Odefsey

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabine), rilpivirīna hidrohlorīdu (Rilpivirine hydrochloride), kas atbilst 25 mg rilpivirīna, un tenofovīra alafenamīda fumarātu (Tenofovir alafenamide), kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 189,8 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Pelēkas kapsulas formas apvalkotās tabletes, 15 mm x 7 mm lielas, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „255” otrā tabletes pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Odefsey ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem ir cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcija bez zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) grupas līdzekļiem, tenofovīru vai emtricitabīnu, un kuriem vīrusa slodze ir ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientam jāieņem Odefsey deva, cik ātri vien iespējams, kopā ar uzturu un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un nākamā deva jāieņem atbilstoši parastajam plānam.
2

Ja 4 stundu laikā pēc Odefsey lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete kopā ar uzturu. Ja vemšana sākas vairāk nekā 4 stundas pēc Odefsey lietošanas, pacientam Odefsey deva jālieto nākamajā ieplānotajā laikā.
Gados vecāki cilvēki Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min. Odefsey lietošana ir jāpārtrauc pacientiem paredzamo CrCl, kas lietošanas laikā kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Odefsey devas pielāgošana nav nepieciešama pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kuriem veic hronisku hemodialīzi; tomēr šiem pacientiem parasti ir jāizvairās no Odefsey lietošanas, bet to var lietot ar piesardzību, ja tiek uzskatīts, ka iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Hemodialīzes dienā Odefsey ir jālieto pēc hemodialīzes procedūras beigām.
Jāizvairās lietot Odefsey pacientiem ar paredzamo CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min vai < 15 ml/min, kuriem netiek veikta hroniska hemodialīze, jo Odefsey drošums šajā populācijā nav pierādīts.
Dati nav pieejami, lai sniegtu ieteikumus par devām bērniem vecumā līdz 18 gadiem ar nieru slimību beigu stadijā.
Aknu darbības traucējumi Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Odefsey jālieto piesardzīgi. Odefsey lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas); tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Odefsey lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Odefsey drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai ar ķermeņa masu < 35 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Grūtniecība Grūtniecības laikā konstatēta vājāka rilpivirīna (viena no Odefsey sastāvdaļām) iedarbība, tāpēc rūpīgi jākontrolē vīrusu slodze. Alternatīva iespēja ir terapijas nomaiņa uz citu pretretrovīrusu terapijas shēmu (skatīt 4.4., 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Odefsey tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas var nozīmīgi samazināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā (citohroma P450 [CYP]3A enzīma inducēšanas vai kuņģa pH palielināšanās dēļ), un kas var izraisīt Odefsey terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu), tajā skaitā:
• karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns; • rifabutīns, rifampicīns, rifapentīns;
3

• omeprazols, esomeprazols, dekslansoprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols; • deksametazons (perorālas un parenterālas devas), izņemot vienreizējas tā devas; • asinszāle (hypericum perforatum).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās
Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu lietošanu pacientiem ar iepriekšēju NNRTI neveiksmi. Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Divu III fāzes klīnisko pētījumu ar pieaugušajiem (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) kopējā efektivitātes analīze par 96 nedēļām uzrādīja, ka, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu, pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml bija salīdzinoši lielāks virusoloģiskās neveiksmes risks (17,6% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 7,6% ar efavirenzu) nekā pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusa slodze bija ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml (5,9% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 2,4% ar efavirenzu). Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes biežums, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu pēc 48 nedēļām un 96 nedēļām bija attiecīgi 9,5% un 11,5%, un 4,2% un 5,1% emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta + efavirenza grupā. Analizējot jaunus virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes gadījumus no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai, nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp rilpivirīna un efavirenza grupām. Pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusa slodze bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml un kuriem konstatēta virusoloģiskā neveiksme, biežāk novēroja ārstēšanas izraisītu rezistenci pret NNRTI grupas līdzekļiem. Lielākam skaitam pacientu, kuriem ārstēšanā ar rilpivirīnu bija virusoloģiskā neveiksme, biežāk izveidojās rezistence pret lamivudīnu/emtricitabīnu nekā pacientiem, kuriem virusoloģiskā neveiksme bija ārstēšanā ar efavirenzu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pētījumā C213 atrades pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) kopumā atbilda šiem datiem (plašāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā).
Vienīgi pusaudži, kuri, domājams, rūpīgi ievēros antiretrovīrusu terapiju, jāārstē ar rilpivirīnu, jo suboptimāla ievērošana var izraisīt rezistences rašanos un ārstēšanas iespēju zudumu nākotnē.
Sirds un asinsvadu sistēma
Devās, ka pārsniedz terapeitiskās devas (pa 75 un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5. un 4.9. apakšpunktu). Rilpivirīna lietošana ieteiktā devā pa 25 mg vienu reizi dienā nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību.
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.
Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un C hepatīta vīrusu (HCV), nav pierādīta.
Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret hepatīta B vīrusu (HBV). Odefsey terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta
4

paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV un kuri pārtrauc Odefsey lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas.
Aknu slimības
Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.
Pacientiem ar iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības saasināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas izbeigšanas nepieciešamība.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu vielmaiņas traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleozīdu un nukleotīdu analogi var dažādi ietekmēt mitohondriju darbību, un šāda ietekme ir visvairāk izteikta ar stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; viņi galvenokārt tiek ārstēti ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir pārejošas. Reti ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāapsver saistībā ar katru bērnu, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai un kam ir nezināmas etioloģijas smagas klīniskās atrades, it īpaši neiroloģiskas atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šīs blakusparādības var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kas saņem Odefsey, vēl aizvien var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.
5

Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kas ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (arī kortikosteroīdu, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja sāk smelgt, sāpēt un kļūt stīvas locītavas vai ir apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Nefrotoksicitāte
Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru slimību beigu stadijā, kuriem veic hronisku hemodialīzi
Parasti būtu jāizvairās no Odefsey lietošanas pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kuriem veic hronisku hemodialīzi, bet var lietot šiem pacientiem, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pētījumā ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu fiksētas devas kombinētās tabletes veidā (E/C/F/TAF) ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kuriem tika veikta hroniska hemodialīze, efektivitāte saglabājās 48 nedēļas, taču emtricitabīna iedarbība bija ievērojami lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Lai gan netika identificētas jaunas drošuma problēmas, palielinātas emtricitabīna iedarbības ietekme nav noskaidrota (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Grūtniecība
Lietojot 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā grūtniecības laikā, konstatēta vājāka rilpivirīna iedarbība. 3. fāzes pētījumos (C209 un C215) vājāka rilpivirīna iedarbība, līdzīga kā grūtniecības laikā novērotā, bija saistīta ar palielinātu virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes risku, tāpēc rūpīgi jākontrolē vīrusu slodze (skatīt 4.6., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Alternatīva iespēja ir terapijas nomaiņa uz citu pretretrovīrusu terapijas shēmu.
Lietošana kopā ar citām zālēm
Dažas zāles nedrīkst lietot kopā ar Odefsey (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu, tenofovīra disoproksilu vai adefovira dipivoksilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielas
Odefsey satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Odefsey ir indicēts lietošanai kā pilna shēma HIV-1 infekcijas ārstēšanai, un to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
6

Emtricitabīns
In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mijiedarbības potenciālā iespēja starp emtricitabīnu un citām zālēm ir maza. Emtricitabīna un zāļu, kas tiek izvadītas aktīvas tubulāras sekrēcijas veidā, vienlaikus lietošana var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.
Rilpivirīns
Rilpivirīnu galvenokārt metabolizē CYP3A. Tādēļ zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rilpivirīns inhibē P-glikoproteīnu (P-gp) in vitro (50% inhibējošā koncentrācija [IK50] ir 9,2 µM). Klīniskajā pētījumā rilpivirīns nozīmīgi neietekmēja digoksīna farmakokinētiku. Turklāt klīniskajā zāļu mijiedarbības pētījumā ar tenofovīra alafenamīdu, kas ir jutīgāks pret P-gp inhibēšanu zarnās, rilpivirīns, lietojot vienlaicīgi, neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību, tādējādi norādot, ka rilpivirīns nav P-gp inhibitors in vivo.
Rilpivirīns ir transportētāja MATE-2K in vitro inhibitors ar IK50 < 2,7 nM. Šīs atrades klīniskās izpausmes pašlaik nav zināmas.
Tenofovīra alafenamīds
Tenofovīra alafenamīdu transportē P-gp un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP). Zāles, kas ietekmē P-gp un BCRP aktivitāti, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos (skatīt 1. tabulu). Lietojot zāles, kas inducē P-gp aktivitāti (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), ir sagaidāma samazināta tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās, kā rezultātā var samazināties tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā, kas var izraisīt Odefsey terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību. Lietojot Odefsey vienlaicīgi ar citām zālēm, kas inhibē P-gp un BCRP aktivitāti (piem., ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, ciklosporīnu), sagaidāma tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās un koncentrācijas plazmā palielināšanās. Pamatojoties uz in vitro pētījuma datiem, nav paredzams, ka vienlaicīga tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību in vivo.
Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors in vitro. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A inhibitors vai inducētājs in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir organiskos anjonus transportējošs polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3 substrāts in vitro. Tenofovīra alafenamīda izkliedi ķermenī var ietekmēt OATP1B1 un OATP1B3 aktivitāte.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta
Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inducē CYP3A, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā, kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.
Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā (kuņģa pH palielināšanās dēļ), kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.
Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību
CYP enzīmu inhibitori Novērots, ka Odefsey lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas nomāc CYP3A enzīmu darbību, paaugstina rilpivirīna koncentrāciju plazmā.
7

Zāles, kas pagarina QT intervālu Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Tenofovīra alafenamīds nav cilvēka uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitors in vitro. Nav zināms, vai emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori. Emtricitabīns neinhibēja nespecifiska UGT substrāta glikuronizācijas reakciju in vitro.

Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm ir izklāstīta 1. tabulā tālāk (palielināšanās ir norādīta ar „↑”, samazināšanās ir norādīta ar „↓”, bet iepriekšējā stāvokļa saglabāšanās ar „↔”).

1. tabula. Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI Pretsēnīšu līdzekļi Ketokonazols (400 mg reizi dienā)/rilpivirīns1

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.
izmaiņas procentos
Ketokonazols: AUC: ↓ 24% Cmin.: ↓ 66% Cmaks.: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↑ 49% Cmin.: ↑ 76% Cmaks.: ↑ 30% CYP3A inhibīcija

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Paredzamais: Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↑ Cmaks.: ↑ P-gp inhibīcija

Flukonazols Itrakonazols Posakonazols Vorikonazols

Mijiedarbība ar tenofovīra alafenamīdu nav pētīta. Gaidāms, ka, lietojot vienlaicīgi ar ketokonazolu, palielināsies tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā (P-gp inhibīcija). Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāms, ka, lietojot vienlaicīgi ar šiem pretsēnīšu līdzekļiem, palielināsies rilpivirīna (CYP3A inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda (P-gp inhibīcija) koncentrācija plazmā.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

8

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Antimikobakteriālie līdzekļi Rifampicīns/rilpivirīns
Rifapentīns

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.
izmaiņas procentos

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey

Rifampicīns: AUC: ↔ Cmin.: N/A Cmaks.: ↔

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

25-dezacetil-rifampicīns: AUC: ↓ 9% Cmin.: N/A Cmaks.: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↓ 80% Cmin.: ↓ 89% Cmaks.: ↓ 69% CYP3A indukcija

Paredzamais: Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↓ Cmaks.: ↓ P-gp indukcija
Mijiedarbība ar tenofovīra alafenamīdu nav pētīta. Iespējams, ka, lietojot vienlaicīgi, ievērojami samazināsies tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā (P-gp indukcija). Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Odefsey sastāvdaļām. Iespējams, ka, lietojot vienlaicīgi, ievērojami samazināsies rilpivirīna (CYP3A indukcija) un tenofovīra alafenamīda (P-gp indukcija) koncentrācija plazmā.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

9

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/ rilpivirīns1

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.
izmaiņas procentos Rifabutīns: AUC: ↔ Cmin.: ↔ Cmaks.: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

25-O-dezacetil-rifabutīns: AUC: ↔ Cmin.: ↔ Cmaks.: ↔

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/ rilpivirīns

Rilpivirīns: AUC: ↓ 42% Cmin.: ↓ 48% Cmaks.: ↓ 31% CYP3A indukcija

Paredzamais: Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↓ Cmaks.: ↓ P-gp indukcija

Mijiedarbība ar tenofovīra

alafenamīdu nav pētīta. Iespējams, ka,

lietojot vienlaicīgi, ievērojami

samazināsies tenofovīra alafenamīda

koncentrācija plazmā (P-gp

indukcija).

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Eritromicīns

no Odefsey sastāvdaļām. Odefsey

kombinācija ar šiem makrolīdu

grupas antibakteriālajiem līdzekļiem

var izraisīt rilpivirīna (CYP3A

inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda

(P-gp inhibīcija) koncentrācijas

palielināšanos plazmā.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

10

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Pretvīrusu līdzekļi Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg reizi dienā)/ rilpivirīns
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs (90 mg/400 mg reizi dienā)/tenofovīra alafenamīds Sofosbuvīrs/velpatasvīrs (400 mg/100 mg reizi dienā)/ rilpivirīns2

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.
izmaiņas procentos
Ledipasvīrs: AUC: ↑ 2% Cmin.: ↑ 2% Cmaks.: ↑ 1%
Sofosbuvīrs: AUC: ↑ 5% Cmaks.: ↓ 4%
Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↑ 8% Cmin.: ↑ 10% Cmaks.: ↑ 8%
Rilpivirīns: AUC: ↓ 5% Cmin.: ↓ 7% Cmaks.: ↓ 3% Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↑ 32% Cmaks.: ↑ 3% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔
Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg reizi dienā)3/ emtricitabīns/rilpivirīns/ tenofovīra alafenamīds (200 mg/25 mg/25 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.
izmaiņas procentos Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔
Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

Velpatasvīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Voksilaprevīrs: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)/ rilpivirīns (25 mg reizi dienā)

Tenofovīra alafenamīds: AUC: ↑ 52% Cmin: N/A Cmax: ↑ 32% Sofosbuvīrs: AUC: ↔ Cmaks.: ↑ 21%

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007: AUC: ↔ Cmaks.: ↔

Simeprevīrs (150 mg reizi dienā)/ rilpivirīns

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmin.: ↔ Cmaks.: ↔ Simeprevīrs: AUC: ↑ 6% Cmin.: ↓ 4% Cmaks.: ↑ 10%

Rilpivirīns: AUC: ↑ 12% Cmin.: ↑ 25% Cmaks.: ↑ 4%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

12

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

izmaiņas procentos

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Okskarbazepīns

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

Fenobarbitāls

vienlaicīgi, var ievērojami

Fenitoīns

samazināties rilpivirīna (CYP3A

indukcija) un tenofovīra alafenamīda

(P-gp indukcija) koncentrācija

plazmā.

GLIKOKORTIKOĪDI

Deksametazons (sistēmiski,

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

izņemot kā vienu devu)

no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāma

ievērojama no devas atkarīga

rilpivirīna koncentrācijas

samazināšanās plazmā (CYP3A

indukcija).

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols (20 mg reizi dienā)/ Omeprazols:

rilpivirīns1

AUC: ↓ 14%

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↓ 14%

Lansoprazols Rabeprazols Pantoprazols Esomeprazols Dekslansoprazols
AUGU IZCELSMES LĪDZEKĻI Asinszāle (hypericum perforatum)

Rilpivirīns: AUC: ↓ 40% Cmin.: ↓ 33% Cmaks.: ↓ 40% Samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH palielināšanās Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāma ievērojama rilpivirīna koncentrācijas samazināšanās plazmā (samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH palielināšanās).
Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot vienlaicīgi, var ievērojami samazināties rilpivarīna (CYP3A indukcija) un tenofovīra alafenamīda (P-gp indukcija) koncentrācija plazmā.

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

13

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

izmaiņas procentos

H2-RECEPTORA ANTAGONISTI

Famotidīns (40 mg vienā devā Rilpivirīns:

jālieto 12 stundas pirms

AUC: ↓ 9%

rilpivirīna)/rilpivirīns1

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↔

Famotidīns (40 mg vienā devā
jālieto 2 stundas pirms rilpivirīna)/rilpivirīns1

Rilpivirīns: AUC: ↓ 76% Cmin.: N/A Cmaks.: ↓ 85% Samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH palielināšanās

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Izmantojami tikai tie H2-receptora antagonisti, kurus var lietot reizi dienā. Nepieciešams stingrs H2-receptora antagonistu dozēšanas režīms, ievērojot zāļu uzņemšanā vismaz 12 stundu intervālu pirms vai vismaz 4 stundu intervālu pēc Odefsey lietošanas.

Famotidīns (40 mg vienā devā Rilpivirīns:

jālieto 4 stundas pēc rilpivirīna)/ AUC: ↑ 13%

rilpivirīns1

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↑ 21%

Cimetidīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Nizatidīns

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

Ranitidīns

vienlaicīgi, var ievērojami

samazināties rilpivirīna koncentrācija

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

kuņģa pH palielināšanās).

ANTACĪDI

Antacīdi (piem., alumīnija vai

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

magnija hidroksīds, kalcija

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

karbonāts)

vienlaicīgi, var ievērojami

samazināties rilpivirīna koncentrācija

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

kuņģa pH palielināšanās).

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols (0,035 mg reizi Etinilestradiols:

dienā)/rilpivirīns

AUC: ↔

Cmin.: ↔ Cmaks.: ↑ 17%

Antacīdi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Odefsey.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Noretindrons (1 mg reizi dienā)/ rilpivirīns

Noretindrons: AUC: ↔ Cmin.: ↔ Cmaks.: ↔

Rilpivirīns: AUC: ↔* Cmin.: ↔* Cmaks.: ↔* * balstīts uz vēsturisko kontroli

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām
Norgestimāts (0,180/0,215/0,250 mg reizi dienā)/etinilestradiols (0,025 mg reizi dienā)/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds (200/25 mg reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni. Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.
izmaiņas procentos Norelgestromīns: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestrels: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Etinilestradiols: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI Metadons (60-100 mg reizi dienā, R(-) metadons: individualizēta deva)/rilpivirīns AUC: ↓ 16% Cmin.: ↓ 22% Cmaks.: ↓ 14%
S(+) metadons: AUC: ↓ 16% Cmin.: ↓ 21% Cmaks.: ↓ 13%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Ieteicama klīniskā uzraudzība, jo dažiem pacientiem var būt nepieciešama metadona uzturošās terapijas pielāgošana.

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI
Paracetamols (500 mg viena deva)/rilpivirīns1

Rilpivirīns: AUC: ↔* Cmin.: ↔* Cmaks.: ↔* * balstīts uz vēsturisko kontroli
Paracetamols: AUC: ↔ Cmin.: N/A Cmaks.: ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI Digoksīns/rilpivirīns
ANTIKOAGULANTI Dabigatrāna eteksilāts
IMŪNSUPRESANTI Ciklosporīns

Rilpivirīns: AUC: ↔ Cmin.: ↑ 26% Cmaks.: ↔

Digoksīns: AUC: ↔ Cmin.: N/A Cmaks.: ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Odefsey sastāvdaļām. Nav izslēdzams dabigatrāna koncentrācijas palielināšanās plazmā risks (zarnu P-gp inhibīcija).

Lietojot vienlaicīgi, jāievēro piesardzība.

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāms, ka, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu, palielināsies rilpivirīna (CYP3A inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda (P-gp inhibīcija) koncentrācija plazmā.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

15

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

izmaiņas procentos

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns (850 mg viena deva)/ Metformīns:

rilpivirīns

AUC: ↔

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↔

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Atorvastatīns (40 mg reizi dienā)/ Atorvastatīns:

rilpivirīns1

AUC: ↔

Cmin.: ↓ 15%

Cmaks.: ↑ 35%

Ieteikumi lietošanai kopā ar Odefsey
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Rilpivirīns:

AUC: ↔

Cmin.: ↔

Cmaks.: ↓ 9%

FOSFODIESTERĀZES 5. TIPA (PDE-5) INHIBITORI

Sildenafils (50 mg viena deva)/ Sildenafils:

rilpivirīns1

AUC: ↔

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↔

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Rilpivirīns:

AUC: ↔

Cmin.: ↔

Cmaks.: ↔

Vardenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Tadalafils

no Odefsey sastāvdaļām. Šīs zāles ir

vienā grupā, un tām ir līdzīga

iespējamā mijiedarbība.

MIEGA/NOMIERINOŠIE LĪDZEKĻI

Midazolāms (2,5 mg, perorāli, Midazolāms:

vienreizējā deva)/tenofovīra

AUC: ↑ 12%

alafenamīds

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↑ 2%

Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Midazolāms (1 mg, intravenozi, Midazolāms:

vienreizējā deva)/tenofovīra

AUC: ↑ 8%

alafenamīds

Cmin.: N/A

Cmaks.: ↓ 1%

N/A = nav attiecināms

1 Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā

ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. Dozēšanas ieteikumi ir piemērojami ieteicamajai rilpivirīna devai –

25 mg reizi dienā.

2 Pētījums veikts ar emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta fiksētu devu kombinācijas tableti.

3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīra 100 mg devu, lai sasniegtu voksilaprevīra koncentrāciju, kāda ir sagaidāma

pacientiem ar HCV infekciju.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Odefsey sastāvdaļām, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Odefsey un šādām zālēm: buprenorfīnu, naloksonu un norbuprenorfīnu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Odefsey lietošanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.

16

Grūtniecība
Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Odefsey vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā.
Dati par rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Grūtniecības laikā konstatēta vājāka rilpivirīna iedarbība, tāpēc rūpīgi jākontrolē vīrusu slodze. Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda Odefsey sastāvdaļu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Odefsey lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tenofovīrs izdalās pienā.
Informācija par visu Odefsey sastāvdaļu ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Odefsey nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte
Dati par Odefsey ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Odefsey sastāvdaļām ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas ir jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu, bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un galvassāpes (6%). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, bija slikta dūša (9%), reibonis (8%), murgaini sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs (5%).
2 klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem terapiju nomainīja no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1216) vai no efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1160), līdz 96. nedēļai netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības.
17

Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros 2396 pacienti saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti; apkopoti dati par 686 pacientiem no kontrolētiem pētījumiem TMC278-C209 un TMC278-C215, kuri saņēma rilpivirīnu (25 mg reizi dienā) kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, 754 pacientiem no pētījumiem GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160, kuri saņēma Odefsey, un pēcreģistrācijas pieredze.

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un novērotajam sastopamības biežumam. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) vai retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100).

2. tabula. Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Sastopamības biežums Nevēlamā blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

samazināts leikocītu skaits1, pazemināts hemoglobīna līmenis1, samazināts trombocītu skaits1

Retāk:

anēmija2

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

imūnsistēmas reaktivācijas sindroms1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā)1, paaugstināts zema blīvuma holesterīna līmenis (tukšā dūšā)1

Bieži:

samazināta ēstgriba1, paaugstināts triglicerīdu līmenis (tukšā dūšā)1

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

bezmiegs1

Bieži:

depresija1, murgaini sapņi1,3, miega traucējumi1, nomākts garastāvoklis1

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes1,3, reibonis1,3

Bieži:

miegainība1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša1,3, paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis1

Bieži:

sāpes vēderā1,3, vemšana1,3, paaugstināts lipāzes līmenis1, diskomforta sajūta vēderā1, sausa mute1, vēdera uzpūšanās3, caureja3

Retāk:

dispepsija3

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis (ASAT un/vai ALAT)1

Bieži:

paaugstināts bilirubīna līmenis1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi1,3

Retāk:

nopietnas ādas reakcijas ar sistēmiskiem simptomiem4, angioneirotiskā tūska5, 6, nieze3, nātrene6

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk:

artralģija3

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nespēks1,3

1 Nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos ar rilpivirīnu.

2 Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja 3. fāzes pētījumos ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kombinācijā ar

elvitegravīru un kobicistatu vai 3. fāzes pētījumos ar Odefsey, bet konstatēja emtricitabīna klīniskajos pētījumos vai

pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

3 Nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu saturošām

zālēm.

18

4 Nevēlamā blakusparādība novērota emtricitabīna /rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta pēcreģistrācijas uzraudzības laikā
5 Nevēlamā blakusparādība novērota emtricitabīna saturošu zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. 6 Nevēlamā blakusparādība novērota tenofovīra alafenamīdu saturošu zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.
Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos
Kreatinīna līmeņa serumā izmaiņas rilpivirīnu saturošās ārstēšanas shēmās Apkopotie 3. fāzes TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu ar iepriekš neārstētiem pacientiem dati arī uzrādīja kreatinīna līmeņa palielināšanos serumā un paredzamā glomerulārās filtrācijas ātruma (aGFĀ) pazemināšanos 96 nedēļu ārstēšanas ar rilpivirīnu laikā. Lielāko daļu kreatinīna līmeņa palielināšanos un aGFĀ pazemināšanos novēroja pirmajās četrās ārstniecības nedēļās. Pēc 96 ārstēšanas ar rilvipirīnu nedēļām vidējās kreatinīna līmeņa novirzes bija 0,1 mg/dl (intervāls: -0,3 mg/dl līdz 0,6 mg/dl) un aGFĀ novirzes bija -13,3 ml/min./1,73 m2 (intervāls: -63,7 ml/min./1,73 m2 līdz 40,1 ml/min./1,73 m2). Pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem novērotā seruma kreatinīna līmeņa palielināšanās līdzinājās pārmaiņām pacientiem ar normālu nieru funkciju. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo tās neatspoguļo faktiskās glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ).
Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu (FTC + TAF) vai emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC + TDF), abus variantus saņemot kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Vidējā palielināšanās no sākumstāvokļa šiem parametriem bija lielāka pacientiem, kas saņēma FTC + TAF, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma FTC + TDF (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Vidējā (Q1, Q3) novirze, vērtējot kopējā holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa bija 0,2 (-0,3; 0,7) pacientiem, kas saņēma FTC + TAF, un 0,1 (-0,4; 0,6) pacientiem, kas saņēma FTC + TDF (p = 0,006, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības).
Pāreja no TDF saturošas shēmas uz Odefsey var izraisīt nelielu lipīdu rādītāju palielināšanos. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no FTC/RPV/TDF uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1216) izraisīja tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL holesterīna, ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijas palielināšanos Odefsey grupā no sākumstāvokļa, bet nevienā no ārstēšanas grupām 96. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL holesterīna attiecībā no sākumstāvokļa. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no EFV/FTC/TDF uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1160) izraisīja tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL holesterīna koncentrācijas samazināšanos Odefsey grupā no sākumstāvokļa, bet nevienā no ārstēšanas grupām 96. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL holesterīna attiecībā, tiešā ZBL holesterīna vai triglicerīdu koncentrācijā no sākumstāvokļa.
Kortizols Apkopotie 3. fāzes TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu ar iepriekš neārstētiem pacientiem dati pēc 96 nedēļām uzrādīja bazālā kortizola vispārējo vidējo novirzi no sākumstāvokļa -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpivirīna grupā un -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirenza grupā. Vidējā novirze no sākumstāvokļa pēc 96 nedēļām ACTH stimulētā kortizola līmenī bija mazāka rilpivirīna grupā (+18,4 ± 8,36 nmol/l) nekā efavirenza grupā (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpivirīna lietotāju grupā gan bazālā, gan ACTH stimulētā kortizola vidējās vērtības pēc 96 nedēļām bija normas robežās. Šīs virsnieru drošuma parametru izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Nebija klīnisku pazīmju vai simptomu, kas norādītu uz virsnieru vai dzimumdziedzeru disfunkciju pieaugušajiem pacientiem.
19

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai kas pakļauti ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nopietnas ādas reakcijas Pēcreģistrācijas pieredzē ar emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu saņemti ziņojumi par nopietnām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, tostarp izsitumi kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivīts, angioneirotiskā tūska, paaugstināti aknu darbības testu rādītāji un/vai eozinofīlija.
Pediatriskā populācija
Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 48 nedēļas ilgā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0106), kurā 50 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti. Drošuma profils pusaudžu vecuma pacientiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Rilpivirīna drošuma novērtējums ir pamatots ar 48. nedēļā apkopotiem datiem no vienas grupas atklāta pētījuma (TMC278-C213), kurā piedalījās 36 pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ. Netika konstatētas jaunas nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar tām, kas novērotas pieaugušajiem. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. pakāpes. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (visas pakāpes) bija galvassāpes, depresija, miegainība un slikta dūša. Netika ziņots par 3.-4. pakāpes ASAT/ALAT analīžu novirzēm vai 3.-4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0112), kurā 248 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pacienti (n = 6) vai pacienti ar vīrusu supresiju (n = 242) ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (pēc Kokrofta-Golta metodes paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀKG]: 30-69 ml/min) saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti. Drošuma raksturlielumi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).
20

Emtricitabīna + tenofovīra alafenamīda kombinācijas drošums tiks novērtēts vienas grupas, atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1825) 48 nedēļas, kurā 55 pacienti ar HIV-1 infekciju, viroloģisku supresiju un nieru slimību beigu stadijā (eGFRCG < 15 ml/min), kas saņēma hronisku hemodialīzi, tika ārstēti ar emtricitabīnu + tenofovīra alafenamīdu kombinācijā ar elvitegravīru + kobicistatu fiksētas devas kombinētās tabletes veidā. Netika identificētas jaunas drošuma problēmas pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuri saņēma hronisku hemodialīzi un kuri lietoja emtricitabīnu + tenofovīra alafenamīdu kombinācijā ar elvitegravīru + kobicistatu fiksētas devas kombinētās tabletes veidā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tabletes (elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds [E/C/F/TAF]) drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249) līdz 48. nedēļai, kad pacienti no citas pretretrovīrusu shēmas (kas ietvēra TDF 69 no 72 pacientiem) tika pārcelti uz E/C/F/TAF. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošuma profils pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, lietojot kombinācijā ar elvitegravīru un kobicistatu fiksētas devas kombinācijas tabletes veidā, bija līdzīgs kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.
Pacientiem, kam vienlaicīgi ir B vai C hepatīta vīrusa infekcija un kas saņem rilpivirīnu, aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanos novēroja biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu un kuriem nebija citas vienlaicīgas infekcijas. Rilpivirīna farmakokinētiskā iedarbība pacientiem ar kombinētu infekciju bija līdzīga kā pacientiem bez citas vienlaicīgas infekcijas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jānodrošina parastā balstterapija, tostarp pacienta klīniskā stāvokļa novērošana un dzīvībai svarīgo pazīmju un EKG (QT intervāla) kontrolēšana.
Nav noteikts specifisks antidots Odefsey pārdozēšanas gadījumā. Pat līdz 30% emtricitabīna var izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt no organisma ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka dialīze palīdzēs izvadīt no organisma nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.
Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto rilpivirīna hidrohlorīdu, var lietot arī aktivēto ogli.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR19
21

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezoksicitidīna analogs. Emtricitabīnu fosforilē šūnu enzīmi, veidojot emtricitabīna trifosfātu. Emtricitabīna trifosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi (RT), pārtraucot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) ķēdi. Emtricitabīns darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Rilpivirīns ir HIV-1 vīrusa diarilpirimidīna NNRTI. Rilpivirīna aktivitāti nosaka nekonkurējoša HIV-1 RT inhibīcija. Rilpivirīns neinhibē cilvēka šūnu DNS polimerāzes α, β un mitohondriju DNS polimerāzi γ.
Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) priekšzāles. Tā kā tenofovīra alafenamīdam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā tenofovīra disoproksila fumarāts spēj piesātināt ar tenofovīru perifēro asiņu mononukleārās šūnas (PAMS) (arī limfocītus un citas HIV mērķšūnas) un makrofāgus. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV RT, pārtraucot DNS ķēdi. Tenofovīrs darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda kombinācijas nebija antagonistiskas, un tām novēroja sinerģisku iedarbību citai uz citu šūnu kultūru kombinācijas pretvīrusu iedarbības kopā.
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMŠ). Emtricitabīna 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).
Rilpivirīns uzrādīja aktivitāti pret laboratorijā iegūtiem HIV-1 savvaļas tipa celmiem akūtas infekcijas T šūnu līnijā ar vidējo HIV-1/IIIB EC50 vērtību 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirīns uzrādīja arī pretvīrusu aktivitāti pret plaša HIV-1 M grupas paneļa (A, B, C, D, F, G, H apakštipi) primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM (0,03 līdz 0,37 ng/ml), O grupas primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM (1,06 līdz 3,10 ng/ml) un uzrādīja ierobežotu in vitro aktivitāti pret HIV-2 ar EC50 vērtībām robežās no 2,510 līdz 10,830 nM (920 līdz 3970 ng/ml).
Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 B apakštipa izolātiem tika novērtēta limfoblastu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un CD4+-T limfocītos. Tenofovīra alafenamīda EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret visām HIV-1 grupām (M, N, O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).
Rezistence
Ņemot vērā visus pieejamos in vitro datus un datus par iepriekš neārstētiem pacientiem, šādas sākumstāvoklī konstatētas ar rezistenci saistītās mutācijas HIV-1 reversajā transkriptāzē var ietekmēt Odefsey aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L un L100I un K103N kombinācija.
Negatīvu NNRTI mutāciju, kas nav minētas iepriekš (piemēram, K103N vai L100I mutācijas kā atsevišķas mutācijas), ietekmi nevar izslēgt, jo nav bijuši pētījumi in vivo ar pietiekamu pacientu skaitu.
22

Tāpat kā citas pretretrovīrusu zāles, Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
In vitro Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.
Šūnu kultūrā tika izvēlēti pret rilpivirīnu rezistenti dažādas izcelsmes un apakštipu HIV-1 savvaļas tipa celmi, kā arī pret NNRTI rezistenti HIV-1 celmi. Visbiežāk novērotās radušās aminoskābju substitūcijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I.
HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu bija skaidri izteikta HIV-1 RT K65R mutācija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija.
Iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti Apvienotā 144. nedēļas pretretrovīrusu zāles nesaņēmušu pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 saņēma elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīda fumarātu (E/C/F/TAF), analīzē viena vai vairākas ar primāru rezistenci saistītas mutācijas novērotas HIV-1 izolātos 12 no 866 (1,4%) pacientiem, kas tika ārstēti ar E/C/F/TAF. Šajos 12 HIV-1 izolātos konstatētās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 11) un K65R/N (n = 2) un integrāzes mutācijas T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) un N155H (n = 2).
Apvienotā 96. nedēļas pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos TMC278-C209 un TMC278-C215 saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC/TDF) un rilpivirīna hidrohlorīdu, analīzē HIV-1 izolāti 43 pacientiem bija ar rezistenci pret NNRTI (n = 39) vai NRTI (n = 41) saistīta aminoskābju substitūcija. Ar rezistenci pret NNRTI saistītās mutācijas, kas radās visbiežāk, bija V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. V90I un V189I klātbūtne sākumstāvoklī neietekmēja atbildes reakciju. Piecdesmit diviem procentiem HIV-1 izolātu ar konstatēto rezistenci rilpivirīna grupā radās vienlaicīgas NNRTI un NRTI mutācijas, visbiežāk E138K un M184V. Ar rezistenci pret NRTI saistītās mutācijas, kas attīstījās 3 vai vairāku pacientu izolātiem, bija: K65R, K70E, M184V/I un K219E.
96 nedēļu laikā mazākam skaitam pacientu rilpivirīna grupā ar sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml novēroja ar rezistenci saistītu substitūciju attīstību un/vai fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu (7/288) nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (30/262).
Pacienti ar vīrusu supresiju Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF fiksētas devas kombinācijas (FDC) tabletē (GS-US-292-0109, n = 959), konstatēja vienu pacientu ar attīstījušos rezistenci (M184M/I).
Pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) vai efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījumi GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160; n = 754), līdz 96. nedēļai netika konstatēta neviena ārstēšanas izraisīta ar rezistenci saistīta mutācija.
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti atbilda rezistences analīzei. Šiem 2 pacientiem HIV-1 vai HBV nekonstatēja aminoskābju substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret jebkādiem E/C/F/TAF komponentiem.
Krusteniskā rezistence
Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.
23

67 HIV-1 rekombinantu laboratorijas celmu ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijās, kas saistītas ar rezistenci pret NNRTI, panelī, vienīgās ar rezistenci saistītās mutācijas, kas bija saistītas ar jutības pret rilpivirīnu zudumu, bija K101P un Y181V/I. K103N substitūcija neizraisīja jutības pret rilpivirīnu mazināšanos, bet K103N un L100I kombinācija izraisīja septiņkārtīgu jutības pret rilpivirīnu samazināšanos. Citā pētījumā Y188L substitūcija uzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, kas bija deviņas reizes lielāka klīniskajiem izolātiem un sešas reizes lielāka specifiskās vietas mutācijām.
Pacientiem, kas 3. fāzes pētījumā (TMC278-C209 un TMC278-C215 apkopotie dati) saņem rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar FTC/TDF, vairākumam HIV-1 izolātu ar izveidojušos fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu bija izveidojusies krusteniskā rezistence pret vismaz vienu citu NNRTI (28/31).
K65R un arī K70E substitūcija izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.
Klīniskie dati
Odefsey klīniskā efektivitāte tika noteikta pētījumos par emtricitabīnu + tenofovīra alafenamīdu, to lietojot ar elvitegravīru + kobicistatu, kā E/C/F/TAF FDC tableti, pētījumos ar rilpivirīnu, to lietojot ar FTC/TDF kā atsevišķiem komponentiem vai kā FTC/RPV/TDF FDC tableti, un pētījumos ar Odefsey.
Terapijas shēmas, kas satur emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficētie pieaugušie pacienti ar vīrusu supresiju Pētījumā GS-US-292-0104 un pētījumā GS-US-292-0111 pacienti saņēma vai nu E/C/F/TAF (n = 866), vai elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā kā FDC tabletes.
Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons 18-76), 85% bija vīrieši, 57% bija ar baltu ādas krāsu, 25% bija ar melnu ādas krāsu, un 10% bija aziāti. Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākumstāvoklī bija 4,5 log10 kopijas/ml (diapazons 1,3-7,0), un 23% pacientu vīrusa slodze sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons: 0-1360), un 13% pacientu CD4+ šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3.
144. nedēļā pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 E/C/F/TAF tika konstatēts statistisks pārākums, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar E/C/F/TDF. Procentuālā atšķirība bija 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%). Dati par ārstēšanas iznākumu 48. un 144. nedēļā ir apkopoti 3. tabulā.
Randomizētā, atklātā pētījumā GS-US-292-0109 ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (n = 959, sāka lietot E/C/F/TAF, n = 477, sākotnējā ārstēšanas shēma (Stayed on Baseline Regimen, [SBR])) ar vīrusu supresiju (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar EFV/FTC/TDF, FTC/TDF un atazanavīru (kas papildināta vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru) vai ar E/C/F/TDF uz E/C/F/TAF FDC tableti. Pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons 21-77), 89% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu, un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 697 šūnas/mm3 (diapazons 79-1951).
Pētījumā GS-US-292-0109 terapijas maiņa no shēmas, kas ietvēra tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF uzrādīja labākus HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml saglabāšanas rezultātus salīdzinājumā ar sākotnējās terapijas shēmas turpināšanu. Dati par ārstēšanas iznākumu 48. nedēļā ir apkopoti 3. tabulā.
24

3. tabula. Pētījumu GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļā un 144. nedēļāa un pētījuma GS-US-292-0109 virusoloģiskais iznākums 48. nedēļāa

Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111b

Pieauguši pacienti ar vīrusu supresiju pētījumā

GS-US-292-0109

48. nedēļa

144. nedēļa

48. nedēļa

E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF Sākotnējā shēma

(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867) (n = 959)

(n = 477)

HIV-1 RNS

92%

90%

84%

80%

97%

93%

< 50 kopiju/ml

Ārstēšanas atšķirība

2,0% (95% TI: -0,7% līdz 4,7%)

4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%)

4,1% (95% TI: 1,6% līdz 6,7%, p < 0,001c)

HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/mld

4%

4%

5%

4%

1%

1%

Nav datu par

4%

6%

11%

16%

2%

6%

virusoloģisko

iznākumu 48. vai

144. nedēļas logā

Pārtraukta pētījuma 1%

2%

1%

3%

1%

1%

zāļu lietošana

blakusparādības vai nāves dēļe

Pārtraukta pētījuma 2%

4%

9%

11%

1%

4%

zāļu lietošana citu

iemeslu dēļ, un

pēdējos pieejamajos

datos HIV-1 RNS < 50 kopiju/mlf

Trūkst datu par

1%

< 1%

1%

1%

0%

< 1%

laika posmu, bet

pētījuma zāles tika

lietotas

HIV-1 RNS

84%

84%

81%

76%

< 20 kopiju/ml

Ārstēšanas atšķirība

0,4% (95% TI:

5,4% (95% TI:

-3,0% līdz 3,8%)

1.5% līdz 9,2%)

Pacientu ar

HIV-1 RNS

< 50 kopiju/ml

īpatsvars (%) atkarībā

no iepriekšējās terapijas shēmasd

EFV/FTC/TDF

96%

90%

FTC/TDF un

97%

92%

papildināts

atazanavīrs

E/C/F/TDF

98%

97%

a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot).

b Abos pētījumos pacienti tika iedalīti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākumstāvoklī (≤ 100 000 kopiju/ml,

> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl,

50-199 šūnas/μl vai ≥ 200 šūnu/μl) un reģiona (ASV vai ārpus ASV).

c Pārākuma testa, kurā salīdzināja virusoloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH (Kokreina-Menteļa-

Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) testa, iedalot pēc iepriekšējās terapijas shēmas (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF un

papildināts ar atazanavīru vai E/C/F/TDF).

d Ietver pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi

izbeidza ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas

blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija

≥ 50 kopiju/ml.

e Ietver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu nevēlamas blakusparādības vai nāves dēļ jebkurā brīdī no 1. dienas līdz laika

logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav virusoloģisko datu par ārstēšanu.

f Ietver pacientus, kas izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma

vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

25

Pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111, viroloģiskās veiksmes līmenis bija līdzīgs visās pacientu apakšgrupās (vecums, dzimums, rase, sākotnējā HIV-1 RNS vai CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī).

CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar CD4+ šūnu skaitu sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 230 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētajiem pacientiem un par 211 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 144. nedēļā par 326 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētiem pacientiem un par 305 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētiem pacientiem (p = 0,06).

Rilpivirīnu saturošas ārstēšanas shēmas Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti Rilpivirīna efektivitāte ir balstīta uz 96 nedēļu datu, kas iegūti no diviem randomizētiem, dubultakliem, kontrolētiem pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem (pētījums TMC278-C209 un pētījuma TMC278-C215 emtricitabīna, tenofovīra disoproksila fumarāta apakšgrupa), analīzi

Apvienotā pētījumos TMC278-C209 un TMC278-C215 iekļauto 1096 pacientu, kuri saņēma fona ārstēšanas shēmu ar FTC/TDF, analīzē demogrāfiskie un sākumstāvokļa raksturlielumi starp rilpivirīna un efavirenza (EVF) grupām bija vienādi. Vidējais vecums bija 36 gadi, 78% bija vīrieši, 62% bija ar baltu ādas krāsu un 24% bija ar melnu ādas krāsu/afroamerikāņu izcelsmi. Vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 5,0 log10 kopiju/ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija 255 šūnas/mm3.

Kopējā atbildes reakcija un apakšgrupas virusoloģiskās atbildes analīze (< 50 HIV-1 RNS kopiju/ml) pēc 48 un 96 nedēļām, un virusoloģiskā neveiksme pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (apkopoti dati no diviem 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem – TMC278-C209 un TMC278-C215 – par pacientiem, kas saņem FTC/TDF BR) ir apkopotas 4. tabulā.

4. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu 48. nedēļā (primāri) un 96. nedēļā (apkopoti dati par pacientiem, kas saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar FTC/TDF)

RPV + FTC/TDF (n = 550)

EFV + FTC/TDF (n = 546)

Kopējā atbildes reakcija (HIV-1 RNS
< 50 kopiju/ml (TLOVRa))b

48. nedēļa

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (kopiju/ml)

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

Nav atbildes reakcijas

Virusoloģiskās ārstēšanas

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

neveiksme (visi pacienti)

RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF

(n = 550)

(n = 546)

96. nedēļa

76,9% (423/550) 77,3% (422/546)

83,7% (241/288) 69,5% (182/262)
11,5% (63/550)c

80,8% (206/255) 74,2% (216/291)
5,1% (28/546)d

26

RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

48. nedēļa

96. nedēļa

Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (kopiju/ml)

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Nāve

0

0,2% (1/546)

0

0,7% (4/546)

Lietošana izbeigta

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

nevēlamas

blakusparādības

dēļ

Lietošana izbeigta,

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

taču ne nevēlamas

blakusparādības dēļe

EFV = efavirenzs; RPV = rilpivirīns

a ITT TLOVR = ārstējamo pacientu laiks līdz virusoloģiskās atbildes reakcijas zudumam.

b Atbildes reakcijas biežuma atšķirība 48. nedēļā ir 1% (95%, ticamības intervāls no -3% līdz 6%), lietojot normālās

aproksimācijas metodi.

c Starp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (6 pacientiem ar

sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 11 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml).

48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās

ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

d Starp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 10 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (3 pacientiem ar

sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 7 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml). 48. nedēļas

primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas

neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

e piemēram, novērošanas pārtraukšana, neatbilstība, piekrišanas atsaukšana.

FTC/TDF un rilpivirīna hidrohlorīds izrādījies ne mazāk efektīvs, sasniedzot < 50 HIV-1 RNS kopijas/ml salīdzinājumā ar FTC/TDF un efavirenzu.

Odefsey saturošas ārstēšanas shēmas
Ar HIV-1 inficētie pieaugušie pacienti ar vīrusu supresiju Randomizētā, dubultaklā pētījumā GS-US-366-1216 HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar FTC/RPV/TDF uz Odefsey. Pacientu vidējais vecums bija 45 gadi (diapazons 23-72), 90% bija vīrieši, 75% bija ar baltu ādas krāsu un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 709 šūnas/mm3 (diapazons 104-2527).

Randomizētā, dubultaklā pētījumā GS-US-366-1160 HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar EFV/FTC/TDF uz Odefsey. Pacientu vidējais vecums bija 48 gadi (diapazons 19-76), 87% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu un 27% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 700 šūnas/mm3 (diapazons 140-1862).

Dati par ārstēšanas iznākumu pētījumos GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Pētījumu GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 virusoloģiskie iznākumi 48.a un 96.b nedēļā.

HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml
Ārstēšanas atšķirība

GS-US-366-1216

48. nedēļa

96. nedēļa

ODE

FTC/

ODE

FTC/

(n = 316) RPV/ (n = 316) RPV/

TDF (n = 313)c

TDF (n = 313)c

94%

94%

89%

88%

GS-US-366-1160

48. nedēļa

96. nedēļa

ODE

EFV/

ODE

EFV/

(n = 438) FTC/ (n = 438) FTC/

TDF

TDF

(n = 437)

(n = 437)

90%

92%

85%

85%

-0,3% (95% TI: -4,2% līdz 3,7%)

0,7% (95% TI: -4,3% līdz 5,8%)

-2,0% (95% TI: -5,9% līdz 1,8%)

0% (95% TI: -4,8% līdz 4,8%)

27

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

ODE

FTC/

ODE

FTC/

ODE

EFV/

ODE

EFV/

(n = 316) RPV/ (n = 316) RPV/ (n = 438) FTC/ (n = 438) FTC/

TDF (n = 313)c

TDF (n = 313)c

TDF (n = 437)

TDF (n = 437)

HIV-1 RNS

1%

0%

1%

1%

1%

1%

1%

1%

≥ 50 kopiju/mld

Nav datu par

6%

6%

10%

11%

9%

7%

14%

14%

virusoloģisko

iznākumu 48. vai

96. nedēļas logā

Pārtraukta

2%

1%

2%

3%

3%

1%

4%

3%

pētījuma zāļu

lietošana

nevēlamo

blakusparādību

vai nāves dēļ, un

pēdējos

pieejamos datos

HIV-1 RNS

< 50 kopiju/ml

Pārtraukta

4%

4%

8%

8%

5%

5%

10%

11%

pētījuma zāļu

lietošana citu

iemeslu dēļ, un

pēdējos

pieejamos datos

HIV-1 RNS

< 50 kopiju/mle

Trūkst datu par < 1%

1%

1%

0

1%

1%

< 1%

0

laika posmu, bet

pētījuma zāles

tika lietotas

ODE = Odefsey

a 48. nedēļas logs ilga no 295. līdz 378. dienai (ieskaitot).

b 96. nedēļas logs ilga no 631. līdz 714. dienai (ieskaitot).

c No analīzes tika izslēgts viens pacients, kurš pirms atlases nelietoja FTC/RPV/TDF.

d Ietver pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. nedēļas vai 96. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi

izbeidza ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis

efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.

e Ietver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību (NB), nāves vai efektivitātes

trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ, utt.

Attiecīgajos pētījumos 96. nedēļā iegūtie dati pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, liecināja par līdzvērtīgumu attiecībā uz spēju saglabāt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja saņemt FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF.

Pētījumā GS-US-366-1216 CD4+ šūnu skaits 96. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 12 šūnām/mm3 pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, un samazinājies par 16 šūnām/mm3 pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF. Pētījumā GS-US-366-1160 CD4+ šūnu skaits 96. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 12 šūnām/mm3 pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, un par 6 šūnām/mm3 pacientiem, kuri
turpināja lietot EFV/FTC/TDF.

Pieauguši pacienti ar HIV-1 infekciju un viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem Pētījumā GS-US-292-0112 E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte un drošums tika novērtēti atklātā klīniskajā pētījumā ar 242 pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem bija HIV-1 infekcija un viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aGFĀKG: 30-69 ml/min).

28

Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons: 24-82), 63 pacientu (26%) vecums bija ≥ 65 gadi. Septiņdesmit deviņi procenti bija vīrieši, 63% pacientu bija ar baltu ādas krāsu, 18% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 14% pacientu bija aziāti. Trīsdesmit pieci procenti pacientu ievēroja ārstēšanas shēmu, kas neiekļāva tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu. Vidējais aGFĀKG sākumstāvoklī bija 56 ml/min, un 33% pacientu aGFĀKG bija no 30 līdz 49 ml/min. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 664 šūnas/mm3 (diapazons: 126-1813).
144. nedēļā pēc terapijas maiņas uz E/C/F/TAF FDC tableti 83,1% pacientu (197/237 pacienti) HIV-1 RNS daudzums joprojām bija < 50 kopiju/ml.
Pētījumā GS-US-292-1825 tika izvērtēta E/C/F/TAF efektivitāte un drošums vienas grupas, atklātā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 55 pieaugušie ar HIV-1 infekciju un nieru slimību beigu stadijā (eGFRCG < 15 ml/min), kas saņēma hronisku hemodialīzi vismaz 6 mēnešus pirms terapijas nomaiņas uz E/C/F/TAF FDC tableti. Pacientiem vismaz 6 mēnešus pirms terapijas nomaiņas bija panākta viroloģiska supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml).
Vidējais vecums bija 48 gadi (diapazons: 23–64). 76% pacientu bija vīriešu dzimuma, 82% bija melnās rases un 18% bija baltās rases. 15% pacientu identificēja sevi kā spāņu/latīņamerikāņu izcelsmes. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 545 šūnas/mm3 (diapazons: 205–1473). 48. nedēļā 81,8% (45/55) pacientu saglabājās HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml pēc terapijas nomaiņas uz E/C/F/TAF. Pacientiem, kuri nomainīja terapiju, nebija klīniski nozīmīgas izmaiņas lipīdu laboratorijas testos tukšā dūšā.
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV E/C/F/TAF efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā pētījumā GS-US-292-1249 pieaugušiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV-1 un hronisku B hepatītu. 69 no 72 pacientiem bija iepriekš saņēmuši TDF saturošu pretretrovīrusu terapiju. Sākot ārstēšanu ar E/C/F/TAF, 72 pacientiem bija HIV nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus ar HBV DNS nomākumu vai bez tā un kompensēta aknu darbība. Vidējais vecums bija 50 gadi (diapazons: 28-67), 92% pacientu bija vīrieši, 69% bija baltādaini, 18% bija melnādaini un 10% bija aziāti. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 636 šūnas/mm3 (diapazons: 263-1498). 86% pacientu (62/72) bija nomākts HBV (HBV DNS < 29 SV/ml) un 42% (30/72) sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi.
No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi, 1/30 (3,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBe 48. nedēļā. No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBsAg pozitīvi, 3/70 (4,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBs 48. nedēļā.
48. nedēļā 92% pacientu (66/72) saglabāja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml pēc pāriešanas uz E/C/F/TAF. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija -2 šūnas/mm3. 92% pacientu (66/72 pacientiem) bija HBV DNS < 29 SV/ml, izmantojot „trūkst datu = neveiksme” analīzi 48. nedēļā. No tiem 62 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī bija HBV nomākums, 59 joprojām bija nomākums un par 3 datu nebija. No tiem 10 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī nebija HBV nomākuma (HBV DNS ≥ 29 SV/ml), 7 izveidojās nomākums, 2 bija konstatējami dati, bet par 1 datu trūka. Alanīna aminotransferāze (ALAT) normalizējās 40% (4/10) pacientu ar ALAT, kas pārsniedza normas augšējo robežu (NAR) sākumstāvoklī.
Klīniskie dati par E/C/F/TAF lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, ir ierobežoti.
Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem E/C/F/TAF lietošana līdz 144. nedēļai tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazinājumu pēc duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometrijas (dual energy X ray absorptiometry, DXA) analīzes datiem gūžas kaulam (vidējās izmaiņas: -0,8% salīdzinājumā ar -3,4%, p < 0,001) un mugurkaula jostas daļai (vidējās izmaiņas: -0,9% salīdzinājumā ar -3,0%, p < 0,001), salīdzinot ar E/C/F/TDF.
29

Nelieli KMB rādītāju uzlabojumi tika konstatēti 48 nedēļas pēc pāriešanas uz E/C/F/TAF, salīdzinot ar uzturošo tenofovīra disoproksila fumarātu ietverošu shēmu.
Odefsey pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju 96 nedēļas pēc pāriešanas uz Odefsey tika konstatēts KMB pieaugums gūžā (vidējās izmaiņas 1,6% Odefsey grupā salīdzinājumā ar -0,6% FTC/RPV/TDF grupā, p<0,001; 1,8% Odefsey grupā salīdzinājumā ar -0,6% EFV/FTC/TDF grupā, p<0,001) un mugurkaulā (vidējās izmaiņas 2,0% Odefsey grupā salīdzinājumā ar -0,3% FTC/RPV/TDF grupā, p<0,001; 1,7% Odefsey grupā salīdzinājumā ar 0,1% EFV/FTC/TDF grupā; p<0,001), salīdzinot ar minimālām izmaiņām pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF.
Izmaiņas nieru darbības rādītājos Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem E/C/F/TAF lietošana tika saistīta ar mazāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (izmantojot aGFĀKG, un proteīna un kreatinīna attiecību urīnā [UPKA] pēc 144. ārstēšanas nedēļām un albumīna un kreatinīna attiecību urīnā [UAKA] pēc 96. ārstēšanas nedēļām), salīdzinot ar E/C/F/TDF . 144 ārstēšanas nedēļu laikā neviens pacients nepārtrauca E/C/F/TAF lietošanu ar terapiju saistītas renālas nevēlamas blakusparādības dēļ, salīdzinot ar 12 pacientem, kuri pārtrauca ārstēšanu E/C/F grupā (p < 0,001). Pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju pēc 96 ārstēšanas nedēļām novēroja minimālas izmaiņas vai albumīnūrijas (UAKA) samazināšanos pacientiem, kuri saņēma Odefsey, salīdzinājumā ar pieaugumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.
Pediatriskā populācija
Terapijas shēma ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte, drošums un farmakokinētika pētījumā GS-US-292-0106 tika vērtēta atklātā pētījumā ar 50 HIV-1 inficētiem, iepriekš neārstētiem pusaudžiem. Pacientu vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons: 12-17), un 56% pacientu bija sieviešu dzimuma, 12% pacientu bija aziāti, un 88% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,7 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: 95-1110), un mediānais CD4+ (%) bija 23% (diapazons: 7-45). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml.
48. nedēļā 92% (46/50) pacientu tika sasniegta HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, kas bija līdzīga atbildes reakcijas biežumam pētījumos, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV-1 infekciju. Līdz 48. nedēļai netika novērota rezistences attīstība pret E/C/F/TAF.
Rilpivirīnu saturoša ārstēšanas shēma Farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot 25 mg vienu reizi dienā, kopā ar diviem pētnieka izvēlētiem un fona ārstēšanas shēmu saturošiem NRTI, tika izvērtēti vienas grupas, atklātā 2. fāzes pētījumā TMC278-C213, kurā piedalījās ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Vidējais iedarbības uz pacientiem ilgums bija 63,5 nedēļas.
Trīsdesmit sešu pacientu vidējais vecums bija 14,5 gadi, un 55,6% pacientu bija sieviešu dzimuma, 88,9% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 11,1% pacientu bija aziāti. Vidējā sākumstāvokļa HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,8 log10 kopiju/ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija 414 šūnas/mm3. Pacientu īpatsvars ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml 48. nedēļā (TLOVR) bija 72,2% (26/36). Kopā ar rilpivirīnu visbiežāk lietotā NRTI kombinācija bija FTC/TDF (24 pacienti [66,7%]).
Respondentu īpatsvars bija lielāks pacientiem ar vīrusa slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopiju/ml (78,6%, 22/28), salīdzinot ar pacientiem ar vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (50,0%, 4/8) sākumstāvoklī. Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju īpatsvars bija 22,2% (8/36).
30

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Odefsey vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Grūtniecība
Pētījumā TMC114HIV3015 tika izvērtēta rilpivirīna (viena no Odefsey sastāvdaļām) lietošana kombinācijā ar pamata terapijas shēmu 19 grūtniecēm 2. un 3. grūtniecības trimestrī un pēcdzemdību periodā. Farmakokinētikas dati liecina, ka kopējā rilpivirīna iedarbība (AUC) pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros grūtniecības laikā bija par aptuveni 30% vājāka salīdzinājumā ar pēcdzemdību periodu (6-12 nedēļas). Virusoloģiskā atbilde kopumā saglabājās visa pētījuma laikā: no 12 pacientēm, kuras pabeidza pētījumu, 10 pacientēm pētījuma beigās saglabājās vīrusu supresija, pārējām 2 pacientēm vīrusu slodze pieauga tikai pēc dzemdībām un vismaz 1 no šīm pacientēm tas notika nepietiekama ārstēšanas režīma ievērošanas dēļ. Nevienam no 10 zīdaiņiem, kuri piedzima mātēm, kuras pabeidza pētījumu un kurām bija zināms HIV statuss, netika konstatēta slimības pārnese no mātes bērnam. Rilpivirīna panesamība grūtniecības un pēcdzemdību periodā bija laba. Netika konstatēta jauna atradne, kas saistīta ar lietošanas drošumu, salīdzinot ar zināmo rilpivirīna drošuma profilu ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Odefsey: emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot vienu Odefsey 200/25/25 mg apvalkoto tableti ar elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda (150/150/200/10 mg) fiksētas devas kombinācijas tableti, pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 82). Rilpivirīna iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot Odefsey 200/25/25 mg ar vienu rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) 25 mg apvalkoto tableti pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 95).
Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns ātri un plaši uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 līdz 2 stundās pēc devas lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu perorālas lietošanas 20 ar HIV-1 inficētiem indivīdiem (vidējais ± SD) laukums zem plazmas koncentrācijas – laika līknes (AUC) bija 10,0 ± 3,1 h•μg/ml, devu intervāls bija 24 stundas. Vidējā līdzsvara minimālā koncentrācija plazmā 24 stundas pēc devas bija vienāda vai lielāka par vidējo in vitro IC90 vērtību anti-HIV-1 aktivitātei. Emtricitabīna absolūtā biopieejamība pēc 200 mg cietās kapsulas lietošanas bija 93%. Emtricitabīna sistēmiskā iedarbība nemainījās, kad emtricitabīns tika lietots kopā ar uzturu.
Pēc perorālas lietošanas rilpivirīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 4-5 stundu laikā. Rilpivirīna absolūtā biopieejamība nav zināma. Odefsey lietošana veseliem pieaugušiem indivīdiem kopā ar uzturu par 13-72% paaugstināja rilpivirīna iedarbību (AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.
Pēc perorālas lietošanas tenofovīra alafenamīds ātri uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 15-45 minūtēs pēc devas lietošanas. Odefsey lietošana veseliem pieaugušiem indivīdiem kopā ar uzturu par 45-53% paaugstināja tenofovīra alafenamīda iedarbību (AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.
Odefsey ieteicams lietot kopā ar uzturu.
Izkliede
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas – 0,02-200 µg/ml robežās.
In vitro rilpivirīna saistīšanās spēja ar cilvēka plazmas proteīniem ir apmēram 99,7%, primāri albumīnam.
31

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra un neatkarīgi no koncentrācijas – 0,01-25 μg/ml robežās. Ex vivo ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīnisko pētījumu laikā paņemtajos paraugos saistījās aptuveni 80% tenofovīra alafenamīda.
Biotransformācija
Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3ʹ -sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2ʹ -O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Emtricitabīns nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas jebkādas svarīgas cilvēka CYP izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāca arī uridīna-5′-difosfoglikuroniltransferāzi (UGT), glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.
In vitro eksperimenti liecina, ka rilpivirīna hidrohlorīds galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko mediē CYP3A sistēma.
Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos, un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts. Klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem perorāli lietota 10 mg tenofovīra alafenamīda deva kopā ar emtricitabīnu, kobicistatu un elvitegravīru nodrošināja > 4 reizes lielāku tenofovīra difosfāta koncentrāciju PAMŠ un par > 90% mazāku tenofovīra koncentrāciju plazmā, salīdzinot ar perorāli lietotu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) devu kopā ar emtricitabīnu, kobicistatu un elvitegravīru.
In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas [14C]-radioaktivitāte plazmā uzrādīja no laika atkarīgu profilu, un pirmajās stundās visplašāk pārstāvētais savienojums bija tenofovīra alafenamīds, bet pārējā laikā – urīnskābe.
Eliminācija
Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc vienreizējas perorālas [14C]-rilpivirīna devas vidēji 85% un 6,1% radioaktīvo vielu konstatē attiecīgi izkārnījumos un urīnā. Izkārnījumos atrod vidēji 25% rilpivirīna devas neizmainītā veidā. Urīnā konstatētas tikai rilpivirīna pēdas neizmainītā veidā (< 1% no devas).
Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīds galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīrs tiek izvadīts caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Vecums, dzimums un etniskā piederība Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna, rilpivirīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības pēc vecuma, vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.
32

Pediatriskā populācija Rilpivirīna farmakokinētika ar antiretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, bija līdzīga tiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā. Pētījumā C213 rilpivirīna farmakokinētiku neietekmēja pediatrisko pacientu ķermeņa masa (33 līdz 93 kg), līdzīgi, kā to novēroja pētījumos ar pieaugušajiem. Rilpivirīna farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem tiek pētīta.

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda (kopā ar elvitegravīru un kobicistatu) iedarbība 24 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem (6. tabula).

6. tabula. Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem

Pusaudži

Pieaugušie

Emtricitabīns + tenofovīra alafenamīds Emtricitabīns + tenofovīra alafenamīds

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml) 14 424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11 714,1 (16,6) 206,4 (71,8) 292,6 (27,4)

Cmaks. (ng/ml) Ctau (ng/ml)

2265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1)

102,4 (38,9)b

N/A

10,0 (19,6) 95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīds; TFV = tenofovīrs; N/A = nav attiecināms

Dati parādīti kā vidējās vērtības (% CV).

a n = 24 pusaudži (GS-US-292-0106); n = 19 pieaugušie (GS-US-292-0102).

b n = 23 pusaudži (GS-US-292-0106, populācijas FK analīze).

c n = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušie (GS-US-292-0111 un GS-US-292-0104, populācijas FK analīze).

Nieru darbības traucējumi Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem cilvēkiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min) tenofovīra alafenamīda 1. fāzes pētījumos. Atsevišķā 1. fāzes pētījumā tikai ar emtricitabīnu vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml). Emtricitabīna + tenofovīra alafenamīda drošums pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl ≥ 15 ml/min un < 30 ml/min) nav pierādīts.

Pētījumā GS-US-292-1825 emtricitabīna un tenofovīra iedarbība 12 pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kas saņēma hronisku hemodialīzi un kuri tika ārstēti ar emtricitabīnu + tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru + kobicistatu fiksētas devas kombinētās tabletes veidā (E/C/F/TAF), bija ievērojami lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības tenofovīra alafenamīda farmakokinētikā pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kas saņēma hronisku dialīzi, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Netika identificētas jaunas drošuma problēmas pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kuri saņēma hronisku hemodialīzi un kas lietoja emtricitabīnu + tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru + kobicistatu fiksētas devas kombinētās tabletes veidā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nav farmakokinētikas datu par emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (paredzamais CrCl < 15 ml/min), kuri nesaņem hronisku hemodialīzi. Šiem pacientiem emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda drošums nav pierādīts.

Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna izvadīšana caur nierēm ir nenozīmīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību pēdējā stadijā zāļu koncentrācija plazmā var palielināties izmainītas zāļu uzsūkšanās dēļ, sadalījumu un/vai metabolismu nieru disfunkcijas dēļ. Tā kā rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv liela iespēja, ka tas nozīmīgi izdalīsies ar hemodialīzes vai peritoneālo dialīzes palīdzību (skatīt 4.9. apakšpunktu).

33

Aknu darbības traucējumi Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.
Rilpivirīna hidrohlorīds metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. Pētījumā, kurā 8 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika salīdzināti ar 8 pacientiem kontroles grupā un 8 pacienti ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika salīdzināti ar 8 pacientiem kontroles grupā, rilpivirīna multiplu devu iedarbība bija par 47% augstāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un par 5% augstāka pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr nevar izslēgt faktu, ka farmakoloģiski aktīva, nesaistīta rilpivirīna iedarbība vidēju darbības traucējumu gadījumā būtiski paaugstinās. Rilpivirīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Netika konstatētas klīniski nozīmīgas pārmaiņas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.
B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Lietojot 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros, kopējā rilpivirīna iedarbība grūtniecības laikā (līdzīgi kā 2. un 3. trimestrī) bija vājāka salīdzinājumā ar pēcdzemdību periodu. Nesaistītās, brīvās rilpivirīna frakcijas (t.i., aktīvās) iedarbības samazināšanās grūtniecības laikā bija mazāk izteikta nekā kopējās rilpivirīna iedarbības samazināšanās.
Sievietēm, kuras grūtniecības 2. trimestra laikā saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, vidējās individuālās kopējā rilpivirīna Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 21%, 29% un 35% mazākas, salīdzinot ar šīm pašām vērtībām pēcdzemdību periodā; grūtniecības 3. trimestrī Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija attiecīgi par 20%, 31% un 42% mazākas, salīdzinot ar šīm pašām vērtībām pēcdzemdību periodā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par rilpivirīna hidrohlorīda farmakoloģisko drošumu, zāļu sadalījumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Grauzējiem tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.
Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja šīm sugām specifisku tumorogēno potenciālu, tomēr šie rezultāti cilvēkiem netiek atzīti par klīniski nozīmīgiem.
Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un
34

tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.
Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte parastajos genotoksicitātes testos.
Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Kroskarmelozes nātrija sāls Laktoze (monohidrāta veidā) Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Polisorbāts 20 Povidons
Apvalks
Makrogols Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagela mitruma absorbents un poliestera gredzens.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kurās ir 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm un kartona kastītes, kurās ir 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.
35

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1112/001 EU/1/16/1112/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2016. 21. jūnijā 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
36

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
37

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business and Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
38

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMA TEKSTS UZ PUDELES UN KASTĪTES
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg apvalkotās tabletes emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna, un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi (monohidrāta veidā). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
41

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1112/001 30 apvalkotās tabletes EU/1/16/1112/002 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Odefsey [tikai uz ārējā iepakojuma]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. [Tikai uz ārējā iepakojuma]
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs} [Tikai uz ārējā iepakojuma]
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg apvalkotās tabletes emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Odefsey un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Odefsey lietošanas 3. Kā lietot Odefsey 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Odefsey 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Odefsey un kādam nolūkam to lieto
Odefsey ir pretvīrusu līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tā ir viena tablete, kas satur trīs aktīvās vielas: emtricitabīnu, rilpivirīnu un tenofovīra alafenamīdu. Katra no šīm aktīvajām vielām darbojas, traucējot enzīma, ko sauc par reverso transkriptāzi, normālo darbību, kas ir nozīmīga HIV-1 vīrusa vairošanās procesā.
Odefsey samazina HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Odefsey lieto pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 35 kg.
2. Kas Jums jāzina pirms Odefsey lietošanas
Nelietojiet Odefsey šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret emtricitabīnu, rilpivirīnu, tenofovīra alafenamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
• Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm: - karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (zāles epilepsijas ārstēšanai un krampju novēršanai); - rifabutīns, rifampicīns un rifapentīns (lieto dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - omeprazols, dekslansoprazols, lansoprazols, rabeprazols, pantoprazols un esomeprazols (lieto kuņģa čūlu, grēmu un kuņģa skābes atviļņa novēršanai un ārstēšanai);
44

- deksametazons (kortikosteroīds iekaisuma ārstēšanai un imūnās sistēmas nomākšanai), lietojot perorāli vai injekcijas veidā (izņemot kā vienu devu);
- zāles, kas satur asinszāli (hypericum perforatum) (augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai).
 Ja tas attiecas uz Jums, nelietojiet Odefsey un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Odefsey lietošanas laikā Jums jāatrodas ārsta uzraudzībā.
Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Ar šīm zālēm nevar izārstēt HIV infekciju. Lietojot Odefsey, Jums vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības.
Pirms Odefsey lietošanas konsultējieties ar ārstu:
• ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai iepriekš ir bijusi aknu slimība, tostarp hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tostarp hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zālēm, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ja Jums ir B hepatīta infekcija, ārsts uzmanīgi apsvērs Jums piemērotāko ārstēšanas shēmu.
Ja Jums ir B hepatīta infekcija, aknu problēmas pēc Odefsey lietošanas pārtraukšanas var pasliktināties. Ir svarīgi nepārtraukt Odefsey lietošanu, pirms esat konsultējies ar ārstu: skatīt 3. apakšpunktu „Nepārtrauciet lietot Odefsey”.
• Ja lietojat zāles, kas var izraisīt dzīvībai bīstamu, neregulāru sirdsdarbību (torsades de pointes).
Odefsey lietošanas laikā
Uzsākot Odefsey lietošanu, novērojiet, vai nerodas:
• iekaisuma vai infekcijas pazīmes; • sāpes locītavās, stīvums vai kaulu problēmas.
 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam. Vairāk informācijas skatīt 4. punktā „Iespējamās blakusparādības”.
Iespējams, ka personām, kas Odefsey lieto ilgstoši, nākotnē var attīstīties nieru problēmas.
Bērni un pusaudži
Nedodiet šīs zāles bērniem līdz 11 gadu vecumam vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 35 kg. Odefsey lietošana bērniem līdz 11 gadu vecumam vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 35 kg, līdz šim nav pētīta.
Citas zāles un Odefsey
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Iespējama Odefsey mijiedarbība ar citām zālēm. Rezultātā var tikt ietekmēts Odefsey vai citu zāļu daudzums asinīs. Tas var traucēt normālu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam var būt jāpielāgo deva vai jāpārbauda līmenis asinīs.
45

Nekādā gadījumā nelietojiet šīs zāles, ja lietojat Odefsey:
- karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (zāles epilepsijas ārstēšanai un krampju novēršanai);
- rifabutīns, rifampicīns un rifapentīns (lieto dažu bakteriālu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai);
- omeprazols, dekslansoprazols, lansoprazols, rabeprazols, pantoprazols un esomeprazols (lieto kuņģa čūlu, grēmu un kuņģa skābes atviļņa novēršanai un ārstēšanai);
- deksametazons (kortikosteroīds iekaisuma ārstēšanai un imūnās sistēmas nomākšanai), lietojot perorāli vai injekcijas veidā (izņemot kā vienu devu);
- zāles, kas satur asinszāli (hypericum perforatum) (augu izcelsmes līdzeklis depresijas un trauksmes ārstēšanai).
 Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, nelietojiet Odefsey un nekavējoties pastāstiet ārstam.
Citi zāļu veidi
Konsultējieties ar ārstu, ja Jūs lietojat tālāk minētās zāles.
• Jebkādas zāles, ko izmanto HIV ārstēšanai
• Jebkādas zāles, kas satur: - tenofovīra alafenamīdu; - tenofovīra disoproksilu; - lamivudīnu; - adefovīra dipivoksilu;
• Antibiotikas, ko izmanto bakteriālu infekciju ārstēšanai un kuru sastāvā ir: - klaritromicīns; - eritromicīns. Šīs zāles var palielināt rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda (Odefsey sastāvdaļas) daudzumu asinīs. Ārsts nomainīs to pret citu līdzekli.
• Pretsēnīšu zāles, ko izmanto sēnīšu infekciju ārstēšanai: - ketoconazolu; - flukonazolu; - itrakonazolu; - posakonazolu; - vorikonazolu; Šīs zāles var palielināt rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda (Odefsey sastāvdaļas) daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts nomainīs to pret citu līdzekli.
• Zāles kuņģa čūlu, grēmu vai kuņģa skābes atviļņa ārstēšanai, piemēram: - antacīdi (alumīnija/magnija hidroksīds vai kalcija karbonāts); - H2-antagonisti (famotidīns, cimetidīns, nizatidīns vai ranitidīns). Šīs zāles var samazināt rilpivirīna (Odefsey sastāvdaļa) daudzumu asinīs. Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, ārsts nomainīs tās pret kādu citu līdzekli vai arī dos ieteikumus, kā un kad lietot šīs zāles.
46

- Ja lietojat antacīdu, lietojiet to vismaz 2 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Odefsey.
- Ja lietojat H2-antagonistu, lietojiet to vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Odefsey. Ja Jūs lietojat Odefsey, H2-antagonistus var lietot tikai reizi dienā. H2-antagonistus nedrīkst lietot ārstēšanas shēmas, kas paredz lietošanu divas reizes dienā, ietvaros. Konsultējieties ar ārstu par alternatīvu ārstēšanas režīmu (skatīt punktu „Kā lietot Odefsey”).
• Ciklosporīns, zāles, ko lieto ķermeņa imūnsistēmas stipruma mazināšanai: šīs zāles var palielināt rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda (Odefsey sastāvdaļas) daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts nomainīs to pret citu līdzekli.
• Metadons, zāles opiātu atkarības ārstēšanai, jo, iespējams, ārstam vajadzēs mainīt metadona devu.
• Dabigatrāna eteksilāts, zāles sirds slimību ārstēšanai, jo, iespējams, ārstam vajadzēs uzraudzīt šo zāļu līmeni Jūsu asinīs.
 Pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkuras no šīm zālēm. Nepārtrauciet ārstēšanu, nesazinoties ar ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
• Odefsey lietošanas laikā izmantojiet efektīvu kontracepcijas metodi.
Ja Jūs esat grūtniece, pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jūs esat lietojusi Odefsey grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var pieprasīt veikt regulāras asins analīzes un citas diagnostiskas pārbaudes, lai uzraudzītu Jūsu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietoja nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus (NRTI), ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas ar Odefsey laikā. Tas ir tāpēc, ka dažas šo zāļu aktīvās vielas izdalās mātes pienā cilvēkiem. Ieteicams arī nebarot bērnu ar krūti, lai izvairītos no vīrusa nokļūšanas bērna organismā ar mātes pienu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc šo zāļu lietošanas jūtaties noguris, miegains vai apreibis.
Odefsey satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
 Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, pirms Odefsey lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Odefsey
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
47

Ieteicamā deva ir:
pieaugušajiem: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu; pusaudžiem, sākot no 12 gadu vecuma, ja viņu ķermeņa masa ir vismaz 35 kg: viena tablete katru dienu kopā ar uzturu.
Nekošļāt, nesasmalcināt un nesadalīt tableti.
Ja lietojat antacīdu, tādu kā alumīnija/magnija hidroksīds vai kalcija karbonāts, lietojiet to vismaz 2 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Odefsey.
Ja lietojat H2-antagonistu, tādu kā famotidīns, cimetidīns, nizatidīns vai ranitidīns, lietojiet to vismaz 12 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Odefsey. Ja Jūs lietojat Odefsey, H2-antagonistus var lietot tikai reizi dienā. H2-antagonistus nedrīkst lietot divreiz dienā. Konsultējieties ar ārstu par alternatīvu ārstēšanas shēmu.
Ja Jums tiek veikta dialīze, lietojiet Odefsey dienas devu pēc dialīzes procedūras beigām.
Ja esat lietojis Odefsey vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis Odefsey vairāk par ieteikto devu, Jūs esat pakļauts paaugstinātam šo zāļu iespējamo blakusparādību riskam (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet vai paņemiet tablešu pudeli līdzi, tādējādi Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Odefsey
Ir svarīgi, lai Jūs neizlaistu nevienu Odefsey devu.
Ja esat izlaidis Odefsey devu: • ja ievērojat to 12 stundu laikā kopš ieplānotā Odefsey lietošanas laika, ieņemiet tableti, cik ātri
vien iespējams. Vienmēr ieņemiet tableti kopā ar uzturu. Lietojiet nākamo devu, kā paredzēts; • ja ievērojat to pēc 12 stundām vai vēlāk pēc ieplānotā Odefsey lietošanas laika, nelietojiet
nokavēto devu. Nogaidiet un lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu paredzētajā laikā.
Ja 4 stundu laikā pēc Odefsey lietošanas Jums sākas vemšana, lietojiet vēl vienu tableti kopā ar uzturu. Ja vemšana sākas vairāk nekā 4 stundas pēc Odefsey lietošanas, Jums nav jālieto vēl viena tablete līdz nākamajai regulāri ieplānotajai tabletei.
Nepārtrauciet lietot Odefsey
Nepārtrauciet Odefsey lietošanu, vispirms neapspriežoties ar ārstu. Odefsey lietošanas pārtraukšana var nopietni ietekmēt Jūsu atbildes reakciju uz turpmāko ārstniecību. Ja kāda iemesla dēļ Odefsey lietošana tiek pārtraukta, pirms Odefsey tablešu lietošanas atsākšanas sazinieties ar ārstu.
Kad Jūsu rīcībā esošais Odefsey daudzums ir samazinājies, vērsieties pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pārtraucot zāļu lietošanu pat uz neilgu laika periodu, vīrusa iedarbība var pastiprināties. Šādā gadījumā slimību var būt grūtāk ārstēt.
Ja Jums ir gan HIV infekcija, gan B hepatīts, ir īpaši svarīgi, lai Jūs nepārtrauktu ārstēšanu ar Odefsey, pirms neesat konsultējies ar ārstu. Jums var būt jāveic asins analīzes vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dažiem pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi ārstēšanās pārtraukšana nav ieteicama, jo tā var pastiprināt hepatīta infekciju, kas var būt dzīvībai bīstami.
 Nekavējoties pastāstiet ārstam par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, it īpaši par simptomiem, ko Jūs saistāt ar B hepatīta infekciju.
48

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās blakusparādības: nekavējoties pastāstiet ārstam
• Iekaisuma vai infekcijas pazīmes. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē (infekcijas, kas attīstās cilvēkiem ar imūnsistēmas nomākumu), var rasties iepriekšējo infekciju iekaisuma simptomi vai pazīmes drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas dod organismam iespēju cīnīties ar infekcijām, kas noritējušas bez redzamiem simptomiem.
• Uzsākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties arī autoimūni traucējumi, kad imūnsistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem. Autoimūnie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Vērojiet, vai neparādās kādi infekcijas simptomi vai citi simptomi, piemēram: - muskuļu vājums; - vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un pārvietojas augšup pa ķermeni; - sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte.
 Ja novērojat kādus no šiem simptomiem vai iekaisuma un infekcijas simptomus, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • miega traucējumi (bezmiegs); • galvassāpes; • reibonis; • slikta dūša (nelabums).
Analīzēs var konstatēt arī: • paaugstinātu holesterīna un/vai aizkuņģa dziedzera amilāzes (gremošanas enzīma) līmeni asinīs; • paaugstinātu aknu enzīmu līmeni asinīs.
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • samazināta ēstgriba; • depresija; • murgaini sapņi; • miega traucējumi; • nomākts garastāvoklis; • miegainības sajūta (miegainība); • nogurums; • sāpes vēderā vai diskomforts; • slikta pašsajūta (vemšana); • uzpūšanās sajūta; • sausuma sajūta mutē; • gāzes (vēdera pūšanās); • caureja; • izsitumi.
49

Analīzēs var konstatēt arī: • zemu leikocītu skaitu (samazināts leikocītu skaits var padarīt Jūs uzņēmīgāku pret infekciju); • pazeminātu trombocītu (asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt) skaitu asinīs; • hemoglobīna līmeņa pazemināšanos asinīs; • paaugstinātu taukskābju (triglicerīdu), bilirubīna vai lipāzes līmeni asinīs.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • iekaisuma vai infekcijas pazīmes vai simptomi; • zems sarkano asinsķermenīšu skaits (anēmija); • smagas ādas reakcijas, tostarp izsitumi kopā ar drudzi, pietūkumu un aknu problēmām; • gremošanas traucējumi, kas rada nepatīkamu sajūtu pēc ēšanas; • sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums (angioneirotiskā tūska); • nieze; • nātrene (urticaria); • sāpes locītavās (artralģija).
 Ja kāda no šīm blakusparādībām pastiprinās, pastāstiet to ārstam.
Citas blakusparādības, ko var novērot HIV ārstēšanas laikā
Tālāk minēto blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
• Kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kas lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus kā Odefsey, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asinsapgādes zudums kaulā). Šo zāļu lietošana ilgāku laiku, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums un palielināts ķermeņa svars var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir: - locītavu stīvums; - smeldze un sāpes locītavās (īpaši gūžās, ceļos un plecos); - apgrūtinātas kustības.
 Ja ievērojat kādu no šīm blakusparādībām, pastāstiet ārstam.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Odefsey
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
50

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Odefsey satur

Aktīvās vielas ir emtricitabīns, rilpivirīns un tenofovīra alafenamīds. Katra Odefsey tablete satur 200 mg emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna, un tenofovīra alafenamīda fumarātu, kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.

Citas sastāvdaļas ir

Tabletes kodols: kroskarmelozes nātrija sāls, laktoze (monohidrāta veidā), magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, polisorbāts 20, povidons.

Apvalks: makrogols, polivinilspirts, talks, titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172).

Odefsey ārējais izskats un iepakojums

Odefsey ir pelēkas kapsulas formas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā un numuru „255” otrā pusē. Odefsey ir pieejams pudelēs pa 30 tabletēm un pakās pa 3 pudelēm, katrā pa 30 tabletēm. Katrā pudelē ir silikagela mitruma absorbents, kam jāatrodas pudelē, lai aizsargātu tabletes. Silikagela mitruma absorbents atrodas atsevišķā paciņā vai skārda kārbiņā un to nedrīkst norīt.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business and Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

51

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 (0) 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 (0) 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 (0) 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 (0) 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 (0) 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 (0) 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0) 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}> <{GGGG. mēnesis}>.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

52