi no audzēja PD-L1 statusa. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kam bija aktīva autoimūna slimība, simptomātiska intersticiāla plaušu slimība vai aktīvas metastāzes smadzenēs. Pacienti ar smadzeņu metastāzēm bija piemēroti, ja vismaz divas nedēļas pirms iekļaušanas bija atjaunojies viņu sākotnējais neiroloģiskais stāvoklis vai ja viņi vai nu nelietoja kortikosteroīdus vai lietoja stabilas vai arvien mazākas kortikosteroīdu dienas devas, kuru lielums bija < 10 mg prednizona ekvivalenta. Kopā 582 pacienti tika randomizēti, lai ik pēc divām nedēļām 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā saņemtu 3 mg/kg lielas nivolumaba devas (n = 292) vai ik pēc trijām nedēļām saņemtu 75 mg/m2 lielas docetaksela devas (n = 290). Ārstēšana tika turpināta tik ilgi, kamēr tika novērots klīnisks ieguvums vai līdz brīdim, kad zāles vairs nebija panesamas. Audzēji tika vērtēti pēc RECIST 1.1. versijas. Primārais efektivitāti raksturojošais rezultāts bija OS. Galvenie sekundārie efektivitāti raksturojošie rezultāti bija pētnieka novērtētā ORR un PFS. Tika veiktas noteikto apakšgrupu papildanalīzes, lai novērtētu efektivitāti saistībā ar audzēja PD-L1 ekspresiju iepriekš noteiktos 1, 5 un 10% līmeņos. Nelielo paraugkopu izmēru dēļ intervālos iepriekš noteiktajās analīzēs nebija ietverts novērtējums pēc diskrētas PD-L1 ekspresijas intervāliem. Pirms randomizācijas tika sistemātiski uzkrāti pirms pētījuma sākuma ņemtie audzēja audu paraugi, lai veiktu plānotās efektivitātes analīzes saistībā ar audzēja PD-L1 ekspresiju. Audzēja PD-L1 ekspresija tika noteikta, izmantojot PD-L1 IHC 28-8 pharmDx metodi
Pacientu vidējais vecums bija 62 gadi (21–85). 34% pacientu bija  65 gadus veci, un 7% pacientu bija  75 gadus veci. Vairums (92%) pacientu bija baltādaini un vīrieši (55%). Sākotnējais veiktspējas novērtējums pēc ECOG klasifikācijas bija “0” (31% pacientu) vai “1” (69% pacientu). 71% pacientu bija kādreizēji vai aktīvi smēķētāji. Pēc Kaplana-Meijera metodes aprēķinātās OS līknes ir parādītas 9. attēlā.
47

9. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes (CA209057)

Dzīvildzes varbūtība

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

Nivolumabs 3 mg/kg

292 232 194 169 146 123 62 32 9

0

Docetaksels

290 244 194 150 111 88 34 10 5

0

──∆─── Nivolumabs 3 mg/kg (gadījumi: 190/292), vidēji un 95% TI: 12,19 (9,66–14,98)

- - -- - - Docetaksels (gadījumi: 223/290), vidēji un 95% TI: 9,36 (8,05–10,68)

Šī pētījuma starprezultātu definētās analīzes laikā (tika analizēti 93% no galīgajai analīzei paredzētajiem gadījumiem) ir novērots, ka salīdzinājumā ar docetaksela lietošanu nivolumaba lietošanai randomizētajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās OS. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 16. tabulā.

48

16. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti (CA209057)
nivolumabs (n = 292)
Definētās starpposma analīzes rezultāti Minimālais novērošanas laiks – 13,2 mēneši

docetaksels (n = 290)

Kopējā dzīvildze Gadījumi Riska attiecībaa
(95,92% TI) p-vērtībab

190 (65,1%)

0,73
(0,59–0,89) 0,0015

223 (76,9%)

Mediāna (95 % TI) (mēneši) Rādītājs (95 % TI) pēc 12 mēnešiem

12,19 (9,66–14,98) 50,5 (44,6–56,1)

9,36 (8,05–10,68) 39,0 (33,3–44,6)

Apstiprināta objektīva atbildes reakcija (95% TI) Riska attiecība (95 % TI), p vērtība
Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Slimības stabilizēšanās (SS)

56 (19,2%) 14,8–24,2

1,68 (1,07–2,64) 0,0246

36 (12,4%) 8,8–16,8

4 (1,4%)
52 (17,8%) 74 (25,3%)

1 (0,3%)
35 (12,1%) 122 (42,1%)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna Mēneši (diapazons)

17,15 (1,8–22,6+)

5,55 (1,2+–15,2+)

Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai Mēneši (diapazons)

2,10 (1,2–8,6)

2,61 (1,4–6,3)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi Riska attiecība
95% TI p vērtība

234 (80,1%)

0,92 0,77–1,11
0,3932

245 (84,5%)

Mediāna (95 % TI) (mēneši)

2,33 (2,17–3,32)

Rādītājs (95 % TI) pēc 12 mēnešiem

18,5 (14,1–23,4)

Aktualizētie analīzes rezultāti

Minimālais novērošanas laiks – 24,2 mēneši

4,21 (3,45–4,86) 8,1 (5,1–12,0)

49

Kopējā dzīvildzec Gadījumi Riska attiecībaa (95 % TI) Rādītājs (95 % TI) pēc 24 mēnešiem

228 (78,1 %) 28,7 (23,6–34,0)

0,75 (0,63–0,91)

247 (85,1 %) 15,8 (11,9–20,3)

Apstiprināta objektīva atbildes reakcija (95 % TI)

19,2 % (14,8–24,2)

12,4 % (8,8–16,8)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna Mēneši (diapazons)

17,2 (1,8–33,7+)

5,6 (1,2+–16,8+)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Rādītājs (95 % TI) pēc 24 mēnešiem

11,9 (8,3–16,2)

1,0 (0,2–3,3)

a

Atvasināts no stratificētā proporcionālā riska modeļa.

b

p vērtība ir atvasināta no log-rank testa rezultātiem, kas stratificēts pēc agrāk izmantotās balstterapijas un

terapijas līnijas. Atbilstošā O’Braiena-Fleminga efektivitātes robežvērtības nozīmības līmenis ir 0,0408.

c

16 pacientu (6 %), kas bija nejaušināti iedalīti docetaksela grupā, kādā no pētījuma posmiem tika pārcelti

uz nivolumaba terapijas grupu.

“+” Nozīmē cenzētu novērojumu.

Audzēja PD-L1 ekspresija kvantitatīvi tika noteikta 79% nivolumaba grupas pacientu un 77% docetaksela grupas pacientu. Abās terapijas grupās, kas bija izveidotas, lai nivolumabu salīdzinātu ar docetakselu, visu audzēja PD-L1 ekspresijas definēto līmeņu [≥ 1% (53, salīdzinot ar 55%), ≥ 5% (41, salīdzinot ar 38%) vai ≥ 10% (37, salīdzinot ar 35%)] ietekme bija līdzīga.

Visu definēto audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņu gadījumos nivolumaba grupā salīdzinājumā ar docetaksela grupu tika novērota lielāka dzīvildzes uzlabošanās iespējamība, bet pacientiem ar vāju audzēja PD-L1 ekspresiju vai tās deficītu dzīvildze bija līdzīga docetakselu saņēmušo pacietu dzīvildzei. Vērtējot pēc ORR, PD-L1 ekspresijas pastiprināšanās bija saistīta ar lielāku ORR. Līdzīgi kā kopējā populācijā, salīdzinājumā ar docetaksela lietošanu pētāmajām personām, kam nebija raksturīga PD-L1 ekspresija, un pētāmajām personām, kam bija raksturīga PD-L1 ekspresija, pēc nivolumaba lietošanas palielinājās atbildes reakcijas ilguma mediāna (tas bija attiecīgi 18,3, salīdzinot ar 5,6 mēnešiem, un 16,0, salīdzinot ar 5,6 mēnešiem).

17. tabulā ir apkopoti ar ORR un OS rezultāti pēc audzēja PD-L1 ekspresijas.

17. tabula. ORR un OS pēc audzēja PD-L1 ekspresijas (CA209057)

PD-L1 ekspresija

nivolumabs

docetaksels

ORR pēc audzēja PD-L1 ekspresijas

Minimālais novērošanas laiks – 13,2 mēneši

< 1% ≥ 1%* ≥ 1% līdz < 10% ≥ 10% līdz < 50%a
≥ 50%a

10/108 (9,3%) 95% TI: 4,5–16,4 38/123 (30,9%) 95% TI: 22,9–39,9
6/37 (16/2%) 95% TI: 6,2, 32,0
5/20 (25,0%) 95% TI: 27,0–48,3
27/66 (40,9%) 95% TI: 29,0, 53,7

15/101 (14,9%) 95% TI: 8,6–23,3 15/123 (12,2%) 95% TI: 7,0–19,3
5/44 (11,4%) 95% TI: 3,8–24,6 7/33 |(21.2%) 95% TI: 6,2–22,0
3/46 (6,5%) 95% TI: 1,4, 17,9 50

Riska attiecība (95 % TI)
0,59 (0,22–1,48)
3,22 (1,60–6,71)
1,51 (0,35, 6,85)
1,24 (0.26, 5.48)
9,92 (2,68, 54,09)

PD-L1 ekspresija
< 1% ≥ 1%
≥ 1% līdz < 10%a ≥ 10% līdz <50%a ≥ 50%a

nivolumabs

docetaksels

ORR pēc audzēja PD-L1 ekspresijas

Minimālais novērošanas laiks – 13,2 mēneši

OS pēc audzēja PD-L1 ekspresijas

Minimālais novērošanas laiks – 13,2 mēneši

Gadījumu skaits (pacientu skaits)

77 (108)

75 (101)

68 (123)

93 (123)

27 (37)

30 (44)

11 (20)

26 (33)

30 (66)

37 (46))

Riska attiecība (95 % TI)
Nestratificētā riska attiecība (95% TI)
0,90 (0,66–1,24) 0,59 (0,43–0,82) 1.33 (0.79, 2.24) 0.61 (0,30, 1,23) 0,32 (0,20–0,93)

<1%

Aktualizētie analīzes rezultāti Minimālais novērošanas laiks – 24,2 mēneši

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67–1,22)

≥1%

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47–0,83)

Pētnieciskas post hoc analīzes laikā vērtējot PD-L1 ekspresijas līmeni ≥ 1 līdz < 10% intervālā, tika konstatēts,
ka ar OS saistītā RA = 1,33 (95% TI 0,79–2,24). Lietojot nivolumabu, ORR bija 6/37 (16,2%, 95 % TI 6,2– 32,0), salīdzinot ar 5/44 (11,4%, 95 % TI 3,8–24,6), lietojot docetakselu. Tā kā šī analīze bija post hoc, un
intervāla apakšgrupā bija maz pacientu (n = 81), par šiem datiem nav iespējams izdarīt precīzus secinājumus. a Post-hoc analīze; tā kā apakšgrupu izmērs ir neliels un analīzes laikā nebija validēti PD-L1 IHC 28-8
pharmDx testa 10% vai 50% ekspresijas līmeņi, rezultāti jāinterpretē piesardzīgi.

Pirmajos trīs mēnešos mirušo pacientu daļa nivolumaba grupā bija lielāka (59/292 jeb 20,2%) nekā docetaksela grupā (44/290 jeb 15,2%). Post hoc pētnieciskās multivariātu analīzes rezultāti parādīja, ka tiem ar nivolumabu ārstētajiem pacientiem, kam ir sliktāki prognostiskie faktori un/vai agresīvāka slimība apvienojumā ar vājāku (piem., < 50%) audzēja PD-L1 ekspresiju vai tās deficītu, pirmajos trijos mēnešos var būt lielāks nāves risks.

Analizējot par pacientu apakšgrupām iegūtos datus, tiem pacientiem, kuri nekad nebija smēķējuši vai kuru audzēji bija raksturīgi ar EGFR aktivizējošām mutācijām, salīdzinājumā ar docetaksela lietošanu netika konstatēts dzīvildzes ieguvums, tomēr pacientu mazā skaita dēļ nav iespējams izdarīt precīzus secinājumus.

Nieru šūnu karcinoma (NŠK)

Randomizēts 3. fāzes nivolumaba monoterapijas pētījums, salīdzinot ar everolimu (CA209025) 3 mg/kg lielu, monoterapijas veidā lietotu nivolumaba devu drošums un efektivitāte, ārstējot progresējošu NŠK, kas raksturīga ar nepārprotamu šūnu iesaisti, ir vērtēta nemaskētā randomizētā 3. fāzes pētījumā CA209025. Pētījumā tika iekļauti vismaz 18 gadus veci pacienti, kam bija slimības progresēšana vienas vai divu antiangiogēnu terapijas shēmu izmantošanas laikā vai pēc tās, un kas jau bija saņēmuši ne vairāk par trijām sistēmiskas terapijas shēmām. Pacientu novērtējums pēc Karnovska
metodes (KPS) bija  70%. Šajā pētījumā pacienti tika iekļauti neatkarīgi no PD-L1 statusa. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kam anamnēzē bija jebkādas metastāzes smadzenēs vai ārstēšana ar zīdītāju rapamicīna mērķstruktūru (mTOR) inhibitoriem, vai kam bija aktīva autoimūna slimība vai patoloģijas, kas ārstējamas ar sistēmiskiem imūnsistēmas darbību nomācošiem līdzekļiem.

Kopā 821 pacients tika randomizēts, lai vai nu ik pēc divām nedēļām 60 minūšu ilgu intravenozu infūziju veidā saņemtu 3 mg/kg lielas nivolumaba devas (n = 410) vai perorāli lietotu 10 mg lielas
51

everolima dienas devas (n = 411). Ārstēšana tika turpināta tik ilgi, kamēr tika novērots klīnisks ieguvums vai līdz brīdim, kad zāles vairs nebija panesamas. Audzēji pirmo reizi tika vērtēti astoņas nedēļas pēc randomizācijas. Vēlāk vērtēšana pirmajā gadā tika turpināta ik pēc astoņām nedēļām, bet pēc tam ik pēc 12 nedēļām, līdz tika novērota progresēšana vai tika pārtraukta ārstēšana – atkarībā no tā, kas notika vēlāk. To pacientu, kam terapija tika pārtraukta nevis progresēšanas, bet citu iemeslu dēļ, audzēju vērtēšana tika turpināta arī pēc terapijas pārtraukšanas. Ārstēšana pēc pētnieka novērotas slimības progresēšanas, kas definēta saskaņā ar RECIST 1.0 versiju, bija atļauta, ja pacients saņēma klīnisku ieguvumu un saskaņā ar pētnieka vērtējumu panesa zāles. Primārais efektivitāti raksturojošais rezultāts bija OS. Sekundārie efektivitāti raksturojošie parametri bija ORR un PFS saskaņā ar pētnieka novērtējumu. Pacientu sākotnējās īpašības abās grupās kopumā bija līdzīgas. Pacientu vidējais vecums bija 62 gadi (18–85). 40% pacientu bija  65 gadus veci, un 9% pacientu bija  75 gadus veci. Lielākā daļa pacientu bija baltādaini (75%) un vīrieši (88%), un starp viņiem bija pārstāvētas visas SloanaKeteringa Memoriālā vēža pētījumu centra riska grupas. Terapijas sākumā 34 un 66% pacientu KPS bija attiecīgi 70–80 un 90–100%. Vairums pacientu (72%) jau bija saņēmis vienu antiangiogēnas terapijas kursu. Gan nivolumaba, gan everolima grupā mediānais laiks starp pirmreizējo diagnozes noteikšanu un randomizāciju bija 2,6 gadi. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 5,5 mēneši (0–29,6+ mēneši) ar nivolumabu ārstētajiem pacientiem un 3,7 mēneši (no sešām dienām līdz 25,7+ mēnešiem) ar everolimu ārstētajiem pacientiem. 44% pacientu nivolumaba lietošana tika turpināta arī pēc slimības progresēšanas. Pēc Kaplana-Meijera metodes aprēķinātās OS līknes ir parādītas 10. attēlā. 10. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes (CA209025)
Kopējā dzīvildze (mēneši) Riskam pakļauto pētāmo personu skaits
nivolumabs 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0
Everolims 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
Nivolumabs 3 mg/kg (gadījumi: 183/410), vidēji un 95% TI: 25,00 (21,75, NP) Everolims 10 mg (gadījumi: 215/411), vidēji un 95% TI: 19,55 (17,64–23,06) Šī pētījuma starprezultātu definētās analīzes laikā (tika analizēti 70% no galīgajai analīzei paredzētajiem gadījumiem) ir novērots, ka salīdzinājumā ar everolima lietošanu nivolumaba lietošanai
52

Dzīvildzes varbūtība

randomizētajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās OS (skatīt 18. tabulu un 10. attēlu). Ieguvums saistībā ar OS tika novērots neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas līmeņa. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 18. tabulā.

18. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti (CA209025)

nivolumabs

(n = 410)

Kopējā dzīvildze

Gadījumi

183 (45%)

Riska attiecība

0,73

98,52% TI

(0,57–0,93)

p vērtība

0,0018

everolims (n = 411)
215 (52%)

Mediāna (95 % TI) Rādītājs (95 % TI)
Pēc 6 mēnešiem Pēc 12 mēnešiem

25,0 (21,7, NA)
89,2 (85,7–91,8) 76,0 (71,5–79,9)

19,6 (17,6–23,1)
81,2 (77,0–84,7) 66,7 (61,8–71,0)

Objektīva atbildes reakcija (95% TI)
Riska attiecība (95 % TI) p vērtība

103 (25,1%) (21,0–29,6)
5,98 (3,68–9,72) < 0,0001

22 (5,4%) (3,4–8,0)

Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Slimības stabilizēšanās (SS)

4 (1,0%) 99 (24,1%) 141 (34,4%)

2 (0,5%) 20 (4,9%) 227 (55,2%)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna
Mēneši (diapazons)

11,99 (0,0–27,6+).

11,99 (0.,0+–22,2+)

Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai
Mēneši (diapazons)

3,5 (1,4–24,8)

3,7 (1,5–11,2)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas
Gadījumi Riska attiecība 95% TI p vērtība
Mediāna (95 % TI) “+” Nozīmē cenzētu novērojumu.
NA – nav attiecināms.

318 (77,6%) 4,6 (3,71–5,39)

0,88 (0,75–1,03)
0,1135

322 (78,3%) 4,4 (3,71–5,52)

Laika mediāna līdz objektīvas atbildes reakcijas sākumam bija 3,5 mēneši (1,4–24,8) pēc nivolumaba terapijas sākuma. 49 (47,6%) uz terapiju reaģējošo pacientu tika novērota 0,0–27,6+ mēnešus ilga nepārtraukta atbildes reakcija.
Kopējās dzīvildzes uzlabošanos ar laiku varētu papildināt ar slimību saistīto simptomu vājināšanās un ar slimību nesaistītās QoL uzlabošanās. Tas tika konstatēts, izmantojot precīzas un drošas skalas – Pretvēža terapijas funkcionālās nieru un slimības simptomu vērtēšanas (FKSI-DRS) skalu un EuroQoL EQ-5D skalu. Nivolumaba grupas pacientiem tika novērota acīmredzami nozīmīga simptomu vājināšanās (minimālā nozīmīgā atšķirība jeb MID bija pēc FKSI-DRS skalas iegūto vērtējumpunktu skaita pārmaiņas par 2 punktiem, p < 0,001), un viņiem bija ievērojami labāks laiks līdz stāvokļa uzlabojumam (RA = 1,66, 95% TI 1,33–2,08; p < 0,001). Lai gan abas pētījuma grupas saņēma aktīvas zāles, par QoL iegūtie dati ir interpretējami, ņemot vērā, ka šis bija atklāts pētījums, un tie jāvērtē piesardzīgi.
53

Randomizēts 3. fāzes pētījums (CA209214), lai nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu salīdzinātu ar sunitinibu 3 mg/kg nivolumaba devu drošums un efektivitāte, ārstējot progresējošu metastātisku NŠK, ir vērtēta randomizētā atklātā 3. fāzes pētījumā (CA209214). Pētījumā tika iekļauti pacienti (18 gadus veci vai vecāki) ar iepriekš neārstētu, progresējošu vai metastātisku nieru šūnu karcinomu ar gaišo šūnu komponenti. Primārā efektivitātes populācija ietvēra vidēja/zema riska pacientus ar vismaz vienu vai vairākiem no 6 prognostiskajiem riska faktoriem, atbilstoši Starptautiskās Metastātiskas RCC datubāzes konsorcija (IMDC) kritērijiem (mazāk nekā gadu no sākotnējās nieru šūnu karcinomas diagnozes līdz randomizācijai, Karnofsky veiktspējas statuss <80%, hemoglobīns zemāks par normas apakšējo robežu, koriģētais kalcijs, kas ir lielāks par 10 mg/dL, trombocītu skaits pārsniedz normas augšējo robežu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits pārsniedz normas augšējo robežu). Šajā pētījumā tika iekļauti pacienti neatkarīgi no audzēja PD-L1 statusa. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar Karnofsky veiktspējas statusu <70% un pacienti ar anamnēzē vai vienlaicīgi esošām metastāzēm smadzenēs, aktīvu autoimūnu slimību vai medicīniskiem stāvokļiem, kuru gadījumā nepieciešama sistēmiska imūnsupresija. Pacientus stratificēja pēc IMDC prognostiska novērtējuma un reģiona.
Pētījumā tika randomizēti 1096 pacienti, no kuriem 847 pacientiem bija vidēja vai zema riska pakāpes NŠK un kuri saņēma 3 mg/kg nivolumaba (n = 425), kas tika ievadīts intravenozi 60 minūtes kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu, kas tika ievadīts intravenozi vairāk nekā 30 minūtes ik pēc 3 nedēļām 4 devas, kam sekoja 3 mg/kg nivolumaba monoterapija ik pēc 2 nedēļām vai sunitinibs (n = 422) 50 mg dienā, lietojot to perorāli 4 nedēļas, pēc tam 2 nedēļas izlaižot, katru ciklu. Ārstēšana tika turpināta tik ilgi, kamēr tika novērots klīniskais ieguvums vai līdz ārstēšana vairs nav pieļaujama. Pirmie audzēja novērtējumi tika veikti 12 nedēļas pēc randomizācijas un pēc tam ik pēc 6 nedēļām pirmo gadu, bet pēc tam ik pēc 12 nedēļām līdz progresēšanai vai terapijas pārtraukšanai, atkarībā no tā, kas notika vēlāk. Ārstēšana pēc pētnieka novērotas slimības progresēšanas, kas definēta saskaņā ar RECIST 1.1 versiju, bija atļauta, ja pacients saņēma klīnisku ieguvumu un saskaņā ar pētnieka vērtējumu. Primārais efektivitāti raksturojošais rezultāts bija OS, ORR un PFS ko noteica neatkarīgā, maskētā režīmā organizētā centrālā pārbaudē (BICR) vidēja vai zema riska pacientu vidū.
Sākotnējie raksturlielumi abās grupās bija līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 61 gads (diapazons: 2185 gadi), 38% pacientu bija ≥ 65 gadus veci, un 8% pacientu ≥ 75 gadus veci. Vairums pacientu bija vīrieši (73%) un baltās rases (87%), un 31% un 69% pacientu sākotnējais KPS bija attiecīgi 70-80% un 90-100%. Laika mediāna no sākotnējās diagnozes līdz randomizācijai bija 0,4 gadi gan 3 mg/kg nivolumaba kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumabu grupā, gan sunitiniba grupā. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 7,9 mēneši (robežās: 1 diena - 21,4+ mēneši) ar nivolumabu ar ipilimumabu ārstētiem pacientiem un 7,8 mēneši (robežās: 1 - 20,2+ mēneši) ar sunitinibu ārstētiem pacientiem. 29% pacientu nivolumaba lietošana kopā ar ipilimumabu tika turpināta pēc progresēšanas.
Kaplana-Meijera OS līknes (ar vismaz 24 mēnešu novērošanas periodu) pacientiem ar vidēju vai zemu riska pakāpi parādītas 11. attēlā.
54

Dzīvildzes varbūtība

11.attēls: Kaplana-Meijera OS līknes pacientiem ar vidēju vai zemu riska pakāpi (CA209214)
Kopēja dzīvildze (mēneši) Riskam pakļauto pētāmo personu skaits
Nivolumabs + Ipilimumabs 425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0 Sunitinibs 422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0
Nivolumabs + ipilimumabs (gadījumi: 166/425), mediāna un 95% TI: NA (32,49, NA) Sunitinibs (gadījumi: 209/422), mediāna un 95% TI: 26,97 (22,08; 34,83) Vidēja vai zema riska pacientiem OS ieguvums tika novērots nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu grupā, salīdzinot ar sunitiniba grupu, neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas. Mediāna OS attiecībā uz PD-L1 audzēja ekspresiju ≥ 1% netika sasniegta nivolumaba kombinācijā ar ipilimumabu un sunitiniba grupā bija 19,61 mēneši (RA = 0,52; 95% TI: 0,34; 0,78). Attiecībā uz audzēja PD-L1 ekspresiju <1%, vidējā OS nivolumaba kombinācijas ar ipilimumabu grupā bija 34,7 mēneši un sunitiniba grupā bija 32,2 mēneši (RA= 0,70; 95% TI: 0,54; 0,92). CA209214 arī randomizēja 249 pacientus ar labvēlīgu riska pakāpi pēc IMDC kritērijiem nivolumaba plus ipilimumaba (n = 125) grupā vai sunitiniba (n = 124) grupā. Šie pacienti netika vērtēti kā daļa no primārās efektivitātes populācijas. OS pacientiem ar labvēlīgu risku, kas saņēma nivolumabu un ipilimumabu, salīdzinot ar sunitinibu, riska attiecība bija 1,13 (95% TI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Nav datu par nivolumaba lietošanu kombinācijā ar ipilimumabu pacientiem ar tikai ne gaišu šūnu histoloģiju pirmās līnijas NŠK gadījumā. Efektivitātes rezultāti vidēja/zema riska pacientiem no primārās analīzes (minimālais novērošanas laiks - 17,5 mēneši) ir attēloti 19. tabulā.
55

19. tabula: Efektivitāti raksturojošie rezultāti vidēja/zema riska pacientiem (CA209214)

nivolumabs + ipilimumabs

sunitinibs

(n = 425)

(n = 422)

Kopējā dzīvildze

Gadījumi

140 (33%)

188 (45%)

Riska attiecībaa

0.63

99.8% TI

(0,44; 0,89)

p-vērtībab, c

< 0,0001

Mediāna (95% TI) Rādītājs (95% TI)
Pēc 6 mēnešiem Pēc 6 mēnešiem Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi
Riska attiecībaa 99,1% TI p-vērtībab,h
Mediāna (95% TI)
Apstiprināta objektīva atbildes reakcija (BICR)
(95% TI) Atšķirība ORR (95% TI)d
p-vērtībae,f
Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Slimības stabilizēšanās (SS)
Atbildes reakcijas ilguma mediānag
Mēneši (diapazons)
Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai
Mēneši (diapazons)

NA (28,2; NA)
89,5 (86,1; 92,1) 80,1 (75,9; 83,6)

25,9 (22,1, NA)
86.2 (82,4, 89,1) 72,1 (67,4, 76,2)

228 (53,6%) 11,6 (8,71; 15,51)

0,82 (0,64; 1,05)
0,0331

177 (41,6%)

(36,9; 46,5)

16,0 (9,8; 22,2) < 0,0001

40 (9,4%) 137 (32,2%) 133 (31,3%)

228 (54,0%)
8.4 (7,03, 10,81) 112 (26,5%) (22,4, 31,0)
5 (1,2%) 107 (25.4%) 188 (44,5%)

NA (1,4+-25,5+)

18,17 (11,3+-23,6+)

2,8 (0,9-11,3)

3,0 (0,6-15,0)

a

Atvasināts no stratificētā proporcionālā riska modeļa.

b

Atvasināts no stratificētā log-rank testa rezultātiem.

c

p vērtība ir salīdzināta ar alfa 0,002, lai sasniegtu statistisku nozīmību.

d

Strata koriģētā starpība.

e

Pamatojoties uz stratificēto DerSimonian-Laird testu.

f

Lai sasniegtu statistisku nozīmīgumu, p vērtība tiek salīdzināta ar alfa 0,001.

g

Aprēķināts, izmantojot Kaplan-Meier metodi.

h

p vērtība tiek salīdzināta ar alfa 0,009, lai sasniegtu statistisko nozīmīgumu.

"+" Apzīmē cenzētu novērojumu.

NA = nav attiecināms

Atjaunināta OS analīze tika veikta, kad visiem pacientiem npvērošanas periods bija vismaz 24 mēneši (skat. 11. attēlu). Šīs analīzes laikā riska attiecība bija 0,66; (99,8% TI 0,48-0,91) ar 166/425 gadījumiem kombinētajā grupā un 209/422 gadījumiem sunitiniba grupā. Pēc 18 mēnešiem OS rādītājs bija 74,3 (95% TI 69,8-78,2) nivolumaba grupā kombinācijā ar ipilimumabu un 59,9 (95% TI 54,9-64,5) sunitiniba grupā. Pēc 24 mēnešiem, OS rādītājs bija 66,5 (95% TI 61,8-70,9) nivolumaba grupā kombinācijā ar ipilimumabu un 52,9 (95% TI 47,9 - 57,7) sunitiniba grupā.

CA209214 pētījumā pacienti ≥ 75 gadu vecumā bija 8% no visiem vidējā / zema riska pacientiem, un nivolumaba un ipilimumaba kombinācija šajā apakšgrupā uzrādīja skaitliski mazāku ietekmi uz OS,

56

salīdzinot ar kopējo populāciju (HR 0,97, 95% TI: 0,48, 1,95). Ņemot vērā šīs apakšgrupas mazo izmēru, no šiem datiem nevar izdarīt galīgus secinājumus. 3.b/4. fāzes drošuma pētījums (CA209374) Ir pieejami papildu dati par drošumu un aprakstošo efektivitāti no pētījuma CA209374, atklāta 3. b/4. fāzes drošuma pētījuma par nivolumaba monoterapiju (terapija ar 240 mg ik pēc 2 nedēļām) pacientu ar progresējošu vai metastātisku NŠK (n = 142) ārstēšanai, ieskaitot 44 pacientus ar neskaidru šūnu histoloģiju.
Pacientiem ar neskaidru šūnu histoloģiju, vismaz ar aptuveni 16,7 mēnešu novērošanas periodu ORR un laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija attiecīgi 13,6% un 10,2 mēneši. Tika novērota klīniskā aktivitāte neatkarīgi no audzēja PD-L1 ekspresijas statusa.
Klasiska Hodžkina limfoma
3 mg/kg nivolumaba drošums un efektivitāte, lietojot to kā vienīgo līdzekli recidivējušas vai refraktāras kHL ārstēšanai pēc ACŠT vērtēta divos daudzcentru, atklātos vienas grupas pētījumos (CA209205 un CA209039).
CA209205 ir pašlaik notiekošs 2. fāzes, atklāts, multikohortu vienas grupas pētījums par nivolumaba lietošanu kHL gadījumā. Tajā ietilpst 243 pacienti, kuriem bija veikta ACŠT; A kohortā tika iekļauti 63 pacienti (26%), kas iepriekš nebija ārstēti ar brentuksimaba vedotīnu, B kohortā tika iekļauti 80 pacienti (33%), kuri bija saņēmuši brentuksimaba vedotīnu pēc neveiksmīgas ACŠT; un C kohortā tika iekļauti 100 pacienti (41%), kuri bija saņēmuši brentuksimaba vedotīnu pirms un/vai pēc ACŠT, no kuriem 33 pacienti (14%) bija saņēmuši vedotīnu tikai pirms ACŠT. Visi pacienti saņēma 3 mg/kg nivolumaba monoterapiju intravenozi 60 minūtes ilgas infūzijas veidā reizi 2 nedēļās. Pirmie audzēja novērtējumi tika veikti 9 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas, un pēc tam turpinājās līdz slimības progresēšanai vai terapijas pārtraukšanai. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR, kā to noteikusi IRRC vērtējumā. Papildu efektivitātes kritērijs bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS.
CA209039 ir 1.b fāzes, atklāts, daudzcentru, devas kāpināšanas vairāku devu pētījums par nivolumaba lietošanu recidivējuša/refraktāra hematoloģiska vēža gadījumā, un šajā pētījumā piedalījās 23 pacienti ar kHL, kuriem lietoja 3 mg/kg nivolumaba monoterapiju; no tiem 15 pacienti iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar brentuksimaba vedotīnu kā glābējterapiju pēc ACŠT, līdzīgi kā B kohortā pētījumā CA209205. Pirmie audzēja novērtējumi tika veikti 4 nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas, un pēc tam turpinājās līdz slimības progresēšanai vai terapijas pārtraukšanai. Efektivitātes novērtējumi ietvēra pētnieka vērtētu ORR, kas retrospektīvi novērtēts IRRC, un atbildes reakcijas ilgumu.
Dati par 80 pacientiem no pētījuma CA209205 B kohortas un par 15 pacientiem no pētījuma CA209039, kuri iepriekš bija saņēmuši terapiju ar brentuksimaba vedotīnu pēc ACŠT, tika integrēti. Tika prezentēti arī papildu dati par 100 pacientiem no pētījuma CA209205 C kohortas, kuri bija saņēmuši brentuksimabu pirms un/vai pēc ACŠT. Sākotnējie raksturlielumi abos pētījumos un kohortās bija līdzīgi (skatīt tālāk 20. tabulu).
57

20. tabula. Pacientu sākotnējie raksturlielumi pētījuma CA209205 B kohortā, C kohortā un

pētījumā CA209039

Pētījuma

CA209205 B

CA209039

CA209205 C

CA209205 B

kohortaa

kohortab

kohorta un

pētījums

CA209039

(n = 95)

(n = 80)

(n = 15)

(n = 100)

Vecuma mediāna, gadi (diapazons) Dzimums
ECOG statuss

37,0 (18–72)
61 (64%) V 34 (36%) S

37,0 (18–72)
51 (64%) V 29 (36%) S

40,0 (24–54)
10 (67%) V 5 (33%) S

32,0 (19-69)
56 (56%) V 44 (44%) S

0

49 (52%)

42 (52,5%)

7 (47%)

50 (50%)

1

46 (48%)

38 (47,5%)

8 (53%)

50 (50%)

≥5 iepriekšējas sistēmiskās terapijas reizes Pirms staru terapijas

49 (52%) 72 (76%)

39 (49%) 59 (74%)

10 (67%) 13 (87%)

30 (30%) 69 (69%)

Pirms ACŠT

1

87 (92%)

74 (92,5%)

13 (87%)

100 (100%)

≥2

8 (8%)

6 (7,5%)

2 (13%)

0 (0%)

Gadi no pēdējās transplantācijas

3,5 (0,2–19,0)

3,4 (0,2–19,0) 5,6 (0,5–15,0)

līdz pirmajai pētījuma terapijas

devai, mediāna (min.-maks.)

a 18/80 pacientiem pētījuma CA209205 B kohortā (22,5%) sākotnēji bija B-simptomi.

b 25/100 pacientiem pētījuma CA209205 C kohortā (25%) sākotnēji bija B-simptomi.

1,7 (0,2-17,0)

Efektivitāti abos pētījumos vērtēja viena un tā pati IRRC. Rezultāti parādīti 19. tabulā.

21. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti pacientiem ar recidivējušu/refraktāru klasisku Hodžkina limfomu

Skaits (n)/ minimālais novērošanas ilgums (mēneši)
Objektīva atbildes reakcija, n (%); (95% TI)

CA209205 B kohortaa un CA209039 (n = 95/12,0)
63 (66%); (56; 76)

CA209205 B kohortaa (n = 80/12,0)

CA209039 (n = 15/12,0)

54 (68%); (56; 78) 9 (60%); (32; 84)

Pilnīga remisija (CR), n (%); (95% TI)

6 (6%); (2; 13)

6 (8%); (3; 16)

0 (0%); (0; 22)

Daļēja remisija (PR), n (%); (95% TI)

57 (60%); (49; 70) 48 (60%); (48; 71) 9 (60%); (32; 84)

Stabila slimība, n (%)
Atbildes reakcijas ilgums (mēneši)b Mediāna (95% TI) Diapazons

22 (23)
13,1 (9,5; NA) 0,0+-23,1+

17 (21)
13,1 (8,7; NA) 0,0+-14,2+

5 (33)
12,0 (1,8; NA) 1,8-23,1+

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai Mēneši (diapazons)

2,0 (0,7-11,1)

2,1 (1,6-11,1)

0,8 (0,7-4,1)

Novērošanas ilguma mediāna Mēneši (diapazons)

15,8 (1,9-27,6)

15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Rādītājs (95% TI) pēc 12 mēnešiem

57 (45; 68)

55 (41; 66)

69 (37; 88)

“+” Nozīmē cenzētu novērojumu.

a

Datu iesniegšanas laikā novērošana turpinājās.

b

Datu cenzēšanas rezultātā B kohortā dati nav stabili ierobežota atbildes reakcijas ilguma (duration of

response, DOR) dēļ.

NA = nav attiecināms.

58

Dati par ilgāku novērošanas periodu B kohortā (vismaz 20,5 mēneši) un efektivitāti pētījuma CA209205 C kohortā ir sniegti turpmāk 22. tabulā.

22. tabula. Aktualizēti efektivitātes rezultāti pacientiem ar recidivējošu/refraktāru klasisko

Hodžkina limfomu pēc ilgāka novērošanas perioda pētījumā CA209205

CA209205 B kohortaa

CA209205 C kohortaa

Skaits (n)/ minimālais novērošanas laiks (mēneši)
Objektīva atbildes reakcija, n (%); (95% TI)
Pilnīga remisija (CR), n (%); (95% TI)
Daļēja remisija (PR), n (%); (95% TI)

(n = 80/20,5)
54 (68%); (56; 78) 10 (13%); (6; 22) 44 (55%); (44; 66)

(n = 100/13,7)b
73 (73%); (63; 81) 12 (12%); (6; 20) 61 (61%); (51; 71)

Stabila slimība, n (%)
Atbildes reakcijas ilgums visiem ar atbildes reakciju uz terapiju (mēneši)c
Mediāna (95% TI) Diapazons

17 (21)
15,9 (7,8; 20,3) 0,0+-21,0+

15 (15%)
14,5 (9,5; 16,6) (0,0+, 16,8+)

CR reakcijas ilgums (mēneši) Mediāna (95% TI)
Diapazons

20,3 (3,8; NA) 1,6+-21,0+

14,5 (8,2; NA) (0,0+, 16,5+)

PR reakcijas ilgums (mēneši) Mediāna (95% TI)
Diapazons

10,6 (6,8; 18,0) 0,0+-20,7+

13,2 (9,4; 16,6) (0,0+, 16,8+)

Laika līdz atbildes reakcijas mediāna Mēneši (diapazons)

2,2 (1,6-9,1)

2,1 (0,8; 8,6)

Novērošanas ilguma mediāna Mēneši (diapazons)

22,7 (1,9-27,2)

16,2 (1,4; 20,4)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas Rādītājs (95% TI) pēc 12 mēnešiem
Rādītājs (95% TI) pēc 18 mēnešiem

51 (38; 62) 47 (35; 59)

49 (37; 60) –

Kopējā dzīvildze Mediāna

Nav sasniegts

Nav sasniegts

Rādītājs (95% TI) pēc 12 mēnešiem

95 (87; 98)

90 (82; 94)

Rādītājs (95% TI) pēc 18 mēnešiem

91 (82; 96)

–

“+” Nozīmē cenzētu novērojumu.

a

Novērošana turpinājās datu iesniegšanas brīdī.

b

Pacientiem C kohortā (n = 33), kuri bija saņēmuši brentuksimaba vedotīnu tikai pirms ACŠT, ORR bija

70% (95% TI: 51; 84), CR – 15% (95% TI: 5; 32), PR – 55% (95% TI: 36; 72). Atbildes reakcijas ilguma

mediāna – 13,2 mēneši (95% TI: 8,2; NA).

c

Noteikts, izmantojot datus par personām ar CR vai PR.

NA = nav attiecināms.

B-simptomi pētījumā CA209205 sākotnēji bija 22% pacientu (53/243). Nivolumaba terapijas rezultātā 88,7% pacientu (47/53) B-simptomi ātri mazinājās, un laika mediāna līdz to izzušanai bija 1,9 mēneši.

Post-hoc analīzē par 80 pacientiem no pētījuma CA209205 B kohortas 37 nebija atbildes reakcijas uz iepriekš saņemto ārstēšanu ar brentuksimaba vedotīnu. Starp šiem 37 pacientiem, 59,5% (22/37) ārstēšanaar nivolumabu rezultējās ar ORR. Atbildes reakcijas ilguma mediāna ir 18,0 mēneši (6,6, NA) 22 pacientiem ar atbildes reakciju uz nivolumabu, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekš lietotu brentuksimaba vedotīna terapiju.

59

Galvas un kakla plakanšūnu vēzis
3 mg/kg lielu monoterapijas veidā lietotu nivolumaba devu drošums un efektivitāte, ārstējot metastātisku vai recidivējošu GKPŠV, ir vērtēta nemaskētā nejaušinātā 3. fāzes pētījumā CA209141. Pētījumā tika iekļauti vismaz 18 gadus veci pacienti ar histoloģiski apstiprinātu recidivējošu vai metastātisku GKPŠV (mutes dobuma, rīkles, balsenes) III / IV stadijā un kuriem nav piemērota lokālā terapija ar ārstniecisku nolūku (ķirurģiska vai staru terapija ar ķīmijterapiju vai bez tās) un kam slimība bija progresējusi laikā, kad tika izmantota shēma uz platīna savienojumu bāzes vai sešu mēnešu laikā pēc šādas shēmas izmantošanas un kam veiktspējas novērtējums pēc ECOG klasifikācijas bija 0 vai “1”. Iepriekš saņemtā shēma uz platīna bāzes tika izmantota adjuvantai vai neoadjuvantai primāras, recidivējošas vai metastātiskas slimības ārstēšanai. Pacienti tika iekļauti neatkarīgi no audzēja PD-L1 vai cilvēka papilomas vīrusa (CPV) statusa. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar autoimūnām slimībām, patoloģijām, kuru dēļ nepieciešama imūnsupresija, recidivējošām vai metastātiskām deguna un rīkles karcinomām, nezināmas primārās izcelsmes plakanšūnu karcinomām, siekalu dziedzeru vai neplakanšūnu audzējiem (piemēram, gļotādas melanomām) vai aktīvām metastāzēm smadzenēs vai leptomeningālām metastāzēm. Pacienti ar ārstētām metastāzēm smadzenēs bija piemēroti, ja vismaz divas nedēļas pirms iekļaušanas bija atjaunojies viņu sākotnējais neiroloģiskais stāvoklis vai ja viņi vai nu nelietoja kortikosteroīdus vai lietoja stabilas vai arvien mazākas kortikosteroīdu dienas devas, kuru lielums bija līdzvērtīgs < 10 mg prednizona.
Kopā tika nejaušināts 361 pacients, lai saņemtu vai nu 3 mg/kg nivolumaba (n = 240), to ik pēc divām nedēļām ievadot 60 minūšu laikā, vai (pēc pētnieka izvēles) 400 mg/m2 lielu piesātinošu cetuksimaba devu, pēc tam vienreiz nedēļā ievadot 250 mg/m2 lielas cetuksimaba devas (n = 15), vai vienreiz nedēļā 40–60 mg/m2 lielas metotreksāta devas (n = 52) vai vienreiz nedēļā 30–40 mg/m2 lielas docetaksela devas (n = 54). Nejaušināšana tika stratificēta pēc agrāk izmantotas cetuksimaba terapijas. Ārstēšana tika turpināta tik ilgi, kamēr tika novērots klīnisks ieguvums vai līdz brīdim, kad zāles vairs nebija panesamas. Audzēji pēc RECIST 1.1. versijas tika vērtēti deviņas nedēļas pēc nejaušināšanas, un vēlāk vērtēšana tika turpināta ik pēc sešām nedēļām. Ārstēšana pēc pētnieka novērotas slimības progresēšanas, kas definēta saskaņā ar RECIST 1.0 versiju, bija nivolumabu saņēmušajiem pacientiem bija atļauta, ja viņi saņēma klīnisku ieguvumu un saskaņā ar pētnieka vērtējumu panesa zāles. Primārais efektivitāti raksturojošais rezultāts bija OS. Galvenie sekundārie efektivitāti raksturojošie rezultāti bija pētnieka novērtētā PFS un ORR. Tika veiktas definēto apakšgrupu papildanalīzes, lai novērtētu efektivitāti saistībā ar audzēja PD-L1 ekspresiju definētajā 1, 5 un 10% līmenī.
Pirms nejaušināšanas tika sistemātiski uzkrāti pirms pētījuma sākuma ņemtie audzēja audu paraugi, lai veiktu plānotās efektivitātes analīzes saistībā ar audzēja PD-L1 ekspresiju. Audzēja PD-L1 ekspresija tika noteikta, izmantojot PD-L1 IHC 28-8 pharmDx metodi
Pacientu sākotnējās īpašības abās grupās kopumā bija līdzīgas. Pacientu vecuma mediāna bija 60 gadu ( 28-83), 31% pacientu bija  65 gadus veci, un 5% pacientu bija  75 gadus veci. 83% pacientu bija vīrieši, un 83% pacientu bija melnādaini. Sākotnējais veiktspējas statuss pēc ECOG klasifikācijas bija “0” (20% pacientu) vai “1” (78% pacientu), 77% pacientu bija atmetuši smēķēšanu vai joprojām smēķēja, 90% pacientu slimība bija 4. stadijā, 66% pacientu bija vismaz divi bojājumi, attiecīgi 45, 34 un 20% pacientu jau bija saņēmuši vienu, divas, trīs vai vairāk sistēmiskas terapijas shēmu, un 25% pacientu bija pozitīvi attiecībā uz HPV-16 statusu.
Pētījumā minimālais novērošanas ilgums bija 11,4 mēneši, un salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija saņēmuši pētnieka izvēlētās shēmas, nivolumaba lietošanai nejaušinātajiem pacientiem tika novērota statistiski nozīmīga OS uzlabošanās. Pēc Kaplana-Meijera metodes aprēķinātās OS līknes ir parādītas 12. attēlā. Efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 23. tabulā.
60

12. attēls. Kaplana-Meijera OS līknes (CA209141)

Dzīvildzes varbūtība

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pacientu skaits

Nivolumabs

240 169 132 98 76 45

27

12

3

Pētnieka izvēle

121

88

51 32 22

9

4

3

0

Nivolumabs 3 mg/kg (gadījumi: 184/240), mediāna un 95% TI: 7,72 (5,68–8,77) Pētnieka izvēle (gadījumi: 105/121), mediāna un 95% TI: 5,06 (4,04–6,24)

61

23. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti (CA209141)

nivolumabs

pētnieka izvēle

(n = 240)

(n = 121)

Kopējā dzīvildze

Gadījumi Riska attiecībaa

184 (76,7%)

105 (86,8%)

0,71

(95% TI) p-vērtībab

(0,55–0,90) 0,0048

Mediāna (95% TI) (mēneši)

7,72 (5,68–8,77)

5,06 (4,04–6,24)

Rādītājs (95% TI) pēc sešiem mēnešiem

56,5 (49,9–62,5)

43,0 (34,0–51,7)

Rādītājs (95% TI) pēc 12 mēnešiem

34,0 (28,0–40,1)

19,7 (13,0–27,3)

Rādītājs (95% TI) pēc 18 mēnešiem

21,5 (16,2–27,4)

8,3 (3,6–15,7)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Gadījumi

204 (85,0%)

104 (86,0%)

Riska attiecība

0,87

95% TI

(0,69–1,11)

p vērtība

0,2597

Mediāna (95% TI) (mēneši)

2,04 (1,91–2,14)

2,33 (1,97–3,12)

Rādītājs (95% TI) pēc sešiem mēnešiem

21,0 (15,9–26,6)

11,1 (5,9–18,3)

Rādītājs (95 % TI) pēc 12 mēnešiem

9,5 (6,0–13,9)

2,5 (0,5–7,8)

Apstiprināta objektīva atbildes reakcijac

32 (13,3%)

7 (5,8%)

(95% TI)

(9.3–18.3)

(2.4–11.6)

Riska attiecība (95% TI)

2,49 (1,07–5,82)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

6 (2,5%)

1 (0,8%)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

26 (10,8%)

6 (5,0%)

Slimības stabilizēšanās (SD)

55 (22,9%)

43 (35,5%)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai

Mēneši (diapazons)

2,1 (1,8–7,4)

2,0 (1,9–4,6)

Atbildes reakcijas vidējais ilgums

Mēneši (diapazons)

9,7 (2,8–20,3+)

4,0 (1,5–8,5+)

a

Atvasināts no stratificētā proporcionālā riska modeļa.

b

p-vērtība ir atvasināta no log rank testa, stratificējot pēc iepriekš saņemtas cetuksimaba terapijas,

atbilstošais O'Braiena-Fleminga efektivitātes nozīmības robežvērtības līmenis ir 0,0227.

c

Nivolumaba grupā diviem pacientiem ar pilnīgu atbildes reakciju un septiņiem pacientiem ar daļēju

atbildes reakciju audzēja PD-L1 ekspresija bija < 1%.

Audzēja PD-L1 ekspresija kvantitatīvi tika noteikta 67% nivolumaba grupas pacientu un 82% pētnieka izvēlēto zāļu grupas pacientu. Abās terapijas grupās, kas bija izveidotas, lai nivolumabu salīdzinātu ar pētnieka izvēlētajām zālēm, visu audzēja PD-L1 ekspresijas definēto līmeņu ≥ 1% (55, salīdzinot ar 62%), ≥ 5% (34, salīdzinot ar 43%) vai ≥ 10% (27, salīdzinot ar 34%) ietekme bija līdzīga.

Nivolumaba grupas pacientiem ar audzēja PD-L1 ekspresiju visos definētajos ekspresijas līmeņos tika novērota lielāka labākas dzīvildzes varbūtība nekā pētnieka izvēlēto zāļu grupas pacientiem. OS uzlabošanās audzēja PD-L1 ekspresijas ≥ 1, ≥ 5 un ≥ 10% ekspresijas līmenī bija līdzīga (skatīt 24. tabulu).

24. tabula. OS pēc audzēja PD-L1 ekspresijas (CA209141)

PD-L1 ekspresija

nivolumabs

pētnieka izvēlētās zāles

OS pēc audzēja PD-L1 ekspresijas

Gadījumu skaits (pacientu skaits)

< 1% ≥ 1% ≥ 5% ≥ 10%

56 (73) 66 (88) 39 (54) 30 (43)

32 (38) 55 (61) 40 (43) 31 (34)

Nestratificētā riska attiecība (95% TI)
0,83 (0,54–1,29) 0,53 (0,37–0,77) 0,51 (0,32–0,80) 0,57 (0,34–0,95)

Pētnieciskas post hoc analīzes laikā izmantojot nevalidētu metodi, audzēja šūnu PD-L1 ekspresija un ar audzēju saistīto imūnšūnu (tumour-associated immune cell- TAIC) PD-L1 ekspresija tika analizēta saistībā ar nivolumaba terapeitisko efektivitāti, to salīdzinot ar pētnieka izvēlēto zāļu efektivitāti. Šīs
62

analīzes rezultāti ir parādījuši, ka ar nivolumaba radīto ieguvumu salīdzinājumā ar pētnieka izvēlēto zāļu radīto ieguvumu ir saistīta ne tikai audzēja šūnu PD-L1 ekspresija, bet arī TAIC PD-L1 ekspresija (skatīt 25. tabulu). Tā kā apakšgrupās bija maz pacientu, un analīze bija pētnieciska, pēc šiem datiem nav iespējams izdarīt precīzus secinājumus.

25. tabula. Efektivitāte atkarībā no audzēja šūnu un TAIC PD-L1 ekspresijas (CA209141)

OS mediānaa (mēneši) PFS mediānaa (mēneši)

ORR (%)

RAb (95% TI)

RAb (95% TI)

(95% TI)c

nivolumabs pētnieka nivolumabs pētnieka nivolumabs

pētnieka

izvēlētās

izvēlētās

izvēlētās zāles

zāles

zāles

PD-L1  1%,

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

0

PD-L1+ daudz TAICd

0,43 (0,28–0,67)

0,48 (0,31–0,75)

(10,6–31,8)

(0,–7,5)

(61 lietoja nivolumabu,

47 lietoja pētnieka

izvēlētās zāles)

PD-L1  1%,

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

PD-L1+ retas TAICd

0,89 (0,44–1,80)

0,93 (0,46–1,88)

(2,4–29,2) (0,2–33,9)

(27 lietoja nivolumabu,

14 lietoja pētnieka

izvēlētās zāles)

PD-L1 < 1%,

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

PD-L1+ daudz TAICd

0,67 (0,38–1,18)

0,96 (0,55–1,67)

(8,4–33,4) (2,5–31,2)

(43 lietoja nivolumabu,

25 lietoja pētnieka

izvēlētās zāles)

PD L1 < 1%,

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

PD-L1+ retas TAICd

1,09 (0,50–2,36)

1,91 (0,84–4,36)

(< 0,1–19,0) (0,3–44,5)

(27 lietoja nivolumabu,

10 lietoja pētnieka

izvēlētās zāles)

a

OS un PFS tika aprēķināta pēc Kaplana-Meijera metodes.

b

Riska attiecība katrā apakšgrupā tika iegūta no Koksa proporcionālā riska modeļa, kā vienīgo kovariātu

izmantojot lietotās zāles.

c

ORR ticamības intervāls ir aprēķināts pēc Klopera-Pīrsona metodes.

d

PD-L1+ TAIC klātbūtne audzēja mikrovidē tika novērtēta kvantitatīvi un, pamatojoties uz patologa

vērtējumu, raksturota kā “daudzskaitlīga”, “vidēja” un “reta”. “Daudzskaitlīgā” un “vidējā” grupa tika

apvienota, lai definētu grupu “daudz”.

Pacienti, kam saskaņā ar pētnieka novērtējumu bija primārais orofaringeāls vēzis, tika testēti attiecībā uz CPV (nosakot ar imūnhistoķīmijas p16 metodi). Novērotais OS ieguvums nebija atkarīgs no CPV statusa (CPV pozitīviem pacientiem RA = 0,63, 95% TI 0,38–1,04; CPV negatīviem pacientiem RA = 0,64, 95% TI 0,40–1,03; un pacientiem ar nezināmu CPV statusu RA = 0,78, 95% TI 0,55– 1,10).

Pacientu ziņotie rezultāti tika vērtēti pēc EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 un trīs līmeņu EQ-5D. 15 nedēļas ilgās novērošanas laikā ar nivolumabu ārstētie pacienti ziņoja par noturīgiem rezultātiem, bet pētnieku izvēlēto zāļu saņemšanai iedalītajiem pacientiem tika novērota būtiska fizisko, emocionālo un sociālo funkciju un veselības stāvokļa pasliktināšanās, kā arī simptomu (piemēram, nespēka, dispnojas, ēstgribas zuduma, sāpju, sajūtu traucējumu un sociālo kontaktu trūkuma) pastiprināšanās. Dati par pacientu ziņotajiem rezultātiem ir interpretējami nemaskēta pētījuma dizaina kontekstā, tādēļ pret tiem ir jāizturas piesardzīgi.

Urotēlija karcinoma

Atklāts 2. fāzes pētījums (CA209275)

Nivolumaba 3 mg/kg monoterapijas drošumu un efektivitāti pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku urotēlija karcinomu vērtēja 2. fāzes daudzcentru, atklātā vienas grupas pētījumā (CA209275).

63

Pētījumā tika iekļauti pacienti (18 gadus veci vai vecāki), kuriem slimība bija progresējusi laikā, kad viņi lietoja platīnu saturošu ķīmijterapiju pret progresējošu vai metastātisku slimību, vai arī pēc šādas terapijas, un tie, kuriem slimība bija progresējusi 12 mēnešu laikā kopš neoadjuvantas vai adjuvantas ārstēšanas ar platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējuma punktu skaits bija 0 vai 1, un viņi tika iekļauti neatkarīgi no viņu audzēju PD-L1 statusa. Pacienti ar aktīvām metastāzēm smadzenēs vai leptomeningeālām metastāzēm, aktīvu autoimūnu slimību vai patoloģijām, kuru dēļ nepieciešama sistēmiska imūnsupresija, tika izslēgti no pētījuma. Pacienti ar aknu metastāzēm, kas iepriekš bija saņēmuši vairāk par 2 ķīmijterapijas līnijām, tika izslēgti.

Kopumā efektivitāti vērtēja 270 pacientiem, kas saņēma 3 mg/kg nivolumaba intravenozi 60 minūšu laikā ik pēc 2 nedēļām, un kuru novērošanas minimālais laiks bija 8,3 mēneši. Ārstēšana tika turpināta tik ilgi, kamēr bija vērojams klīnisks ieguvums vai līdz brīdim, kad terapija vairs nebija panesama. Pirmie audzēja novērtējumi tika veikti 8 nedēļas pēc terapijas sākšanas, un turpināti ik pēc 8 nedēļām, līdz pat 48 nedēļām, bet pēc tam ik pēc 12 nedēļām, līdz slimības progresēšanai vai terapijas pārtraukšanai, atkarībā no tā, kas notika vēlāk. Audzēju novērtējumi pēc terapijas pārtraukšanas tika turpināti pacientiem, kas terapiju pārtrauca citu iemeslu, nevis slimības progresēšanas dēļ. Ārstēšana pēc pētnieka novērotas slimības progresēšanas, kas definēta saskaņā ar RECIST 1.1 versiju, tika atļauta, ja pacienti, saskaņā ar pētnieka vērtējumu, bija saņēmuši klīnisku ieguvumu, slimība neprogresēja strauji, un viņi panesa zāles. Primārais efektivitāti raksturojošais rezultāts bija ORR, ko noteica BICR. Efektivitātes papildu kritēriji bija atbildes reakcijas ilgums, PFS un OS.

Vecuma mediāna bija 66 gadi (diapazons: 38–90), turklāt 55% bija 65 gadus veci, bet 14%
75 gadus veci. Lielākā daļa pacientu bija baltās rases pārstāvji (86%) un vīrieši (78%). Sākotnējais funkcionālā stāvokļa novērtējums pēc ECOG klasifikācijas bija 0 (54%) vai 1 (46%).

26. tabula. Efektivitāti raksturojošie rezultāti (CA209275)a
Apstiprināta objektīva atbildes reakcija (95% TI)
Pilnīga atbildes reakcija (CR) Daļēja atbildes reakcija (PR) Slimības stabilizēšanās (SD)

nivolumabs (n = 270)
54 (20,0%) (15,4; 25,3)
8 (3,0%) 46 (17,0%) 60 (22,2%)

Atbildes reakcijas ilguma mediānab Mēneši (diapazons)
Laika mediāna līdz atbildes reakcijai Mēneši (diapazons)
Dzīvildze bez slimības progresēšanas Gadījumi (%) Mediāna (95% TI) mēneši Rādītājs (95% TI) pēc sešiem mēnešiem
Kopējā dzīvildzec Gadījumi (%) Mediāna (95% TI) mēneši Rādītājs (95 % TI) pēc 12 mēnešiem

10,4 (1,9+-12,0+)
1,9 (1,6; 7,2)
216 (80%) 2,0 (1,9; 2,6) 26,1 (20,9; 31,5)
154 (57%) 8,6 (6,05; 11,27) 41,0 (34,8; 47,1)

Audzēja PD-L1 ekspresijas līmenis < 1%

Apstiprināta objektīvā atbildes reakcija (95% TI)

16% (10,3; 22,7) n=146

Atbildes reakcijas ilguma mediāna Mēneši (diapazons)
64

≥ 1%
25% (17,7; 33,6) n=124

10,4 (3,7; 12,0+)

Nav sasniegts (1,9+; 12,0+)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas
Mediāna (95% TI) mēneši
Rādītājs (95% TI) pēc 6 mēnešiem

1,9 (1,8; 2,0) 22,0 (15,6; 29,2)

3,6 (1,9; 3,7) 30,8 (22,7; 39,3)

Kopējā dzīvildze

Mediāna (95% TI) mēneši

5.9 (4,37; 8,08)

11,6 (9,10; NA)

Rādītājs (95% TI) pēc 12

34,0 (26,1; 42,1)

49,2 (39,6; 58,1)

mēnešiem

“+” Nozīmē cenzētu novērojumu.

a

novērošanas laika mediāna: 11,5 mēneši.

b

Dati nav stabili ierobežota atbildes reakcijas ilguma (duration of response, DOR) dēļ.

c

iekļauti 4 ar zālēm saistīti nāves gadījumi: 1 pneimonīts, 1 akūta elpošanas mazspēja, 1 elpošanas

mazspēja un 1 kardiovaskulāra mazspēja.

NA – nav attiecināms.

Post-hoc izpētes analīžu rezultāti rāda, ka pacientiem ar zemu (t.i. <1%) audzēja PD-L1 ekspresiju vai audzējiem bez PD-L1 ekspresijas, klīnisko iznākumu var ietekmēt citi pacienta raksturlielumi (piemēram, metastāzes aknās, metastāzes iekšējos orgānos, sākotnējais hemoglobīns <10 g/dl un ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums = 1).
Atklāts 1./2. fāzes pētījums (CA209032)
CA209032 bija 1./2. fāzes atklāts multikohortu pētījums, kas ietvēra kohortu ar 78 pacientiem (ieskaitot 18 personas, kuru terapiju, atbilstoši plānam, nomainīja ar 3 mg/kg nivolumaba un 1 mg/kg ipilimumaba kombināciju), ar tādiem pašiem iekļaušanas kritērijiem, kā pētījumā CA209275, kuri 3 mg/kg nivolumaba monotherapiju saņēma pret urotēlija karcinomu. Minimālais novērošanas laiks bija 9 mēneši, pētnieka aplēstā, apstiprinātā ORR bija 24,4% (95% TI: 15,3; 35,4). Atbildes reakcijas ilguma mediāna netika sasniegta (diapazons: 4.4-16.6+ mēneši). OS mediāna bija 9,7 mēneši (95% TI:7.26; 16,16) un aplēstie OS rādītāji bija 69,2% (TI: 57,7; 78,2) pēc 6 mēnešiem un 45,6% (TI: 34,2; 56,3) pēc 12 mēnešiem.
Drošums un efektivitāte gados vecākiem pacientiem Kopumā drošuma un efektivitātes atšķirības gados vecākiem (vismaz 65 gadus veciem) pacientiem un gados jaunākiem (līdz 65 gadus veciem) pacientiem nav novērotas. Dati par 75 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar GKPŠV un adjuvanto melanomu ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo populāciju. Dati par 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar kHL ir pārāk ierobežoti, lai izdarītu secinājumus par šo populāciju.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par nivolumabu ļaundabīgu ierobežotu audzēju, limfoīdo audu ļaundabīgu audzēju un centrālās nervu sistēmas ļaundabīgu audzēju ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Lietojot devās no 0,1 līdz 10 mg/kg, nivolumaba farmakokinētika (FK) ir lineāra. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, nivolumaba ģeometriskais vidējais klīrenss (CL), terminālais eliminācijas pusperiods un vidējā iedarbība līdzsvara stāvoklī, lietojot pa 3 mg/kg reizi 2 nedēļās, bija attiecīgi 7,9 ml/h, 25,0 dienas un 86,6 g/ml.

65

Nivolumaba CL kHL pacientiem bija aptuveni 32% zemāks salīdzinot ar NSŠPV. Nivolumaba sākotnējais CL līmenis adjuvantās melanomas pacientiem bija aptuveni par 40% zemāks, un līdzsvara stāvoklis CL bija par 20% zemāks salīdzinot ar progresējošu melanomu. Pēc pieejamiem drošuma datiem CL samazināšanās nebija klīniski nozīmīga.
Nivolumaba metabolisms nav raksturots. Paredzams, ka nivolumabs, tāpat kā endogēnais IgG, tiek sašķelts līdz nelieliem peptīdiem un aminoskābēm katabolisma reakcijās.
OPDIVO kombinācijā ar ipilimumabu: pēc nivolumaba 1 mg/kg kombinētas lietošanas ar ipilimumabu 3 mg/kg par 29% pastiprinājās nivolumaba CL un ipilimumaba CL pastiprinājās par 9%, kas netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Kad tika lietots 3 mg/kg nivolumabs kombinācijā ar 1 mg/kg ipilimumaba, nivolumaba CL pastiprinājās par 1%, bet ipilimumaba CL samazinājās par 1,5%, kas netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu. Pēc kombinētas lietošanas ar ipilimumabu nivolumaba antivielu klātbūtnē nivolumaba CL pastiprinājās par 20% un ipilimumaba CL pastiprinājās par 5,7% ipilimumaba antivielu klātbūtnē. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Īpašas pacientu grupas
FK analīze neliecināja par nivolumaba CL atšķirībām atkarībā no vecuma, dzimuma, rases, norobežota audzēja veida, audzēja izmēra vai aknu darbības traucējumiem. Lai gan ECOG statuss, sākotnējais glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ), albumīna līmenis, ķermeņa masa un viegli aknu darbības traucējumi ietekmēja nivolumaba CL, ietekme nebija klīniski nozīmīga. Nivolumaba CL pacientiem ar kHL bija par apmēram 32% mazāks nekā pacientiem ar NSŠPV. Saskaņā ar pieejamiem drošuma datiem šī CL samazināšanās nebija klīniski nozīmīga.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz nivolumaba CL populācijas FK analīzē tika vērtēta pacientiem ar viegliem (GFĀ < 90 un ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), vidēji smagiem (GFĀ < 60 un ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 un ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2), salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāli nieru darbības rādītāji (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Klīniski nozīmīgas nivolumaba CL atšķirības pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem netika novērotas. Datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir pārāk maz, lai izdarītu secinājumus par šo pacientu grupu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz nivolumaba CL populācijas FK analīzē tika vērtēta pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna koncentrācija no 1,0 × līdz 1,5 × NAR vai AsAT > NAR atbilstoši Nacionālā Vēža institūta aknu disfunkcijas kritērijiem; n = 92), salīdzinot ar pacientiem, kuriem bija normāli aknu darbības rādītāji (kopējā bilirubīna un AsAT koncentrācija ≤ NAR; n = 804). Klīniski nozīmīgas nivolumaba CL atšķirības pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem nekonstatēja. Nivolumaba lietošana nav pētīta pacientiem ar vidēji smagiem (kopējā bilirubīna koncentrācija > 1,5 × līdz 3 × NAR un jebkāda AsAT vērtība) vai smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna koncentrācija > 3 × NAR un jebkāda AsAT vērtība; skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Peļu grūsnības modeļos pierādīts, ka PD-L1 signālu blokāde izjauc toleranci pret augli un palielina augļa bojāejas biežumu. Nivolumaba ietekme uz prenatālo un postnatālo attīstību tika novērtēta mērkaķiem, kuriem no organoģenēzes sākuma pirmajā trimestrī līdz dzemdībām nivolumabs tika ievadīts divas reizes nedēļā, un nivolumaba iedarbība (pamatojoties uz AUC) 8 vai 35 reizes pārsniedza iedarbību pēc nivolumaba lietošanas klīniskā devā 3 mg/kg. Sākot ar trešo trimestri, devatkarīgi palielinājās augļa mirstība un neonatālā mirstība.
66

Pārējie pēcnācēji mātītēm, kurām tika ievadīts nivolumabs, izdzīvoja līdz paredzētajam dzemdību laikam, un tiem netika novērotas ar zālēm saistītas klīniskas pazīmes, novirzes no normālas attīstības, ietekme uz orgāniem vai ķermeņa masu vai makroskopiskas vai mikroskopiskas patoloģiskas izmaiņas. Augšanas indikatoru rezultāti, kā arī teratogenitātes, imunoloģisko un klīniskās patoloģijas rādītāju vērtēšanas rezultāti 6 mēnešu laikā pēc dzimšanas bija līdzīgi kontroles grupai. Tomēr, ņemot vērā darbības mehānismu, augļa pakļaušana nivolumaba iedarbībai var paaugstināt ar imunitāti saistīto traucējumu rašanās vai normālas imūnās atbildes reakcijas pārmaiņu risku, un PD-1 knockout pelēm ziņots par traucējumiem, kas saistīti ar imunitāti.
Fertilitātes pētījumi ar nivolumabu nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija citrāta dihidrāts Nātrija hlorīds Mannīts (E421) Pentetīnskābe (dietilēnetriamīnpentaetiķskābe) Polisorbāts 80 Nātrija hidroksīds (pH vērtības regulēšanai) Sālsskābe (pH vērtības regulēšanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. OPDIVO nedrīkst ievadīt infūzijas veidā vienlaikus ar citām zālēm caur vienu un to pašu intravenozo sistēmu.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 40 mg/4 ml un 100 mg/10 ml flakoni: 3gadi 240 mg/24 ml flakons: 2 gadi
Pēc atvēršanas No mikrobioloģijas viedokļa šīs zāles jāievada infūziju veidā vai jāatšķaida un jāievada infūzijas veidā tūlīt pēc atvēršanas.
Pēc infūzijas sagatavošanas No mikrobioloģijas viedokļa šīs zāles jāizlieto nekavējoties. Ja OPDIVO nav izlietots nekavējoties, tā ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2 C –8 C temperatūrā sargājot no gaismas, un ne ilgāk kā 8 stundas 20 C –25 C temperatūrā apgaismotā telpā (šo 8 stundu periods jāiekļauj kopējā 24 stundu zāļu lietošanas periodā).
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Neatvērtu flakonu drīkst uzglabāt kontrolētā istabas temperatūrā līdz 25°C istabas apgaismojumā līdz 48 stundām.
Informāciju par uzglabāšanas nosacījumiem pēc infūzijas sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
67

6.5. Iepakojuma veids un saturs
4 ml koncentrāta 10 ml flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (apvalkots butilkaučuks) un tumšzilu noplēšamu vāciņu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 flakons. 10 ml koncentrāta 10 ml flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (apvalkots butilkaučuks) un pelēku noplēšamu vāciņu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 flakons. 24 ml koncentrāta 25 ml flakonā (I tipa stikls) ar aizbāzni (apvalkots butilkaučuks) un sarkanu matētu noplēšamu vāciņu (alumīnijs). Iepakojuma lielums: 1 flakons.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Zāles drīkst sagatavot tikai apmācīti darbinieki saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši attiecībā uz aseptiku.
Sagatavošana un ievadīšana
Devas aprēķināšana
Lai ievadītu pacientam paredzēto kopējo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens OPDIVO koncentrāta flakons.
Nivolumabs monoterapijas veidā Pacientam parakstītā deva ir 240 mg vai 480 mg neatkarīgi no ķermeņa masas, bet atkarībā no indikācijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nivolumabs monoterapijas veidā (melanomas adjuvantai ārstēšanai) vai nivolumabs kombinācijā ar ipilimumabu Pacientam parakstītā deva ir izteikta mg/kg. Pamatojoties uz parakstīto devu, aprēķiniet kopējo ievadāmo devu.
 Kopējā nivolumaba deva mg = pacienta ķermeņa masa kg × parakstītā deva mg/kg.  Devas sagatavošanai nepieciešamais OPDIVO koncentrāta tilpums (ml) = kopējā deva mg, dalīta
ar 10 (OPDIVO koncentrāta stiprums ir 10 mg/ml).
Infūzijas sagatavošana Sagatavojot infūziju, jārīkojas aseptiski.
OPDIVO intravenozai ievadīšanai var izmantot:  neatšķaidītu — pēc pārnešanas infūzijas tvertnē ar atbilstošu sterilu šļirci;  pēc atšķaidīšanas saskaņā ar šādām norādēm:.
 galīgajai infūzijas šķīduma koncentrācijai jābūt diapazonā no 1 līdz 10 mg/ml.  kopējais infūzijas tilpums nedrīkst pārsniegt 160 ml. Pacientiem, kuri sver mazāk par 40 kg,
kopējais infūzijas tilpums nedrīkst pārsniegt 4 ml uz kilogramu pacienta ķermeņa masas.
OPDIVO koncentrātu var atšķaidīt ar kādu no šiem līdzekļiem:  9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām;  50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
1. SOLIS  Pārbaudiet, vai OPDIVO koncentrātā nav sīku daļiņu un vai tas nav mainījis krāsu. Nekratiet
flakonu. OPDIVO koncentrāts ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsas līdz gaiši dzeltens šķidrums. Ja šķīdums ir duļķains, mainījis krāsu vai satur daļiņas, kas nav caurspīdīgas vai baltas, flakons jāiznīcina.  Ar sterilu šļirci paņemiet vajadzīgo OPDIVO koncentrāta tilpumu.
68

2. SOLIS  Pārnesiet koncentrātu sterilā, tukšā stikla pudelē vai intravenozā tvertnē (no PVH vai poliolefīna).  Ja nepieciešams, atšķaidiet ar vajadzīgo tilpumu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma
injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām. Lai atvieglotu sagatavošanu, koncentrātu var pārnest iepriekš iepildītā tvertnē, kurā ir atbilstošs daudzums 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām.  Uzmanīgi samaisiet infūziju, manuāli grozot. Nekratiet.
Ievadīšana OPDIVO infūziju nedrīkst ievadīt intravenoza spiediena vai bolus injekcijas veidā. OPDIVO infūzija jāievada intravenozi 30 vai 60 minūtes, atkarībā no devas. OPDIVO infūziju nedrīkst ievadīt vienā intravenozā sistēmā kopā ar citiem līdzekļiem. Infūzijai izmantojiet atsevišķu infūziju sistēmu.
Izmantojiet infūzijas sistēmu ar sterilu, apirogēnu filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm).
OPDIVO infūzija ir saderīga ar PVH un poliolefīna tvertnēm, stikla pudelēm, PVH infūziju komplektiem un iekšējiem filtriem, kuriem ir poliētersulfona membrānas ar poru izmēru no 0,2 µm līdz 1,2 µm.
Pēc nivolumaba devas ievadīšanas izskalojiet sistēmu ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
Atkritumu likvidēšana Neizlietoto šķīdumu infūzijām nedrīkst uzglabāt atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/-002 EU/1/15/1014/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
69

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN
DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
70

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Bristol-Myers Squibb Company 6000 Thompson Road East Syracuse, New York 13057 ASV
Lonza Biologics, Inc. 101 International Drive Portsmouth, New Hampshire 03801 ASV
Samsung Biologics Co. Ltd. 300, Songdo Bio Way (Daero)Yeonsu-gu, Incheon, 21987 Koreja
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija
Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15 Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
71

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi
Pirms OPDIVO laišanas katras aalībvalsts tirgū reģistrācijas apliecības īpašniekam ar nacionālajām kompetentajām iestādēm jāsaskaņo apmācības programmas saturs un formāts, tai skaitā komunikācija ar plašsaziņas līdzekļiem, izplatīšanas veidi un visi pārējie programmas aspekti. Apmācības programmas mērķis ir papildus informēt par iespējamajām imūnās sistēmas pastarpinātajām, ar OPDIVO lietošanu saistītajām nevēlamajām blakusparādībām, un to kontroli, kā arī papildus informēt pacientus un viņu aprūpētājus par šo nevēlamo blakusparādību agrīno pazīmju un simptomu atpazīšanu/noteikšanu. Reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās, ka visās dalībvalstīs, kuru tirgū paredzams laist OPDIVO, visiem veselības aprūpes speciālistiem, kuri varētu nozīmēt OPDIVO, būs pieejama izglītojošo materiālu pakete:
 ārstiem paredzēts mācību materiāls;  pacientiem paredzētas brīdinājuma kartītes.
Ārstiem paredzētajā mācību materiālā jābūt iekļautam:  zāļu aprakstam;  norādījumiem par nevēlamo blakusparādību kontroli.
Norādījumiem par nevēlamo blakusparādību kontroli jāsatur šādi galvenie elementi:
 attiecīgā informācija (piemēram, par iespējamo BP nopietnību, smagumu, sastopamību, laiku līdz to sākumam un atgriezeniskumu) par tādiem drošuma aspektiem kā: o ar imunitāti saistīts pneimonīts; o ar imunitāti saistīts kolīts; o ar imunitāti saistīts hepatīts; o ar imunitāti saistīts nefrīts un nieru darbības traucējumi; o ar imunitāti saistītas endokrinopātijas; o ar imunitāti saistītas nevēlamas ādas reakcijas; o citas ar imunitāti saistītas BP; o komplikāciju, kas ietver akūtu transplantāta atgrūšanas slimību (TAS) un ar transplantāciju saistītu mirstību allogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (HCŠT) dēļ pēc nivolumaba terapijas, iespējamais risks. o "TAS riska ar nivolumabu pēc alogēnas HCŠT’ iespējamais risks.
 Informācija par to, kā līdz minimumam samazināt drošuma problēmas, nodrošinot atbilstošu uzraudzību un kontroli.
 Pacienta brīdinājuma kartītei jāsatur šādi galvenie ziņojumi.
 OPDIVO terapija var paaugstināt tādu blakusparādību risku kā: o ar imunitāti saistīts pneimonīts; o ar imunitāti saistīts kolīts; o ar imunitāti saistīts hepatīts; o ar imunitāti saistīts nefrīts un nieru darbības traucējumi; 72

o ar imunitāti saistītas endokrinopātijas; o ar imunitāti saistītas nevēlamas ādas reakcijas; o citas ar imunitāti saistītas BP;  Drošuma problēmas pazīmes vai simptomi, un kad nepieciešama VAS palīdzība.  OPDIVO nozīmējušā ārsta kontaktinformācija.  Pienākums veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts

Izpildes termiņš

1. Pēcreģistrācijas zāļu efektivitātes pētījums (PAES): Reģistrācijas

2021. gada 30. jūnijs

apliecības īpašniekam jāiesniedz pielikums CA209205 galīgajam

CSR ziņojumam, kas ziņo par OS datiem un datiem par

pārtraukšanas grafiku Kohortā C.

2. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz galīgie OS dati

4Q2020

CA209238 pētījumam: 3. fāzes randomizēts dubultmaskēts

OPDIVO pētījums salīdzinot ar Yervoy pacientiem, kuriem ir veikta

pilnīga IIIb / c vai IV pakāpes melanomas rezekcija.

3. Jāturpina pētījumi par nivolumaba un/vai nivolumaba un ipilimumaba kombinācijas terapijas efektivitātes prognostiskajiem biomarķieriem, proti:

:

1. Jāveic sīkāki pētījumi par audzēja šūnu membrānu līmenī novēroto biomarķieru, izņemot PD-L1, ekspresijas statusu (piemēram, citas uz genomu balstītas metodes/analīzes un ar tām saistītās robežvērtības, kas var izrādīties vairāk jutīgas un specifiskas, ļaujot prognozēt atbildes reakciju uz ārstēšanu, pamatojoties uz PD-L1, PD-L2 un audzēju infiltrējošajiem limfocītiem, nosakot CD8+T blīvumu, RNS signatūru, antigēnu prezentējošo kompleksu sastāvdaļu ekspresiju un/vai citus inhibīcijas kontrolreceptorus/ligandus audzējā utt.) kā nivolumaba un ipilimumaba kombinētas terapijas efektivitāti prognozējošu faktoru saistībā ar melanomas pētījumiem CA209038, CA209067 vai CA209069. Turklāt pētījumā CA209038 tiks vērtēts mieloīdās izcelsmes nomācējšūnu līmenis asinsritē.

2019. gada 31. marts

73

2. Jāveic sīkāki pētījumi par audzēja šūnu membrānu līmenī novēroto biomarķieru, izņemot PD-L1, ekspresijas statusu (piemēram, citas uz genomu balstītas metodes/analīzes un ar tām saistītās robežvērtības, kas var izrādīties vairāk jutīgas un specifiskas, ļaujot prognozēt atbildes reakciju uz ārstēšanu, pamatojoties uz PD-L1, PD-L2 un audzēju infiltrējošajiem limfocītiem, nosakot CD8+T blīvumu, RNS signatūru, audzēja mutācijas slogs utt.) kā nivolumaba adjuvantās terapijas efektivitāti prognozējošu faktoru. Tas tiks nodrošināts apstiprinātai indikācijai: - Melanomas adjuvantā ārstēšana (monoterapija): CA209238 pētījums

2019. gada 31. marts

.

;

.
4. Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES). Lai labāk izskaidrotu ipilimumaba nozīmi nivolumaba un ipilimumaba kompinācijas terapijas efektivitātē un toksicitātē, reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic un jāiesniedz randomizētu klīnisko pētījumu rezultāti, kuros salīdzināta nivolumaba kombinācijas ar ipilimumabu un nivolumaba monoterapijas efektivitāte un drošums iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar vidēju vai zemu progresējošas nieru šūnu karcinomas risku un atbilstošu PD-L1 ekspresijas līmeni. Šis pētījums jāveic atbilstoši saskaņotam protokolam.

2021. gada 30. septembris

74

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
75

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 76

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS OPDIVO 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai nivolumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml koncentrāta satur 10 mg nivolumaba. Katrs 4 ml flakons satur 40 mg nivolumaba. Katrs 10 ml flakons satur 100 mg nivolumaba. Katrs 24 ml flakons satur 240 mg nivolumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija citrāta dihidrāts, nātrija hlorīds, mannīts (E421), pentetīnskābe, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 40 mg/4 ml 100 mg/10 ml 240 mg/24 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
77

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1014/001 40 mg flakons EU/1/15/1014/002 100 mg flakons EU/1/15/1014/003 240 mg flakons
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
78

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
79

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) OPDIVO 10 mg/ml sterils koncentrāts nivolumab i.v. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 40 mg/4 ml 100 mg/10 ml 6. CITA Tikai vienreizējai lietošanai.
80

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS OPDIVO 10 mg/ml sterils koncentrāts nivolumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml koncentrāta satur 10 mg nivolumaba. Katrs 24 ml flakons satur 240 mg nivolumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija citrāta dihidrāts, nātrija hlorīds, mannīts (E421), pentetīnskābe, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Sterils koncentrāts 240 mg/24 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
81

Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1014/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
82

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 83

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
OPDIVO 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai nivolumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ir svarīgi saglabāt brīdinājuma kartīti ārstēšanas laikā. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir OPDIVO un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms OPDIVO lietošanas 3. Kā lietot OPDIVO 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt OPDIVO 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir OPDIVO un kādam nolūkam to lieto
OPDIVO ir zāles  progresējošas melanomas (noteikta veida ādas vēzis) ārstēšanai pieaugušajiem;
 melanoma pēc pilnīgas rezekcijas pieaugušajiem (ārstēšana pēc operācijas tiek saukta par adjuvantu terapiju)
 progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (noteikta veida plaušu vēzis) ārstēšanai pieaugušajiem;  progresējošas nieru šūnu karcinomas (progresējoša nieru vēža) ārstēšanai pieaugušajiem;  klasiska Hodžkina limfoma pieaugušajiem, kas ir sākusies vai nav reaģējusi uz iepriekšējo
ārstēšanu, arī autologu cilmes šūnu pārstādīšanu (Jūsu paša asinsrades šūnu transplantācija);  progresējoša galvas un kakla vēža ārstēšanai pieaugušajiem;  progresējošas urotēlija karcinomas ārstēšanai pieaugušajiem.
Tās satur aktīvo vielu nivolumabu, kas ir monoklonāla antiviela, proti, olbaltumvielu veids, kas atpazīst un saistās ar specifisku mērķa vielu organismā.
Nivolumabs saistās ar mērķa olbaltumvielu, ko sauc par programmētās nāves-1 (programmed death-1, PD-1) receptoru un kas var bloķēt T šūnu (balto asins šūnu veida, kas ir organisma dabiskās aizsargsistēmas – imūnsistēmas – daļa) darbību. Piesaistoties pie PD-1, nivolumabs bloķē tā darbību un kavē tā inaktivējošo ietekmi uz T šūnām. Tas palīdz pastiprināt šo šūnu darbību pret melanomas, plaušu, nieru, limfoīdajām, galvas un kakla vai urīnpūšļa vēža šūnām.
OPDIVO var lietot kombinācijā ar ipilimumabu. Ir būtiski izlasīt arī šo zāļu lietošanas instrukciju. Ja Jums ir kādi jautājumi par ipilimumabu, jautājiet savam ārstam.
84

2. Kas Jums jāzina pirms OPDIVO lietošanas
OPDIVO Jums nedrīkst ievadīt šādos gadījumos:  Ja Jums ir alerģija pret nivolumabu vai kādu citu (6. punktā "Iepakojuma saturs un cita
informācija" minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja neesat par to pārliecināts, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms OPDIVO lietošanas konsultējieties ar ārstu, jo tas var izraisīt:  sirdsdarbības traucējumus, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas vai sirds ritma
traucējumus;  plaušu darbības traucējumus, piemēram, apgrūtinātu elpošanu vai klepu. Tās var būt plaušu
iekaisuma (pneimonīta vai intersticiālas plaušu slimības) pazīmes;  caureju (ūdeņainu, šķidru vai mīkstu vēdera izeju) vai jebkādus zarnu iekaisuma (kolīta)
simptomus, piemēram, vēdersāpes un gļotas vai asinis izkārnījumos;  aknu iekaisumu (hepatītu). Hepatīta pazīmes un simptomi var būt aknu funkcionālo testu
rezultātu novirzes, acu vai ādas dzelte, sāpes vēdera labajā pusē vai nogurums;  nieru iekaisumu vai nieru darbības traucējumus, piemēram, nieru funkcionālo testu rezultātu
novirzes vai samazinātu urīna tilpumu;  hormonus veidojošo dziedzeru (tai skaitā hipofīzes, vairogdziedzera, epitēlijķermenīšu un
virsnieru) darbības traucējumus, kas var ietekmēt šo dziedzeru darbību. Dziedzeru darbības traucējumu pazīmes un simptomi var būt nespēks (ārkārtējs nogurums), ķermeņa masas izmaiņas vai galvassāpes, pazemināts kalcija līmenis asinīs un redzes traucējumi;  diabētu (simptomi ir stipras slāpes, stipri palielināta urīna daudzuma izdalīšanās, palielināta ēstgriba kopā ar ķermeņa masas samazināšanos, nogurums, miegainība, vājums, nomākums, aizkaitināmība un slikta vispārējā pašsajūta) vai diabētisko ketoacidozi (diabēta radītu skābi asinīs);  ādas iekaisumu, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (pazīstamas kā toksiska epidermas nekrolīze un Stīvensa-Džonsona sindroms). Smagas ādas reakcijas iespējamās pazīmes un simptomi ir izsitumi, nieze un ādas lobīšanās (iespējams, arī letāla);  muskuļu iekaisumu, piemēram, miokardītu (sirds muskuļa iekaisums), miozītu (muskuļu iekaisums) un rabdomiolīze (muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas). Iespējamās pazīmes un simptomi ir muskuļu sāpes, stīvums, vājums, sāpes krūtīs vai izteikts nespēks;  norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu;  transplantāta atgrūšanas slimību.
Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums radusies kāda no šīm pazīmēm vai simptomiem vai tie pastiprinās. Nemēģiniet pats ārstēt simptomus ar citām zālēm. Jūsu ārsts var:  lietot citas zāles, lai novērstu komplikācijas un mazinātu simptomus;  atlikt nākamās OPDIVO devas lietošanu;  pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar OPDIVO pavisam. Lūdzu, ievērojiet, ka dažkārt šādas pazīmes un simptomi parādās vēlāk un var rasties vairākas nedēļas vai mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas. Pirms ārstēšanas ārsts pārbaudīs Jūsu vispārējo veselības stāvokli. Ārstēšanas laikā Jums tiks veiktas arī asins analīzes.
Pirms OPDIVO lietošanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu:  ja Jums ir autoimūna slimība (stāvoklis, kad organisms uzbrūk savām šūnām);  ja Jums ir acs melanoma;  ja Jums iepriekš lietots ipilimumabs vai citas zāles melanomas ārstēšanai un Jums ir radušās
būtiskas šo zāļu blakusparādības;  ja Jums ir teikts, ka vēzis ir izplatījies galvas smadzenēs;  ja Jums iepriekš ir bijis plaušu iekaisums;  ja Jūs esat lietojis zāles imūnās sistēmas nomākšanai.
Komplikācijas pēc cilmes šūnu pārstādīšanas, kurā izmantotas no donora iegūtas (allogēnas) cilmes šūnas un kura veikta pēc ārstēšanas ar OPDIVO. Šīs komplikācijas var būt smagas un izraisīt nāvi. Ja Jums ir veikta allogēnu cilmes šūnu pārstādīšana, veselības aprūpes speciālists novēros, vai jums rodas komplikāciju pazīmes.
85

Bērni un pusaudži OPDIVO nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un OPDIVO Pirms Jums ievada OPDIVO, izstāstiet ārstam, ja lietojat jebkādas imūno sistēmu nomācošas zāles, piemēram, kortikosteroīdus, jo šīs zāles var ietekmēt OPDIVO iedarbību. Taču OPDIVO terapijas laikā ārsts var Jums ievadīt kortikosteroīdus, lai mazinātu jebkādas iespējamās blakusparādības, kas varētu rasties ārstēšanas laikā, un tas zāļu iedarbību neietekmēs. Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat vai esat lietojis pēdējā laikā. Ārstēšanas laikā nelietojiet nekādas citas zāles, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Pastāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, vai barojat bērnu ar krūti.
Nelietojiet OPDIVO, ja Jums ir iestājusies grūtniecība un ārsts nav īpaši norādījis lietot šīs zāles. OPDIVO ietekme uz grūtniecēm nav zināma, taču aktīvā viela nivolumabs var kaitēt vēl nedzimušajam bērnam.  Ja esat sieviete, kurai var iestāties grūtniecība, OPDIVO terapijas laikā un vismaz 5 mēnešus pēc
pēdējās OPDIVO devas Jums jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi.  Ja OPDIVO lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība, informējiet ārstu.
Nav zināms, vai nivolumabs izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Vaicājiet ārstam, vai varat barot bērnu ar krūti OPDIVO terapijas laikā vai pēc tās.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka nivolumabs varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, tomēr, kamēr neesat pārliecinājies, ka nivolumabs neietekmē Jūs negatīvi, ievērojiet piesardzību, kad veicat šādas darbības.
OPDIVO satur nātriju Pirms OPDIVO lietošanas pastāstiet ārstam, ja Jums jāievēro diēta ar samazinātu nātrija (sāls) daudzumu. Vienā mililitrā šo zāļu koncentrāta ir 2,5 mg nātrija.
Jūs atradīsiet šo informāciju arī Jūsu ārsta izsniegtajā Pacienta brīdinājuma kartītē. Svarīgi ir saglabāt šo Pacienta brīdinājuma kartīti un parādīt to Jūsu partnerim vai aprūpētājiem.
3. Kā lietot OPDIVO
Cik daudz OPDIVO tiek ievadīts
Kad OPDIVO lieto atsevišķi, ieteicamā deva ir vai nu 240 mg reizi 2 nedēļās, vai arī 480 mg devas reizi 4 nedēļās atkarībā no indikācijas.
Kad OPDIVO lieto atsevišķi melanomas ārstēšanai pēc pilnīgas rezekcijas pieaugušajiem, ieteicamā deva ir 3 mg nivolumaba uz vienu kilogramu ķermeņa svara reizi 2 nedēļās.
86

Kad OPDIVO lieto kombinācijā ar ipilimumabu ādas vēža ārstēšanai, OPDIVO ieteicamā deva ir 1 mg nivolumaba uz vienu kilogramu ķermeņa svara pirmās 4 devas (kombinētā fāze). Pēc tam OPDIVO ieteicamā deva ir 240 mg ik pēc 2 nedēļām vai 480 mg ik pēc 4 nedēļām (vienu zāļu lietošanas fāze).
Ja OPDIVO lieto kombinācijā ar ipilimumabu progresējoša nieru vēža ārstēšanai, ieteicamā OPDIVO deva ir 3 mg nivolumaba uz vienu kilogramu ķermeņa masas pirmajās 4 devās (kombinētā fāze). Pēc tam OPDIVO ieteicamā deva ir 240 mg reizi 2 nedēļās vai 480 mg devā ik pēc 4 nedēļām (vienu zāļu lietošanas fāze).
Atkarībā no devas piemērotu OPDIVO daudzumu pirms lietošanas atšķaidīs ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām vai glikozes 5 mg/ml (5%) šķīdumu injekcijām. Lai iegūtu vajadzīgo devu, var būt nepieciešams vairāk par vienu OPDIVO flakonu.
Kā OPDIVO tiek ievadīts Ārstēšanu ar OPDIVO Jūs saņemsiet slimnīcā vai klīnikā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
OPDIVO Jums ievadīs infūzijas (pilienu) veidā vēnā (intravenozi) 30 vai 60 minūšu laikā ik pēc 2 nedēļām vai 4 nedēļām atkarībā no devas, kādu saņemat. Ārsts turpinās lietot Jums OPDIVO, kamēr vien Jums saglabāsies ieguvums no šīm zālēm vai līdz brīdim, kad Jūs vairs nepanesīsit šādu ārstēšanu.
Kad OPDIVO tiek lietots kombinācijā ar ipilimumabu, kombinētas terapijas fāzē saņemot pirmās četras devas, Jūs ik pēc trim nedēļām saņemsit 30 minūtes ilgu infūziju. Vēlāk (vienu zāļu lietošanas fāzē) šīs zāles 30 vai 60 minūtes ilgas infūzijas veidā tiks ievadītas ik pēc divām nedēļām vai 4 nedēļām atkarībā no devas, kādu saņemat.
Ja esat izlaidis OPDIVO devu Ļoti svarīgi, lai Jūs ierastos uz visām vizītēm un saņemtu OPDIVO. Ja esat izlaidis vizīti, vaicājiet ārstam, kad iespējams ieplānot Jūsu nākamo zāļu devu.
Ja pārtraucat lietot OPDIVO Ārstēšanas pārtraukšana var apturēt zāļu iedarbību. Nepārtrauciet ārstēšanu ar OPDIVO, ja vien neesat pārrunājis to ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Jūsu ārstēšanu vai šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
Kad OPDIVO tiks lietots kombinācijā ar ipilimumabu, vispirms tiks ievadīts OPDIVO, un pēc tam ipilimumabs.
Lūdzu, izlasiet ipilimumaba lietošanas instrukciju, lai gūtu izpratni par šo zāļu lietošanu. Ja Jums ir kādi jautājumi par šīm zālēm, jautājiet savam ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Jūsu ārsts tās pārrunās ar Jums un izskaidros ar ārstēšanu saistīto risku un ieguvumu.
Pievērsiet uzmanību svarīgiem iekaisuma simptomiem. OPDIVO ietekmē Jūsu imūno sistēmu un var izraisīt iekaisumu Jūsu organisma daļās. Iekaisums var nopietni bojāt Jūsu organismu, daži iekaisuma stāvokļi var būt dzīvībai bīstami un tie ir jāārstē, vai arī jāpārtrauc nivolumaba lietošana.
Lietojot nivolumaba monoterapiju, ir ziņots par šādām blakusparādībām.
87

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  dažu balto asins šūnu skaita samazināšanās;  caureja (ūdeņaina, šķidra vai mīksta vēdera izeja), slikta dūša;  izsitumi uz ādas, reizēm ar pūšļiem, nieze;  nogurums vai nespēks.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  augšējo elpceļu infekcijas;  alerģiskas reakcijas un ar zāļu infūziju saistītas reakcijas;  nepietiekama vairogdziedzera aktivitāte, kas var izraisīt nogurumu vai ķermeņa masas
palielināšanos, pārmērīga vairogdziedzera aktivitāte, kas var izraisīt paātrinātu sirdsdarbību, svīšanu un ķermeņa masas samazināšanos;  samazināta ēstgriba;  nervu iekaisums, kas izraisa nejutību, vājumu, durstošas vai dedzinošas sāpes rokās un kājās, galvassāpes, reibonis;  augsts asinsspiediens (hipertensija);  plaušu iekaisums (pneimonīts), kam raksturīga klepošana un apgrūtināta elpošana, elpas trūkums (aizdusa), klepus;  zarnu iekaisums (kolīts), čūlas un aukstumpumpas mutē (stomatīts), vemšana, sāpes vēderā, aizcietējums, sausa mute;  plankumi uz ādas, kuros ir mainījusies ādas krāsa (vitiligo), sausa āda, ādas apsārtums, neparasta matu izkrišana vai tie kļūst plānāki;  sāpes muskuļos, kaulos (skeleta muskuļu sāpes) un locītavās (artralģija);  drudzis, tūska (pietūkums).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  nopietna plaušu infekcija (pneimonija), bronhīts;  dažu veidu balto asins šūnu skaita palielināšanās;  samazināts virsnieru (dziedzeru, kas atrodas virs nierēm) izdalīto hormonu daudzums, pārāk
vāja hipofīzes – dziedzera, kas atrodas galvas smadzeņu pamatnē – darbība (hipopituitārisms) vai iekaisums (hipofizīts), vairogdziedzera pietūkums, diabēts;  dehidratācija, palielināts asiņu skābums;  aknu iekaisums (hepatīts);  nervu bojājumi, kas izraisa nejutīgumu un vājumu (polineiropātija), organisma pašuzbrukuma izraisīts nervu iekaisums, kas izraisa nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas sāpes (autoimūna neiropātija);  acs iekaisums, kas izraisa sāpes un apsārtumu, redzes miglošanās, acu sausums;  ātra sirdsdarbība, sirds apvalka iekaisums un šķidruma uzkrāšanās ap sirdi (perikarda traucējumi);  šķidruma uzkrāšanās ap plaušām;  aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts), kuņģa iekaisums (gastrīts);  smags stāvoklis, kad uz ādas rodas sarkani, bieži niezoši plankumi, līdzīgi masalu izsitumiem, kas vispirms parādās uz rokām un kājām un reizēm uz sejas un pārējā ķermeņa (erythema multiforme), ādas slimība ar sabiezējušiem sarkanas ādas plankumiem, bieži ar sudrabainām plēksnēm (psoriāze), sejas ādas slimība, kad deguns un vaigi ir neparasti sarkani (rozācija), nātrene (niezoši, nelīdzeni izsitumi);  muskuļu iekaisums, kas izraisa sāpes vai stīvumu (reimatiska polimialģija), locītavu iekaisums (artrīts);  nieru iekaisums, nieru mazspēja (tai skaitā pēkšņs nieru funkcijas zudums);  sāpes, sāpes krūškurvī.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  slimība, kas izraisa limfmezglu iekaisumu vai palielināšanos (Kikuči limfadenīts);  dzīvībai bīstama alerģiska reakcija;  diabēta izraisīta asiņu skābuma palielināšanās (diabētiska ketoacidoze);  žultsceļu aizsprostošanās;
88

 īslaicīgs nervu iekaisums, kas izraisa sāpes, vājumu un ekstremitāšu paralīzi (Gijēna-Barē sindroms). Nervu aizsargapvalku izzušana (demielinizācija). Stāvoklis, kura dēļ rodas muskuļu vājums, un tie viegli nogurst (miastēnijas sindroms);
 galvas smadzeņu iekaisums;  sirdsdarbības ritma vai ātruma pārmaiņas, sirds ritma anomālijas, sirds muskuļa iekaisums;  iekaisīga asinsvadu slimība;  šķidruma uzkrāšanās plaušās;  tievo zarnu čūla;  ļoti izteikta ādas lobīšanās (toksiska epidermas nekrolīze vai Stīvensa-Džonsona sindroms), kas
var būt nāves cēlonis;  slimība, kurā imūnsistēma uzbrūk dziedzeriem, kas mitrina organismu, piemēram, asarām un
siekalām (Šēgrēna sindroms), ar slodzi nesaistītas muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, (miopātija), muskuļu iekaisums, muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas (rabdomiolīze).
Lietojot nivolumaba un ipilimumaba kombināciju, ir ziņots par tālāk minētajām blakusparādībām.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā vienam no 10 pacientiem):  vairogdziedzera pavājināta darbība (kas var radīt nogurumu vai ķermeņa masas palielināšanos),
vairogdziedzera pastiprināta darbība (var izraisīt paātrinātu sirdsdarbību, svīšanu un ķermeņa masas samazināšanos);  samazināta ēstgriba;  galvassāpes;  elpas trūkums (aizdusa);  zarnu iekaisums (kolīts), caureja (ūdeņaini, šķidri vai mīksti izkārnījumi);  ādas izsitumi, reizēm ar pūšļiem, nieze;  locītavu sāpes (artralģija), sāpes muskuļos un kaulos (skeleta-muskuļu sāpes);  noguruma vai vājuma sajūta, drudzis.
Bieži (var rasties ne vairāk kā vienam no 10 pacientiem):  nopietna plaušu infekcija (pneimonija), augšējo elpceļu infekcija, acs iekaisums (konjunktivīts);  dažu leikocītu formu skaita palielināšanās;  alerģiska reakcija, ar zāļu infūziju saistītas reakcijas;  virsnieru dziedzeru (dziedzeru, kas atrodas virs nierēm) hormonu sekrēcijas samazināšanās,
hipofīzes (atrodas smadzeņu pamatnē) hipofunkcija (hipopituitārisms) vai iekaisums (hipofizīts), vairogdziedzera tūska, diabēts;  dehidratācija;  aknu iekaisums;  nervu iekaisums, kas izraisa nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas sāpes rokās un kājās, reibonis;  acu iekaisums, kas izraisa sāpes un apsārtumu, redzes miglošanās;  ātra sirdsdarbība;  augsts asinsspiediens (hipertensija);  plaušu iekaisums (pneimonīts), kam raksturīgs klepus un apgrūtināta elpošana, šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, asiņu trombu veidošanās, klepus;  čūlas mutē un aukstumpumpas (stomatīts), aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts), aizcietējums, mutes sausums;  atšķirīgas krāsas plankumi uz ādas (vitiligo), ādas sausums, ādas apsārtums, neparasta matu izkrišana vai biezuma samazināšanās, nātrene (niezoši izsitumi);  locītavu iekaisums (artrīts), muskuļu spazmas, muskuļu vājums;  nieru mazspēja (tai skaitā pēkšņs nieru funkcijas zudums);  tūska, sāpes, sāpes krūtīs, drebuļi.
Retāk (var rasties ne vairāk kā vienam no 100 pacientiem):  bronhīts;
89

 smadzeņu un muguras smadzeņu aizsargapvalku īslaicīgs un atgriezenisks neinfekciozs iekaisums (aseptisks meningīts);
 hroniskas slimības, kas saistītas ar iekaisušu šūnu uzkrāšanos dažādos orgānos un audos, visbiežāk plaušās (sarkoidoze);
 palielināts skābes līmenis asinīs;  diabēta izraisīta asiņu skābuma palielināšanās (diabētiska ketoacidoze);  pārejošs nervu iekaisums, kas izraisa ekstremitāšu sāpes, vājumu un paralīzi (Gijēna-Barē
sindroms), nervu bojājumi, kas izraisa nejutīgumu un vājumu (polineiropātija), nervu iekaisums, pēdu nokāršanās (fibulārā nerva parēze), organisma pašuzbrukuma izraisīts nervu iekaisums, kas savukārt var izraisīt nejutīgumu, vājumu, tirpšanu vai dedzinošas sāpes (autoimūna neiropātija), muskuļu vājums un nogurums bez atrofijas (myasthenia gravis);;  galvas smadzeņu iekaisums;  sirds ritma vai ātruma pārmaiņas, sirds ritma traucējumi, sirds muskuļa iekaisums;  zarnu perforācija, kuņģa iekaisums (gastrīts), divpadsmitpirkstu zarnas iekaisums;  ādas slimība, kam raksturīgi apsārtuši ādas sabiezējumi, bieži kopā ar sudrabainu zvīņošanos (psoriāze), smags ādas stāvoklis, kas izraisa sarkanus, bieži niezošus plankumus, līdzīgi kā masaliņu izsitumi, kas sākas uz ekstremitātēm un dažreiz uz sejas un pārējā ķermeņa (erythema multiforme);  ļoti izteikta ādas lobīšanās, kas var būt arī nāves cēlonis ( (Stīvensa-Džonsona sindroms);  hroniska locītavu slimība (spondiloartropātija) – slimība, kad imūnsistēma uzbrūk dziedzeriem, kas ražo organisma šķidrumus, piemēram, asaras un siekalas (Šēgrēna sindroms), ar slodzi nesaistīts muskuļu sāpīgums, jutīgums vai vājums (miopātija), muskuļu iekaisums (miozīts), muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas (rabdomiolīze), muskuļu iekaisums, kas izraisa sāpes vai stīvumu (polymyalgia rheumatica);  nieru iekaisums.
Reti (var rasties ne vairāk kā vienam no 1000 pacientiem):  ļoti izteikta ādas lobīšanās (toksiska epidermas nekrolīze), kas var būt arī nāves cēlonis.
Citas blakusparādības, par kurām ziņots (biežums nav zināms), lietojot vienīgi nivolumabu un nivolumabu kombinācijā ar ipilimumabu:  norobežota orgāna transplantāta atgrūšanu.  Vielmaiņas traucējumi pēc vēža ārstēšanas, kas var izraisīt kālija un fosfātu līmeņa
paaugstināšanos asinīs un kalcija līmeņa pazemināšanos asinīs (audzēja sabrukšanas sindroms).  Iekaisīga rakstura traucējumi (visticamāk, autoimūnas izcelsmes), kas ietekmē acis, ādu un ausu
membrānas, galvas un muguras smadzenes (Vogt-Koyanagi-Harada sindroms).  Sirds apvalka iekaisums un šķidruma uzkrāšanās ap sirdi (perikarda traucējumi).  Pavājināta epitēlijķermenīšu darbība.  Hroniskas slimības, kas saistītas ar iekaisuma šūnu uzkrāšanos dažādos orgānos un audos,
visbiežāk plaušās (sarkoidoze).  Īslaicīgs un atgriezenisks neinfekciozs aizsargapvalku iekaisums, kas aptver smadzenes un
muguras smadzenes (aseptisks meningīts).
Ja Jums ir kāda no iepriekšminētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet par to savu ārstu. Nemēģiniet ar citām zālēm pats novērst šos simptomus.
Analīžu rezultātu pārmaiņas OPDIVO monoterapijā vai ipilimumaba kombinācijas lietošana var izraisīt ārsta izdarīto analīžu rezultātu pārmaiņas. Tās var būt:  aknu funkcionālo rādītāju novirzes (palielināts aknu enzīmu aspartāta aminotransferāzes,
alanīna aminotransferāzes vai sārmainās fosfatāzes daudzums asinīs, paaugstināts atkritumvielas bilirubīna līmenis asinīs);  nieru funkcionālo rādītāju novirzes (palielināts kreatinīna daudzums asinīs); augsts (hiperglikēmija) vai zems (hipoglikēmijas) cukura līmenis asinīs;  samazināts eritrocītu (asins šūnas, kas transportē skābekli), leikocītu (asins šūnas, kurām ir svarīga loma cīņā ar infekcijām) vai trombocītu (asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt) skaits;  paaugstināts enzīmu, kas šķeļ taukus, un enzīmu, kas šķeļ cieti, līmenis;
90

 palielināts vai samazināts kalcija vai kālija daudzums asinīs;  paaugstināts vai pazemināts magnija vai nātrija līmenis asinīs;  ķermeņa masas samazināšanās.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt OPDIVO
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Neatvērtu flakonu drīkst uzglabāt kontrolētā istabas temperatūrā līdz 25°C istabas apgaismojumā līdz 48 stundām.
Neizlietoto šķīdumu infūzijām nedrīkst uzglabāt atkārtotai lietošanai. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko OPDIVO satur  Aktīvā viela ir nivolumabs.
Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 10 mg nivolumaba. Katrs flakons satur vai 40 mg (4 ml), 100 mg (10 ml) vai 240 mg (24 ml) nivolumaba.
 Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāta dihidrāts, nātrija hlorīds (skatīt 2. punktu, "OPDIVO satur nātriju"), mannīts (E421), pentetīnskābe, polisorbāts 80, nātrija hidroksīds, sālsskābe un ūdens injekcijām.
OPDIVO ārējais izskats un iepakojums OPDIVO koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts) ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsas līdz gaiši dzeltens šķidrums, kas var saturēt nedaudz gaišu daļiņu.
Tas pieejams iepakojumos pa vienam 4 ml flakonam, pa vienam 10 ml flakonam vai pa vienam 24 ml flakonam.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
91

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Swords Laboratories t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: + 359 2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 9206 550

Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030

Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400

France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +385 1 2078 508

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

92

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666
Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 20833 600
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
OPDIVO sagatavošana un ievadīšana
Zāles drīkst sagatavot tikai apmācīti darbinieki saskaņā ar labas prakses noteikumiem, īpaši attiecībā uz aseptiku.
Devas aprēķināšana
Lai ievadītu pacientam kopējo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens OPDIVO koncentrāta flakons.
Nivolumabs monoterapijas veidā: Pacientam parakstītā deva ir 240 mg vai 480 mg neatkarīgi no ķermeņa svara, bet atkarībā no indikācijas.
Nivolumabs monoterapijas veidā (melanomas adjuvantai ārstēšanai) vai nivolumabs kombinācijā ar ipilimumabu: Pacientam parakstītā deva ir izteikta mg/kg. Pamatojoties uz parakstīto devu, aprēķiniet kopējo ievadāmo devu.
 Kopējā nivolumaba deva mg = pacienta ķermeņa masa kg × parakstītā deva mg/kg.  Devas sagatavošanai nepieciešamais OPDIVO koncentrāta tilpums (ml) = kopējā deva
mg, dalīta ar 10 (OPDIVO koncentrāta stiprums ir 10 mg/ml).
Infūzijas sagatavošana Sagatavojot infūziju, jārīkojas aseptiski.
93

OPDIVO intravenozai ievadīšanai var izmantot:  neatšķaidītu — pēc pārnešanas infūzijas tvertnē ar atbilstošu sterilu šļirci;
vai  pēc atšķaidīšanas saskaņā ar šādām norādēm:
 galīgajai infūzijas šķīduma koncentrācijai jābūt diapazonā no 1 līdz 10 mg/ml.  Kopējais infūzijas tilpums nedrīkst pārsniegt 160 ml. Pacientiem, kuri sver mazāk
par 40 kg, kopējais infūzijas daudzums nedrīkst pārsniegt 4 ml uz kilogramu pacienta svara.
OPDIVO koncentrātu var atšķaidīt ar kādu no šiem līdzekļiem:  9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām;  50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
1. SOLIS  Pārbaudiet, vai OPDIVO koncentrātā nav sīku daļiņu un vai tas nav mainījis krāsu. Nekratiet
flakonu. OPDIVO koncentrāts ir dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsas līdz gaiši dzeltens šķidrums. Ja šķīdums ir duļķains, mainījis krāsu vai satur daļiņas, kas nav caurspīdīgas vai baltas, flakons jāiznīcina.  Ar sterilu šļirci paņemiet vajadzīgo OPDIVO koncentrāta tilpumu.
2. SOLIS  Pārnesiet koncentrātu sterilā, tukšā stikla pudelē vai intravenozā tvertnē (no PVH vai
poliolefīna).  Ja nepieciešams, atšķaidiet ar vajadzīgo tilpumu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma
injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām. Lai atvieglotu sagatavošanu, koncentrātu var pārnest iepriekš iepildītā tvertnē, kurā ir atbilstošs daudzums 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma injekcijām.  Uzmanīgi samaisiet infūziju, manuāli grozot. Nekratiet.
Ievadīšana OPDIVO infūziju nedrīkst ievadīt intravenoza spiediena vai bolus injekcijas veidā. OPDIVO infūzija jāievada intravenozi 30 vai 60 minūtes atkarībā no devas.
OPDIVO infūziju nedrīkst ievadīt vienā intravenozā sistēmā kopā ar citiem līdzekļiem. Infūzijai izmantojiet atsevišķu infūzijas sistēmu.
Izmantojiet infūzijas sistēmu ar sterilu, apirogēnu filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm).
OPDIVO infūzija ir saderīga ar:  PVH tvertnēm;  poliolefīna tvertnēm;  stikla pudelēm;  PVH infūziju komplektiem;  iekšējiem filtriem, kuriem ir poliētersulfona membrānas ar poru izmēru no 0,2 µm līdz 1,2 µm.
Pēc nivolumaba devas ievadīšanas izskalojiet sistēmu ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām.
Uzglabāšanas nosacījumi; uzglabāšanas laiks Neatvērts flakons OPDIVO jāuzglabā ledusskapī (2 °C – 8 °C). Flakoni jāuzglabā oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. OPDIVO nedrīkst sasaldēt. Neatvērtu flakonu drīkst uzglabāt kontrolētā istabas temperatūrā līdz 25°C istabas apgaismojumā līdz 48 stundām.
94

Nelietot OPDIVO pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona marķējuma pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. OPDIVO infūzija OPDIVO infūzija ir jāievada 24 stundu laikā pēc sagatavošanas. Ja šķīdumu nelieto uzreiz, to var uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C) un sargājot no gaismas līdz 24 stundām [istabas temperatūrā (20 °C – 25 °C) un apgaismotā telpā zāles drīkst atrasties ne vairāk par 8 stundām no kopējā 24 stundu laika]. Par citādu uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs. Atkritumu likvidēšana Neizlietoto šķīdumu infūzijām nedrīkst uzglabāt atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
95