Nucala

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Katra 1 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 100 mg mepolizumaba (mepolizumabum). Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē. Katra 1 ml pilnšļirce satur 100 mg mepolizumaba (mepolizumabum). Mepolizumabs ir humanizēta monoklonāla antiviela, ko ražo Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija) Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsas līdz gaiši dzeltens vai gaiši brūns šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Nucala ir indicēts kā papildlīdzeklis smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas terapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 6 gadiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Nucala drīkst parakstīt ārsti ar pieredzi smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas diagnostikā un ārstēšanā. Devas Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem Mepolizumaba ieteicamā deva ir 100 mg, ievadot subkutāni vienreiz četrās nedēļās. Nucala paredzēts ilgstošai ārstēšanai. Terapijas turpināšanas nepieciešamība jāapsver vismaz reizi gadā, ārstam novērtējot pacienta slimības smagumu un paasinājumu kontroles līmeni.
2

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērni vecumā no 6 līdz 11 gadiem Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē un Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē nav indicēti lietošanai šajā populācijā.
Šai pacientu populācijai piemērots ir pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Mepolizumaba ieteicamā deva ir 40 mg, ievadot subkutāni vienreiz četrās nedēļās.
Bērni līdz 6 gadu vecumam Mepolizumaba drošums un efektivitāte bērniem līdz 6 gadu vecumam vēl nav noteikta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Nucala pildspalvveida pilnšļirce vai pilnšļirce ir paredzēta vienīgi subkutānām injekcijām.
Nucala var ievadīt pacients patstāvīgi, vai arī to var ievadīt veselības aprūpes speciālists, ja veselības aprūpes speciālists atzīst, ka tas ir atbilstoši, un ja pacients vai aprūpētājs ir apguvis injekciju tehniku.
Ja šīs zāles ievada patstāvīgi, ieteicamās injekciju vietas ir vēders vai augšstilbs. Aprūpētājs var injicēt Nucala arī augšdelmā.
Vispusīgi norādījumi par Nucala subkutānu ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci ir sniegti lietošanas instrukcijā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, saprotami jāpieraksta ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Astmas paasinājumi
Nucala nedrīkst lietot akūtu astmas paasinājumu ārstēšanai.
Ārstēšanas laikā var rasties ar astmu saistīti nevēlami simptomi vai paasinājumi. Pacientiem jānorāda, ka tad, ja pēc ārstēšanas uzsākšanas astma vēl aizvien netiek kontrolēta vai tās gaita pasliktinās, viņiem jāmeklē medicīniska palīdzība.
Kortikosteroīdi
Strauji pārtraukt kortikosteroīdu lietošanu pēc Nucala terapijas uzsākšanas nav ieteicams. Ja nepieciešams, kortikosteroīdu devas jāsamazina pakāpeniski un ārsta uzraudzībā.
3

Paaugstināta jutība un ar ievadīšanu saistītas reakcijas
Pēc Nucala ievadīšanas ir bijušas akūtas un vēlīnas sistēmiskas reakcijas, tai skaitā paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, anafilakse, nātrene, angioedēma, izsitumi, bronhu spazmas, hipotensija). Šīs reakcijas parasti rodas dažu stundu laikā pēc zāļu ievadīšanas, bet dažos gadījumos tās sākas vēlīni (t.i., parasti vairāku dienu laikā). Šīs reakcijas pirmo reizi var rasties pēc ilgstošas ārstēšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Parazītu invāzijas
Eozinofilie leikocīti var būt iesaistīti imunoloģiskā atbildes reakcijā uz dažām tārpu invāzijām. Pacientiem ar esošām tārpu invāzijām pirms terapijas ar Nucala uzsākšanas jāveic ārstēšana. Ja pacienti inficējas Nucala terapijas laikā un viņiem nav vērojama atbildes reakcija uz prettārpu terapiju, jāapsver īslaicīga terapijas pārtraukšana.
Palīgvielas
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Citohroma P450 enzīmi, izplūdes sūkņi un olbaltumvielu saistīšanas mehānismi mepolizumaba klīrensā nav iesaistīti. Ir konstatēts, ka paaugstināts iekaisumu veicinošo citokīnu (piem., IL-6) līmenis, mijiedarbojoties ar tiem radniecīgajiem receptoriem uz hepatocītiem, var nomākt CYP450 enzīmu un zāļu transportētāju veidošanos, tomēr sistēmisko, iekaisumu veicinošo marķieru paaugstināšanās smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas gadījumā ir minimāla, un nav pierādījumu par IL-5 alfa receptora ekspresiju uz hepatocītiem. Tādēļ tiek uzskatīts, ka mijiedarbības iespējamība ar mepolizumabu ir neliela.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par mepolizumaba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumiem). Mepolizumabs pērtiķiem šķērso placentāro barjeru. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais kaitējums cilvēka auglim nav zināms.
Piesardzības nolūkos ieteicams izvairīties no Nucala lietošanas grūtniecības laikā. Nucala lietošanu grūtniecēm drīkst apsvērt vienīgi tad, ja paredzamais ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.
Barošana ar krūti
Informācijas par mepolizumaba izdalīšanos cilvēka pienā nav. Taču mepolizumabs izdalījās makaka sugas mērkaķu pienā koncentrācijā, kas mazāka par 0,5% no plazmā konstatētās koncentrācijas.
Lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Nucala jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Nav datu par fertilitāti cilvēkiem. Pētījumos dzīvniekiem nekonstatēja anti-IL5 terapijas nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nucala neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Pieaugušie un pusaudži Klīniskos pētījumos pētāmām personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu ārstēšanas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, reakcijas injekcijas vietā un muguras sāpes. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Trijos ar placebo kontrolētos, 24 – 52 nedēļas ilgos klīniskos pētījumos subkutānu vai intravenozu mepolizumaba devu saņēma kopumā 896 pieaugušie un 19 pusaudži ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu. Turpmāk tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas divos placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kuri saņēma 100 mg mepolizumaba subkutāni (n=236). Pētījumu nemaskēto pagarinājumu laikā mepolizumaba drošuma profils personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), bija līdzīgs tam, kāds novērots ar placebo kontrolētos pētījumos. Nevēlamo blakusparādību biežums definēts, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
5

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas

Nevēlamās blakusparādības Dziļo elpceļu infekcija Urīnceļu infekcija Faringīts

Biežums Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstinātas jutības reakcijas (sistēmiskas alerģiskas reakcijas)* Anafilakse** Galvassāpes Aizlikts deguns
Sāpes vēdera augšdaļā Ekzēma
Muguras sāpes
Ar ievadīšanu saistītas reakcijas (sistēmiskas nealerģiskas reakcijas)*** Vietējas reakcijas injekcijas vietā Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Bieži
Reti Ļoti bieži Bieži
Bieži Bieži
Bieži
Bieži

* Sistēmisko reakciju, to vidū arī paaugstinātas jutības ziņotā kopējā sastopamība ir līdzīga kā placebo. Ziņoto saistīto izpausmju piemērus un sākšanās laika aprakstu skat. 4.4. apakšpunktā.

** No spontānajiem pēcreģistrācijas ziņojumiem

*** Biežākās izpausmes, kas saistītas ar sistēmiskām nealerģiskām ievadīšanas izraisītām reakcijām, bija izsitumi, pietvīkums un mialģija; par šīm izpausmēm ziņots reti un <1% pētāmo personu, kurām subkutāni ievadīti 100 mg mepolizumaba.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vietējas reakcijas injekcijas vietā

Divos placebo kontrolētos pētījumos vietēju injekcijas vietas reakciju sastopamība, lietojot 100 mg mepolizumaba subkutāni un placebo, bija attiecīgi 8% un 3%. Visi šie traucējumi bija nebūtiski, vieglas līdz vidējas intensitātes un vairumā gadījumu izzuda dažu dienu laikā. Vietējas reakcijas injekcijas vietā galvenokārt radās, uzsākot ārstēšanu, un pirmo trīs injekciju laikā. Veicot turpmākas injekcijas, ziņojumu skaits bija mazāks. Biežākās ziņotās šo traucējumu izpausmes bija sāpes, apsārtums, pietūkums, nieze un dedzināšanas sajūta.

Pediatriskā populācija

Kopumā četros ar placebo kontrolētos pētījumos, kuru ilgums bija no 24 līdz 52 nedēļām, bija iesaistīti 37 pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) (25 saņēma mepolizumabu intravenozi vai subkutāni), un vienā nemaskētā pētījumā bez kontroles grupas bija iesaistīti 36 pediatriskie pacienti (vecumā no 6 līdz 11 gadiem), kuri saņēma mepolizumabu subkutāni 12 nedēļas; nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs kā pieaugušajiem. Papildu nevēlamās blakusparādības netika konstatētas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

6

4.9. Pārdozēšana
Klīniskās pieredzes par mepolizumaba pārdozēšanu nav.
Klīniskā pētījumā pacientiem ar eozinofilisku slimību intravenozi ievadīja vienreizējas līdz 1500 mg lielas devas, negūstot pierādījumus par devas atkarīgu toksicitāti.
Mepolizumaba pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāveic atbalstoša terapija un piemērota uzraudzība, ja nepieciešams.
Turpmāk terapija jāveic atbilstoši klīniskām indikācijām vai saskaņā ar valsts toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citi sistēmiskie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX09.
Darbības mehānisms
Mepolizumabs ir humanizēta monoklonāla antiviela (IgG1, kappa) ar lielu afinitāti un augstu specifiskumu pret cilvēka interleikīnu-5 (IL-5). IL-5 ir nozīmīgs citokīns, kas ietekmē eozinofilo leikocītu augšanu un diferenciāciju, piesaisti, aktivizāciju un dzīvildzi. Mepolizumabs ar nanomolāru iedarbību nomāc IL-5 bioaktivitāti, bloķējot IL-5 saistīšanos ar uz eozinofilo šūnu virsmas izvietotā IL-5 receptoru kompleksa alfa ķēdi, tādējādi nomācot IL-5 signālceļu un mazinot eozinofilo leikocītu veidošanos un dzīvildzi.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (pieaugušajiem/pusaudžiem) ievadot 100 mg devu subkutāni reizi četrās nedēļās 32 nedēļas, eozinofilo leikocītu skaits asinīs samazinājās no 290 šūnām/µl (ģeometriskais vidējais skaits terapijas sākumā) līdz 40 šūnām/µl 32. nedēļā (n=182). Samazinājums ir 84%, salīdzinot ar placebo. Bērniem vecumā no 6 līdz 11 gadiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, kuriem mepolizumabs tika ievadīts subkutāni reizi 4 nedēļās 52 nedēļas, eozinofilo leikocītu skaita ģeometriskā vidējā vērtība laikā no pētījuma sākuma līdz 52. nedēļai samazinājās no 306 (n=16) līdz 48 (n=15) šūnām/µl asiņu pēc 40 mg devas lietošanas (ja ķermeņa masa bija < 40 kg) un no 331 līdz 44 šūnām/µl asiņu (n=10) pēc 100 mg devas lietošanas (ja ķermeņa masa bija ≥ 40 kg), kas atbilst samazinājumam attiecīgi par 85% un 87% salīdzinājumā ar pētījuma sākumu. Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem lielākais samazinājums tika novērots 4 ārstēšanas nedēļu laikā.
Imunogenitāte
Tā kā olbaltumvielu un peptīdu terapeitiskiem līdzekļiem var būt imunogēniskas īpašības, pēc ārstēšanas pacientiem var izveidoties antivielas pret mepolizumabu. Placebo kontrolētos pētījumos 15 no 260 (6%) pieaugušajiem un pusaudžiem, kuri ārstēti ar subkutāni ievadītu 100 mg devu, pēc vismaz vienas mepolizumaba devas ievadīšanas bija konstatējamas antivielas pret mepolizumabu. Pētījumu nemaskēto pagarinājumu laikā mepolizumaba imunogenitātes profils personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), bija līdzīgs tam, kāds novērots ar placebo kontrolētos pētījumos. Bērniem vecumā no 6 līdz 11 gadiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu pēc vismaz vienas 40 mg mepolizumaba devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija < 40 kg) vai 100 mg mepolizumaba devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija ≥ 40 kg), 2/35 (6%) pētījuma īsajā sākumfāzē bija konstatējamas anti-mepolizumaba antivielas. Pētījuma ilgtermiņa fāzē anti-mepolizumaba antivielas netika atklātas nevienam bērnam. Neitralizējošas antivielas konstatēja vienai pieaugušai pētāmai personai.
7

Lielākajai daļai pacientu antivielas pret mepolizumabu neradīja būtisku ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku un farmakodinamiku, un nebija pierādījumu par korelāciju starp antivielu titriem un eozinofilo leikocītu skaita pārmaiņām asinīs. Klīniskā efektivitāte Mepolizumaba efektivitāti, ārstējot mērķa grupas pacientus ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, vērtēja trīs randomizētos, dubultmaskētos, 24 – 52 nedēļas ilgos paralēlu grupu klīniskos pētījumos 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Šie pacienti vai nu nesasniedza astmas kontroli (vismaz divi smagi paasinājumi iepriekšējā gadā), lietojot pašreizējo standartterapiju, kas ietvēra vismaz inhalējamo kortikosteroīdu (IKS) lielas devas un kādu(s) citu(s) balstterapijas līdzekli (līdzekļus),vai bija atkarīgi no sistēmiskiem kortikosteroīdiem. Citi balstterapijas līdzekļi bija ilgstošas darbības bēta2 – adrenerģiski agonisti (long-acting beta2 -adrenergic agonists - (LABA)), leikotriēnus modificējoši līdzekļi, ilgstošas darbības muskarīna antagonisti (long-acting muscarinic antagonists (LAMA)), teofilīns un perorālie kortikosteroīdi (PKS). Divos paasinājumu pētījumos MEA112997 un MEA115588 bija iekļauti kopumā 1192 pacienti, 60% sieviešu, vidējais vecums 49 gadi (diapazonā no 12 līdz 82 gadiem). PKS balstterapiju saņemošo pacientu īpatsvars bija attiecīgi 31% un 24%. Pacientiem anamnēzē bija jābūt diviem vai vairākiem smagiem astmas paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā, kas bija jāārstē ar sistēmiskiem vai perorāliem kortikosteroīdiem, kā arī pavājinātai plaušu darbībai pētījuma sākumā (FEV1 pirms bronhodilatatora lietošanas <80% pieaugušajiem un <90% pusaudžiem). Vidējais paasinājumu skaits iepriekšējā gadā bija 3,6, un vidējais paredzamais FEV1 pirms bronhodilatatora lietošanas bija 60%. Šo pētījumu laikā pacienti turpināja lietot līdzšinējos astmas ārstēšanas līdzekļus. Perorālo kortikosteroīdu lietošanas samazināšanas pētījumā MEA115575 bija iekļauti kopumā 135 pacienti (55% bija sievietes, vidējais vecums 50 gadu), kurus katru dienu ārstēja ar PKS (5 ─ 35 mg dienā) un lielām IKS devām kopā ar papildu balstterapijas līdzekļiem. Dažādu devu efektivitātes pētījums MEA112997 (DREAM) Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 52 nedēļas ilgā paralēlu grupu daudzcentru pētījumā MEA112997, kurā piedalījās 616 pacienti ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, intravenozi lietots mepolizumabs devās pa 75 mg, 250 mg vai 750 mg, salīdzinot ar placebo, būtiski samazināja klīniski nozīmīgus astmas paasinājumus (definēti kā astmas pastiprināšanās, kad terapijā jālieto perorāli/sistēmiski kortikosteroīdi un/vai nepieciešama hospitalizācija un/vai neatliekama palīdzība) (skatīt 1. tabulu).
8

1. tabula. Klīniski nozīmīgu paasinājumu biežums 52. nedēļā ārstēt paredzēto pacientu (ITT) populācijā

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%)

75 mg n=153 1,24

Mepolizumabs intravenozi

250 mg

750 mg

n=152

n=156

1,46

1,15

48%

39%

52%

Placebo
n=155 2,40

Biežuma attiecība (95% TI)
p vērtība

0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64)

<0,001

<0,001

<0,001

-

Paasinājumu mazināšanas pētījums (MEA115588) MENSA

MEA115588 bija nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, paralēlu grupu daudzcentru pētījums, kurā vērtēja mepolizumaba kā papildterapijas efektivitāti un drošumu 576 pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, kad eozinofilo leikocītu skaits perifērās asinīs, uzsākot terapiju, ir 150 šūnu/μl vai vairāk, vai eozinofilo leikocītu skaits asinīs pēdējo 12 mēnešu laikā ir bijis 300 šūnu/μl vai vairāk.

Pacienti saņēma 100 mg mepolizumaba subkutāni, 75 mg mepolizumaba intravenozi vai placebo terapiju reizi četrās nedēļās 32 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu biežums, un samazinājums abās mepolizumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīgs (p<0,001). 2. tabulā iekļauti pētījuma primārā mērķa kritērija un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti pacientiem, kuri ārstēti ar subkutāni ievadītu mepolizumabu vai placebo.

9

2. tabula. Primārā un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti 32. nedēļā ārstēt paredzēto pacientu

populācijā (MEA115588)

Mepolizumabs

Placebo

(100 mg s.c.)

N=194

N=191

Primārais mērķa kritērijs

Klīniski nozīmīgu paasinājumu biežums

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%) Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,83

1,74

53%

-

0,47 (0,35; 0,64)

<0,001

Sekundārie mērķa kritēriji

Paasinājumu, kad nepieciešama hospitalizācija/neatliekama palīdzība, biežums

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%) Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,08

0,20

61%

_

0,39 (0,18; 0,83)

0,015

Paasinājumu, kad nepieciešama hospitalizācija, biežums

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%) Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,03

0,10

69%

_

0,31 (0,11; 0,91)

0,034

FEV1 (ml) pirms bronhodilatatora lietošanas 32. nedēļā

Sākotnēji (SN) Vidējā pārmaiņa no sākotnējā līmeņa (SK)
Atšķirība (mepolizumabs salīdzinājumā ar placebo) 95% TI
p vērtība

1730 (659) 183 (31)
98
(11; 184) 0,028

1860 (631) 86 (31)

Sv. Džordža respiratorā anketa (SGRQ) 32. nedēļā

Sākotnēji (SN) Vidējā pārmaiņa no sākotnējā līmeņa (SK) Atšķirība (mepolizumabs salīdzinājumā ar placebo) 95% TI
p vērtība

47,9 (19,5) -16,0 (1,1)
-7,0
(-10,2; -3,8) <0,001

46,9 (19,8) -9,0 (1,2)

Paasinājumu rādītāju samazinājums atkarībā no sākotnējā eozinofilo leikocītu skaita asinīs

3. tabulā apkopoti divu paasinājumu pētījumu (MEA112997 un MEA115588) kombinētās analīzes rezultāti atkarībā no sākotnējā eozinofilo leikocītu skaita asinīs. Paasinājumu rādītāji placebo grupā pieauga, palielinoties sākotnējam eozinofilo leikocītu skaitam asinīs. Rādītāju samazinājums mepolizumaba grupā bija lielāks pacientiem ar lielāku sākotnējo eozinofilo leikocītu skaitu asinīs.

10

3. tabula. Klīniski nozīmīgu paasinājumu rādītāju kombinētās analīzes rezultāti atkarībā no sākotnējā eozinofilo leikocītu skaita asinīs pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu

MEA112997+MEA115588 <150 šūnas/µl n Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Biežuma attiecība (95% TI) 150 līdz <300 šūnas/µL n
Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Biežuma attiecība (95% TI) 300 līdz <500 šūnas/µl n Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Biežuma attiecība (95% TI) ≥500 šūnas/µl n
Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Rādītāju attiecība (95% TI)

Mepolizumabs

Placebo

75 mg i.v./100 mg s.c. N=346

N=538

123

66

1,16

1,73

0,67 (0,46; 0,98)

---

139

86

1,01

1,41

0,72 (0,47; 1,10)

---

109

76

1,02

1,64

0,62 (0,41; 0,93)

---

162

116

0,67

2,49

0,27 (0,19; 0,37)

---

Perorālo kortikosteroīdu patēriņa samazināšanas pētījums MEA115575 (SIRIUS)

MEA115575 vērtēja subkutāni ievadītu 100 mg mepolizumaba ietekmi uz spēju samazināt perorālo kortikosteroīdu (PKS) balstterapijas nepieciešamo devu, saglabājot astmas kontroli pētāmām personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu. Pacientiem eozinofilo leikocītu skaits asinīs bija ≥150/µl sākotnēji vai ≥300/µl 12 mēnešus pirms atlases. Pacientiem terapijas periodā ievadīja mepolizumabu vai placebo reizi četrās nedēļās. Pacienti pētījuma laikā turpināja lietot līdzšinējās zāles astmas ārstēšanai, izņemot PKS devu, ko PKS mazināšanas fāzē (4. – 20. nedēļā) samazināja reizi četrās nedēļās, kamēr vien saglabājās astmas kontrole.

Kopumā bija iesaistīti 135 pacienti: vidējais vecums bija 50 gadu, 55% bija sievietes un 48% bija lietojuši perorālo steroīdu terapiju vismaz piecus gadus. Vidējā sākotnējā prednizonam ekvivalentā deva bija aptuveni 13 mg dienā.

Primārais mērķa kritērijs bija PKS dienas devas procentuālais samazinājums (20. – 24. nedēļā) pēc definētām devas samazināšanas kategorijām, saglabājot astmas kontroli (skatīt 4. tabulu). Iepriekš noteiktās procentuālā samazinājuma kategorijas bija no 90 ─ 100% samazinājuma līdz prednizona devas nesamazināšanai kopš optimizācijas fāzes beigām. Salīdzinājums starp mepolizumabu un placebo bija statistiski ticams (p=0,008).

11

4. tabula. Primārā un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti MEA115575 pētījumā

ITT populācija

Mepolizumabs100 mg

Placebo

subkutāni

N=69

N=66

Primārais mērķa kritērijs

PKS procentuālais samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (20. – 24. nedēļa)

90% - 100% 75% - <90% 50% - <75% >0% - <50% PKS samazinājuma nav/astma netiek kontrolēta/terapijas pārtraukšana Krusteniskā attiecība (95% TI) p vērtība

16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%)
2,39 (1,25, 4,56) 0,008

7(11%) 5 (8%) 10 (15%) 7(11%) 37 (56%)

Sekundārie mērķa kritēriji (20. – 24. nedēļa)

PKS dienas devas samazinājums līdz 0 mg dienā Krusteniskā attiecība (95% TI) p vērtība PKS dienas devas samazinājums līdz ≤5 mg dienā Krusteniskā attiecība (95% TI) p vērtība PKS dienas devas mediānais samazinājums (%), salīdzinot ar sākotnējo līmeni (95% TI) Mediānā atšķirība (95% TI) p vērtība

10 (14%)
1,67 (0,49; 5,75) 0,414
37 (54%)
2,45 (1,12; 5,37) 0,025
50,0 (20,0; 75,0)
-30,0 (-66,7; 0,0) 0,007

5 (8%) 21 (32%) 0,0 (-20,0; 33,3)

Smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas ārstēšanas pētījumu MEA115666 (COLOMBA), MEA115661 (COSMOS) un 201312 (COSMEX) nemaskētie pagarinājumi

Nucala ilgtermiņa efektivitātes profils pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), pētījumu MEA115666, MEA115661 un 201312 nemaskētajos pagarinājuma periodos kopumā bija līdzīgs tam, kāds novērots trijos ar placebo kontrolētajos pētījumos.

Pediatriskā populācija

Smaga, grūti ārstējama eozinofila astma Pētījumā MEA115588 un dubultmaskētajā ar placebo kontrolētajā pētījumā 200862 bija iekļauti 34 pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem). No šīm 34 pētāmām personām 12 saņēma placebo, 9 saņēma 75 mg mepolizumaba intravenozi un 13 saņēma 100 mg mepolizumaba subkutāni. Šo pētījumu kombinētajā analīzē pusaudžiem pēc mepolizumaba lietošanas novēroja klīniski nozīmīgu slimības paasinājumu skaita samazinājumu par 40%, salīdzinot ar placebo (biežuma attiecība 0,60; 95% TI: 0,17, 2,10).

12

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc subkutānas ievadīšanas astmas slimniekiem mepolizumaba farmakokinētika devu diapazonā no 12,5 mg līdz 250 mg bija aptuveni proporcionāla devai. Pēc vienas 100 mg devas subkutānas ievadīšanas veseliem cilvēkiem mepolizumaba kopējā iedarbība bija līdzīga neatkarīgi no zāļu formas.
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas ievadīšanas veselām pētāmām personām vai astmas pacientiem mepolizumabs uzsūcās lēni, un mediānais laiks līdz maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai (Tmax) bija 4 – 8 dienas. Pēc vienreizējas subkutānas ievadīšanas vēderā, augšstilbā vai rokā veselām pētāmām personām mepolizumaba absolūtā biopieejamība bija attiecīgi 64%, 71% un 75%. Astmas pacientiem rokā subkutāni ievadīta mepolizumaba absolūtā biopieejamība bija 74 ─ 80%. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas reizi četrās nedēļās līdzsvara koncentrācijā uzkrāšanās apjoms ir aptuveni divas reizes lielāks.
Izkliede
Pēc vienreizējas intravenozas ievadīšanas astmas pacientiem mepolizumaba vidējais izkliedes tilpums ir 55 ─ 85 ml/kg.
Biotransformācija
Mepolizumabs ir humanizēta IgG1 monoklonāla antiviela, ko sadala organismā plaši izkliedēti, nevis tikai aknu audos izvietoti proteolītiskie enzīmi.
Eliminācija
Pēc vienreizējas intravenozas ievadīšanas astmas pacientiem vidējais sistēmiskais klīrenss (CL) bija robežās no 1,9 līdz 3,3 ml/dienā/kg, vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 20 dienas. Pēc mepolizumaba subkutānas ievadīšanas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) bija 16 ─ 22 dienas. Populācijas farmakokinētikas analīzē aprēķinātais mepolizumaba sistēmiskais klīrenss bija 3,1 ml/dienā/kg.
Pediatriskā populācija
Dati par farmakokinētiku pediatriskajā populācijā ir ierobežoti (59 pētāmās personas ar eozinofilu ezofagītu, 55 pētāmās personas ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu). Intravenozi ievadīta mepolizumaba farmakokinētiku vērtēja pēc populācijas farmakokinētikas analīzes pediatriskā pētījumā, kas veikts 2 – 17 gadus vecām pētāmām personām ar eozinofilu ezofagītu. Farmakokinētika bērniem bija lielā mērā paredzama pēc pieaugušajiem iegūtajiem datiem, ņemot vērā ķermeņa masu. Mepolizumaba farmakokinētika 3. fāzes pētījumos iekļautiem pusaudžiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu bija tāda pati kā pieaugušajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā farmakokinētika pēc šo zāļu subkutānas ievadīšanas 6 līdz 11 gadus vecām pētāmajām personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu tika pētīta 12 nedēļas ilgā nemaskētā pētījumā bez kontroles grupas. Ņemot vērā ķermeņa masu un biopieejamību, pediatriskā farmakokinētika lielā mērā līdzinājās farmakokinētikai pieaugušo un pusaudžu organismā. Absolūtā biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas šķiet pilnīga, salīdzinot ar pieaugušajiem un pusaudžiem novēroto 76% absolūto biopieejamību. Kopējā iedarbība pēc 40 mg devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija < 40 kg) vai 100 mg devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija ≥ 40 kg) bija attiecīgi 1,32 un 1,97 reizes lielāka par to, kāda novērota pieaugušajiem, kuriem lieto 100 mg devu. Izpēte par 40 mg devas subkutānu ievadīšanu reizi 4 nedēļās bērniem vecumā no 6 līdz 11 gadiem ar ķermeņa masu no 15 līdz 70 kg, izmantojot FK modelēšanu un simulācijas, ļauj prognozēt, ka kopējā zāļu iedarbība, izmantojot šādu lietošanas shēmu, varētu saglabāties vidēji 38% robežās no tās, kādu novēro, lietojot 100 mg devu pieaugušajiem. Šādu zāļu lietošanas shēmu uzskata par pieņemamu, ņemot vērā mepolizumaba augsto terapeitiskā indeksa vērtību.
13

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)
Dati par farmakokinētiku gados vecākiem pacientiem (≥65 g.v.) visos klīniskajos pētījumos ir ierobežoti (N=90). Taču, veicot populācijas farmakokinētikas analīzi, nebija norāžu par vecuma ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku vecuma diapazonā no 12 līdz 82 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Oficiāli pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku nav veikti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, pacientiem ar kreatinīna klīrensu 50 ─ 80 ml/min deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min ir ierobežoti.
Aknu darbības traucējumi Oficiāli pētījumi par aknu darbības traucējumu ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku nav veikti. Tā kā mepolizumabu sadala plaši izkliedēti proteolītiskie enzīmi, kas atrodas ne tikai aknu audos, maz ticams, ka aknu darbības pārmaiņas ietekmēs mepolizumaba elimināciju.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Tā kā mepolizumabs ir monoklonāla antiviela, genotoksicitātes vai kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Toksikoloģiskie un/vai farmakoloģiskie dati dzīvniekiem
Neklīniskie dati, kas iegūti farmakoloģiskā drošuma standartpētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam. Intravenoza un subkutāna ievadīšana pērtiķiem bija saistīta ar perifēro un plaušās esošo eozinofilo leikocītu skaita samazināšanos bez toksikoloģiskām atradēm.
Uzskata, ka eozinofilie leikocīti ir saistīti ar imūnās sistēmas atbildes reakcijām uz dažām parazītiskām infekcijām. Pētījumi, kas veikti ar IL-5 antivielām ārstētām pelēm vai pelēm, kurām ir ģenētisks IL-5 vai eozinofilo leikocītu deficīts, nekonstatēja pavājinātu spēju tikt galā ar parazītiskām infekcijām. Šo atražu nozīme cilvēkam nav zināma.
Fertilitāte
Fertilitātes un vispārējās reproduktīvās toksicitātes pētījumā, kas veikts pelēm ar analogām antivielām, kas pelēm nomāc IL-5, fertilitātes traucējumus nenovēroja. Šis pētījums neietvēra metiena novērtēšanu vai pēcnācēju funkcionālu novērtēšanu.
Grūtniecība
Pērtiķiem mepolizumabs neietekmēja grūsnību vai embrija/augļa un postnatālo attīstību (tai skaitā imūno funkciju) pēcnācējiem. Izmeklējumus iekšējo orgānu vai skeleta anomāliju konstatēšanai neveica. Makaka sugas mērkaķiem iegūtie dati liecina, ka mepolizumabs šķērso placentu. Mepolizumaba koncentrācija vairākus mēnešus pēc dzemdībām zīdāmiem mazuļiem bija aptuveni 1,2 – 2,4 reizes augstāka nekā mātītēm un tā neietekmēja zīdāmo mazuļu imūno sistēmu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts
14

Citronskābes monohidrāts Polisorbāts 80 EDTA dinātrija dihidrāts Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Ja nepieciešams, Nucala pildspalvveida pilnšļirci un pilnšļirci var izņemt no ledusskapja un neatvērtā kastītē līdz 7 dienām uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 30°C), sargājot no gaismas. Ja zāles ir bijušas ārpus ledusskapja ilgāk par 7 dienām, tās jāizmet. Pildspalvveida pilnšļirce vai pilnšļirce jāizlieto 8 stundu laikā pēc iepakojuma atvēršanas. Ja zāles netiek ievadītas 8 stundu laikā, tās jāizmet.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
1 ml šķīduma 1. klases stikla šļircē ar fiksētu adatu (nerūsējošais tērauds) pildspalvveida pilnšļircē.
Iepakojuma lielumi: 1 pildspalvveida pilnšļirce Vairāku kastīšu iepakojums ar 3 pildspalvveida pilnšļircēm (3 iepakojumi pa 1)
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
1 ml šķīduma 1. klases stikla šļircē ar fiksētu adatu (nerūsējošais tērauds) un pasīvo adatas drošības uzgali.
Iepakojumu lielumi: 1 pilnšļirce Vairāku kastīšu iepakojums ar 3 pilnšļircēm (3 iepakojumi pa 1)
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Pirms ievadīšanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Šķidrumam jābūt dzidram līdz opalescējošam un bezkrāsas līdz gaiši dzeltenam vai gaiši brūnam. Ja šķīdums ir duļķains, mainījis krāsu vai satur daļiņas, to nedrīkst lietot. Pēc pildspalvveida pilnšļirces vai pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja jāļauj pildspalvveida pilnšļircei vai pilnšļircei pirms Nucala injekcijas sasilt līdz istabas temperatūrai vismaz 30 minūtes.
15

Visaptveroši norādījumi par Nucala subkutānu ievadīšanu ar pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci ir lietošanas instrukcijas beigās. Atkritumu likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS GlaxoSmithKline Trading Services Limited Currabinny Carrigaline County Cork Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/003 1 pildspalvveida pilnšļirce EU/1/15/1043/004 3 (3 x 1) pildspalvveida pilnšļirces (vairāku kastīšu iepakojums) EU/1/15/1043/005 1 pilnšļirce EU/1/15/1043/006 3 (3 x 1) pilnšļirces (vairāku kastīšu iepakojums) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 2. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
16

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 100 mg mepolizumaba (mepolizumab). Pēc izšķīdināšanas viens ml šķīduma satur 100 mg mepolizumaba. Mepolizumabs ir humanizēta monoklonāla antiviela, ko ražo Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai. Liofilizēts balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Nucala ir indicēts kā papildlīdzeklis smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas terapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 6 gadiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Nucala drīkst parakstīt ārsti ar pieredzi smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas diagnostikā un ārstēšanā. Devas Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem Mepolizumaba ieteicamā deva ir 100 mg, ievadot subkutāni vienreiz četrās nedēļās. Bērni vecumā no 6 līdz 11 gadiem Mepolizumaba ieteicamā deva ir 40 mg, ievadot subkutāni vienreiz četrās nedēļās. Nucala ir paredzēts ilgstošai ārstēšanai. Terapijas turpināšanas nepieciešamība jāapsver vismaz reizi gadā, ārstam novērtējot pacienta slimības smagumu un paasinājumu kontroles līmeni.
17

Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Nucala devas bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu ir noteiktas, pamatojoties uz ierobežotiem efektivitātes, farmakokinētikas un farmakodinamikas pētījumiem, ko papildina modelēšanas un simulāciju dati (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru un aknu darbības traucējumi Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Nucala ir paredzēts vienīgi subkutānām injekcijām, un šīs zāles ir jāievada veselības aprūpes speciālistam. Tās var injicēt augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.
Pulveris jāizšķīdina pirms ievadīšanas, un pagatavotais šķīdums jāievada nekavējoties. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Katrs Nucala flakons jālieto vienam pacientam, un viss atlikušais flakona saturs jālikvidē.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā saprotami jāpieraksta ievadīto zāļu nosaukums un sērijas numurs.
Astmas paasinājumi
Nucala nedrīkst lietot akūtu astmas paasinājumu ārstēšanai.
Ārstēšanas laikā var rasties ar astmu saistīti nevēlami simptomi vai paasinājumi. Pacientiem jānorāda, ka tad, ja pēc ārstēšanas uzsākšanas astma vēl aizvien netiek kontrolēta vai tās gaita pasliktinās, viņiem jāmeklē medicīniska palīdzība.
Kortikosteroīdi
Strauji pārtraukt kortikosteroīdu lietošanu pēc Nucala terapijas uzsākšanas nav ieteicams. Ja nepieciešams, kortikosteroīdu devas jāsamazina pakāpeniski un ārsta uzraudzībā.
Paaugstināta jutība un ar ievadīšanu saistītas reakcijas
Pēc Nucala ievadīšanas ir bijušas akūtas un vēlīnas sistēmiskas reakcijas, tai skaitā paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, anafilakse, nātrene, angioedēma, izsitumi, bronhu spazmas, hipotensija). Šīs reakcijas parasti rodas dažu stundu laikā pēc zāļu ievadīšanas, bet dažos gadījumos tās sākas vēlīni (t.i., parasti vairāku dienu laikā). Šīs reakcijas pirmo reizi var rasties pēc ilgstošas ārstēšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
18

Parazītu invāzijas
Eozinofilie leikocīti var būt iesaistīti imunoloģiskā atbildes reakcijā uz dažām tārpu invāzijām. Pacientiem ar esošām tārpu invāzijām pirms terapijas ar Nucala uzsākšanas jāveic ārstēšana. Ja pacienti inficējas Nucala terapijas laikā un viņiem nav vērojama atbildes reakcija uz prettārpu terapiju, jāapsver īslaicīga terapijas pārtraukšana.
Palīgvielas
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Citohroma P450 enzīmi, izplūdes sūkņi un olbaltumvielu saistīšanas mehānismi mepolizumaba klīrensā nav iesaistīti. Ir konstatēts, ka paaugstināts iekaisumu veicinošo citokīnu (piem., IL-6) līmenis, mijiedarbojoties ar tiem radniecīgajiem receptoriem uz hepatocītiem, var nomākt CYP450 enzīmu un zāļu transportētāju veidošanos, tomēr sistēmisko, iekaisumu veicinošo marķieru paaugstināšanās smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas gadījumā ir minimāla, un nav pierādījumu par IL-5 alfa receptora ekspresiju uz hepatocītiem. Tādēļ tiek uzskatīts, ka mijiedarbības iespējamība ar mepolizumabu ir neliela.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par mepolizumaba lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu). Mepolizumabs pērtiķiem šķērso placentāro barjeru. Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais kaitējums cilvēka auglim nav zināms.
Piesardzības nolūkos ieteicams izvairīties no Nucala lietošanas grūtniecības laikā. Nucala lietošanu grūtniecēm drīkst apsvērt vienīgi tad, ja paredzamais ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.
Barošana ar krūti
Informācijas par mepolizumaba izdalīšanos cilvēka pienā nav. Taču mepolizumabs izdalījās makaka sugas mērkaķu pienā koncentrācijā, kas mazāka par 0,5% no plazmā konstatētās koncentrācijas.
Lēmums pārtraukt barot bērnu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Nucala jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte
Nav datu par fertilitāti cilvēkiem. Pētījumos dzīvniekiem nekonstatēja anti-IL5 terapijas nelabvēlīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nucala neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
19

4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Pieaugušie un pusaudži Klīniskos pētījumos pētāmām personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu ārstēšanas laikā visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, reakcijas injekcijas vietā un muguras sāpes. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Trijos ar placebo kontrolētos, 24 – 52 nedēļas ilgos klīniskos pētījumos subkutānu vai intravenozu mepolizumaba devu saņēma kopumā 896 pieaugušie un 19 pusaudži ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu. Turpmāk tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas divos placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kuri saņēma 100 mg mepolizumaba subkutāni (n=236). Pētījumu nemaskēto pagarinājumu laikā mepolizumaba drošuma profils personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), bija līdzīgs tam, kāds novērots ar placebo kontrolētos pētījumos. Nevēlamo blakusparādību biežums definēts, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
20

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas

Nevēlamās blakusparādības Dziļo elpceļu infekcija Urīnceļu infekcija Faringīts

Biežums Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstinātas jutības reakcijas (sistēmiskas alerģiskas reakcijas)* Anafilakse** Galvassāpes Aizlikts deguns
Sāpes vēdera augšdaļā Ekzēma
Muguras sāpes
Ar ievadīšanu saistītas reakcijas (sistēmiskas nealerģiskas reakcijas)*** Vietējas reakcijas injekcijas vietā Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Bieži
Reti Ļoti bieži Bieži
Bieži Bieži
Bieži
Bieži

* Sistēmisko reakciju, to vidū arī paaugstinātas jutības ziņotā kopējā sastopamība ir līdzīga kā placebo. Ziņoto saistīto izpausmju piemērus un sākšanās laika aprakstu skat. 4.4. apakšpunktā.

** No spontānajiem pēcreģistrācijas ziņojumiem

*** Biežākās izpausmes, kas saistītas ar sistēmiskām nealerģiskām ievadīšanas izraisītām reakcijām, bija izsitumi, pietvīkums un mialģija; par šīm izpausmēm ziņots reti un <1% pētāmo personu, kurām subkutāni ievada 100 mg mepolizumaba.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vietējas reakcijas injekcijas vietā

Divos placebo kontrolētos pētījumos vietēju injekcijas vietas reakciju sastopamība, lietojot 100 mg mepolizumaba subkutāni un placebo, bija attiecīgi 8% un 3%. Visi šie traucējumi bija nebūtiski, vieglas līdz vidējas intensitātes un vairumā gadījumu izzuda dažu dienu laikā. Vietējas reakcijas injekcijas vietā galvenokārt radās, uzsākot ārstēšanu, un pirmo trīs injekciju laikā. Veicot turpmākas injekcijas, ziņojumu skaits bija mazāks. Biežākās ziņotās šo traucējumu izpausmes bija sāpes, apsārtums, pietūkums, nieze un dedzināšanas sajūta.

Pediatriskā populācija

Četros ar placebo kontrolētos pētījumos, kuru ilgums bija no 24 līdz 52 nedēļām, bija iesaistīti 37 pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) (25 saņēma mepolizumabu intravenozi vai subkutāni). Nemaskētā pētījumā 36 pediatriski pacienti (vecumā no 6 līdz 11 gadiem) 12 nedēļas mepolizumabu saņēma subkutāni;. Pēc astoņas nedēļas ilga ārstēšanas pārtraukuma 30 no šiem pacientiem mepolizumabu turpināja saņemt vēl 52 nedēļas. Drošuma profils bija līdzīgs kā pieaugušajiem. Papildu nevēlamās blakusparādības netika konstatētas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

21

4.9. Pārdozēšana
Klīniskā pētījumā pacientiem ar eozinofilisku slimību intravenozi ievadīja vienreizējas līdz 1500 mg lielas devas, negūstot pierādījumus par devas atkarīgu toksicitāti.
Mepolizumaba pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāveic atbalstoša terapija un piemērota uzraudzība, ja nepieciešams.
Turpmāk terapija jāveic atbilstoši klīniskām indikācijām vai saskaņā ar valsts toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi ir.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citi sistēmiskie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX09.
Darbības mehānisms
Mepolizumabs ir humanizēta monoklonāla antiviela (IgG1, kappa) ar lielu afinitāti un augstu specifiskumu pret cilvēka interleikīnu-5 (IL-5). IL-5 ir nozīmīgs citokīns, kas ietekmē eozinofilo leikocītu augšanu un diferenciāciju, piesaisti, aktivizāciju un dzīvildzi. Mepolizumabs nanomolārās koncentrācijās nomāc IL-5 bioloģisko aktivitāti, bloķējot IL-5 saistīšanos ar uz eozinofilo šūnu virsmas izvietotā IL-5 receptora kompleksa alfa ķēdi, tādējādi nomācot IL-5 signālceļu un mazinot eozinofilo leikocītu veidošanos un dzīvildzi.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (pieaugušajiem/pusaudžiem) ievadot 100 mg devu subkutāni reizi četrās nedēļās 32 nedēļas, eozinofilo leikocītu skaits asinīs samazinājās no 290 šūnām/µl (ģeometriskais vidējais skaits terapijas sākumā) līdz 40 šūnām/µl 32. nedēļā (n=182). Samazinājums ir 84%, salīdzinot ar placebo. Pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), asinīs esošo eozinofilu skaita samazināšanās pakāpe saglabājās arī pētījumu nemaskēto pagarinājumu laikā.
Bērniem vecumā no 6 līdz 11 gadiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, kuriem mepolizumabs tika ievadīts subkutāni reizi 4 nedēļās 52 nedēļas, eozinofilo leikocītu skaita ģeometriskā vidējā vērtība laikā no pētījuma sākuma līdz 52. nedēļai samazinājās no 306 (n=16) līdz 48 (n=15) šūnām/µl asiņu pēc 40 mg devas lietošanas (ja ķermeņa masa bija < 40 kg) un no 331 līdz 44 šūnām/µl asiņu (n=10) pēc 100 mg devas lietošanas (ja ķermeņa masa bija ≥ 40 kg), kas atbilst samazinājumam attiecīgi par 85% un 87% salīdzinājumā ar pētījuma sākumu. Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem lielākais samazinājums tika novērots 4 ārstēšanas nedēļu laikā.
Imunogenitāte
Tā kā olbaltumvielu un peptīdu terapeitiskiem līdzekļiem var būt imunogēniskas īpašības, pēc ārstēšanas pacientiem var izveidoties antivielas pret mepolizumabu. Placebo kontrolētos pētījumos 15 no 260 (6%) pieaugušajiem un pusaudžiem, kuri ārstēti ar subkutāni ievadītu 100 mg devu, pēc vismaz vienas mepolizumaba devas ievadīšanas bija konstatējamas antivielas pret mepolizumabu. Pētījumu nemaskēto pagarinājumu laikā mepolizumaba imunogenitātes profils personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), bija līdzīgs tam, kāds novērots ar placebo kontrolētos pētījumos.
22

Bērniem vecumā no 6 līdz 11 gadiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu pēc vismaz vienas 40 mg mepolizumaba devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija < 40 kg) vai 100 mg mepolizumaba devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija ≥ 40 kg), 2/35 (6%) pētījuma īsajā sākumfāzē bija konstatējamas anti-mepolizumaba antivielas. Pētījuma ilgtermiņa fāzē anti-mepolizumaba antivielas netika atklātas nevienam bērnam. Neitralizējošas antivielas konstatēja vienai pieaugušai pētāmai personai. Lielākajai daļai pacientu antivielas pret mepolizumabu neradīja būtisku ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku un farmakodinamiku, un nebija pierādījumu par korelāciju starp antivielu titriem un eozinofilo leikocītu skaita pārmaiņām asinīs.

Klīniskā efektivitāte

Mepolizumaba efektivitāti, ārstējot mērķa grupas pacientus ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, vērtēja trīs randomizētos, dubultmaskētos, 24 – 52 nedēļas ilgos paralēlu grupu klīniskos pētījumos 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem. Šie pacienti vai nu nesasniedza astmas kontroli (vismaz divi smagi paasinājumi iepriekšējā gadā), lietojot pašreizējo standartterapiju, kas ietvēra vismaz inhalējamo kortikosteroīdu (IKS) lielas devas un kādu(s) citu(s) balstterapijas līdzekli (līdzekļus),vai bija atkarīgi no sistēmiskiem kortikosteroīdiem. Citi balstterapijas līdzekļi bija ilgstošas darbības bēta2 – adrenerģiski agonisti (long-acting beta2 -adrenergic agonists - (LABA)), leikotriēnus modificējoši līdzekļi, ilgstošas darbības muskarīna antagonisti (long-acting muscarinic antagonists (LAMA)), teofilīns un perorālie kortikosteroīdi (PKS).

Divos paasinājumu pētījumos MEA112997 un MEA115588 bija iekļauti kopumā 1192 pacienti, 60% sieviešu, vidējais vecums 49 gadi (diapazonā no 12 līdz 82 gadiem). PKS balstterapiju saņemošo pacientu īpatsvars bija attiecīgi 31% un 24%. Pacientiem anamnēzē bija jābūt diviem vai vairākiem smagiem astmas paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā, kas bija jāārstē ar sistēmiskiem vai perorāliem kortikosteroīdiem, kā arī pavājinātai plaušu darbībai pētījuma sākumā (FEV1 pirms bronhodilatatora lietošanas <80% pieaugušajiem un <90% pusaudžiem). Vidējais paasinājumu skaits iepriekšējā gadā bija 3,6, un vidējais paredzamais FEV1 pirms bronhodilatatora lietošanas bija 60%. Šo pētījumu laikā pacienti turpināja lietot līdzšinējos astmas ārstēšanas līdzekļus.

Perorālo kortikosteroīdu lietošanas samazināšanas pētījumā MEA115575 bija iekļauti kopumā 135 pacienti (55% bija sievietes, vidējais vecums 50 gadu), kurus katru dienu ārstēja ar PKS (5 ─ 35 mg dienā) un lielām IKS devām kopā ar papildu balstterapijas līdzekļiem.

Dažādu devu efektivitātes pētījums MEA112997 (DREAM)

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 52 nedēļas ilgā paralēlu grupu daudzcentru pētījumā MEA112997, kurā piedalījās 616 pacienti ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, intravenozi lietots mepolizumabs devās pa 75 mg, 250 mg vai 750 mg, salīdzinot ar placebo, būtiski samazināja klīniski nozīmīgus astmas paasinājumus (definēti kā astmas pastiprināšanās, kad terapijā jālieto perorāli/sistēmiski kortikosteroīdi un/vai nepieciešama hospitalizācija un/vai neatliekama palīdzība) (skatīt 1. tabulu).

1. tabula. Klīniski nozīmīgu paasinājumu biežums 52. nedēļā ārstēt paredzēto pacientu (ITT) populācijā

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%)

75 mg n=153 1,24

Mepolizumabs intravenozi

250 mg

750 mg

n=152

n=156

1,46

1,15

48%

39%

52%

Placebo
n=155 2,40

Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,52 (0,39; 0,69) 0,61(0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64)

<0,001

<0,001

<0,001

-

23

Paasinājumu mazināšanas pētījums MEA115588 (MENSA) MEA115588 bija nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, paralēlu grupu daudzcentru pētījums, kurā vērtēja mepolizumaba kā papildterapijas efektivitāti un drošumu 576 pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu, kad eozinofilo leikocītu skaits perifērās asinīs, uzsākot terapiju, ir 150 šūnu/μl vai vairāk, vai eozinofilo leikocītu skaits asinīs pēdējo 12 mēnešu laikā ir bijis 300 šūnu/μl vai vairāk. Pacienti saņēma 100 mg mepolizumaba subkutāni, 75 mg mepolizumaba intravenozi vai placebo terapiju reizi četrās nedēļās 32 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija klīniski nozīmīgu astmas paasinājumu biežums, un samazinājums abās mepolizumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīgs (p<0,001). 2. tabulā iekļauti pētījuma primārā mērķa kritērija un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti pacientiem, kuri ārstēti ar subkutāni ievadītu mepolizumabu vai placebo.
24

2. tabula. Primārā un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti 32. nedēļā ārstēt paredzēto pacientu

populācijā (MEA115588)

Mepolizumabs

Placebo

(100 mg s.c.)

N=194

N=191

Primārais mērķa kritērijs

Klīniski nozīmīgu paasinājumu biežums

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%) Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,83

1,74

53%

-

0,47 (0,35; 0,64)

<0,001

Sekundārie mērķa kritēriji

Paasinājumu, kad nepieciešama hospitalizācija/neatliekama palīdzība, biežums

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%) Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,08

0,20

61%

_

0,39 (0,18; 0,83)

0,015

Paasinājumu, kad nepieciešama hospitalizācija, biežums

Paasinājumu rādītājs gadā Samazinājums (%) Biežuma attiecība (95% TI) p vērtība

0,03

0,10

69%

_

0,31 (0,11; 0,91)

0,034

FEV1 (ml) pirms bronhodilatatora lietošanas 32. nedēļā

Sākotnēji (SN) Vidējā pārmaiņa no sākotnējā līmeņa (SK) Atšķirība (mepolizumabs salīdzinājumā ar placebo) 95% TI
p vērtība

1730 (659) 183 (31)
98
(11, 184) 0,028

1860 (631) 86 (31)

Sv. Džordža respiratorā anketa (SGRQ) 32. nedēļā

Sākotnēji (SN) Vidējā pārmaiņa no sākotnējā līmeņa (SK) Atšķirība (mepolizumabs salīdzinājumā ar placebo) 95% TI
p vērtība

47,9 (19,5) -16,0 (1,1)
-7,0
(-10,2; -3,8) <0,001

46,9 (19,8) -9,0 (1,2)

Paasinājumu rādītāju samazinājums atkarībā no sākotnējā eozinofilo leikocītu skaita asinīs

3. tabulā apkopoti divu paasinājumu pētījumu (MEA112997 un MEA115588) kombinētās analīzes rezultāti atkarībā no sākotnējā eozinofilo leikocītu skaita asinīs. Paasinājumu rādītāji placebo grupā pieauga, palielinoties sākotnējam eozinofilo leikocītu skaitam asinīs. Rādītāju samazinājums mepolizumaba grupā bija lielāks pacientiem ar lielāku sākotnējo eozinofilo leikocītu skaitu asinīs.

25

3. tabula. Klīniski nozīmīgu paasinājumu rādītāju kombinētās analīzes rezultāti atkarībā no sākotnējā eozinofilo leikocītu skaita asinīs pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu

MEA112997+MEA115588 <150 šūnas/µl n Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Biežuma attiecība (95% TI) 150 līdz <300 šūnas/µL n
Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Biežuma attiecība (95% TI) 300 līdz <500 šūnas/µl n Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Biežuma attiecība (95% TI) ≥500 šūnas/µl n
Paasinājumu rādītājs gadā Mepolizumabs vs. placebo Rādītāju attiecība (95% TI)

Mepolizumabs

Placebo

75 mg i.v./100 mg s.c. N=346

N=538

123

66

1,16

1,73

0,67 (0,46; 0,98)

---

139

86

1,01

1,41

0,72 (0,47; 1,10)

---

109

76

1,02

1,64

0,62 (0,41; 0,93)

---

162

116

0,67

2,49

0,27 (0,19; 0,37)

---

Perorālo kortikosteroīdu patēriņa samazināšanas pētījums MEA115575 (SIRIUS)

MEA115575 vērtēja subkutāni ievadītu 100 mg mepolizumaba ietekmi uz spēju samazināt perorālo kortikosteroīdu (PKS) balstterapijas nepieciešamo devu, saglabājot astmas kontroli pētāmām personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu. Pacientiem eozinofilo leikocītu skaits asinīs bija ≥150/µl sākotnēji vai ≥300/µl 12 mēnešus pirms atlases. Pacientiem terapijas periodā ievadīja mepolizumabu vai placebo reizi četrās nedēļās. Pacienti pētījuma laikā turpināja lietot līdzšinējās zāles astmas ārstēšanai, izņemot PKS devu, ko PKS mazināšanas fāzē (4. – 20. nedēļā) samazināja reizi četrās nedēļās, kamēr vien saglabājās astmas kontrole.

Kopumā bija iesaistīti 135 pacienti: vidējais vecums bija 50 gadu, 55% bija sievietes un 48% bija lietojuši perorālo steroīdu terapiju vismaz piecus gadus. Vidējā sākotnējā prednizonam ekvivalentā deva bija aptuveni 13 mg dienā.

Primārais mērķa kritērijs bija PKS dienas devas procentuālais samazinājums (20. – 24. nedēļā) pēc definētām devas samazināšanas kategorijām, saglabājot astmas kontroli (skatīt 4. tabulu). Iepriekš noteiktās procentuālā samazinājuma kategorijas bija no 90 ─ 100% samazinājuma līdz prednizona devas nesamazināšanai kopš optimizācijas fāzes beigām. Salīdzinājums starp mepolizumabu un placebo bija statistiski ticams (p=0,008).

26

4. tabula. Primārā un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti MEA115575 pētījumā

ITT populācija

Mepolizumabs100 mg

Placebo

subkutāni

N=69

N=66

Primārais mērķa kritērijs

PKS procentuālais samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (20. – 24. nedēļa)

90% - 100% 75% - <90% 50% - <75% >0% - <50% PKS samazinājuma nav/astma netiek kontrolēta/terapijas pārtraukšana Krusteniskā attiecība (95% TI) p vērtība

16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%)
2,39 (1,25; 4,56) 0,008

7(11%) 5 (8%) 10 (15%) 7(11%) 37 (56%)

Sekundārie mērķa kritēriji (20. – 24. nedēļa)

PKS dienas devas
samazinājums līdz 0 mg dienā Krusteniskā attiecība (95% TI) p vērtība PKS dienas devas samazinājums līdz ≤5 mg dienā Krusteniskā attiecība (95% TI) p vērtība PKS dienas devas mediānais samazinājums (%), salīdzinot ar sākotnējo līmeni (95% TI) Mediānā atšķirība (95% TI) p vērtība

10 (14%)
1,67 (0,49; 5,75) 0,414
37 (54%)
2,45 (1,12; 5,37) 0,025
50,0 (20,0; 75,0)
-30,0 (-66,7; 0,0) 0,007

5 (8%) 21 (32%) 0,0 (-20,0; 33,3)

Smagas, grūti ārstējamas eozinofilas astmas ārstēšanas pētījumu MEA115666 (COLOMBA), MEA115661 (COSMOS) un 201312 (COSMEX) nemaskētie pagarinājumi

Nucala ilgtermiņa efektivitātes profils pacientiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu (n=998), kuras ārstēšanas ilguma mediāna bija 2,8 gadi (no 4 nedēļām līdz 4,5 gadiem), pētījumu MEA115666, MEA115661 un 201312 nemaskētajos pagarinājuma periodos kopumā bija līdzīgs tam, kāds novērots trijos ar placebo kontrolētajos pētījumos.

Pediatriskā populācija

Smaga, grūti ārstējama eozinofila astma Pētījumā MEA115588 un dubultmaskētajā ar placebo kontrolētajā pētījumā 200862 bija iekļauti 34 pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem). No šīm 34 pētāmām personām 12 saņēma placebo, 9 saņēma 75 mg mepolizumaba intravenozi un 13 saņēma 100 mg mepolizumaba subkutāni. Šo pētījumu kombinētajā analīzē pusaudžiem pēc mepolizumaba lietošanas novēroja klīniski nozīmīgu slimības paasinājumu skaita samazinājumu par 40%, salīdzinot ar placebo (biežuma attiecība 0,60; 95% TI: 0,17, 2,10).

27

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc subkutānas ievadīšanas astmas slimniekiem mepolizumaba farmakokinētika devu diapazonā no 12,5 mg līdz 250 mg bija aptuveni proporcionāla devai.
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas ievadīšanas veselām pētāmām personām vai astmas pacientiem mepolizumabs uzsūcās lēni, un mediānais laiks līdz maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai (Tmax) bija 4 – 8 dienas. Pēc vienreizējas subkutānas ievadīšanas vēderā, augšstilbā vai rokā veselām pētāmām personām mepolizumaba absolūtā biopieejamība bija attiecīgi 64%, 71% un 75%. Astmas pacientiem rokā subkutāni ievadīta mepolizumaba absolūtā biopieejamība bija 74 ─ 80%. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas reizi četrās nedēļās līdzsvara koncentrācijā uzkrāšanās apjoms ir aptuveni divas reizes lielāks.
Izkliede
Pēc vienreizējas intravenozas ievadīšanas astmas pacientiem mepolizumaba vidējais izkliedes tilpums ir 55 ─ 85 ml/kg.
Biotransformācija
Mepolizumabs ir humanizēta IgG1 monoklonāla antiviela, ko sadala organismā plaši izkliedēti, nevis tikai aknu audos izvietoti proteolītiskie enzīmi.
Eliminācija
Pēc vienreizējas intravenozas ievadīšanas astmas pacientiem vidējais sistēmiskais klīrenss (CL) bija robežās no 1,9 līdz 3,3 ml/dienā/kg, vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 20 dienas. Pēc mepolizumaba subkutānas ievadīšanas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) bija 16 ─ 22 dienas. Populācijas farmakokinētikas analīzē aprēķinātais mepolizumaba sistēmiskais klīrenss bija 3,1 ml/dienā/kg.
Pediatriskā populācija
Dati par farmakokinētiku pediatriskajā populācijā ir ierobežoti (59 pētāmās personas ar eozinofilu ezofagītu, 55 pētāmās personas ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu). Intravenozi ievadīta mepolizumaba farmakokinētiku vērtēja pēc populācijas farmakokinētikas analīzes pediatriskā pētījumā, kas veikts 2 – 17 gadus vecām pētāmām personām ar eozinofilu ezofagītu. Farmakokinētika bērniem bija lielā mērā paredzama pēc pieaugušajiem iegūtajiem datiem, ņemot vērā ķermeņa masu. Mepolizumaba farmakokinētika 3. fāzes pētījumos iekļautiem pusaudžiem ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu bija tāda pati kā pieaugušajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā farmakokinētika pēc šo zāļu subkutānas ievadīšanas 6 līdz 11 gadus vecām pētāmajām personām ar smagu, grūti ārstējamu eozinofilu astmu tika pētīta 12 nedēļas ilgā nemaskētā pētījumā bez kontroles grupas. Ņemot vērā ķermeņa masu un biopieejamību, pediatriskā farmakokinētika lielā mērā līdzinājās farmakokinētikai pieaugušo un pusaudžu organismā. Absolūtā biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas šķiet pilnīga, salīdzinot ar pieaugušajiem un pusaudžiem novēroto 76% absolūto biopieejamību. Kopējā iedarbība pēc 40 mg devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija < 40 kg) vai 100 mg devas subkutānas ievadīšanas (ja ķermeņa masa bija ≥ 40 kg) bija attiecīgi 1,32 un 1,97 reizes lielāka par to, kāda novērota pieaugušajiem, kuriem lieto 100 mg devu. Izpēte par 40 mg devas subkutānu ievadīšanu reizi 4 nedēļās bērniem vecumā no 6 līdz 11 gadiem ar ķermeņa masu no 15 līdz 70 kg, izmantojot FK modelēšanu un simulācijas, ļauj prognozēt, ka kopējā zāļu iedarbība, izmantojot šādu lietošanas shēmu, varētu saglabāties vidēji 38% robežās no tās, kādu novēro, lietojot 100 mg devu pieaugušajiem. Šādu zāļu lietošanas shēmu uzskata par pieņemamu, ņemot vērā mepolizumaba augsto terapeitiskā indeksa vērtību.
28

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)
Dati par farmakokinētiku gados vecākiem pacientiem (≥65 g.v.) visos klīniskajos pētījumos ir ierobežoti (N=90). Taču, veicot populācijas farmakokinētikas analīzi, nebija norāžu par vecuma ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku vecuma diapazonā no 12 līdz 82 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Oficiāli pētījumi par nieru darbības traucējumu ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku nav veikti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, pacientiem ar kreatinīna klīrensu 50 ─ 80 ml/min deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min ir ierobežoti.
Aknu darbības traucējumi Oficiāli pētījumi par aknu darbības traucējumu ietekmi uz mepolizumaba farmakokinētiku nav veikti. Tā kā mepolizumabu sadala plaši izkliedēti proteolītiskie enzīmi, kas atrodas ne tikai aknu audos, maz ticams, ka aknu darbības pārmaiņas ietekmēs mepolizumaba elimināciju.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Tā kā mepolizumabs ir monoklonāla antiviela, genotoksicitātes vai kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Toksikoloģiskie un/vai farmakoloģiskie dati dzīvniekiem
Neklīniskie dati, kas iegūti farmakoloģiskā drošuma standartpētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem, neliecina par īpašu risku cilvēkam. Intravenoza un subkutāna ievadīšana pērtiķiem bija saistīta ar perifēro un plaušās esošo eozinofilo leikocītu skaita samazināšanos bez toksikoloģiskām atradēm.
Uzskata, ka eozinofilie leikocīti ir saistīti ar imūnās sistēmas atbildes reakcijām uz dažām parazītiskām infekcijām. Pētījumi, kas veikti ar IL-5 antivielām ārstētām pelēm vai pelēm, kurām ir ģenētisks IL-5 vai eozinofilo leikocītu deficīts, nekonstatēja pavājinātu spēju tikt galā ar parazītiskām infekcijām. Šo atražu nozīme cilvēkam nav zināma.
Fertilitāte
Fertilitātes un vispārējās reproduktīvās toksicitātes pētījumā, kas veikts pelēm ar analogām antivielām, kas pelēm nomāc IL-5, fertilitātes traucējumus nenovēroja. Šis pētījums neietvēra metiena vai funkcionālu pēcnācēju novērtēšanu.
Grūtniecība
Pērtiķiem mepolizumabs neietekmēja grūsnību vai embrija/augļa un postnatālo attīstību (tai skaitā imūno funkciju) pēcnācējiem. Izmeklējumus iekšējo orgānu vai skeleta anomāliju konstatēšanai neveica. Makaka sugas mērkaķiem iegūtie dati liecina, ka mepolizumabs šķērso placentu. Mepolizumaba koncentrācija vairākus mēnešus pēc dzemdībām zīdāmajiem mazuļiem bija aptuveni 1,2 – 2,4 reizes augstāka nekā mātītēm un tā neietekmēja zīdāmo mazuļu imūno sistēmu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts Polisorbāts 80
29

6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
Pēc izšķīdināšanas
Pierādīts, ka izšķīdinātas zāles ir ķīmiski un fizikāli stabilas 8 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 30°C.
No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles jālieto nekavējoties, izņemot gadījumus, kad šķīdināšanas metode novērš bakteriālas kontaminācijas risku. Ja zāles netiek lietotas uzreiz, par sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs zāļu lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīga, bezkrāsaina 1. klases stikla 10 ml flakons ar brombutilgumijas aizbāzni, pelēku alumīnija pārklājumu un noņemamu plastmasas vāciņu. Flakonā ir 100 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai.
Iepakojuma lielumi: 1 flakons Vairāku kastīšu iepakojums ar 3 flakoniem (3 iepakojumi pa 1)
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Šķīdināšana jāveic aseptiskos apstākļos.
Norādījumi par šķīdināšanu katram flakonam 1. Izšķīdiniet flakona saturu 1,2 ml sterila ūdens injekcijām, vēlams, izmantojot 2 – 3 ml šļirci un 21G
izmēra adatu. Sterilā ūdens plūsma jāvērš vertikāli, pret liofilizētās masas centru. Šķīdināšanas laikā turiet flakonu istabas temperatūrā, ik pēc 15 sekundēm ar apļveida kustībām viegli pagrozot flakonu 10 sekundes, līdz pulveris ir izšķīdis.
Piezīme. Sagatavoto šķīdumu procedūras laikā nedrīkst kratīt, jo tas var izraisīt zāļu saputošanos vai izgulsnēšanos. Zāles parasti ir pilnībā izšķīdušas 5 minūšu laikā pēc sterilā ūdens pievienošanas, bet var būt nepieciešams arī ilgāks laiks.
2. Ja Nucala šķīdināšanai izmanto mehānisku šķīdināšanas ierīci, šķīdināšanu var veikt ar 450 apgriezieniem minūtē ne ilgāk kā 10 minūtes. Var izmantot arī griešanās režīmu ar 1000 apgriezieniem minūtē ne ilgāk kā 5 minūtes.
3. Pēc izšķīdināšanas pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai Nucala nesatur sīkas daļiņas un ir dzidrs šķīdums. Šķīdumam jābūt dzidram līdz opalescējošam un bezkrāsainam līdz gaiši dzeltenam vai gaiši
30

brūnam bez redzamām daļiņām. Taču paredzams, ka tajā būs sīki gaisa burbulīši, un tas ir pieņemami. Ja šķīdumā saglabājas sīkas daļiņas vai ja šķīdums izskatās duļķains vai pienains, to nedrīkst lietot. 4. Ja sagatavoto šķīdumu nelieto uzreiz, tas:
• jāsargā no saules gaismas; • jāuzglabā temperatūrā līdz 30°C, nesasaldējot; • jāiznīcina, ja netiek izlietots 8 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
Norādījumi par 100 mg devas ievadīšanu 1. Subkutānai ievadīšanai vēlams izmantot 1 ml polipropilēna šļirci ar vienreiz lietojamu 21G - 27G
izmēra x 0,5 collas (13 mm) adatu. 2. Tieši pirms ievadīšanas ievelciet 1 ml sagatavotā Nucala šķīduma. Procedūras laikā nekratiet sagatavoto
šķīdumu, jo tas var izraisīt zāļu saputošanos vai izgulsnēšanos. 3. Veiciet 1 ml subkutānu injekciju (atbilst 100 mg mepolizumaba) augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.
Norādījumi par 40 mg devas ievadīšanu 1. Subkutānai ievadīšanai vēlams izmantot 1 ml polipropilēna šļirci ar vienreiz lietojamu 21G - 27G
izmēra x 0,5 collas (13 mm) adatu. 2. Tieši pirms ievadīšanas ievelciet 0,4 ml sagatavotā Nucala šķīduma. Procedūras laikā nekratiet
sagatavoto šķīdumu, jo tas var izraisīt zāļu saputošanos vai izgulsnēšanos. Atlikušo šķīdumu iznīciniet 3. Veiciet 0,4 ml subkutānu injekciju (atbilst 40 mg mepolizumaba) augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.
Atkritumu likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
GlaxoSmithKline Trading Services Limited Currabinny Carrigaline County Cork Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/15/1043/001 EU/1/15/1043/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2015. gada 2. decembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
31

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
32

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
GlaxoSmithKline LLC 893 River Road Conshohocken, PA 19428 ASV
vai
Human Genome Sciences, Inc. 9911 Belward Campus Drive Rockville, MD 20850 ASV
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Strada Provinciale Asolana No. 90, Torrile, 43056, Parma Itālija
vai
Glaxo Operations UK Ltd Harmire Road Barnard Castle County Durham, DL12 8DT Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
33

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas
var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
34

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
35

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE – PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā 1 ml pildspalvveida pilnšļircē ir 100 mg mepolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrātu, citronskābes monohidrātu, polisorbātu 80, EDTA dinātrija dihidrātu, ūdeni injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē. 1 pildspalvveida pilnšļirce
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
37

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 7 dienas, ja zāles tiek sargātas no gaismas un uzglabātas temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd, Currabinny, Co. Cork, Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/003
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ nucala pildspalvveida pilnšļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ ETIĶETE – VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā 1 ml pildspalvveida pilnšļircē ir 100 mg mepolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrātu, citronskābes monohidrātu, polisorbātu 80, EDTA dinātrija dihidrātu, ūdeni injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Vairāku kastīšu iepakojums: 3 pildspalvveida pilnšļirces (3 kastītes ar 1 pildspalvveida pilnšļirci).
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
39

Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 7 dienas, ja zāles tiek sargātas no gaismas un uzglabātas temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd, Currabinny, Co. Cork, Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ nucala pildspalvveida pilnšļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA KASTĪTE – PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRČU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā 1 ml pildspalvveida pilnšļircē ir 100 mg mepolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrātu, citronskābes monohidrātu, polisorbātu 80, EDTA dinātrija dihidrātu, ūdeni injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē. 1 pildspalvveida pilnšļirce. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 7 dienas, ja zāles tiek sargātas no gaismas un uzglabātas temperatūrā līdz 30°C. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd, Currabinny, Co. Cork, Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ nucala pildspalvveida pilnšļirce 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
42

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Nucala 100 mg mepolizumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE - PILNŠĻIRCE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā 1 ml pilnšļircē ir 100 mg mepolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrātu, citronskābes monohidrātu, polisorbātu 80, EDTA dinātrija dihidrātu, ūdeni injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē. 1 pilnšļirce.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
44

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 7 dienas, ja zāles tiek sargātas no gaismas un uzglabātas temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd, Currabinny, Co. Cork, Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/005
13. SĒRIJAS NUMURS, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ nucala šļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ ETIĶETE – VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā 1 ml pilnšļircē ir 100 mg mepolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrātu, citronskābes monohidrātu, polisorbātu 80, EDTA dinātrija dihidrātu, ūdeni injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē. Vairāku kastīšu iepakojums: 3 pilnšļirces (3 kastītes ar 1 pilnšļirci).
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
46

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 7 dienas, ja zāles tiek sargātas no gaismas un uzglabātas temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd, Currabinny, Co. Cork, Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ nucala šļirce
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA KASTĪTE – PILNŠĻIRČU VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā 1 ml pilnšļircē ir 100 mg mepolizumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī saharozi, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrātu, citronskābes monohidrātu, polisorbātu 80, EDTA dinātrija dihidrātu, ūdeni injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē. 1 pilnšļirce. Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
48

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas laiks ārpus ledusskapja nedrīkst pārsniegt 7 dienas, ja zāles tiek sargātas no gaismas un uzglabātas temperatūrā līdz 30°C. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd, Currabinny, Co. Cork, Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ nucala šļirce 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
49

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Nucala 100 mg mepolizumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 ml 6. CITA
50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (ATSEVIŠĶI IEPAKOJUMI AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 100 mg mepolizumaba (100 mg/ml pēc izšķīdināšanas)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, polisorbāts 80
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
51

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Currabinny Co. Cork Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
52

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA KASTĪTE (3 IEPAKOJUMI PA 1 FLAKONAM – AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 100 mg mepolizumaba (100 mg/ml pēc izšķīdināšanas)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, polisorbāts 80
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Vairāku kastīšu iepakojums: 3 flakoni (3 iepakojumi pa 1)
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
53

Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Currabinny Co. Cork Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE (TIKAI VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMAM, BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nucala 100 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai mepolizumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā flakonā ir 100 mg mepolizumaba (100 mg/ml pēc izšķīdināšanas)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, polisorbāts 80
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai pēc izšķīdināšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Tikai vienreizējai lietošanai.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
55

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Currabinny Co. Cork Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/15/1043/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
56

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Nucala 100 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai mepolizumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 100 mg 6. CITA
57

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
58

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
mepolizumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas
arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Nucala un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nucala lietošanas 3. Kā lietot Nucala 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nucala 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Detalizēti norādījumi par lietošanu
1. Kas ir Nucala un kādam nolūkam to lieto
Šīs zāles satur aktīvo vielu mepolizumabu, kas ir monoklonāla antiviela - īpašs olbaltumvielu paveids, kas veidots tā, lai spētu organismā atpazīt specifisku mērķa vielu. Tas tiek izmantots smagas astmas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 6 gadiem.
Dažiem cilvēkiem ar smagu astmu ir pārāk daudz eozinofilo leikocītu (balto asins šūnu paveids) asinīs un plaušās. Šo traucējumu veidu sauc par eozinofilu astmu, un tas ir astmas veids, ko var ārstēt ar Nucala.
Nucala var Jums mazināt astmas lēkmju skaitu, ja Jūs vai Jūsu bērns jau lietojat citas zāles, piemēram, lielas inhalējamu līdzekļu devas, bet šīs zāles nenodrošina labu astmas kontroli. Ja Jūs lietojat zāles, ko dēvē par perorāliem kortikosteroīdiem, Nucala var arī palīdzēt mazināt to dienas devu, kāda Jums nepieciešama astmas kontrolei.
Mepolizumabs, Nucala aktīvā viela, bloķē olbaltumvielu, ko dēvē par interleikīnu-5. Bloķējot šīs olbaltumvielas darbību, šīs zāles ierobežo papildu eozinofilo leikocītu veidošanos kaulu smadzenēs un samazina eozinofilo leikocītu skaitu asinsritē un plaušās.
2. Kas Jums jāzina pirms Nucala lietošanas
Nelietojiet Nucala šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret mepolizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja domājat, ka tas ir attiecināms uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
59

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Astmas paasināšanās Dažiem cilvēkiem ārstēšanas laikā ar Nucala rodas ar astmu saistītas nevēlamas blakusparādības vai arī var pastiprināties astma.
 pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pēc Nucala lietošanas uzsākšanas Jūsu astma aizvien netiek kontrolēta vai pastiprinās.
Alerģiskas reakcijas un reakcijas injekcijas vietā Injicējot šī veida zāles (monoklonālās antivielas), var rasties smagas alerģiskas reakcijas (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Ja Jums varētu būt bijusi līdzīga reakcija uz kādu injekciju vai zālēm,  pastāstiet to ārstam pirms Nucala ievadīšanas.
Parazītu invāzijas Nucala var novājināt Jūsu pretestības spējas parazītu izraisītām invāzijām. Ja Jums jau ir parazītu invāzija, tā jāizārstē pirms Nucala lietošanas uzsākšanas. Ja Jūs dzīvojat reģionā, kur šīs invāzijas ir bieži sastopamas vai arī Jūs ceļojat uz šādu reģionu,
 konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka tas varētu būt attiecināms uz Jums.
Bērni un pusaudži Pildspalvveida pilnšļirce nav paredzēta lietošanai bērniem līdz 12 gadu vecumam. Par 6-11 gadus veciem bērniem sazinieties ar ārstu, kurš parakstīs ieteicamo Nucala devu, ko ievadīs medicīnas māsa vai ārsts.
Citas zāles un Nucala Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Citas zāles astmas ārstēšanai
 Pēc Nucala lietošanas uzsākšanas pēkšņi nepārtrauciet lietot Jūsu astmas lēkmju profilaksei
paredzētās zāles. Šo zāļu (īpaši to zāļu, ko dēvē par kortikosteroīdiem) lietošana jāpārtrauc pakāpeniski tiešā ārsta uzraudzībā un ņemot vērā Jūsu atbildes reakciju uz Nucala.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Nav zināms, vai Nucala sastāvdaļas var izdalīties mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti, Jums pirms Nucala lietošanas jākonsultējas ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav sagaidāms, ka Nucala iespējamās blakusparādības varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Nucala satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Nucala
Nucala ievada zemādas injekcijas veidā (subkutānas injekcijas veidā).
Jūsu ārsts vai medicīnas māsa izlems, vai Jūs pats vai Jūsu aprūpētājs var injicēt Nucala. Ja tas būs atbilstoši, viņi nodrošinās apmācību, lai nodemonstrētu Jums vai Jūsu aprūpētājam pareizu Nucala lietošanu.
60

Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ir 100 mg. Jums būs 1 injekcija reizi četrās nedēļās.
Norādījumi par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu ir šīs instrukcijas otrā pusē.
Ja esat lietojis Nucala vairāk nekā noteikts Ja domājat, ka esat injicējis pārāk daudz Nucala, konsultējieties ar ārstu.
Ja kāda Nucala deva ir izlaista Jums vai Jūsu aprūpētājam jāievada nākamā Nucala deva, tiklīdz Jūs par to atceraties. Ja neapjaušat, ka esat izlaidis vienu zāļu devu, līdz pat laikam, kad jālieto nākamā deva, tad vienkārši injicējiet nākamo devu, kā plānots. Ja šaubāties par to, kā rīkoties, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Nucala terapijas pārtraukšana Nepārtrauciet Nucala injekcijas, kamēr ārsts to neliek darīt. Nucala terapijas pārtraukšana vai apturēšana var izraisīt astmas simptomu un lēkmju atjaunošanos.
Ja astmas simptomi pastiprinās laikā, kad Jums veic Nucala injekcijas,  sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nucala izraisītās blakusparādības parasti ir vieglas līdz vidēji smagas, bet dažkārt var būt būtiskas.

Alerģiskas reakcijas Dažiem cilvēkiem var būt alerģiskas vai alerģijai līdzīgas reakcijas. Šīs reakcijas var būt bieži sastopamas (tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem). Tās parasti rodas dažu minūšu līdz stundu laikā pēc injekcijas, bet dažreiz simptomi var sākties pēc vairākām dienām.

Simptomi var būt šādi:

•

saspringuma sajūta krūšu kurvī, klepus, apgrūtināta elpošana;

•

ģībonis, reibonis, neskaidra sajūta galvā (asinsspiediena pazemināšanās dēļ);

•

plakstiņu, sejas, lūpu, mēles vai mutes pietūkums;

•

nātrene;

•

izsitumi.

 Ja domājat, ka Jums vai Jūsu bērnam varētu būt šāda reakcija, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību.

Ja Jums varētu būt bijusi līdzīga reakcija pret kādu injekciju vai zālēm,  pastāstiet par to ārstam pirms Nucala ievadīšanas Jums vai Jūsu bērnam.

Citas iespējamās blakusparādības

Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:
• galvassāpes.

Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:
• elpceļu infekcija, kuras simptomi var būt klepus un drudzis (augsta temperatūra); • urīnceļu infekcija (asinis urīnā, sāpīga un bieža urinācija, drudzis, sāpes muguras lejasdaļā);
61

• sāpes vēdera augšdaļā (sāpes vēderā vai nepatīkama sajūta vēdera augšdaļā); • drudzis (paaugstināta ķermeņa temperatūra); • ekzēma (niezoši sarkani plankumi uz ādas); • reakcija injekcijas vietā (sāpes, apsārtums, pietūkums, nieze un dedzinoša sajūta ādā injekcijas ievades
vietas apvidū); • muguras sāpes; • faringīts (kakla sāpes); • aizlikts deguns.
Retas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem:
• smagas alerģiskas reakcijas (anafilakse).
 Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nucala
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Nucala pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nucala pildspalvveida pilnšļirci var izņemt no ledusskapja un neatvērtā kastītē līdz 7 dienām uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 30°C), sargājot no gaismas. Ja zāles ir bijušas ārpus ledusskapja ilgāk par 7 dienām, tās jāizmet.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Nucala satur Aktīvā viela ir mepolizumabs.
Katrs 1 ml zāļu pildspalvveida pilnšļircē satur 100 mg mepolizumaba. Citas sastāvdaļas ir saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, citronskābes monohidrāts, polisorbāts 80, EDTA dinātrija dihidrāts, ūdens injekcijām.
Nucala ārējais izskats un iepakojums
Nucala tiek piegādāts 1 ml dzidra līdz opalescējoša bezkrāsas līdz gaiši dzeltena vai gaiši brūna šķīduma veidā vienreizējās lietošanas pildspalvveida pilnšļircē.
62

Nucala ir pieejams iepakojumā pa 1 pildspalvveida pilnšļircei vai vairāku kastīšu iepakojumos, kuros ir 3 x 1 pildspalvveida pilnšļirce Reģistrācijas apliecības īpašnieks GlaxoSmithKline Trading Services Limited Currabinny Carrigaline County Cork Īrija Ražotājs GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, No 90 43056 San Polo di Torrile, Parma Itālija vai Glaxo Operations UK Ltd Harmire Road Barnard Castle County Durham, DL12 8DT Lielbritānija
63

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: +385 1 6051999
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

64

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

65

Detalizēti norādījumi par pildspalvveida pilnšļirces izmantošanu Zāles jāievada ik pēc četrām nedēļām. Ievērojiet šos norādījumus par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu. Šo norādījumu neievērošana var ietekmēt pildspalvveida pilnšļirces pareizu darbību. Jums arī jāsaņem apmācība par pildspalvveida pilnšļirces lietošanu. Nucala pildspalvveida pilnšļirci izmanto tikai zāļu injicēšanai zemādā (subkutāni). Kā uzglabāt Nucala pildspalvveida pilnšļirci
• Uzglabāt ledusskapī līdz brīdim, kad līdz lietošanai atlikušas 30 minūtes. • Nesasaldēt. • Uzglabāt kastītē, lai pasargātu no gaismas. • Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Ja nepieciešams, pildspalvveida pilnšļirci līdz 7 dienām drīkst uzglabāt istabas temperatūrā, līdz
30°C, ja vien tā tiek glabāta oriģinālajā kartona kastītē. Ja pildspalvveida pilnšļirce ir uzglabāta ārpus ledusskapja ilgāk par 7 dienām, tā jāizmet. • Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Pirms Nucala pildspalvveida pilnšļirces lietošanas Pildspalvveida pilnšļirci drīkst lietot tikai vienreiz, un pēc tam tā jāizmet. • Nucala pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst lietot kopīgi ar citiem cilvēkiem. • Pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst kratīt. • Pildspalvveda pilnšļirci nedrīkst lietot, ja tā ir bijusi nokritusi uz cietas virsmas. • Pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst lietot, ja tā izskatās bojāta. • Adatas uzgali drīkst noņemt tikai tieši pirms zāļu injicēšanas.
66

Iepazīstiet savu pildspalvveida pilnšļirci Pirms lietošanas
Etiķete

Pēc lietošanas

Aizturis
Pārbaudes lodziņš (iekšā zāles)
Dzeltenais adatas aizsargs (iekšā adata) Caurspīdīgais adatas uzgalis

Dzeltenais indikators
(kļūt redzams, kad injekcija ir pabeigta)

Sagatavošanās 1. Sagatavojiet nepieciešamās lietas Atrodiet ērtu, labi apgaismotu un tīru virsmu. Pārliecinieties, ka Jums ir ērti pieejamas šādas lietas:
• Nucala pildspalvveida pilnšļirce; • spirta salvete (neietilpst komplektā); • marles tampons vai vates lodīte (neietilpst komplektā). Neveiciet injekciju, ja Jums nav visu šo lietu.

67

2. Izņemiet pildspalvveida pilnšļirci Drošības zīmogi

Noplēsiet plastmasas
pārsegu

Pārliecinieties, ka drošības zīmogi nav pārlauzti

Izņemiet pildspalvveida pilnšļirci no veidnes

• Izņemiet kastīti no ledusskapja. Pārbaudiet, vai drošības zīmogi nav pārlauzti. • Izņemiet no kastītes veidni. • Noplēsiet no veidnes pārsega plēvi. • Turot pildspalvveida pilnšļirci aiz vidusdaļas, uzmanīgi izņemiet to no veidnes. • Novietojiet pildspalvveida pilnšļirci uz tīras, līdzenas virsmas atstatu no tiešiem saules stariem
un bērniem nepieejamā vietā. Nelietojiet pildspalvveida pilnšļirci, ja ir pārlauzts kastītes drošības zīmogs. Šajā posmā nenoņemiet adatas uzgali.
3. Pārbaudiet un ļaujiet sasilt līdz istabas temperatūrai

Pārbaudiet derīguma termiņu

Exp: Mēnesis-Gads

Nogaidiet
30 minūtes, lai zāles sasilst līdz istabas
temperatūrai

Pārbaudiet zāles
• Pārbaudiet derīguma termiņu uz pildspalvveida pilnšļirces etiķetes. • Paskatieties pārbaudes lodziņā, lai pārliecinātos, vai šķidrums ir dzidrs (bez duļķēm vai
68

daļiņām) un bezkrāsas vai gaiši dzeltens līdz gaiši brūns.
• Ir normāli redzēt vienu vai vairākus gaisa pūslīšus.
• Vismaz 30 minūtes (bet ne ilgāk kā 8 stundas) pirms lietošanas ļaujiet pildspalvveida pilnšļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.
Nelietojiet zāles, ja ir beidzies to derīguma termiņš. Nesildiet pildspalvveida pilnšļirci mikroviļņu krāsnī, karstā ūdenī vai tiešos saules staros. Neinjicējiet zāles, ja šķīdums izskatās duļķains vai mainījis krāsu, vai ja tajā ir daļiņas. Nelietojiet pildspalvveida pilnšļirci, ja tā ir atradusies ārpus iepakojuma ilgāk par 8 stundām. Šajā posmā nenoņemiet adatas uzgali.
4. Izvēlieties injekcijas vietu

Injicējiet sev zāles augšstilbā vai vēderā

Cita persona zāles Jums var injicēt augšdelmā

• Jūs varat injicēt Nucala sev augšstilbā vai vēderā.
• Ja zāles Jums injicē kāds cits, var izmantot arī augšdelmu.
Neinjicējiet vietā, kur āda ir ar asinsizplūdumu, jutīga, apsārtusi vai cieta. Neinjicējiet 5 cm zonā ap nabu.

69

5. Notīriet injekcijas vietu

•

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

•

Notīriet injekcijas vietu, noslaukot ādu ar spirta salveti un ļaujot ādai nožūt.

Atkārtoti nepieskarieties injekcijas vietai, kamēr nav pabeigta injekcija.

Injicējiet zāles

6. Noņemiet caurspīdīgo adatas uzgali

Noņemiet caurspīdīgo adatas uzgali

• Noņemiet no pildspalvveida pilnšļirces caurspīdīgo adatas uzgali, stingri pavelkot to taisni nost. • Neuztraucieties, ja adatas galā redzat šķidruma pilienu. Tas ir normāli. • Injicējiet zāles tūlīt pēc adatas uzgaļa noņemšanas, vienmēr 5 minūšu laikā. Nepieskarieties dzeltenajam adatas aizsargam ar pirkstiem. Tā var pārāk ātri aktivizēt pildspalvveida pilnšļirci un savainoties ar adatu. Pēc adatas uzgaļa noņemšanas to nedrīkst likt atpakaļ uz pildspalvveida pilnšļirces, jo tā var nejauši sākt injekciju.
70

7. Sāciet injekciju

Pārbaudes lodziņš
Adatas aizsargs

Spiediet uz leju

Pirmais klikšķis

• Turiet pildspalvveida pilnšļirci ar pārbaudes lodziņu pret sevi, lai Jūs to varētu redzēt, un dzeltenajam adatas aizsargam jābūt vērstam uz leju.
• Novietojiet pildspalvveida pilnšļirci taisni pret injekcijas vietu ar dzelteno adatas aizsargu pret ādas virsmu, kā parādīts attēlā.
• Lai sāktu injekciju, līdz galam nospiediet pildspalvveida pilnšļirci uz leju un turiet to uz leju pie ādas. Dzeltenais adatas aizsargs pavirzīsies uz augšu iekšā pildspalvveida pilnšļircē.
• Jums vajadzētu saklausīt pirmo klikšķi, kas sniedz Jums informāciju, ka injekcija ir sākusies. • Kamēr Jūs saņemsiet zāļu devu, dzeltenais indikators pārbaudes lodziņā virzīsies uz leju.
Šajā posmā neatceliet pildspalvveida pilnšļirci nost no ādas, jo tādā gadījumā Jūs varat nesaņemt pilnu zāļu devu. Injekcijas pabeigšanai var būt nepieciešams līdz 15 sekundēm. Nelietojiet pildspalvveida pilnšļirci, ja dzeltenais adatas aizsargs nevirzās uz augšu, kā aprakstīts. Izmetiet to (skatīt 9. soli) un sāciet no jauna ar jaunu pildspalvveida pilnšļirci.
8. Turiet pildspalvveida pilnšļirci vietā, lai pabeigtu injekciju

Otrais klikšķis

Turpiniet turēt uz leju, kamēr noskaitāt līdz 5, tad atceliet

• Turpiniet turēt pildspalvveida pilnšļirci uz leju, kamēr saklausāt otro klikšķi un aizturis un
71

dzeltenais indikators ir apstājušies un aizpilda pārbaudes lodziņu. • Turpiniet turēt pildspalvveida pilnšļirci vietā, kamēr noskaitāt līdz 5. Tad paceliet
pildspalvveida pilnšļirci nost no ādas. • Ja nesaklausāt otro klikšķi:
– pārbaudiet, vai pārbaudes lodziņš ir aizpildīts ar dzelteno indikatoru; – ja šaubāties, turiet pildspalvveida pilnšļirci uz leju vēl 15 sekundes, lai būtu droši, ka
injekcija ir pabeigta. Neatceliet pildspalvveida pilnšļirci, kamēr neesat pārliecināts, ka injekcija ir pabeigta. • Injekcijas vietā Jūs varat pamanīt nelielu asiņu pilienu. Tas ir normāli. Ja nepieciešams, uz
neilgu laiku piespiediet šajā vietā vates lodīti vai marli. Neberzējiet injekcijas vietu. Izmešana 9. Izmetiet izlietoto pildspalvveida pilnšļirci • Izmetiet izlietoto pildspalvveida pilnšļirci un adatas uzgali atbilstoši vietējām prasībām. Ja
nepieciešams, vaicājiet padomu ārstam vai farmaceitam. • Glabājiet izlietotās pildspalvveida pilnšļirces un adatu uzgaļus bērniem nepieejamā vietā.
72

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nucala 100 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
mepolizumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas
arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Nucala un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nucala lietošanas 3. Kā lietot Nucala 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nucala 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Detalizēti norādījumi par lietošanu
1. Kas ir Nucala un kādam nolūkam to lieto
Šīs zāles satur aktīvo vielu mepolizumabu, kas ir monoklonāla antiviela - īpašs olbaltumvielu paveids, kas veidots tā, lai spētu organismā atpazīt specifisku mērķa vielu. Tas tiek izmantots smagas astmas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 6 gadiem.
Dažiem cilvēkiem ar smagu astmu ir pārāk daudz eozinofilo leikocītu (balto asins šūnu paveids) asinīs un plaušās. Šo traucējumu veidu sauc par eozinofilu astmu, un tas ir astmas veids, ko var ārstēt ar Nucala.
Nucala var Jums mazināt astmas lēkmju skaitu, ja Jūs vai Jūsu bērns jau lietojat citas zāles, piemēram, lielas inhalējamu līdzekļu devas, bet šīs zāles nenodrošina labu astmas kontroli. Ja Jūs lietojat zāles, ko dēvē par perorāliem kortikosteroīdiem, Nucala var arī palīdzēt mazināt to dienas devu, kāda Jums nepieciešama astmas kontrolei.
Mepolizumabs, Nucala aktīvā viela, bloķē olbaltumvielu, ko dēvē par interleikīnu-5. Bloķējot šīs olbaltumvielas darbību, šīs zāles ierobežo papildu eozinofilo leikocītu veidošanos kaulu smadzenēs un samazina eozinofilo leikocītu skaitu asinsritē un plaušās.
2. Kas Jums jāzina pirms Nucala lietošanas
Nelietojiet Nucala šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret mepolizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja domājat, ka tas ir attiecināms uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
73

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Astmas paasināšanās Dažiem cilvēkiem ārstēšanas laikā ar Nucala rodas ar astmu saistītas nevēlamas blakusparādības vai arī var pastiprināties astma.
 pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pēc Nucala lietošanas uzsākšanas Jūsu astma aizvien netiek kontrolēta vai pastiprinās.
Alerģiskas reakcijas un reakcijas injekcijas vietā Injicējot šī veida zāles (monoklonālās antivielas), var rasties smagas alerģiskas reakcijas (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Ja Jums varētu būt bijusi līdzīga reakcija uz kādu injekciju vai zālēm,  pastāstiet to ārstam pirms Nucala ievadīšanas.
Parazītu invāzijas Nucala var novājināt Jūsu pretestības spējas parazītu izraisītām invāzijām. Ja Jums jau ir parazītu invāzija, tā jāizārstē pirms Nucala lietošanas uzsākšanas. Ja Jūs dzīvojat reģionā, kur šīs invāzijas ir bieži sastopamas vai arī Jūs ceļojat uz šādu reģionu,
 konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka tas varētu būt attiecināms uz Jums.
Bērni un pusaudži Pilnšļirce nav paredzēta lietošanai bērniem līdz 12 gadu vecumam. Par 6-11 gadus veciem bērniem sazinieties ar ārstu, kurš parakstīs ieteicamo Nucala devu, ko ievadīs medicīnas māsa vai ārsts.
Citas zāles un Nucala Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Citas zāles astmas ārstēšanai
 Pēc Nucala lietošanas uzsākšanas pēkšņi nepārtrauciet lietot Jūsu astmas lēkmju profilaksei
paredzētās zāles. Šo zāļu (īpaši to zāļu, ko dēvē par kortikosteroīdiem) lietošana jāpārtrauc pakāpeniski tiešā ārsta uzraudzībā un ņemot vērā Jūsu atbildes reakciju uz Nucala.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Nav zināms, vai Nucala sastāvdaļas var izdalīties mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti, Jums pirms Nucala lietošanas jākonsultējas ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav sagaidāms, ka Nucala iespējamās blakusparādības varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Nucala satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Nucala
Nucala ievada zemādas injekcijas veidā (subkutānas injekcijas veidā).
Jūsu ārsts vai medicīnas māsa izlems, vai Jūs pats vai Jūsu aprūpētājs var injicēt Nucala. Ja tas būs atbilstoši, viņi nodrošinās apmācību, lai nodemonstrētu Jums vai Jūsu aprūpētājam pareizu Nucala lietošanu.
74

Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ir 100 mg. Jums būs 1 injekcija reizi četrās nedēļās.
Norādījumi par pilnšļirces lietošanu ir šīs instrukcijas otrā pusē.
Ja esat lietojis Nucala vairāk nekā noteikts Ja domājat, ka esat injicējis pārāk daudz Nucala, konsultējieties ar ārstu.
Ja kāda Nucala deva ir izlaista Jums vai Jūsu aprūpētājam jāievada nākamā Nucala deva, tiklīdz Jūs par to atceraties. Ja neapjaušat, ka esat izlaidis vienu zāļu devu, līdz pat laikam, kad jālieto nākamā deva, tad vienkārši injicējiet nākamo devu, kā plānots. Ja šaubāties par to, kā rīkoties, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
Nucala terapijas pārtraukšana Nepārtrauciet Nucala injekcijas, kamēr ārsts to neliek darīt. Nucala terapijas pārtraukšana vai apturēšana var izraisīt astmas simptomu un lēkmju atjaunošanos.
Ja astmas simptomi pastiprinās laikā, kad Jums veic Nucala injekcijas,  sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nucala izraisītās blakusparādības parasti ir vieglas līdz vidēji smagas, bet dažkārt var būt būtiskas.
Alerģiskas reakcijas Dažiem cilvēkiem var būt alerģiskas vai alerģijai līdzīgas reakcijas. Šīs reakcijas var būt bieži sastopamas (tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem). Tās parasti rodas dažu minūšu līdz stundu laikā pēc injekcijas, bet dažreiz simptomi var sākties pēc vairākām dienām.
Simptomi var būt šādi: • saspringuma sajūta krūšu kurvī, klepus, apgrūtināta elpošana; • ģībonis, reibonis, neskaidra sajūta galvā (asinsspiediena pazemināšanās dēļ); • plakstiņu, sejas, lūpu, mēles vai mutes pietūkums; • nātrene; • izsitumi.  Ja domājat, ka Jums vai Jūsu bērnam varētu būt šāda reakcija, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību.
Ja Jums varētu būt bijusi līdzīga reakcija pret kādu injekciju vai zālēm,  pastāstiet par to ārstam pirms Nucala ievadīšanas Jums vai Jūsu bērnam.
Citas iespējamās blakusparādības
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:
• galvassāpes.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:
• elpceļu infekcija, kuras simptomi var būt klepus un drudzis (augsta temperatūra); • urīnceļu infekcija (asinis urīnā, sāpīga un bieža urinācija, drudzis, sāpes muguras lejasdaļā); • sāpes vēdera augšdaļā (sāpes vēderā vai nepatīkama sajūta vēdera augšdaļā);
75

• drudzis (paaugstināta ķermeņa temperatūra); • ekzēma (niezoši sarkani plankumi uz ādas); • reakcija injekcijas vietā (sāpes, apsārtums, pietūkums, nieze un dedzinoša sajūta ādā injekcijas ievades
vietas apvidū); • muguras sāpes; • faringīts (kakla sāpes); • aizlikts deguns.
Retas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem:
• smagas alerģiskas reakcijas (anafilakse).
 Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nucala
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Nucala pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nucala pilnšļirci var izņemt no ledusskapja un neatvērtā kastītē līdz 7 dienām uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 30°C), sargājot no gaismas. Ja zāles ir bijušas ārpus ledusskapja ilgāk par 7 dienām, tās jāizmet.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Nucala satur Aktīvā viela ir mepolizumabs.
Katrs 1 ml zāļu pilnšļircē satur 100 mg mepolizumaba. Citas sastāvdaļas ir saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, citronskābes monohidrāts, polisorbāts 80, EDTA dinātrija dihidrāts, ūdens injekcijām.
Nucala ārējais izskats un iepakojums
Nucala tiek piegādāts 1 ml dzidra līdz opalescējoša bezkrāsas līdz gaiši dzeltena vai gaiši brūna šķīduma veidā vienreizējās lietošanas pilnšļircē.
Nucala ir pieejams iepakojumā pa 1 pilnšļircei vai vairāku kastīšu iepakojumos, kuros ir 3 x 1 pilnšļirce.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks GlaxoSmithKline Trading Services Limited
76

Currabinny Carrigaline County Cork Īrija Ražotājs GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, No 90 43056 San Polo di Torrile, Parma Itālija vai Glaxo Operations UK Ltd Harmire Road Barnard Castle County Durham, DL12 8DT Lielbritānija
77

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: +385 1 6051999
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

78

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

79

Detalizēti norādījumi par pilnšļirces izmantošanu
Zāles jāievada ik pēc četrām nedēļām.
Ievērojiet šos norādījumus par pilnšļirces lietošanu. Šo norādījumu neievērošana var ietekmēt pilnšļirces pareizu darbību. Jums arī jāsaņem apmācība par pilnšļirces lietošanu. Nucala pilnšļirci izmanto tikai zāļu injicēšanai zemādā (subkutāni).
Kā uzglabāt Nucala pilnšļirci
• Uzglabāt ledusskapī līdz brīdim, kad līdz lietošanai atlikušas 30 minūtes. • Nesasaldēt. • Uzglabāt kastītē, lai pasargātu no gaismas. • Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Ja nepieciešams, pilnšļirci līdz 7 dienām var uzglabāt istabas temperatūrā, līdz 30°C, ja vien tā tiek
glabāta oriģinālajā kartona kastītē. Ja pilnšļirce ir uzglabāta ārpus ledusskapja ilgāk par 7 dienām, tā jāizmet. • Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Pirms Nucala lietošanas
Pilnšļirci drīkst lietot tikai vienreiz, un pēc tam tā jāizmet. • Nucala pilnšļirci nedrīkst lietot kopīgi ar citiem cilvēkiem. • Šļirci nedrīkst kratīt. • Šļirci nedrīkst lietot, ja tā ir bijusi nokritusi uz cietas virsmas. • Šļirci nedrīkst lietot, ja tā izskatās bojāta. • Adatas uzgali drīkst noņemt tikai tieši pirms zāļu injicēšanas.

Iepazīstiet savu pilnšļirci
Baltais virzulis
Pirkstiem paredzētā baltā daļa
Aizturis Pārbaudes lodziņš (iekšā zāles) Automātiskais adatas aizsargs
Adatas uzgalis (iekšā adata)

Pēc lietošanas aktivizējas automātiskais adatas aizsargs un ievelk adatu.

80

Sagatavošanās 1. Sagatavojiet nepieciešamās lietas Atrodiet ērtu, labi apgaismotu un tīru virsmu. Pārliecinieties, ka Jums ir ērti pieejamas šādas lietas:
• Nucala pilnšļirce; • spirta salvete (neietilpst komplektā); • marles tampons vai vates lodīte (neietilpst komplektā). Neveiciet injekciju, ja Jums nav visu šo lietu. 2. Izņemiet pilnšļirci

Drošības zīmogi

Noplēsiet plastmasas pārsegu

Pārliecinieties, ka drošības zīmogi nav pārlauzti

Izņemiet šļirci no veidnes

• Izņemiet kastīti no ledusskapja. Pārbaudiet, vai drošības zīmogi nav pārlauzti.

• Izņemiet no kastītes veidni.

• Noplēsiet no veidnes pārsega plēvi.

• Turot šļirci aiz vidusdaļas, uzmanīgi izņemiet to no veidnes.

• Novietojiet šļirci uz tīras, līdzenas virsmas atstatu no tiešiem saules stariem un bērniem nepieejamā vietā.
Nelietojiet šļirci, ja ir pārlauzts drošības zīmogs uz kastītes. Šajā posmā nenoņemiet adatas uzgali.

3. Pārbaudiet un ļaujiet sasilt līdz istabas temperatūrai

81

Exp: Mēnesis-

Pārbaudiet derīguma

Nogaidiet 30 minūtes, lai zāles sasilst līdz

• Pārbaudiet derīguma termiņu uz šļirces etiķetes.
• Paskatieties pārbaudes lodziņā, lai pārliecinātos, vai šķidrums ir dzidrs (bez duļķēm vai daļiņām) un bezkrāsas vai gaiši dzeltens līdz gaiši brūns.
• Ir normāli redzēt vienu vai vairākus gaisa pūslīšus.
• Vismaz 30 minūtes (bet ne ilgāk kā 8 stundas) pirms lietošanas ļaujiet šļircei sasilt līdz istabas temperatūrai.
Nelietojiet zāles, ja ir beidzies to derīguma termiņš. Nesildiet šļirci mikroviļņu krāsnī, karstā ūdenī vai tiešos saules staros. Neinjicējiet zāles, ja šķīdums izskatās duļķains vai mainījis krāsu, vai ja tajā ir daļiņas. Nelietojiet šļirci, ja tā ir atradusies ārpus iepakojuma ilgāk par 8 stundām. Šajā posmā nenoņemiet adatas uzgali.
4. Izvēlieties injekcijas vietu

Injicējiet zāles sev augšstilbā vai vēderā

Ja zāles injicē cits cilvēks, var izmantot arī augšdelmu

• Jūs varat injicēt Nucala sev augšstilbā vai vēderā. • Ja zāles Jums injicē kāds cits, var izmantot arī augšdelmu. Neinjicējiet vietā, kur āda ir ar asinsizplūdumu, jutīga, apsārtusi vai cieta.
82

Neinjicējiet 5 cm zonā ap nabu. 5. Notīriet injekcijas vietu

•

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

•

Notīriet injekcijas vietu, noslaukot ādu ar spirta salveti un ļaujot ādai nožūt.

Atkārtoti nepieskarieties injekcijas vietai, kamēr nav pabeigta injekcija.

Injicējiet zāles

6. Noņemiet adatas uzgali

Noņemiet adatas uzgali

• Noņemiet no šļirces adatas uzgali, stingri pavelkot to taisni nost un roku izstiepjot prom no adatas gala (kā parādīts attēlā). Lai noņemtu adatas uzgali, to var nākties vilkt samērā spēcīgi.
• Neuztraucieties, ja adatas galā redzat šķidruma pilienu. Tas ir normāli. • Injicējiet zāles tūlīt pēc adatas uzgaļa noņemšanas, vienmēr 5 minūšu laikā. Nepieskarieties ar adatu nevienai virsmai. Nepieskarieties adatai.
83

Šajā posmā nepieskarieties virzulim, jo Jūs varat nejauši izspiest ārā šķidrumu, un tad Jūs nesaņemsiet pilnu devu. Neizspiediet no šļirces gaisa pūslīšus. Pēc adatas uzgaļa noņemšanas to nedrīkst likt atpakaļ uz šļirces. Tā var savainoties ar adatu. 7. Sāciet injekciju
Lēni spiediet uz leju

• Ar roku satveriet ādu injekcijas vietā. • Turiet ādu satvertu visā injekcijas laikā. • Visā garumā ievadiet adatu satvertajā ādā 45 grādu leņķī, kā parādīts attēlā. • Virziet īkšķi uz virzuli un novietojiet pirkstus uz pirkstiem paredzētās baltās daļas, kā parādīts
attēlā. • Lēni spiediet virzuli uz leju, lai injicētu pilnu devu.
8. Pabeidziet injekciju

Pārliecinieties, ka baltais virzulis ir līdz galam nospiests uz leju

Lēni atceliet īkšķi

• Raugieties, lai virzulis būtu līdz galam nospiests uz leju, līdz aizturis sasniedz šļirces apakšu un viss šķīdums ir injicēts.
• Lēni atceliet īkšķi. Tas ļaus virzulim atgriezties, un adata ievilksies (pavirzīsies uz augšu) iekšā
84

šļirces korpusā. • Pēc injekcijas pabeigšanas atlaidiet satverto ādu. • Injekcijas vietā Jūs varat pamanīt nelielu asiņu pilienu. Tas ir normāli. Ja nepieciešams, uz neilgu
laiku piespiediet šajā vietā vates lodīti vai marli. • Nelieciet adatas uzgali atpakaļ uz šļirces. • Neberzējiet injekcijas vietu. Izmešana 9. Izmetiet izlietoto šļirci • Izmetiet izlietoto šļirci un adatas uzgali atbilstoši vietējām prasībām. Ja nepieciešams, vaicājiet
padomu ārstam vai farmaceitam. • Glabājiet izlietotās šļirces un adatu uzgaļus bērniem nepieejamā vietā.
85

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Nucala 100 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
mepolizumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas
arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Nucala un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nucala lietošanas 3. Kā lietot Nucala 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nucala 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Detalizēti norādījumi par lietošanu
1. Kas ir Nucala un kādam nolūkam to lieto
Šīs zāles satur aktīvo vielu mepolizumabu, kas ir monoklonāla antiviela - īpašs olbaltumvielu paveids, kas veidots tā, lai spētu organismā atpazīt specifisku mērķa vielu. Tas tiek izmantots smagas astmas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 6 gadiem.
Dažiem cilvēkiem ar smagu astmu ir pārāk daudz eozinofilo leikocītu (balto asins šūnu paveids) asinīs un plaušās. Šo traucējumu veidu sauc par eozinofilu astmu, un tas ir astmas veids, ko var ārstēt ar Nucala.
Nucala var Jums mazināt astmas lēkmju skaitu, ja Jūs vai Jūsu bērns jau lietojat citas zāles, piemēram, lielas inhalējamu līdzekļu devas, bet šīs zāles nenodrošina labu astmas kontroli. Ja Jūs lietojat zāles, ko dēvē par perorāliem kortikosteroīdiem, Nucala var arī palīdzēt mazināt to dienas devu, kāda Jums nepieciešama astmas kontrolei.
Mepolizumabs, Nucala aktīvā viela, bloķē olbaltumvielu, ko dēvē par interleikīnu-5. Bloķējot šīs olbaltumvielas darbību, šīs zāles ierobežo papildu eozinofilo leikocītu veidošanos kaulu smadzenēs un samazina eozinofilo leikocītu skaitu asinsritē un plaušās.
2. Kas Jums jāzina pirms Nucala lietošanas
Nelietojiet Nucala šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret mepolizumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
 Ja domājat, ka tas ir attiecināms uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
86

Astmas paasināšanās Dažiem cilvēkiem ārstēšanas laikā ar Nucala rodas ar astmu saistītas nevēlamas blakusparādības vai arī var pastiprināties astma.
 pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja pēc Nucala lietošanas uzsākšanas Jūsu astma aizvien netiek kontrolēta vai pastiprinās.
Alerģiskas reakcijas un reakcijas injekcijas vietā Injicējot šī veida zāles (monoklonālās antivielas), var rasties smagas alerģiskas reakcijas (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Ja Jums varētu būt bijusi līdzīga reakcija uz kādu injekciju vai zālēm,  pastāstiet to ārstam pirms Nucala ievadīšanas.
Parazītu invāzijas Nucala var novājināt Jūsu pretestības spējas parazītu izraisītām invāzijām. Ja Jums jau ir parazītu invāzija, tā jāizārstē pirms Nucala lietošanas uzsākšanas. Ja Jūs dzīvojat reģionā, kur šīs invāzijas ir bieži sastopamas vai arī Jūs ceļojat uz šādu reģionu,
 konsultējieties ar ārstu, ja domājat, ka tas varētu būt attiecināms uz Jums.
Bērni Šīs zāles nav paredzētas bērniem līdz 6 gadu vecumam.
Citas zāles un Nucala Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Citas zāles astmas ārstēšanai
 Pēc Nucala lietošanas uzsākšanas pēkšņi nepārtrauciet lietot Jūsu astmas lēkmju profilaksei
paredzētās zāles. Šo zāļu (īpaši to zāļu, ko dēvē par kortikosteroīdiem) lietošana jāpārtrauc pakāpeniski tiešā ārsta uzraudzībā un ņemot vērā Jūsu atbildes reakciju uz Nucala.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Nav zināms, vai Nucala sastāvdaļas var izdalīties mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti, Jums pirms Nucala lietošanas jākonsultējas ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav sagaidāms, ka Nucala iespējamās blakusparādības varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Nucala satur nātriju Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Nucala
Nucala Jums ievada ārsts, medmāsa vai veselības aprūpes speciālists zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Pieaugušie un pusaudži no 12 gadu vecuma Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem ir 100 mg. Jums veiks vienu injekciju reizi četrās
nedēļās.
Bērni vecumā no 6 līdz 11 gadiem Ieteicamā deva ir 40 mg. Jums ievadīs 1 injekciju reizi četrās nedēļās.
87

Ja kāda Nucala deva ir izlaista Sazinieties ar ārstu vai slimnīcu, cik drīz vien iespējams, lai vienotos par apmeklējuma laiku.
Nucala terapijas pārtraukšana Nepārtrauciet Nucala injekciju ievadi, kamēr ārsts to neliek darīt. Nucala terapijas pārtraukšana vai apturēšana var izraisīt astmas simptomu un lēkmju atjaunošanos.
Ja astmas simptomi pastiprinās laikā, kad Jums veic Nucala injekcijas,  sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nucala izraisītās blakusparādības parasti ir vieglas līdz vidēji smagas, bet dažkārt var būt būtiskas.
Alerģiskas reakcijas Dažiem cilvēkiem var būt alerģiskas vai alerģijai līdzīgas reakcijas. Šīs reakcijas var būt bieži sastopamas (tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem). Tās parasti rodas dažu minūšu līdz stundu laikā pēc injekcijas, bet dažreiz simptomi var sākties pēc vairākām dienām.
Simptomi var būt šādi: • saspringuma sajūta krūšu kurvī, klepus, apgrūtināta elpošana; • ģībonis, reibonis, neskaidra sajūta galvā (asinsspiediena pazemināšanās dēļ); • plakstiņu, sejas, lūpu, mēles vai mutes pietūkums; • nātrene; • izsitumi.
 Ja domājat, ka Jums (vai Jūsu bērnam) varētu būt šāda reakcija, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību.
Ja Jums (vai Jūsu bērnam) varētu būt bijusi līdzīga reakcija pret kādu injekciju vai zālēm:  pastāstiet par to ārstam pirms Nucala ievadīšanas.
Citas iespējamās blakusparādības
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:
• galvassāpes.
Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:
• elpceļu infekcija, kuras simptomi var būt klepus un drudzis (augsta temperatūra); • urīnceļu infekcija (asinis urīnā, sāpīga un bieža urinācija, drudzis, sāpes muguras lejasdaļā); • sāpes vēdera augšdaļā (sāpes vēderā vai nepatīkama sajūta vēdera augšdaļā); • drudzis (paaugstināta ķermeņa temperatūra); • ekzēma (niezoši sarkani plankumi uz ādas); • reakcija injekcijas vietā (sāpes, apsārtums, pietūkums, nieze un dedzinoša sajūta ādā injekcijas ievades
vietas apvidū); • muguras sāpes; • faringīts (kakla sāpes); • aizlikts deguns.
Retas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem:
• smagas alerģiskas reakcijas (anafilakse).
88

 Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu. Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Nucala Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot Nucala pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Nucala satur Aktīvā viela ir mepolizumabs. Katrā flakonā ir 100 mg mepolizumaba. Pēc izšķīdināšanas katrs ml šķīduma satur 100 mg mepolizumaba. Citas sastāvdaļas ir saharoze, nātrija hidrogēnfosfāta heptahidrāts, polisorbāts 80. Nucala ārējais izskats un iepakojums Nucala ir balts liofilizēts pulveris caurspīdīgā bezkrāsaina stikla flakonā ar gumijas aizbāzni. Nucala ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam vai vairāku kastīšu iepakojumos pa 3 atsevišķiem flakoniem. Reģistrācijas apliecības īpašnieks GlaxoSmithKline Trading Services Limited Currabinny Carrigaline County Cork Īrija Ražotājs GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, No 90 43056 San Polo di Torrile, Parma Itālija
89

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: +385 1 6051999
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

90

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

91

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Detalizēti norādījumi par lietošanu un rīkošanos, šķīdināšanu un ievadīšanu Nucala piegādā kā baltu liofilizētu pulveri vienreiz lietojamā flakonā tikai subkutānai ievadīšanai. Šķīdināšana jāveic aseptiskos apstākļos.
Pēc izšķīdināšanas Nucala koncentrācija būs 100 mg/ml mepolizumaba. Šķīdumu injekcijām var uzglabāt 2°C- 30°C temperatūrā ne ilgāk kā 8 stundas. Neizlietotais koncentrāts vai pārpalikušais šķīdums pēc 8 stundām ir jāiznīcina.
Pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums (Nucala) un sērijas numurs.
Norādījumi par šķīdināšanu katram flakonam 1. Izšķīdiniet flakona saturu 1,2 ml sterila ūdens injekcijām, vēlams, izmantojot 2 – 3 ml šļirci un 21G
izmēra adatu. Sterilā ūdens plūsma jāvērš vertikāli, pret liofilizētās masas centru. Šķīdināšanas laikā turiet flakonu istabas temperatūrā, ik pēc 15 sekundēm ar apļveida kustībām viegli pagrozot flakonu 10 sekundes, līdz pulveris ir izšķīdis.
Piezīme. Sagatavoto šķīdumu procedūras laikā nedrīkst kratīt, jo tas var izraisīt zāļu saputošanos vai izgulsnēšanos. Zāles parasti ir pilnībā izšķīdušas 5 minūšu laikā pēc sterilā ūdens pievienošanas, bet var būt nepieciešams arī ilgāks laiks.
2. Ja Nucala šķīdināšanai izmanto mehānisku šķīdināšanas ierīci, šķīdināšanu var veikt ar 450 apgriezieniem minūtē ne ilgāk kā 10 minūtes. Var izmantot arī griešanās režīmu ar 1000 apgriezieniem minūtē ne ilgāk kā 5 minūtes.
3. Pēc izšķīdināšanas pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai Nucala nesatur sīkas daļiņas un ir dzidrs šķīdums. Šķīdumam jābūt dzidram līdz opalescējošam un bezkrāsainam līdz gaiši dzeltenam vai gaiši brūnam bez redzamām daļiņām. Taču paredzams, ka tajā būs sīki gaisa burbulīši, un tas ir pieņemami. Ja šķīdumā saglabājas sīkas daļiņas vai ja šķīdums izskatās duļķains vai pienains, to nedrīkst lietot.
4. Ja sagatavoto šķīdumu nelieto uzreiz, tas: • jāsargā no saules gaismas; • jāuzglabā temperatūrā līdz 30°C, nesasaldējot; • jāiznīcina, ja netiek izlietots 8 stundu laikā pēc izšķīdināšanas.
Norādījumi par 100 mg devas ievadīšanu
1. Subkutānai ievadīšanai vēlams izmantot 1 ml polipropilēna šļirci ar vienreiz lietojamu 21G - 27G izmēra x 0,5 collas (13 mm) adatu.
2. Tieši pirms ievadīšanas ievelciet 1 ml sagatavotā Nucala šķīduma. Procedūras laikā nekratiet sagatavoto šķīdumu, jo tas var izraisīt zāļu saputošanos vai izgulsnēšanos.
3. Veiciet 1 ml subkutānu injekciju (atbilst 100 mg mepolizumaba) augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.
Norādījumi par 40 mg devas ievadīšanu 1. Subkutānai ievadīšanai vēlams izmantot 1 ml polipropilēna šļirci ar vienreiz lietojamu 21G - 27G
izmēra x 0,5 collas (13 mm) adatu. 2. Tieši pirms ievadīšanas ievelciet 0,4 ml sagatavotā Nucala šķīduma. Procedūras laikā nekratiet
sagatavoto šķīdumu, jo tas var izraisīt zāļu saputošanos vai izgulsnēšanos. Atlikušo šķīdumu iznīciniet 3. Veiciet 0,4 ml subkutānu injekciju (atbilst 40 mg mepolizumaba) augšdelmā, augšstilbā vai vēderā.
Atkritumu likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
92