Ondexxya

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ondexxya 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 200 mg andeksaneta alfa (andexanet alfa)*. Pēc sagatavošanas katrs šķīduma ml satur 10 mg andeksaneta alfa. * Andeksanets alfa tiek iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (Chinese Hamster Ovary – CHO) šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai Balts līdz gandrīz balts liofilizēts pulveris
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Pieaugušiem pacientiem, kuri ārstēšanā saņem tiešo faktora Xa (FXa) inhibitoru (apiksabānu vai rivaroksabanu) un kuriem ir nepieciešama antikoagulācijas neitralizācija dzīvībai bīstamas vai nekontrolējamas asiņošanas dēļ. 4.2. Devas un lietošanas veids Paredzēts lietošanai tikai stacionāros. Devas Andeksanetu alfa ievada intravenozas bolus injekcijas veidā ar mērķa ātrumu aptuveni 30 mg/min 15 minūšu laikā (maza deva) vai 30 minūšu laikā (liela deva), pēc tam 120 minūtes turpinot nepārtrauktu infūziju ar ātrumu 4 mg/min (maza deva) vai 8 mg/min (liela deva) (skatīt 1. tabulu).
2

1. tabula. Devas shēmas

Maza deva Liela deva

Sākotnējā intravenozā bolus injekcija
400 mg ar mērķa ātrumu 30 mg/min
800 mg ar mērķa ātrumu 30 mg/min

Nepārtrauktā intravenozā infūzija
4 mg/min 120 minūšu laikā (480 mg)
8 mg/min 120 minūšu laikā (960 mg)

Kopējais nepieciešamais
200 mg flakonu skaits
5
9

Apiksabāna iedarbības neitralizācija Ieteicamo Ondexxya devas shēmu izvēlas, ņemot vērā apiksabāna devu, ko pacients lieto antikoagulācijas neitralizācijas brīdī, kā arī laika periodu, kāds pagājis pēc pēdējās apiksabāna devas lietošanas (skatīt 2. tabulu).
2. tabula. Kopsavilkums par devas izvēli apiksabāna iedarbības neitralizācijai

FXa inhibitors
Apiksabāns

Pēdējā deva
≤ 5 mg
> 5 mg/ nav zināma

Laika periods kopš pēdējās devas lietošanas pirms Ondexxya lietošanas uzsākšanas

< 8 stundas vai nav zināms

≥ 8 stundas

Maza deva Liela deva

Maza deva

Rivaroksabana iedarbības neitralizācija Ieteicamo Ondexxya devas shēmu izvēlas, ņemot vērā rivaroksabana devu, ko pacients lieto antikoagulācijas neitralizācijas brīdī, kā arī laika periodu, kāds pagājis pēc pēdējās rivaroksabana devas lietošanas (skatīt 3. tabulu).
3. tabula. Kopsavilkums par devas izvēli rivaroksabana iedarbības neitralizācijai

FXa inhibitors
Rivaroksabans

Pēdējā deva
≤ 10 mg
> 10 mg/ nav zināma

Laika periods kopš pēdējās devas lietošanas pirms Ondexxya lietošanas uzsākšanas

< 8 stundas vai nav zināms

≥ 8 stundas

Maza deva Liela deva

Maza deva

Antikoagulantu terapijas atsākšana Pēc Ondexxya ievadīšanas un masīvās asiņošanas apturēšanas jāapsver antikoagulantu lietošanas atsākšana, lai novērstu trombožu veidošanos pacienta pamatslimības dēļ. Antikoagulantu terapija pēc ārstēšanas jāatsāk, tiklīdz tas ir medicīniski indicēts, ja pacienta klīniskais stāvoklis ir stabils un ir nodrošināta pietiekama hemostāze. Ārstam jāizvērtē antikoagulantu terapijas ieguvumu un atkārtotas asiņošanas risku attiecība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki): gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu ietekme uz andeksaneta alfa iedarbību nav novērtēta. Pamatojoties uz pieejamiem datiem par klīrensu, devas pielāgošana nav ieteicama.
Aknu darbības traucējumi: pamatojoties uz pieejamiem datiem par andeksaneta alfa klīrensu, devas pielāgošana nav ieteicama. Drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija: andeksaneta alfa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Intravenoza lietošana Pēc tam, kad ir sagatavots atbilstošs Ondexxya flakonu skaits, sagatavoto šķīdumu (10 mg/ml) bez papildu atšķaidīšanas pārvieto uz piemērotu, tukšu intravenozo maisu, kas izgatavots no poliolefīna (PO) vai polivinilhlorīda (PVH) materiāla (skatīt 6.6. apakšpunktu), un ievada i.v. infūzijas veidā, izmantojot 0,2 vai 0,22 mikronu, sistēmā integrētu polietilēnsulfona (PES) vai līdzvērtīga materiāla filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju.
Ondexxya ievada i.v. bolus injekcijas veidā ar mērķa ātrumu aptuveni 30 mg/min 15 – 30 minūšu laikā, pēc tam 120 minūtes, turpinot nepārtrauktu infūziju ar ātrumu 4 mg (maza deva) vai 8 mg (liela deva) minūtē (skatīt 1. tabulu).
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Zināma alerģiska reakcija pret kāmja proteīniem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lietošanas ierobežojumi Klīniskā efektivitāte ir pamatota ar anti-FXa aktivitātes neitralizāciju veseliem brīvprātīgajiem, kas lietoja apiksabānu vai rivaroksabanu. Andeksanets alfa nav piemērots profilaktisks līdzeklis neatliekamu operāciju gadījumā. Lietošana edoksabāna vai enoksaparīna iedarbības neitralizācijai nav ieteicama datu trūkuma dēļ. Andeksanets alfa neitralizē tikai FXa inhibitoru iedarbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lai gan ārkārtas situācijās aizvien biežāk iesaka noteikt anti-FXa aktivitāti, nav pieejami ieteikumi par koriģētu andeksaneta alfa devu. Tāpēc ārstēšanas uzraudzībai pārsvarā jāizmanto klīniskie rādītāji, kas liecina par atbilstošu atbildes reakciju (t.i., hemostāzes nodrošināšana), efektivitātes trūkums (t.i., atkārtota asiņošana) un nevēlamās blakusparādības (t.i., trombemboliski notikumi).
Devu ieteikumiem par pamatu ir izmantoti modelēti dati veseliem brīvprātīgajiem. Validācija pagaidām nav veiksmīga. Dati pacientiem ar asiņošanu ir ierobežoti. Provizoriskie dati norāda uz augstāku trombožu risku pacientiem, kuri lieto lielāku andeksaneta devu, iepriekš ir lietojuši mazāku anti-FXa inhibitora devu un pacientiem, kuri lieto rivaroksabanu.
4

Pētījumā ANNEXA-4 tika iekļauti pacienti ar intrakraniālu asiņošanu (IKA) (punktu skaits pēc Glāzgovas Komas skalas (GCS — Glasgow Coma Scale) > 7 un hematomas tilpums < 60 ml). Andeksaneta alfa lietošana pacientiem ar smagāku IKA nav pētīta.
Trombotiski notikumi Pēc ārstēšanas ar andeksanetu alfa ir ziņots par trombotiskiem notikumiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pacienti, kas saņēma FXa inhibitoru terapiju, slimoja ar pamatslimībām, kas veicina trombotisku notikumu veidošanos. FXa inhibitora iedarbības neitralizēšana pakļauj pacientus pamatslimības radītajam trombožu riskam. Turklāt nevar izslēgt andeksaneta alfa neatkarīgu trombogēno iedarbību. Šīs iedarbības ilgums pacientiem ar asiņošanu nav zināms. Laboratoriskie rādītāji, piemēram, anti-FXa aktivitāte, endogēnais trombogēnais potenciāls (ETP) vai trombozes marķieri, var nebūt uzticami prognostiskie rādītāji. Lai samazinātu šo risku, pēc ārstēšanas pabeigšanas jāapsver antikoagulantu terapijas atsākšana, tiklīdz medicīniski iespējams.
Veseliem brīvprātīgajiem pēc andeksaneta alfa lietošanas novēroja no devas atkarīgu koagulācijas marķieru F1+2, TAT un D dimēru koncentrācijas paaugstināšanos, bet netika saņemti ziņojumi par trombotiskiem notikumiem. Pētījumā ANNEXA-4 iekļautajiem pacientiem šos marķierus nenoteica, un trombotiskus notikumus nenovēroja (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc pacientus ieteicams stingri uzraudzīt, vai viņiem neparādās trombozes pazīmes un simptomi.
Andeksaneta alfa lietošana kombinācijā ar citiem atbalsta pasākumiem Andeksanetu alfa var lietot kombinācijā ar standarta hemostāzes atbalsta pasākumiem, kuriem jābūt medicīniski piemērotiem.
Andeksaneta alfa drošums nav izvērtēts pacientiem, kuri septiņu dienu laikā pirms asiņošanas bija saņēmuši protrombīna kompleksa koncentrātus, rekombinanto faktoru VIIa vai pilnasinis, jo šie pacienti tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Jāizvairās no ārstēšanas ar prokoagulācijas faktoriem (piem., 3. vai 4. faktora protrombīna kompleksa koncentrātiem (PKK)/aktivēta PKK, rekombinantā faktora VIIa, svaigi saldētas plazmas) un pilnasiņu ievadīšanas, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, jo nav datu par šādu kombinētu terapiju lietošanu.
Ar infūziju saistītās reakcijas Ja rodas vieglas vai vidēji smagas ar infūziju saistītas reakcijas, var būt pietiekama tikai rūpīga pacienta novērošana. Ja rodas vidēji smagi simptomi, var apsvērt īslaicīgu infūzijas pārtraukšanu vai palēnināšanu, atsākot infūziju, kad simptomi ir mazinājušies. Var lietot difenhidramīnu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi ar andeksanetu alfa nav veikti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par andeksaneta alfa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Andeksanetu alfa grūtniecības laikā vai sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus, lietot nav ieteicams.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai andeksanets alfa izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar andeksanetu alfa krūts barošana būtu jāpārtrauc.
Fertilitāte Dati par andeksaneta alfa ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
5

Andeksanets alfa neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Drošums ir pētīts klīniskajos pētījumos, kuros tika iekļautas 247 veselas personas, kas lietoja FXa inhibitoru, kā arī IIIb/IV fāzes pētījumā (ANNEXA-4) 352 pacientiem, kuriem anamnēzē bija akūta masīva asiņošana FXa inhibitora (pārsvarā apiksabāns un rivaroksabans) lietošanas laikā.
Klīniskajos pētījumos veselām personām, kuras lietoja FXa inhibitoru un pēc tam saņēma andeksanetu alfa, netika ziņots par nopietnām vai smagām nevēlamām blakusparādībām. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas ar infūziju saistītas reakcijas (skatīt 4. tabulu), kas izpaudās ar tādiem simptomiem kā piesarkums, karstuma sajūta, klepus, disgeizija un elpas trūkums laika periodā no pāris minūtēm līdz pāris stundām pēc infūzijas sākuma. Starp veselām pētītajām personām nevēlamās blakusparādības (galvenokārt ar infūziju saistītās reakcijas) biežāk novēroja sievietēm nekā vīriešiem.
Veselajām pētītajām personām bieži novēroja D dimēru un protrombīna fragmentu F1+2 koncentrācijas paaugstināšanos > 2 x virs NAR (normas augšējā robeža). Šī paaugstināšanās saglabājās laika periodā no vairākām stundām līdz pāris dienām pēc lietošanas, bet par trombotiskiem notikumiem netika ziņots. Klīniskā nozīme mērķa populācijā (pacientiem ar nekontrolētu vai dzīvībai bīstamu asiņošanu, kuri lieto antikoagulantu terapiju augsta vai ļoti augsta trombozes riska dēļ) nav zināma.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 4. tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību saraksts veselām personām, kuras ārstētas ar andeksanetu alfa. Otrajā slejā norādīts nevēlamo blakusparādību saraksts, kas iegūts, apstrādājot IIIb/IV fāzes pētījuma ANNEXA-4 starpposma rezultātus 352 pacientiem ar akūtu masīvu asiņošanu, kas ārstēta ar andeksanetu alfa. Nevēlamās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK) un biežumam, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
4. tabula. Nevēlamo blakusparādību saraksts veselām personām un pacientiem ar asiņošanu

Orgānu sistēmu klasifikācija/ ieteicamais termins
Imūnās sistēmas traucējumi Nātrene Nervu sistēmas traucējumi Cerebrāls infarkts Cerebrovaskulārs notikums Posturāls reibonis Galvassāpes Išēmisks insults Pārejoša išēmiska lēkme Sirds funkcijas traucējumi Akūts miokarda infarkts

Biežums

Biežums

veseliem

pacientiem ar

brīvprātīgajiem asiņošanu

bieži

retāk retāk bieži bieži bieži retāk

retāk

6

Orgānu sistēmu klasifikācija/ ieteicamais termins
Sirds apstāšanās

Biežums veseliem brīvprātīgajiem

Miokarda infarkts

Sirdsklauves

bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Dziļo vēnu tromboze

Iegurņa artērijas oklūzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

bieži

Elpas trūkums

bieži

Plaušu embolija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Diskomforta sajūta vēderā

bieži

Sāpes vēderā

bieži

Sausa mute

bieži

Disgeizija

bieži

Slikta dūša

bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

bieži

Ģeneralizēta nieze

bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muguras sāpes

bieži

Muskuļu spazmas

bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Piesarkums

ļoti bieži

Karstuma sajūta

ļoti bieži

Diskomforta sajūta krūškurvī

bieži

Pastiprināta svīšana

bieži

Perifēra aukstuma sajūta

bieži

Drudzis

Izmeklējumi
Īslaicīga D dimēru un F1+2 fragmentu koncentrācijas palielināšanās

ļoti bieži

Biežums pacientiem ar
asiņošanu retāk retāk retāk retāk retāk
bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Pamatojoties uz datiem, kas iegūti IIIb/IV fāzes ANNEXA-4 pētījumā 352 pacientiem, kuri ārstēšanā lietoja FXa inhibitoru un kuriem radās masīva asiņošana, vienam pacientam konstatēja nopietnu vai smagu ar infūziju saistītu reakciju. Trīsdesmit sešiem pacientiem no 352 pacientiem, kuri pabeidza 30 dienu drošuma novērošanas periodu, (10,3%) radās trombotiski notikumi, tai skaitā venoza trombembolija (VTE), miokarda infarkts (MI) un insults. Desmit pacienti no 36 (27,8%) pacientiem
7

notikuma brīdī bija atsākuši antikoagulantu terapiju, un visi 36 pacienti andeksaneta alfa saņemšanas laikā antikoagulantu terapiju lietoja iepriekšējas VTE un/vai ātriju fibrilācijas dēļ (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav klīniskās pieredzes par andeksaneta alfa pārdozēšanu. Klīnisko pētījumu laikā netika konstatēta devu ierobežojoša toksicitāte.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: visi citi ārstnieciskie līdzekļi, antidoti. ATĶ kods: V03AB38
Darbības mehānisms Andeksanets alfa ir rekombinanta cilvēka FXa proteīna forma, kas ir modificēta tādā veidā, ka tai nepiemīt FXa enzīma aktivitāte. Aktīvā serīna vieta ir aizstāta ar alanīnu, padarot molekulu nespējīgu atšķelt un aktivēt protrombīnu, kā arī ir likvidēta gamma karboksiglutamīnskābes (Gla) grupa, padarot proteīnu nespējīgu veidot protrombināzes kompleksu un tādējādi likvidējot jebkādu antikoagulanta iedarbību.
Andeksanets alfa ir specifisks FXa inhibitoru darbības neitralizētājs. Galvenais darbības mehānisms ir piesaistīšanās pie FXa inhibitora un tā sašķelšana, lai gan nelielu ietekmi var radīt arī audu faktora ceļa inhibitora (Tissue factor pathway inhibitor – TFPI) aktivitātes inhibīcija, ko nodrošina piesaistīšanās pie TFPI. Andeksaneta alfa un TFPI mijiedarbība nav pilnībā noskaidrota. Andeksanets alfa ar augstu afinitāti piesaistās tiešajiem FXa inhibitoriem, tādējādi bloķējot to antikoagulējošo iedarbību.
Farmakodinamiskā iedarbība Andeksaneta alfa iedarbību iespējams novērtēt, nosakot farmakodinamiskos marķierus, to skaitā anti-FXa aktivitāti, pieejamā FXa inhibitora brīvo frakciju, kā arī trombīna veidošanās atjaunošanos.
Anti-FXa aktivitāte vāji korelē ar klīnisko efektivitāti un drošumu, tāpēc to nevar izmantot kā devas izvēles faktoru (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Prospektīvos, randomizētos, placebo kontrolētos devas noteikšanas pētījumos veselām personām tika noteikta andeksaneta alfa deva un devas lietošanas shēma, kas nepieciešama anti-FXa aktivitātes neitralizācijai un trombīna veidošanās atjaunošanai, lietojot FXa inhibitorus (apiksabānu vai rivaroksabanu).
Maksimālā anti-FXa aktivitātes neitralizācija tika sasniegta divu minūšu laikā pēc bolus injekcijas beigām. Ilgstoša anti-FXa aktivitātes samazināšanās tika nodrošināta, ievadot andeksaneta alfa bolus injekciju un pēc tam — nepārtrauktu infūziju. Anti-FXa aktivitāte atgriezās placebo vai augstākā līmenī aptuveni divas stundas pēc bolus injekcijas vai infūzijas beigām atkarībā no devas.
Ja andeksanetu alfa lietoja bolus injekcijas veidā, pēc kuras ievadīja nepārtrauktu infūziju, maksimālais nesaistītā FXa inhibitora koncentrācijas samazinājums bija straujš (divu minūšu laikā pēc bolus injekcijas beigām), iedarbība saglabājās infūzijas laikā un pēc tam pakāpeniski laika gaitā palielinājās, sasniedzot maksimumu aptuveni divas stundas pēc infūzijas beigām.
8

Trombīna veidošanās atjaunošanās pēc zāļu ievadīšanas bija atkarīga no devas un devas ievadīšanas shēmas, un pēc aptuveni četrām stundām tā nekorelēja ar anti-FXa aktivitāti (skatīt turpmāk „Trombīna veidošanās atjaunošanās”).
Konstatēts, ka pēc andeksaneta alfa ievadīšanas plazmas TFPI aktivitāte tiek inhibēta uz laika periodu no 10 līdz 20 stundām. Šīs mijiedarbības, t.i., saglabātas trombīna veidošanās un trombogēnās iedarbības potenciāla, klīniskā nozīme nav pilnībā skaidra.
FK/FD modelēšana Andeksaneta alfa bolus stiprums, kas bija nepieciešams nesaistītā apiksabāna vidējās koncentrācijas (400 mg bolus) un nesaistītā rivaroksabana vidējās koncentrācijas (800 mg bolus) pazemināšanai zem attiecīgās sliekšņa vērtības, lai likvidētu antikoagulējošo iedarbību, bija divas reizes lielāks rivaroksabanam (20 mg reizi dienā) salīdzinājumā ar apiksabānu (5 mg divas reizes dienā) attiecīgā FXa inhibitora atšķirīgo FK īpašību un devas līmeņa dēļ.
Klīniskā efektivitāte un drošums Andeksaneta alfa efektivitāte un drošums ir pētīta šādos pētījumos: 1) randomizētos, placebo kontrolētos II fāzes devas noteikšanas pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja FXa inhibitorus, lai noteiktu devas, kas nepieciešamas darbības neitralizācijai, 2) divos III fāzes pētījumos — vienā ar apiksabānu, bet otrā ar rivaroksabanu, lai apstiprinātu lielas un mazas devas shēmas efektivitāti, un 3) starptautiskā, daudzcentru, prospektīvā, atklātā IIIb/IV fāzes pētījumā (ANNEXA-4) pacientiem ar akūtu masīvas asiņošanas epizodi, kuras gadījumā nepieciešama tūlītēja FXa antikoagulējošās iedarbības neitralizācija.
Antikoagulācijas neitralizācija veselām personām vecumā no 50 līdz 75 gadiem (pētījums 14-503 un pētījums 14-504) Prospektīvā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā veselas personas (vecuma mediāna 56,5 gadi), kas lietoja apiksabānu 5 mg divas reizes dienā, saņēma andeksanetu alfa (n = 24), ko ievadīja kā 400 mg i.v. bolus injekciju, kurai tūlīt sekoja 120 minūtes ilga i.v. infūzija 4 mg minūtē (480 mg) vai placebo (n = 8).
Līdzīgā pētījumā personas (vecuma mediāna 57 gadi), kas lietoja rivaroksabanu 20 mg vienu reizi dienā, saņēma andeksanetu alfa (n = 26), ko ievadīja kā 800 mg i.v. bolus injekciju, kurai tūlīt sekoja 120 minūtes ilga i.v. infūzija 8 mg minūtē (960 mg) vai placebo (n = 13).
Anti-FXa aktivitātes samazināšana Pētījuma 14-503 (apiksabāns) un pētījuma 14-504 (rivaroksabans) primārais mērķa kritērijs bija anti-FXa aktivitātes procentuālās izmaiņas maksimālā samazinājuma punktā pēc infūzijas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli.
Personām, kuras pētījumā 14-503 lietoja apiksabānu, anti-FXa aktivitātes procentuālās izmaiņas bija -92,34% (± 2,809%) andeksaneta alfa grupā un -32,70% (± 5,578%) placebo grupā (p < 0,0001), pēdējais rādītājs atspoguļo antikoagulanta dabisko klīrensu.
Personām, kuras pētījumā 14-504 lietoja rivaroksabanu, anti-FXa aktivitātes procentuālās izmaiņas bija -96,72% (± 1,838%) andeksaneta alfa grupā un -44,75% (± 11,749%) placebo grupā (p < 0,0001), pēdējais rādītājs atspoguļo antikoagulanta dabisko klīrensu.
1. attēlā attēlotas anti-FXa aktivitātes izmaiņas laika gaitā pirms andeksaneta alfa ievadīšanas un pēc tās. Anti-FXa aktivitātes samazināšanās korelē ar trombīna veidošanās atjaunošanos. Pamatojoties uz apkopotiem datiem no pētījuma 14-503 un pētījuma 14-504, aprēķinātais anti-FXa aktivitātes slieksnis trombīna veidošanās normalizēšanai (definēts, izmantojot vidējo ETP un standarta novirzes) bija 44,2 ng/ml (normāla ETP vienas standarta novirzes robežās), kā norādīts attēlā.
9

1. attēls.

Anti-FXa aktivitātes (ng/ml) izmaiņas veselām personām, kas antikoagulācijas nolūkos lietoja apiksabānu (A) un rivaroksabanu (B)

Bolus injekcijas Bbeoilguassinjekcijas beigas

Infūzijas beigas

Placebo bolus + 2 h infūzija (n=8) ONDEXXYA 400 mg bolus + 480 mg x 2 h infūzija (n=23)

Laiks pēc bolus ievadīšanas (h)

(A)

Bolus injekcijas

beigas

InInfūzijas beigas

Placebo bolus + 2 h infūzija (n=13) ONDEXXYA 800 mg bolus + 960 mg x 2 h infūzija (n=26)

LaiLkasikps ēpēcc bboolulus s ievadīšanas (h) (B)
10

Trombīna veidošanās atjaunošanās Abos pētījumos — gan pētījumā 14-503, gan pētījumā 14-504, ārstēšana ar andeksanetu alfa izraisīja arī statistiski ticamu trombīna veidošanās palielināšanos veselām personām, kuras antikoagulācijas nolūkos lietoja apiksabānu vai rivaroksabanu, salīdzinājumā ar placebo (p < 0,0001). Trombīna veidošanās atjaunošanās normas diapazonā (definēts kā viena standarta novirze no sākuma stāvokļa koncentrācijas) divu minūšu laikā un šīs koncentrācijas saglabāšana 20 stundas tika panākta, ievadot tikai bolus injekciju vai bolus injekciju un infūziju andeksaneta alfa mazās devas grupā personām, kuras lietoja apiksabānu. Personām, kuras lietoja rivaroksabanu, andeksaneta alfas lielās devas (bolus injekcija un infūzija) ievadīšana izraisīja trombīna veidošanās palielināšanos, kas pārsniedza divas standarta novirzes. Personām, kuras ārstēšanā lietoja apiksabānu un saņēma lielu andeksaneta alfa devu, kā arī personām, kuras ārstēšanā lietoja rivaroksabanu un saņēma mazu andeksaneta alfa devu, šajos pētījumos klīniskā izvērtēšana netika veikta.
Brīvā FXa inhibitora koncentrācijas izmaiņas maksimālā samazinājuma punktā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli Pēc andeksaneta alfa bolus injekcijas ievadīšanas vidējās nesaistītā apiksabāna un rivaroksabana koncentrācijas bija attiecīgi < 3,5 ng/ml un 4 ng/ml, un šīs koncentrācijas saglabājās nepārtrauktās infūzijas laikā. Nesaistītais FXa inhibitors šādā koncentrācija neizraisa antikoagulāciju vai arī tā ir niecīga.
FXa inhibitora antikoagulējošās iedarbības neitralizācija pacientiem ar akūtu masīvu asiņošanu IIIb/IV fāzes daudznacionālā, prospektīvā, vienas grupas, atklātā pētījumā andeksanetu alfa ievadīja pacientiem, kuri lietoja FXa inhibitorus un kuriem bija akūta masīva asiņošana. Divi primārie mērķa kritēriji bija šādi: a) anti-FXa aktivitātes procentuālās izmaiņas maksimālā samazinājuma punktā laika periodā no piecām minūtēm pēc bolus injekcijas beigām līdz infūzijas beigām salīdzinājumā ar sākuma stāvokli un b) labas vai izcilas (salīdzinājumā ar vāju vai iztrūkstošu) hemostatiskās efektivitātes rādītājs 12 stundu laikā pēc infūzijas atbilstoši neatkarīgās mērķa kritēriju izvērtēšanas komitejas slēdzienam.
Pētījuma starpposma analīzē tika izvērtēti 352 pacienti.
Aptuveni puse no pacientiem bija vīrieši, un vidējais vecums bija 77,4 gadi. Vairums pacientu iepriekš bija saņēmuši vai nu apiksabānu (194/352; 55,1%), vai rivaroksabanu (128/352; 36,4%). Kopumā lielākai daļai pacientu bija vai nu IKH (230/352; 65,3%), vai arī kuņģa-zarnu trakta (KZT) asiņošana (94/352; 26,7%). Pārējiem 28 pacientiem bija citas lokalizācijas asiņošana.
No 352 iekļautajiem pacientiem 167 bija izvērtējama efektivitāte, t.i., šie pacienti atbilda asiņošanas iekļaušanas kritērijiem, anti-FXa aktivitāte sākuma stāvoklī bija iepriekš noteiktā līmenī ≥ 75 ng/ml, kā arī bija pieejams anti-FXa aktivitātes rādītājs pēc sākuma stāvokļa un hemostatiskās efektivitātes iznākuma dati. Populācijā, kurā tika novērtēta efektivitāte, anti-FXa aktivitātes samazināšanās mediāna maksimālā samazinājuma punktā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija šāda: rivaroksabana lietotāju grupā -92,0% (95% TI -94,1%, -88,0%) un apiksabāna lietotāju grupā -93,1% (95% TI -94,2%, -91,6%). No 167 pacientiem, kuriem bija izvērtējama efektivitāte, 159 pacientiem bija izvērtējama hemostatiskā efektivitāte, no kuriem, savukārt, 133 pacientiem (83,6%) hemostāze tika novērtēta kā izcila (113 pacienti) vai laba (20 pacienti) atbilstoši mērķa kritēriju izvērtēšanas komitejas slēdzienam. Tika atzīts, ka pārējiem pacientiem hemostatiskā efektivitāte nav izvērtējama [n = 6] vai ir atlikta [n = 2]; ja neizvērtējamos gadījumus klasificē kā vāju/iztrūkstošu hemostatisko efektivitāti, efektīvas hemostāzes rādītājs ir 133/165 (80,6%). Hemostatiskās efektivitātes rādītāji pacientiem, kuri lietoja apiksabānu un rivaroksabanu, kā arī pacientiem ar KZT asiņošanu vai IKH, bija līdzīgi. Efektīvu hemostāzi konstatēja 80,4% pacientu > 75 gadu vecumā (74/92) salīdzinājumā ar 88,1% pacientu ≤ 75 gadu vecumā (59/67).
Anti-FXa aktivitātes un hemostatiskās efektivitātes korelācija nav noteikta.
11

Nāves gadījumi ANNEXA-4 pētījumā 54 pacienti (15,4%) no drošuma populācijas pacientiem, kuri pabeidza 30 dienu novērošanu (N = 351), nomira. 30 dienu mirstības rādītājs pacientiem ar IKH bija 16,2% (37/229), pacientiem ar KZT asiņošanu — 12,8% (12/94) un pacientiem ar citas lokalizācijas asiņošanu — 17,9% (5/28). 30 dienu mirstības rādītājs > 75 gadus veciem pacientiem bija 20,1% (44/219) un ≤ 75 gadus veciem pacientiem — 7,6% (10/132). Mirstības rādītāji atkarībā no reģiona bija 22,1% (31/140) Eiropas Savienībā iekļautajiem pacientiem un 10,9% (23/211) Ziemeļamerikā iekļautajiem pacientiem. Salīdzinot ES iekļautos pacientus ar Ziemeļamerikā iekļautajiem pacientiem, ES pacienti bija ievērojami vecāki (79,0 gadi salīdzinājumā ar 76,3 gadiem), viņiem galvenais notikums biežāk bija IKH (72,9% salīdzinājumā ar 59,0%) un biežāk tika konstatēta intraparenhimatoza IKH (54,9% salīdzinājumā ar 34,4%). Kardiovaskulārie nāves iemesli (n = 27) bija šādi: hemorāģisks insults (n = 6), išēmisks insults (n = 5), pēkšņa kardiāla nāve (tai skaitā bez lieciniekiem) (n = 5), kardiomehāniskā/sūkņa mazspēja (n = 4), miokarda infarkts (n = 2), cita veida asiņošana, kas nav hemorāģisks insults (n = 1), un citi kardiovaskulāri iemesli (n = 4). Nekardiovaskulāras etioloģijas nāves gadījumi (n = 27) bija šādi: elpošanas mazspēja (n = 5), infekcija/sepse (n = 5), negadījums/trauma (n = 2), vēzis (n = 1) un cits/nevaskulārs iemesls (n = 14).
Trombemboliski notikumi ANNEXA-4 pētījumā 36 (10,3%) pacientiem radās kopumā 42 trombembolijas: cerebrovaskulārs notikums (CVN) (15/42; 35,7%), dziļo vēnu tromboze (13/42; 33,1%), akūts miokarda infarkts (8/42; 19,0%), plaušu embolija (5/42; 11,9%) un pārejoša išēmiska lēkme (1/42; 2,4%). Laika līdz notikumam mediāna bija deviņas dienas. Kopumā 33,3% pacientu ar trombemboliskiem notikumiem (12/36) trombemboliski notikumi radās pirmo trīs dienu laikā. No 209 pacientiem, kuri atsāka antikoagulantu terapiju pirms trombotiska notikuma, trombembolisks notikumus radās 10 (4,8%) pacientiem. Notikuma brīdī 10/36 (27,8%) pacientu lietoja antikoagulantu terapiju. Trombemboliju sastopamība kopumā bija līdzīga > 75 gadus veciem pacientiem (11,0%; 24/219) un ≤ 75 gadus veciem pacientiem (9,1%; 12/132).
223 veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja FXa inhibitorus un saņēma andeksanetu alfa, trombembolijas nenovēroja. Pēc andeksaneta alfa lietošanas novēroja no devas atkarīgu koagulācijas marķieru F1+2, TAT un D dimēru koncentrācijas paaugstināšanos, bet šie marķieri netika noteikti pacientiem, kuri tika iekļauti ANNEXA-4 pētījumā, un to nozīme pacientiem ar asiņošanu nav zināma.
Imūngenitāte 345 veselām personām, kuras saņēma andeksanetu alfa, tika noteiktas antivielas, kas krusteniski reaģē ar andeksanetu alfa, un antivielas pret faktoru X un FXa. Ārstēšanas izraisītas neneitralizējošās antivielas pret andeksanetu alfa tika konstatētas aptuveni 10% (35/345) personu. Šo antivielu titrs pārsvarā bija zems, un klīniskas sekas nenovēroja. Neitralizējošās antivielas vai antivielas pret faktoru X vai FXa netika konstatētas. Šobrīd konstatētais pozitīvo, neneitralizējošo antivielu pret andeksanetu alfa sastopamības biežums pacientiem pēc ārstēšanas ANNEXA-4 pētījumā (8,5% vai 20/236 pacientiem) ir līdzīgs sastopamības biežumam veselām personām.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus andeksanetam alfa vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās FXa inhibitoru izraisītu asiņošanu ārstēšanai un profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Reģistrācija „ar nosacījumiem” Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Andeksaneta alfa II fāzes pētījumos, kuros lietoja tiešos FXa inhibitorus, Cmax rādītājam un laukumam zem līknes (AUC) tika konstatēta identiska, devai proporcionāla farmakokinētika izvērtētās paredzamās terapeitiskās devas diapazonā, kā arī efektīvais eliminācijas pusperiods — aptuveni viena
12

stunda. Izkliedes tilpums stabilas koncentrācijas apstākļos (Vdss) un izkliedes tilpums (Vd) subterapeitiskā koncentrācijā samazinājās, samazinot devu, atbilstoši piesātinājumam augstas afinitātes telpā, kas, visticamāk, atspoguļo saistīšanos ar endotēlija šūnu TFPI — vienīgo zināmo endogēno molekulu, kas piesaista andeksanetu alfa. FXa inhibitori terapeitiskā koncentrācijā neietekmē andeksaneta alfa farmakokinētiku.
Visi FK pētījumi ir veikti ar iepriekšējās paaudzes zāļu vielu. FK saderība ar andeksanetu alfa, ko satur Ondexxya (2. paaudze), vēl nav pierādīta.
Izkliede Andeksaneta alfa Vd ir 5,3 ± 2,6 l, kas aptuveni atbilst asins tilpumam.
Eliminācija Andeksaneta alfa klīrenss (l/h) ir 4,4 ± 1,2 l/h ar zemu renālo elimināciju. Eliminācijas pusperiods ir diapazonā no četrām līdz septiņām stundām. Pamatojoties uz zināšanām par dabiskā FXa izvietojuma kinētiku, andeksanetu alfa, visticamāk, plazmā ātri noārda endogēnās proteāzes, kas atbilst tā relatīvi īsajam efektīvajam eliminācijas pusperiodam (viena stunda).
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Gados vecāki pacienti Pētījumā, kurā tika salīdzināta andeksaneta alfa farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (65-69 gadi) un jaunākām (26-42 gadi) veselām personām, kuras lietoja apiksabānu, andeksaneta alfa farmakokinētiska gados vecākiem pacientiem statistiski ticami neatšķīrās no farmakokinētikas jaunākām personām.
Nieru darbības traucējumi Andeksaneta alfa farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Pamatojoties uz pieejamajiem FK datiem, nieres nepiedalās vai minimāli piedalās andeksaneta alfa klīrensā, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Aknu darbības traucējumi Andeksaneta alfa farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Proteīnu izcelsmes zāļu biliārā un/vai fekālā eliminācija nav pazīstams proteīnu eliminācijas ceļš. Tāpēc tiek uzskatīts, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimumam nav klīniski būtiskas ietekmes uz andeksaneta alfa farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Andeksaneta alfa farmakokinētika pediatriskiem pacientiem nav pētīta.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos žurkām un pērtiķiem laika periodā līdz divām nedēļām iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Pētījumi, lai izvērtētu andeksaneta alfa mutagenitāti un iespējamu kancerogenitāti, nav veikti. Pamatojoties uz tā darbības mehānismu un proteīnu īpašībām, nav paredzama kancerogēna vai genotoksiska iedarbība.
Andeksaneta alfa reproduktivitātes un attīstības pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti.
13

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tris bāze Tris hidrohlorīds L-arginīna hidrohlorīds Saharoze Mannīts Polisorbāts 80
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Flakons (neatvērts) Divi gadi, uzglabājot no 2°C līdz 8°C temperatūrā
Sagatavotas zāles Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 16 stundas, uzglabājot primārā iepakojuma flakonā no 2°C līdz 8°C temperatūrā. Ja nepieciešams, sagatavoto šķīdumu pēc pārvietošanas uz i.v. maisu var uzglabāt vēl astoņas stundas istabas temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles pēc sagatavošanas ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8 °C).
Nesasaldēt.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pulveris 20 ml flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (butilgumija)
Iepakojumā ir četri flakoni
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi rīkošanos
Sagatavošana
Pirms zāļu sagatavošanas uzsākšanas nepieciešami šādi piederumi: • aprēķinātais flakonu skaits (skatīt 4.2. apakšpunktu); • tāds pats skaits 20 ml (vai lielāku) šķīdinātāja šļirču, kas aprīkotas ar 20 G izmēra (vai lielāku) adatu; • spirta salvetes; • liela (60 ml vai lielāka) sterila šļirce. Ja ievadīšanai tiek izmantots perfuzors, jālieto vairākas šļirces, lai iepildītu sagatavoto zāļu galīgo tilpumu; • intravenozs PO vai PVH maiss (150 ml vai lielāks), lai tajā varētu iepildīt sagatavoto zāļu galīgo tilpumu (ja ievadīšanai tiek izmantots i.v. maiss); • ūdens injekcijām.
14

Pirms sagatavošanas vai ievadīšanas pacientam andeksanetu alfa nav nepieciešams sasildīt līdz istabas temperatūrai. Sagatavošanas procedūras laikā jāizmanto aseptiska tehnika.
Katrs flakons jāsagatavo, ievērojot šādus norādījumus:
1. Noņemiet no katra flakona noplēšamo vāciņa virspusi. 2. Noslaukiet katra flakona gumijas aizbāzni ar spirta salveti. 3. Izmantojot 20 ml (vai lielāku) šļirci un 20 G izmēra (vai lielāku) adatu, ievelciet 20 ml ūdeni
injekcijām. 4. Izduriet šļirces adatu cauri gumijas aizbāžņa centram. 5. Nospiediet uz leju virzuli, lai flakonā lēni ievadītu 20 ml ūdeni injekcijām, vēršot plūsmu
flakona iekšējās sieniņas virzienā, lai līdzi minimumam samazinātu putošanos. 6. Uzmanīgi virpiniet katru flakonu, līdz viss pulveris ir pilnībā izšķīdis. NEKRATIET flakonus,
jo tas var izraisīt putošanos. Katram flakonam nepieciešamais izšķīšanas laiks ir aptuveni no trīs līdz piecām minūtēm. 7. Sagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai tas nesatur daļiņas un/vai nav mainījis krāsu. Nelietojiet, ja redzamas necaurspīdīgas daļiņas vai šķīdums ir mainījis krāsu. 8. Lai nepieciešamās devas sagatavošana būtu maksimāli efektīva un lai līdz minimumam samazinātu kļūdu iespējamību, pirms uzsāciet nākamo darbību, injicējiet katrā vajadzīgajā flakonā 20 ml ūdens injekcijām. 9. Izlietojiet astoņu stundu laikā pēc sagatavošanas, ja zāles uzglabājat istabas temperatūrā.
Ievadīšana ar perfuzoru
1. Pēc tam, kad ir sagatavoti visi nepieciešamie flakoni, no katra flakona tiek ievilkts sagatavotais šķīdums, izmantojot liela tilpuma (60 ml vai lielāku) šļirci, kas aprīkota ar 20 G izmēra (vai lielāku) adatu.
2. Bolus injekciju un infūziju sagatavo atsevišķās liela tilpuma šļircēs. 3. Papildu tilpuma dēļ lielās devas bolus injekcija un infūzija vēlāk jāsadala papildu šļircēs
(divas šļirces gan bolus injekcijai, gan infūzijai). 4. Lai izvairītos no nejaušas gaisa ievilkšanas, esiet uzmanīgi un turiet šļirci ar adatu uz augšu,
kā arī starplaikā starp vairākām šķīduma ievilkšanām no flakoniem nenolaidiet šļirci uz leju. 5. Pievienojiet papildaprīkojumu (t.i., pagarinājuma caurulītes, gaisa filtrus, perfuzoru), lai
sagatavotos ievadīšanai. 6. Ievadiet sagatavoto šķīdumu ar atbilstošo ātrumu. 7. Izmetiet visas izlietotās šļirces, adatas un flakonus, tai skaitā sagatavotā šķīduma neizlietoto
daļu.
Ievadīšana ar intravenozo maisu
1. Pēc tam, kad ir sagatavoti visi nepieciešamie flakoni, ievelciet no katra flakona sagatavoto šķīdumu, izmantojot liela tilpuma (60 ml vai lielāku) šļirci, kas aprīkota ar 20 G izmēra (vai lielāku) adatu.
2. Pārvietojiet sagatavoto šķīdumu no šļirces piemērotā i.v. maisā. 3. Pēc nepieciešamības atkārtojiet 1. un 2. darbību, lai uz i.v. maisu pārvietotu visu bolus
injekcijas un infūzijas tilpumu. 4. Lai gan bolus injekcijas un infūzijas šķīdumu ir atļauts apvienot vienā i.v. maisā, bolus
injekcijas un infūzijas šķīdumu ieteicams sadalīt divos atsevišķos maisos, lai tiktu nodrošināts pareizs ievadīšanas ātrums. 5. Pievienojiet papildaprīkojumu (t.i., pagarinājuma caurulītes, gaisa filtrus, i.v. sūkni), lai sagatavotos ievadīšanai. 6. Ievadiet sagatavoto šķīdumu ar atbilstošo ātrumu.
Likvidēšana Visas izlietotās šļirces, adatas un flakoni, tai skaitā sagatavotā šķīduma neizlietotā daļa jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
15

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Portola Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1345/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2019. gada 26. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
16

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
17

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Lonza Biologics Porrino, S.L. C/ La Relba s/n Porrino Pontevedra 36410 Spānija
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Portola Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
18

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM

Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts

Izpildes

termiņš

Lai sīkāk pamatotu biomarķiera (anti-FXa aktivitāte) korelāciju ar hemostatisko

Iesniegt galīgo

efektivitāti un noskaidrotu trombožu un trombembolisku notikumu risku, RAĪ

klīniskā

jāiesniedz ANNEXA-4 pētījuma (intervences, nerandomizēts, daudzcentru, prospektīvs, pētījuma

atklāts, vienas grupas pētījums pacientiem ar akūtu masīvu asiņošanu) rezultāti.

ziņojumu

(KPZ) līdz

2019. gada

30. jūnijam

Lai labāk pamatotu Ondexxya devas, RAĪ jāiesniedz salīdzinoša FK pētījuma ar

Iesniegt galīgo

1. paaudzes 3. procesu un 2. paaudzes materiālu (pētījums 19-514) rezultāti. Pētījums jāveic atbilstoši apstiprinātam protokolam.

KPZ līdz 2019. gada 30. septembri

m

Lai pamatotu biomarķiera (anti-FXa aktivitāte) korelāciju ar hemostatisko efektivitāti Iesniegt galīgo

un noskaidrotu trombožu un trombembolisku gadījumu risku, RAĪ jāiesniedz starptautiska, randomizēta, kontrolēta klīniskā pētījuma, kurā tiek salīdzināta andeksaneta lietošana ar standarta ārstēšanu pacientiem ar intrakraniālu hemorāģiju

KPZ līdz 2023. gada 30. jūnijam

(IKH), kas lieto apiksabānu, rivaroksabanu vai edoksabānu (pētījums 18-513), rezultāti.

Lai sīkāk pamatotu efektivitāti un drošumu, RAĪ jāiesniedz papildināts FK/FD modelis, Iesniegt līdz

izmantojot visus iepriekš iekļautos datus (no pētījumiem 11-501, 12-502, 14-503,

2019. gada

14-504 un 14-506), kā arī jaunos datus no pētījuma 16-512 (FK-FD pētījums, kurā

30. septembri

salīdzināta andeksaneta 2. paaudze ar 1. paaudzi), pētījuma 16-508 (andeksaneta FK-FD m

pētījums japāņu izcelsmes indivīdiem) un pētījuma 14-505 (ANNEXA-4).

19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ondexxya 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai andexanet alfa
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 200 mg andeksaneta alfa.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: tris bāze, tris hidrohlorīds, L-arginīna hidrohlorīds, saharoze, mannīts, polisorbāts 80
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 4 x1 flakons ar 200 mg
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Portola Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1345/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Ondexxya 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai andexanet alfa Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 200 mg 6. CITA Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Tikai vienreizējai lietošanai.
24

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 25

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam un lietotājam
Ondexxya 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai andexanet alfa
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. Lūdzu, ņemiet vērā, ka šīs zāles galvenokārt lieto ārkārtas situācijās, un ārsts būs izlēmis, ka šīs zāles Jums ir nepieciešamas.
• Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ondexxya un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ondexxya lietošanas 3. Kā lietot Ondexxya 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ondexxya 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ondexxya un kādam nolūkam to lieto
Ondexxya satur aktīvo vielu andeksanetu alfa. Tā neitralizē atsevišķu antikoagulantu, kurus sauc par faktora Xa inhibitoriem (apiksabāns vai rivaroksabans), iedarbību. Jūs lietojat faktora Xa inhibitorus, lai novērstu asins recekļu veidošanos asinsvados. Ārsts var izlemt Jums ievadīt Ondexxya, lai ātri novērstu asinis šķidrinošo zāļu iedarbību dzīvībai bīstamas vai nekontrolētas asiņošanas gadījumā.
2. Kas Jums jāzina pirms Ondexxya lietošanas
Nelietojiet Ondexxya šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret andeksanetu alfa vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir alerģija pret kāmja proteīniem.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pēc faktora Xa inhibitora iedarbības neitralizācijas, izmantojot Ondexxya, var paaugstināties asins recekļu veidošanās risks. Pēc ārstēšanas ar Ondexxya Jūsu ārsts izlems, kad atsākt antikoagulantu terapiju.
Ja Ondexxya infūzijas (pilināšanas) laikā Jums parādīsies blakusparādības, ārsts var izlemt palēnināt infūziju vai uz laiku to pārtraukt. Ārsts var nozīmēt Jums anithistamīnu grupas zāles, lai mazinātu blakusparādības (skatīt 4. punktu).
Bērni un pusaudži
Informācija par Ondexxya lietošanu bērniem un pusaudžiem nav pieejama.
26

Citas zāles un Ondexxya Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Šīs zāles ir izveidotas tā, lai neitralizētu tikai faktora Xa inhibitoru iedarbību. Maz ticams, ka Ondexxya ietekmēs citu zāļu iedarbību vai citas zāles ietekmēs Ondexxya iedarbību.
Grūtniecība un barošana ar krūti Pastāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību.
Ondexxya nav ieteicams lietot grūtniecības laikā vai tad, ja Jums var iestāties grūtniecība un Jūs nelietojat kontracepciju.
Nebarojiet bērnu ar krūti šo zāļu lietošanas laikā. Nav zināms, vai andeksanets alfa izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Maz ticams, ka šīs zāles varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
3. Kā lietot Ondexxya Šīs zāles lieto tikai slimnīcā.
Jums šīs zāles ievadīs ārsts vai medmāsa, izdarot injekciju vai infūziju vēnā.
Ārsts vai medmāsa aprēķinās Jums nepieciešamo zāļu devu. Šim aprēķinam par pamatu tiek izmantota informācija par to, kādu tieši antikoagulantu Jūs lietojat, antikoagulanta deva un laiks kopš pēdējās antikoagulanta devas lietošanas.
Pēc ārstēšanas ar Ondexxya ārsts izlems, kad atsākt antikoagulantu terapiju.
Sīkāka informācija ārstam un medmāsai par Ondexxya ievadīšanu ir sniegta šīs lietošanas instrukcijas beigās (skatīt „Lietošanas norādījumi”).
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Klīniskajos pētījumos ar Ondexxya lietošanu saistītās visbiežāk sastopamās blakusparādības veseliem cilvēkiem bija ar infūziju saistītas reakcijas, kas parasti izpaudās ar viegliem simptomiem, piemēram, piesarkumu vai karstuma sajūtu (ļoti biežas blakusparādības, kas var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Galvassāpes, klepus vai elpas trūkums (biežas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), kas parādījās dažu minūšu līdz dažu stundu laikā pēc infūzijas sākuma. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar dzīvībai bīstamu asiņošanu līdz 1 no 10 cilvēkiem radās drudzis un insults, līdz 1 no 100 cilvēkiem var rasties pārejoša išēmiska lēkme (PIL), sirdslēkme un asins recekļi kājās vai plaušās (retākas blakusparādības).
27

Iespējamo blakusparādību saraksts
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • piesarkums vai karstuma sajūta; • asins reces rādītāju izmaiņas: daži rādītāji, kas ietekmē asins reci, īslaicīgi palielinājās un pēc tam to daudzums samazinājās līdz normas līmenim. Šiem veselajiem cilvēkiem netika konstatēta asins recekļu veidošanās.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • nātrene; • reibonis; • ātra vai neregulāra sirdsdarbība; • sāpes vai diskomforta sajūta vēderā; • sausa mute; • garšas sajūtas traucējumi; • slikta dūša; • diskomforta sajūta krūškurvī; • aukstuma sajūta; • pārmērīga svīšana; • nieze; • sāpes mugurā; • muskuļu spazmas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ondexxya
Šīs zāles uzglabās slimnīcā un šie norādījumi ir paredzēti tikai slimnīcas personālam.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C).
Nesasaldēt.
Pēc sagatavošanas Ondexxya jāizlieto nekavējoties.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ondexxya satur • Aktīvā viela ir andeksanets alfa. • Citas sastāvdaļas ir tris bāze, tris hidrohlorīds, L-arginīna hidrohlorīds, saharoze, mannīts un polisorbāts 80.
28

Ondexxya ārējais izskats un iepakojums Ondexxya tiek piegādāts stikla flakonos kā balts līdz gandrīz balts pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, kas pirms lietošanas ir jāsagatavo (jāizšķīdina). Sagatavots šķīdums ir caurspīdīgs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums.

Katrā iepakojumā ir četri flakoni. Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Portola Netherlands B.V. Prins Bernhardplein 200 1097 JB Amsterdam Nīderlande
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta GGGG. mēnesis.

Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīt visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Andeksanets alfa neitralizē tikai faktora Xa (FXa) tiešo inhibitoru (apiksabāns, rivaroksabans) iedarbību. Citu FXa inhibitoru (piem., fondaparinuksa, nefrakcionētā heparīna) iedarbības neitralizācija, izmantojot andeksanetu alfa, cilvēkiem nav pētīta. Tas neneitralizē citu koagulācijas faktoru (ne FXa faktora) inhibitoru iedarbību.

Deva un lietošanas veids
Andeksanetu alfa ievada intravenozas (i.v.) bolus injekcijas veidā ar mērķa ātrumu aptuveni 30 mg/min 15 minūšu laikā (maza deva) vai 30 minūšu laikā (liela deva), tūlīt pēc tam 120 minūtes turpinot nepārtrauktu infūziju ar ātrumu 4 mg (maza deva) vai 8 mg (liela deva) minūtē (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Devas shēmas

Maza deva Liela deva

Sākotnējā intravenozā bolus injekcija
400 mg ar mērķa ātrumu 30 mg/min
800 mg ar mērķa ātrumu 30 mg/min

Nepārtrauktā intravenozā
infūzija
4 mg/min 120 minūšu laikā (480 mg)
8 mg/min 120 minūšu laikā (960 mg)

Kopējais nepieciešamais
200 mg flakonu skaits
5
9

Ieteikumi par devām sagatavoti, ņemot vērā andeksaneta alfa iedarbību veseliem brīvprātīgajiem, kas lietoja tiešo FXa inhibitoru, un tā spēju atjaunot anti-FXa aktivitātes līmeni. Devas ir apstiprinātas pētījumā pacientiem ar akūtu masīvu asiņošanu.

29

Apiksabāna iedarbības neitralizācija Ieteicamo andeksaneta alfas devas shēmu izvēlas, ņemot vērā apiksabāna devu, ko pacients lieto antikoagulācijas neitralizācijas brīdī, kā arī laika periodu, kāds pagājis pēc pēdējās apiksabāna devas lietošanas (skatīt 2. tabulu).
2. tabula. Kopsavilkums par devas izvēli apiksabāna iedarbības neitralizācijai

FXa inhibitors
Apiksabāns

FXa inhibitora pēdējā deva
≤ 5 mg
> 5 mg/ nav zināma

Laika periods kopš FXa inhibitora pēdējās devas lietošanas pirms andeksaneta alfa lietošanas uzsākšanas

< 8 stundas vai nav zināms

≥ 8 stundas

Maza deva Liela deva

Maza deva

Rivaroksabana iedarbības neitralizācija Ieteicamo andeksaneta alfas devas shēmu izvēlas, ņemot vērā rivaroksabana devu, ko pacients lieto antikoagulācijas neitralizācijas brīdī, kā arī laika periodu, kāds pagājis pēc pēdējās rivaroksabana devas lietošanas (skatīt 3. tabulu).
3. tabula. Kopsavilkums par devas izvēli rivaroksabana iedarbības neitralizācijai

FXa inhibitors
Rivaroksabans

FXa inhibitora pēdējā deva
≤ 10 mg > 10 mg/ nav zināma

Laika periods kopš FXa inhibitora pēdējās devas lietošanas pirms andeksaneta alfa lietošanas uzsākšanas

< 8 stundas vai nav zināms

≥ 8 stundas

Maza deva Liela deva

Maza deva

Pacienti, kas saņem FXa inhibitora terapiju, slimo ar pamatslimībām, kas veicina trombemboliju veidošanos. FXa inhibitora iedarbības neitralizēšana pakļauj pacientus pamatslimības radītajam trombožu riskam. Lai samazinātu šo risku, jāapsver antikoagulantu terapijas atsākšana, tiklīdz medicīniski iespējams.
Lietošanas norādījumi Jāsagatavo andeksanets alfa un pēc tam 10 mg/ml šķīdums bez papildu atšķaidīšanas jāpārvieto uz piemērotu i.v. maisu, kas izgatavots no poliolefīna (PO) vai polivinilhlorīda (PVH) materiāla, un jāievada i.v. infūzijas veidā, izmantojot 0,2 vai 0,22 mikronu, sistēmā integrētu polietilēnsulfona (PES) vai līdzvērtīga materiāla filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju.
Pierādīts, ka sagatavoto šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā saglabājas vismaz astoņas stundas 25 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms ievadīšanas atbild lietotājs.
Sagatavošana
Pirms sagatavošanas uzsākšanas Jums būs nepieciešami šādi piederumi: • aprēķinātais flakonu skaits, kā norādīts 1. tabulā;

30

• tāds pats skaits 20 ml (vai lielāku) šķīdinātāja šļirču, kas aprīkotas ar 20 G izmēra (vai lielāku) adatu;
• spirta salvetes; • liela (60 ml vai lielāka) sterila šļirce. Ja ievadīšanai tiek izmantots perfuzors, jālieto vairākas
šļirces, lai iepildītu sagatavoto zāļu galīgo tilpumu; • i.v. PO vai PVH maiss (150 ml vai lielāks), lai tajā varētu iepildīt sagatavoto zāļu galīgo
tilpumu (ja ievadīšanai tiek izmantots i.v. maiss); • ūdens injekcijām.
Pirms sagatavošanas vai ievadīšanas pacientam andeksanetu alfa nav nepieciešams sasildīt līdz istabas temperatūrai. Sagatavošanas procedūras laikā izmantojiet aseptisku tehniku.
Katru flakonu sagatavojiet, ievērojot šādus norādījumus: 1. Noņemiet no katra flakona noplēšamo vāciņa virspusi. 2. Noslaukiet katra flakona gumijas aizbāzni ar spirta salveti. 3. Izmantojot 20 ml (vai lielāku) šļirci un 20 G izmēra (vai lielāku) adatu, ievelciet 20 ml ūdeni injekcijām. 4. Izduriet šļirces adatu cauri gumijas aizbāžņa centram. 5. Nospiediet uz leju virzuli, lai flakonā lēni ievadītu 20 ml ūdeni injekcijām, vēršot plūsmu flakona iekšējās sieniņas virzienā, lai līdzi minimumam samazinātu putošanos. 6. Uzmanīgi virpiniet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnībā izšķīdis. NEKRATIET flakonus, jo tas var izraisīt putošanos. Katram flakonam nepieciešamais izšķīšanas laiks ir aptuveni no trīs līdz piecām minūtēm. 7. Sagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas jāpārbauda, vai tas nesatur daļiņas un/vai nav mainījis krāsu. Nelietojiet, ja redzamas necaurspīdīgas daļiņas vai šķīdums ir mainījis krāsu. 8. Lai nepieciešamās devas sagatavošana būtu maksimāli efektīva un lai līdz minimumam samazinātu kļūdu iespējamību, pirms uzsāciet nākamo darbību, injicējiet katrā vajadzīgajā flakonā 20 ml ūdens injekcijām. 9. Andeksanetu alfa izlietojiet astoņu stundu laikā pēc sagatavošanas, ja zāles uzglabājat istabas temperatūrā.
Ievadīšana ar perfuzoru 1. Pēc tam, kad ir sagatavoti visi nepieciešamie flakoni, ievelciet no katra flakona sagatavoto šķīdumu, izmantojot liela tilpuma (60 ml vai lielāku) šļirci, kas aprīkota ar 20 G izmēra (vai lielāku) adatu. 2. Bolus injekciju un infūziju sagatavojiet atsevišķās liela tilpuma šļircēs. 3. Papildu tilpuma dēļ lielās devas bolus injekcija un infūzija vēlāk jāsadala papildu šļircēs (divas šļirces gan bolus injekcijai, gan infūzijai). 4. Lai izvairītos no nejaušas gaisa ievilkšanas, esiet uzmanīgi un turiet šļirci ar adatu uz augšu, kā arī starplaikā starp vairākām šķīduma ievilkšanām no flakoniem nenolaidiet šļirci uz leju. 5. Pievienojiet papildaprīkojumu (t.i., pagarinājuma caurulītes, gaisa filtrus, perfuzoru), lai sagatavotos ievadīšanai. 6. Ievadiet sagatavoto šķīdumu ar atbilstošo ātrumu. 7. Izmetiet visas izlietotās šļirces, adatas un flakonus, tai skaitā sagatavotā šķīduma neizlietoto daļu.
Ievadīšana ar intravenozo maisu 1. Pēc tam, kad ir sagatavoti visi nepieciešamie flakoni, ievelciet no katra flakona sagatavoto šķīdumu, izmantojot liela tilpuma (60 ml vai lielāku) šļirci, kas aprīkota ar 20 G izmēra (vai lielāku) adatu. 2. Pārvietojiet sagatavoto šķīdumu no šļirces piemērotā i.v. maisā. 3. Pēc nepieciešamības atkārtojiet 1. un 2. darbību, lai uz i.v. maisu pārvietotu visu bolus injekcijas un infūzijas tilpumu. 4. Lai gan bolus injekcijas un infūzijas šķīdumu ir atļauts apvienot vienā i.v. maisā, bolus injekcijas un infūzijas šķīdumu ieteicams sadalīt divos atsevišķos maisos, lai tiktu nodrošināts pareizs ievadīšanas ātrums.
31

5. Pievienojiet papildaprīkojumu (t.i., pagarinājuma caurulītes, gaisa filtrus, i.v. sūkni), lai sagatavotos ievadīšanai.
6. Ievadiet sagatavoto šķīdumu ar atbilstošo ātrumu. Likvidēšana Visas izlietotās šļirces, adatas un flakoni, tai skaitā sagatavotā šķīduma neizlietotā daļa jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
32

IV PIELIKUMS EIROPAS ZĀĻU AĢENTŪRAS SECINĀJUMI PAR ZĀĻU REĢISTRĀCIJU AR
NOSACĪJUMIEM
33

Eiropas Zāļu aģentūras secinājumi par: • reģistrāciju ar nosacījumiem Izskatot pieteikumu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska attiecība ir labvēlīga, lai ieteiktu reģistrāciju ar nosacījumiem, kā sīkāk paskaidrots Eiropas Publiskajā novērtējuma ziņojumā.
34