Nitisinone MDK

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Nitisinone MDK 2 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 5 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 10 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena kapsula satur 2 mg nitisinona (nitisinone). Viena kapsula satur 5 mg nitisinona (nitisinone). Viena kapsula satur 10 mg nitisinona (nitisinone). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietās kapsulas. Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (15,7 mm), uz vāciņa iespiests uzraksts ar melnu tinti „2 mg” un uz korpusa – „Nitisinone”. Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (15,7 mm), uz vāciņa iespiests uzraksts ar melnu tinti „5 mg” un uz korpusa – „Nitisinone”. Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (15,7 mm), uz vāciņa iespiests uzraksts ar melnu tinti „ 10 mg” un uz korpusa – „Nitisinone”. Kapsulas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušo un pediatrisko (jebkurā vecuma diapazonā) pacientu ārstēšana, kam ir apstiprināta iedzimtas 1. tipa tirozinēmijas (HT-1) diagnoze, kombinācijā ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem diētā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Nitisinona terapija uzsākama un terapijas gaita jāuzrauga terapeitam ar pieredzi HT-1 pacientu ārstēšanā.
Devas Visu slimības genotipu ārstēšana ir jāuzsāk maksimāli agrīnā stadijā, kas palielina vispārējo izdzīvošanu un novērš tādu iespējamo blakusparādību rašanos, kā aknu mazspēja, aknu vēzis un nieru slimība. Papildus nitisinona terapijai nepieciešama fenilalanīna un tirozīna samazināšana uzturā, kā arī jāseko aminoskābju līmenim plazmā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Ieteicamā sākotnējā dienas deva pediatriskā un pieaugušo populācijā, lietojot iekšķīgi, ir 1 mg/kg ķermeņa masas. Nitisinona devas ir jānosaka individuāli. Devu ieteicams lietot reizi dienā. Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.
Devu pielāgošana Veicot regulāro novērošanu ieteicams sekot suksinilacetona līmenim urīnā, aknu darbības rādītājiem un alfa-fetoproteīna līmenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja mēnesi pēc nitisinona ārstēšanas kursa sākuma, urīnā vēl joprojām ir atrodams suksinilacetons, nitisinona deva ir jāpalielina līdz 1,5 mg/kg ķermeņa masas/dienā. Iespējams, ka pēc visu bioloģisko parametru izvērtēšanas, dienas devu būs
2

jāpalielina līdz 2 mg/kg ķermeņa masas dienā. Šī deva ir jāuzskata par maksimālo devu visiem pacientiem.
Ja bioķīmiskā iedarbība ir apmierinoša, devu ir jāpielāgo tikai atbilstoši ķermeņa masas pieaugumam.
Tomēr, papildus augstāk minētajiem testiem, terapijas uzsākšanas laikā, pārejot no devu lietošanas divas reizes dienā uz lietošanu reizi dienā vai arī pasliktināšanās gadījumā, būtu ciešāk jāseko visiem pieejamajiem bioķīmiskajiem parametriem (t.i., suksinilacetona līmenim plazmā, urīna 5-aminolevulinātam (ALA) un eritrocītu porfobilinogēna (PBG)-sintēzes aktivitātēm.
Īpašas populācijas Nav speciālu ieteikumu par devām gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.
Pediatriskā populācija Ieteicamā deva mg/kg ķermeņa masas bērniem un pieaugušiem ir tāda pati. Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.
Lietošanas veids Kapsulu var atvērt un tieši pirms lietošanas tās saturu izšķīdināt nelielā ūdens daudzumā vai speciāla sastāva pārtikā.
Ir pieejamas arī citas zāļu formas pediatriskiem pacientiem, kuriem ir grūtības norīt kapsulas.
Ja nitisinona terapija ir sākta, lietojot to kopā ar uzturu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā, skatīt 4.5. apakšpunktu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Mātes, kas lieto nitisinonu, nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Tirozīna līmeņa novērošana plazmā Pirms nitisinona terapijas uzsākšanas ieteicama redzes pārbaude ar spraugas lampu. Pacientam, kam nitisinona terapijas laikā novērojami redzes traucējumi, nekavējoties nepieciešama oftalmologa konsultācija. Ir jāpārliecinās, ka šis pacients ievēro viņam noteikto diētu un jānosaka tirozīna koncentrācijas līmenis plazmā. Ja tirozīna līmenis plazmā pārsniedz 500 mikromol/l, ir nosakāma stingrāka tirozīna un fenilalanīna diēta. Tirozīna līmeņa plazmā samazināšanai nav ieteicams samazināt vai pārtraukt nitisinona lietošanu, jo metaboliskais defekts var izraisīt pacienta klīnisko rādītāju pasliktināšanos.
Aknu darbības novērošana Regulāri veicama aknu darbības pārbaude, veicot aknu darbības testus un aknu vizualizāciju. Tāpat ieteicama ir alfa-fetoproteīna koncentrācijas serumā noteikšana. Alfa-fetoproteīna koncentrācija serumā var norādīt uz ārstēšanas nepiemērotību. Pacientiem ar paaugstinātu alfa-fetoproteīna daudzumu vai mezgliņu veidošanās pazīmēm aknās veicamas pārbaudes, lai izslēgtu ļaundabīgu veidojumu rašanos aknās.
Trombocītu un balto asins ķermenīšu (BAĶ) skaita novērošana Ieteicama regulāra trombocītu un balto asins šūnu skaita pārbaude, jo klīnisko pētījumu laikā novēroti daži atgriezeniskas trombocitopēnijas un leikopēnijas gadījumi.
3

Ārsta pārbaudes nepieciešams veikt reizi 6 mēnešos; blakusparādību gadījumā ārsta pārbaudes tiek rekomendēts veikt biežāk.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti.
In vitro pētījumos noteikts, ka CYP 3A4 metabolizē nitisinonu, tāpēc, lietojot nitisinonu vienlaikus ar šī enzīma inducētājiem vai kavētājiem, var būt nepieciešama devas korekcija.
Balstoties uz in vitro pētījumiem, nitisinonam nevajadzētu nomākt CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 mediēto metabolismu.
Oficiāli mijiedarbības pētījumi Nitisinone MDK cietajām kapsulām kopā ar uzturu nav veikti. Tomēr nitisinons ir ticis lietots kopā ar uzturu efektivitātes un drošuma datu izstrādes laikā. Tādēļ gadījumā, ja nitisinona terapija ar Nitisinone MDK cietajām kapsulām ir sākta, lietojot to kopā ar uzturu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā, skatīt 4.2. apakšpunktu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par nitisinona lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Nitisinone MDK grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nitisinonu.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai nitisinons izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši, ka nitisinona atrašanās pienā rada nelabvēlīgus pēcdzemdību efektus. Tādēļ mātes, kas lieto nitisinonu, nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo nevar izslēgt risku attiecībā uz zīdaini (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Nav datu par nitisinona ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nitisinone maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar acīm (skatīt 4.8. apakšpunktu ), var ietekmēt redzi. Ja redze ir ietekmēta, pacients nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr šis simptoms nav mazinājies.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Pēc savas iedarbības veida nitisinons paaugstina tirozīna līmeni visiem ar nitisinonu ārstētajiem pacientiem. Tāpēc tādas ar acīm saistītas nevēlamas blakusparādības kā konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs, kas saistītas ar paaugstinātu tirozīna līmeni, ir bieži novērotas. Citas bieži novērotas nevēlamas blakusparādības ietver trombocitopēniju, leikopēniju un granulocitopēniju. Eksfoliatīvu dermatītu novēro retāk.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, klasificējot pēc MedDRA orgānu sistēmas grupas un to absolūtā novērošanas biežuma, balstās uz klīniskā pētījuma un pēcreģistrācijas lietošanas datiem. Biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc
4

pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

MedDRA orgānu sistēma grupa Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Biežums
Bieži
Retāk Bieži

Retāk Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Nevēlamā blakusparādība
Trombocitopēnija, leikopēnija, granulocitopēnija Leikocitoze Konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs Blefarīts Eksfoliatīvs dermatīts, eritematozi izsitumi, nieze Paaugstināts tirozīna līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Nitisinona terapija izraisa paaugstinātu tirozīna līmeni. Paaugstināts tirozīna līmenis saistīts ar tādām ar acīm saistītām nevēlamām blakusparādībām kā radzenes apduļķošanās un hiperkeratotiskie bojājumi. Tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā vajadzētu ierobežot ar šāda veida tirozinēmiju saistīto, toksicitāti, samazinot tirozīna līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos granulocitopēnija tikai retāk bija smaga (<0,5x109/l), un tā nebija saistīta ar infekcijām. Nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja MeDRA orgānu sistēmu grupu „Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi”, pārgāja pēc ilgstošas nitisinona terapijas.

Pediatriskā populācija Drošuma profils galvenokārt pamatots pediatriskajā populācijā, jo nitisinona terapija jāsāk, tiklīdz ir diagnosticēta iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmija. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas dati neliecina, ka drošuma profils atšķiras dažādām pediatriskās populācijas apakšgrupām vai atšķiras no drošuma profila pieaugušajiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nejauši norijot nitisinonu, cilvēkam, kas uzturā lieto pārtiku bez tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem, var paaugstināties tirozīna līmenis. Paaugstināts tirozīna līmenis var izraisīt acu, ādas un nervu sistēmas toksicitāti. Tirozīna un fenilalalīna ierobežošanai diētā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju. Informācija par īpašu ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav pieejama.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi. Dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16A X04.
Darbības mehānisms Iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmijas bioķīmiskais defekts ir fumarilacetoacetāta hidrolīzes trūkums, kas ir pēdējais enzīms tirozīna katabolisma ceļā. Nitisinons ir konkurējošs 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes inhibitors, enzīms, kas tirozīna katabolisma ceļā ir pirms fumarilacetoacetāta hidrolīzes.
5

Nomācot normālo tirozīna katabolismu pacientos ar HT-1, nitisinons novērš toksisko starpproduktu maleilacetoacetāta un fumarilacetoacetāta uzkrāšanos. Pacientiem ar HT1 šie starpprodukti tiek pārvērsti toksiskajos suksinilacetona un sukcinilacetoacetāta metabolītos. Suksinilacetons nomāc porfirīna sintēzes ceļu, kas rada 5-aminolevulināta uzkrāšanos.

Farmakodinamiskā iedarbība Nitisinona terapija normalizē porfirīna metabolismu ar normālu eritrocītu porfobilinogēna sintēzes aktivitāti un urīna 5-aminolevulinātu, samazinātu suksinilacetona izdalīšanos urīnā, palielinātu tirozīna koncentrāciju plazmā un palielinātu fenolskābju izdalīšanos urīnā. Pēc klīnisko pētījumu datiem novērots, ka vairāk kā 90% pacientu suksinilacetona daudzums urīnā bija normalizējies pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Ja nitisinona deva ir noteikta pareizi, suksinilacetonam nevajadzētu būt nosakāmos daudzumos ne urīnā, ne plazmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskais pētījums bija atklāts un nekontrolēts. Lietošanas biežums šajā pētījumā bija divas reizes dienā. Dzīvildzes iespējamība pēc 2, 4 un 6 gadus ilgas nitisinona terapijas ir apkopota tālāk tabulā.

NTBC pētījums (N=250) Vecums terapijas sākumā ≤ 2 mēneši ≤ 6 mēneši > 6 mēneši Kopumā

2 gadi 93% 93% 96% 94%

4 gadi 93% 93% 95% 94%

6 gadi 93% 93% 95% 94%

Dati no pētījuma, kuru izmantoja kā vēsturiskās kontroles elementu (van Spronsen u.c., 1994), uzrādīja šādus dzīvildzes iespējamības datus.

Vecums, kad parādījās simptomi < 2 mēneši 2-6 mēneši > 6 mēneši

1 gads 38% 74% 96%

2 gadi 29% 74% 96%

Tika atklāts, ka ārstēšana ar nitisinonu samazina aknu karcinomas (hepatocellular carcinoma, HCC) rašanās iespēju, ja salīdzina iepriekšējos datus, kad ārstēšanai izmantoja tikai uztura ierobežojumus. Tika atklāts, ka savlaicīgi uzsākot ārstēšanu, samazinās aknu karcinomas attīstības risks.

Iespējamība, ka 2, 4 un 6 gadu laikā nebūs HCC recidīva, terapijas sākumā lietojot nitisinonu pacientiem 24 mēnešu vecumā vai jaunākiem un tiem, kuri vecāki par 24 mēnešiem, ir parādīta šajā tabulā.

NTBC pētījums (N=250) Pacientu skaits

Visi pacienti
Sākšanas vecums ≤ 24 mēneši Sākšanas vecums > 24 mēneši

Sākumā 250 193
57

Pēc 2 gadiem
155 114
41

Pēc

Pēc

4 gadiem 6 gadiem

86

15

61

8

25

8

Iespējamība, ka nebūs HCC recidīva

(95% ticamības intervāls)

Pēc

Pēc

Pēc

2 gadiem 4 gadiem

6 gadiem

98%

94%

91%

(95; 100) (90; 98) (81; 100)

99%

99%

99%

(98; 100) (97; 100) (94; 100)

92% (84; 100)

82% (70; 95)

75% (56; 95)

6

Starptautiskā izpētē par HT-1 pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar uztura ierobežojumiem, tika konstatēts, ka ar HCC diagnosticēti 18% no visiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem.
Tika veikts pētījums, lai 19 pacientiem ar HT-1 novērtētu PK, efektivitāti un drošumu lietošanai reizi dienā, salīdzinot ar lietošanu divas reizes dienā. Klīniski nozīmīgas atšķirības nevēlamās blakusparādībās vai atšķirības citos drošuma novērtējumos starp lietošanu reizi dienā un divām reizēm dienā netika novērotas. Nevienam pacientam terapijas beigās pēc lietošanas reizi dienā nebija nosakāms suksinilacetona (SA) līmenis. Pētījums norādīja, ka lietošana reizi dienā ir droša un efektīva visa vecuma pacientiem. Tomēr dati par lietošanu pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Oficiāli pētījumi, kas saistīti ar nitisinona absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un elimināciju nav veikti. 10 veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, pēc nitisinona kapsulas vienas devas (1 mg/kg ķermeņa masas) lietošanas terminālais nitisinona pusperiods (vidējais) plazmā bija 54 stundas (diapazonā no 39 līdz 86 stundām). Farmakokinētiskā analīze populācijā tika veikta 207 HT-1 grupas pacientiem. Klīrenss un pusperiods noteikts attiecīgi 0,0956 l/kg ķermeņa masas/dienā un 52,1 stunda.
In vitro pētījumi, kuros izmantotas cilvēka aknu mikrosomas un cDNA-izteiktie P450 enzīmi ir uzrādījuši ierobežotu ar CYP 3A4-pastarpinātu metabolismu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nitisinona lietošana ir uzrādījusi embriofetālu toksicitāti pelēm un trušiem klīniski atbilstošās devās. Trušiem nitisinons veicināja ar devu saistītu malformāciju veidošanos (nabas trūci un iedzimtu vēdera priekšējās sienas spraugu), kad lietoja devu, kuras līmenis 2,5-kārtīgi pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (2 mg/kg/dienā).
Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos pelēs novēroja statistiski nozīmīgu samazinātu mazuļa izdzīvošanu un mazuļu augšanu zīdīšanas periodā attiecīgi 125 un 25-kārtīgi, ņemot par pamatu maksimālo cilvēkam ieteicamo devu, mazuļu izdzīvošanas tendences negatīvajam efektam sākoties pie līmeņa 5 mg/kg dienā. Izdalīšanās žurku pienā veicināja mazuļu vidējā svara samazināšanos un radzenes bojājumu veidošanos.
In vitro pētījumos netika novērotas mutagēniskas izmaiņas, bet tika novērota neliela klastogēna aktivitāte. In vivo pētījumos netika novērota genotoksicitāte (peļu mikronukleārā pārbaude un neplānots DNS sintēzes tests peļu aknās). Nitisinons neuzrādīja kancerogēnu potenciālu 26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēniskām pelēm (TgrasH2).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs preželatinizēta kukurūzas ciete
Kapsulas apvalks želatīns titāna dioksīds (E 171)
Iespiedums melnais dzelzs oksīds (E 172) šellaka
7

6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi. Uzglabāšanas laikā pacients drīkst uzglabāt kapsulas 2 mēnešu, pēc pirmās atvēršanas pudeli,laika periodu temperatūrā līdz 25°C, bet pēc tam zāles ir jāiznīcina. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna plastmasas pudele ar zema blīvuma polietilēna plastmasas vāciņu. Pudelē ir 60 kapsulas. Katrā kartona iepakojumā ir viena pudele. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotos materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS MendeliKABS Europe Limited The Light Box 111 Power Rd, Unit G.07, Chiswick London, W4 5PY, Apvienotā Karaliste
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1217/001 EU/1/17/1217/002 EU/1/17/1217/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 24. augusts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
8

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
9

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Elara Pharmaservices Limited Iron Farm 7 Grimes Gate, Diseworth Leicestershire, DE74 2QD Apvienotā Karaliste
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
10

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
11

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
12

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Nitisinone MDK 2 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 5 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 10 mg cietās kapsulas nitisinone
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra kapsula satur 2 mg nitisinona Katra kapsula satur 5 mg nitisinona Katra kapsula satur 10 mg nitisinona
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz.:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī.
13

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠIM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE MendeliKABS Europe Limited The Light Box 111 Power Rd, Unit G.07, Chiswick London, W4 5PY, Apvienotā Karaliste
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/ 17/1217/001 EU/1/ 17/1217/002 EU/1/ 17/1217/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Nitisinone MDK 2 mg Nitisinone MDK 5 mg Nitisinone MDK 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
14

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES UZLĪME
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Nitisinone MDK 2 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 5 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 10 mg cietās kapsulas nitisinone Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
4. SĒRIJAS NUMURS Lot:
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 60 kapsulas
6. CITA Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas. Zāles vienreizēju periodu, ne ilgāku par 2 mēnešiem, var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C, bet pēc tam zāles ir jāiznīcina. Datums, kad izņemts no ledusskapja: MendeliKABS Europe Limited
15

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Nitisinone MDK 2 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 5 mg cietās kapsulas Nitisinone MDK 10 mg cietās kapsulas
nitisinone
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Nitisinone MDK un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Nitisinone MDK lietošanas 3. Kā lietot Nitisinone MDK 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Nitisinone MDK 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Nitisinone MDK un kādam nolūkam to lieto
Nitisinone MDK aktīvā viela ir nitisinons. Šīs zāles lieto retas slimības, ko sauc par iedzimtu 1. tipa tirozinēmiju, ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (jebkurā vecuma diapazonā).
Šīs slimības gadījumā Jūsu organisms nav spējīgs pilnīgi sadalīt aminoskābi tirozīnu (aminoskābes ir mūsu olbaltumvielas veidojošās sastāvdaļas), veidojot kaitīgas vielas. Šīs vielas uzkrājas Jūsu organismā. Nitisinone MDK bloķē tirozīna sadalīšanos, un kaitīgās vielas nerodas.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums ir jāievēro speciāla diēta, jo tirozīns saglabāsies Jūsu organismā. Šī speciālā diēta balstās uz zemu tirozīna un fenilalanīna (citas aminoskābes) saturu.
2. Kas Jums jāzina pirms Nitisinone MDK lietošanas
Nelietojiet Nitisinone MDK šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret nitisinonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Nebarojiet ar krūti, kamēr lietojat šīs zāles, skatīt sadaļu „Grūtniecība un barošana ar krūti”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Nitisinone MDK lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu,
- ja Jums novērojams acu apsārtums vai citas ar acīm saistītas parādības. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, lai veiktu acu pārbaudi. Acu problēmas var liecināt par nepietiekamu diētas kontroli (skatīt 4.punktu).
Lai ārsts varētu pārbaudīt terapijas piemērotību, un, lai pārliecinātos, ka nav asins traucējumus radošu efektu, ārstēšanās laikā tiks ņemti asins paraugi.
Regulāri tiks pārbaudītas Jūsu aknas, jo slimība atstāj iespaidu uz aknām.
17

Ik pēc 6 mēnešiem Jūsu ārstam jāveic atkārtotas pārbaudes. Ja jums rodas nevēlamas blakusparādības, ir ieteicams veikt atkārtotās pārbaudes biežāk.
Citas zāles un Nitisinone MDK Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nitisinone MDK kopā ar uzturu un dzērienu Ja esat uzsācis ārstēšanu ar Nitisinone MDK, lietojot zāles kopā ar uzturu, ieteicams to tādā veidā arī turpināt visu terapijas laiku.
Grūtniecība un barošana ar krūti Šo zāļu lietošanas drošums grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nav izpētīts. Lūdzu, sazinieties ar savu ārstu, ja plānojiet grūtniecības iestāšanos. Grūtniecībai iestājoties, nekavējoties jāsazinās ar ārstu. Šo zāļu lietošanas laikā nebarojiet bērnu ar krūti, skatīt sadaļu „Nelietojiet Nitisinone MDK šādos gadījumos”.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana: Šīs zāles maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja Jums rodas nevēlamas blakusparādības, kas ietekmē redzi, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr Jūsu redze nav atgriezusies normas robežās (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
3. Kā lietot Nitisinone MDK
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārstēšana ar šīm zālēm ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze ārstēt pacientus ar šo slimību (iedzimtu 1. tipa tirozinēmiju).
Ieteicamā kopējā dienas deva ir 1 mg/kg ķermeņa masas, kas tiek lietota iekšķīgi. Ārsts devu Jums pielāgos individuāli. Devu ieteicams lietot reizi dienā. Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.
Ja kapsulu norīšana Jums rada problēmas, Jūs varat kapsulu atvērt un sajaukt pulveri ar nelielu ūdens daudzumu vai speciālo pārtiku tieši pirms zāļu lietošanas.
Ja esat lietojis Nitisinone MDK vairāk kā noteikts Ja Jūs esat lietojis šīs zāles vairāk kā vajadzētu, pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Nitisinone MDK Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja esat aizmirsis lietot devu, sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja pārtraucat lietot Nitisinone MDK Ja Jums liekas, ka šo zāļu iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Nemainiet devas lielumu un nepārtrauciet ārstēšanās kursu, nesaskaņojot to ar savu ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
18

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jūs novērojat jebkādas nevēlamas blakusparādības, kas attiecas uz acīm, nekavējoties informējiet par tām savu ārstu, lai veiktu acu pārbaudi. Nitisinona terapija paugstina tirozīna līmeni asinīs, kas var izraisīt ar acīm saistītus simptomus. Bieži novērotas ar acīm saistītas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), ko izraisa paaugstināts tirozīna līmenis ir acs iekaisums (konjunktivīts), radzenes apduļķošanās un radzenes iekaisums (keratīts), jutīgums pret gaismu (fotofobija), acu sāpes. Acu plakstiņu iekaisums (blefarīts) ir retāk novērota blakusparādība (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem).
Citas bieži novērotās blakusparādības - Samazināts trombocītu (trombocitopēnija) un balto asins šūnu (leikopēnija) skaits, noteiktu balto
asins šūnu nepietiekamība (granulocitopēnija).
Citas retāk novērotās blakusparādības - Palielināts balto asins šūnu skaits (leikocitoze). - Nieze, ādas iekaisums (eksfoliatīvs dermatīts), izsitumi.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Nitisinone MDK
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc attiecīgi „EXP” un “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas. Zāles var uzglabāt periodu, kas nav ilgāks par 2 mēnešiem, pēc pirmās atvēršanas pudeli, temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C, bet pēc tam zāles ir jāiznīcina. Neaizmirstiet atzīmēt uz pudeles datumu, kad tā izņemta no ledusskapja.
Neizmetiet zāles sadzīves atkritumos vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Nitisinone MDK satur

-

Aktīvā viela ir nitisinons.

Nitisinone MDK 2 mg: katra kapsula satur 2 mg nitisinona.

Nitisinone MDK 5 mg: katra kapsula satur 5 mg nitisinona.

Nitisinone MDK 10 mg: katra kapsula satur 10 mg nitisinona.

- Citas sastāvdaļas Kapsulas saturs: preželatinizēta kukurūzas ciete Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171) Uzdrukas tinte: melnais dzelzs oksīds (E 172), šellakas pārklājums

19

Nitisinone MDK ārējais izskats un iepakojums Nitisinone MDK kapsulas ir 15,7 mm garas, baltas, necaurspīdīgas, cietas želatīna kapsulas, kam melnā krāsā uzdrukāts „ Nitisinone” un stiprums „2 mg”, „5 mg” vai „10 mg”. Kapsula satur baltu vai gandrīz baltu pulveri. Kapsulas ir iepakotas plastmasas pudelēs. Katrā pudelē ir 60 kapsulas. Katrā kartona iepakojumā ir viena pudele. Reģistrācijas apliecības īpašnieks MendeliKABS Europe Limited The Light Box 111 Power Rd, Unit G.07, Chiswick London, W4 5PY, Apvienotā Karaliste Ražotājs Elara Pharmaservices Limited Iron Farm 7 Grimes Gate, Diseworth Leicestershire, DE74 2QD Apvienotā Karaliste Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20